TW202043211A - 經取代的吡咯啶醯胺iii - Google Patents

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Abstract

本發明係關於根據通式(I)之化合物，

Description

經取代的吡咯啶醯胺III
本發明係關於根據通式(I)之化合物
Figure 02_image001
(I) 其起糖皮質素受體之調節劑之作用且可用於治療及/或預防至少部分由該糖皮質素受體介導之病症。
糖皮質素(GC)發揮由糖皮質素受體(GR)介導之強抗炎、免疫抑制及疾病改善之治療作用。其已被廣泛用於治療炎性及免疫疾病達數十年且在彼等病況中仍代表最有效之療法。然而，GC相關不良效應阻礙諸如以下之炎性疾病之長期GC治療：氣喘、類風濕性關節炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群、囊性纖維化、骨關節炎、風濕性多肌痛及巨大細胞動脈炎。該等不期望之副作用包括胰島素抗性、糖尿病、高血壓、青光眼、抑鬱症、骨質疏鬆症、腎上腺抑制及肌肉萎縮，其中骨質疏鬆症及糖尿病自醫師之視角而言係最嚴重者(Hapgood JP.等人，Pharmacol Ther. 2016年9月；165: 93–113；Buttgereit F.等人，Clin Exp Rheumatol. 2015年7-8月；33(4增刊92):S29-33；Hartmann K.等人，Physiol Rev. 2016年4月；96(2):409-47)。
經口糖皮質素之一個實例是普賴蘇濃(prednisone)，其經常被開處方用於治療若干炎性病症(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci. 2016年1月；37 (1):4-16；Buttgereit F.等人，JAMA. 2016;315(22):2442-2458)。由於GC引起腎上腺抑制，因此若在疾病之所有體征皆已消失時突然中斷藥物，則普賴蘇濃之戒斷症狀可能會很嚴重。因此，逐漸降低GC劑量至生理劑量通常係減少復發及其他戒斷症狀之風險的治療方案之一部分(Liu D.等人，Allergy Asthma Clin Immunol. 2013年8月15日；9(1):30)。因此，對具有較少不良效應之新穎強效抗炎藥物有高度的醫學需要。
最近研究集中於開發部分促效劑或選擇性糖皮質素受體調節劑，其活化抑制發炎之路徑，但避免靶向導致GC相關不良效應之路徑。該等效應中之大多數已被證實係由稱為反式活化(transactivation)及反式抑制(transrepression)之不同GR依賴性基因體機制介導。GC之抗炎作用主要可歸因於炎性基因之反式抑制，而某些副作用主要經由若干基因之反式活化介導。根據配位體之性質，GR可以呈有利於反式抑制而並非反式活化之特定構形而被選擇性地調節，從而產生改善之治療益處(De Bosscher K等人，Trends Pharmacol Sci. 2016年1月；37(1):4-16)。此等解離配位體之概念已在約二十年前定義且已鑒別出數種化合物並且在臨床前及臨床測試中進行了評價，但迄今尚未將其等中的任一者批準用於臨床應用。
亦例如自WO 2007/122165、WO 2008/076048及WO 2008/043789、WO 2009/035067、WO 2009/142571、WO 2016/046260、及WO 2017/034006已知作為糖皮質素受體調節劑有活性之化合物。
本發明之目標是提供新穎化合物，其係糖皮質素受體調節劑且較佳具有優於先前技術之化合物之優點。該等新穎化合物應尤其適用於治療及/或預防至少部分由糖皮質素受體介導之病症或疾病。
已藉由申請專利範圍之標的達成該目標。
驚訝地發現根據本發明之化合物係糖皮質素受體之高效調節劑。
本發明係關於根據通式(I)之化合物，
Figure 02_image001
(I) 其中R1 表示苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；5員或6員雜芳基；-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；或-C1-10 -烷基；R1’ 表示H；-C1-10 -烷基；或-C3-10 -環烷基；R2 表示-C(=O)-C1-10 -烷基；-C(=O)-C3-10 -環烷基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2 -C1-10 -烷基；-S(=O)1-2 -C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -苯基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-苯基；-S(=O)1-2 -(5員或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；R3 及R3’ 彼此獨立地表示H；F；Cl；-C1-10 -烷基；-C3-6 -環烷基；-CH2 -C3-6 -環烷基；3至7員雜環烷基；-CH2 -(3至7員雜環烷基)；-CH2 -苯基；或-CH2 -(5員或6員雜芳基)； 或R3 及R3' 與其等所結合之碳原子一起形成C3-10 -環烷基；或3至7員雜環烷基；R4 表示-苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；-5員或6員雜芳基；或-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；A 、X 、Y 及Z 彼此獨立地表示N或CH； 其中R1’ 、R3 及R3’ 中之至少一者不為H； 其中-C1-10 -烷基及-C1-6 -伸烷基-在每一情形下彼此獨立地為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和的； 其中-C1-10 -烷基、-C1-6 -伸烷基-、-C3-10 -環烷基及3至7員雜環烷基在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；=O；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-O-(CO)-NH(C1-6 -烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-O-S(=O)2 -NH2 ；-O-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-O-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 OH；NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -NH2 ；-NH-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-NH-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -OH；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-SCF3 ；-SCF2 H；-SCFH2 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -OH；-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5員或6員雜芳基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6 -環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-S(=O)2 -(C3-6 -環烷基)；-S(=O)2 -(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2 -苯基或-S(=O)2 -(5員或6員雜芳基)； 其中苯基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C1-4 -伸烷基-CF3 ；-C1-4 -伸烷基-CF2 H；-C1-4 -伸烷基-CFH2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；=O；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-SCF3 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；-C1-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5員或6員雜芳基； 該化合物呈游離化合物或其生理上可接受之鹽之形式； 前提為不包括以下化合物： N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-4-甲酸醯胺；及 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸醯胺。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物以游離化合物之形式存在。出於說明書之目的，「游離化合物」較佳意指根據本發明之化合物不以鹽形式存在。確定化學物質是呈游離化合物還是呈鹽存在之方法為熟習此項技術者已知，諸如14 N或15 N固相NMR、x射線繞射、x射線粉末繞射、IR、拉曼(Raman)、XPS。溶液中記錄之1 H-NMR亦可用於研究質子化之存在。
在另一較佳實施方式中，根據本發明之化合物以生理上可接受之鹽之形式存在。出於本說明書之目的，術語「生理上可接受之鹽」較佳係指自根據本發明之化合物及生理上可接受之酸或鹼獲得之鹽。
根據本發明，根據本發明之化合物可以任何可能之形式存在，包括溶劑合物、共晶物及多晶型物。出於本說明書之目的，術語「溶劑合物」較佳係指(i)根據本發明之化合物及/或其生理上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑的加成物。
此外，根據本發明之化合物可以外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或其等之任何混合物之形式存在。
本發明亦包括本發明化合物之同位素異構物，其中該化合物之至少一個原子被各別原子之與主要天然存在之同位素不同的同位素替代；以及該化合物之同位素異構物之任何混合物。較佳同位素係2 H (氘)、3 H (氚)、13 C及14 C。本發明化合物之同位素異構物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序來製備。
根據本發明，術語「-C1-10 -烷基」、「-C1-8 -烷基」、「-C1-6 -烷基」及「-C1-4 -烷基」較佳意指非環狀飽和或不飽和之脂族(即非芳族)烴殘基，其可為直鏈(即無支鏈)或具支鏈的，且可未經取代或經單取代或多取代(例如二取代或三取代)並且分別含有1至10個(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)、1至8個(即1、2、3、4、5、6、7或8個)、1至6個(即1、2、3、4、5或6個)及1至4個(即1、2、3或4個)碳原子。在較佳實施方式中，-C1-10 -烷基、-C1-8 -烷基、-C1-6 -烷基及-C1-4 -烷基係飽和的。
較佳之-C1-10 -烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl、vinyl)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳為甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。尤佳之-C1-10 -烷基係選自C1-4 -烷基。
較佳之-C1-8 -烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl、vinyl)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳為甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基及正辛基。尤佳之-C1-8 -烷基係選自C1-4 -烷基。
較佳之-C1-6 -烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl、vinyl)、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳為甲基、乙基、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 -CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-戊炔基、2-戊炔基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-炔基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤佳之-C1-6 -烷基係選自C1-4 -烷基。
較佳之-C1-4 -烷基係選自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl、vinyl)、正丙基、2-丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-C(=CH2 )-CH3 )、正丁基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁基、第二丁基、第三丁基及3-甲基丁-1-炔基。更佳之-C1-4 -烷基係選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
進一步根據本發明，術語「-C1-6 -伸烷基-」；「-C1-4 -伸烷基-」及「-C1-2 -伸烷基-」係關於直鏈或具支鏈、較佳直鏈且較佳飽和脂族殘基，其較佳選自由以下組成之群：亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -或-C(CH3 )2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)；更佳為亞甲基(-CH2 -)及伸乙基(-CH2 CH2 -)且最佳為亞甲基(-CH2 -)。較佳地，-C1-6 -伸烷基-係選自-C1-4 -伸烷基-，更佳選自-C1-2 -伸烷基-。
仍進一步根據本發明，術語「-C3-10 -環烷基」及「-C3-6 -環烷基」較佳意指分別含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子及3、4、5或6個碳原子之環狀脂族烴，其中烴在每一情形下可為飽和或不飽和(但非芳族)、未經取代或經單取代或多取代的。
較佳地，-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基係飽和的。-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基可經由環烷基之任何期望且可能之環成員結合至各別上位一般結構。-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基亦可與其他飽和、(部分)不飽和、(雜)環芳族或雜芳族環系統稠合，即與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基稠合，該等殘基在每一情形下可進而未經取代或經單取代或多取代。此外，-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基可為單橋接或多橋接的，例如在金剛烷基、二環[2.2.1]庚基或二環[2.2.2]辛基之情形下。然而，較佳地，-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基既不與其他環系統稠合，亦不橋接。更佳地，-C3-10 -環烷基及-C3-6 -環烷基既不與其他環系統稠合，亦不橋接且係飽和的。較佳之-C3-10 -環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、二環[2.2.1]庚基及二環[2.2.2]辛基。尤佳之-C3-10 -環烷基係選自-C3-6 -環烷基。
較佳之-C3-6 -環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基。尤佳之-C3-6 -環烷基係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基及環己基，最佳為環丙基。
根據本發明，術語「3至7員雜環烷基」及「3至6員雜環烷基」較佳意指分別具有3至7個(即3、4、5、6或7個)環成員及3至6個(即3、4、5或6個)環成員之雜環脂族飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其中在每一情形下，至少一個(若適當，亦有兩個或三個)碳原子被各自彼此獨立地選自由以下組成之群之雜原子或雜原子基團取代：O、S、S(=O)、S(=O)2 、N、NH及N(C1-4 -烷基)，諸如N(CH3 )，其中該環之碳原子可未經取代或經單取代或多取代。較佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基在環內僅含有一個雜原子或雜原子基團。
較佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基係飽和的。3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基亦可與其他飽和或(部分)不飽和之環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統稠合。然而，更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統稠合。仍更佳地，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基不與其他環系統稠合且係飽和的。若無另外指示，則3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基可經由雜環脂族殘基之任何期望且可能之環成員結合至上位一般結構。在較佳實施方式中，3至7員雜環烷基及3至6員雜環烷基經由碳原子結合至上位一般結構。
較佳之3至7員雜環烷基係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、氮口半基、二氧口半基、氧氮口半基、二氮口半基、四氫噻唑基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫𠰌啉基、四氫哌喃基、氧呾基、氧口元基、𠰌啉基、吡咯啶基、4-甲基-哌𠯤基、𠰌啉酮基、氮呾基、氮口元基、二噻𠷬基、二氫吡咯基、二㗁𠮿基、二㗁𠷬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異㗁唑基、二氫㗁唑基、咪唑啶基、異㗁唑啶基、㗁唑啶基、哌𠯤基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基；四氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及四氫吲哚啉基。尤佳之3至7員雜環烷基係選自3至6員雜環烷基。
較佳之3至6員雜環烷基係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、氧口元基、四氫噻唑基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、硫𠰌啉基、𠰌啉基、吡咯啶基、4-甲基-哌𠯤基、𠰌啉酮基、氮呾基、氮口元基、二噻𠷬基、二氫吡咯基、二㗁𠮿基、二㗁𠷬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異㗁唑基、二氫㗁唑基、咪唑啶基、異㗁唑啶基、㗁唑啶基、哌𠯤基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、四氫吡咯基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基及四氫吲哚啉基。更佳之3至6員雜環烷基係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基及氧口元基；仍更佳為四氫呋喃基。
根據本發明，術語「5至6員雜芳基」較佳意指含有至少1個雜原子(若適當，亦為含有2個、3個、4個或5個雜原子)之5員或6員環狀芳族殘基，其中雜原子各自彼此獨立地選自基團S、N和O，並且若無另外指示，則雜芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。在雜芳基上發生取代之情形下，取代基可相同或不同且可在雜芳基之任何期望且可能之位置上。若無另外指示，則可經由雜芳基殘基之任何期望且可能之環成員實施與上位一般結構之結合。較佳地，5至6員雜芳基經由雜環之碳原子結合至上位一般結構。雜芳基亦可為具有至多14個環成員之二環或多環系統之一部分，其中該環系統可由其他飽和或(部分)不飽和之環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統形成，若無另外指示，則該等環系統可進而未經取代或經單取代或多取代。在較佳實施方式中，5員至6員雜芳基係二環或多環系統、較佳二環系統之一部分。在另一較佳實施方式中，5至6員雜芳基並非二環或多環系統之一部分。
較佳地，5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡唑基、㗁二唑基、吡啶酮(吡啶酮)、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl、thiophenyl)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、喹唑啉基、喹㗁啉基、哢唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲口巾基、吲哚基、異喹啉基、
Figure 109101054-A0304-12-01
啶基、㗁唑基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、呔𠯤基、嘌呤基、啡𠯤基、四唑基及三𠯤基。尤佳之5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡唑基及㗁二唑基。由於吡啶酮可視為經=O取代之吡啶，因此出於說明書之目的，可視情況經=O取代之吡啶之定義涵蓋吡啶酮。
根據本發明之化合物由取代基定義，例如由R1 、R2 及R3 (第1代取代基)定義，該等取代基就其本身而言可視情況被取代(第2代取代基)。端視定義而定，該等取代基之取代基就其本身而言可視情況經再取代(第3代取代基)。若(例如)R1 =苯基(第1代取代基)，則該苯基就其本身而言可例如經-C1-6 -烷基(第2代取代基)取代。此產生官能基R1 =苯基-C1-6 -烷基。接著-C1-6 -烷基就其本身而言可例如經-F (第3代取代基)再取代。總體上，此產生官能基R1 =苯基-C1-6 -烷基，其中-C1-6 -烷基經-F取代。
然而，在較佳實施方式中，第3代取代基可不經再取代，即則不存在第4代取代基。更佳地，第2代取代基可未經再取代，即不存在第3代取代基。
若殘基在分子內多次出現，則該殘基對於各種取代基可分別具有不同含義：例如，若R3 及R3' 二者皆表示-C1-10 -烷基，則-C1-10 -烷基對於R3 而言可例如表示乙基，且對於R3' 而言可表示甲基。
關於術語「-C1-10 -烷基」、「-C1-6 -烷基」、「-C1-4 -烷基」、」-C3-10 -環烷基」、「-C3-6 -環烷基」、「3至7員雜環烷基」、「3至6員雜環烷基」、「-C1-6 -伸烷基-」、「-C1-4 -伸烷基-」及「-C1-2 -伸烷基-」，在本發明之意義上，就相應殘基或基團而言，術語「經取代」係指一或多個氫原子各自彼此獨立地被至少一個取代基單次取代(單取代)或多次取代(多取代)，例如二取代或三取代；更佳單取代或二取代。在多次取代之情形下，即在多取代之殘基(諸如二取代或三取代之殘基)之情形下，該等殘基可在不同原子或相同原子上經多取代，例如在相同碳原子上經三取代，如在-CF3 、-CH2 CF3 之情形下，或經二取代，如在1,1-二氟環己基之情形下，或在各個點處經取代，如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 或1-氯-3-氟環己基之情形下。可使用相同取代基或使用不同取代基實施多次取代。
關於術語「苯基」、「雜芳基」及「5至6員雜芳基」，在本發明之意義上，術語「經取代」係指一或多個氫原子各自彼此獨立地被至少一個取代基單次取代(單取代)或多次取代(多取代)，例如二取代或三取代。可使用相同取代基或使用不同取代基實施多次取代。
根據本發明，較佳地，-C1-10 -烷基-、-C1-6 -烷基、-C1-4 -烷基、-C3-10 -環烷基、-C3-6 -環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6 -伸烷基-、-C1-4 -伸烷基-及-C1-2 -伸烷基-在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；=O；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-O-(CO)-NH(C1-6 -烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-O-S(=O)2 -NH2 ；-O-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-O-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 OH；-NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -NH2 ；-NH-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-NH-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -OH；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-SCF3 ；-SCF2 H；-SCFH2 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -OH；-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5員或6員雜芳基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6 -環烷基；C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-S(=O)2 -(C3-6 -環烷基)；-S(=O)2 -(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2 -苯基及-S(=O)2 -(5員或6員雜芳基)。
-C1-10 -烷基、-C1-6 -烷基、-C1-4 -烷基、-C3-10 -環烷基、-C3-6 -環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基、-C1-6 -伸烷基-及-C1-4 -伸烷基-之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-O-C1-6 -烷基；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-SCF3 ；-SCF2 H；-SCFH2 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5員或6員雜芳基；且尤佳為-F、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(CH3 )；-C(=O)-N(CH3 )2 ；-OH、-NH2 、-OCH3 、-SCH3 、-S(=O)2 (CH3 )、-S(=O)(CH3 )、-N(CH3 )2 、環丙基及氧呾基。根據該實施方式，-C1-10 -烷基、-C1-6 -烷基、-C1-4 -烷基、-C3-10 -環烷基、-C3-6 -環烷基、3至7員雜環烷基、3至6員雜環烷基較佳各自彼此獨立地未經取代，經選自由以下組成之群之取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代，或經選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-O-C1-6 -烷基；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-SCF3 ；-SCF2 H；-SCFH2 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；苯基及5員或6員雜芳基；更佳為-F；-Cl；-Br；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；及-OCFH2 ；及尤佳為-F；-Cl；-Br。較佳地，-C1-6 -伸烷基-及-C1-4 -伸烷基-未經取代。
根據本發明，較佳地，苯基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代；較佳未經取代，經一或多個選自以下之取代基單取代、二取代或三取代，仍更佳未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C1-4 -伸烷基-CF3 ；C1-4 -伸烷基-CF2 H；-C1-4 -伸烷基-CFH2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；=O；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-SCF3 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；-C1-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5員或6員雜芳基。
苯基及5員或6員雜芳基之較佳取代基係選自由以下組成之群：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-C1-4 -伸烷基-CF3 ；-C1-4 -伸烷基--CF2 H；-C1-4 -伸烷基-CFH2 ；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C3-6 -環烷基及-C3-6 -環烷基；且更佳為-F；-Cl；-Br；-CN；-CH3 ；-CH2 CH3 ；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CH2 -CF3 ；=O；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-O-CH3 ；-O-環丙基及環丙基；仍更佳為-F；-Cl；-Br；-CH3 ；-CH2 CH3 ；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；=O；-OH；-OCF3 ；及-O-CH3 ；且尤佳為-F；-Cl；-Br；-CH3 ；=O；及-O-CH3 。根據該實施方式，苯基及5員或6員雜芳基較佳各自彼此獨立地未經取代，經選自由以下組成之群之取代基單取代、二取代或三取代，更佳未經取代，或經選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-C1-4 -伸烷基-CF3 ；-C1-4 -伸烷基-CF2 H；-C1-4 -伸烷基-CFH2 ；=O；-OH；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C3-6 -環烷基及-C3-6 -環烷基。尤佳之經取代5員或6員雜芳基係N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)之立體化學
Figure 02_image005
。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)、(III)、(VI)或(VII)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1 及-NH-R2 係反式方向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(II)或(VI)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(III)或(VII)之立體化學。根據通式(II)或(VI)之立體化學尤佳。
在另一較佳實施方式中，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)、(V)、(VIII)或(IX)之立體化學，使得吡咯啶酮環上之殘基-R1 及-NH-R2 係順式方向。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(IV)或(VIII)之立體化學。較佳地，根據本發明之化合物具有根據通式(V)或(IX)之立體化學。
在尤佳實施方式中，根據本發明之化合物具有根據通式(II)或(VI)、更佳(II)之立體化學。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，R1 表示苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；5員或6員雜芳基；-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；或-C1-10 -烷基。
在較佳實施方式中，R1 表示苯基或乙基；更佳苯基。
在尤佳實施方式中，R1 表示苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-OCH3 、-CH3 、-CF3 、-CN及環丙基；更佳-F、-OCH3 及-CH3 。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，R1' 表示H；-C1-10 -烷基；或-C3-10 -環烷基。
在較佳實施方式中，R1’ 表示H；甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳為H、甲基、乙基、環丙基或環丁基；仍更佳為H、甲基或環丙基。
在尤佳實施方式中，R1’ 表示H。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，R2 表示-C(=O)-C1-10 -烷基；-C(=O)-C3-10 -環烷基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2 -C1-10 -烷基；-S(=O)1-2 -C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -苯基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-苯基；-S(=O)1-2 -(5員或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)。
在較佳實施方式中，R2 表示-C(=O)-C1-10 -烷基；-C(=O)-C3-10 -環烷基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-S(=O)2 -C1-10 -烷基；-S(=O)2 -C3-10 -環烷基；-S(=O)2 -C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-S(=O)2 -(3至7員雜環烷基)；或-S(=O)2 -(5員或6員雜芳基)。
在尤佳實施方式中，R2 表示 (i) -C(=O)-C1-10 -烷基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl及-Br； (ii) -C(=O)-環丙基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN及-OCH3 ； (iii) -C(=O)-2-四氫呋喃基，其未經取代； (iv) -C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、1-㗁-2,4-二唑基、1,2,5-㗁二唑基及異噻唑基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、=O及-OCH3 ； (v) -S(=O)2 -C1-10 -烷基，其未經取代； (vi) -S(=O)2 -環丙基，其未經取代； (vii) -S(=O)2 -CH2- 環丙基，其未經取代； (viii) -S(=O)2 -2-四氫呋喃基；或 (ix) -S(=O)2 -(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、1-㗁-2,4-二唑基、1,2,5-㗁二唑基、及異噻唑基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、=O及-OCH3 。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，R3 及R3’ 彼此獨立地表示H；F；Cl；-C1-10 -烷基；-C3-6 -環烷基；-CH2 -C3-6 -環烷基；3至7員雜環烷基；-CH2 -(3至7員雜環烷基)；-CH2 -苯基；或-CH2 -(5員或6員雜芳基)；或R3 及R3’ 與其等所結合之碳原子一起形成C3-10 -環烷基或3至7員雜環烷基。
在較佳實施方式中，R3 及R3’ 二者皆表示-C1-10 -烷基。在尤佳實施方式中，R3 及R3' 二者皆表示-CH3 。
在另一較佳實施方式中，R3 及R3’ 彼此獨立地表示H；F；-CH3 ；環丙基；-CH2 -環丙基；或-CH2 -苯基。在又一較佳實施方式中，R3 及R3' 二者皆表示F。
在另一較佳實施方式中，R3 及R3' 中之至少一者不表示H。在再一較佳實施方式中，R3 及R3’ 中之一者表示H。
在又一較佳實施方式中，R3 及R3' 與其等所結合之碳原子一起形成環丙基。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，R4 表示苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；5員或6員雜芳基；或-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)。
在較佳實施方式中，R4 表示苯基或5員或6員雜芳基。
在尤佳實施方式中，R4 表示 苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN及-OCH3 ；或 5員或6員雜芳基，其選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基及嘧啶基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：=O、-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN及-OCH3 。
在尤佳實施方式中，R4 不表示N-甲基吡啶酮。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之化合物中，A 、 X 、 Y 及Z 彼此獨立地表示N或CH。在較佳實施方式中，A 表示N。
在較佳實施方式中，X 表示CH。
在較佳實施方式中，Y 表示CH。
在較佳實施方式中，Z 表示CH。
在本發明之較佳實施方式中， (i)A 表示N，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示CH；或 (ii)A 表示N，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示CH；或 (iii)A 表示N，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示CH；或 (iv)A 表示N，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示N；或 (v)A 表示N，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示CH；或 (vi)A 表示N，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示N；或 (vii)A 表示N，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示N；或 (viii)A 表示N，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示N；或 (ix)A 表示CH，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示CH；或 (x)A 表示CH，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示CH；或 (xi)A 表示CH，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示CH；或 (xii)A 表示CH，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示N；或 (xiii)A 表示CH，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示CH；或 (xiv)A 表示CH，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示N；或 (xv)A 表示CH，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示N；或 (xvi)A 表示CH，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示N。
在根據通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中任一者之本發明之尤佳實施方式中R1 表示苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 及-OCH3 ；及/或R1’ 表示H、CH3 或環丙基及/或R2 表示-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br；及-CH3 ；及/或R4 表示氟-苯基或N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物係選自由以下組成之群：
1 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
2 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
3 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
4 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
5 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
6 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-2-甲酸醯胺
7 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸醯胺
8 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
9 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
10 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
12 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
13 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-㗁唑-5-甲酸醯胺
14 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-甲酸醯胺
15 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-5-甲酸醯胺
16 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
17 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-4-甲酸醯胺
18 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸醯胺
21 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-㗁唑-5-甲酸醯胺
22 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸醯胺
24 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-5-甲酸醯胺
26 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-2-甲酸醯胺
30 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
31 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
32 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
33 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺
34a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺
34b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺
35a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺
35b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺
36a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)㗁唑-5-甲醯胺
36b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)㗁唑-5-甲醯胺
37 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
38a N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺
38b N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺
39a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲醯胺
39b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲醯胺
40a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺
40b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺
41a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
41b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
42a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
42b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺
43a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺
43b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺
44a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2-甲基㗁唑-5-甲醯胺
44b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2-甲基㗁唑-5-甲醯胺
45a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基㗁唑-5-甲醯胺
45b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基㗁唑-5-甲醯胺
46 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
47 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
48 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
49 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
60 N-[外消旋(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
61 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
62 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
63 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
64 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
65 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
66 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
67 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
68 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
69 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
70 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
71 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
72 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
73 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
74 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
75 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
76 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
78 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
79 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
82 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
83 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
84 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
85 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
86 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
87 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
88 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
89 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
90 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
91 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
92 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
93 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
94 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
95 N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
96 N-((2R,3R)-4,4-二氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
97 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
98 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
99 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
100 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
101 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
103 N-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
104 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
105 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
106 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
107 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
108 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
109 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
110 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
111 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
112 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
113 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
114 N-[(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
115 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
116 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺
117 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺
118 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺
119 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺
120 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺
121 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基-甲基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
122 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺
123 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
124 N-[外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
125 N-[外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺
126 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
127 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物2
128 N-[外消旋-(2R,3R,4R)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
129 N-[外消旋-(2R,3R,4S)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
130 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物1
131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
133 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺
134 N-(外消旋-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-7-苯基-6-氮雜螺[3.4]辛-8-基)環丙烷甲醯胺
136 N-(外消旋(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
137 N-(外消旋-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
138 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
139 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
142 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
143 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
144 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
145 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺
146 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)氧呾-3-甲醯胺
147 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)氧呾-3-甲醯胺
148 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
149 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
151 N-((2S ,3S )-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
在每一情形下，該化合物呈游離化合物或其生理上可接受之鹽之形式。
根據本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知之有機化學領域中之標準反應或以如本文所述之方式(參見下文之反應流程)或類似方式合成。本文所述合成途徑中之反應條件為熟習此項技術者已知且對於某些情形亦例示於本文所述之實例中。反應流程 1 ：
Figure 02_image015
藉由使內醯胺(B)或內醯胺(E)與相應吲唑鹵化物(C)，較佳與相應吲唑碘化物進行區域選擇性金屬催化之C-N偶合反應來引入式(D)及式(F)之化合物中之經取代吲唑部分。金屬催化之C-N偶合反應為此項技術中眾所周知(Current Organic Synthesis ,2011 , 8, 53)。有利之C-N偶合反應係鈀及銅催化之交叉偶合反應(Chem. Rev. ,2016 , 116, 12564;Chem. Soc. Rev. ,2014 , 43, 3525;Chem. Sci. ,2010 , 1, 13)。與芳基鹵化物之區域選擇性C-N偶合為此項技術中已知(Chem. Sci. ,2011 , 2, 27;J. Am. Chem. Soc. ,2001 , 123, 7727)。
在標準醯胺偶合反應條件下，使用市售酸(使用例如HATU活化酸)或醯氯，將一級胺(A)及(G)轉化為相應醯胺及磺醯胺(醯化及磺醯胺形成) (B)及(D) (March 之 Advanced Organic Chemistry ，2007 年 ，第6版，第1427-1474頁)。
將(A)轉化為(E)的不同正交性保護基團PG (例如Boc、Cbz)之引入以及式(E)化合物至式(A)化合物之去保護充分地闡述於文獻(T. W. Green, P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley-Interscience, New York,1999 )中。反應流程 1.1 ：
化合物(A)及(E)可根據文獻中所述之程序合成。
Figure 02_image016
途徑1：自(H)式化合物開始合成式(I)化合物詳細闡述於文獻(Org. Lett. ,2011 , 13, 6406,Org. Lett ,2009 , 4512,ACS Sustainable Chem. Eng .2015 , 1873)中。對於R3及R3'=Me，闡述了(H)之相應酸之合成(Journal of Chemical and Engineering Data, 1966 ,11 , 617)且可類似於以上參考文獻實施合成。PG ＝ PMB之去除在此項技術中眾所周知(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ，2007 ，第4版，第905頁及以後各頁)。硝基之還原為此項技術中眾所周知(March's Advanced Organic Chemistry ，2007 ，第6版，第1815頁及後一頁)。
途徑2：式(J)化合物之合成闡述於文獻(Org. Lett. ,2007 , 9, 4077)中。取代基R3及R3'之引入可經由烷基化來達成。吡咯啶酮之C-烷基化(Tetrahedron ,1999 ,55 , 13321)及鋶鹽之消除(Tetrahedron Letters 1983 ,24 , 4331)為此項技術中眾所周知。可使用庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)作為關鍵步驟將羧酸(L)轉化為相應一級胺(A)或(E)來合成式(A)及(E)之化合物。庫爾提斯重排為此項技術中眾所周知(Tetrahedron Letters ,2010 , 51, 385)。
途徑3：自式(M)化合物開始合成式(N)化合物闡述於文獻(J. Am. Chem. Soc., 2008 ,130 , 16146)中。醯胺基磷酸酯裂解闡述於文獻(J. Am. Chem. Soc., 2008 ,130 , 16146)中。可使用庫爾提斯重排作為關鍵步驟將羧酸(L)轉化為相應一級胺(A)或(E)來合成式(A)及(E)之化合物。庫爾提斯重排為此項技術中眾所周知(Tetrahedron Letters ,2010 , 51, 385)。反應流程 2 ：
Figure 02_image018
式(D)之化合物可經由化合物(O)之區域選擇性C-N偶合來合成。適於含有N-H之雜環之C-N偶合反應為此項技術中已知(Synthesis ,2011 , 829;Chem. Sci .,2011 , 2, 27;Beilstein J. Org. Chem. ,2011 , 7, 59;J. Org. Chem .,2004 , 69, 5578)。經由在酸性條件下將化合物(N)去保護來合成式(O)之化合物。
根據本發明之化合物可以此處所述之方式或以類似方式生產。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物係糖皮質素受體調節劑。在本發明之意義上，術語「糖皮質素受體之選擇性調節劑(糖皮質素受體調節劑)」較佳意指各別化合物在有關對糖皮質素受體之促效或拮抗效力之細胞靶標接合(target engagement)分析中展現出以下對糖皮質素受體之EC50或IC50值：至多15 µM (10∙10-6 mol/L)或至多10 µM；更佳至多1 μM；仍更佳至多500 nM (10-9 mol/L)；再更佳至多300 nM；甚至更佳至多100 nM；最佳至多10 nM；且尤其至多1 nM。在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在有關對糖皮質素受體之促效或拮抗效力之細胞靶標接合分析中展現出1 µM至15 µM、更佳100 nM至1 µM、最佳低於100 nM之範圍內的對糖皮質素受體之EC50或IC50值。
熟習此項技術者知曉如何測試化合物對糖皮質素受體活性之調節(促效或拮抗)。下文闡述了用於測試化合物對糖皮質素受體之促效或拮抗效力(EC50、IC50)之較佳靶標接合(target engagement)分析： 基於細胞之糖皮質素受體分析
可使用基於細胞之分析測試此干預之潛在選擇性糖皮質素受體調節劑對糖皮質素受體活性之調節。該等分析涉及含有糖皮質素受體片段以及融合蛋白質之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株。所用糖皮質素受體片段能夠結合配位體(例如貝可皮質醇(beclomethasone))以鑒別與糖皮質素受體配位體競爭結合之分子。更詳細地，將糖皮質素受體配位體結合結構域融合至轉錄因子GAL4之DNA結合結構域(DBD) (GAL4 DBD-GR)且穩定地整合至含有GAL4-UAS-螢光素酶報導基因構築體之CHO細胞株中。為了鑒別選擇性糖皮質素受體調節劑，使用8點半對數(8-point half-log)化合物稀釋曲線將報導細胞株與分子培育數小時。在細胞溶胞後，偵測添加受質後螢光素酶產生之發光且可計算EC50或IC50值。經由糖皮質素受體與DNA結合誘導基因表現之分子之接合導致螢光素酶基因在融合蛋白質GAL4 DBD-GR之控制下表現且因此導致發光信號之劑量依賴性增加。結合阻抑貝可皮質醇誘導之在融合蛋白質GAL4 DBD-GR控制下之螢光素酶基因表現的分子導致發光信號之劑量依賴性降低。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在有關對糖皮質素受體之促效或拮抗效力之細胞靶標接合分析中展現出以下對糖皮質素受體之EC50或IC50值：至多1 µM (10-6 mol/L)；仍更佳至多500 nM (10-9 mol/L)；再更佳至多300 nM；甚至更佳至多100 nM；最佳至多50 nM；且尤其最多10 nM或最多1 nM。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在有關對糖皮質素受體之促效或拮抗效力之細胞靶標接合分析中展現出1 µM至15 µM、更佳100 nM至1 µM、最佳低於100 nM之範圍內的對糖皮質素受體之EC50或IC50值。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在有關對糖皮質素受體之促效或拮抗效力之細胞靶標接合分析中展現出以下範圍內對糖皮質素受體之EC50或IC50值：0.1 nM (10-9 mol/L)至1000 nM；仍更佳1 nM至800 nM；再更佳1 nM至500 nM；甚至更佳1 nM至300 nM；最佳1 nM至100 nM；在尤其1 nM至80 nM。 人類糖皮質素受體(hGR)配位體結合分析
可使用下文所述之結合分析測試此干預之潛在選擇性糖皮質素受體調節劑對糖皮質素受體之結合親和力。
較佳地，將自IM9細胞之細胞溶質中萃取之糖皮質素受體用於競爭性放射性配位體結合分析，以計算對放射性標記之配位體3H-地塞米松(dexamethasone)與人類糖皮質素受體之結合的抑制百分比。較佳地，將固定濃度之放射性配位體3H-地塞米松及1 μM之根據本發明之化合物(作為地塞米松之未標記競爭劑)與萃取之糖皮質素受體混合，以量測對3H-地塞米松結合之抑制百分比。
在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在hGR配位體結合分析中在1 μM下展現出至少40%、更佳至少60%、最佳至少85%對3H-地塞米松結合之抑制。在較佳實施方式中，根據本發明之化合物在hGR配位體結合分析中在1 μM下展現出以下範圍內對3H-地塞米松結合之抑制：40%至60%，更佳大於60%至85%，最佳大於85%。
較佳地，根據本發明之化合物可用作糖皮質素受體之選擇性調節劑。
因此，根據本發明之化合物較佳可用於體內治療或預防涉及糖皮質素受體參與之疾病。
因此，本發明進一步係關於用於調節糖皮質素受體活性之根據本發明之化合物。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療及/或預防至少部分由糖皮質素受體介導之病症的根據本發明之化合物。本發明之又一態樣係關於治療至少部分由糖皮質素受體介導之病症之方法，其包括向有需要之個體、較佳人類投予治療有效量之根據本發明之化合物。
本發明之又一態樣係關於根據本發明之化合物作為醫藥品之用途。
本發明之另一態樣係關於包含根據本發明之化合物之醫藥劑型。較佳地，醫藥劑型包含根據本發明之化合物及一或多種醫藥賦形劑，諸如生理上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質；及視情況一或多種其他藥理活性成分。合適之生理上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例是填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。該等物質為熟習此項技術者已知(參見H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥劑型較佳用於全身、體表或局部投予，較佳用於經口投予。因此，醫藥劑型可呈液體、半固體或固體之形式，例如呈注射溶液、滴劑、果汁、糖漿、噴霧劑、懸浮液、錠劑、貼劑、膜劑、膠囊、糊劑、栓劑、軟膏、乳霜、洗劑、凝膠、乳劑、氣溶膠之形式，或呈多顆粒形式，例如呈丸粒或顆粒之形式，如果適當，壓入錠劑中，傾析於膠囊中或懸浮於液體中，且亦可按原樣投予。
根據本發明之醫藥劑型較佳藉助於此項技術中已知之習用手段、裝置、方法及程序來製備。投予患者之根據本發明之化合物之量可變化，並且例如端視患者之重量或年齡而定且亦端視投予類型、適應症及病症之嚴重性而定。每kg患者體重較佳投予0.001至100 mg/kg、更佳0.05至75 mg/kg、最佳0.05至50 mg之根據本發明之化合物。
據信，糖皮質素受體具有改善諸如人類之哺乳動物中的多種疾病或病症之潛力。其尤其包括炎性疾病。
本發明之另一態樣係關於用於治療及/或預防疼痛及/或發炎、更佳炎性疼痛的根據本發明之化合物。
本發明之又一態樣係關於治療疼痛及/或發炎、更佳炎性疼痛之方法。
以下實施例進一步舉例說明本發明，但不應解釋為限制本發明之範圍。
在實驗說明中使用以下縮寫：AcOH=乙酸；Cbz=羧基苄基；DCM=二氯甲烷；DEA=二乙胺；DIPEA=N,N-二異丙基乙胺；DMAP=4-(二甲基胺基)-吡啶；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；h= 小時；MeOH=甲醇；min=分鐘；sat.=飽和；RT=室溫；Rt =滯留時間；tert=第三；TEA=三乙胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃。 反式-4,4-二甲基-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯( 中間體 A1) 之合成
Figure 02_image020
步驟1：將苯甲醛(95.18 g, 0.898 mol)、4-甲基苯硫酚(111.37 g, 0.898 mol)、馬來酸酐(88.04 g, 0.898 mol)及2,4-二甲氧基苄胺(150.00 g, 0.898 mol)於甲苯(600 ml)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h，接著加熱至120℃持續16 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為5% MeOH-DCM，Rf 0.4)後，將反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，獲得粗製產物，將其用MTBE研製，得到呈灰白色固體之1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-側氧基-2-苯基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(150.0 g, 35%)。
步驟2：向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-側氧基-2-苯基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸(500.0 g, 1.05 mol)於丙酮(5 L)中之懸浮液中添加K2 CO3 (579.0 g, 4.19 mol)，之後添加碘甲烷(261.0 ml, 4.19 mol)。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌16 h。接著將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc (1.5 L)中且用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-側氧基-2-苯基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(480.0 g, 94%)。
步驟3：在0℃下向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-5-側氧基-2-苯基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(50.0 g, 0.101 mol)於DMF (0.5 L)中之溶液中添加氫化鈉(50%於礦物油中，24.4 g，0.509 mol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。在30分鐘之後，緩慢添加碘甲烷(31.7 ml, 0.509 mol)。接著將所得反應混合物在0℃下攪拌30 min。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為30%乙酸乙酯-己烷，Rf 0.3)後，將反應用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc (2.0 L)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗製化合物，藉由管柱層析(100-200目矽膠，10-20% EtOAc/己烷)將其純化，得到呈淺黃色固體之1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(28.0 g, 70%)。
步驟4：向1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(26.0 g, 0.117 mol)於甲醇(300 ml)中之溶液中添加10%炭載鈀(50%濕度，13.4 g，0.063 mol)且將所得混合物在環境溫度下在氫壓力(氣囊壓力)下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為30%乙酸乙酯-己烷，Rf 0.30)後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，獲得粗製化合物，將其在乙醚中研製，得到1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(25.0 g, 96%)。
步驟5：將1-(2,4-二甲氧基-苄基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(25.0 g, 0.063 mol)於TFA (250 ml)中之攪拌懸浮液加熱至90℃持續16 h。在反應完成(藉由TLC監測，50%乙醚-己烷，Rf -0.3)後，將反應冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘留物用飽和NaHCO3 溶液鹼化，之後添加EtOAc (1 L)且將所得混合物攪拌30分鐘。濾出所獲得之固體且在高真空下乾燥，得到4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(18.0 g，粗製物)，將其用於下一步。
步驟6：在0℃下向4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(43.0 g, 0.174 mmol)於MeOH (400 ml)中之懸浮液中添加2 M NaOH (174 ml)。將所得懸浮液在100℃下攪拌4 h。在起始材料消耗(藉由TLC監測，移動相為5% MeOH/DCM，Rf 0.2監測)後，將反應混合物濃縮且將殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯(2×75 ml)洗滌。接著將水層用6N HCl酸化至pH 3且用10% MeOH/DCM (2×75 ml)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之反式-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸(22.0 g, 55.0%)。
步驟7：在環境溫度下向反式-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-甲酸(22.0 g, 0.095 mol)於苯-THF (4:1, 125 ml)中之攪拌溶液中添加DPPA (25.0 ml, 0.114 mol)，之後添加TEA (13.35 ml, 0.095 mol)且將混合物攪拌2 h。接著添加苄醇(14.8 ml, 0.142 mol)且將反應混合物加熱至90℃持續4 h。在反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物用水(10 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。將合併之有機層用10%檸檬酸溶液(100 ml)洗滌，之後用飽和NaHCO3 溶液(2×100 ml)洗滌，接著經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙醚(2×80 ml)研製。濾出所獲得之固體且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體之中間體 A1 (25.0 g, 78%)。 N-((反式)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺( 中間體 A2) 之合成
Figure 02_image022
步驟1：向中間體 A1 (5.0 g, 14.775 mmol, 1.0 eq.)於甲醇:THF (80 mL, 2:1)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10.0 g，10%濕度)且在環境溫度下將反應在氫氣囊下攪拌2 h。在完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之甲醇，Rf-0.2)後，將反應混合物藉助矽藻土墊過濾，接著用THF將其洗滌2-3次。濃縮濾液，獲得呈褐色膠狀物之(反式)-4-胺基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.0 g, 99%)。
步驟2：在0℃下向環丙烷甲酸(0.253 g, 2.941 mmol, 1.2 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1.86 g, 4.90 mmol, 2.0 eq)、DIPEA (2.0 ml 12.25 mmol, 5.0 eq)及(反式)-4-胺基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(0.50 g, 2.45 mmol, 1.0 eq)且將反應在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之甲醇，Rf-0.3)後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用冰冷水(3×25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得殘餘物，經由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2% MeOH-DCM)將其純化，得到中間體 A2 (0.46 g, 70%)。 N-((反式)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺( 中間體 A3) 之合成
Figure 02_image024
步驟1：在0℃下向2,2-二氟丙酸(0.647 g, 5.88 mmol, 1.2 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (3.72 g, 9.80 mmol, 2.0 eq)、DIPEA (4.0 ml 24.50 mmol, 5.0 eq)及(反式)-4-胺基-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(1.0 g, 4.90 mmol, 1.0 eq)且將該反應在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之甲醇，Rf-0.3)後，將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用冰冷水(3×25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得殘餘物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2% MeOH-DCM)將其純化，得到中間體 A3 (0.93 g, 64%)。 5-(5-((4S,5R)-4-胺基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體 A4-ent1 )及5-(5-((4R,5S)-4-胺基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中間體 A4-ent 2 )之合成
Figure 02_image026
步驟1：在密封管中向反式-4,4-二甲基-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(2.0 g, 5.91 mmol)於1,4-二㗁𠮿(80 ml)中之攪拌溶液中添加5-(5-碘-吲唑-1-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.28 g，6.5 mmol)，之後添加磷酸鉀(2.51 g，11.83 mmol)。將混合物在氬氛圍下脫氣30分鐘。添加反式 -N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.37 ml, 2.36 mmol)及CuI (225 mg, 1.18 mmol)且將混合物加熱至90℃持續16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，藉助由矽藻土床過濾反應混合物且用1,4-二㗁𠮿(100 ml)洗滌矽藻土床。接著將濾液在減壓下濃縮。分四批(每批2.0 g)平行實施該反應且藉由管柱層析(100-200目矽膠，1-2% MeOH/DCM)一起純化所有批次之殘留物，得到呈淺黃色固體之((反式)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸苄酯(12.8 g, 48%)。
步驟2：將((反式)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-胺基甲酸苄酯(3.0 g, 5.35 mmol)於TFA (30 ml)中之攪拌懸浮液加熱至90℃持續3 h。在反應完成(藉由LCMS監測，5%於DCM中之MeOH)後，將反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。接著使殘留物與甲苯(2×50 ml)共沸。用飽和NaHCO3 溶液鹼化所得殘餘物且用5% MeOH/DCM (2×150 ml)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得粗製化合物。分四批(每批3.0 g)平行進行該反應且藉由管柱層析(100-200矽膠，1.5-2% MeOH/DCM作為溶析液)純化合併之粗製化合物，得到呈灰色固體之5-(5-((反式)-4-胺基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.0 g, 76%)。
外消旋化合物(7.0 g)於正相中之對掌分離(Chiralpak IC (21.0×250 mm)，5 µm，移動相DCM:EtOH 50:50，流速18.0 mL/min)得到(中間體 A4-ent1 ，滯留時間5.56分鐘)及(中間體 A4-ent2 ，滯留時間6.41分鐘)。 N-[外消旋-((6R,7S)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)]環丙烷甲醯胺( 中間體 A5) 之合成
Figure 02_image028
步驟1：在0℃下向(2,4-二甲氧基-苄基)-5-側氧基-2-苯基-3-對甲苯基硫烷基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(56.0 g 152.42 mmol)於DMF (560 ml)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH(18.3 g，60%於礦物油中之分散液，457.24 mmol)，之後添加1,2-二溴乙烷(17.13 ml, 198.14 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌3 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為20%乙酸乙酯-己烷，Rf 0.4)後，將反應混合物傾倒至冷NH4 Cl飽和溶液中。接著用EtOAc (2×1 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗製化合物，藉由管柱層析(100-200目矽膠，10%乙酸乙酯-己烷作為溶析液)將其純化，獲得呈灰白色固體之5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-烯-7-甲酸甲酯(34.0 g, 57%)。
步驟2：向5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-烯-7-甲酸甲酯(7.5 g, 19.08 mmol)於MeOH (125 ml)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C(3.0 g，50%濕度)及催化量之AcOH。在氫壓力(使用氣囊)下攪拌反應混合物直至達成起始材料消耗(藉由LCMS監測)。分兩批平行實施反應，將其合併用於後處理。藉助矽藻土床過濾合併之反應混合物，將其用MeOH (75 ml)洗滌。接著濃縮濾液，得到粗製之5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-7-甲酸甲酯(12.0 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：將5-(2,4-二甲氧基苄基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-7-甲酸甲酯(16.0 g, 40.5 mmol)於TFA (80 ml)中之攪拌懸浮液加熱至50℃持續14 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘留的與甲苯共沸，接著用NaHCO3 溶液鹼化，之後用乙酸乙酯(2×125 ml)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-7-甲酸甲酯(9.0 g粗製物)。
步驟4：在10℃下向4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-7-甲酸甲酯(9.0 g粗製物)於MeOH (90 ml)中之懸浮液中添加2 M NaOH (60 ml, 3.0 eq.)。接著將所得懸浮液在100℃下攪拌4 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為50% EtOAc-己烷，Rf 0.1)後，將反應混合物濃縮。將殘餘物用水稀釋並用EtOAc洗滌。用6 N HCl將鹼性水層酸化至pH 2-3，接著用10% MeOH/DCM (3×60 ml)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體之反式 -4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-甲酸(40 g，32%，經3個步驟)。
步驟5：在環境溫度下向反式 -4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-甲酸(5.0 g, 21.6 mmol)於苯-THF (4:1, 80 ml)及DPPA (5.6 ml, 25.9 mmol)中之攪拌溶液中添加TEA (3 ml, 21.6 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2 h，之後添加苄醇(3.4 ml, 32.4 mmol)且加熱至90℃持續4 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為5%於DCM中之MeOH，Rf 0.4)後，將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取。將合併之有機層用10%檸檬酸溶液洗滌，接著用飽和NaHCO3 洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物用10% DCM-己烷，之後用MTBE(25 ml)研製。濾出所獲得之固體且乾燥，得到6.5 g粗製化合物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈灰白色固體之N-(反式-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚-7-基)胺基甲酸苄酯(1.16 g, 16%)。
步驟6：向N-(反式-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜-螺[2.4]庚-7-基)胺基甲酸苄酯(3.2 g, 9.52 mmol)於MeOH (300 ml)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (1.7 g，50%濕度)且在環境溫度下在使用氣囊之氫氛圍下攪拌反應混合物。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為10% MeOH/DCM，Rf 0.2)後，藉助矽藻土床過濾反應混合物，接著將其用MeOH (50 ml×2)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物用乙醚(5 ml)研製，得到粗製之反式 -7-胺基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(1.6 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7：向反式 -7-胺基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(1.1 g，5.44 mmol)於DCM(25 ml)中之攪拌懸浮液中添加TEA (1.3 ml, 1.7 eq.)，之後在0℃下添加環丙烷羰基氯(0.65 ml, 1.3 eq.)。接著將所得反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。在反應完成(藉由TLC監測，移動相為5% MeOH/DCM)後，將反應混合物濃縮且用水稀釋。將所得混合物在環境溫度下攪拌30 min，引起白色固體沈澱。將固體濾出且用乙醚(10 ml×2)洗滌並乾燥，得到粗製之N-(反式 -4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)環丙烷甲醯胺(1.2 g)。分兩批平行進行反應。將來自兩個批次之所獲得之固體混合在一起且藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體之中間體 A5 (436.9 mg, 13%)。 (反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(中間體 A6 )之合成
Figure 02_image029
步驟1：向苯乙酮(5 g, 41.614 mmol, 1.0 eq)於EtOH (50 mL)及鹽酸羥胺(8.68 g, 124.844 mmol, 3.0 eq)中之攪拌溶液中添加乙酸鈉(17.07 g, 208.07 mmol, 5 eq)且將混合物加熱至回流持續12 h。在完成(藉由TLC監測)後，蒸發反應混合物以去除EtOH且用EtOAc (2×300 mL)及水(300 mL)稀釋。將萃取之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到粗製產物。藉由管柱層析(230-400目矽膠，TLC系統：EtOAc/己烷(2:8)；Rf =0.3)純化粗製產物，得到(E)-1-苯基乙-1-酮肟(4.73 g, 84%)。
步驟2：在-40℃下向(E)-1-苯基乙-1-酮肟(5 g, 36.993 mmol, 1 eq)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (5.7 mL, 40.692 mmol, 1.2 eq)，之後添加氯二苯基膦(7.3 mL, 40.692 mmol, 1.1 eq)。接著將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，50%於己烷中之EtOAc，Rf ＝0.3)後，將反應混合物用冰淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗製產物，藉由管柱層析使用230-400矽膠及30%至50%於己烷中之EtOAc將其純化，得到呈褐色膠狀物之(E)-P,P-二苯基-N-(1-苯基亞乙基)次膦醯胺(10.1 g, 86%)。
步驟3：在RT下向(E)-P,P-二苯基-N-(1-苯基亞乙基)次膦醯胺(5 g, 15.657 mmol, 1 eq.)於THF (75 mL)中之攪拌溶液中添加(2E)-2-烯二酸1,4-二乙酯(6.75 g, 39.143 mmol, 2.5 eq)、Cu(OAc) (285 mg, 1.5657 mmol, 0.1 eq)、PPh3 (410 mg, 1.5657 mmol, 0.1 eq)且在RT下將混合物攪拌20 min。接著在RT下添加酉品硼烷(5.62 g，43.839 mmol, 2.8 eq)且將反應混合物在室溫RT下攪拌48 h。在反應完成(藉由TLC監測，50%於己烷中之EtOAc，Rf ＝0.4)後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析使用230-400矽膠及20-40%於己烷中之EtOAc將其純化，得到純淨之期望之1-(二苯基磷醯基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸乙酯(4 g, 57%)。
步驟4：在RT下向1-(二苯基磷醯基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸乙酯(5 g, 11.174 mmol， 1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加濃HCl (6 ml)。將混合物在90℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，50%於己烷中之EtOAc，Rf ＝0.6)後，將反應混合物在減壓下蒸發，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體之2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸乙酯(1.1 g, 40%)。
步驟5：在RT下向2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸乙酯(4 g, 16.1753 mmol, 1 eq)於THF:H2 O (3:1) (80 mL)中之溶液中添加LiOH∙H2 O (1.36 g, 32.351 mmol, 2 eq)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，5%於DCM中之MeOH，Rf ＝0.1)後，將有機溶劑在減壓下蒸發，溶解於水中且用醚洗滌並且用HCl酸化。形成固體沈澱物，將其過濾，用水及己烷洗滌，經旋轉蒸發儀乾燥，得到呈白色固體之2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(3 g, 85%)。
步驟6：向2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(3 g, 13.684 mmol, 1.0 eq)於甲苯(60 mL)之攪拌溶液中添加TEA (2 mL, 14.368 mmol, 1.05 eq)及DPPA (4.5 g, 16.4203 mmol, 1.2 eq)且將反應混合物在90℃下攪拌30 min。接著將苄醇(2.8 g, 27.3672 mmol, 2.0 eq)添加至反應混合物中且將混合物加熱至回流持續16 h。在完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.3)後，將反應混合物在減壓下濃縮且用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0-3%於DCM中之MeOH)將其純化，得到(反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(1.8 g, 41%)。 (4S,5R)-4-胺基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間體 A7-ent1 ) )及(4R,5S)-4-胺基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(中間體 A7-ent 2 )之合成
Figure 02_image031
步驟1：在密封管中向(反式-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(2.0 g, 5.91 mmol)於1,4-二㗁𠮿(100 mL)中之攪拌溶液中添加1-(4-氟-苯基)-5-碘-1H-吲唑(2.4 g, 7.10 mmol)，之後添加磷酸鉀(2.51 g, 11.83 mmol)且使用氬將混合物脫氣30分鐘。接著，添加反式 -N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.4 ml, 2.37 mmol)及碘化亞銅(I) (225 mg, 1.18 mmol)且將混合物加熱至100-110℃持續16 h。在反應完成(藉由LCMS監測，5%於DCM中之MeOH)後，藉助矽藻土床過濾反應混合物且用1,4-二㗁𠮿(100 mL)洗滌矽藻土床，接著在減壓下濃縮濾液。分10批(各2 g)平行實施反應。藉由管柱層析(100-200目矽膠，2-2.5% MeOH/DCM)純化合併之粗製材料，得到呈淺黃色固體之(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(14.5 g, 45%)。
步驟2：向(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(4.0 g, 7.68 mmol)於THF/MeOH (500 mL, 1:1)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50%濕度，2.0 g)且在環境溫度下在H2 氣囊壓力下攪拌所得混合物直至反應完成(藉由TLC監測，5%於DCM中之MeOH)。接著藉助矽藻土過濾反應混合物且用THF洗滌矽藻土床。接著將濾液在減壓下濃縮。分四批(每批4 g)平行實施該反應且藉由管柱層析(100-200目矽膠，1.5-2% MeOH/DCM作為溶析液)純化合併之粗製材料，得到呈灰白色固體之反式-4-胺基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(7.1 g, 56%)。
外消旋化合物(7.1 g)於正相中之對掌分離(Chiralpak IC (21.0×250 mm)，5 µm，移動相為正己烷/EtOAc/EtOH/異丙胺70/15/15/0.1，流速21.0 mL/min)得到(中間體 A7-ent1 ，滯留時間6.10分鐘)及(中間體 A7-ent2 ，滯留時間7.30分鐘)。 2-甲基-3-硝基丙酸甲酯之合成
Figure 02_image033
步驟1：3-硝基-丙酸甲酯之製備：在0℃下向3-溴-丙酸甲酯(200 g, 1.19 mol)於DMSO (3l)中之攪拌溶液中逐份添加NaNO2 (120.6 g, 1.74 mol)。將所得溶液在室溫下攪拌24 h。在判斷反應完成後，將混合物用冷鹽水(1.5 L)稀釋且用MTBE (3×1500 ml)萃取。將合併之有機物用冷水(500 ml×2)洗滌，之後用鹽水(500 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓(30℃之浴溫)下濃縮，得到粗製之3-硝基-丙酸甲酯。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠，10% EA-己烷作為溶析液)純化粗製材料。獲得一種油，將其在減壓(120℃, 0.1-0.5 mm Hg)下進一步蒸餾，獲得呈淡黃色油狀物之3-硝基-丙酸甲酯(45 g, 28%)。
步驟2：2-甲基-3-硝基丙酸甲酯：在-78℃下向3-硝基-丙酸甲酯(25 g, 187.97 mmol)於THF (400 ml)中之攪拌溶液中添加LDA (2 M於THF中，188 ml，376 mmol 2.0 eq)且在相同溫度下攪拌30 min。在-78℃下添加MeI (23.4 ml, 375.93 mmol, 2.0 eq.)。將反應混合物逐漸升溫至25℃且繼續攪拌16 h。在0℃下用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯(600 ml×3)萃取含水部分。將合併之有機層用鹽水(300 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(使用100-200矽膠，5-10%乙酸乙酯-己烷作為溶析液)純化粗製物，得到2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(10 g, 36%)。中間體 A8 ((外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯)之合成
Figure 02_image035
步驟1：外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮之合成：在rt下向苯甲醛(10.82 g, 102.04 mmol)於甲苯(100 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(13.99 g, 102.04 mmol)且在rt下攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(10 g, 68.03 mmol)，之後添加苯甲酸(12.46 g, 102.04 mmol)且在70℃下繼續攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋且用水(100 ml×2)，之後用飽和NaHCO3 (100 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%於己烷中之乙酸乙酯作為溶析液)純化粗製產物，得到呈淡褐色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(10 g, 43%)。
步驟2：外消旋-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(10 g, 29.41 mmol)於乙腈(100 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (48.37 g, 88.24 mmol)於水(100 ml)中之溶液。將反應混合物緩慢溫熱至15℃且繼續攪拌3-4 h。在完成(藉由TLC監測，50%乙酸乙酯/己烷，Rf 0.2)後，將反應混合物用乙酸乙酯(500 ml)稀釋且用水(100 ml×2)，之後用鹽水(250 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；40-50%於己烷中之乙酸乙酯作為溶析液)純化粗製材料，得到呈淡黃色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(4.00 g, 62%)。
步驟3：外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮之合成：在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(4.5 g, 20.45 mmol)於EtOAc-MeOH (2:1, 450 ml)中之攪拌溶液中添加6 M HCl水溶液(102.2 ml)。在相同溫度下向該反應混合物中逐份添加Zn粉(80.25 g, 1.227 mol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc-MeOH (500 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.9 g粗製物，視為100%產率)，其未經進一步純化即使用。
步驟4：在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.9 g, 20.45 mmol)於THF:水(1:1, 225 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(9.95 g, 118.42 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下將氯甲酸苄酯(11.8 ml，35.53 mmol，50%於甲苯中)添加至反應混合物中且在rt下繼續攪拌16 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(300 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 ml)萃取。將合併之有機物用水(200 ml×2)，之後用鹽水(200 ml)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；2-2.5%於DCM中之MeOH作為溶析液)純化粗製材料，得到中間體 A8 (外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(3.5 g，53%，分兩步)。中間體 A10 -反式((外消旋(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-(間-甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯)及中間體 A10- 順式 ((外消旋(2S,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-(間-甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯)之合成
Figure 02_image037
步驟1：外消旋-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮之合成：在rt下向3-甲基-苯甲醛(11.02 g, 91.75 mmol)於甲苯(90 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(12.58 g, 91.75 mmol)且攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(9.00 g, 61.27 mmol)，之後添加苯甲酸(11.2 g, 91.75 mmol)且在70℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(500 ml)稀釋且用水(200 ml×2)，之後用飽和NaHCO3 (150 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈褐色樹脂之外消旋-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(7.1 g, 32.7%)。
步驟2：外消旋-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮之合成：在0℃下向外消旋-(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(4 g, 11.28 mmol)於乙腈(42 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (18.56 g, 33.86 mmol)於水(42 ml)中之溶液。將反應混合物緩慢溫熱至15℃且繼續攪拌3-4 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋且用水(100 ml×2)，之後用鹽水(200 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1-1.5%於DCM中之MeOH)純化粗製材料，得到呈灰白色固體之外消旋-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(1.5 g, 56.8%)。
步驟3：外消旋-(4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮之合成：在0℃下向外消旋-(4S,5R)-3-甲基-4-硝基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(1.5 g, 6.37 mmol)於EtOAc-MeOH (2:1, 136 ml)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(34 ml)。在相同溫度下向該反應混合物中以小份添加Zn粉(25.01 g, 382.55 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅(直至鹼性反應)，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc:MeOH (250 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到外消旋-(4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(1.3 g粗製物，視為100%產率)。
步驟4：中間體A10-反式及A10-順式a之合成。在0℃下向外消旋-(4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-(間-甲苯基)吡咯啶-2-酮(1.3 g粗製物，6.37 mmol)於THF-水(1:1, 160 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(2.67 g, 31.89 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下向該反應混合物中添加氯甲酸苄酯(50%於甲苯中，3.7 ml)且在rt下攪拌16 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(75 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×75 ml)萃取。將合併之有機物用水(50 ml×2)洗滌，之後用鹽水(50 ml×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製材料與相同大小之另一批料混合且藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1-2%於DCM中之MeOH作為溶析液)純化，得到中間體 A10- 反式 ((外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-(間-甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(1.39 g，20.8%，分兩步)及不純級分，藉由製備型HPLC將其進一步純化，得到中間體 A10- 順式 ((外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-(間-甲苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(690 mg，10.3%，分兩步)。中間體 A12- 反式 (外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯及中間體 A12- 順式 (外消旋-(2S,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image039
步驟1：外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在rt下向2-氯-苯甲醛(11.46 g, 81.56 mmol)於甲苯(80 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(11.2 g, 81.56 mmol)且攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸甲酯(8 g, 54.37 mmol)，之後添加苯甲酸(9.96 g, 81.56 mmol)且在70℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(500 ml)稀釋且用水(150 ml×2)，之後用飽和NaHCO3 水溶液(150 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈褐色固體之外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(8.2 g, 40.3%)。
步驟2：外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成 在0℃下向外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(8 g, 21.33 mmol)於乙腈(80 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (35 g, 64 mmol)於水(80 ml)中之水溶液。將反應混合物緩慢溫熱至15℃且繼續攪拌3-4 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(500 ml)稀釋且用水(100 ml×2)，之後用鹽水(200 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%於己烷中之乙酸乙酯作為溶析液)純化粗製材料，得到呈灰白色固體之外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.5 g, 46%)。
步驟3：外消旋-(4S,5R)-4-胺基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮。在0℃下向外消旋-(4S,5R)-5-(2-氯苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.5 g, 10.684 mol)於EtOAc/MeOH (2:1, 250 ml)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(53 ml)。在相同溫度下向該反應混合物中逐份添加Zn粉(41.92 g, 641 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅(直至鹼性反應)，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc/MeOH (250 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到外消旋-(4S,5R)-4-胺基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(2.2 g粗製物，視為100%產率)。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：中間體A12-反式及中間體A12-順式之合成。在0℃下向外消旋-(4S,5R)-4-胺基-5-(2-氯苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(1.9 g粗製物，8.48 mmol)於THF-水(1:1, 100 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(3.56 g, 86.36 mmol)且將混合物攪拌30分鐘。在0℃下向該反應混合物中添加氯甲酸苄酯(50%於甲苯中，4.3 ml)且在rt下攪拌16 h。在判斷反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。將合併之有機層用水(100 ml×2)，之後用鹽水(100 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗製產物與另一1.5 g批料混合且藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1-2%於DCM中之MeOH作為溶析液)純化合併之材料，得到中間體 A12- 反式 及中間體 A12- 順式 之異構物混合物(3.3 g)。製備型HPLC純化得到中間體 A12- 反式 (外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(815 mg，14.9%，分兩步，在製備型純化後)及另一級分(1.7 g)，進一步藉由製備型HPLC將其進一步純化，得到中間體 A12- 順式 (外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(810 mg, 14.8%)。中間體 A14 (外消旋-(2R,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image041
步驟1：外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在rt下向4-甲氧基-苯甲醛(13.88 g, 101.95 mmol)於甲苯(100 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(13.98 g, 101.95 mmol)且將混合物攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(10.0 g, 67.96 mmol)，之後添加苯甲酸(12.45 g, 101.95 mmol)且在70℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將混合物用乙酸乙酯(250 ml)稀釋且用水(100 ml)，之後用飽和NaHCO3 (100 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；20-25%乙酸乙酯/己烷溶析液)純化粗製材料，得到呈褐色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(11.5 g, 45.7%)。
步驟2：外消旋-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(14.5 g, 39.04 mmol)於乙腈(150 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (64.2 g, 117.12 mmol)於水(150 ml)中之溶液。將反應混合物緩慢升溫至15℃且繼續攪拌3-4 h。在起始材料消耗(藉由TLC監測，50%乙酸乙酯/己烷，Rf 0.2)後，將反應混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋且用水(100 ml×2)，之後用鹽水(150 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；20-30%乙酸乙酯/己烷溶析液)純化粗製材料，得到呈淡黃色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(3.82 g, 39%)。
步驟3：外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(3.8 g, 15.2 mmol)於EtOAc/MeOH (2:1, 380 ml)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(76 ml)。在相同溫度下向該反應混合物中逐份添加Zn粉(59.64 g, 912 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc/MeOH (300 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(3.52 g粗製物，視為100%產率)。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(3.52 g, 15.2 mmol)於THF-水(1:1, 200 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(7.25 g, 86.36 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下向該反應混合物中添加氯甲酸苄酯(50%於甲苯中，8.66 ml)且在rt下繼續攪拌16 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×150 ml)萃取。將合併之有機物用水(150 ml×2)，之後用鹽水(200 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1-2%於DCM中之MeOH作為溶析液)將粗製材料純化為呈灰白色固體之中間體A14。(2.5 g，39%，分兩步)中間體 A16 (外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image043
步驟-1：外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在rt下向5-氯-噻吩-2-甲醛(10 g, 0.068 mol)於甲苯(250 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(10.26 g, 0.0748 mol)且攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(11 g, 0.0748 mol)，之後添加苯甲酸(12.46 g, 0.102 mol)且在80℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，30% EA/己烷)後，將反應混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用水(500 ml)，之後用飽和NaHCO3 (300 ml×3)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉助管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%乙酸乙酯/己烷溶析液)純化所獲得之粗製材料，獲得呈褐色樹脂之外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(8 g, 28%)。
步驟-2：外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(5 g，0.013 mol)於CH3 CN (50 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (21.38 g, 0.039 mol)於水(50 ml)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。在完成(藉由TLC於50% EA-己烷中監測，Rf 0.3)後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水，之後用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠，70% EA-己烷作為溶析液)純化所獲得之粗製材料，獲得呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.3 g, 82%)。
步驟-3：外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4-硝基吡咯啶-2-酮(1.8 g, 6.9 mmol)於EtOAc/MeOH (360 ml, 2:1)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(35 ml)。在相同溫度下向該混合物中逐份添加Zn粉(27.07 g, 414 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc/MeOH (500 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(1.6 g，粗製物)。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-4：中間體 A16 之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(3 g, 0.013 mol)於THF/水(60 ml, 1:1)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(5.46 g, 0.065 mol)且攪拌30分鐘。在相同溫度下向其中添加氯甲酸苄酯(50%於甲苯中之溶液，6.65 g，0.0195 mol)且在rt下繼續攪拌16 h。在完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×90 ml)萃取。用水(90 ml)，之後用鹽水(90 ml)洗滌合併之有機物。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；2-2.5% MeOH/DCM溶析液)純化粗製材料，得到呈灰白色固體之中間體 A16 (外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(3 g, 79%，分2步)。中間體 A18 (外消旋-(2S,3S,4S)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image045
步驟-1：外消旋-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮之製備。在rt下向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(5 g, 45.46 mmol)於甲苯(75 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(6.86 g, 50.01 mmol)且攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-甲基-3-硝基丙酸酯(8.68 g, 59.09 mmol)，之後添加苯甲酸(8.33 g, 687.18 mmol)且在70℃下繼續攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用水(200 ml)，之後用飽和NaHCO3 水溶液(75 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%乙酸乙酯/己烷溶析液)純化粗製物，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(4 g, 26%)。
步驟-2：外消旋-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮之製備。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(2 g, 5.814 mmol)於CH3 CN (40 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (6.37 g, 11.63 mmol)於水(40 ml)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。在完成(藉由TLC於50% EA-己烷中監測，Rf 0.3)後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水，之後用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。使用上述程序進行另外兩個相同之批次。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠，70% EA-己烷作為溶析液)純化複合批料之粗製材料，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.4 g, 61.4%)。
步驟-3：外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮之製備. 在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.5 g, 11.16 mmol)於EtOAc/MeOH (2; 1, 200 ml)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(56 ml)。在相同溫度下向該反應混合物中逐份添加Zn粉(43.8 g, 669.64 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在完成(藉由TLC在10% MeOH-DCM中監測，Rf 0.4)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且經矽藻土過濾，用EtOAc/MeOH (500 ml, 2:1)洗滌且濃縮，得到外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(2.5 g，粗製物)。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：中間體 A18 之製備。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5S)-4-胺基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-2-酮(2.5 g粗製物，12.87 mmol)於THF/水(1;1, 250 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(5.41 g, 64.43 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下向該反應混合物中添加氯甲酸苄酯(6.4 ml，19.32 mmol，50%於甲苯中)且在rt下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將混合物用水(500 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 ml)萃取。用水(250 ml×2)，之後用鹽水(500 ml)洗滌合併之有機層。將有機部分經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；2-2.5% MeOH/DCM作為溶析液)純化粗製材料，得到呈灰白色固體之中間體 A18 (外消旋-(2S,3S,4S)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(1.99 g, 54.3%，分兩步)。中間體 A20 (外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image047
步驟-1：2-苄基-3-硝基丙酸甲酯之合成。在-78℃下向LDA (2 M於THF中，22.5 ml，45.09 mmol)於THF (30 ml)之攪拌溶液中添加3-硝基丙酸甲酯(3 g, 22.54 mmol)及DMPU (27.3 ml, 222.49 mmol)於THF (20 ml)中之溶液且在相同溫度下繼續攪拌30分鐘。在-78℃下添加(溴甲基)苯(2.69 ml, 22.54 mmol)於THF (15 ml)中之溶液且在相同溫度下攪拌2 h。使混合物逐漸達到25℃並攪拌16 h。將反應混合物在0℃下用1 N HCl (100 ml)淬滅且用乙酸乙酯(100 ml×2)萃取。用水(100 ml)、飽和NaHCO3 水溶液(100 ml)，之後用鹽水(100 ml)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200矽膠，10-12%乙酸乙酯-己烷作為溶析液)純化粗製產物，得到淡黃色油狀物之2-苄基-3-硝基丙酸甲酯(3.3 g, 65.65%)。
步驟-2：外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在25℃下向丙醛(3.61 ml, 50.39 mmol)於甲苯(75 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(6.91 g, 50.39 mmol)且繼續攪拌2 h。向該反應混合物中添加2-苄基-3-硝基丙酸甲酯(7.5 g, 33.59 mmol)，之後添加苯甲酸(6.15 g, 50.39 mmol)且在70℃下攪拌7-8 h。在反應完成(藉由TLC監測，30% EA/己烷，Rf=0.4)後，將反應混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋且用水(300 ml)，之後用飽和NaHCO3 (200 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%乙酸乙酯/己烷溶析液)純化粗製產物，得到呈棕色油狀物之外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(3.5 g, 28.3%)。
步驟-3：外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基吡咯啶-2-酮(3.6 g, 9.77 mmol)於乙腈(36 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (16.1 g, 29.31 mmol)於水(36 ml)中之溶液。將反應混合物緩慢升溫至10-15℃且繼續攪拌3-4 h。在反應完成(藉由TLC監測，40%於己烷中之丙酮，Rf 0.3)後，將混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀釋且用水(200 ml)，之後用鹽水(200 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；35-40%乙酸乙酯/己烷作為溶析液)純化粗製材料，得到呈淡黃色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯啶-2-酮(1.53 g, 63%)。
步驟-4：外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-苄基-5-乙基吡咯啶-2-酮之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-3-苄基-5-乙基-4-硝基吡咯啶-2-酮(2.8 g, 11.27 mmol)於EtOAc/MeOH (252 ml, 2:1)中之攪拌溶液中添加6 M HCl水溶液(80 ml)。在相同溫度下向其中逐份添加Zn粉(44.24 g, 676.68 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用EtOAc/MeOH (300 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-苄基-5-乙基吡咯啶-2-酮(2.43 g粗製物，視為100%產率)，其原樣用於下一步驟。
步驟-5：中間體A20之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-苄基-5-乙基吡咯啶-2-酮(2.43 g粗製物，11.18 mmol)於THF/水(300 ml, 1:1)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(4.69 g, 55.91 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下向其中添加氯甲酸苄酯(5.58 ml，16.77 mmol，50%於甲苯中)且在rt下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物用水(300 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×300 ml)萃取。用水(300 ml)，之後用鹽水(300 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1.5-2% MeOH/DCM溶析液)純化粗製產物，得到呈灰白色固體之中間體 A20 (外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(2.95 g, 74.9%)。中間體 A9 外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮之合成
Figure 02_image049
步驟1：N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄酯之合成。在微波小瓶中，將N-[外消旋(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄酯(500 mg, 1.54 mmol)添加至1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(537 mg, 1.70 mmol)、K3 PO4 (654 mg, 3.08 mmol)及CuI (58.7 mg, 0.308 mmol)中。將小瓶密封並用氮吹掃。隨後向混合物中添加1,4-二㗁𠮿(15.4 mL)，之後添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(87.7 mg, 0.617 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜且之後加熱至110℃持續5 h。在反應控制(UPLC)顯示起始材料完全轉化後，將漿料冷卻至室溫且添加乙酸乙酯，之後添加飽和NaHCO3 溶液。將混合物攪拌5分鐘，分離各層且用乙酸乙酯將水層萃取一次。用鹽水洗滌合併之有機層並經MgSO4 乾燥。粗製材料之急速層析(40 g二氧化矽-柱，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)得到呈白色固體之N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(465 mg, 0.870 mmol, 56%)。
步驟2：在密封管中將N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(465 mg, 0.870 mmol)於乙腈(23 ml)中之溶液添加至NaI (783 mg, 5.22 mmol)中。向該混合物中逐滴添加三甲基矽基氯(0.442 mL, 3.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在反應控制顯示完成(UPLC)之後將其緩慢添加至乙醇(28 ml)中。將所得溶液裝填至5 g SCX柱上，用乙醇洗滌兩次(每次15 ml)且用2 M於甲醇中之氨溶析。合併甲醇級分。蒸發溶劑得到呈白色固體之(外消旋-3S,4S,5R)-4-胺基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]-3-甲基-5-苯基-吡咯啶-2-酮中間體 A9 (316 mg, 0.789 mmol, 91%)。 類似於上述中間體 9 ，使用不同構建單元合成下表中之中間體
中間體編號 結構 由以下製成
A11- 反式
Figure 02_image050
 中間體 A-10- 反式
A11- 順式
Figure 02_image052
 中間體 A-10- 順式
A13- 反式
Figure 02_image054
 中間體 A12- 反式
A13- 順式
Figure 02_image056
 中間體 A12- 順式
A19
Figure 02_image058
 中間體 A18
A21
Figure 02_image060
 中間體 A20
中間體 A15- 順式 (外消旋-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯及中間體 A15- 反式 (外消旋-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成
Figure 02_image062
步驟1：(外消旋-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯及(外消旋-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成。在微波小瓶中，將中間體 A14 (500 mg, 1.54 mmol)添加至1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(524 mg, 1.55 mmol, 1.1 eq.)、K3 PO4 (599 mg, 2.82 mmol, 2.0 eq.)及CuI (53.7 mg, 0.282 mmol, 0.2 eq.)中。將小瓶密封並用氮吹掃。隨後向混合物中添加1,4-二㗁𠮿(14.1 mL)，之後添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(80.3 mg, 0.564 mmol, 0.4 eq.)。將混合物加熱至100℃隔夜且加熱至110℃持續5 h。在反應控制(UPLC)顯示起始材料完全轉化後，將漿料冷卻至室溫且添加乙酸乙酯，之後添加飽和NaHCO3 溶液。將混合物攪拌5分鐘，分離各層且用乙酸乙酯將水層萃取一次。用鹽水洗滌合併之有機層並經MgSO4 乾燥。粗製材料之急速層析(40 g二氧化矽-柱，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)得到(外消旋-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(545 mg, 0.965 mmol, 68%)及差向異構物(外消旋-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(116 mg, 0.206 mmol, 15%)。
步驟2：根據針對中間體 A9 步驟2所述之程序，使用((外消旋-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯來獲得中間體 A15- 反式 (外消旋-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯。
步驟3：根據針對中間體 A9 步驟2所述之程序，使用(外消旋-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯來獲得中間體 A15- 順式 ((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯。中間體 A17- 順式(3R,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮及中間體 A17- 反式(3S,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之合成
Figure 02_image064
步驟1：(外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯及(外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯之合成：類似於針對中間體A15-反式及A15-順式步驟1所述之程序，將中間體A16 (500 mg, 1.37 mmol)與1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(510 mg, 1.51 mmol, 1.1 eq)偶合，獲得(外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(644 mg, 1.12 mmol, 82%)及差向異構物(外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(118 mg, 0.205 mmol, 15%)。
步驟2：根據針對中間體 A9 步驟2所述之程序，將((2S,3S,4S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯去保護，獲得中間體 A17- 反式 (3S,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮。
步驟3：根據針對中間體 A9 步驟2所述之程序，將((2S,3S,4R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯去保護，獲得中間體 A17- 順式 (3R,4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮。 1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲哚(中間體 B1 )之合成
Figure 02_image066
步驟1：將5-溴-1H-吲哚(750.0 mg, 3.826 mmol, 1.0 eq.)、1-氟-4-碘-苯(891.7 mg, 4.017 mmol, 1.05 eq.)、K3 PO4 (1624.1 mg, 6.513 mmol, 2.0 eq.)及碘化亞銅(582.9 mg, 3.061 mmol, 0.8 eq.)稱出至小瓶中，添加攪拌棒，將小瓶密封且用氮吹掃。接著，添加1,4-二㗁𠮿(19.1 mL)及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺(54.4 mg, 0.3826 mmol, 0.1 eq.)且將反應混合物加熱至100℃持續16 h。接著將反應混合物冷卻至環境溫度，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋且藉助疏水玻璃料過濾。去除有機溶劑，且經由矽膠層析純化殘留物，以35%產率得到5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚。
步驟2：將5-溴-1-(4-氟苯基)吲哚(2300 mg, 7.927 mmol, 1.0 eq.)、NaI (5941 mg, 39.6 mmol, 5.0 eq.)、K3 PO4 (3365 mg, 15.8 mmol, 2.0 eq.)及碘化亞銅(1207 mg, 6.3419 mmol, 0.8 eq.)稱出至燒瓶中，添加攪拌棒，將小瓶密封且用氮吹掃。接著，添加1,4-二㗁𠮿(58.4 mL)及反式 -N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺(112.8 mg, 0.793 mmol, 0.1 eq.)且將反應混合物加熱至100℃持續一週。接著將反應混合物冷卻至環境溫度，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋且藉助疏水玻璃料過濾。去除有機溶劑，且經由矽膠層析純化殘留物，得到1580 mg中間體 B1 (53%)。 5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中間體 B2 )之合成
Figure 02_image068
步驟1：類似於中間體 B4 之合成，使用5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛代替6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛來製備中間體 B2 。產率：66% 5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(中間體 B3 )之合成
Figure 02_image070
步驟1：類似於中間體 B4 之合成，使用2-溴-5-氟-吡啶-4-甲醛代替6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛製備中間體 B3 。產率：79% 5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間體 B4 )之合成
Figure 02_image072
步驟1：將6-溴-3-氟-吡啶-2-甲醛(300.0 mg, 1.471 mmol, 1.0 eq.)及(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(239.1 mg, 1.471 mmol, 1.0 eq.)溶解於NMP (3.0 mL)中且將反應混合物攪拌90分鐘。接著，添加Cs2 CO3 (1437.8 mg, 4.412 mmol, 3.0 eq.)且將反應混合物加熱至115℃持續90分鐘。接著將反應混合物溫熱至環境溫度，且用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc將水相萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下去除溶劑。接著藉由LC純化所獲得之殘餘物，得到297.0 mg (69%) 5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。中間體 C1 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺之合成.
Figure 02_image074
步驟1：將馬來酸酐(9.8 g, 100 mmol, 1.0 eq)、對甲苯硫酚(12.4 g, 100 mmol, 1.0 eq)、乙酸銨(7.8 g, 100 mmol, 1.0 eq)及苯甲醛(10 mL, 100 mmol, 1.0 eq)置於密封管中且添加100 ml甲苯。將反應混合物在RT下攪拌1 h，接著在150℃下攪拌16 h。在冷卻至RT後，在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3 溶液鹼化並且用DCM萃取。在冰冷卻下用2 N HCl酸化水層且用EtOAc將粗製產物萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0 g，粗製物)。
步驟2：在0℃下向粗製之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯硫基)吡咯啶-3-甲酸(10.0 g, 30.58 mmol, 1.0 eq)於丙酮(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(16.8 g, 122.32 mmol, 4.0 eq)及碘甲烷(7.6 ml, 122.32 mmol, 4.0 eq)且將該反應在RT下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，且使殘餘物在DCM與水之間分配。用DCM將水層萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(100-200矽膠，50% EtOAc:己烷)純化粗製產物，得到呈灰白色固體之5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0 g, 38%)。
步驟3：向5-側氧基-2-苯基-3-(對甲苯硫基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.0 g, 11.73 mmol, 1.0 eq)於EtOH:THF (100 mL, 2:1)中之攪拌溶液中添加雷氏鎳(Raney Nickel) (1 g)且將反應混合物在RT下攪拌2 h。在完成後，藉助矽藻土床過濾反應混合物且用EtOAc將矽藻土床洗滌2-3次。濃縮合併之有機層且藉由管柱層析(100-200矽膠，50% EtOAc:己烷)純化粗製物，得到呈灰白色固體之5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.2 g，88%，順:反之1:1混合物)。
步驟4：向5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.0 g, 4.56 mmol, 1.0 eq)於MeOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加2 N NaOH溶液(5 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌2 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將反應混合物濃縮且用2N HCl溶液酸化並且用30%異丙醇-DCM萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到期望之反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.8 g, 85%)。
步驟5：向反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.5 g, 2.43 mmol, 1.0 eq)於苯:THF (25 mL, 4:1)中之攪拌溶液中添加TEA (0.68 ml, 4.87 mmol, 2.0 eq)及DPPA (0.68 ml, 3.17 mmol, 1.3 eq)且將反應混合物在RT下攪拌2 h。接著添加苄醇(0.33 mL, 3.17 mmol, 1.3 eq)且將反應混合物加熱至回流持續16 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗製化合物，將其用水及EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(100-200目矽膠；2% MeOH-DCM；Rf 值-0.5)將其純化，得到反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(0.38 g, 50%)。
步驟6：向反式-(5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(1.7 g, 5.48 mmol， 1.0 eq)於MeOH (20 mL, 2:1)中之攪拌溶液中添加Pd/C (0.058 g, 0.548 mmol, 0.1 eq)，且在RT下將反應用氫氣囊攪拌2 h。在完成後，藉助矽藻土床過濾反應混合物且用EtOAc將矽藻土床洗滌2-3次。濃縮合併之有機層，得到呈褐色膠狀物之期望之反式-4-胺基-5-苯基吡咯啶-2-酮(0.9 g, 93%)。
步驟7：在0℃下向環丙烷甲酸(0.59 g, 6.818 mmol, 1.2 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (4.32 g, 11.363 mmol, 2.0 eq)、DIPEA (5.0 mL, 28.409 mmol, 5.0 eq)及中間體 A2 (1.00 g, 5.681 mmol, 1.0 eq)，接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.3)後，將反應混合物用EtOAc (35 mL)稀釋且用冰冷水(3×25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至4% MeOH-DCM)將其純化，得到N-(反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.45 g, 32%)。
步驟8：用氬將N-(反式-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.450 g, 1.844 mmol, 1.0 eq)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.748 g, 2.213 mmol, 1.2 eq)及K3 PO4 (0.781 g, 3.688 mmol, 2.0 eq)於1,4-二㗁𠮿(30 mL)中之攪拌溶液脫氣30 min。接著，添加反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.104 g, 0.737 mmol, 0.4 eq)及CuI (0.070 g, 0.368 mmol, 0.2 eq)且將反應混合物在密封管中於90℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf-0.4)後，將反應混合物藉助矽藻土床過濾且用1,4-二㗁𠮿將矽藻土床洗滌2-3次。濃縮合併之有機層，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2%於DCM中之MeOH)將其純化，得到外消旋產物。藉由製備型對掌HPLC進一步鏡像異構物分離，得到純淨之N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.267 g, 32%；RT=5.56 min；管柱名稱：Chiralpak IA (250×4.6 mm) 5 μm，移動相：己烷/異丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0 ml/min)及中間體 C1-ent1 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.254 g, 30%；RT=7.13 min；管柱名稱：Chiralpak IA (250×4.6 mm) 5 μm，移動相：己烷/異丙醇/DCM/DEA：70/15/15/0.1，流速：1.0 ml/min)。 實施例1及2：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(實施例 1 )及N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(實施例 2 )
Figure 02_image076
步驟1：用氬將中間體 A2 (0.35 g, 1.286 mmol, 1.0 eq)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.520 g, 1.54 mmol, 1.2 eq)、K3 PO4 (0.545 g, 2.572 mmol, 2.0 eq))於1,4-二㗁𠮿(20 mL)中之攪拌溶液脫氣30 min。接著，添加反式 -N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.073 g, 0.514 mmol, 0.4 eq)及CuI (0.049 g, 0.257 mmol, 0.2 eq)且將反應在密封管中於90℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf-0.4)後，將反應混合物藉助矽藻土墊過濾，接著用1,4-二㗁𠮿將其洗滌2-3次。濃縮合併之有機層，獲得粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2%於DCM中之MeOH)將其純化，獲得外消旋化合物且經由製備型對掌HPLC (管柱：Chiralpak IC (4.6×250 mm)，5 µm，移動相：己烷:乙酸乙酯:乙醇:異丙胺70:15:15:0.1，流速：1.0 mL/min)實施進一步鏡像異構物分離，獲得實施例 1 (0.055 g, 9%，滯留時間：4.62分鐘)及實施例 2 (0.057 g, 9%，滯留時間6.48分鐘)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ= 8.46 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.29 (t, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.7-0.52 (m, 4H). 實施例5：N-反式 -(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image078
步驟1：將中間體 A5 (50.0 mg, 0.185 mmol, 1.0 eq.)、中間體 B1 (65.5 mg, 0.194 mmol, 1.05 eq.)、K3 PO4 (78.5 mg, 0.370 mmol, 2.0 eq.)及碘化亞銅(28.2 mg, 0.148 mmol, 0.8 eq.)稱出至小瓶中，添加攪拌棒，將小瓶密封且用氮吹掃。接著，添加1,4-二㗁𠮿(0.9 mL)及反式 -N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.5 mg, 0.019 mmol, 0.1 eq.)且將反應混合物加熱至100℃持續六天。接著將反應混合物冷卻至環境溫度，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋且藉助疏水玻璃料過濾。去除有機溶劑，且經由矽膠層析純化殘留物，得到4.0 mg (4%)實施例 5 。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.88 (d, 1H), 7.74 – 7.70 (m, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 3H), 7.45 – 7.35 (m, 6H), 7.33 (dd, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.28 – 1.05 (m, 2H), 0.97 – 0.89 (m, 2H), 0.79 – 0.73 (m, 1H), 0.73 – 0.68 (m, 3H). 實施例7：N-((2R,3S)-4,4-二甲基-1-(1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺
Figure 02_image080
步驟1：將5-甲基異㗁唑-3-甲酸(22.3 mg, 0.175 mmol, 1.5 eq.)溶解於DCM (1.2 mL)中，之後添加三乙胺(0.05 mL, 0.351 mmol, 3.0 eq.)。接著添加丙基膦酸酐溶液(≥50 wt.%於乙酸乙酯中，0.14 mL，2.0 eq.)，且將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。接著，添加中間體 A4 ent1 (50.0 mg, 0.117 mmol, 1.0 eq.)，且將混合物在環境溫度下攪拌48小時。接著，添加飽和NaHCO3 溶液及更多之DCM且將混合物攪拌10分鐘。接著藉助疏水玻璃料過濾混合物，且接著去除有機溶劑。藉由矽膠層析純化粗製殘留物，得到36.0 mg (57%)實施例 7 。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.09 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.38 – 7.36 (m, 2H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.47 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). 實施例31：N-[外消旋-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)]環丙烷甲醯胺
Figure 02_image082
步驟1：將5-溴-1-(4-氟苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶(64.8 mg, 0.222 mmol, 1.2 eq.)、中間體 A5 (50.0 mg, 0.185 mmol, 1.0 eq.)、K3 PO4 (78.5 mg, 0.370 mmol, 2.0 eq.)、CuI (7.0 mg, 0.037 mmol, 0.2 eq.)及NaI (55.4 mg, 0.370 mmol, 2.0 eq.)稱出至微波小瓶中。添加攪拌棒且將小瓶密封並用氮吹掃。接著，添加1,4-二㗁𠮿(1.0 mL)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.012 mL, 0.074 mmol, 0.4 eq.)且將混合物在110℃下攪拌16小時。接著將混合物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO3 溶液及DCM稀釋。接著藉助疏水玻璃料過濾混合物。在減壓下蒸發有機層且經由LC純化殘餘物，得到42.0 mg (47%) N-[外消旋-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)]環丙烷甲醯胺。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.92 – 8.86 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 – 8.16 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 1.71 – 1.63 (m, 1H), 1.25 (dd, 1H), 1.18 – 1.11 (m, 1H), 1.05 – 0.96 (m, 2H), 0.78 – 0.68 (m, 4H) 實施例32：N-[外消旋-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)]環丙烷甲醯胺
Figure 02_image084
實施例 32 用類似於針對實施例 31 所述之合成製備，使用中間體 B3 代替中間體 B2 及需要額外之HPLC純化。產率：35%
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.99 (p, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.76 (q, 1H), 8.54 (q, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 4H), 7.23 – 7.17 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.95 (dd, 1H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.25 – 1.12 (m, 2H), 1.04 – 0.91 (m, 2H), 0.81 – 0.66 (m, 4H) 實施例33：N-[外消旋-((6R,7S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)]環丙烷甲醯胺
Figure 02_image086
類似於針對實施例 31 所述之合成，使用中間體 B4 代替中間體 B2 製備實施例 33 。產率：32%
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.91 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.39 – 8.34 (m, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.98 – 3.94 (m, 1H), 1.72 – 1.62 (m, 1H), 1.26 – 1.14 (m, 2H), 1.05 – 0.96 (m, 2H), 0.83 – 0.75 (m, 1H), 0.75 – 0.65 (m, 3H) 實施例34a：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺
Figure 02_image088
步驟1：在氮氛圍下將(4S,5R)-4-胺基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-3,3-二甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(50.0 mg, 0.121 mmol, 1.0 eq.)稱出至小瓶中，之後添加DCM (1.2 mL)及三乙胺(0.067 mL, 0.483 mmol, 4.0 eq.)。接著將混合物冷卻至0℃，接著添加甲磺醯氯(0.019 mL, 0.241 mmol, 2.0 eq.)且將混合物在該溫度下攪拌10分鐘。接著用飽和NaHCO3 溶液及DCM稀釋反應混合物。接著藉助疏水玻璃料過濾混合物且將有機層在減壓下蒸發至乾燥。經由LC純化所獲得之殘餘物，得到59.4 mg (76%) N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 3H), 7.69 – 7.63 (m, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 2H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.29 (dd, 2H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 3.70 (t, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)
類似於上述實施例34a，使用不同中間體合成下表中之實施例。個別反應時間變化。
實施例編號 中間體 (INT) 結構 產率 (%) 1 H NMR
34a Int A7 ent 2
Figure 02_image090
 52 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 3H), 7.69 – 7.63 (m, 1H), 7.52 – 7.47 (m, 2H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.29 (dd, 2H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 3.70 (t, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)
35a Int A7 ent 1
Figure 02_image092
 13 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.74 (t, 1H), 1.46 (tt, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.70 – 0.49 (m, 2H), 0.49 – 0.25 (m, 2H)
35b Int A7 ent 2
Figure 02_image094
 8 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.74 (t, 1H), 1.46 (tt, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.70 – 0.49 (m, 2H), 0.49 – 0.25 (m, 2H)
61 A9
Figure 02_image096
 74 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.28 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 3H), 7.65 (dt, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.61 (dt, 1H), 2.68 (dq, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
62 A11- 反式
Figure 02_image098
 50 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 3H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 2.67 (dq, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
76 A11- 順式
Figure 02_image100
 40 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 5H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.01 (p, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)
86 A13- 順式
Figure 02_image102
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.35 (d, 1H), 8.19 (d, 0H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.37 – 7.28 (m, 3H), 5.58 (d, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.04 (p, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)
91 A21
Figure 02_image104
 42 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.40 (d, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (ddd, 3H), 7.40 – 7.33 (m, 4H), 7.26 (tt, 1H), 4.07 (td, 1H), 3.62 (ddd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (ddd, 1H), 1.22 (dp, 1H), 0.40 (t, 3H)
93 A13- 反式
Figure 02_image106
 19 1 H NMR (氯仿-d3 ) δ: 8.10 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 2.72 (dq, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 0.97 – 0.77 (m, 1H)
99 A15- 反式
Figure 02_image108
 13 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 – 7.72 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 5H), 6.85 – 6.79 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (dt, 1H), 2.65 (dt, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
114 A17- 反式
Figure 02_image110
 25 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 3H), 7.72 (dt, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 2.70 (dq, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
122 A19
Figure 02_image112
 47 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.31 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 – 7.37 (m, 3H), 6.27 (dd, 1H), 5.11 (d, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.67 2.59 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.30 (d, 3H)
實施例95及96 (2-(((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲醯基)環丙-1-基鎓(實施例 95 )及N-((2R,3R)-4,4-二氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(實施例 96 )
Figure 02_image114
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下，將中間體 C1-ent 1 (150 mg, 0.33 mmol)溶解於無水THF (3.3 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加LDA溶液(1 M於THF/庚烷/乙苯中，1.32 ml，4.0 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (1.7 mL)中之N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(NFSI, 229 mg, 0.726 mmol, 2.2 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，接著添加額外量之LDA (330 μl, 1 eq.)及NFSI (100 mg, 1 eq.)。在-78℃下再攪拌30 min後，將反應用飽和NH4 Cl溶液淬滅且在攪拌5 min後，添加乙酸乙酯。分離各層，經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中去除溶劑。經由急速層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)及隨後之製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈白色固體之實施例 95 (25.5 mg, 0.054 mmol, 16%)及實施例 96 (3.0 mg, 0.006 mmol, 2%)。
實施例95：1 H NMR (氯仿-d3 ) δ: 8.07 (d, 1H), 7.76 (dd, 0.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.50 (m, 2H), 7.58 – 7.45 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.41 – 7.06 (m, 6H), 6.31 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.98 (dq, 1H), 1.44 (tt, 1H), 0.86 (dtd, 2H).
實施例96：1 H NMR (氯仿-d3 ) δ: 8.10 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.43 – 7.19 (m, 5H), 7.28 – 7.11 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.88 (dddd, 1H), 1.51 (tq, 1H), 1.05 (tq, 1H), 0.96 – 0.74 (m, 2H). 實施例100：2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺
Figure 02_image116
步驟1：向中間體 A6 (1 g, 3.08 mmol, 1.0 eq)於甲醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加Pd-C (820 g，10%濕度)且在RT下用氫氣囊將反應攪拌2 h。在完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.2)後，將反應混合物藉助矽藻土床過濾且用MeOH洗滌2-3次。濃縮濾液，得到呈灰白色固體之期望之反式-4-胺基-5-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(0.693 g, 94%)。
步驟2：在冰冷條件下向2,2-二氟丙酸(0.304 g, 2.759 mmol, 1.5 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.6 mL 9.14 mmol, 5.0 eq)、HATU (1.4 g, 3.678 mmol, 2.0 eq)及反式-4-胺基-5-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(350 mg, 1.839 mmol, 1 eq)且將反應在RT下攪拌16 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.3)後，將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用冰冷水(3×25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2% MeOH-DCM)將其純化，得到2,2-二氟-N-(反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.350 g, 67%)。
步驟3：用氬將2,2-二氟-N-(反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.250 g, 0.885 mmol, 1 eq)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.359 g, 1.0627 mmol, 1.2 eq)、K3 PO4 (0.376 g, 1.770 mmol, 2 eq)於1,4-二㗁𠮿(10 mL)中之攪拌溶液脫氣30 min。添加N,N'-二甲基乙二胺(0.032 g, 0.354 mmol, 0.4 eq)及CuI (0.033 g, 0.177 mmol, 0.2 eq)且將反應混合物在密封管中於90℃下攪拌72 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.4)後，將反應混合物藉助矽藻土床過濾且用二㗁𠮿洗滌2-3次。濃縮合併之有機層，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2%於DCM中之MeOH)將其純化，得到呈灰白色固體之2,2-二氟-N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)丙醯胺(0.046 g, 11%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.49 (d,J = 8.84 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.78-7.73 (m, 3 H), 7.49-7.30 (m, 9 H), 4.53-4.49 (m, 1 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 1.78 (t,J = 19.52 Hz, 3 H), 1.44 (s, 3H). 實施例101：N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image118
步驟1：在冰冷條件下向反式-4-胺基-5-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(350 mg, 1.84 mmol, 1 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.2 mL, 9.14 mmol, 5.0 eq)、環丙烷羰基氯(288 mg, 2.76 mmol, 1.5 eq)且將反應混合物在RT下攪拌2 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.3)後，將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用冰冷水(3×25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2% MeOH-DCM)將其純化，得到N-(反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(350 mg, 74%)。
步驟2：用氬將N-(反式-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.250 g, 0.967 mmol, 1 eq)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.393 g, 1.16 mmol, 1.2 eq)、K3 PO4 (0.410 g, 1.93 mmol, 2 eq)於1,4二㗁𠮿(10 mL)中之攪拌溶液脫氣30 min。添加N,N'-二甲基乙二胺(0.034 g, 0.387 mmol, 0.4 eq)及CuI (0.037 g, 0.193 mmol, 0.2 eq)且將反應混合物在密封管中於90℃下攪拌72 h。在反應完成(藉由TLC監測，TLC系統為5%於DCM中之MeOH，Rf -0.4)後，將反應混合物藉助矽藻土床過濾且用二㗁𠮿洗滌2-3次。濃縮合併之有機層，得到粗製產物，藉由管柱層析(230-400目矽膠；0%至2%於DCM中之MeOH)將其純化，得到呈灰白色固體之N-(反式-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(0.046 g, 10%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (d,J = 8.88 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.79-7.74 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.48-7.32 (m, 8 H), 4.50-4.45 (m,1 H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.30-2.26 (m, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H), 1.44 (s, 3H), 0.69 (d,J = 6.2 Hz, 4 H).實施例 121 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺。
Figure 02_image120
步驟-1：3-環丙基-2-(硝基甲基)丙酸甲酯之合成。在-78℃下向3-硝基丙酸甲酯(15 g, 112.74 mmol)於THF (105 ml)中之攪拌溶液中添加LDA (2 M於THF中，112.7 ml，225.5 mmol)且在相同溫度下將所得溶液攪拌1 h。在-78℃下添加(溴甲基)環丙烷(21.28 ml, 225.5 mmol)。使反應混合物逐漸達到rt且繼續攪拌16 h。在0℃下用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯(600 ml×3)萃取含水部分。將合併之有機層用鹽水(300 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠，6-8%乙酸乙酯-己烷作為溶析液)純化粗製產物，得到呈棕色油狀物之3-環丙基-2-(硝基甲基)丙酸酯。
步驟-2：外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮之合成。在rt下向苯甲醛(6.07 ml, 60.09 mmol)於甲苯(112.5 ml)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苄胺(8.24 g, 60.09 mmol)且攪拌2 h。將3-環丙基-2-(硝基甲基)丙酸甲酯(7.5 g, 40.06 mmol)添加至反應混合物中，之後添加苯甲酸(7.34 g, 60.09 mmol)且將所得混合物在70℃下攪拌7-8 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將混合物用乙酸乙酯(300 ml)稀釋且用水(200 ml)，之後用飽和NaHCO3 (100 ml×2)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；12-15%於己烷中乙酸乙酯作為溶析液)純化粗製產物，得到呈棕色油狀物之4外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(7.5 g, 49.1%)。
步驟-3：外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(6 g, 15.77 mmol)於乙腈(120 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CAN (25.93 g, 47.31 mmol)於水(120 ml)中之溶液。將反應混合物緩慢溫熱至10-15℃且繼續攪拌3-4 h。在反應完成(藉由TLC監測，30%乙酸乙酯/己烷，Rf 0.3)後，將混合物用乙酸乙酯(400 ml)稀釋且用水(200 ml)，之後用鹽水(200 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；25-30%於己烷中之乙酸乙酯作為溶析液)純化粗製材料，得到呈無色油狀物之外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.51 g, 85.6%)。
步驟-4：外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-3-(環丙基甲基)-4-硝基-5-苯基吡咯啶-2-酮(4 g, 15.36 mmol)於乙酸乙酯-甲醇(360 ml, 2:1)中之攪拌溶液中添加6 N HCl水溶液(118 ml)。在相同溫度下逐份添加鋅粉(60.29 g, 922.04 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，在0℃下將其用飽和NaHCO3 溶液淬滅，攪拌1 h，經矽藻土過濾且用乙酸乙酯-甲醇(500 ml, 2:1)洗滌。濃縮濾液，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.53 g粗製物，視為100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟-5：(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯之合成。在0℃下向外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮(3.53 g粗製物，15.34 mmol)於THF-水(1:1, 400 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸氫鈉(3.86 g, 46.04 mmol)且將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。在0℃下將二碳酸二第三丁酯(10.6 ml, 46.04 mmol)添加至反應混合物中且在rt下繼續攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將混合物用水(200 ml)稀釋且用乙酸乙酯(3×300 ml)萃取。用水(300 ml)，之後用鹽水(300 ml)洗滌合併之有機層。在經Na2 SO4 乾燥且濃縮後，藉由管柱層析(使用100-200目矽膠；1.5-2%於DCM中之MeOH作為溶析液)純化粗製材料，得到呈灰白色固體之(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(3.52 g, 69.5%)。
步驟-6：外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽之合成。在0℃下向(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(2 g, 6.05 mmol)於1,4-二㗁𠮿(10 ml)中之攪拌懸浮液中添加4 N於1,4-二㗁𠮿中之HCl且在rt下繼續攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)後，將混合物濃縮且用醚研製，得到呈灰白色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.62 g，粗製物)。
步驟-7：N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺之合成。在0℃下向4-胺基-3-(環丙基甲基)-5-苯基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(7) (1.62 g, 6.06 mmol)於DCM (30 ml)中之攪拌溶液中添加Et3 N (2.54 ml, 18.21 mmol)且將所得混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。添加環丙烷羰基氯(0.56 ml, 6.06 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液且在0℃-10℃下繼續攪拌3 h。在起始材料完全消耗(藉由LCMS監測)後，用H2 O稀釋反應，過濾形成之沈澱物且用冷水，之後用戊烷-醚洗滌，得到呈灰白色固體之N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(1.41 g, 78%)。
步驟8：類似於針對實施例 7 步驟1所述之程序，使用N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺進行C-N偶合。產率53%。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.59 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.33 (q, 1H), 2.83 (dt, 1H), 1.67 1.59 (m, 2H), 1.57 (ddd, 1H), 0.90 (ddt, 1H), 0.73 – 0.60 (m, 4H), 0.50 – 0.32 (m, 2H), 0.18 – 0.01 (m, 2H)實施例 127 ：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物2；及 實施例 130 ：N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物1
Figure 02_image122
在乾燥容器中，在惰性氛圍下，將中間體 C1-ent 1 (150 mg, 0.33 mmol)溶解於無水THF (3.3 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.825 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (1.7 mL)中之(2-碘乙基)苯(99.6 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)。使混合物升溫至-20℃隔夜且再次冷卻至-60℃，接著添加額外之(2-碘乙基)苯(99.6 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)及LDA (1 M於THF中，0.682 ml，2.0 eq.)。在-60℃下攪拌90分鐘後，添加第三量之(2-碘乙基)苯(99.6 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)，之後添加LDA (1 M於THF中，0.34 ml，1.0 eq.)。將混合物在-20℃下再次攪拌隔夜且在該溫度下用飽和NH4 Cl溶液淬滅，接著用乙酸乙酯稀釋混合物。經由急速層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)及隨後之製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈白色固體之實施例 127 (N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺第二溶析非鏡像異構物(6 mg, 0.011 mmol, 3%)及實施例 130 (N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺第一溶析非鏡像異構物(12.0 mg, 0.021 mmol, 6 %)。
實施例127：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.94 (d, 1H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.80 – 7.63 (m, 3H), 7.44 – 7.23 (m, 9H), 7.26 – 7.16 (m, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 7.15 – 7.03 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.52 (ddd, 1H), 2.93 (tdd, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 2H), 1.85 – 1.68 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.18 (s, 1H), 0.90 – 0.69 (m, 3H).
實施例128：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (ddd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.54 7.48 (m, 1H), 7.43 7.36 (m, 2H), 7.36 7.28 (m, 4H), 7.26 (t, 2H), 7.23 7.14 (m, 4H), 5.21 (d, 1H), 4.22 (td, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.70 (td, 1H), 2.18 2.06 (m, 2H), 1.88 (dq, 1H), 1.58 (tt, 1H), 0.77 0.62 (m, 4H).實施例 128 N-(外消旋-(2R,3R,4R)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺及實施例 129 N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image124
步驟1：在250 ml圓底燒瓶中，在氮氛圍下，將中間體A8 (2370 mg, 7.31 mmol)於乙腈(120 ml)中之溶液添加至碘化鈉(6570 mg, 43.8 mmol, 6 eq.)中。向所得混合物中逐滴添加三甲基矽基氯(3.71 ml, 29.2 mmol 4.0 eq.)。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物逐滴添加至乙醇(142 ml)中且經矽藻土過濾。將濾液加載在強陽離子交換柱(SCX, 5 g)上，用乙醇沖洗兩次(每次15 ml)且用2 M於甲醇中之NH3 (2×10 mL)溶析。使用含產物之級分重複該程序兩次。合併清潔級分，且在真空中去除溶劑，獲得呈無色樹脂之外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(296 mg, 1.56 mmol, 21%)。
步驟-2：在室溫下將外消旋-(3S,4S,5R)-4-胺基-3-甲基-5-苯基吡咯啶-2-酮(328 mg, 1.72 mmol)及環丙烷甲酸(297 mg, 3.45 mmol, 2.0 eq.)溶解於二氯甲烷(17.2 ml)中。將三乙胺(689 mg, 6.90 mmol, 4.0 eq.)逐滴添加至混合物中，攪拌該混合物直至所有起始材料均已溶解。將丙基膦酸酐溶液(≥50 wt.%於乙酸乙酯中，2.57 ml，4.31 mmol，2.5 eq.)添加至反應中且在rt下繼續攪拌。在3 h後，反應控制(UPLC)顯示起始材料已完全消耗且用1 M Na2 CO3 溶液淬滅反應。在攪拌1小時後，沈澱出產物且將其濾出，得到呈白色固體之N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(264 mg, 1.02 mmol, 59%)。所獲得之材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-3：在密封管中向N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(263 mg, 1.02 mmol)、三乙胺(206 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq.)及4-二甲基胺基吡啶(12.4 mg, 0.102 mmol, 0.1 eq.)於乙腈(10 ml)中之懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(244 mg, 1.12 mmol, 1.1 eq.)於乙腈(2 ml)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃持續30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加於乙腈(2 ml)中之額外之二碳酸二第三丁酯(133 mg, 0.611 mmol, 0.6 eq.)且在室溫下繼續攪拌直至反應控制(UPLC)證明反應完成(2 h)。將二氯甲烷及飽和NaHCO3 溶液添加至反應中，分離各層且將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中去除溶劑。經由急速層析(12 g矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)純化粗製材料且獲得呈白色固體之外消旋-(3S,4S,5R)-4-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(234 mg, 0.653 mmol, 64%)。
步驟-4：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將外消旋-(3S,4S,5R)-4-(環丙烷羰基胺基)-3-甲基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg, 0.223 mmol)溶解於無水THF (2.2 ml)中。將溶液冷卻至-78℃且小心地添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(1 M於THF中，0.446 ml，0.446 mmol，2.0 eq)。在-78℃下攪拌15分鐘後，逐滴添加N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(70.4 mg, 0.223 mmol, 1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌45 min後，添加另一量之於THF (0.5 mL)中之N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(35.0 mg, 0.111 mmol, 0.5 eq.)且繼續攪拌30 min。在-78℃下使用飽和NH4 Cl溶液將反應淬滅，用DCM稀釋且快速地在混合物可升溫前將其倒在疏水玻璃料上。將有機層用水洗滌且再次分離。經由急速層析(12 g矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)純化粗製產物，得到呈差向異構物混合物(3:1)之(4R,5R)-4-(環丙烷甲醯胺基)-3-氟-3-甲基-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(47 mg, 0.125 mmol, 56%)。
步驟-5：在室溫下向(4R,5R)-4-(環丙烷甲醯胺基)-3-氟-3-甲基-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(46.0 mg, 0.122 mmol)於二氯甲烷(1.22 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(0.094 ml, 1.22 mmol, 10.0 eq.)。在攪拌30分鐘後，反應控制(UPLC)證明反應完成且使用飽和NaHCO3 溶液淬滅混合物。將DCM添加至混合物中並藉助疏水玻璃料分離各層。蒸發有機層得到褐色油狀物之N-((2R,3R)-4-氟-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(27 mg, 0.098 mmol, 80%)，其未經進一步純化即使用。
步驟6：在密封管中，將N-((2R,3R)-4-氟-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(27.0 mg, 0.098 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-吲唑(36.3 mg, 0.107 mmol, 1.1 eq.)、K3 PO4 (41.5 mg, 0.195 mmol, 2.0 eq)及CuI (3.7 mg, 0.020 mmol, 0.2 eq.)溶解於脫氣之1,4-二㗁𠮿(1 ml)中。向混合物中添加(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(5.6 mg, 0.039 mmol, 0.4 eq.)且將反應加熱至100℃隔夜並且加熱至120℃持續5 h。使用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應且用二氯甲烷稀釋。藉助疏水玻璃料分離各層並用DCM將水層洗滌多次。合併有機層且蒸發溶劑。經由急速層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)及隨後之製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得實施例 128 N-((2R,3R,4R)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(1.8 mg, 0.003 mmol, 4%)及實施例 129 N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(5.8 mg, 0.012 mmol, 12%)。
實施例128：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ:8.11 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.56 (dt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.39 – 7.19 (m, 6H), 7.26 – 7.16 (m, 1H), 6.29 – 6.20 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.66 (ddd, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.47 (tt, 1H), 1.01 (dddd, 1H), 0.95 – 0.90 (m, 1H), 0.82 (m, 2H).
實施例129：1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.69 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 – 7.67 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 4H), 7.26 (t, 2H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.68 (ddd, 1H), 1.66 (tt, 1H), 1.54 (d, 3H), 0.77 – 0.65 (m, 3H), 0.58 (dtd, 1H)實施例 131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺及實施例 132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image126
在乾燥容器中，在惰性氛圍下，將中間體 C1-ent 1 (150 mg, 0.33 mmol)溶解於無水THF (3.3 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.825 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (1.7 mL)中之1,1-二氟-2-碘-乙烷(82.4 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)。將混合物升溫至-40℃且在該溫度下攪拌隔夜。添加另一量之1,1-二氟-2-碘乙烷(82.4 mg, 0.429 mmol, 1.3 eq.)且將混合物升溫至-20℃。在此溫度下，添加NH4 Cl溶液且繼續攪拌，接著用乙酸乙酯稀釋混合物。在分離各層後，經硫酸鈉乾燥有機物且在真空中去除溶劑。經由急速層析(12 g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)純化粗製材料，獲得呈白色固體之實施例 131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(9.0 mg, 0.017 mmol, 5%)及實施例 132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(7.0 mg, 0.014 mmol, 4%)。
實施例 131 ： 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 – 7.64 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.56 – 7.21 (m, 6H), 7.36 – 7.07 (m, 3H), 5.24 (d, 1H), 4.25 (q, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.54 – 2.34 (m, 1H), 1.25 (s, 2H), 0.81 – 0.52 (m, 3H).
實施例 132 ： 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.95 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.67 (m, 3H), 7.51 – 7.19 (m, 7H), 5.28 (s, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.22 – 3.02 (m, 1H), 2.25 – 2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.96 – 0.63 (m, 4H).實施例 134 N-(外消旋-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image128
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將實施例 46 (50 mg, 0.107 mmol)溶解於無水THF (1.1 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.267 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (0.5 mL)中之碘乙烷(25.0 mg, 0.160 mmol, 1.5 eq.)。將混合物升溫至-60℃且在該溫度下攪拌90分鐘。接著，將反應再次冷卻至-78℃，接著添加另一量溶解於無水THF (0.5 ml)中之碘乙烷(12.5 mg, 0.080 mmol, 0.75 eq.)。在-78℃下攪拌1 h後，將反應用飽和NH4 Cl溶液淬滅且在攪拌5 min後用二氯甲烷稀釋。藉助疏水玻璃料分離各層。將有機層用水洗滌，再次分離且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，經由急速層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)及隨後之製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈無色樹脂之實施例 134 N-(外消旋-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(6 mg, 0.012 mmol, 11%)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.36 – 7.33 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.15 (td, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.33 (t, 1H), 1.72 – 1.63 (m, 2H), 1.54 (dq, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (d, 2H), 0.73 – 0.67 (m, 1H), 0.63 (qt, 2H), 0.59 – 0.50 (m, 1H).實施例 135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-7-苯基-6-氮雜螺[3.4]辛-8-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image129
在乾燥容器中，在惰性氛圍下，將中間體 C1-ent 1 (150 mg, 0.33 mmol)溶解於無水THF (3.3 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.825 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (1.7 mL)中之1,3-二溴丙烷(93.3 mg, 0.462 mmol, 1.3 eq.)。將混合物升溫至室溫隔夜。將混合物再次冷卻至-20℃，接著添加額外量之LDA (1 M於THF中，0.330 ml，1.0 eq.)及1,3-二溴丙烷(71.8 mg, 0.355 mmol, 1.0 eq.)。在攪拌15分鐘後，添加另一量之LDA (1 M於THF中，0.495 ml, 1.5 eq.)。使混合物再次升溫至室溫隔夜且用飽和NH4 Cl溶液淬滅。繼續攪拌5分鐘，接著用乙酸乙酯稀釋混合物。在分離各層後，經硫酸鈉乾燥有機物且在真空中去除溶劑。經由急速層析(12 g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)純化粗製材料，獲得呈無色樹脂之實施例 135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-7-苯基-6-氮雜螺[3.4]辛-8-基)環丙烷甲醯胺(11 mg, 0.022 mmol, 7%)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.09 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 2H), 7.56 (dt, 1H), 7.43 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 3H), 7.28 – 7.24 (m, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 2H), 6.03 (d, 1H).實施例 137 N-(外消旋-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image130
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將實施例 106 (70 mg, 0.141 mmol)溶解於無水THF (1.4 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.352 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (0.7 mL)中之N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(NFSI, 66.7 mg, 0.211 mmol, 1.5 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌15 min且用飽和NH4 Cl溶液淬滅。在攪拌5 min後，用乙酸乙酯稀釋混合物且分離各層。在去除溶劑後，經由急速層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯梯度作為溶析液)純化粗製材料，得到呈無色油狀物之實施例 137 N-(外消旋-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(4 mg, 0.008 mmol, 6%)。
1 H NMR (氯仿-d3 ) δ: 8.19 (d, 1H), 7.67 (dd, , 3H), 7.57 (d, , 1H), 7.39 – 7.34 (m, 3H), 7.32 (dd, 2H), 7.28 – 7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.01 (t, 1H), 4.97 – 4.86 (m, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.17 – 3.08 (m, 1H), 1.54 (qd, 2H), 1.42 (tt, 1H), 1.15 – 1.09 (m, 1H), 1.10 – 1.05 (m, 1H), 0.94 – 0.88 (m, 1H), 0.85 (dddd, 1H), 0.75 (t, 3H).實施例 138 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image132
類似於針對實施例131所述之合成，使用5-(溴甲基)-3-甲基-1,2,4-㗁二唑代替1,1-二氟-2-碘-乙烷製備實施例 138 。產率：9%
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (t, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.41 (q, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (tt, 1H), 0.71 - 0.50 (m, 4H).實施例 139a N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺及實施例 139b N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image133
類似於針對實施例 131 及132 所述之合成，使用5.0 eq. LDA及4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑氫溴酸鹽代替1,1-二氟-2-碘-乙烷製備實施例 139a 及 139b 。產率：7% (139a )及6% (139b )。
實施例 139a 1 H NMR (氯仿-d3 ) δ:8.06 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.23 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 3H), 1.38 (tt, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.79 (ddddd, 2H).
實施例 139b 1 H NMR (氯仿-d3 ) δ:8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 1.50 (tt, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 2H).實施例 148 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image135
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將實施例 46 (71 mg, 0.152 mmol)溶解於無水THF (1.5 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.379 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加溶解於無水THF (0.75 mL)中之1,1-二氟-2-碘-乙烷(43.6 mg, 0.160 mmol, 1.5 eq.)。將混合物升溫至-50℃且在該溫度下攪拌45分鐘。接著，添加另一量之溶解於無水THF (0.5 ml)中之1,1-二氟-2-碘-乙烷(11.4 mg, 0.110 mmol, 0.75 eq.)。在-78℃下攪拌1 h後，將反應用飽和NH4 Cl溶液淬滅且在攪拌5 min後用二氯甲烷稀釋。藉助疏水玻璃料分離各層。將有機層用水洗滌，再次分離且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，經由製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈無色樹脂之實施例 148 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(3.0 mg 0.0056 mmol, 3.7%)。
1 H NMR (氯仿-d 3 ) δ: 8.07 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.50 (dt, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 4H), 7.23 – 7.18 (m, 3H), 6.43 (tdd, 1H), 5.91 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 2.39 – 2.27 (m, 1H), 1.43 – 1.37 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.97 (dddd, 1H), 0.86 (dddd, 1H), 0.83 – 0.77 (m, 1H), 0.74 (dddd, 1H).實施例 149 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image136
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將實施例 121 (150 mg, 0.295 mmol)溶解於無水THF (3 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，0.737 ml，2.5 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，逐滴添加碘甲烷(62.8 mg, 0.442 mmol, 1.5 eq.)。在該溫度下將混合物攪拌45分鐘。接著，添加另一量之碘甲烷(42 mg, 0.110 mmol, 1 eq.)。在-78℃下攪拌1 h後，將反應用飽和NH4 Cl溶液淬滅且在攪拌5 min後用二氯甲烷稀釋。藉助疏水玻璃料分離各層。將有機層用水洗滌，再次分離且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，經由製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈無色樹脂之實施例 149 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(14.0 mg, 0.0268 mmol, 9%)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (t, 2H), 7.15 (td, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.69 (ddd, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.13 (dd, 1H), 1.05 (tt, 1H), 0.71 (tdd, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 2H), 0.55 (tdt, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.08 - 0.05 (m, 2H).實施例 150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image137
步驟-1：在乾燥容器中，在惰性氛圍下將中間體 C1-ent 1 (150 mg, 0.295 mmol)溶解於無水THF (4.7 ml)中。將該溶液冷卻至-78℃且逐滴添加新製備之LDA溶液(1 M於THF中，1.32 ml，4 eq.)。在-78℃下攪拌15 min後，添加呈固體之2-(氯甲基)-1,3-噻唑鹽酸鹽(67 mg, 0.396 mmol, 1.2 eq.)。使混合物在-40℃下保持1小時。接著，添加另一量之LDA (1 M於THF中，0.165 ml，1 eq.)，之後添加2-(氯甲基)-1,3-噻唑鹽酸鹽(28.1 mg, 0.165 mmol, 0.5eq.)。在-40℃下攪拌隔夜後，將反應用飽和NH4 Cl溶液淬滅且在攪拌5 min後用二氯甲烷稀釋。藉助疏水玻璃料分離各層。將有機層用水洗滌，再次分離且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，經由製備型HPLC (水/乙腈梯度)純化粗製材料，獲得呈灰白色固體之實施例 150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺( 26.3 mg 0.0477 mmol 14%)。
1 H NMR (600 MHz，氯仿-d3 ) δ:  9.22 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.31- 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.72 (td, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.58 (td, 1H), 3.44 (dd, 1H), 1.56 (tt, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).實施例 151 N-((2S ,3S )-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image138
步驟-1：在RT下向1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮(20 g, 125 mmol, 1.0 eq)於EtOH (250 mL)中之攪拌溶液中添加NaOAc (50.6 g, 625 mmol, 5.0 eq)及NH2 OH.HCl (25.7 g, 375 mmol, 3.0 eq)且在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物蒸發，用H2 O稀釋且用H2 O (100 mL)洗滌形成之沈澱物並且在真空下乾燥，得到呈褐色液體之(E)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮肟(20 g, 94%)。
步驟-2：在-40℃下向化合物(E)-1-(5-氯噻吩-2-基)乙-1-酮肟(10 g, 57.14 mmol, 1.0 eq)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (9.2 mL, 68.57 mmol, 1.2 eq)且將混合物攪拌15 min，接著添加氯二苯基膦(13.8 g, 62.85 mmol, 1.1 eq)。使反應緩慢升溫至rt且攪拌2小時。藉由TLC監測反應進程。用H2 O (100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，40-60%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製產物，得到呈褐色固體之化合物(E)-N-(1-(5-氯噻吩-2-基)亞乙基)-P,P-二苯基次膦醯胺(15 g, 73%)。
步驟-3：在RT下在氮氛圍下向化合物(E)-N-(1-(5-氯噻吩-2-基)亞乙基)-P,P-二苯基次膦醯胺(15 g, 41.71 mmol, 1.0 eq)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加Cu(OAc)2 (0.377 g, 2.85 mmol, 0.05 eq)、TPP (1.0 g, 4.16 mmol, 0.1 eq)。將混合物攪拌15 min，接著添加富馬酸二乙酯(18 mL, 104 mmol, 2.5 eq)及酉品硼烷(14.8 mL, 116 mmol, 2.8 eq)。在RT下繼續攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，40-60%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製化合物，得到呈白色固體之化合物2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(二苯基磷醯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(15 g，約75%)。
步驟-4：在RT下向化合物2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(二苯基磷醯基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(15 g, 30.80 mmol, 1.0 eq)於EtOH (150 mL)中之攪拌溶液中添加濃HCl (15 mL)且在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物蒸發，用水(50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (pH=8)鹼化且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。用鹽水(100 ml)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，60-70%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製化合物，得到呈白色固體之化合物外消旋-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(7.0 g，約81%)。
步驟-5：在RT下向化合物(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(7 g, 24.39 mmol, 1.0 eq)於THF/MeOH/H2 O (1:1:1, 75 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH*H2 O (1.7 g, 48.78 mmol, 2.0 eq)且在相同溫度下繼續攪拌。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物蒸發，用水(30 mL)稀釋且用Et2 O (2 × 50 mL)萃取。用1 N HCl (pH=4-5)酸化水層，並且將形成之沈澱物過濾且乾燥，得到呈白色固體之化合物(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(3.5 g，約97%)。
步驟-6：在RT下向化合物外消旋-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(3.4 g, 13.12 mmol, 1.0 eq)於甲苯(70 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (2.0 mL, 13.78 mmol, 1.05 eq)、DPPA (3.4 mL, 15.74 mmol, 1.2 eq)。在90℃下繼續攪拌2 h，接著將混合物冷卻至RT，之後添加BnOH (3 mL, 26.25 mmol, 2.0 eq)。將所得混合物加熱16 h至120℃。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物蒸發，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，70-90%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製化合物，得到呈灰白色固體之化合物(外消旋-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(2.0 g，約41%)。
步驟-7：在RT下將於HBr中之化合物(外消旋-(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(2.0 g, 5.49 mmol, 1.0 eq)於AcOH (20 mL)中之攪拌溶液攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物用NaHCO3 溶液淬滅且用EtOAc (4 × 100 ml)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，70-80%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製化合物，得到呈灰白色固體之化合物外消旋-(4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(1.0 g，約41%)。
步驟-8：在0℃下在氮氛圍下向化合物外消旋-(4S,5S)-4-胺基-5-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(400 mg, 1.739 mmol, 1.0 eq)及環丙烷甲酸(224 mg, 2.608 mmol, 1.5 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.90 g, 2.608 mmol, 1.5 eq)、DIPEA (0.9 mL, 5.217 mmol, 3.0 eq)且在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，70-90%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)純化粗製化合物，得到化合物N-(外消旋(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(210 mg，約40%)。
步驟-9：在氮氛圍下向化合物N-(外消旋(2S,3S)-2-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(200 mg, 0.671 mmol, 1.0 eq)及化合物1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(249 mg, 0.738 mmol, 1.5 eq)於二㗁𠮿(10 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (127 mg, 0.671 mmol, 1.5 eq)、DMEDA (59 mg 0.671 mmol, 1 eq)及K2 CO3 (277 mg, 2.013 mmol, 3.0 eq)且在130℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並蒸發。藉由急速層析(二氧化矽，70-90%於石油醚中之EtOAc作為溶析液)，之後製備型HPLC純化粗製化合物，得到實施例 151 N-((2S ,3S )-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(50 mg，約53%)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.77 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.72-0.6 (m, 4H)。
類似於上述實施例1，使用不同中間體合成下表中之實施例。
實施例編號 中間體 (INT) 結構 產率 (%) 1 H NMR
4 Int A3
Figure 02_image140
 12 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 9.08 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.24(s, 2H), 7.17(m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 1.71 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
9 Int A3
Figure 02_image142
 10 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.71 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)
10 Int A3
Figure 02_image144
 13 1 H NMR (DMSO-d6 ): δ= 9.08 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.24(s, 2H), 7.17(m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 1.71 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
類似於上述實施例5，使用不同中間體合成下表中之實施例。
實施例編號 中間體 (INT) 結構 產率 (%) 1 H NMR
3 Int A5
Figure 02_image146
 10 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.90 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 4H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 7.34 (t, 2H), 7.28 – 7.21 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 1.68 (tt, 1H), 1.31 – 0.91 (m, 4H), 0.80 – 0.62 (m, 4H)
30 Int A5
Figure 02_image148
 4 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.89 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (ddd, 2H), 7.61 (dt, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.72 – 1.64 (m, 1H), 1.26 – 1.15 (m, 1H), 1.16 – 1.08 (m, 1H), 0.95 (q, 2H), 0.74 (ddd, 1H), 0.73 – 0.68 (m, 3H)
類似於上述實施例7，使用不同中間體合成下表中之實施例。
實施例編號 中間體 (INT) 結構 產率 (%) 1 H NMR
6 Int A 4 ent 1
Figure 02_image150
 31 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.11 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
        
12 Int A 4 ent 1
Figure 02_image152
 80 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
13 Int A 4 ent 1
Figure 02_image154
 85 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.96 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 – 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
14 Int A 4 ent 1
Figure 02_image156
 64 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.38 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 3H), 7.24 (t, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
15 Int A 4 ent 1
Figure 02_image158
 70 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.25 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.51 – 4.45 (m, 1H), 3.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
16 Int A 4 ent 1
Figure 02_image160
 60 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
17 Int A 4 ent 1
Figure 02_image162
 87 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.25 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 – 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)
18 Int A 4 ent 1
Figure 02_image164
 73 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
21 Int A 4 ent 2
Figure 02_image166
 77 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.95 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 – 7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.39 – 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
22 Int A 4 ent 2
Figure 02_image168
 80 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 3H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.47 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
24 Int A 4 ent 2
Figure 02_image170
 78 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.25 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
26 Int A 4 ent 2
Figure 02_image172
 63 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 2H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.53 – 2.51 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
36a Int A7 ent 1
Figure 02_image174
 86 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.97 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)
36b Int A7 ent 2
Figure 02_image176
 40 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.97 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)
37 Int A7 ent 1
Figure 02_image178
 71 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.40 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 4H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.96 (d, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.17 (s, 3H)
38a Int A7 ent 2
Figure 02_image180
 44 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.67 – 8.57 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.25 (dd, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
38b Int A7 ent 1
Figure 02_image182
 92 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.67 – 8.57 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.25 (dd, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
39a Int A7 ent 1
Figure 02_image184
 88 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.63 – 8.58 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
39b Int A7 ent 2
Figure 02_image186
 51 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.63 – 8.58 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
40a Int A7 ent 1
Figure 02_image188
 98 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.37 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.24 (dd, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
40b Int A7 ent 2
Figure 02_image190
 62 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.37 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.24 (dd, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
41a Int A7 ent 1
Figure 02_image192
 79 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.31 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.73 – 7.68 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 4H), 7.22 (dd, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
41b Int A7 ent 2
Figure 02_image194
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.31 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.73 – 7.68 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 4H), 7.22 (dd, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
42a Int A7 ent 1
Figure 02_image196
 89 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.02 (d, 1H), 8.96 – 8.91 (m, 1H), 8.77 – 8.72 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
42b Int A7 ent 2
Figure 02_image198
 27 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.02 (d, 1H), 8.96 – 8.91 (m, 1H), 8.77 – 8.72 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
43a Int A7 ent 1
Figure 02_image200
 96 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.23 (d, 1H), 9.00 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.73 (ddd, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.22 (t, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
43b Int A7 ent 2
Figure 02_image202
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.23 (d, 1H), 9.00 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.73 (ddd, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.22 (t, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
44a Int A7 ent 1
Figure 02_image204
 90 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.81 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 – 7.65 (m, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
44b Int A7 ent 2
Figure 02_image206
 37 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.81 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 – 7.65 (m, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
45a Int A7 ent 1
Figure 02_image208
 89 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.77 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
45b Int A7 ent 2
Figure 02_image210
 62 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.77 – 7.72 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)
46 A9
Figure 02_image212
 26 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.57 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (td, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.19 – 7.11 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.04 (td, 1H), 2.78 – 2.70 (m, 1H), 1.57 (tt, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.74 – 0.58 (m, 4H).
47 A13- 反式
Figure 02_image214
 43 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (dt, 4H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.45 – 7.32 (m, 3H), 7.27 – 7.15 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.55 (d, 0H), 1.73 (t, 3H), 1.28 (d, 3H)
60 A9
Figure 02_image216
 30 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.76 – 7.72 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 4H), 7.28 – 7.22 (m, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.27 (td, 1H), 2.89 (dq, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
63 A11- 反式
Figure 02_image218
 55 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.17 – 7.07 (m, 3H), 6.97 (ddt, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.01 (td, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (tt, 1H), 1.23 (d, 3H), 0.74 0.58 (m, 4H)
64 A9
Figure 02_image220
 28 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.60 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 3H), 7.68 (dt, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.34 (td, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (dq, 1H), 1.26 (d, 3H)
65 A9
Figure 02_image222
 44 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.11 (d, 1H), 9.07 – 8.99 (m, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 8.18 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 4H), 7.24 (dd, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.32 (td, 1H), 2.92 (dq, 1H), 1.32 (d, 3H)
66 A9
Figure 02_image224
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.45 (d, 1H), 9.00 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.40 (td, 1H), 3.02 – 2.94 (m, 1H), 1.30 (d, 3H)
67 A11- 反式
Figure 02_image226
 43 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 6.98 (dt, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.23 (td, 1H), 2.94 – 2.78 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
68 A11- 反式
Figure 02_image228
 54 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.10 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.30 (td, 1H), 2.90 (dq, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)
69 A11- 反式
Figure 02_image230
 23 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.47 9.42 (m, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.18 – 7.07 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.39 (td, 1H), 2.97 (dq, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30 (d, 3H)
70 A11- 順式
Figure 02_image232
 52 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.76 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.35 (ddd, 1H), 3.04 (p, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.78 – 1.68 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.80 – 0.73 (m, 1H), 0.76 – 0.70 (m, 2H)
71 A11- 順式
Figure 02_image234
 49 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 (s, 0H), 9.01 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 4H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.20 – 7.15 (m, 1H), 7.08 (ddt, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.52 (td, 1H), 3.16 (p, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (d, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.16 (d, 3H)
72 A11- 順式
Figure 02_image236
 48 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 – 7.67 (m, 6H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.23 – 7.13 (m, 3H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.57 (td, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (p, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.11 (d, 3H)
73 A11- 順式
Figure 02_image238
 45 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.28 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.27 (dt, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.54 (ddd, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 3.19 (p, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.17 (d, 3H)
74 A11- 順式
Figure 02_image240
 49 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (d, 1H), 9.00 (dd, 1H), 9.90 – 6.59 (m, 0H), 8.32 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 6H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.62 (td, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)
75 A11- 反式
Figure 02_image242
 86 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.59 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.69 (dt, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 – 7.31 (m, 2H), 7.16 – 7.07 (m, 3H), 6.97 – 6.92 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.32 (td, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (dq, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (d, 3H)
77 A11- 順式
Figure 02_image244
 54 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.45 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 4H), 7.47 – 7.35 (m, 2H), 7.29 7.16 (m, 2H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 7.10 – 7.03 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.41 (td, 1H), 3.16 (p, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (t, 3H), 1.08 (d, 3H)
78 A13- 順式
Figure 02_image246
 41 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 4H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 7.26 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 4.49 (ddd, 1H), 3.03 (p, 1H), 1.68 (tt, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.77 – 0.67 (m, 4H)
79 A13- 順式
Figure 02_image248
 54 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.58 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.83 – 7.69 (m, 4H), 7.52 (dt, 1H), 7.46 – 7.35 (m, 2H), 7.38 – 7.25 (m, 3H), 5.62 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.22 3.11 (m, 1H), 1.82 (t, 3H), 1.11 – 1.01 (m, 4H)
80 A9
Figure 02_image250
 33 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.17 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.12 (q, 1H), 2.87 (dq, 1H), 1.73 (t, 3H), 1.26 (d, 3H)
81 A11- 反式
Figure 02_image252
 62 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.16 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.15 – 7.08 (m, 3H), 6.98 (dt, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.14 – 4.04 (m, 1H), 2.85 (dq, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (t, 3H), 1.26 (d, 3H)
82 A15- 反式
Figure 02_image254
 23 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.07 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.26 (td, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.87 (dq, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
83 A15- 反式
Figure 02_image256
 18 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 2H), 7.75 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.43 7.36 (m, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 6.79 – 6.73 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.33 (td, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.90 (dq, 1H), 1.26 (d, 3H)
84 A15- 反式
Figure 02_image258
 30 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.08 – 9.02 (m, 2H), 8.74 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 6.81 – 6.76 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.32 (tdd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (dq, 1H), 1.32 (d, 3H)
85 A15- 反式
Figure 02_image260
 30 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.39 (d, 1H), 8.99 (dd, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 3H), 7.71 (td, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 2H), 6.79 – 6.73 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 4.40 (td, 1H), 3.63 (d, 3H), 2.97 (dq, 1H), 1.30 (d, 3H)
87 A13- 順式
Figure 02_image262
 42 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.35 (d, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (dt, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 4H), 7.58 – 7.50 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (dtd, 3H), 5.71 (d, 1H), 4.77 – 4.71 (m, 1H), 3.19 (p, 1H), 1.12 (d, 3H)
88 A13- 順式
Figure 02_image264
 41 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.73 (d, 1H), 9.00 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (tq, 4H), 7.71 (t, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 1.12 (d, 3H)
89 A21
Figure 02_image266
 41 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.89 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 4H), 7.51 (ddd, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 3H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.19 7.13 (m, 1H), 4.45 (td, 1H), 4.14 (td, 1H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 1.47 (ddd, 1H), 1.24 (dp, 1H), 0.52 (t, 3H)
90 A21
Figure 02_image268
 55 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.26 (d, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 7.85 – 7.79 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 4.47 (td, 1H), 4.20 (td, 1H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.41 (ddt, 1H), 1.26 – 1.15 (m, 1H), 0.46 (t, 3H)
92 A13- 反式
Figure 02_image270
 73 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.16 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 3H), 7.58 – 7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.01 (dq, 1H), 1.34 (d, 3H)
94 A13- 順式
Figure 02_image272
 12 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.99 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.98 – 7.95 (m, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 3H), 7.48 (dt, 1H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (dd, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.13 (dd, 1H), 1.08 (d, 3H)
97 A15- 順式
Figure 02_image274
 60 1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.32 – 7.23 (m, 2H), 6.92 – 6.83 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 4.41 (td, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (p, 1H), 1.80 (t, 3H), 1.09 (d, 3H)
98 A15- 反式
Figure 02_image276
 24 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.11 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 3H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 6.83 – 6.74 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 4.11 (q, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.84 (dq, 1H), 1.73 (t, 3H), 1.26 (d, 3H)
104 A21
Figure 02_image278
 33 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.48 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 4H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.43 (td, 1H), 4.14 (td, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.93 (dd, 1H), 1.38 (dtd, 1H), 1.14 (dp, 1H), 0.41 (t, 3H)
105 A21
Figure 02_image280
 25 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.84 – 7.80 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 3H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 1H), 4.40 (td, 1H), 4.12 (td, 1H), 3.14 – 3.10 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.46 (dtd, 1H), 1.23 (dp, 1H), 0.51 (t, 3H)
106 A21
Figure 02_image282
 46 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 7.34 – 7.28 (m, 4H), 7.23 (dq, 1H), 4.20 (td, 1H), 3.98 (td, 1H), 3.02 (qd, 2H), 2.92 (dt, 1H), 1.45 (td, 1H), 1.39 (dtd, 1H), 1.18 (dq, 1H), 0.73 – 0.63 (m, 4H), 0.42 (t, 3H)
107 A21
Figure 02_image284
 47 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.90 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.31 (d, 4H), 7.23 (tt, 1H), 4.23 (td, 1H), 4.06 (td, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 1.63 (t, 3H), 1.38 (dtd, 1H), 1.20 (dp, 1H), 0.48 (t, 3H)
108 A17- 反式
Figure 02_image286
 27 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.56 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (ddd, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.16 4.09 (m, 1H), 2.76 (dq, 1H), 1.58 (ddd, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.75 – 0.70 (m, 3H), 0.68 (td, 1H)
109 A17- 反式
Figure 02_image288
 33 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.47 (d, 1H), 9.01 (dd, 2H), 8.35 (d, 1H), 7.80 – 7.77 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.48 (td, 1H), 3.02 (dq, 1H), 1.29 (d, 3H)
110 A17- 反式
Figure 02_image290
 31 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.62 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.81 – 7.76 (m, 4H), 7.74 (dt, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.42 (td, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.94 (dq, 1H), 1.25 (d, 3H)
111 A17- 反式
Figure 02_image292
 36 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.11 (d, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.22 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 7.75 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.40 (td, 1H), 2.95 (dq, 1H), 1.32 (d, 3H)
112 A13- 反式
Figure 02_image294
 32 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.54 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 7.42 – 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (dt, 2H), 5.81 (s, 0H), 4.04 (s, 0H), 2.85 (p, 1H), 1.55 (p, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.72 – 0.64 (m, 3H), 0.61 (s, 1H)
113 A17- 反式
Figure 02_image296
 28 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.09 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 – 7.76 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.35 (q, 1H), 2.91 (dq, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)
115 A19
Figure 02_image298
 51 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.55 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.21 (td, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.71 2.63 (m, 1H), 1.56 (ddd, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.72 – 0.65 (m, 4H)
116 A19
Figure 02_image300
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 3H), 7.71 (dt, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.43 (td, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (dq, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)
117 A19
Figure 02_image302
 41 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 3H), 7.73 – 7.68 (m, 2H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 3H), 6.59 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.52 (td, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.65 (d, 3H), 2.85 (dq, 1H), 1.27 (d, 3H)
118 A19
Figure 02_image304
 29 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.10 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 3H), 7.74 – 7.69 (m, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.49 (q, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.85 (p, 1H), 1.34 (d, 3H)
119 A19
Figure 02_image306
 44 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.41 (d, 1H), 8.99 (dd, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 5H), 7.48 – 7.38 (m, 4H), 6.23 (t, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.59 (td, 1H), 3.64 (d, 3H), 2.98 – 2.83 (m, 1H), 1.31 (dd, 3H)
120 A19
Figure 02_image308
 48 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.14 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 4H), 6.16 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.29 (td, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (dq, 1H), 1.75 (t, 3H), 1.31 1.14 (m, 3H)
123 A17- 反式
Figure 02_image310
 35 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.18 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.81 – 7.76 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.20 (q, 1H), 2.89 (dq, 1H), 1.77 (t, 3H), 1.26 (d, 3H)
124 A17- 順式
Figure 02_image312
 24 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.76 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 6.99 – 6.92 (m, 2H), 5.42 (d, 1H), 4.51 (ddd, 1H), 3.14 (p, 1H), 1.70 (tt, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.80 – 0.67 (m, 4H)
125 A17- 順式
Figure 02_image314
 19 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.45 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.56 (td, 1H), 3.22 (p, 1H), 1.82 (t, 3H), 1.09 (d, 3H)
133 A15- 反式
Figure 02_image316
 33 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.54 8.49 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 6.81 6.75 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.03 (td, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.71 (dq, 1H), 1.56 (tt, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.73 – 0.57 (m, 4H)
人類糖皮質素受體 (hGR) 配位體結合分析
在加濕培育箱中，在37℃及7% CO2下，在含有10%胎牛血清、青黴素(100 U/ml)、鏈黴素(100 µg/ml)及2 mM L-麩醯胺酸之RPMI 1640培養基中培育人類淋巴母細胞細胞株IM9 (ATCC, Bethesda, MD)。將細胞以1500 g離心10分鐘，接著在PBS中洗滌並再沈澱。接著將細胞再懸浮於由以下組成之均質化緩衝液中：10 mM TES、10 mM鉬酸鈉、1 mM EDTA (pH 7.4)、20 mM 2-巰基乙醇及10%甘油。藉由在0℃下在N2空化器中在600至750 psi氮下使用2×15分鐘進行氮空化來進行細胞破碎。接著將細胞製備物以27,000 g離心15分鐘，且將所得上清液(=IM9細胞之細胞溶質)在4℃下以103,000 g離心60分鐘。使用BCA分析套組分析上清液級分中蛋白質之量且將等分試樣在乾冰-丙酮浴中速凍並且儲存在-70℃。在均質化緩衝液中一式兩份進行競爭性結合分析，總體積為200 µl。為此，將1 mg IM9細胞溶質、0.05 µCi (1.5 nM) 3H-地塞米松及1 µM未標記之作為競爭劑化合物之實施例化合物混合。在0℃下培育16至18小時後，藉由添加100 µl炭-葡聚糖混合物(2%活化炭，0.5%於10 mM Tris中之葡聚糖，1 mM EDTA，pH 7.4)終止反應。之後在0℃下進行10分鐘另一培育步驟，接著將樣品以8200 g離心5分鐘。最後藉由液體閃爍光譜測定法分析100 μl上清液之放射性，且計算3H-地塞米松結合之抑制百分比。GRE 促效劑
報導細胞株CHO-Gal4/GR由含有螢火蟲螢光素酶基因之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株(萊布尼茲研究所 ( Leibniz Institute ) DSMZ- 德國微生物及細胞培養物保藏有限公司(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH)：ACC-110)組成，該螢火蟲螢光素酶基因受穩定地整合至CHO細胞中之融合至GAL4之DNA結合結構域(DBD)的GR配位體結合結構域(GAL4 DBD-GR)控制。藉由用GAL4 -UAS-螢光素酶報導基因構築體穩定轉染CHO細胞來建立該細胞株。在隨後步驟中，轉染選殖至含有來自pFA-AT2之GAL4之DNA結合結構域之pIRES2-EGFP-GAL4中的GR之配位體結合結構域。該融合構築體在多聚化GAL4上游活化序列(UAS)之控制下活化螢火蟲螢光素酶表現。藉由FLIPRTETRA 記錄所發射發光之信號。此容許特異性偵測配位體誘導之GR活化，因此容許鑒別具有促效性質之化合物。將GAL4/UAS報導基因與組成型表現海腎螢光素酶之載體預混合，該載體用作轉染效率之內部陽性對照。
用於分析之完全培養基係： - DMEM F-12 (1:1)混合物(LONZA目錄編號：BE04-687F/U1) 500 mL - 5 mL 100 mM丙酮酸鈉(LONZA目錄編號：BE12-115E) - 25 mL 7.5%碳酸氫鈉(LONZA目錄編號BE17-613E) - 6.5 mL 1 M Hepes (LONZA目錄編號：BE17-737E) - 5 mL 100X青黴素/鏈黴素(LONZA目錄編號DE17-602E) - 50 mL胎牛血清(Euroclone目錄編號ECS 0180L) - 0.25 mL of 10 mg/mL嘌呤黴素(Puromycin) (InvivoGen目錄編號：ant-pr-1) - 0.5 mL 100 mg/mL吉歐黴素(Zeocin) (InvivoGen目錄編號：ant-zn-1) 將冷凍保存之CHO-Gal4/GR細胞懸浮於完全培養基中且以5000個細胞/25µl/孔接種至384孔聚苯乙烯分析板(Thermo Scientific，目錄編號4332)之孔中並且在37℃、5% CO2 及95%濕度下培養。在24小時後，小心地去除生長培養基且用30 μl Opti-MEM (GIBCO，目錄編號31985062)作為分析緩衝液替換。為了測試化合物，自2 mM母液開始，在100% DMSO中生成8點半對數化合物稀釋曲線，接著將化合物在Opti-MEM中以1:50稀釋。接著將10 µl化合物添加至含有30 µl Opti-MEM之孔中，使得在0.5% DMSO中之最終分析濃度範圍為10 μM至0.003 μM。以一式四份數據點，在8種濃度下測試化合物。在37℃、5% CO2 及95%濕度下將細胞與化合物及作為對照化合物之倍氯米松(beclometasone) (Sigma，目錄編號Y0000351)以40 μl之總體積培育6小時。最後，用20 μl Triton/螢光素溶液溶胞細胞且由FLIPRTETRA 將所發射發光之信號記錄2分鐘。
基於促效劑倍氯米松之全部作用，計算化合物之相對功效(作用%)： - 作用%=((化合物–min)/(max–min))×100 - [min=僅Opti-MEM，max=倍氯米松] 為了計算每一化合物之EC50 、max、min及斜率因數，藉由使用4參數邏輯斯諦方程(4 parameter logistic equation)繪製效應%對化合物濃度之曲線來擬合出濃度反應曲線： - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D) - [A=min y，B=max y，C=logEC50 ，D=斜率]GRE 拮抗劑
報導細胞株CHO-Gal4/GR由含有螢火蟲螢光素酶基因之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株(萊布尼茲研究所 DSMZ- 德國微生物及細胞培養物保藏有限公司：ACC-110)組成，該螢火蟲螢光素酶基因受穩定地整合至CHO細胞中之融合至GAL4之DNA結合結構域(DBD)的GR配位體結合結構域(GAL4 DBD-GR)控制。藉由用GAL4 -UAS-螢光素酶報導基因構築體穩定轉染CHO細胞來建立該細胞株。在隨後步驟中，轉染選殖至含有來自pFA-AT2之GAL4之DNA結合結構域之pIRES2-EGFP-GAL4中的GR之配位體結合結構域。該融合構築體在多聚化GAL4上游活化序列(UAS)之控制下活化螢火蟲螢光素酶表現。藉由FLIPRTETRA 記錄所發射發光之信號。此容許藉由量測配位體誘導之對倍氯米松活化之GR之抑制來特異性地偵測化合物之拮抗性質。將GAL4/UAS報導基因與組成型表現海腎螢光素酶之載體預混合，該載體用作轉染效率之內部陽性對照。
用於分析之完全培養基係： - DMEM F-12 (1:1)混合物(LONZA目錄編號：BE04-687F/U1) 500 mL - 5 mL 100 mM丙酮酸鈉(LONZA目錄編號：BE12-115E) - 25 mL 7.5%碳酸氫鈉(LONZA目錄編號BE17-613E) - 6.5 mL 1 M Hepes (LONZA目錄編號：BE17-737E) - 5 mL 100×青黴素/鏈黴素(LONZA目錄編號DE17-602E) - 50 mL胎牛血清(Euroclone目錄編號ECS 0180L) - 0.25 mL of 10 mg/mL嘌呤黴素(InvivoGen目錄編號：ant-pr-1) - 0.5 mL 100 mg/mL吉歐黴素(InvivoGen目錄編號：ant-zn-1) 將冷凍保存之CHO-Gal4/GR細胞懸浮於完全培養基中且以5000個細胞/25µl/孔接種至384孔聚苯乙烯分析板(Thermo Scientific，目錄編號4332)之孔中並且在37℃、5% CO2 及95%濕度下培養。在24小時後，小心地去除生長培養基且用20 μl Opti-MEM (GIBCO，目錄編號31985062)作為分析緩衝液替換。為了測試化合物，自2 mM母液開始，在100% DMSO中生成8點半對數化合物稀釋曲線，接著將化合物在Opti-MEM中以1:50稀釋。為了以拮抗劑模式測試化合物，接著將10 µl化合物添加至含有20 µl Opti-MEM之孔中且培育10 min。在該預培育後，添加10 µl EC50為2.5 nM之參考促效劑倍氯米松(Sigma，目錄編號Y0000351)，使得在0.5% DMSO中之最終分析濃度範圍為10 μM至0.003 μM，總體積為40 μl。以一式四份數據點，在8種濃度下測試化合物。將細胞與化合物及作為對照化合物之美服培酮(Sigma，目錄編號M8046)在37℃、5% CO2 及95%濕度下培育6小時。最後，用20 μl Triton/螢光素溶液溶胞細胞且由FLIPRTETRA 將所發射發光之信號記錄2分鐘。
基於拮抗劑美服培酮之全部作用，計算化合物之相對功效(作用%)： - 作用%=((化合物–min)/(max–min))×-100 - [min=僅Opti-MEM，max=美服培酮] 為了計算每一化合物之IC50 、max、min及斜率因數，藉由使用4參數邏輯斯諦方程繪製效應%對化合物濃度之曲線來擬合出濃度反應曲線： - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D) - [A=min y，B=max y，C=logIC50 ，D=斜率] 匯總生物資料之表：
化合物編號 IC50 或 EC50 A ＜ 100 nM ， B = 100 nM-1 µM ， C = 1 µM-15 µM 1 µM 下之 hGR 抑制 % 化合物編號 IC50 或 EC50 A ＜ 100 nM ， B = 100 nM-1 µM ， C = 1 µM-15 µM 1 µM 下之 hGR 抑制 %
1 A 99 71 B n.d.
2 B 91 72 A n.d.
3 A 98 73 A n.d.
4 B 95 74 B n.d.
5 B 95 75 A n.d.
6 B 97 76 A n.d.
7 C 96 77 A n.d.
8 n.a. 12 82 B n.d.
9 n.a. 86 83 A n.d.
10 n.a. 100 84 B n.d.
12 n.a. 83 85 B n.d.
13 n.a. 20 86 A n.d.
14 n.a. 84 87 A n.d.
15 n.a. 87 88 A n.d.
16 n.a. 30 90 C n.d.
17 n.a. 80 91 C n.d.
18 n.a. 29 92 A n.d.
21 n.a. 22 93 A n.d.
22 n.a. 18 94 A n.d.
24 n.a. 12 95 A n.d.
26 n.a. 28 96 A n.d.
30 n.a. 27 98 A n.d.
31 B n.d. 100 A n.d.
33 C n.d. 101 B n.d.
34a A n.d. 104 C n.d.
34b B n.d. 107 C n.d.
35a A n.d. 108 A n.d.
36a B n.d. 109 A n.d.
36b B n.d. 110 A n.d.
37 A n.d. 111 A n.d.
38a B n.d. 112 B n.d.
38b A n.d. 113 B n.d.
39a A n.d. 114 B n.d.
40a A n.d. 120 C n.d.
40b B n.d. 121 A n.d.
41b C n.d. 123 A n.d.
42a A n.d. 124 A n.d.
42b B n.d. 125 A n.d.
43a A n.d. 126 A n.d.
43b C n.d. 127 B n.d.
44a A n.d. 128 B n.d.
44b B n.d. 129 A n.d.
45a A n.d. 130 B n.d.
45b B n.d. 131 B n.d.
46 A n.d. 132 A n.d.
47 A n.d. 133 B n.d.
60 B n.d. 134 B n.d.
61 B n.d. 135 A n.d.
62 B n.d. 136 A n.d.
63 B n.d. 137 A n.d.
64 A n.d. 138 B n.d.
65 A n.d. 139a C n.d.
66 A n.d. 139b C n.d.
67 A n.d. 148 A n.d.
68 B n.d. 149 A n.d.
69 A n.d. 150 B n.d.
70 A n.d. 151 B n.d.
「n.a.」：在基於細胞之GR分析中，在促效模式與拮抗模式下皆無活性。 「n.d.」：未確定。預言性實施例
可類似於上述實施例7合成下表中概述之預言性實施例。熟習此項技術者將知曉如何選擇合適中間體以獲得下表中所示之任何預言性實施例。
預示性實施例編號 結構 預示性實施例編號 結構
48
Figure 02_image318
 49
Figure 02_image320
142
Figure 02_image322
 143
Figure 02_image324
144
Figure 02_image326
 145
Figure 02_image328
146
Figure 02_image330
 147
Figure 02_image332
在以上任何表中，其中連接至中心吡咯啶酮之取代基具有不同相對方向(例如苯基部分及甲基部分向上(「粗體鍵」，
Figure 02_image334
)且醯胺部分向下(「切割鍵(hashed bond)」，
Figure 02_image336
)或反之亦然)的實施例化合物是「反式」非鏡像異構物，其為兩種相應反式鏡像異構物之外消旋混合物。
Figure 109101054-A0101-11-0002-4

Claims (15)

  1. 一種根據通式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 其中R1 表示苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；5員或6員雜芳基；-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)或-C1-10 -烷基；R1’ 表示H；-C1-10 -烷基；或-C3-10 -環烷基；R2 表示-C(=O)-C1-10 -烷基；-C(=O)-C3-10 -環烷基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-(5或6員雜芳基)；-S(=O)1-2 -C1-10 -烷基；-S(=O)1-2 -C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-S(=O)1-2 -(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(3至7員雜環烷基)；-S(=O)1-2 -苯基；-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-苯基；-S(=O)1-2 -(5員或6員雜芳基)；或-S(=O)1-2 -C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；R3 及R3’ 彼此獨立地表示H；F；Cl；-C1-10 -烷基；-C3-6 -環烷基；-CH2 -C3-6 -環烷基；3至7員雜環烷基；-CH2 -(3至7員雜環烷基)；-CH2 -苯基；或-CH2 -(5員或6員雜芳基)； 或R3 及R3' 與其等所結合之碳原子一起形成C3-10 -環烷基；或3至7員雜環烷基；R4 表示-苯基；-C1-6 -伸烷基-苯基；-5員或6員雜芳基；或-C1-6 -伸烷基-(5員或6員雜芳基)；A 、X 、Y 及Z 彼此獨立地表示N或CH； 其中R1’ 、R3 及R3’ 中之至少一者不為H； 其中-C1-10 -烷基及-C1-6 -伸烷基-在每一情形下彼此獨立地為直鏈或具支鏈、飽和或不飽和的； 其中-C1-10 -烷基、-C1-6 -伸烷基-、-C3-10 -環烷基及3至7員雜環烷基在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；=O；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-C1-6 -烷基；-O-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-O-(CO)-NH(C1-6 -烷基)；-O-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-O-S(=O)2 -NH2 ；-O-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-O-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 OH；NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-NH-S(=O)2 -NH2 ；-NH-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-NH-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -OH；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH2 ；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-SCF3 ；-SCF2 H；-SCFH2 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -OH；-S(=O)2 -O-C1-6 -烷基；- S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；苯基；5員或6員雜芳基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-O-苯基；-O-(5員或6員雜芳基)；-C(=O)-C3-6 -環烷基；-C(=O)-(3至6員雜環烷基)；-C(=O)-苯基；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-S(=O)2 -(C3-6 -環烷基)；-S(=O)2 -(3至6員雜環烷基)；-S(=O)2 -苯基或-S(=O)2 -(5員或6員雜芳基)； 其中苯基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代，或經一或多個選自以下之取代基單取代或多取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-C1-6 -烷基；-CF3 ；-CF2 H；-CFH2 ；-CF2 Cl；-CFCl2 ；-C1-4 -伸烷基-CF3 ；-C1-4 -伸烷基-CF2 H；-C1-4 -伸烷基-CFH2 ；-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-OH；-C(=O)-OC1-6 -烷基；-C(=O)-NH(OH)；-C(=O)-NH2 ；-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-OH；=O；-OCF3 ；-OCF2 H；-OCFH2 ；-OCF2 Cl；-OCFCl2 ；-O-C1-6 -烷基；-O-C3-6 -環烷基；-O-(3至6員雜環烷基)；-NH2 ；-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-C(=O)-C1-6 -烷基；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-C1-6 -烷基；-NH-C(=O)-NH2 ；-NH-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-NH-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-NH(C1-6 -烷基)；-N(C1-6 -烷基)-C(=O)-N(C1-6 -烷基)2 ；-NH-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-SCF3 ；-S-C1-6 -烷基；-S(=O)-C1-6 -烷基；-S(=O)2 -C1-6 -烷基；-S(=O)2 -NH2 ；-S(=O)2 -NH(C1-6 -烷基)；-S(=O)2 -N(C1-6 -烷基)2 ；-C3-6 -環烷基；-C1-4 -伸烷基-C3-6 -環烷基；3至6員雜環烷基；-C1-4 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)；苯基或5員或6員雜芳基； 該化合物呈游離化合物或其生理上可接受之鹽之形式； 前提為不包括以下化合物： N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺； N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-4-甲酸醯胺；及 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其具有根據通式(II)或(VI)之立體化學
    Figure 03_image338
    Figure 03_image340
    。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A 表示N，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示CH；或A 表示N，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示CH；或A 表示N，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示CH；或A 表示N，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示N；或A 表示N，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示CH；或A 表示N，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示N；或A 表示N，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示N；或A 表示N，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示N；或A 表示CH，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示CH；或A 表示CH，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示CH；或A 表示CH，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示CH；或A 表示CH，X 表示CH，Y 表示CH；且Z 表示N；或A 表示CH，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示CH；或A 表示CH，X 表示N，Y 表示CH；且Z 表示N；或A 表示CH，X 表示CH，Y 表示N；且Z 表示N；或A 表示CH，X 表示N，Y 表示N；且Z 表示N。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 表示苯基；及/或R1’ 表示H、CH3 、或環丙基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 表示-C(=O)-C1-10 -烷基；-C(=O)-C3-10 -環烷基；-C(=O)-C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-C(=O)-(3至7員雜環烷基)；-C(=O)-(5員或6員雜芳基)；-S(=O)2 -C1-10 -烷基；-S(=O)2 -C3-10 -環烷基；-S(=O)2 -C1-6 -伸烷基-C3-10 -環烷基；-S(=O)2 -(3至7員雜環烷基)；或-S(=O)2 -(5員或6員雜芳基)。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 及R3’ 二者皆表示-C1-10 -烷基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 表示-苯基；或5員或6員雜芳基。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 表示 苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-OCH3 、-CH3 、-CF3 、-CN、及環丙基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 表示 -C(=O)-C1-10 -烷基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、及-Br； -C(=O)-環丙基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、及-OCH3 ； -C(=O)-2-四氫呋喃基，其未經取代； -C(=O)-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、1-㗁-2,4-二唑基、1,2,5-㗁二唑基、及異噻唑基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、=O、及-OCH3 ； -S(=O)2 -C1-10 -烷基，其未經取代； -S(=O)2 -環丙基，其未經取代； -S(=O)2 -CH2- 環丙基，其未經取代； -S(=O)2 -2-四氫呋喃基，其未經取代；或 -S(=O)2 -(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、1-㗁-2,4-二唑基、1,2,5-㗁二唑基、及異噻唑基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、=O、及-OCH3 。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 及R3’ 二者皆表示-CH3 。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 表示 苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、及-OCH3 ； 5至6員雜芳基，其選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、及嘧啶基，其中在每一情形下，該5至6員雜芳基未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：=O、-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CF3 、-CN、及-OCH3 。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 表示苯基，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、-CH3 、及-OCH3 ；及/或R1’ 表示H、CH3 、或環丙基；及/或R2 表示-C(=O)-C1-6 -烷基；-C(=O)-環丙基；或-C(=O)-(5至6員雜芳基)，其未經取代，或經彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基單取代或二取代：-F、-Cl、-Br、及-CH3 ；及/或R4 表示氟-苯基或N-甲基-2-側氧基-吡啶基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： 1 N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   2 N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   3 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   4 2,2-二氟-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   5 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   6 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-2-甲酸醯胺   7 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸醯胺   8 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   9 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   10 2,2-二氟-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺 12 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   13 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-㗁唑-5-甲酸醯胺   14 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-甲酸醯胺   15 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-5-甲酸醯胺   16 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   17 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-4-甲酸醯胺   18 N-[(2R,3S)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-4-甲酸醯胺   21 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-㗁唑-5-甲酸醯胺   22 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸醯胺   24 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-噻唑-5-甲酸醯胺   26 N-[(2S,3R)-4,4-二甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-5-甲基-噻唑-2-甲酸醯胺   30 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   31 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   32 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   33 N-[外消旋-(6R,7S)-5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-側氧基-6-苯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基]-環丙烷甲酸醯胺   34a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺   34b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)甲磺醯胺   35a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺   35b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺   36a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)㗁唑-5-甲醯胺   36b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)㗁唑-5-甲醯胺   37 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺   38a N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺   38b N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺   39a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲醯胺   39b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-5-甲基噻唑-4-甲醯胺   40a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺   40b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-3-甲基異㗁唑-4-甲醯胺   41a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺   41b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺   42a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺   42b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)菸鹼醯胺   43a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺   43b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺   44a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2-甲基㗁唑-5-甲醯胺   44b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2-甲基㗁唑-5-甲醯胺   45a N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基㗁唑-5-甲醯胺   45b N-((2S,3R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-4-甲基㗁唑-5-甲醯胺   46 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   47 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   48 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   49 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(4-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   60 N-[外消旋(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   61 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   62 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   63 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   64 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   65 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   66 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   67 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   68 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   69 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   70 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   71 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   72 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   73 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   74 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   75 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   76 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   77 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   78 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   79 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   80 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   81 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-間-甲苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   82 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   83 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   84 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   85 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   86 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   87 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   88 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   89 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   90 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   91 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   92 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   93 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   94 N-[外消旋-(2R,3S,4R)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   95 N-((2R,3R,4S)-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   96 N-((2R,3R)-4,4-二氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   97 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   98 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   99 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   100 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   101 N-[外消旋-(2R,3S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   102 2,2-二氟-N-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   103 N-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基-1-[1-(1-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   104 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   105 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   106 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   107 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-苄基-2-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   108 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   109 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   110 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   111 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   112 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-2-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   113 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   114 N-[(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   115 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   116 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸醯胺   117 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺   118 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-吡啶-3-甲酸醯胺   119 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-嘧啶-2-甲酸醯胺   120 2,2-二氟-N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-丙醯胺   121 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基-甲基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   122 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-甲磺酸醯胺   123 N-[外消旋-(2S,3S,4S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   124 N-[外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   125 N-[外消旋-(2S,3S,4R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-2,2-二氟-丙醯胺   126 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-4-乙基-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   127 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物2   128 N-[外消旋-(2R,3R,4R)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   129 N-[外消旋-(2R,3R,4S)-4-氟-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-5-側氧基-2-苯基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   130 N-((2R,3S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-4-苯乙基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺, 非鏡像異構物1   131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   133 N-[外消旋-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基]-環丙烷甲酸醯胺   134 N-(外消旋-(2R,3S,4R)-4-乙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-7-苯基-6-氮雜螺[3.4]辛-8-基)環丙烷甲醯胺   136 N-(外消旋(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   137 N-(外消旋-(2R,3R,4S)-4-苄基-2-乙基-4-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   138 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   139 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   142 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   143 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   144 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺   145 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)-2,2-二氟丙醯胺   146 N-(外消旋-(2R,3S)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)氧呾-3-甲醯胺   147 N-(外消旋-(2R,3R)-2-環丙基-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)氧呾-3-甲醯胺   148 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   149 N-(外消旋-(2R,3S,4S)-4-(環丙基甲基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-2-苯基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-5-側氧基-2-苯基-4-(噻唑-2-基甲基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺   151 N-((2S ,3S )-2-(5-氯噻吩-2-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺  
    在每一情形下，該化合物呈游離化合物或其生理上可接受之鹽之形式。
  14. 一種醫藥劑型，其包含如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疼痛及/或發炎。
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