TR201809769T4 - İkameli̇ ti̇yazol veya oksazol p2x7 reseptör antagoni̇stleri̇. - Google Patents

İkameli̇ ti̇yazol veya oksazol p2x7 reseptör antagoni̇stleri̇. Download PDF

Info

Publication number
TR201809769T4
TR201809769T4 TR2018/09769T TR201809769T TR201809769T4 TR 201809769 T4 TR201809769 T4 TR 201809769T4 TR 2018/09769 T TR2018/09769 T TR 2018/09769T TR 201809769 T TR201809769 T TR 201809769T TR 201809769 T4 TR201809769 T4 TR 201809769T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
benzamide
ethyl
fluoropyrimidin
fluorobenzamide
compound
Prior art date
Application number
TR2018/09769T
Other languages
English (en)
Inventor
Pevarello Paolo
Lohmer Stefan
Liberati Chiara
Seneci Pierfausto
Pesenti Cristina
Prandi Adolfo
Original Assignee
Axxam Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axxam Spa filed Critical Axxam Spa
Publication of TR201809769T4 publication Critical patent/TR201809769T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Abstract

Mevcut buluş, P2X7 reseptörü (P2X7) antagonistik özelliklerine sahip aşağıdaki formül (I) 'e ait yeni ikameli tiyazoller ve oksazol bileşikleri ile ilgilidir: Bileşikler, P2X7 reseptör aktivitesi ile bağlantılı hastalıkların tedavisi veya profilaksisinde faydalıdır.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, P2X7 reseptörü (P2X7) antagonistik özelliklere sahip formül (I) yeni ikameli tiyazol ve oksazol bilesikleri, bu bilesikleri içeren farmasötik bilesimler, bu bilesikleri hazirlamaya yönelik kimyasal prosesler ve bunlarin, hayvanlarda, özellikle de insanlarda P2X7 reseptör aktivitesi ile iliskili hastaliklarin tedavisi ya da profilaksisinde kullanimlarina iliskindir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMU P2X7, P2X iyonotropik reseptörlerin ailesine aittir. P2X7, ekstraselüler nükleotitler, özellikle adenosin trifosfat (ATP) tarafindan aktive edilir. P2X7, diger P2X ailesi üyelerinden, spesifik Iokalizasyonla (özellikle CNS ve immünokompetan hücreler), aktive edilmesi için gerekli olan yüksek ATP konsantrasyonlari (mM araliginda) ve uzamis veya tekrarli stimülasyon sonrasinda büyük bir gözenek olusturma yetenegi ile ayirt edilir. P2X7, Iigand-kapili iyon kanalidir ve büyük ölçüde, inflamatuvarve/veya immün prosese dahil oldugu bilinenler, özellikle de makrofajlar, mast hücreleri ve reseptörünün ATP gibi hücre disi nükleotidler ile aktivasyonu, interlökin-1ß (1/\-1ß) salinimina ve dev hücre olusumuna (makrofajlar/mikrogliyal hücreler), degranülasyona (mast hücreleri) ve L-selektin dökülmesine (lenfositler) yol açar.
P, keratinositler, tükürük asiner hücreleri (parotid hücreler), hepatositler, eritrositler, eritroötetikemik hücreler, monositler, fibroblastlar, kemik iligi hücreleri, nöronlar ve renal mezanjiyal hücreler üzerinde bulunur. P2X7 reseptörünün, sinir sisteminde bir agri sensörü oldugu da bilinmektedir. P2X7 eksikligi olan fareler kullanilarak yapilan deneyler, bu fareler hem adjuvan kaynakli inflamatuvar agri hem de kismi sinir Iigasyonu kaynakli nöropatik agrinin gelisiminden korundugundan, agri gelisiminde P2X7'nin rolünü ortaya koymustur. Ayrica, P2X7'nin veya IL-1ß gibi asagi akistaki efektörlerinin, Alzheimer EP 3102 573 B1 hastaligi gibi çesitli nörolojik bozukluklarin patofizyolojisinde yer aldigina dair kanitlar vivo P. P2X7'nin postsinaptik ve/veya presinaptik nöronlar ve glia üzerindeki aktivasyonu ile CNS içindeki nörotransmisyonda önemli bir islevi oldugu düsünülmektedir. In situ hibridizasyon kullanilarak, P2X7 reseptör mRNA'nin siçan beyninde genis ölçüde dagildigi yönündeki veriler ortaya çikmistir. Spesifik olarak, yüksek P2X7 mRNA ekspresyonu bölgeleri, olfaktör nükleus, serebral korteks, piriform korteks (Pir), lateral septal nükleus (LS), CA1, CAS, CA4 hipokampal piramidal hücre tabakalari, pontin nükleuslar, dis cuneate nükleus ve medial vestibüler nükleusta bulundu. P2X7 hibridizasyon sinyalleri, trigeminal motor nükleus, fasiyel nükleus, hipoglosal nükleus ve omuriligin ön boynuzunun motor nöronlarinda da gözlenmistir.
Bu nedenle, çesitli hastalik durumlarinin tedavisinde P2X7 antagonistlerinin kullanimi için terapötik bir mantik vardir. Bu durumlar, Alzheimer Hastaligi, Parkinson Hastaligi, Huntington Hastaligi, Amyotrofik Lateral Skleroz, omurilik zedelenmesi, serebral iskemi, kafa travmasi, menenjit, uyku bozukluklari, ruh hali ve anksiyete bozukluklari, epilepsi, HlV kaynakli nöroinflamasyon ve CNS hasari ile kronik nöropatik ve inflamatuvar agri gibi CNS ile iliskili hastaliklari kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir.
Ayrica, romatoid artrit, osteoartrit, sedef hastaligi, alerjik dermatit, astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi, solunum yollari asiri duyarliligi, septik sok, bronsit, glomerülonefrit, irritabl bagirsak sendromu, yagli karaciger hastaligi, karaciger fibrozu, deri hasari, akciger emfizemi, kas distrofisii fibrozis, ateroskleroz, yanik yaralanmasi, Crohn Hastaligi, ülseratif kolit, yasa bagli makülerdejenerasyon, malign hücrelerin büyümesi ve metastazi, Sjogren sendromu, miyoblastik lösemi, diyabet, osteoporoz, iskemik kalp hastaligi da dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmaksizin periferik inflamatuvar bozukluklar ve otoimmün hastaliklar, P2X7 reseptörlerinin katiliminin dahil edildigi örneklerdir. P2X7'nin klinik önemi göz önüne alindiginda, P2X7 reseptörfonksiyonunu modüle eden bilesiklerin tanimlanmasi, yeni terapötik ajanlarin gelistirilmesinde ilgi çekici bir yolu temsil etmektedir.
P2X7 inhibitörleri, asagidakiler gibi çesitli patent basvurularinda tarif edilmistir: EP 3102 573 B1 P2X7 reseptörünün benzamid inhibitörlerini ve bunlarin inflamatuvar hastaliklarin Heteroarilamid analoglarini ve P2X7 reseptör aracili kosullarda kullanimlarini tarif Ancak, P2X7'yi etkili bir sekilde antagonize edebilen ve beyin dahil olmak üzere P2X7 aracili bir patolojinin bölgeleri olan farkli hedef organlarda verilebilen bilesiklere yönelik hala karsilanmamis bir ihtiyaç mevcuttur. Bu bilesikler, burada verilmistir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulusun çesitli uygulamalari, ileride sunulacaktir; Bu bulus, asagidaki formül (l)'in tiyazol veya oksazol bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna iliskindir: herhangi bir stereokimyasal olarak izomerik formunu içerir, burada n, 1 ya da 2; Y, oksijen veya sülfürü temsil eder; EP 3102 573 B1 R1 ve R2'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, halojen, Ci-C4 alkil (istege bagli olarak hidroksimetil, florometil, diflorometil, triflor-ometil gibi hidroksi veya halojen ikameli), C3-C6 sikloalkil (istege bagli olarak hidroksi veya halojen ikameli) ya da C1-C4 alkiloksiden olusan gruptan seçilir. R3 ve R4'ün her biri, hidrojen, halojen, C1-C4 alkil, diflorometil, triflorometil, C1-C4 alkiloksi, NR9R10'dan olusan gruptan seçilir, burada R9 ve R”, bagimsiz olarak hidrojen ya da C1-C4 alkil veya 2-tiyazolidin-1,1-diondur ya da iki R3 grubu veya birlikte alinan R3 ve R4 gruplari, bir nitrojen atomu Içeren alti üyeli bir heterosiklik halka olusturur; R5, hidrojen ya da halojenden seçilir veya pirimidin-2-yl, piridin-2-yl ya da pirazin- 2-yl arasindan seçilmis, Istege göre halojen, C1-C4 alkil, florometil, diflorometil, triflorometil veya 01-04 alkiloksi ikameli heterosiklik bir halkadir; R7, hidrojen ya da C1-C4 alkil, tercihen metil ve etildir; radikal, istege bagli olarak ikameli azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, oksazepan veya 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin halkasini temsil eder; burada Re'nin her biri, bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Ci-C4 alkil, Cß-Cö sikloalkil, 03-06 spirosikloalkil, diflorometil, triflorometil, C1-C4 alkiloksi, aril, hetaril, Ci-C4 ariloksi veya C1-C4 arilalkoksiden olusan gruptan seçilir; burada aril veya hetaryil grubu, istege bagli olarak halojen, Ci-C4 alkil, florometil, diflorometil, triflorometil veya 01-04 alkiloksi ile ikame edilir; Iki grup R6, ayni karbon atomuna baglanabilir.
Yukaridaki tanimlarda kullanildigi sekilde: Birbirlerinin yerine kullanilabilecek "halo", "halojen" ve "halojenür" terimleri, bir ikame flüoro, kloro, bromo veya iyodo anlamina gelir.
EP 3102 573 B1 Burada kullanilan "stereokimyasal olarak izomerik formlar" terimi, formül (l) bilesiklerinin sahip olabilecegi tüm olasi izomerik formlari tanimlar. Aksi ifade edilmedikçe veya belirtilmedikçe, bilesiklerin kimyasal tanimi, tüm olasi stereokimyasal olarak izomerik formlarin karisimini belirtir, bahsedilen karisimlar, temel moleküler yapinin tüm diastere-omerlerini ve enantiomerlerini içerir. Daha özel olarak, stereojenik merkezler, R- veya 8- konfigürasyonuna sahip olabilir; bivalan siklik (kismen) doymus radikalleri üzerindeki ikame ediciler, cis- veya trans- konfigürasyonuna sahip olabilir.
Formül (I) ait bilesiklerinin stereokimyasal olarak izomerik formlarinin, bu bulusun kapsami dahilinde olmasi amaçlanmistir.
Formül (l) bilesiklerinin ve bunlarin hazirlanmasinda kullanilan ara maddelerin mutlak stereokimyasal konfigürasyonu, örnegin X-isini kirinimi gibi bilinen yöntemler kullanilirken teknikte uzman kisilerce kolaylikla belirlenebilir.
Ayrica, bazi formül (l) bilesikleri ve bunlarin hazirlanmasinda kullanilan ara maddelerin bazilari, polimorfizm sergileyebilir. Mevcut bulusun, yukarida belirtilen kosullarin tedavisinde kullanilabilen özelliklere sahip polimorfik formlari kapsadigi anlasilmalidir.
Yukarida belirtildigi gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, formül (I) bilesiklerinin olusturabildigi terapötik olarak aktif, toksik olmayan asit ilaveli tuz formlarini içermesi anlamina gelir. Bu farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzlar, baz formunun, bu gibi uygun asit ile islenmesiyle uygun sekilde elde edilebilir. Uygun asitler arasinda örnegin hidroklorik veya hidrobromik asit, sülfürik, nitrik, fosforik ve benzeri asitler gibi hidrohalik asitler gibi inorganik asitler, örnegin asetik, propanoik, hidroksiasetik, Iaktik, pirüvik, oksalik (yani etandioik), malonik, süksinik (yani bütandioik asit), maleik, fumarik, malik, tartarik, sitrik, metansülfonik, triflorometansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, p-tolüensülfonik, siklamik, salisilik, p-aminosalisilik, pamoik ve benzeri asitler gibi organik asitler bulunmaktadir.
Tersine, bahsedilen tuz formlari, serbest baz formuna uygun bir baz ile islenerek dönüstürülebilir.
Formül (l) bilesikleri, hem çözünmemis hem de çözülmüs formlarda mevcut olabilir. farmasötik olarak kabul edilebilir solvent molekülünden olusan bir moleküler birligi EP 3102 573 B1 açiklamak için kullanilmaktadir. "Hidrat" terimi, bahsedilen solvent, su oldugunda kullanilir.
Bulusun tercih edilen bir uygulamasi, yukarida tanimlandigi gibi olan Formül (l) bilesikleri ile ilgilidir, burada Y ve R1-R6 yukarida tanimlandigi gibidir, R7 hidrojen ve n ise 1'dir.
Bulusun bir baska uygulamasi, yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) bilesikleri ile ilgilidir, burada n, Y ve R3-R7, yukarida tanimlandigi gibidir ve R1 ile R2 hidrojendir veya biri hidrojen ve digeri metil, etil, propil, istege bagli olarak hidroksi veya florin ikameli tert-bütil, hidroksi veya florin ikameli CS-Cösikloalkildir.
Bulusun baska bir uygulamasi, yukarida tanimlandigi gibi olan Formül (I) bilesikleri ile ilgilidir, burada n, Y ve R1, R2, Rs yukarida tanimlandigi gibidir, R5 hidrojen, R7 hidrojendir ve R3 ile R4'ün her biri, bagimsiz olarak hidrojen, halojen, tercihen Cl veya F, Ci-C4 alkil, tercihen metil, C1-C4 alkiloksi, tercihen metoksi, R9 ve Rlo'un bagimsiz birlikte alinan iki R3 grubu, bir nitrojen atomu içeren alti üyeli bir heterosiklik halka olusturur; Bulusun bir baska uygulamasi, yukarida tanimlandigi gibi olan Formül (I) bilesikleri ile ilgilidir, burada n, Y ve R1, R2, Rö yukarida tanimlandigi gibidir, R7 hidrojen, R4 hidrojendir, meta konumundaki R3 hidrojendir ve orto konumunda R3, halojen, tercihen Cl veya F veya C1-C4 alkil, tercihen metilden olusan gruptan seçilir ve R5, pirimidin-2-yl, piridin-2-yl veya pirazin-2-yl, istege bagli olarak halojen ikameli, istege bagli olarak floro ikameli tercihen pirimidin-Z-yl'den seçilmis bir heterosiklik halkadir; Bulusun bir baska uygulamasi, yukarida tanimlandigi gibi olan (I) formülü bilesikleri ile ilgilidir, burada n, Y ve R1-R5, yukarida tanimlandigi gibidir, R7 hidrojendir ve A halkasi, Ra'nin hidrojen, halojen, benziloksi veya fenoksi, fenil, pirazol, istege bagli olarak halojen ikameli, tercihen floro ikameli CS-CB sikloalkil oldugu gruptan seçilir.
EP 3102 573 B1 En çok tercihen edilen uygulamada, bu bulusa göre bir formül 1 bilesigi asagidakilerden olusan gruptan seçilir: Bilesik lUPAC ADI floro-benzamid benzamid florobenzamid floro-benzamid yl)etil]benzamid; 2-hidr0ksi-2-0kso-asetat benzamid floro-benzamid dimetilbenzamid metilbenzamid yl)etil]benzamid yl)etil]benzamid yl)etil]benzamid EP 3102 573 B1 yl)etil]benzamid f|0r0pirimidin-2-yI)-benzamid dimetoksibenzamid diflorobenzamid dimetilbenzamid metilbenzamid florobenzamid yl)etil]benzamid tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid 2-yl)etil] benzamid florobenzamid benzamid karboksamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid yl)etil]benzamid (m0rf0lin-4-yl)etil] benzamid florobenzamid EP 3102 573 B1 metilbenzamid dimetilbenzamid tetrahidroizokinoIIn-2-yI)etiI] benzamid 2-yl)etil] benzamid tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid florobenzamid benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid yl)etil] benzamid yl)etil]benzamid dimetoksibenzamid (5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid florobenzamid yl)etil]benzamid (m0rfolin-4-yl)etil] benzamid yl)etil]benzamid tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid (1 ,2,3,4-tetrahidroizokin0lin-2-yl)etil] benzamid EP 3102 573 B1 yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid 6-fl0robenzamid yl)etil]benzamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid 6-fl0robenzamid florobenzamid florobenzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid (5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid yl]etil]-6-fl0r0benzamid yl]etiI]-5-(5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl]etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid floropirimidin-2-yI)-2-metoksibenzamid (pirazin-2-yl) benzamid fenoksipiperidin-1-yl)etil] benzamid yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid -5 -(5 -roropirimidin-Z-yl) benzamid EP 3102 573 B1 (5-floropirimidin-2-yI)-N-metilbenzamid (pirazin-2-yl) benzamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid yl]etil]-6-fl0r0benzamid tiyazoI-5-yl]etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid floropirimidIn-Z-yl) benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid florobenzamid flor0-5-(5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-5-(5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-6-flor0benzamid 0ksazepan-4-yl)etil] benzamid (triflorometil)fenil]m0rfolin-4-yl}etil] benzamid yl)etiI}-6-fl0r0benzamid yl)m0rfolin-4-yl] etil]benzamid 8-azaspir0[3.5]nonan-8-yl}etil]benzamid 8-azaspir0[3.5]n0nan-8-yl}etiI]benzamid yl)etiI}-6-florobenzamid EP 3102 573 B1 azaspiro[3.5]nonan-8-yl}etil] benzamid metil-1H-pirazol-4-yl) m0rf0lin-4-yl]etil]benzamid metiI-1H-pirazoI-4-yl) m0rfolin-4-yl]etil]benzamid yI)etiI}kinolin-5-karboksamid yl)etiI}-6-metilbenzamid yl)etiI}-6-metilbenzamid yl)etiI}-5-(5-fl0r0pirimidin-2-yl)benzamid yl)etiI]-5-(5-fl0r0pIrImIdIn-2-yl)benzamid yl)etil]-6-fl0r0benzamid, trifloroasetat tuz -karboksamid floro-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid (5-floropirimidin-2-yl) benzamid karboksamid florobenzamid yl)etil]-6-fl0r0benzamid yI)etiI]-5-(5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid yl]etil]-5-(5-fl0r0pirimIdIn-2-yl) benzamid yI)etiI]-5-(5-fl0ropirimidin-2-yl)benzamid (1 ,1-diokso-1A,6.2-tiyazolidin-2-yl)benzamid EP 3102 573 B1 yI)etiI}kinolin-6-karboksamid Bilesik lUPAC ADI yl)etiI}-6-fl0r0benzamid difloropiperidIn-1-yI)etil}-6-fl0r0benzamid klor0-6-fl0r0-benzamid yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl)benzamid okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin--6-karboksamid yI)etil]kin0lin-5-karb0ksamid kl0r0-5-(5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid yl)etil]-6-flor0benzamid -karboksamid yI)etiI}-5-(5-floropirimidin-2-yl)benzamid difloropiperidin-1-yl)etiI}-5-(5-flor0pirimidin-2-yl)benzamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid (5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid floropirimidin-2-yl) benzamid florobenzamid Formül (l) bilesikleri genellikle, n, Y, A ve R1, R2 ve RG'nin anlamlarinin, yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül (Il) bilesiginin, EP 3102 573 B1 R3, R4 ve R5'in anlamlarinin, yukarida tanimlandigi gibi oldugu formülün bir bilesigi R3, R4 ve R5'in anlamlarinin, yukarida tanimlandigi gibi oldugu formülün bir bilesigi ile (lila) R3, R4 ve R5'in anlamlarinin, yukarida tanimlandigi gibi W'nin de uygun ayrilan grup oldugu Formul (Illa) bilesigi ile reaksiyona sokulmasiyla ve istege bagli olarak elde edilen formül (l) bilesiginin, bunun bir ekleme tuzuna dönüstürülmesiyle ve/veya bunlarin stereo-kimyasal izomerik formlarinin hazirlanmasiyla hazirlanabilir.
EP 3102 573 B1 Formül (ll) bilesigin, formül (Ill) bilesigi ile reaksiyonu, en azindan bir tepkime-inert solvent içinde ve istege bagli olarak en az bir uygun birlestirme reaktifi ve/veya bunlarin uygun bir bazi oldugunda gerçeklestirilebilir. Formül (III)'ün karboksilik asidinin etkili bir miktarda bir reaksiyon promotörü eklenerek aktive edilmesi uygun olabilir. Bu reaksiyon promotörlerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda, karbonildiimidazol, N,N'-disikloheksil-karbodiimid ya da 1-(3-dimetilaminopropiI)-3- etilkarbodiimid, hidroksibenzotriazol, benzotriazolII-oksitris (dimetilamin0)-fos- fonyumhekzaflorofosfat, tetrapirrolidinofosfonyumhekzaflorofosfat, bromotripirolidinofosfonyum heksaflüorofosfat veya D. Hudson (J. Org. Chem. (1988), 53, 617) tarafindan tarafindan açiklanan gibi bir fonksiyonel türevi bulunmaktadir.
Formül (llia) bilesigi içerisindeki W, örnegin floro, kloro, bromo, iyodo gibi halo gibi uygun bir ayrilma grubudur veya bazi durumlarda W ayrica, örnegin metansülfoniloksi, trirorometiI-anesüIfoniloksi, benzensülfoniloksi ve benzeri reaktif ayrilan gruplar gibi bir sülfoniloksi grubu olabilir. Formül (ll) bilesigin, formül (III)' e ait bir bilesik ile reaksiyonu, örnegin, asetonitril, dimetil asetamid, N-metil-pirolidon veya DMF gibi reaksiyon-inert bir solvent içinde ve istege bagli olarak örnegin sodyum karbonat, potasyum karbonat veya trietilamin gibi uygun bir baz oldugunda gerçeklestirilebilir. Karistirma, reaksiyonun hizini artirabilir. Reaksiyon uygun olarak oda sicakligi ile reaksiyon karisiminin geri akis sicakligi arasinda degisen bir sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Formül (Ill) ve (llia) bilesikleri, teknikte bilinmektedir veya örneklerde bildirilen islemler izlenerek hazirlanabilir.
Formül (ll) bilesikleri, asagidaki semaya göre hazirlanabilir: EP 3102 573 B1 6/ \R6 4. /k//\N + › R6 1 R R 'N' H \Yý\// "CN kaynagi” R N H R2 N/\\- \ R2 (IV) indirgen m dde R6/ \R6 Birincil aminler (II), bir nitrojen-hidrojen bagi olusturan reaksiyonda ilgili nitril türevlerinin (IV) indirgenmesiyle elde edilebilir. Bu reaksiyonun sinirlayici olmayan örnekleri arasinda sunlar bulunur: - nikel, platin, paladyum ve kobalt gibi bir metal veya katalizör olarak bunlarin Ni- Raney, platin oksit, paladyum oksit ya da Raney kobalt gibi türevi oldugunda hidrojen veya bir hidrojen kaynagi; - lityum alüminyum hidrit, diizobütilalüminyum hidrit (DlBAL), bor hidrit veya bunlarin fonksiyonel bir türevi gibi bir hidrit.
Reaksiyon, tercihen -78 °C ve oda sicakligi arasindaki sicakliklarda metanol, tetrahidrofuran, asetik asit, dietil eter, tolüen veya metanolik amonyak solüsyonu gibi uygun bir solvent içinde gerçeklestirilebilir.
R1, R2 ve Rö'nin formül (I)'de tanimlandigi gibi oldugu formül (IV) bilesikleri, aldehitlerden (Vl), tercihen 0 °C ve oda sicakligi arasindaki sicakliklarda AcOH veya MeCN gibi bir solvent içinde, TMSCN veya bunun fonksiyonel birtürevi gibi bir siyanür (V) kaynagi oldugunda, ilgili heterosiklil ara maddesi (VII) ile bir Strecker kondansasyon reaksiyonu ile hazirlanabilir.
EP 3102 573 B1 Alternatif olarak, formül (II) bilesikleri, yukarida bildirilen iki adimli prosedürle de hazirlanabilir. Formül (IV) ait bilesiklerinin, tercihen 0 °C ile oda sicakligi arasindaki sicakliklarda MeOH gibi bir solvent içinde nikel(ll) klorid hekzahidrat veya kobalt(ll) klorid hekzahidrat ve BOC2O oldugunda tercihen sodyum borohidrit gibi bir indirgeme reaktifi ile reaksiyonu, Formül (Vlll) ile Boc korumali primer amini verir. Uygun bir asit, tercihen TFA, ile korumanin kaldirilmasi, bilesikler (ll) verir.
Formül (VI) bilesiklerinin örnekleri, asagidaki semada verilmistir: R R2 R2 R2 R2 R (Vld) (Vle) (vir) EP 3102 573 B1 Karistirma, Strecker yogusma reaksiyonunun hizini arttirabilir. Baslangiç maddeleri ve ara maddelerin bazilari bilinen bilesiklerdir ve piyasada mevcuttur ya da teknikte genel olarak bilinen geleneksel reaksiyon prosedürlerine göre hazirlanabilirler.
Söz konusu islem ayrica, istege bagli olarak kiral yardimcilari bazli sentez (karbohidrat, kiral amin veya siklik ketimin kullanilarak) ve/veya katalitik asimetrik Strecker sentezi (guanidin, kiral Schiff bazi veya BINOL bazli katalizör kullanilarak) kullanilarak asimetrik reaksiyon içerir.
Yukarida tarif edilen islemlerde hazirlanan formül (l) bilesikleri, teknikte bilinen çözünürlük prosedürlerini izleyerek birbirlerinden ayrilabilen enantiyomerlerin rasemik karisimlari biçiminde sentezlenebilir. Rasemik formda elde edilen formül (I) bilesikleri, uygun bir kiral asit ile reaksiyona sokularak ilgili diastereomerik tuz formlarina dönüstürülebilir. Bahsi geçen diastereomerik tuz formlari daha sonra örnegin seçici veya fraksiyonel kristalizasyon ile ayrilir ve enantiomerler, alkali tarafindan buradan serbest birakilir. Formül (1) bilesiklerinin enantiyomerik formlarini ayirmanin alternatif bir yol, kiral bir duragan fazin kullanildigi sivi kromatografiyi içerir. Bahsi geçen saf stereokimyasal olarak izomerik formlar, reaksiyonun stereospesifik olarak gerçeklesmesi kosuluyla, uygun baslangiç maddelerinin karsilik gelen palstereokimyasal olarak izomerik formlarindan da türetilebilir. Tercihen, belirli bir stereoizomer istenirse, bahsi geçen bilesik, stereospesifik hazirlama yöntemleri ile sentezlenecektir. Bu yöntemler, avantajli olarak enantiyomerik olarak saf baslangiç maddelerini kullanacaktir.
Formül (l) bilesikleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve bunlarin stereoizomerik formlari, Farmakolojik Örneklerde gösterildigi gibi P2X7 reseptör antagonize edici özelliklere sahiptir. Formül (l) bilesiklerinin, diger formül (l) bilesiklerine dönüstürülmesine yönelik teknikte bilinen grup transformasyon reaksiyonlarinin diger örnekleri, karboksilik esterlerin karsilik gelen karboksilik asit veya alkole hidrolizi; amitlerin karsilik gelen karboksilik asitlere veya aminlere hidrolizi; alkollerin esterlere ve eterlere dönüstürülmesi; birincil aminlerin, sekonder veya tersiyer aminlere dönüstürülmesi; çift baglarin, ilgili tek baga hidrojenlenmesidir.
Baslangiç maddeleri ve ara maddelerin bazilari bilinen bilesiklerdir ve piyasada mevcuttur ya da teknikte genel olarak bilinen geleneksel reaksiyon prosedürlerine göre hazirlanabilirler. Yukarida tarif edilen islemlerde hazirlanan formül (l) bilesikleri, teknikte bilinen çözünürlük prosedürlerini izleyerek birbirlerinden ayrilabilen EP 3102 573 B1 enantiyomerlerin rasemik karisimlari biçiminde sentezlenebilir. Rasemik formda elde edilen formül (I) bilesikleri, uygun bir kiral asit ile reaksiyona sokularak ilgili diastereomerik tuz formlarina dönüstürülebilir. Bahsi geçen diastereomerik tuz formlari daha sonra örnegin seçici veya fraksiyonel kristalizasyon ile ayrilir ve enantiomerler, alkali tarafindan buradan serbest birakilir. Formül (I) bilesiklerinin enantiyomerik formlarini ayirmanin alternatif bir yol, kiral bir duragan fazin kullanildigi sivi kromatografiyi içerir. Bahsi geçen saf stereokimyasal olarak izomerik formlar, reaksiyonun stereospesifik olarak gerçeklesmesi kosuluyla, uygun baslangiç maddelerinin karsilik gelen palstereokimyasal olarak izomerik formlarindan da türetilebilir. Tercihen, belirli bir stereoizomer istenirse, bahsi geçen bilesik, stereospesifik hazirlama yöntemleri ile sentezlenecektir. Bu yöntemler, avantajli olarak enantiyomerik olarak saf baslangiç maddelerini kullanacaktir. Formül l bilesiklerinin ve burada tarif edilen baslangiç maddelerinin ve/veya ara maddelerinin hazirlanmasinda, reaksiyon kosullarina duyarli olan belirli gruplarin korumasi yararli olabilir.
Bulusun bilesiklerinin ve korunacak olan fonksiyonel grubun hazirlanmasinda gerçeklestirilen reaksiyona göre, istege bagli korumanin ve uygun koruyucu maddenin seçilmesinin yararliliginin degerlendirilmesi, uzman kisinin siradan bilgisi dahilindedir. Istege bagli koruyucu gruplarin çikarilmasi, geleneksel tekniklere göre gerçeklestirilir. Organik kimyada koruyucu gruplarin kullanimina genel bir bakis için bkz. Theodora W. Greene ve Peter GM. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Il Ed., 1991.
Formül I bilesiklerinin tuzlarinin hazirlanmasi, bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilir.
Bu nedenle, mevcut formül (I) bilesikleri, P2X7 reseptörünün, özellikle P2X7 reseptör antagonistik aktivitesinin aracilik ettigi bir rahatsizlik veya hastaligin tedavisinde bir ilaç olarak faydalidir. Ardindan mevcut bilesikler, P2X7 reseptörünün, özellikle P2X7 reseptör antagonistik aktivitesinin aracilik ettigi bir rahatsizlik veya hastaligin tedavisi amaciyla ilaç üretiminde kullanilabilir.
Bu bulus ayrica, P2X7 reseptörü aracili rahatsizlik veya hastaliklar arasindan seçilen rahatsizlik veya hastaliklarin tedavisi Için bir ilacin üretilmesi amaciyla formül (l) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanimini da saglar. Bir uygulamada bu bulus, bir ilaç olarak ya da P2X7 reseptör aracili rahatsizlik veya hastaliklardan seçilen rahatsizlik veya hastaliklarin tedavisinde kullanilmak EP 3102 573 B1 üzere için bir formül (l) bilesigi saglar. Ayrica bu bulus, bir memeli denekte P2X7 reseptör aktivitesi aracili bir rahatsizligin tedavisine yönelik bir yöntem de saglar; bu yöntem, bu tip bir tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye terapötik olarak etkili bir miktarda birformül (l) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunun uygulanmasindan olusur. Yukarida açiklanan etki mekanizmalari göz önüne alindiginda, bulusun bilesikleri, Alzheimer Hastaligi gibi çesitli kaynaklari olan nörodejeneratif hastaliklarin ve Lewys cisimli, fronto-temporal demans ve taupatiler gibi diger bunama hastaliklari; amiyotrofik lateral skleroz, Multipl Skleroz, Parkinson Hastaligi ve diger parkinson sendromlari; HIV kaynakli nöroinflamasyon; esansiyel tremor; diger spinoserebellar dejenerasyonlar ve Charcot-Marie-Toot nöropatisi tedavisinde faydalidir. Bulusun bilesikleri, aralarinda basit kismi nöbet, kompleks kismi nöbet, sekonderjeneralize nöbet, ayrica yokluk nöbeti, miyoklonik nöbet, klonik nöbet, tonik nöbet, tonik klonik nöbet ve atonik nöbetin bulundugu epilepsi gibi nörolojik rahatsizliklarin tedavisinde ve Status Epileptikusun (SE) önlenmesi ile tedavisinde yararlidir.
Bulusun bilesikleri ayni zamanda kognitif bozukluklarin ve psikiyatrik bozukluklarin tedavisi için de yararlidir. Psikiyatrik bozukluklar arasinda majör depresyon, distimi, mani, bipolar bozukluk (bipolar bozukluk tip I, bipolar bozukluk tip II), siklotimik bozukluk, hizli bisiklet, ultradian döngüsü, mani, hipomani, sizofreni, sizofreniform bozukluklar, sizoaffektif bozukluklar, kisilik bozukluklari, hiperaktif davranisli veya hiperaktif davranissiz dikkat bozukluklari, sanrili bozukluklar, kisa psikotik bozukluklar, paylasilan psikotik bozukluklar, genel bir tibbi duruma bagli psikotik bozukluk, madde ile indüklenen psikotik bozukluklar veya baska sekilde belirtilmemis bir psikotik bozukluk, anksiyete bozukluklari genel anksiyete bozuklugu, panik bozukluklar, travma sonrasi stres bozuklugu, dürtü kontrol bozukluklari, fobik bozukluklar, dissosiyatif durumlar ve ayrica, sigara, uyusturucu bagimliligi ve alkolizm bulunmakla birlikte bunlarla sinirli degildir. Özellikle bipolar bozukluklar, psikoz, anksiyete ve bagimlilik.
Bu bulusun bilesikleri, HIV enfeksiyonu ve HlV ile iliskili nörobilissel bozukluklarin neden oldugu nöroinflamasyon ve CNS hasarinin önlenmesi veya tedavisinde faydalidir. Bu bulusun bilesikleri, nöropatik agrinin önlenmesi veya tedavisinde faydalidir. Nöropatik agri sendromlari arasinda, diyabetik nöropati; siyatik; spesifik olmayan bel agrisi; multipl skleroz agrisi; fibromiyalji; HIV ile iliskili nöropati; post- EP 3102 573 B1 herpetik nevralji ve trigeminal nevralji, Morton nevralji, kozalji gibi nevralji; fiziksel travma, ampütasyon, fantom ekstremite, kanser, toksinler veya kronik inflamatuvar rahatsizliklardaan kaynaklanan agri; talamik sendromlarda gözlenenler gibi merkezi agri, refleks sempatik distrofiler olarak adlandirilan kompleks bölgesel agri sendromlari (CRPS) gibi kompleks merkezi ve periferik agri sekilleri bulunmakla birlikte bunlarla sinirli degildir.
Bulusun bilesikleri ayni zamanda kronik agrinin tedavisi için de yararlidir. Kronik agri, iltihap ya da iltihap ile iliskili bir rahatsizliktan kaynaklanan kronik agri, osteoartrit, romatoid artrit, akut yaralanma ya da travma, üst sirt agrisi ya da bel agrisi (radikülopati sistematik, bölgesel ya da primer omurga hastaligindan kaynakli), kemik agrisi (osteoartrit, osteoporoz, kemik metastazi veya bilinmeyen nedenlerden dolayi), pelvik agri, omurilik yaralanmasi ile iliskili agri, kalp agrisi, kalp disi gögüs agrisi, santral inme sonrasi agri, miyofasiyal agri, orak hücre agrisi, kanser agrisi, Fabry hastaligi, AlDS agrisi, geriatrik agri veya bas agrisi, temporomandibular eklem sendromu, gut, fibrozis veya torakal çikis sendromlari, özellikle romatoid artrit ve osteoartritin neden oldugu agriyi içerir ancak bunlarla sinirli degildir.
Bulusun bilesikleri ayrica akut yaralanma, hastalik, spor-ilaç yaralanmalari, karpal tünel sendromu, yaniklar, kas-iskelet burkulmalari ve suslari, muskülotendinli sus, servikokarsiyal agri sendromlari, dispeptik, mide kaynakli akut agrilar, ülser, duodenal ülser, dismenore, endometriyoz veya ameliyat (açik kalp veya baypas ameliyati gibi), ameliyat sonrasi agri, böbrek tas agrisi, safra kesesi agrisi, safra tasi agrisi, obstetrik agri veya dis agrisi tedavisinde de yararlidir.
Bulusun bilesikleri, migren, gerilim tipi bas agrisi, transforme olmus migren veya evolütif bas agrisi, küme tipi bas agrisinin yani sira enfeksiyonlardan, metabolik bozukluklardnv eya diger sistemik hastaliklardan türeyen sekonder bas agrisi bozukluklari ve diger akut bas agrilari, yukarida bahsedilen primer ve sekonder bas agrilarinin kötülesmesinden kaynaklanan diger paroksismal hemikrania ve benzerlerinin tedavisinde faydalidir.
Bulusun bilesikleri ayrica, vertigo, tinnitus, kas spazmi ve kardiyovasküler hastaliklar (kardiyak aritmi, kalp enfarktüsü veya angina pektoris, hipertansiyon, kardiyak iskemi, serebral iskemi gibi), endokrin bozukluklar (örnegin akromegali veya diabetes insipidus gibi) hastaliklarin patofizyolojisinde, endojen bir maddenin (örnegin EP 3102 573 B1 katekolamin, bir hormon veya büyüme faktörü gibi) asiri veya hipersekretuar veya baska türlü uygunsuz hücresel sekresyonunu olan hastaliklar da dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmaksizin diger rahatsizliklarin tedavisinde de yararlidir.
Bulusun bilesikleri, ayni zamanda, inflamatuvar karaciger hastaliklari, örnegin kronik viral hepatit B, kronik viral hepatit C, alkolik karaciger hasari, primer biliyer siroz, otoimmün hepatit, karaciger fibrozu, alkolsüz steatohepatit ve karaciger transplantasyonu reddi gibi karaciger hastaliginin seçici tedavisinde de yararlidir.
Bulusun bilesikleri, tüm vücut sistemlerini etkileyen inflamatuvar prosesleri inhibe eder. Bu nedenle, asagida verilen ancak hedeflenen hastaliklarin hepsini içermeyen örnekler listesindeki kas-iskelet sisteminin inflamatuvar proseslerin tedavisinde yararlidir: alkilosferaz spondilit, servikal artrit, fibromiyalji, gut, juvenil romatoid gibi artritik durumlar artrit, lumbosakral artrit, osteoartrit, 0steoporoz, psoriatik artrit, romatizmal hastalik; cilt ve ilgili dokulari etkileyen bozukluklar: egzama, sedef hastaligi, dermatit ve günes yanigi gibi iltihapli durumlar; solunum sistemi bozukluklari: astim, alerjik rinit ve solunum sikintisi sendromu, astim ve bronsit gibi iltihaplanmanin oldugu akciger bozukluklari; kronik obstrüktif akciger hastaligi; bagisiklik ve endokrinolojik sistem bozukluklari: periartrit nodoza, tiroidit, aplastik anemi, skleroderma, myastenia gravis, multipl skleroz ve diger demiyelinizan bozukluklar, ensefalomiyelit, sarkoidoz, nefritik sendrom, Bechet sendromu, polimiyosit, gingivitis.
Bulusa ait bilesikler ayrica, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, iltihap, proktit, çölyak hastaligi, enteropatiler, mikroskobik veya kollajenöz kolit, eozinofilik gastroenterit veya proktokolektomi sonrasi ortaya çikan positis ve Neonatal sonrasi anastomoz gibi inflamatuvar bagirsak hastaliklari (IBD) ve abdominal agri ve/veya plorospazm, sinirsel sindirim, spastik kolon, spastik kolit, spastik bagirsak, intestinal nöroz, fonksiyonel kolit, mukoza kolit, laksatif kolit ve fonksiyonel dispepsi gibi abdominal rahatsizliklarla iliskili herhangi bir rahatsizlik içeren irritabl bagirsak sendromu gibi gastrointestinal (GI) yolu hastaliklarinin tedavisinde, ayrica, atrofik gastrit, gastrit varialoforme, ülseratif kolit, peptik ülserasyon, piroz ve Gl traktusun diger hasari, örnegin Helicobacter pylori, gastroözofageal reflü hastaligi, diyabetik gastroparezi gibi gastroparezi; ve ülseratif olmayan dispepsi (NUD) gibi diger fonksiyonel bagirsak bozukluklari; emez, ishal ve viseral inflamasyon tedavisinde faydalidir.
EP 3102 573 B1 Bulusun bilesikleri, asiri aktif mesane, prostatit (kronik bakteriyel ve kronik bakteriyel olmayan prostatit), prostadini, interstisyel sistit, üriner inkontinans ve iyi huylu prostat hiperplazisi, aneksit, pelvik inflamasyon, bartholinities ve vajinit gibi genitoüriner yol rahatsizliklarinin tedavisinde de yararlidir. Özellikle, asiri aktif mesane ve üriner inkontinans.
Bulusun bilesikleri ayrica retinitis, retinopatiler, üveit ve göz dokusuna akut hasar, yasa bagli maküler dejenerasyon veya glokom, konjonktivit gibi oftalmik hastaliklarin tedavisinde de yararlidir.
Bulusun bilesikleri ayrica, kisitlayici tip ve asiri yeme/bosaltma tipi alt tipleri de dahil olmak üzere anoreksi nervoza; bosaltici tip ve bosaltici olmayan tip alt tipleri de dahil olmak üzere bulimia nervoza; obezite; kompulsif yeme bozukluklari; asiri yeme bozuklugu gibi yeme bozukluklarinin ve diger yeme bozukluklarinin tedavisinde de yararlidir.
Bulusun bilesikleri, alerji dermatit, solunum yolunun asiri duyarliligi, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), bronsit, septik sok, Sjögren sendromu, glomerulonefrit, ateroskleroz, malign hücrelerin büyümesi ve metastazi. myoblastik lösemi, diyabet, menenjit, osteoporoz, yanik yaralanmasi, iskemik kalp hastaligi, inme, periferik vasküler hastalik, varisli damarlar, glokom tedavisinde de yararlidir.
Burada kullanilan sekliyle "tedavi etme" ve "tedavi" terimi, söz konusu terimin geçerli oldugu hastalik, bozukluk veya rahatsizligin veya bu hastalik, bozukluk veya durumun bir veya daha fazla semptomunun tersine çevrilmesi, hafifletilmesi, önlenmesi veya engellenmesi dahil iyilestirici, palyatif ve profilaktik tedaviyi ifade eder.
Ayrica bu bulus, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve terapötik olarak etkili bir miktarda bir formül (I) bilesigi içeren farmasötik bilesimler saglar.
Bu bulusun farmasötik bilesimlerini hazirlamak için, etken madde olarak baz veya asit ilaveli tuz formunda belirli bir bilesigin etkili bir miktari, uygulama için istenen preparat sekline bagli olarak çok çesitli formlar alabilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile yakin bir karisimda birlestirilir. Bu farmasötik bilesimler, tercihen oral uygulama, rektal uygulama, perkütanöz uygulama veya parenteral enjeksiyon için uygun birim dozaj formundadir. Örnegin, bilesimlerin oral dozaj formunda hazirlanmasinda, genel sivi farmasötik tasiyioilarindan herhangi biri kullanilabilir; örnegin, süspansiyon, surup, iksir ve solüsyon gibi oral sivi preparatlarda su, glikoller, yaglar, alkoller ve benzerleri; toz, EP 3102 573 B1 hap, kapsül ve tabletlerde, nisastalar, sekerler, kaolin, kayganlastiricilar, baglayicilar, parçalayici maddeler ve benzerleri gibi kati farmasötik tasiyicilar. Kolay uygulamalari sayesinde, tabletler ve kapsüller, kati farmasötik tasiyicilar açikça kullanildigi en avantajli oral dozaj birimi formunu temsil eder. Parenteral enjeksiyon bilesimleri için, farmasötik tasiyici esas olarak steril su içerir, ancak etken maddenin çözünürlügünü iyilestirmek için baska bilesenler de dahil edilebilir.
Enjekte edilebilir solüsyonlar, örnegin bir salin solüsyonu, bir glikoz solüsyonu veya her Ikisinin bir karisimini Içeren bir farmasötik tasiyici kullanilarak hazirlanabilir.
Enjekte edilebilir süspansiyonlar ayrica uygun sivi tasiyicilar, süspanse edici maddeler ve benzerleri kullanilarak hazirlanabilir. Perkütanöz uygulama için uygun bilesimlerde farmasötik tasiyici, istege bagli olarak, cilde önemli ölçüde zararli bir etkiye neden olmayan uygun katki maddelerinin küçük oranlariyla istege bagli olarak kombine edilmis bir nüfuz arttirici ajan ve/veya uygun bir islatici madde içerebilir.
Etken maddenin cilde uygulanmasini kolaylastirmak ve/veya istenen bilesimleri hazirlamaya yararli olmak için söz konusu katki maddeleri seçilebilir. Bu topikal bilesimler, çesitli yollarla, örnegin bir transdermal yama, bir spot veya bir merhem olarak verilebilir. Formül (1) bilesiklerinin ilave tuzlari, karsilik gelen baz formu üzerinde artan suda çözünürlüklerinden dolayi, sulu bilesimlerin hazirlanmasinda daha uygundur.
Bulusun farmasötik bilesimlerinin, uygulama kolayligi ve dozajin muntazamligi için dozaj birimi formunda formüle edilmesi özellikle avantajlidir.
Burada kullanildigi sekliyle "dozaj birim formu", birim dozaj olarak uygun fiziksel olarak ayri birimlere deginmektedir, her birim, gerekli farmasötik tasiyici ile birlikte istenen terapötik etkiyi üretmek üzere hesaplanmis önceden belirlenmis miktarda etken madde içerir. Bu tür dozaj birim formlarinin örnekleri, tabletler (çentikli veya kaplamali tabletler dahil), kapsüller, haplar, toz paketleri, enjekte edilebilir solüsyon veya süspansiyonlar, çay kasigi dolular, servis kasigi dolgular ve benzerleri ile bunlarin ayristirilmis katlaridir.
Oral uygulama için, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, örnegin, aglayici maddeler (örnegin, önceden jelatinlestirilmis misir nisastasi, polivinilpirrolidon, hidroksipropilmetilselüloz ve benzerleri), dolgu maddeleri (örn. laktoz, mikrokristal selüloz, kalsiyum fosfat ve benzeri), kayganlastiricilar (örn. magnezyum stearat, masal, silika ve benzerleri), parçalayici maddeler (örn. örnegin patates nisastasi, EP 3102 573 B1 sodyum nisasta glikollat ve benzeri), islatici maddeler (örnegin sodyum laurilsülfat) ve benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilar ile geleneksel araçlarla hazirlanan tabletler (hem yutulabilir hem de çignenebilirformlar), kapsüller veya jelkaps gibi kati doz formlarini alabilir. Bu tabletler ayrica teknikte iyi bilinen yöntemlerle de kaplanabilir.
Oral uygulama için sivi preparatlar, örnegin solüsyon, surup ya da süspansiyon vb. seklini alabilir ya da kullanimdan önce su ve/veya baska bir uygun sivi tasiyici ile karistirilacak kuru bir ürün olarak formüle edilebilirler. Bu gibi sivi preparatlar, geleneksel yollarla, istege bagli olarak, askiya alma maddeleri (örnegin sorbitol surubu, metilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz veya hidrojene yenebilir yaglar), emülsifiye edici maddeler (örnegin lesitin veya akasya), sulu olmayan tasiyicilar (örnegin, badem yagi, yagli esterler veya etil alkol gibi), tatlandiricilar, tat vericiler, maskeleyici maddeler ve koruyucu maddeler (örn. metil veya propil p- hidroksibenzoatlar veya sorbik asit) gibi diger farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri ile hazirlanabilir.
Bulusun farmasötik bilesimlerinde yararli olan farmasötik olarak kabul edilebilir tatlandiricilar tercihen aspartam, asesülfam potasyum, sodyum siklamat, alitarne, dihidroakinon tatlandirici, monellin, steviosid sükraloz (4,1',6'-trikloro-4, 1 ', 6'- trideoksigalaktosükroz) gibi en az bir yogun tatlandirici veya tercihen sakarin, sodyum veya kalsiyum sakarin ve istege bagli olarak sorbitol, mannitol, fruktoz, sakaroz, maltoz, izomalt, glikoz, hidrojenlenmis glikoz surubu, ksilitol, karamel veya bal gibi en az bir toplu tatlandirici içerir. Yogun tatlandiricilar, düsük konsantrasyonlarda uygun sekilde kullanilir. Örnegin, sodyum sakarin kullanildiginda, söz konusu konsantrasyon, son formülasyonun yaklasik %0,04 ile %0,1'i (agirlik/hacim) arasinda degisebilir. Toplu tatlandirici, yaklasik %10 ile yaklasik %35, tercihen yaklasik %10 ile %15 (agirlik/hacim) arasinda degisen daha büyük konsantrasyonlarda etkili bir sekilde kullanilabilir. Düsük dozajli formülasyonlardaki tadi aci olan terkip maddelerini maskeleyebilen farmasötik olarak kabul edilebilir tatlandiricilar, tercihen kiraz, ahududu, siyah frenk üzümü veya çilek aromasi gibi meyve aromalari içerir. Iki tattan olusan bir kombinasyon çok iyi sonuçlar verebilir. Yüksek dozajli formülasyonlarda, Karamelli Çikolata, Nane Ferahligi, Fantezi ve benzeri gibi daha güçlü farmasötik olarak kabul edilebilir tatlar gerekli olabilir.
EP 3102 573 B1 Her tat, son bilesim içinde yaklasik %0,05 ile %1 (agirlik/hacim) arasinda degisen bir konsantrasyonda mevcut olabilir. Bahsedilen güçlü tatlarin kombinasyonlari avantajli bir sekilde kullanilmaktadir. Tercihen, formülasyonun kosullari altinda herhangi bir tat ve/veya renk degisikligi veya kaybi geçirmeyen bir tatlandirici kullanilir.
Formül (I) bilesikleri, örnegin bolus enjeksiyonu veya sürekli intravenöz infüzyon ile uygun intravenöz, intra-muskuler veya subkütan enjeksiyon yoluyla enjeksiyonla parenteral uygulama için formüle edilebilir. Enjeksiyon formülasyonlari, birim dozaj formunda, örnegin ek koruyucu madde de dahil olmak üzere ampullerde veya çok dozlu kaplarda sunulabilir. Yagli veya sulu tasiyicilar içinde süspansiyonlar, solüsyonlar veya emülsiyonlar gibi biçimler alabilirler ve izotonize edici, askiya alma, stabilize edici ve/veya dagitici maddeler gibi formülasyon maddeleri Içerebilirler.
Alternatif olarak, etken madde, kullanmadan önce uygun bir araçla, örnegin steril pirojensiz su ile karistirilmak üzere toz formunda olabilir.
Formül (I) bilesikleri, örnegin, kakao yagi ve/veya diger gliseridler gibi geleneksel süpozituvar bazlari içerenler gibi fitiller veya retansiyon lavmanlari gibi rektal bilesimlerde de formüle edilebilirler.
Ligand-kapili iyon kanallarinin araciligina bagli hastaliklarin tedavisinde yetkin kisiler, asagida verilen test sonuçlarindan formül (I) bilesiginin terapötik olarak etkili miktarini kolaylikla belirleyecektir. Genel olarak, terapötik olarak etkili bir dozun, tedavi edilecek hastanin vücut agirligina göre yaklasik 0,001 mg/kg ile yaklasik 50 mg/kg, daha tercihen yaklasik 0,01 mg/kg ile yaklasik 10 mg/kg arasinda olacagi düsünülmektedir.
Terapötik olarak etkili dozu, gün boyunca uygun araliklarla iki veya daha fazla alt doz halinde tatbik etmek uygun olabilir. Bahsi geçen alt dozlar, örnegin, birim dozaj formlari basina yaklasik 0,1 mg ila yaklasik 1000 mg, daha özel olarak yaklasik 1 ila yaklasik 500 mg etken madde içeren birim dozaj formlari olarak formüle edilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle, bir bilesigin "terapötik olarak etkili bir miktari", bir bireye veya hayvana uygulandiginda, birey veya hayvanda fark edilebilir P2X7 reseptör antagonistik yaniti olusmasina neden olacak sekilde yeterince yüksek bir bilesik ile sonuçlanan bir bilesigin miktaridir.
Uygulamanin tam dozaji ve sikligi, kullanilan formül (l) belirli bilesigine, tedavi edilen belirli duruma, tedavi edilen durumun ciddiyetine, hastanin yasi, kilosu ve genel fiziksel durumuna ve teknikte uzman kisilerce iyi bilindigi gibi hastanin aliyor olabilecegi diger ilaçlara baglidir. Ayrica, "terapötik olarak etkili miktar", tedavi edilen EP 3102 573 B1 hastanin tepkisine bagli olarak ve/veya bu bulusun bilesiklerini reçete eden hekimin degerlendirmesine bagli olarak azaltilabilir veya arttirilabilir. Yukarida belirtilen etkili günlük miktarlar bu nedenle sadece kilavuz olarak verilmistir.
Adlandirma ve Yapilar Genel olarak, bu Basvuruda kullanilan adlandirma, ChemSketchTM'ye (ACDLabs) dayanmaktadir ve lUPAC sistematik adlandirmasina göre üretilmektedir. Burada gösterilen kimyasal yapilar ISIS® 2.2 sürümü kullanilarak hazirlanmistir. Buradaki yapilarda bir karbon, oksijen, sülfür veya azot atomu üzerinde görünen herhangi bir açik degerlik, aksi belirtilmedikçe bir hidrojen atomunun varligini gösterir. Nitrojen içeren bir heteroaril halkanin bir nitrojen atomu üzerinde açik bir degerde oldugu ve R1, R2, R3 vb. degiskenlerin heteroaril halkasinda gösterildigi durumlarda, bu degiskenler açik degerlik azotuna baglanabilir veya birlestirilebilir. Bir yapida siral merkezin mevcut oldugu fakat kiral merkez için spesifik bir stereokimya gösterilmedigi durumlarda, kiral merkez ile iliskili her iki enentiomer, yapi tarafindan kapsanmaktadir.
Burada gösterilen bir yapinin, çoklu totomerik formlarda mevcut olabildigi durumlarda, bu gibi tautomerlerin tümü, yapi tarafindan kapsanmaktadir. Buradaki yapi içinde temsil edilen atomlarin, bu gibi atomlarin tüm dogal olarak olusan izotoplarini kapsamasi amaçlanmistir. Bu nedenle, örnegin, burada temsil edilen hidrojen atomlari, döteryum ve trityum içermesi ve karbon atomlarinin 130 ve 140 izotoplan içerecegi kastedilmektedir.
Kisaltmalar Diyagramlarda ve sonrasindaki Örneklerde kullanilan kisaltmalar asagida verilmistir: ACOH: Asetik asit anh: Susuz AcONa: Sodyum asetat Boc: Tert-butiI-karbonat 80020: Di-ters-butil dikarbonat CC: Kolon kromatografisi EP 3102 573 B1 DAST: Dietilaminosülfür triflorür DCM: Diklorometan DEA: Dietilamin DIAD: DiizopropiIazodikarboksilat DIBAL: Diizobütilalüminyumhidrit DIPEA: Diisopropilethilenamin DMAP: Dimetilaminopiridin DMF: dimetilformamid DMSO: Dimetil sülfoksit Et2O: Dietil eter EtOAc: Etil asetat EtOH: Etanol HBTU: N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazoI-1-yl)ür0nyum heksafluorofosfat; Hrs: saatler M: molar MeCN: Asetonitril MeOH: Metanol Min: Dakika(lar) Ni-Raney: Nikel Raney rt: Oda sicakligi TFA Trifloroasetik asit THF: Tetrahidrofuran; TLC: Ince Katman Kromatografisi TMSCN Trimetilsililsiyanit; UPLC-MS: UltraPerformance LikitKhromatografi-Kütle Spektrometresi XPhos: 4,5-bis(difenilfosfin0)-9,9-dimetilksanten.
EP 3102 573 B1 Deneysel bölüm Asagidaki örnekler bu bulusu göstermektedir. Aksi açikça belirtilmedikçe, tüm ayrintilar (özellikle yüzdeler ve miktarlar) agirlikla ilgilidir Ara bilesiklerin bir sentezi Örnek A.1 3) Ara madde N \ hazirligi içerisinde süspanse edildi ve 0 °C'ye kadar sogutuldu, ardindan damla damla DIPEA ( eklendi. Elde edilen kahverengi solüsyon, 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Daha sonra reaksiyon karisimi su (50 mL) ile seyreltildi ve organik faz toplandi. Sulu faz üç kez DCM (10 mL) ile ekstrakte edildi. Organik faz, anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve buharlastirildi. Kahverengi kalinti Et20 (20 mL) içerisinde çözündürüldü, iki kez NaHCOs doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtrelendi ve son olarak buharlastirilarak, saf ana ürün, kahverengi bir yag (0,40 9, verim %31) olarak elde edildi. Örnek A.2 3) Ara madde hazirligi dioksan (27 mL) içerisinde çözündürüldü ve oda sicakliginda izoamitnitrit (1,51 9, EP 3102 573 B1 12,93 mmol, 2,7 esd.) damla damla eklendi. Reaksiyon karisimi 80 °C'de isitildi ve 1 saat sonra TLC (80/20 petrol eteri/EtOAc) ile baslangiç maddesinin tamamen dönüsümü gözlemlendi. Solvent, vakum altinda uzaklastirildi ve ham madde, dogrudan faz üzerinde (95/5 -› 90/10 petrol eteri/EtOAc) flas kromatografisiyle saflastirildi ve sari bir yag olarak saf 2a (0,.94 g, %87 verim) elde edildi. b) Ara madde 0 N \ hazirligi Ara madde 2a ( içinde çözüldü ve -70 °C'ye sogutuldu. Daha sonra DCM içinde 1M DIBAL (4,1 mL, 4,10 mmol, 1,12 esd.) 10 dakika boyunca damla damla eklendi ve karisim ayni sicaklikta 1,5 saat boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi 0 °C'ye getirildi, su ( ardisik olarak eklendi ve karisim, alüminyum tuzu tamamen çökene kadar (5 dak.) karistirildi. Karisim susuz Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve filtrelendi. Solvent buharlastirildiktan sonra ham madde, dogrudan faz üzerinde flas kromatografisi ile saflastirildi (20 80-›50 DGM/petrol eteri), sari bir yag halinde saf bir ara madde (2b) (0,3 9, verim %45) elde Örnek A.3 a) Ara madde N O\ (3_ai l|\ / esd.) ve 1,2-etandiol ( karisimina p-Toluensülfonik asit takildi ve karisim 6 saat geri akisa isitildi. Ortam sicakligina sogutulduktan sonra, EP 3102 573 B1 reaksiyon %10 Na2003 solüsyonu (15 mL) ile söndürüldü. Sulu tabaka etil asetatla (10 mL X 3) ekstrakte edildi. Birlestirilen ekstraktlar, susuz Na2804 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve konsantre edildi. Tortu silis jel kolonu (%100 DCM -› 30/70 EtOAc/ DC) ile saflastirilarak ara madde (3a) sari bir yag olarak elde edildi (0,29 9, b)Ara madde N \ 0 h I“ (g) I azirigi Heksan içindeki 1.6 M n-butillityum ( argon atmosferi altinda -70 °C'de damla damla kuru THF ( (0,23 9, 1,37 mmol, 1 esd.) solüsyonuna eklendi. Elde edilen koyu renkli solüsyon, -70 °C'de tetraklorür, ayni sicaklikta damla damla eklendi. 1 saat sonra reaksiyon doymus sulu bir NH4CI (1 mL) solüsyonu ile söndürülüp ve oda sicakliginda getirildi. Karisim su (10 mL) ve AcOEt (10 mL) arasinda bölüstürüldü ve sulu tabaka AcOEt (10 mLx3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen ekstraktlar, susuz Na2804 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisi ile (%100 DCM -› 5/95 EtOAc/DCM 0) Ara madde N \ O\ hazirligi Heksan içindeki 1.6 M n-butillityum (, argon atmosferi altinda -70 °C'de kuru THF ( solüsyonuna damla damla eklendi. Elde edilen koyu renkli solüsyon, -70 °C'de 30 dakika karistirildi. Reaksiyon, döteryum oksit (2 mL) ile söndürüldü ve oda sicakligina getirildi. Karisim brin (10 mL) ve AcOEt (10 mL) arasinda bölüstürüldü ve sulu tabaka EP 3102 573 B1 AcOEt (10 mLx2) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen ekstraktlar, susuz Na2804 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve konsantre edildi. Tortu, sari bir yag olarak ara madde (3c) AcOEt / DCM) üzerinde saflastirildi. d) Ara madde N \ 0 hazirligi sulu 5,0M HC1 ( eklendi. Elde edilen karisim oda sicakliginda 1,5 saat karistirildi. Karisim, brin (10 mL) ve AcOEt (10 mL) arasinda bölüstürüldü ve sulu tabaka AcOEt (10 mLx2) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstratlar, doymus sodyum bikarbonat (20 mL) ile yikandi, susuz Na2SO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve san bir kati (0,37 9, %74,7) halinde ara madde (3d) elde edilecek sekilde konsantre edildi. Örnek A.4 0) Ara madde _N hazirligi Bir mikrodalga flakonunda (20 mL hacim), 3-karb0ksi-4-klorofenilboronik asit (0,210 süspanse edildi. Sise kapatildi, nitrojen ile yikandi ve 5 dakika süreyle mekanik olarak EP 3102 573 B1 karistirildi. Karisim daha sonra bir mikrodalga reaktöründe 80 °C'de isitildi. Elde edilen sari süspansiyon, vakumda buharlastirildi, su (20 mL) eklendi, ardindan eklendi. Elde edilen solüsyon, bir ayirma hunisine döküldü ve iki kere 1/1 DCM/EtOAc ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstratlar, susuz NazSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve beyaz bir toz halinde ara madde (4) (0,214 9, verim %85) elde edilecek sekilde buharlastirildi.
Benzer bir prosedür kullanilarak 3-karboksi-4-metoksifenilboronik asitten (0,248 9, verim %99) baslanarak ara madde (5) hazirlandi ve ara madde (6) 3-karboksi-4- florofenilboronik asitten (0,235). 9, %99 verim) baslanarak hazirlandi.
Benzer bir prosedür kullanilip 2-kl0r0-5-floro-1,3-pirimidin, 2-kloropirazin ile ikame edilerek. ara madde (7), 3-karboksi-4-klor0fenilboronik asitten (0,1 9, verim %85) baslanarak hazirlandi. / \ 3` HO Örnek A.5 0) Ara madde 0 / \ hazirligi Bir mikrodalga flakonunda (20 mL hacim), 3-karboksi-4-klorofenilboronik asit (0,218 9, 0,92 mmol, 2,0 esd.), 2-kloro-6-metilpiridin (, EP 3102 573 B1 solüsyonu ( içinde süspanse edildi. Sise kapatildi, nitrojen ile yikandi ve 5 dakika süreyle mekanik olarak karistirildi. Karisim daha sonra bir mikrodalga reaktöründe 80 °C'de 2 saat isitildi. Elde edilen siyah süspansiyon, vakumda buharlastirildi, su (20 mL) eklendi, ardindan ve %37 HCI (10 mL) eklendi. Elde edilen solüsyon, bir ayirma hunisine döküldü ve elde edilen tabaka ayrilip ve buharlastirildi. Elde edilen beyaz toz, MeOH (3 mL) ile Islendi, filtrelendi ve son olarak buharlastirildi, ara madde (8) beyaz bir toz olarak elde edildi (0,11 9, verim 1“. *g-_LJ _fx 'H H hazirligi (2) 1,_ .i f HCI Trifenilfosfin (, DIAD (1.27 mL, 6.46 içinde yavas yavas eklendi. Karisim, oda sicakliginda gece boyunca karistirildi, daha sonra solvent buharlastirildi ve tortu, silika jeli üzerinde akitma kromatografisi ile saflastirildi (elüan petrol eteri/EtOAC 95/5 ila 90/10). 4-fenoksi-N-boc-piperidin soluk pembe bir yag halinde elde edildi (0,72 9, 2.61 mmol, %52 verim).
HCI solüsyonu içinde çözüldü ve solüsyon, oda sicakliginda 2 saat karistirildi.
Solüsyon buharlastirildi ve kalinti, yüksek vakum altinda kurutuldu. Tortu daha sonra MeCN (5 mL) ile toz haline getirildi, filtrelendi ve MeCN ( ile yikanip beyaz bir EP 3102 573 B1 Örnek A.7 0) Ara madde ,i,- *isç _H g' "l `H h I v (2 N* .`_fi' HCI 4-hidroksi-N-Boc-piperidin ( içinde çözüldü ve solüsyon, 0 °C'ye kadar sogutuldu, daha sonra NaH (0,248 9, mineral yag içinde %60 dispersiyon, 5.96 mmol, 1.2 esd.) kisimlar halinde eklendi. Süspansiyon, dakika boyunca oda sicakliginda kuvvetlice karistirildi. Daha sonra benzil bromür (1.1 9, 6.46 mmol, 1.3 esdeger) damla damla eklendi ve karisim geri akisa kadar karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Ilave bir NaH kismi (0,207 9, mineral yag içinde %60 dispersiyon, 5 mmol, 1 esd.) eklendi ve reaksiyon karisimi 1 saat geri akitilip gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi, sulu doymus NH4CI (50 mL) içine döküldü ve EtOAc (30 mLX3) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve solvent vakumda uzaklastirildi. Tortu, renksiz bir yag halinde saf 4-benziloksi-N-boc-piperidin (1.4 9, 4.83 mmol, verim %97) elde edilecek sekilde silika jeli (elüan 90/10 petrol eteri/AcOEt) üzerinde flas kromatografisiyle saflastirildi. 4-benziIoksi-N-boc-piperidin (1.49, 4.83 mmol, 1esd.), dioksan (10 mL) içerisinde çözündürüldü. Dioksan (5 mL) içindeki A4M HC1 solüsyonu damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 5 saat karistirildi. Daha sonra dioksan (3 mL) içindeki bir 4M HC1 solüsyonu eklenip reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Son olarak, solvent vakumda uzaklastirilarak, kirli beyaz bir kati halinde saf ara madde (10) (1 9, 4.38 mmol, %99 verim) elde edildi. Örnek A.8 EP 3102 573 B1 (2) \-»-O C Ara madde N çözündürüldü ve karisim 0 °C'ye kadar sogutuldu. Sodyum borohidrür (0,54 9, 14.1 7 mmol, 2 esd.) karistirilirken kisimlar halinde eklendi ve daha sonra karisimin oda sicakligina kadar isitildi. Gece boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra dönüsüm, TLC ( ile tamamlandi. Karisim 0 °C'ye sogutuldu ve gaz çikisi sona erene kadar 2N HCl damlatilarak eklendi (pH 5-6). Elde edilen süspansiyon, indirgenmis basinçta konsantre edildi ve tortu, bir DCM/MeOH = 9karisimi olarak elüent kullanilarak flas kromatografisiyle (Si02) aritildi. Saf ara madde (11), renksiz bir yag halinde (0,49 9, verim %70) elde edildi. Örnek A.9 0) Ara madde hazirligi içerisinde çözündürüldü ve karisim 0 °C'ye sogutuldu. NaBH4 (14.17 mmol, 2 esd.), karistirilirken kisimlar halinde eklendi ve daha sonra karisim, oda sicakligina kadar isitildi. Geri akista 2 saat sonra, dönüsüm TLC ( ile tamamlandi.
Karisim 0 °C'ye sogutuldu ve gaz çikisi sona erene kadar 2N HCI damlatilarak eklendi (pH 5-6). Elde edilen süspansiyon, indirgenmis basinçta konsantre edildi ve tortu, bir DCM/MeOH = 95/5 karisimi olarak elüent kullanilarak flas kromatografisiyle (8102) aritildi. Saf ara madde (12), renksiz bir yag halinde elde edildi (0,46 9, verim %58). Örnek A. 10 EP 3102 573 B1 altinda kuru DCM (11 mL) Içerisinde çözündürüldü ve -70 °C'ye sogutuldu. Daha sonra DCM'de 1M DIBAL ( 10 dakika boyunca damla damla eklendi ve karisim ayni sicaklikta 1,5 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi 0 °C'ye getirildi, su ( ardisik olarak eklenip karisim, alüminyum tuzu tamamen çökene kadar karistirildi (5 dakika). Karisim, susuz Na2SO4üzerinde kurutuldu ve filtrelendi. Solvent buharlastirildiktan sonra ham madde, dogrudan faz üzerinde (30/70 DGM/petrol eteri -›% sari bir yag halinde elde edildi (0,3 9, verim %75). Örnek A.11 0) Ara madde \ / “ l/> ( hazirligi mmol, 1 esd.), DCM (10 mL) içerisinde süspanse edildi ve 0 °C'ye kadar sogutuldu, ardindan iki kisim halinde DIPEA ( eklendi. Elde edilen kahverengi solüsyon, 2 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, buharlastirilarak uzaklastirildi. Kahverengi kalinti EtzO (20 mL) içerisinde çözündürüldü, iki kez NaHCOs doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve sonunda buharlastirildi. Ham ürün, direkt bir faz (20/80 EtOAc/petrol eter) üzerinde flas kromatografi ile saflastirildi, kahverengi bir yag olarak saf ara madde (14) elde edildi (0,13 9, verim %20). Örnek A.12 EP 3102 573 B1 a) Ara madde hazirligi THF (25 mL) içinde siklopropankarboksamid (0,5 9, 5.8 7 mmol, 1 es deg.), sodyum e) 2.5 saat geri akitildi. Solvent vakumda uzaklastirildi ve ham su (20 mL) ve dietil eter (20 mL) arasinda bölüstürüldü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtrelendi ve son olarak buharlastirilarak, beyaz bir kati halinde ara madde (15a) (0,44 9, verim %74) elde edildi. b) Ara madde [M - hazirligi 15b s H solüsyonuna eklendi. Karisim -15 °C'ye sogutuldu; daha sonra kisimlar halinde DIPEA ( eklendi. Elde edilen sari solüsyon, 4 gün boyunca oda sicakliginda karistirilmaya birakildi. Solvent, buharlastirilarak uzaklastirildi. Kahverengi kalinti Et20 (20 mL) Içerisinde çözündürüldü, iki kez NaHCOa doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. Na2804. filtrelendi ve sonunda buharlastirildi. Ham ürün. direkt faz (10/90 EtOAC / petrol eter) üzerinde flas kromatografi ile saflastirildi, kahverengi bir yag olarak saf ara madde (15b) (0,25 9, verim %38) elde edildi. Örnek A.13 EP 3102 573 B1 clAramadde F F trifloroasetat hazirlanmasi Kuru DCM ( solüsyonu, O °C'de sogutuldu ve DAST ( damla damla eklendi. Reaksiyon, gece boyunca 10 °C'de karistirildi, daha sonra DCM (10 mL) ile seyreltildi, NaHCOa doymul solüsyon (10mL), su içinde %5 sitrik asit solüsyonu (10 mL) ve son olarak da brin (10 mL) ile yikandi.. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu.
Na2804, filtrelendi ve buharlastirildi. Tortu, beyaz bir kati halinde 0,53 9 saf 1-N-boc- 4,4-difl0r0metil-ilpiperidin elde edilecek sekilde silika jeli (eluent 10/90 EtOAc/petrol eteri) üzerinde flas kromatografisiyle saflastirildi.
TFA (2 mL, 26 mmol, 10 esd.), DCM (8 mL) içerisindeki bir 1-N-boc-4,4- diflorometilpiperidin (0,53 9, 2.25 mmol) solüsyonuna karistirilarak eklendi, buz banyosu ile sogutuldu. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda isinmaya birakildi ve 30 dakika daha karistirildi. Solvent, düsük basinçta uzaklastirildi, bir TFA tuzu halinde ara 0,73 9 ara madde 16 (iki asamada %70 verim) elde edildi. Örnek A.14 a) Ara madde )\\NH2 hazirligi Kuru THF içinde bir diklobutankarboksilik asitsolüsyonu (, tiyonil klorit (4 mL, 50 mmol, 3 esd.) ile islendi ve 2 saat geri akitildi. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutuldu, DCM (5 mL) ile seyreltildi ve düsük basinçta buharlastirildi. Tortu, asetonitril (31 mL) içerisinde çözündürüldü, 0 °C'de karistirilan bir amonyum hidroksit solüsyonuna (59 mL) damla damla eklendi ve bu sicaklikta 1 saat karistirildi. Daha sonra reaksiyon karisimi bir ayirma hunisine EP 3102 573 B1 döküldü ve EtOAc (15 mLX2) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstreler, 0,1 M HC1 acq ile yikandi. Solüsyon (20 mL), su (20 mL) ve tuzlu su (20 mL), anh üzerinde b) Ara madde H NH2 hazirligi 3 saat boyunca geri akisa alindi. Solvent, vakumda uzaklastirildi ve ham su (20 mL) ile dietil eter (20 mL) arasinda bölündü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu.
NazSO4, filtrelendi ve son olarak buharlastirilarak, saf ara ürün, kahverengi bir yag (0,36 9, verim %31) olarak elde edildi. 0) Ara madde 1% V 170 S H hazirligi eklendi. Karisim -15 °C'ye sogutuldu, daha sonra Ar atmosferi altinda kisimlar halinde DIPEA ( eklendi. Elde edilen kahverengi solüsyon, 2 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, buharlastirilarak uzaklastirildi.
Kahverengi kalinti EtzO (20 mL) içerisinde çözündürüldü, iki kez NaH003 doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve sonunda buharlastirildi. Ham ürün, dogrudan ara madde (20/80 EtOAc/ petrol eter) üzerinde flas kromatografi ile saflastirildi, saf ara madde (170) sari bir sivi olarak (0,13 9, verim %26) elde edildi.
EP 3102 573 B1 Örnek A.15 alAra madde h I U (18a) NHZ g Su (31 mL) Içindeki %28 amonyum hidroksit solüsyonu. 0 °C'de asetonitril ( içindeki karistirilmis bir bütiril klorit ( solüsyonuna eklendi. dakika sonra, reaksiyon karisimi bir ayirma hunisine döküldü ve EtOAc (30 mLx3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstrakt 0,1 M HC1 acq ile yikandi. Solüsyon son olarak buharlastirildi, beyaz bir kati halinde ara ürün 18a (0,32 9, %40 verim) elde blAra madde NH 2 hazirligi (18b) . boyunca geri akisa alindi. Solvent, vakumda uzaklastirildi ve ham su (20 mL) ile dietil eter (20 mL) arasinda bölündü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve son olarak buharlastirilarak, saf ana ürün, kahverengi bir yag (1,23 9, verim %31 ) olarak elde edildi. 0) Ara madde ”M h 5 azirligi EP 3102 573 B1 solsüyonuna eklendi. Karisim -15 °C'ye sogutuldu; daha sonra Ar atmosferi altinda kisimlar halinde DlPEA ( eklendi. Elde edilen kahverengi solüsyon, 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, buharlastirilarak uzaklastirildi. Kahverengi kalinti E120 (20 mL) içerisinde çözündürüldü, iki kez NaHCOs doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve sonunda buharlastirildi. Ham ürün, dogrudan ara madde (20/80 EtOAc / petrol eter) üzerinde flas kromatografi ile saflastirildi, saf ara madde 180 sari bir sivi olarak (0,46 9, verim %25) elde edildi. Örnek A.16 alAra madde 19 hazirligi içerisinde çözündürüldü, -70 °C'ye kadar sogutuldu ve Ar atmosferi altinda 4- metilmorfolin ( ile islendi. Daha sonra, -70 °C'de damla damla butilkloroformat ( eklendi. 15 dakika sonra, su içinde %28 amonyum hidroksit solüsyonu ( eklendi ve reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar isitildi. Solvent, düsük basinç altinda uzaklastirildi, kalinti EtOAc içinde çözüldü, su (20 mL) ile yikanip anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtrelendi ve son olarak buharlastirildi, beyaz bir kati halinde ara ürün 193 (0,86 9, verim %86) elde blAra madde - 19b hazirligi -) F NH2 EP 3102 573 B1 saat boyunca geri akisa alindi. Solvent, vakumda uzaklastirildi ve ham su (20 mL) ile dietil eter (20 mL) arasinda bölündü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve son olarak buharlastirilarak, kirik beyaz bir kati halinde ara madde 1% 0 Ara madde 190 F S H hazirligi mmol, 1 esd.), kuru DCM (15 mL) içindeki bir ara madde 1% solüsyonuna (1.09 9, 6.11 mmol, 1 esd.) eklendi. Karisim -15 °C'ye sogutuldu, daha sonra Ar atmosferi altinda kisimlar halinde DIPEA ( eklendi. Elde edilen kahverengi solüsyon, 1 gün boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, buharlastirilarak uzaklastirildi. Kahverengi kalinti Et20 (20 mL) içerisinde çözündürüldü, iki kez NaHCOa doymus solüsyon (20 mL) ve brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtrelendi ve sonunda buharlastirildi. Ham ürün, direkt fazda (30/70 EtOAc/petrol eter) flas kromatografi ile saflastirilarak, renksiz bir sivi halinde saf ara madde 190 (0,34 9, verim %24) elde edildi. Örnek A.17 a Ara madde /ÄM ] hazirligi 20a Br 8 O 0,16 mmol, 0,08 esdeger) ve etilenglikol ( kuru tolüen (12 mL) içinde bir Dean-Stark aparati kullanilarak 3 saat refluks edildi. Daha sonra solvent çikarildi ve tortu, renksiz bir yag halinde ara madde 20a (0,33 9, verim EP 3102 573 B1 üzerinde flas kromatografisiyle saflastirildi. bl Ara madde N \ O\ - Ã hazirligi Ara madde 20a ( içinde çözülüp -70 °C'ye sogutuldu. Ardindan heksan içindeki bir 1 .6M n-BuLi solüsyonu (0,96 mL, 1.54 mmol, 1.1 esd.) Ar atmosferi altinda damla damla eklendi. 50 dakika sonra, DMF (0,08 mL, 3 mmol, 1.6 esdeger) -70 °C'de damla damla eklendi ve reaksiyon bu sicaklikta 50 dakika karistirildi. Daha sonra NH4C| (sulu doymus solüsyon, 10 mL) eklendi ve reaksiyon, oda sicakligina kadar isitildi. Reaksiyon karisimi daha sonra DCM (20 mLx2) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve sonunda buharlastirilarak ara ürün 20b (0,225 9, verim %87) turuncu bir yag olarak elde edildi. 0) Ara madde N \ 0\ V Ã hazirligi solüsyonuna kisimlar halinde eklendi. Reaksiyon 30 dakika 0 °C'de karistirildi, daha sonra solvent düsük basinçta buharlastirildi. Tortu, ve su (10 mL) arasinda ayristirildi, organik tabaka, anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve sonunda buharlastirilarak ara ürün 200 (0,19 9, verim %84) turuncu bir yag olarak elde edildi.
EP 3102 573 B1 hazirligi d) Ara madde S SI _OJS C 0 deg.), kuru DCM'de ( ve solüsyonuna eklendi. 2 saat sonra reaksiyon, oda sicakligina kadar iIitildi ve NaHCOa doymus solüsyonu (4 mL) içine döküldü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu.
Na2SO4, filtrelendi ve buharlastirildi. Tortu ( içerisinde çözündürüldü ve oda sicakliginda 5N HCI (3 mL) ile islendi. 2 saat sonra, reaksiyon karisimi NaHC03 doy. solüsyonu (3 mL) ve DCM (10 mL x 2) ile ekstrakte edildi.
Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve buharlastirildi, renksiz bir yag halinde ara madde 20d (0,194 9, verim %51 ) elde edildi. Örnek A.18 a) Ara madde  - hazirligi (21a) H2N 8 O esd.) damla damla sülfüril klorür ( eklendi ve gece EP 3102 573 B1 boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon EtOAc (20 mL) ile seyreltildi ve bir buz/su karisimina (20 mL) döküldü. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve buharlastirildi, 2-kl0ro-4,4-difloroasetoasetat içinde 3.2 9 ham sari bir yag halinde elde edildi. Ham ürün etanol (10 mL) içerisinde çözündürüldü, tiyoüre (3.2 9, 30 mmol, 2 esd.) ile islendi ve 1 saat 101 °C'de bir mikrodalga reaktöründe isitildi.
Daha sonra, çözücü, vakumla çikarildi ve tortu, doymus NaH003 (10 mL) ve EtOAc (10 mL) içinde ayristirildi. Organik katman, brin (20 mL) ile yikandi, anh üzerinde kurutuldu. NazSO4, filtrelendi ve buharlastirildi. Ham ürün dietil eter ile Islendi, filtrelendi ve vakumda kurutuldu, 1.37 gr (%41 ürün) ara ürün 21a sari bir kati halinde b) Ara madde 1 \ (21b) 3 o hazirligi izoamilitit ( eklendi ve reaksiyon karisimi 1 saat 80 °C'de isitildi. Solvent, düsük basinç altinda buharlastirma yoluyla uzaklastirildi ve kalinti, silika jel üzerinde (EtOAc/petrol eteri 10/90) flas kromatografi ile saflastirildi; bu sayede sari bir kati halinde ara madde 21 b (1.02 9, verim %80) elde edildi. clAramadde N \ O hazirli“i (210) k 9 EP 3102 573 B1 diizobutil alüminyum hidrit ( damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi -70 °C'de karistirildi. 1.5 saat sonra, DCM (1 mL diizobutil alüminyum hidrid) ( damla damla eklendi ve reaksiyon karisimi ilave olarak -70 °C'de 1 saat karistirildi. Reaksiyon 0 °C'ye isitildi ve sirasiyla su ( ile Islendi. Daha sonra 5 dakika boyunca 0 °C'de, daha sonra oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Su (, ardindan %15 NaOH (, ardisik olarak eklendi ve reaksiyon, bir çökelti olusana kadar oda sicakliginda karistirildi. Karisim filtrelendi ve daha sonra solvent konsantre edildi. Tortu silis jel üzerinde (DGM/petrol eteri flas kromatografisiyle saflastirilarak, ara madde 210 (saflik 2 %70) içeren sari bir yag Örnek A.19 Tiyazol ara maddeleri için genel prosedür ADIM a) a-aminonitrillerin hazirlanmasi Yöntem a1) Bir aldehit (2.21 mmol, 1 esd.) buzlu AcOH ( içerisinde çözündürüldü. AcONa sicakliginda karistirildi. Sari solüsyon 1 saat karistirildi ve sonra 0 °C'ye kadar sogutuldu. TMSCN (4.42 mmol, 2 esd.) damlalar halinde eklendi ve karisimin oda sicakligina isitildi. Takip eden saatlerde, gerekirse, iki porsiyona 1 esdeger TMSCN ( eklendi ve solüsyon buharlastirildi. Kalintiya doymus bir NaHCOa (20 mL) solüsyonu eklendi ve karisim, DCM (15 mLx3) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik fazlar kurutuldu (anh.
Na2804) ve buharlastirildi. Ham ürün, saf a-aminonitril (%65 ortalama verim) etmejk üzere petrol eteri/AcOEt ile flas kromatografisi (SiOz) ile saflastirildi.
EP 3102 573 B1 Yöntem a1 kullanilarak, AOO, tetrahidroizokinolin, 4,4-difloropiperidin hidroklorür ve morfolinden baslayarak sirasiyla 4-tiyazoI-karbaldehit ve 4,4-difloropiperidin, homomorfolin hidroklorürden; (verim %745), 5-tiyazoI-karbaldehid ve morfolin, 4,4-diflor0piperidin hidroklorür, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, ara madde (10), ara madde (9) ve piperidinden morfolin, ara madde (10), ara madde (9), 3,3-difloropiperidin hidroklorür ve 3,3- difloroazetidin hidroklorürden baslayarak hazirlandi; ara madde A0012_57_01 (verim baslayarak hazirlandi; ara madde AOO18_57_01, ara madde (2b) ve 4,4- difloropiperidin hidroklorürden baslanarak hazirlandi; ara madde AOO18_72_01, ara madde (3d) ve 4,4-difl0r0piperidin hidroklorürden baslayarak elde edildi; ara madde ürün) elde edildi; ara madde (14) ve 4,4-difl0ropiperidin hidroklorürden baslanarak ara hidroklorürden baslayarak ara madde A0020_25_O1 (verim %67) elde edildi; ara tiyazolkarbokaldehit ve 2- (1 -metil-1 H-pirazol-4-yl)morf0linden baslanarak elde edildi; zolkarbokaldehit ve ara madde 16'dan baslanarak hazirlandi; ara madde EP 3102 573 B1 difloropiperidin hidroklorürden baslayarak hazirlandi; ara madde A ve ara ürün 16'dan madde 190 ve 4,4-difl0ropiperidin hidroklorürden baslanarak elde edildi; ara madde difloropiperidin hidroklorürden baslanarak elde edildi; 2-tert-butiI-1,3-tiyazol-5- wOiwmiNwoo< ro ..v avec( voihmiNroo< wOio~iNroo< . _Oiooiuroo< Pc Nv wrOO( ro wv wrong( . ro hv mroo< (2/12 (72 Z/\fz ve rv nrood ve ?o mrood _ _o VN mwoo< C\// m& m > .u / \\/> mxxiw 2 / `V / 2 .I Fm mum No.` m im m OWN# m., // z 7 m z w 2 J/ / z 2 ~ 2 v. 2 /F m m1& Simoiâoî 85138( Simmiouoo( _citiouood 2 /A 2 / /i\z // / 2 p 3 2 2 , z w à z l//z u Fm mum No.` m im 2 // w / / Z 2 /iHx/z_ woiwmiwwoo< Foisiwmoo< moimmiîoc( gimmimâo( Foiowiowoo< roimviwwood v. 2 c /« 2 w / 2 c / z 2 / 2 / z / 2 z 2 Z\ Z\ EP3102573B1 Yöntem a2) Kuru bir MeCN (3 mL) içinde bir aldehit (1.33 mmol, 1 esd.) çözüldü ve buzlu AcOH (= 10 damla) oda sicakliginda nitrojen atmosferi altinda eklendi. 10 dakika sonra, bir amin (1.33 mmol, 1 esd.) damla damla eklendi ve elde edilen portakal rengi solüsyon, oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Karisim daha sonra bir buz banyosu ile 0 °C`ye kadar sogutuldu ve damla damla TMSCN (2 mmol, 1.5 esd.) eklendi. Karistirma islemi, aldehit tamamen dönüsene kadar oda sicakliginda sürdürüldü (tipik olarak z 1.5 saat). Reaksiyon bir NaHC03 doymus sulu solüsyon ile söndürüldü ve solvent, vakumda uzaklastirildi. Elde edilen sulu karisim, DCM (20 mLX3) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik fazlar, anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtrelendi ve buharlastirildi. Son olarak, kalinti, saf a-aminonitriller elde etmek üzere, silika jeli (elüan üzerinde flas kromatografisi ile saflastirildi. ve morfolin'den baslanarak hazirlandi. Benzer sekilde, 4-tiyazol-karbaldehid ve Adim b) Diaminlerin hazirlanmasi Yöntem b1) içinde çözüldü ve solüsyon, 0,7 mL/dak akis kullanarak bir Ni-Raney kartuslu bir H- CubeT'VI sürekli akis cihazinda hidrojenlendi (55 mm CatCart). Hidrojen basinci, alt tabakaya bagli olarak 30 ile 60 bar arasinda degismekte ve sicaklik 30 °C ila 40 °C arasinda degismektedir. Uygun bir reaksiyon süresinden sonra (genellikle 2 saat), EP 3102 573 B1 solüsyon, bir sonraki asamada oldugu gibi herhangi bir saflastirma olmaksizin (%65 ortalama verim) kullanilmayan birincil amini elde etmek üzere buharlastirildi.
A0016_55_05'ten baslayarak hazirlan 2 .k 2 ? Z Z Z 4 r 2 4 4 l 7 ... Z 7 7 7 Z i 2 BiSit8< 8-3-28( Sinai28< 1_ unun d.-- mm 050( › .4 . 0 .m 4 v. r. .i 2 z .3.1 m. ..W 2 Z z 2 2 roiwwiowood noinoiFNooa. voincirwocd Ncisoipnoo< EP 3102 573 B1 Yöntem b2) Yöntem b2, iki adimli bir prosedürden olusur: Bir a-aminitril (1 esd.), BOC20 (2 esd.) ve nikeI(Il) klorid hekzahidrat (0.05 esd.), kuru metanol ( daha sonra karistirilirken 45 dakika boyunca porsiyon halinde eklendi. Reaksiyon karisimi, etilendiamin (3 esdeger) eklenmeden önce 3 saat karistirildi ve reaksiyon karisiminin oda sicakligina döndürüldü. 0,5 saat daha karistirildiktan sonra, solvent vakumda uzaklastirildi ve elde edilen kati madde doymus sulu sodyum bikarbonat (10 mL) ve EtOAc (10 mL) ile alindi. Organik katman, brin ile yikandi ve kurutuldu (Na2804). Elde edilen N-Boc-a-aminonitril, silika jeli üzerinde akitma kromatografisi ile saflastirildi. baslayarak hazirlandi.
Bir N-Boc-a-aminonitril, içerisinde çözündürüldü ve reaksiyon tamamlanincaya kadar oda sicakliginda karistirildi. Daha sonra, solvent, herhangi bir saflastirma olmaksizin bir sonraki sentetik asamalarda kullanilan TFA tuzu gibi saf a- aminonitril elde etmek üzere vakum altinda uzaklastirildi.
EP 3102 573 B1 A0011_52_01'den baslayarak hazirlandi.
NY( @IÇIn-:F NYÇIGO x 2TFA X 2TFA X ?TFA Yöntem b3) Bir d-aminonitril (1 esd.), kuru THF içerisinde azot atmosferi altinda çözündürüldü ve solüsyon, bir buz banyosu ile 0 °C'ye kadar sogutuldu. Kuru THF (1 esd.) içindeki bir IM LiAlH4 süspansiyonu damlalar halinde eklendi ve reaksiyon karisimi 0 °C'de 30 dakika karistirildi. Bu prosedür, TLC ile gözlemlenen tam nitril tüketilene kadar (tipik olarak 3 kez) tekrarlandi. Reaksiyon, komple gaz evrimine kadar 0 °C'de MeOH yavas yavas bagimli hale getirilerek söndürüldü. Karisim buharlastirildi ve ham yag, silika jel üzerinde (akitici DCM / MeOH / NH4OH) flas kromatografi ile saflastirildi ve bir yag olarak saf oi-aminonitril elde edildi. (%50 verim) A A0021_41_01'den baslayarak elde edildi.
EP 3102 573 B1 N/w/EN "i/YEN ` N/W/i Yöntem b4) hazirligi 0) Ara madde NV içerisinde çözündürüldü ve solüsyon, O °C'ye kadar sogutuldu. DCM'de (1 M) DIBAL- H (, ayni sicaklikta damla damla eklendi ve reaksiyon 30 dakika karistirildi. Reaksiyon, MeOH (3 mL) içerisindeki (1M) HC1 bagimliligi ile durduruldu, filtrelendi ve solventler vakumda uzaklastirildi. Tortu, NaHCOs doymus solüsyonu (10 mL) içerisinde çözündürüldü ve DCM (10 mLx3) ve Ethc (10 mLx3) EP 3102 573 B1 ile ekstrakte edildi. Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. Na2SO4, filtre halinde elde edildi. Örnek A.20 0) Ara madde N \ N hazirligi çözündürüldü ve renksiz solüsyon, bir buz banyosu ile 0 °C'ye kadar sogutuldu. kuvvetli kabarciklanmal). Bir kerede karanlik bir karisim elde edildi. Ayni sicaklikta 1 saat sonra, baslangiç maddesinin hemen hemen tamamen dönüstürülmesi TLC eklendi ve 1 saat sonra reaksiyon, NH4OH bagimliligiyla söndürüldü.
Karisim, MeOH ile yikanan bir celite ped üzerinde filtrelendi. Solüsyon buharlastirildi ve kalinti DCM (15 mL) içerisinde süspanse edildi. Karisim, DCM ile yikanarak bir celite ped üzerinde filtrelendi. Solüsyon buharlastirildi ve ham ürün (TLC ile koyu elde edilecek sekilde 95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH ile flas kromatografisiyle (SNAP®, 109, SIO2, Biotage) aritildi. Örnek A.21 -0ksazolil türevleri için genel prosed'ür ADIM a) a-aminonitrillerin hazirlanmasi EP 3102 573 B1 Yöntem a1) Uygun oksazol alkol ara maddesi (11) veya ara madde (12) (0.858 mmol, 1 esd.), DCM ( içerisinde çözündürüldü ve solüsyon, 0 °C'ye kadar sogutuldu. Dess- Martin periodinan (0.943 mmol, 1.1 esdeger) eklendi ve karisim ayni sicaklikta karistirildi. Birkaç dakika sonra beyaz bir süspansiyon olustu ve 30 dakika sonra dönüsüm, TLC ( ile tamamlandi. Aldehit ara maddesi izole mmol, 1,8 esd.) süspansiyona sirayla eklendi ve karisim oda sicakligina isinmaya birakildi. eklendi ve karisim, ayni sicaklikta gece boyunca karistirilmaya birakildi. Uçucular daha sonra buharlastirildi ve tortuya doymus bir NaHCOs (40 mL) solüsyonu eklendi. Karisim, EtOAc (20 mLx3) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik fazlar kurutulup (anh. Na2804) ve düsük basinç altinda konsantre edildi. Ham ürün, 9/1 ve 4/6 arasinda degisen bir petrol eteri ve AcOEt karisimi kullanilarak flas kromatografisi (Si02) ile saflastirildi. Saf a-aminitril, renksiz bir yag halinde elde edildi (ortalama verim %53). verim), ara madde (11)'den baslanarak, sirasiyla morfo-line, 4,4-difl0ropiperidin hidroklorür, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin veya ara madde (10) kullanilarak hazirlandi; (verim %71) ara ürün (12) 'den baslayarak sirasiyla morfolin, 4,4-difloropiperidin hidroklorür veya 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin kullanilarak hazirlandi.
EP 3102 573 B1 Yöntem a2) 0) Ara madde >\/\ hazirlivi içerisinde çözündürüldü. AcONa (1.91 mmol, 2.4 esdeger) ve 4,4-difloropiperidin solüsyon, 2 saat karistirildi ve daha sonra 0 °C'ye kadar sogutuldu. TMSCN (0.3 mL, 2.4 mmol, 3 esdeger) damla damla eklendi ve karisimin oda sicakligina isinmaya birakilip gece boyunca karistirildi. Daha sonra reaksiyon MeOH ilavesiyle durduruldu ve solvent buharlastirilarak uzaklastirildi.
Ham ürün, DCM içerisinde çözündürüldü, doymus NaHC03 solüsyonu (20 mL) eklendi ve karisim, DCM (15 mLx3) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik fazlar kurutuldu (anh. Na2804) ve buharlastirildi. Ham ürün, %100 petrol eteri e 1/1 petrol eteri/etil asetat ile flas kromatografisi (SiOz) ile saflastirildi ve saf ana a-aminitril EP 3102 573 B1 Adim b) Diaminlerin hazirlanmasi Yöntem b1) Bir a-aminonitril (1 esd.), MeOH(1OO esd.) içindeki 3M NH3 içinde çözüldü ve solüsyon, 1 mL/dak akis kullanarak bir Ni-Raney kartuslu bir H-CubeT'V' sürekli akis cihazinda hidrojenlendi (30 mm CatCart®, ThalesNano). Hidrojen basinci, alt tabakaya bagli olarak 30 ile 60 bar arasinda degismekte ve sicaklik 30 °C ile 40 °C arasinda degismektedir. Uygun bir süreden sonra (genellikle 2 saat), solüsyon, bir sonraki asamada oldugu gibi herhangi bir saflastirma olmaksizin (%75 ortalama verim) kullanilmayan saf birincil amini elde etmek üzere buharlastirildi.
A0016_30_01'den baslayarak hazirlandi.
EP 3102 573 B1 NH2 NHE. NHI.
Yöntem b2) 0) Ara madde hazirligi NH3 içinde çözüldü ve solüsyon, 1 mL/dak akis kullanarak bir Ni-Raney kartuslu bir H-CubeT'V' sürekli akis cihazinda hidrojenlendi (30 mm CatCart®, ThalesNano).
Hidrojen basinci 50 bar ve sicaklik 30 °C ila 40 °C arasindaydi. 3 saat sonra, hidrojenasyon durduruldu ve solüsyon, bir sonraki asamada herhangi bir saflastirma ürün elde edilmek üzere buharlastirildi.
EP 3102 573 B1 B Son bilesiklerin hazirlanmasi Örnek B.1 Yönte a) Kuru DMF (1.4 ml) içinde bir 2-kIoro-6-florobenzoik asit (0.281 mmol, 1 esd.) ve HBTU (0.281 mmol, 1 esd.) karisimi çözündürüldü. Açik sari solüsyon, kapali bir tüpte N2 altinda 0 °C'ye sogutuldu ve damla damla DIPEA (1.125 mmol, 4 esdeger) eklendi.
Ayni sicaklikta 16 saat sonra, kuru DMF ( içindeki bir birincil amin Karisim daha sonra oda sicakligina isinmaya birakildi ve uygun bir zamandan (30 dakika-1 saat) sonra reaksiyon tamamlandi. Solvent buharlastirildi ve tortu, doymus NaHCO3 (20 mL) ve DCM (15 mL) solüsyonu arasinda paylastirildi. Sulu faz ayrica DCM (15 ml x 2) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik fazlar kurutuldu (Na2804) ve buharlastirildi. Ham ürün, 85/15 DCM/EtOAc veya 50/50 petrol eter/etil asetat ile flas kromatografisi (Si02) ile saflastirildi. Tortu, preparatif LC-MS ile saflastirildi (bakiniz Analitik Kisim). Birlestirilen toplanmis fraksiyonlar küçük bir hacme ( buharlastirildi. TFA karsi iyonunun uzaklastirilmasi, bir PL-HC03 MP SPE kartusu (Agilent Technologies, 0.1g, 6mL hacim) kullanilarak gerçeklestirildi. Son olarak, dondurularak kurutma islemi, bir Martin Mesih sistemi tarafindan gerçeklestirilmis ve asamasi için %60 ortalama verim) elde edilmistir.
Benzer bir prosedür kullanilarak bilesik: EP 3102 573 B1 Benzer bir prosedür kullanilip 2-kl0ro-6-florobenzoik asidi 2,6-dimetilbenzoik asit bilesikleri ile degistirilerek: Benzer bir prosedür kullanilip 2-kl0r0-6-flor0benzoik asidi 5-amino-2-kl0r0benzoik asit 45 bilesikleri ile degistirerek EP 3102 573 B1 Benzer bir prosedür kullanilip 2-kloro-6-florobenzoik asidi 2-kI0r0-6-metilbenzoik asit so bilesikleri ile degistirerek olarak hazirlandi. diastereoizomer olarak hazirlandi (bkz. Analitik bölüm) Benzer bir prosedür kullanilip 2-kIor0-6-fl0robenzoik asidi ara madde (4) bilesigi ile degistirerek: EP 3102 573 B1 hazirlandi; Benzer bir prosedür kullanilip 2-kloro-6-fl0robenzoik asidi ara madde (5) ile Benzer bir prosedür kullanilarak fakat 2-kloro-6-florobenzoik asidi ara madde (6) ile Benzer bir prosedür kullanilarak ancak 2-kloro-6-fl0r0benzoik asidi ara madde (7) ile Benzer bir prosedür kullanilarak ancak 2-kl0ro-6-fl0robenzoik asidi ara madde (7) ile EP 3102 573 B1 Benzer bir prosedür kullanilarak ancak 2-kloro-6-fluor0benzoik asidi 5- Benzer bir prosedür kullanilarak ancak 2-kIor0-6-flor0benzoik asidi 2,3- dimetoksibenzoik asit bilesigi ile degistirerek AOO17_09_03 bilesigi, A0013_54_03'den baslayarak hazirlandi 2-izo-tiyazolidinil)-benzoik asit ile degistirerek A0016_60_01 bilesigi, A0015_56_01'den baslayarak hazirlandi.
Benzer bir prosedür kullanilarak anca 2-kloro-6-florobenzoik asidi 7-fl0r0-2-0kso- A0015_56_01'den baslayarak hazirlandi.
Yöntem b) Kuru DCM (1 mL) ve TEA ( içindeki bir primer aminin mmol, 1.05 esd.) ilave edildi. Reaksiyon karisimi, gece boyunca oda sicakliginda karistirildi, sonra %2 KOH ve DCM arasinda konumlandirildi. Organik tabakalar Na2804 (kuru) üzerinde kurutuldu. filtrelendi ve son olarak ham nihai ürün elde edilecek sekilde buharlastirildi; bu, preparatif LC-MS ile saflastirildi (Analitik Kisma bakiniz). Birlestirilen toplanmis fraksiyonlar küçük bir hacme ( buharlastirildi.
TFA karsi iyonunun uzaklastirilmasi, bir PL-HCOsMPSPE kartusu (Agilent Technologies, 0.1 9, 6rnL hacim) kullanilarak gerçeklestirildi. Son olarak, donma- kurutma, bir serbest birakilmis nihai son ürünü elde etmek üzere bir Martin Christ sistemi tarafindan gerçeklestirildi.
EP 3102 573 B1 hazirlandi; Benzer bir prosedür kullanilarak ancak 2-kl0ro-6-florobenzoil klorid, 2,6-diflorobenzoil Örnek B.2 EP 3102 573 B1 0) Ara madde ` \ hazirligi mmol, Içerisinde çözündürüldü. Açik sari solüsyon, kapali bir tüpte N2 altinda 0 °C'ye sogutuldu ve damla damla DIPEA (0,093 mL, 0.55 mmol, 3 esd.) eklendi. Ayni sicaklikta 1 saat sonra, kuru DMF (1 mL) içindeki bir Karisim daha sonra oda sicakligina isinmaya birakildi ve gece boyunca karistirildi.
Solvent buharlastirildi ve tortu, doymus NaHCO3 (20 mL) ve DCM (15 mL) solüsyonu arasinda paylastirildi. Sulu faz ayrica DCM (15 mL x 2) ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik fazlar kurutuldu (NazSO4) ve buharlastirildi. Ham (0.17 9), 50/50 petrol eteri/etil asetat ile flas kromatografisi (SiOz) ile saflastirilarak ara madde 0) Ara madde 73-( ci EP 3102 573 B1 A içerisinde çözündürüldü ve oda sicakliginda THF ( içinde 1 M tetrabutilam- monyum florür ile islendi. 1 saat sonra NH4CI doymus solüsyonu (1 mL) eklendi, solvent, düsük basinç altinda uzaklastirildi ve kalinti NaHC03 doymus solüsyonu (4 mL) ve DCM (4 mL) arasinda bölüstürüldü. Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelendi ve buharlastirilarak, ham (0.08 9) elde edildi; bu ham, preparatif LC-MS (analitik kisma bakiniz) ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde c) Ara madde A içerisinde çözündürüldü ve argon atmosferi altinda 0-5 °C'ye sogutuldu. NaH (mineral yag içinde %60 edilen sari solüsyon 30 dakika 0 °C'de karistirildi. Daha sonra kuru DMF ( reaksiyon karisimi 0 °C'de 2 dakika, daha sonra oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Reaksiyon su ( ilave edilerek durduruldu.
Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak uzaklastirildi. Kalinti, DCM (3 mL) içerisinde çözündürüldü ve su (3 mL) içerisinde %5 sitrik asit solüsyonu, doymus sodyum bikarbonat solüsyonu (3 mL) ve brin (3 mL) ile yikandi. Organik tabaka anh üzerinde kurutuldu. Na2804, filtrelenip ve buharlastirilarak 0.043 9 ham ürün elde edildi, bu da preparatif LC-MS (analitik kisma bakiniz) ile saflastirilarak, beyaz bir kati halinde AOO18_81_O1 (19 mg, verim %28) elde edildi.
EP 3102 573 B1 0) Ara madde N E \ H ci hazirlanmasi solüsyon, 0,7 mL/dak akis kullanarak bir Ni-Raney kartuslu bir H-CubeT'VI sürekli akis cihazinda hidrojenlendi (55 mm CatCart). Hidrojen basinci 50 bar ve sicaklik 35 °C oda sicakliginda 30 dakika karistirildi. Sovlent, düsük basinç altinda uzaklastirildi ve ham ürün dietil eter (1 mL) ilave edilerek kristallestirildi. Elde edilen kati, 3 kez dietil eter ile yikandi, bu sekilde kullanilan açik sari bir toz elde edildi.
Ham sari oksalat tuzu, THF (2 mL) içerisinde süspanse edildi ve 2-kl0ro-5-floro- solüsyonu (1 mL) ilave edildi. Elde edilen karisim 1 saat oda sicakliginda karistirildi.
Solventler, düsük basinçta çikarildi ve su tabakasi, DCM (10 mL X2) ile ekstrakte edildi. Birlesik organik ekstraktlar anh üzerinde kurutuldu. N32804, filtrelendi ve buharlastirildi. Ham ürün, silika jeli (EtOAc / petrol eteri 50/50) üzerinde akitma kromatografisi ile saflastirilarak ham bir yag (30 mg) elde edildi; bu, hazirlayici LC- MS ile saflastirildi (analitik kisma bakiniz). Toplanmis fraksiyonlar küçük bir hacme ( buharlastirildi. TFA karsi iyonunun uzaklastirilmasi, bir PL-HC03 MP SPE kartusu (Agilent Technologies, 0.1 9, 6 mL hacim) kullanilarak gerçeklestirildi.
Dondurarak kurutma, bir Martin Mesih sistemi ile gerçeklestirildi, beyaz kati elde edildi, bu da dietil eter (1 mL) içinde çözüldü, oksalik asit (1.5 esdeger) ile islendi ve sonuçta kati filtrelenip dietil eter (5 mLX 3) ile yikanarak trifloroasetat tuzu halinde EP 3102 573 B1 cl Ara madde Bilesik A0021_ 24_04 A0020 71 01 (trifloroasetat tuz) 1 mL/dak akis kullanarak bir Ni-Raney kartuslu bir H-CubeTM sürekli akis cihazinda hidrojenlendi (55 mm CatCart). Hidrojen basinci 40 bar ve sicaklik 35 °C idi. 1.5 saat oksalat tuzu olarak birincil amin içeren bir beyaz toz elde edilecek sekilde düsük mmol, içerisinde çözündürüldü. Açik sari solüsyon, kapali bir tüpte N2 altinda 0 °C'ye sogutuldu ve damla damla kuru TEA (0,105 mL, 0.75 mmol, 3 esd.) eklendi. içindeki bir primer amin oksalat tuzu (0.033 9, 0.13 mmol, 1 esd.) solüsyonu ilave edildi ve reaksiyon 15 dakika 0 °C'de, daha sonra gece boyunca oda sicakliginda karistirildi.
Reaksiyoni su ( ilave edilerek söndürüldü ve buharlastirildi. Ham ürün DCM (3 mL) içerisinde çözündürüldü, sodyum karbonat doymus solüsyonu (23 mLx2) ve brin (20 mL) ile yikandi. Organik tabaka NazSO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve buharlastirildi. Ham ürün, silika jel üzerinde (EtOAc/petrol eteri 50/50) flas birlestirildi ve preparatif LC-MS ile saflastirildi (Analitik Kisma bakiniz). Birlestirilen fraksiyonlar küçük bir hacme ( buharlastirildi. Son olarak, dondurularak EP 3102 573 B1 kurutma islemi, bir Martin Mesih sistemi ile gerçeklestirildi ve trifloroasetat tuzu i S Siîimsâ o i Noimuimsâ q L Siîimsâ m n 2 açisina? n i l îztm_3v_o;ciw~im8c< N L 2 8 mm «59` N z \ 7 I I 2 n. 7 I I mm 223 2 8 mm 28..` E 2 z 1 m 4 Siwminsî 2 Noiwvimsî 2 . r 7 m.. 7 uciwminge. t :7 gimvimsâ S 1_ 2 ~ z n 4 gimminsî 8 moiuvimsî : / siîimga. R u mciâitcâ Nm NoiSiSoî om _. .. moimcitoî 5 Foiuwiûoî en :7 Noimminsî 3 woiâitoî moiâih ::E Siîitâe. R 4 SiEimSâ «m 2 I. I I 4 I H. I I 8 E 222 on «o 3 284. 3 5i8i~ 53 Siâiosoa.
Fm mum No.` m im 2 mcimoiusâ 3 _ Sißimsî mm siwoimsî mm I.. Simuio 53. 3 56› _8x %25_ am› _8x %25 Siwmiosâ -3& 53 7 C 1. 2 G / Noimuiosâ 3 l moimoimsâ 3 7 O 2 Z w... 7 . Siâimsî 3 k r siâimsâ 9. moihmitoî simnitoî g 7 siSitoî 8 _ Simmitoî ...m 7 .. Siomitoî om moihmitoî E simmi› 59.. 3 mcihmitcsq 8 › _8x %25_ am› _8x 53.5 Noiîip ::E siomitoâ siâiwsâ 8 L 5.. moiîitoî 3 5i8i$8< 3 .. . , Siwoitâa. 8 simhitâe.
Fm mum No.` m im siawiw ::2 E Simwitoî E 7. SiSiwSî t Simwitcce. E 4. V î.: z i i 538.0::: 8 mm :22 Noiawiwsî Simoiwsâ Fm mum No.` m im Sitiâoâ z Siâiwsoa. «w Siwwicmoî mm 7 simmiwsî S * Q. ,. i i .. z 2 îzuaßowaoözts 3 222 3 i i E 3 :22 Noiâicuoî Fm mum No.` m im 2 2 I I C I I 1 O SIZ S 5 &22 am 5 en 834. mm 1. 2 ...
. Noie 1384. mm Simoiâoî 8 Simmiâoî t: _ i i NS 3 E &84. woiwmigî 8_ î 7. giwmigâ z: 2 i i 2: L i i mo Fm mum No.` m im n 7 siwwiâoâ o: Siwmigâ m.: 2 7 I I 2 2 I 1 1_ L › 1.
Noiomigâ 2: . _z moiâigî m2 Fm mum No.` m im Fm mum No.` m im H, 5 8 88< w: i i m: ü siovimsî N: siîiomoâ N: .. m 2 Foiwmiwroo< w: oiz Fcinwiomoo< FE.
A w. Sisimsoe. en_ 2 ,. Sivmiosoe. m: Fm mum No.` m im 1: L i I I 2 .U 2 I I 56› _8x %25.. am› _8x x_wo__m Fm mum No.` m im Fm nhm No.. n im Analitik kisim Sistem saflastirmasi HPLC-MS preparatif HPLC sistemi Pump Waters 2525 içeren Waters, Numune Yöneticisi Waters 2767, 515 LC Pompali kolon sivi organizatörü, PDA Waters 2996 ve ESI kaynakli ve tek kuadrupol dedektörlü kütle spektrometresi ZQ Micromass. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MilliQ) % preparatif kolon kullanildi: Lipofilik bilesikler için X-Bridge Cis Waters 100 x 19 mm 5 arasinda bir enjeksiyon hacmi kullanildi ve akis 20 ml/dakika sürdü. Karsi iyonun uzaklastirilamsi, HPLC elüsyonlarindan TFA'nin uzaklastirilmasi ve TFA tuzlarinin serbest birakilmasi amaçli bir dörtlü amin SAX (HCOS-form) cihazi olan PL-HCOs MP kartusu kullanilarak gerçeklestirildi. Dondurucu kurutma, Martin Christ sisteminde gerçeklestirildi.
Racemate ayrimlari Yöntem 1: Bilesik 34 rasemik karisimi, yeterli saflikta her iki enantiyomerini toplamak için, bir gaz giderici, bir otomatik numune alici, bir kolon firini (40 °C'ye ayarlanmis), bir diyot dizisi detektörü DAD (dalga boyu 220 nm olarak ayarlanmistir) içeren bir dörtlü pompa Içeren bir Agilent 1100 modülü kullanilarak islendi. Ters fazli HPLC semipreparatif, 1.2 mI/dak akis hizinda bir Chiral C18 kolonu Cyclobond I 2000 HP- RSI Supelco (5 um, 4.6 X150 mm) üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MilliQ) % enjeksiyon hacmi, 2,2 mg/mL bir solüsyon kullanildi.
Yöntem 2: Bilesik 34 rasemik karisimi, yeterli saflikta her iki enantiomeri toplamak bir WATERS Kuvatemer Gradyan Mobile 2535 kullanilarak istege bagli olarak islendi.
Normal faz HPLC analitik, bir Chiral Kromasil 5-Amycoat kolonu (5 um, 4.6 X 250 mm) üzerinde, 1.0 ml/dakikalik bir akis hizinda gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: Heksan (HPLC Sigma-Aldrich için Chromasolv); mobil faz B: izopropanol (HPLC Sigma-Aldrich için Chromasolv) ve 20 dakika boyunca %40 B ile izokratik bir çalisma gerçeklestirmek için kullanildi. 100 ul enjeksiyon hacmi, 10,0 mg/mL'Iik bir solüsyondan kullanildi.
Yöntem 3: Bilesik 61 rasemik karisimi, yeterli saflikta her iki enantiomeri toplamak bir WATERS Kuvaterner Gradyan Mobile 2535 kullanilarak islendi. Normal faz HPLC analitik, bir Chiral Kromasil 5-Amycoat kolonu (5 um, 4.6 x 250 mm) üzerinde, 1.0 mI/dakikalik bir akis hizinda gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: Heksan (HPLC Sigma-Aldrich için Chromasolv); mobil faz B: etanol (HPLC Sigma- Aldrich için Chromasolv) ve 90 dakika boyunca %15 B ile izokratik bir çalisma gerçeklestirmek için kullanildi. 100 pl enjeksiyon hacmi, 10,0 mg/mL'Iik bir solüsyondan kullanildi.
Bilesikler 75 ve 76, rasemik karilim 34'ten tekli enansiyomer olarak elde edildi.
Bilesikler 127 ve 128, rasemik karilim 61'ten tekli enansiyomer olarak elde edildi.
LCMS Genel grosedür HPLC ölçümü, gaz giderici, bir otomatik numune alici, bir kolon firini (40 °C'ye ayarlanmis), bir diyod dizisi detektörü DAD (dalga boyu 215 nm olarak ayarlanmistir) ve asagidaki yöntemlerde belirtilen gibi bir kolon içeren bir kuaterner pompa ile donatilmus bir Agilent 1100 modülü kullanilarak gerçeklestirildi. Kolondan akis, bir MS spektrometresine bölündü. MS detektörü (iyon tuzagi analiz cihazi Esquire 3000 plus Bruker) bir elektrosprey iyonizasyon kaynagi ile yapilandirildi. Kütle spektrumlari 0.2 saniyede 50 ila 1500 taranarak elde edildi. Kapiler igne voltaji pozitif iyonizasyon modunda 4 kV idi ve kaynak sicakligi 365 °C'de tutuldu. Nebulizatör gazi olarak azot kullanildi, akis 10 I/dk oldu. Veri toplama, Veri Analizi Bruker Programi ile gerçeklestirildi.
LCMS - grosedür 1 Genel prosedüre ek olarak: Ters fazli HPLC, 1.0 ml/dakikalik bir akis orani ile bir Discovery C18 kolonu Supelco (5 Jim, 4.6 x 150 mm) üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MiIIiQ) %0,05 TFA; mobil faz B: asetonitril B'de 0,9 dakikada ve %20 B'de 0,1 dakikada bir gradyan kosullarini çalistirmak için kullanildilarve kolonu yeniden dengelemek Için bu kosullar 4 dakika boyunca sürdürüldü. 5 ul enjeksiyon hacmi kullanildi.
LCMS - grosedür 2 Genel prosedüre ek olarak: Ters fazli HPLC, 1.0 ml/dakikalik bir akis orani ile bir Discovery C18 kolonu Supelco (5 um, 4.6 x 150 mm) üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MilliQ) %0,05 TFA; mobil faz B: asetonitril B'de 0,9 dakikada ve %5 B'de 0,1 dakikada bir gradyan kosullarini çalistirmak için kullanildilar ve kolonu yeniden dengelemek için bu kosullar 4 dakika boyunca sürdürüldü. 5 ul enjeksiyon hacmi kullanildi LCMS - grosedür 3 Genel prosedüre ek olarak: Ters fazli HPLC, 1.0 mI/dakikalik bir akis orani ile bir Atlantis C18 kolonu Waters (3 um, 4.6 X100 mm) üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MIIIIQ) %0,05 TFA; mobil faz B: asetonitril (Chromasolv ve %0 B'de 0,1 dakikada bir gradyan kosullarini çalistirmak için kullanildilar ve kolonu yeniden dengelemek için bu kosullar 3 dakika boyunca sürdürüldü. 5 ul enjeksiyon hacmi kullanildi.
LCMS - grosedür 4 Genel prosedüre ek olarak: Ters fazli HPLC, 1.0 ml/dak akis hizinda bir Chiral C18 kolonu Cyclobond I üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MilliQ) %0,1 TFA; mobil faz B: asetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) %0,1 TFA ve 15 dakikada %10 ile %20 arasinda degisen gradyan kosullarini çalistirmak için kullanildilar. 5 pl enjeksiyon hacmi kullanildi.
LCMS - grosedür 5 Genel prosedüre ek olarak: Ters fazli HPLC, 1.0 mI/dakikalik bir akis orani ile bir Acentis-Express kolonu (3 um, 4.6 x 150 mm) üzerinde gerçeklestirildi. Iki hareketli faz kullanildi, mobil faz A: su (MilliQ) %0,1 TFA; mobil faz B: asetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) %0,1 TFA ve 15 dakikada %10 ile %20 arasinda degisen gradyan kosullarini çalistirmak için kullanildilar. 5 ul enjeksiyon hacmi kullanildi.
Tablo F-3: Dakika cinsinden tutma süresi (Rt), [M+H]+ pik, LCMS prosedürü Bilesi Rt [M+H]+ LCMS Bilesi Rt [M+H]+ LCMS Bilesi Rt [M+H]+LCMS Bilesi Rt [M+H]+LCMS Bilesi Rt [M+H]+ LCMS Bilesi R1 [M+H]+ LCMS 109 8,4 446 1 110 8,7 458 1 NMR Karakterizasyonu Bir dizi bilesik için, 1H NMR spektrumlari, solvent olarak bir damla trifloroasetik asit ile DMSO-d6 veya DMSO-d6 kullanilarak bir Bruker Avance 400 MHz spektrometresi üzerinde kaydedildi. Kimyasal kaymalar (ö), dahili standart olarak kullanilmis olan tetrametilsilana (TMS) göre milyonda parça (ppm) olarak verilmistir.
Bilesik 1H-NMR400 1H NMR (DMSO-de) 8: 8.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), , Bilesik 1H-NMR400 3.01 - 3.17 (m,2H) 2.00-2.16 (m,6H) Bilesik 1H-NMR400 2.35 (m, 4H) 1H), , 3.44 - (3, 3H), 2.08 (5, 8H) 1.90 - 2.08 (m, 4H) 4H), 2.46 (8, 3H) Bilesik 1H-NMR400 2.41 (m, 4H), 2.07 (3, 3H) A, 7.19 - 3H), 2.04 (5, 6H) A, 7.43 3.19(m,2H),2.70(s,3H) A, 7.42 A, 7.47 (td, J A, 7.46 A, 8.53 (5, A, 7.55 (6, A, 7.10 - Bilesik 1H-NMR400 3H), 2.11 - 2.26 (m, 3H) 2.23 (5, 3H) 2.08 (t, J = 15.1 Hz, 2H) Bilesik 1H-NMR400 1.92 - 2.09 (m, 4H) - 2.10 (m, 4H) 3H), 2.23 - 2.38 (m, 4H) - 2.07 (m, 4H) A, 8.41 Bilesik 1H-NMR400 2H), 0.96 -1.06 (m, 2H) -1.03 (m,2H) Iki diastereoizomer (, Iki diastereoizomer (, - 2.48 (m, 3H) A, 8.59 (dd, J = 7.1, 2.3 Bilesik 1H-NMR400 Iki diastereoizomer (, Iki diastereoizomer (, 2H), 2.48 (8, 3H) Iki diastereoizomer ( 6: 9.22 - 9.38 (m, 1.8H) 1H), 2.10 - 2.17 (m, 4H) Iki diastereoizomer ( 8: 9.32 - 9.38 (m. 1.83 _1.94 (m, 1H) Bilesik 1H-NMR400 39_01 40_01 88_01 67_01 1.83 -1.95 (m, 1H) 71_01 1.11 (s, 1H) 2.21 - 2.36 (m, 4H) Bilesik 1H-NMR400 1.08 (m,4H) A, 8.34 A, 8.28 A, 8.87 3.04 - 3.24 (m,2H) Farmakolojik Ornekler Bulusun örnekleri, bir Screen QuestTM FIuo-8 No Wash Kalsiyum Tahlil Kiti kullanilarak P2X7 inhibitörleri olarak bulunmustur.
Bz-ATP'nin P2X7 reseptörüne ekstraselüler baglanmasi, kanali açar ve Ca2+'nin hücrelere girisine izin verir. Bu Ca2+ girisi, Screen QuestTM Flu0-8 No Wash Kalsiyum Tahlil Kiti (AAt Bioquest®, cat. No. 36316) kullanilarak P2X7 reseptörü ile stabil olarak transfekte edilmis HEK-293 hücrelerinde ölçülmüstür. Hücrenin içine girdiginde, FIuo- 8'in lipofilik bloke edici gruplari, spesifik olmayan hücre esterazlari tarafindan yarilir, bu da hücrelerin içinde kalan negatif yüklü birfloresan boya ile sonuçlanir. Flüoresani, kalsiyuma baglanarak artar. HEK-293/P2X7 hücreleri Bz-ATP ile uyarildiginda, Ca2+ hücrelere girer ve FIuo-8 NW flüoresansi artar. Boya, argon lazer kaynaklari ile 488 nm'de uyarma ile uyumlu bir absorpsiyon spektrumuna sahiptir ve emisyon dalga P2X7 reseptörü ile stabil olarak transfekte edilmis HEK-293 hücreleri, gece boyunca 24 saat sonra, ortam çikarildi ve hücreler 20 uL/w FIuo-8 NW ile 1 saat boyunca oda sicakliginda önceden yüklendi. Daha sonra 10 uL/w tahlil bilesikleri ve 3X- konsantrasyonunda referans antagonist A438079, FLIPRTETRA ile enjekte edildi ve bes dakikalik bir süre boyunca kinetik tepki Izlendi. Ikinci bir FLIPRTETRA ile 15 uL/w'lik 3x referans aktivatörü (EC80'de Bz-ATP) enjeksiyonu yapildi ve yayilan flüoresan sinyali üç dakika daha kaydedildi. Bütün deney bir Düsük Divalen Katyon Tahlil Tamponu ( içinde gerçeklestirildi. Tahlil bilesiklerinin etkisi, referans antagonisti karsisinda yüzde inhibisyon olarak ölçüldü ve |C50 degerleri buna göre hesaplandi.
Bilesik hP 1 1020 70 32 2 308 71 355 4 845 72 30 Bilesik hP 6 800 74 55 7 840 75 30 8 28 76 238 57 78 133 11 81 79 206 13 64 81 38 14 27 82 737 8 83 487 16 32 84 218 17 136 85 62 18 90 86 495 34 88 36 21 31 89 57 24 111 91 72 48 92 171 27 63 94 321 29 130 95 54 46 96 989 31 31 97 139 32 55 98 142 33 158 99 32 46 18 109 78 69 98 129 32 130 22 Bulusun örnekleri, bir YO-PRO®-1 Alinim Tahlili kullanilarak P2X7 inhibitörleri olarak bulunmustur.
YO-PRO®-1, 374 Da moleküler agirliga sahip (Molecular Probes®, cat. Y3603) bir floresan DNA-baglama boyasidir. Bu yöntem, YO-PRO®-1'in P2X7 reseptörünün dilate veya "büyük gözenekli formu" içinden girme ve intraselüler DNA'ya baglanma ihtimalinin üzerine dayanir ve bunun üzerine birçok floresan yogunlugunu katlar.
Boya,ewgonlazer kaynaHan He 488 nnfde uyanna He uyunüu bk absorpâyon spektrumuna sahiptir ve emisyon dalga boyu 515-575 nm araligindadir. Bu tahlilin amaci, Ca2+ duyarli floresan boyalarina alternatif bir okuma kullanilarak antagonistlerin P2X7 reseptörü ile etkilesimini dogrulamaktir.
P2X7 reseptörü ile stabil olarak transfekte edilmis HEK-293 hücreleri, gece boyunca sonra, ortam uzaklastirildi, hücreler Düsük Divalen Katyon Tahlil Tamponu (0,3 mM Ca2+ ve 0 mM Mg2+) ile yikandi ve daha sonra 20 uL/w 5 ;M YO-PRO®-1 boyasi ile önceden yüklendi. FLIPRTETRA floresan ölçümü hemen basladi. Daha sonra 10 uL/w tahlil bilesikleri ve 3X-konsantrasy0nunda referans antagonist A438079, FLIPRTETRA ile enjekte edildi ve bes dakikalik bir süre boyunca kinetik tepki izlendi. Ikinci bir FLIPRTETRA ile 10 uL/w'lik 3x referans aktivatörü (EC80'de Bz-ATP) enjeksiyonu yapildi ve yayilan flüoresan sinyali üç dakika daha kaydedildi. Bütün deney bir Düsük DwmenKaWonTaNHTampmuNOßnmACaßveOnmAMg%)@mdegememe$mwi Tahlil bilesiklerinin etkisi, referans antagonisti karsisinda yüzde inhibisyon olarak ölçüldü ve lC50 degerleri buna göre hesaplandi.
Bilesik YO-PRO®-1 Alinim Tahlili Örnek YO-PRO®-1 Alinim Tahlili (IC50; nM) (le0; nM) 1 1356 51 71 9 464 59 55 57 60 79 14 24 66 58 38 67 287 16 98 68 181 18 190 72 60 19 197 74 87 30 75 28 23 40 81 16 24 44 84 61 42 85 48 26 44 87 126 27 52 88 28 29 90 89 75 37 91 53 31 229 93 82 32 44 95 82 33 176 99 79 34 41 100 72 40 18 108 77 46 55 112 36 47 36 115 32 129 27 130 26 Bulusun örneklerinin, otomatik yama-kelepçeyle bir insan P2X7 kanali tahlili üzerinde aktif oldugu bulunmustur.
P2X7 kanali blogunu dogrudan izlemek için, QPatchIöX otomatik elektrofizyoloji aleti üzerinde bir elektrofizyolojik deney gelistirildi ve uygulandi.
P2X7 kanallarini eksprese eden HEK-293 hücreleri modifiye EMEM'de kültürlendi.
Deneyden 72 saat önce, 5 milyon hücre T225 siselerine tohumlandi. Deney hücrelerinin iki kez yikanmasindan hemen önce, tripsin-EDTA ile balondan ayrildi, süspansiyon solüsyonunda yeniden süspansiyon haline getirildi ve QPatch 16x üzerine yerlestirildi. -20 °C'de saklanan bilesikler (% deney günü hazirlandi (1 mM stok solüsyonu hazirlamak için %100 DMSO içinde bir birinci seyreltme 1:20, sonra 1 mikroM harici solüsyon içinde çözelti + bir seri seyreltme 1:10).
Standart tam hücre voltaj kelepçesi deneyleri, oda sicakliginda gerçeklestirildi. Bu deneyler için çoklu delik teknolojisi kullanildi ve veriler 2 KHz'de örneklendi.
Intraselüler solüsyon (mM) (NaOH ile pH 7.4) içeriyordu.
Mühür ve bütün hücre konfigürasyonunda geçidin olusturulmasindan sonra, hücreler -80 mV'de tutuldu. P2XR7 akimi, tek basina uygulanarak ve daha sonra arastirma altindaki bilesigin artan konsantrasyonlarinda (1, 10, 100 ve uygulanarak uyarildi. Ön inkübasyon periyotlari 5 ila 8, Sekil'de (uygulama protokolü) gösterildigi gibi, ilgili bilesigin artan konsantrasyonlarini (1, 10, 100 ve içerir.
BzATP tarafindan arastirilan bilesiklerin artan konsantrasyonlari oldugunda ya da olmadiginda uyandirilan maksimum içe dogru akim ölçüldü ve normallestirildi.
Potansiyel agonist etkisi, kontrolün %'si olarak ölçüldü ve ICSO, asagidaki denklemle doz-yanit egrileri verisine uyduruyordu: X: konsantrasyon Iogu Y: normallestirilmis yanit, %O'a kadar %100, X arttikça azalir.
LoglC50: X ile ayni log birimleri HillSlope: egim faktörü veya HS, birimsiz Bilesik hP2X7 (lC50; ±SEM 14 22,74 3,17 29 36,13 7,54 947 184 47 33,93 4,78 Bilesik hP2X7 (IC50; ±SEM 66 82,49 8,86 68 63,13 0,63 69 31,41 2,15 70 58,40 9,19 74 65,22 2,01 76 35,88 1,42 88 52,06 6,02 TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri PATENT LITERATÜ RÜNDE YER ALMAYAN AÇIKLAMALAR . D. HUDSON. J. Org. Chem., 1988, vol. 53,617 0 THEODORA W. GREENE; PETER GM. WUTS. Protective groups in organic synthesis. John Wiley & Sons, ine, 1991, vol.11 BzATP + cpd inceleniyor sadece BZATP (artan konsantrasyonlar) Dis Solüsyon Inkübasyon öncesi periyotlar

Claims (12)

ISTEMLER
1. Asagidaki formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir herhangi bir stereokimyasal olarak izomerik formu da dahil n, 1 ya da 2; Y, oksijen veya sülfür'u temsil eder; R1 ve R2'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, halojen, C1-C4 alkil (istege bagli olarak hidroksimetil, florometil, diflorometil, triflor-ometil gibi hidroksi veya halojen ikameli), C3-C6 sikloalkil (istege bagli olarak hidroksi veya halojen ikameli) ya da C1-C4 alkiloksiden olusan gruptan seçilir. R3 ve R4'ün her biri, hidrojen, halojen, C1-C4 alkil, diflorometil, triflorometil, C1-C4 alkiloksi, NR9R10'dan olusan gruptan seçilir, burada R9 ve Rio, bagimsiz olarak hidrojen ya da C1-C4 alkil veya 2-tiyazolidin-1,1-diondur ya da iki R3 grubu veya birlikte alinan R3 ve R4 gruplari, bir nitrojen atomu içeren alti üyeli bir heterosiklik halka olusturur; R5, hidrojen, halojen arasindan seçilir veya pirimidin-2-yl, piridin-2-yl ya da pirazin-2-il arasindan seçilmis, istege göre halojen, C1-C4 alkil, florometil, diflorometil, triflorometil veya C1-C4 alkiloksi ile ikame edilen bir heterosiklik halkadir; R7, hidrojen ya da Cl-C4 alkildir; radikal, istege bagli olarak ikameli azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, oksazepan veya 1,2,3,4-tetrahidr0izokinolin halkasini temsil eder; burada Rö'nin her biri, bagimsiz olarak hidrojen, halojen, C1-C4 alkil, C3-Cö sikloalkil, CS-CG spirosikloalkil, diflorometil, triflorometil, C1-C4 alkiloksi, aril, heteroaril, Cl-C4 ariloksi veya C1-C4 arilalkoksiden olusan gruptan seçilir; burada aril veya heteroaril grubu, istege bagli olarak halojen, C1-C4 alkil, florometil, diflorometil, triflorometil veya 01-04 alkiloksi ile ikame edilir.
2. Istem 1'e göre Formül (l) bilesigi olup, burada R7'nin hidrojen ve n de 1'dir.
3. Istem 1 veya 2'ye göre bir Formül (I) bilesigi olup, burada hem R1 hem de R2 hidrojendir veya biri hidrojendir ve digeri istege bagli olarak hidroksi veya florin, istege bagli olarak hidroksi veya flor ile ikame edilmis 03-06 sikloalkil ile ikame edilmis metil, etil, propil, tert-butildir.
4. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir Formül (I) bilesigi olup, burada R5 hidrojendir ve R3 ve R4'ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, C1-C4 alkil, Cl- C4 alkiloksi, NR9R10, burada R9 ve R10 bagimsiz olarak hidrojendir veya C1-C4 alkil veya 2-tiyazolidin-1,1-dion; ya da iki R3 grubu veya R3 ve R4 gruplari birlikte alindiklarinda bir nitrojen atomu içeren alti üyeli bir heterosiklik halka olustururlar.
5. Istem 1-4'teki gibi bir Formül (I) bilesigi olup, R4 hidrojendir, meta pozisyonundaki R3 hidrojendir ve orto pozisyonundaki R3 halojen veya C1-C4 alkilden olusan gruptan seçilir ve R5 bir istege bagli olarak halojen ile ikame edilen pirimidin-2-yl, piridin-2-yl 5 veya pirazin-2-yl arasindan seçilen heterosiklik halkadir.
6. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre bir Formül (l) bilesigi olup, burada A halkasi, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: R6 0 RÃ/O i= ,F R6 s 3 9 3 3 9 RG'nin hidrojen, halojen, benziloksi veya fenoksi, fenil, pirazol, istege bagli olarak halojen ikameli, tercihen floro ikameli C3-Cö sikloalkil oldugu gruptan seçilir.
7. istem 1'e göre bir Formül (I) bilesigi olup, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: Bilesik lUPAC ADl floro-benzamid benzamid florobenzamid 5 2-kloro-ö-floro-N-[2-(morfolin-4-yI)-2-(1,3-tiyazol-4-yl)etil]benzamid floro-benzamid yl)etil]benzamid; 2-hidr0ksi-2-0kso-asetat benzamid floro-benzamid dimetilbenzamid metilbenzamid yl)etil]benzamid yl)etil]benzamid yl)etil]benzamid yl)etil]benzamid floropirimidin-2-yI)-benzamid dimetoksibenzamid diflorobenzamid dimetilbenzamid metilbenzamid florobenzamid yl)etil]benzamid tetrahidroizokinoIin-2-yl)etil] benzamid 2-yl)etil] benzamid florobenzamid dimetilbenzamid karboksamid (5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl)etil]benzamid (morfolin-4-yl)etil] benzamid florobenzamid metilbenzamid dimetilbenzamid tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid 2-yl)etil] benzamid tetrahidroizokinoIIn-2-yl)etil] benzamid florobenzamid benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid yl)etil] benzamid yl)etil]benzamid dimetoksibenzamid (5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid florobenzamid yl)etil]benzamid (morfolin-4-yl)etil] benzamid yl)etil]benzamid tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid (1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-yl)etil] benzamid yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid 6-fl0robenzamid yl)etil]benzamid (5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid 6-fl0r0benzamid florobenzamid florobenzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid (5-fI0r0pirimidin-2-yl) benzamid yl]etiI]-6-fl0r0benzamid yl]etiI]-5-(5-floropirimidin-2-yl) benzamid 5-(5-fl0ropirimidin-2-yl)benzamid (5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid floropirimidin-2-yI)-2-metoksibenzamid (pirazin-2-yl) benzamid fenoksipiperidin-1-yl)etil] benzamid 5-(5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid 5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid (5-floropirimidin-2-yI)-N-metilbenzamid (pirazin-2-yl) benzamid (5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl]etiI]-6-florobenzamid 5-yl]etil]-5-(5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid florobenzamid fl0r0-5-(5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-6-florobenzamid 0ksazepan-4-yl)etil] benzamid (triflorometil)feniI]m0rf0lin-4-yl}etil] benzamid yl)etiI}-6-florobenzamid yl)morf0lin-4-yl] etil]benzamid 8-azaspiro[3.5]n0nan-8-yl}etil]benzamid 8-azaspiro[3.5]n0nan-8-yl}etil]benzamid yl)etil}-6-fl0r0benzamid azaspir0[3.5]n0nan-8-yl}etil] benzamid metil-1 H-pirazoI-4-yl) morfolin-4-yl]etiI]benzamid metil-1H-pirazoI-4-yl) morfolin-4-yl]etil]benzamid yl)etil}kinolin-5-karb0ksamid yl)etiI}-6-metilbenzamid yl)etiI}-6-metilbenzamid yl)etiI}-5-(5-floropirimidin-2-yl)benzamid yl)etiI]-5-(5-flor0pirimidin-2-yl)benzamid yl)etil]-6-fl0r0benzamid, trifloroasetat tuz 5-karb0ksamid 5-(5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid (5-flor0pirimidin-2-yl) benzamid karboksamid florobenzamid 6-fl0robenzamid 5-(5-fl0ropirimidin-2-yl) benzamid yl]etiI]-5-(5-floropirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-5-(5-floropirimidin-2-yl)benzamid (1 ,1-diokso-1AP,2-tiyazolidin-2-yl)benzamid yl)etil}kin0lin-6-karboksamid yl)etiI}-6-fl0r0benzamid difloropiperidin-1-yl)etiI}-6-florobenzamid 6-floro-benzamid yl)etiI]-5-(5-floropirimidin-2-yl)benzamid okso-1,2,3,4-tetrahidrokinolin--ß-karboksamid 5-karboksamid 5-(5-fl0r0pirimidin-2-yl) benzamid yl)etiI]-6-flor0benzamid karboksamid yl)etiI}-5-(5-floropirimidin-2-yl)benzamid difloropiperidin-1-yl)etiI}-5-(5-flor0pirimidin-2-yl)benzamid (5-floropirimidin-2-yl) benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid floropirimidin-Z-yl) benzamid florobenzamid
8. istem 1'de tanimlanan formül (I) bilesiginin hazirlanmasi için bir proses olup, R1, R2 ve Rö'nin anlamlarinin, istem 1'de tanimlandigi gibi oldugu Formül (Il)'nin bilesiginin, (III) R3, R4 ve R5'in anlamlarinin, istem 1'de tanimlandigi gibi oldugu formülün bir bilesigi ile ya da R3, R4 ve R5'in anlamlarinin istem 1'de tanimlandigi gibi oldugu formülün bir bilesigi ile reaksiyona sokulmasi adimini içeren ve W'nin de uygun ayrilan grup oldugu ve istege bagli olarak elde edilen formül (I) bilesiginin, bunun bir ekleme tuzuna dönüstürülmesi ve/veya bunlarin stereo-kimyasal izomerik formlarinin hazirlanmasi gerçeklestirilebilir.
9. Istemler 1-7'e göre bir Formül (l) bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici ve/veya tasiyici içeren farmasötik bir bilesimdir.
10. Bir ilaç olarak kullanim amaçli istem 1 ila 7'den herhangi birine göre bir Formül (l) bilesigidir.
11. P2X7 reseptör aracili rahatsizlik veya hastaliklardan seçilen rahatsizlik veya hastaliklarin tedavisinde kullanilmak üzere istemler 1-7'ye göre bir Form'ul (l) bilesigidir.
12. istemler 1-7'ye göre bir Formül (I) bilesigi olup, nörodejeneratif, bilissel, psikiyatrik bozukluklar, nöropatik agri, kronik agri, HIV kaynakli nöroinflamasyon ve CNS hasari, epilepsi, kas-iskelet sisteminin imflamatuvar süreçleri, karaciger fibrozu, gastrointestinal yol rahatsizliklari, genitoüriner yol rahatsizliklari, oftalmik hastaliklar, Kronik Obstrüktif Akciger Hastaligi (KOAH), kanser ve proliferatif hastaliklarin önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanim içindir.
TR2018/09769T 2014-02-05 2015-02-04 İkameli̇ ti̇yazol veya oksazol p2x7 reseptör antagoni̇stleri̇. TR201809769T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14154038.5A EP2905282A1 (en) 2014-02-05 2014-02-05 Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809769T4 true TR201809769T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=50033404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09769T TR201809769T4 (tr) 2014-02-05 2015-02-04 İkameli̇ ti̇yazol veya oksazol p2x7 reseptör antagoni̇stleri̇.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9718812B2 (tr)
EP (2) EP2905282A1 (tr)
JP (1) JP6858560B2 (tr)
CN (1) CN106103432B (tr)
CA (1) CA2938703C (tr)
CY (1) CY1120295T1 (tr)
DK (1) DK3102573T3 (tr)
ES (1) ES2670093T3 (tr)
HR (1) HRP20180973T1 (tr)
HU (1) HUE037545T2 (tr)
IL (1) IL247081B (tr)
LT (1) LT3102573T (tr)
PL (1) PL3102573T3 (tr)
PT (1) PT3102573T (tr)
RS (1) RS57415B1 (tr)
RU (1) RU2701858C1 (tr)
SI (1) SI3102573T1 (tr)
TR (1) TR201809769T4 (tr)
WO (1) WO2015118019A1 (tr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2905282A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
EP3290416A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist
EP3290417A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists
CN106562947A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 南昌大学 亮蓝g在制备人类免疫缺陷病毒糖蛋白120诱导神经病理痛药物中的应用
CN111377867B (zh) * 2018-12-28 2022-09-06 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
US20220185815A1 (en) 2019-03-06 2022-06-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
EP4015039A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-22 AXXAM S.p.A. Heterocyclic derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN113968806A (zh) * 2021-10-12 2022-01-25 北京科技大学 一种非对称硫代酰胺类萃取剂及其合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003128639A (ja) * 2001-10-25 2003-05-08 Sankyo Co Ltd ベンツアミド誘導体
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
WO2004099146A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
ES2367455T3 (es) * 2006-11-09 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilamidas sustituidas por tiazol u oxazol.
ITMC20070152A1 (it) * 2007-07-26 2009-01-27 Faggiolati Pumps Spa Miscelatore sommerso in particolare miscelatore sommerso per vasche di trattamento delle acque reflue.
ES2553412T3 (es) * 2007-10-31 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
WO2009108551A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
EP2262766B1 (en) * 2008-02-29 2015-11-11 Evotec AG Amide compounds, compositions and uses thereof
KR101598397B1 (ko) 2008-04-22 2016-02-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 치환된 피2엑스7 안타고니스트
CA2741666C (en) * 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
WO2010111060A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US9238647B2 (en) * 2009-03-23 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) * 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
CN104812749B (zh) * 2012-12-12 2016-12-14 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
EP2905282A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP3102573A1 (en) 2016-12-14
CA2938703C (en) 2023-01-31
CA2938703A1 (en) 2015-08-13
LT3102573T (lt) 2018-06-25
ES2670093T3 (es) 2018-05-29
US10167281B2 (en) 2019-01-01
SI3102573T1 (en) 2018-07-31
WO2015118019A1 (en) 2015-08-13
US20170283409A1 (en) 2017-10-05
PT3102573T (pt) 2018-05-22
RS57415B1 (sr) 2018-09-28
WO2015118019A9 (en) 2016-04-21
EP2905282A1 (en) 2015-08-12
CY1120295T1 (el) 2019-07-10
PL3102573T3 (pl) 2018-11-30
CN106103432A (zh) 2016-11-09
DK3102573T3 (en) 2018-06-18
US9718812B2 (en) 2017-08-01
JP6858560B2 (ja) 2021-04-14
JP2017508733A (ja) 2017-03-30
EP3102573B1 (en) 2018-04-11
IL247081A0 (en) 2016-09-29
RU2701858C1 (ru) 2019-10-02
HUE037545T2 (hu) 2018-09-28
US20170008883A1 (en) 2017-01-12
IL247081B (en) 2019-11-28
CN106103432B (zh) 2019-10-18
HRP20180973T1 (hr) 2018-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809769T4 (tr) İkameli̇ ti̇yazol veya oksazol p2x7 reseptör antagoni̇stleri̇.
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2006297089A1 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
WO2010033168A2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
TWI827785B (zh) 經取代的吡咯啶醯胺iii
JP2021519776A (ja) Ｏｘ２ｒ化合物
CA3028347A1 (en) Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
ES2911049T3 (es) Antagonistas heterocíclicos de P2X7
ES2816204T3 (es) Antagonistas del receptor p2x7 derivados de N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida y N-[2-(4-benciloxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida sustituidas
JP2022541627A (ja) 二環性ｃｘ３ｃｒ１受容体アゴニスト
EP3290417A1 (en) 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists
WO2023031319A1 (en) 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one p2x7 antagonists
OA20759A (en) Benzimidazole derivatives.