JP2021519776A - Ox2r化合物 - Google Patents
Ox2r化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021519776A JP2021519776A JP2020552805A JP2020552805A JP2021519776A JP 2021519776 A JP2021519776 A JP 2021519776A JP 2020552805 A JP2020552805 A JP 2020552805A JP 2020552805 A JP2020552805 A JP 2020552805A JP 2021519776 A JP2021519776 A JP 2021519776A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- compound according
- haloalkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 OX2R compound Chemical class 0.000 title claims description 556
- 102100021396 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Human genes 0.000 title 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 242
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 401
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 136
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 108
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 84
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 59
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 42
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 42
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 80
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 41
- 238000007429 general method Methods 0.000 abstract description 34
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 346
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 157
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 127
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 67
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 67
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 47
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DMQHFJJRWZJNLF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(C)C=C1 DMQHFJJRWZJNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 15
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 14
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 11
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.Br Chemical compound [C-]#N.Br CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- RUNGRPLELDGZQJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]benzamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNC(C1=CC=CC=C1)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C RUNGRPLELDGZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJSXFNPWDXIAJR-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(N=C(S2)CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=1 WJSXFNPWDXIAJR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNC1 PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- PDPUAMRDUCVJOZ-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C PDPUAMRDUCVJOZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICTPTOCNCCYBCC-UQTORGHUSA-N 1-[(2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[[3-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]pyridin-2-yl]amino]propanoyl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound CC(NC1=CC=CN=C1N[C@@H](CC1=CC=C(C)C=C1)C(=O)N1CC(C1)C#N)C1=CC=C(C)C=C1 ICTPTOCNCCYBCC-UQTORGHUSA-N 0.000 description 4
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 4
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOTXYWDAZJLIEX-TUXUZCGSSA-N 3-[(2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[[3-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]pyridin-2-yl]amino]propoxy]propanenitrile Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C[C@@H](COCCC#N)NC1=NC=CC=C1NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)C FOTXYWDAZJLIEX-TUXUZCGSSA-N 0.000 description 4
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJDOUKVZECHYEW-SFHVURJKSA-N (2S)-2-(2-aminoanilino)-1-(azetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C GJDOUKVZECHYEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- LOHLTPMRGXRSEG-ZDUSSCGKSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=NC=CC=1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C LOHLTPMRGXRSEG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCLCYNNGFLOJOB-KRWDZBQOSA-N 1-[(2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)propanoyl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](C(=O)N1CC(C1)C#N)CC1=CC=C(C=C1)C JCLCYNNGFLOJOB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- YFWJZEMJJMOQAC-UHFFFAOYSA-N 1-acetylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 YFWJZEMJJMOQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- SQKZZQWUGGMTKL-QFIPXVFZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-N-[(4-methylphenyl)methyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=NC=CC=C1NCC1=CC=C(C=C1)C SQKZZQWUGGMTKL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- YQCZMWRHWKFBLK-AKRCKQFNSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-N-[1-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=NC=CC=C1NC(C)C1=CC=C(C=C1)C YQCZMWRHWKFBLK-AKRCKQFNSA-N 0.000 description 3
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 0 C*C(*1CCOCC1)=O Chemical compound C*C(*1CCOCC1)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127340 Orexin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- FQJRZOYTUCCBQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylheptanoate Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)OC(C)(C)C FQJRZOYTUCCBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YWMVFNBYFUVAPE-ZUILJJEPSA-N (2S)-1-(azetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound N1(CCC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)=O YWMVFNBYFUVAPE-ZUILJJEPSA-N 0.000 description 2
- URQPVSFGDVIOCY-SFHVURJKSA-N (2S)-1-[3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]-3-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroanilino)propan-1-one Chemical compound OCC1CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O URQPVSFGDVIOCY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- UYGIXBCUSUFPTO-SFHVURJKSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-1-morpholin-4-yl-2-(2-nitroanilino)propan-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O UYGIXBCUSUFPTO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DPEURXPKEJNLLH-NRFANRHFSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[[3-[(4-methylphenyl)methylamino]pyridin-2-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CNC=2C(=NC=CC=2)N[C@H](CO)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 DPEURXPKEJNLLH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- DYLIPIAPZLBRFQ-BPARTEKVSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[[3-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]pyridin-2-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C[C@@H](CO)NC1=NC=CC=C1NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)C DYLIPIAPZLBRFQ-BPARTEKVSA-N 0.000 description 2
- KGABCHNHTDSRSH-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)CO)C=C1 KGABCHNHTDSRSH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NO1 DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDHXCVJGBTQMK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CBr)=C1 QXDHXCVJGBTQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOXVYLRNKSADL-QHCPKHFHSA-N 1-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-N-[(4-methylphenyl)methyl]-4-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC(=CC=1)C(F)(F)F)NCC1=CC=C(C=C1)C BSOXVYLRNKSADL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- NERUVURGVBRYGV-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1F NERUVURGVBRYGV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- DHQCRDQWAMWABW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)NC(CO)CC1=CC(=NC=C1)OC DHQCRDQWAMWABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMYGGMBEYSTKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-3-(6-methoxypyridin-2-yl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)NC(CO)CC1=NC(=CC=C1)OC KLMYGGMBEYSTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXZUOGGUNYUSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminobenzimidazol-1-yl)-3-(6-methoxypyridin-2-yl)propan-1-ol Chemical compound N=C1NC2=C(N1C(CO)CC1=NC(=CC=C1)OC)C=CC=C2 XWXZUOGGUNYUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWDFGQAXHSIMH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=N1 XHWDFGQAXHSIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDCMXBYBDFQU-TUXUZCGSSA-N 2-N-[(2S)-1-(2-methoxyethoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-N-[1-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COCCOC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=NC=CC=C1NC(C)C1=CC=C(C=C1)C YWWDCMXBYBDFQU-TUXUZCGSSA-N 0.000 description 2
- FUTUDLQTTXNDHW-FHZUCYEKSA-N 2-N-[(2S)-1-(methoxymethoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-N-[1-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COCOC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=NC=CC=C1NC(C)C1=CC=C(C=C1)C FUTUDLQTTXNDHW-FHZUCYEKSA-N 0.000 description 2
- UWKTZRQBLBPAKT-QFIPXVFZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-phenylpropan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C UWKTZRQBLBPAKT-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical compound NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound NC(=O)CC(F)(F)F MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQBHAVFRUVEOPO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N=CN(C)C=1C(N)=O HQBHAVFRUVEOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIOUQYUFHADEHR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(N)=O AIOUQYUFHADEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROPDTLJSDLQQGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC=N1 ROPDTLJSDLQQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHZDWSHLNBTEB-UHFFFAOYSA-N 4-methylamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(C)C=C1 ZDHZDWSHLNBTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RCJODGZOMORIIR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-hydroxy-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]propyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(CC(N2C3=C(C=CC=C3)N(C2=N)CC2=CC=C(C)C=C2)CO)=CC=C1 RCJODGZOMORIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIQXUVPRCWNHPP-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=N1 YIQXUVPRCWNHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121884 Orexin receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMZMOLLKJFXCNK-UHFFFAOYSA-N azetidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)C1 FMZMOLLKJFXCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKKJEIBKKKWVJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(2-methoxypyridin-4-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=NC(OC)=C1 VKKJEIBKKKWVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZJOCVWUSKJUML-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(6-methoxypyridin-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC(OC)=N1 WZJOCVWUSKJUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMDWQEOYYRXMOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=N1 DMDWQEOYYRXMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YZFUEXOOFBQQOU-HUUCEWRRSA-N (1R,2R)-2-(2-aminobenzimidazol-1-yl)-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C(C=C1)[C@H]([C@@H](CO)N2C3=CC=CC=C3N=C2N)O YZFUEXOOFBQQOU-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- IVESUEBPARCUGH-HZPDHXFCSA-N (1R,2R)-2-(2-aminobenzimidazol-1-yl)-3-methoxy-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound N=C1NC2=C(N1[C@@H]([C@H](O)C1=CC=CC=C1)COC)C=CC=C2 IVESUEBPARCUGH-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- KGUVUIFGMVQCTD-DHIUTWEWSA-N (1R,2R)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@@H]([C@H](O)C1=CC=CC=C1)CO)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C KGUVUIFGMVQCTD-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- YZFUEXOOFBQQOU-GJZGRUSLSA-N (1S,2S)-2-(2-aminobenzimidazol-1-yl)-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@@H]([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)N1C(=N)NC2=C1C=CC=C2 YZFUEXOOFBQQOU-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- BYOQHZIZCNYWBS-REWPJTCUSA-N (1S,2S)-2-[3-[(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]-2-iminobenzimidazol-1-yl]-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound ClC=1C=CC2=C(N=C(O2)CN2C(N(C3=C2C=CC=C3)[C@H]([C@@H](O)C2=CC=CC=C2)CO)=N)C=1 BYOQHZIZCNYWBS-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- SSDUPLSEFZPIMS-ZEQRLZLVSA-N (1S,2S)-3-methoxy-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound COC[C@@H]([C@@H](O)C1=CC=CC=C1)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C SSDUPLSEFZPIMS-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- XJDGTRCGXHPEIN-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CNC2=C(C=CC=C2)N[C@@H](CO)CC2=CC=CC=C2)C=C1 XJDGTRCGXHPEIN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MHGGQRXBUPJKFQ-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C MHGGQRXBUPJKFQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZGNCOFUWRSBKMH-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C ZGNCOFUWRSBKMH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 239000001815 (2R)-2-phenylpropan-1-ol Substances 0.000 description 1
- HEHUVJJATBHWDR-JOCHJYFZSA-N (2R)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CNC2=C(C=CC=C2)N[C@@H](CO)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 HEHUVJJATBHWDR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- PGFWWKLUTCFCSA-YQAGWJQESA-N (2S)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C)=N)=O PGFWWKLUTCFCSA-YQAGWJQESA-N 0.000 description 1
- VDBCVFGVPROYOH-KRWDZBQOSA-N (2S)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroanilino)propan-1-one Chemical compound OC1CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O VDBCVFGVPROYOH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MOZGOWWNAXFWHW-YQAGWJQESA-N (2S)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound OC1CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)=O MOZGOWWNAXFWHW-YQAGWJQESA-N 0.000 description 1
- CWOCXQIXCKZJMR-MHZLTWQESA-N (2S)-1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound COC1CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)=O CWOCXQIXCKZJMR-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- YGPIJLZLBRLAQQ-IZCXSWDTSA-N (2S)-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1CCN(CC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C)=N)=O YGPIJLZLBRLAQQ-IZCXSWDTSA-N 0.000 description 1
- KZXCTSCKOYJPIA-IBGZPJMESA-N (2S)-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroanilino)propan-1-one Chemical compound OC1CCN(CC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O KZXCTSCKOYJPIA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- TVOCGRUIWUEBMX-IZCXSWDTSA-N (2S)-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound OC1CCN(CC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)=O TVOCGRUIWUEBMX-IZCXSWDTSA-N 0.000 description 1
- BPNDHCQKVCCHLO-SANMLTNESA-N (2S)-1-(azetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound N1(CCC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)=O BPNDHCQKVCCHLO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- MGKXUZKNTZZEKI-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-N-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-N-(3-nitropyridin-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound CNC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=NC=CC=C1[N+](=O)[O-] MGKXUZKNTZZEKI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XZPJPMVTPIHWMQ-WOKNPCPGSA-N (2S)-1-[3-(aminomethyl)-3-(bromomethyl)azetidin-1-yl]-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound NCC1(CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C)=N)=O)CBr XZPJPMVTPIHWMQ-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- MLFRYYYMMFSFEU-WOKNPCPGSA-N (2S)-1-[3-(chloromethyl)-3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound ClCC1(CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C)=N)=O)CO MLFRYYYMMFSFEU-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- MOPJYNRWNSBTPO-MHZLTWQESA-N (2S)-1-[3-(chloromethyl)-3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]propan-1-one Chemical compound ClCC1(CN(C1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)=O)CO MOPJYNRWNSBTPO-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- FAGZKFGBFFGKSN-SFHVURJKSA-N (2S)-2-(2-aminoanilino)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CC(C1)O)CC1=CC=C(C=C1)C FAGZKFGBFFGKSN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NFVFZYMGUMEBQN-IBGZPJMESA-N (2S)-2-(2-aminoanilino)-1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CC(C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)C NFVFZYMGUMEBQN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HXYVOPYLPXORBY-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-(2-aminoanilino)-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)O)CC1=CC=C(C=C1)C HXYVOPYLPXORBY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IMBDTDTXBSIZKY-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-(2-aminoanilino)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C IMBDTDTXBSIZKY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SHOWJUFGEVSNBO-GUMONVLZSA-N (2S)-2-[(2Z)-2-(methoxymethylimino)-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC\N=C/1\N(C2=C(N\1[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C SHOWJUFGEVSNBO-GUMONVLZSA-N 0.000 description 1
- POAOXSFWUDKUEC-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propan-1-one Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](C(=O)N1CC2(COC2)C1)CC1=CC=C(C=C1)C POAOXSFWUDKUEC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OIGXBFXWWBCTTN-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[2-fluoro-6-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C OIGXBFXWWBCTTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MHGGQRXBUPJKFQ-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C MHGGQRXBUPJKFQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XUKCKYBCTAOSRG-WOKNPCPGSA-N (2S)-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propan-1-one Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](C(=O)N1CC3(COC3)C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C XUKCKYBCTAOSRG-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- SQOIKTZFVDRVIU-WOKNPCPGSA-N (2S)-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](C(=O)N1CCOCC1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C SQOIKTZFVDRVIU-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- AZSPNQJXZYFCLJ-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[2-methyl-6-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C AZSPNQJXZYFCLJ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LWPVWWZPJULSJL-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[3-methyl-2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC=1C(=C(C=CC=1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C LWPVWWZPJULSJL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OYGTVZDAFZWZPM-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[4-chloro-2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C OYGTVZDAFZWZPM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BPKVGIMXQZGPIB-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[4-methyl-2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)N[C@H](CO)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C BPKVGIMXQZGPIB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VAXLDSLXQTVDKU-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-amino-1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound N[C@H](C(=O)N1CC(C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)C VAXLDSLXQTVDKU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HLZUWRDJLCMIMM-ZDUSSCGKSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-N-(3-nitropyridin-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(C[C@@H](CN)NC2=NC=CC=C2[N+]([O-])=O)C=C1 HLZUWRDJLCMIMM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MNKTZYOIGFPXJT-ZDUSSCGKSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]propanal Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=NC=CC=1)N[C@H](C=O)CC1=CC=C(C=C1)C MNKTZYOIGFPXJT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XPOSEIRRPGGLMI-NDEPHWFRSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CC1=CC=C(CNC2=C(C=CC=C2)N[C@H](C(=O)N2CCCCC2)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 XPOSEIRRPGGLMI-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- RRFJMRBLGGRJDS-MHZLTWQESA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CC1=CC=C(CNC2=C(C=CC=C2)N[C@H](C(=O)N2CCCC2)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 RRFJMRBLGGRJDS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HEHUVJJATBHWDR-QFIPXVFZSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[(4-methylphenyl)methylamino]anilino]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CNC2=C(C=CC=C2)N[C@H](CO)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 HEHUVJJATBHWDR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- AQBVGQPMPBNQNL-WOKNPCPGSA-N (2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]anilino]-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)C([C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C)=O AQBVGQPMPBNQNL-WOKNPCPGSA-N 0.000 description 1
- KSKJXRUOLSXBFB-DHBRAOIWSA-N (3s)-n-[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-(4-propan-2-ylanilino)propan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 KSKJXRUOLSXBFB-DHBRAOIWSA-N 0.000 description 1
- OPXGBIUWGAUTER-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=N1 OPXGBIUWGAUTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006657 (C1-C10) hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C\C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJTXEPJIVFVRJ-FQEVSTJZSA-N 1-N-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)CNC=1C(=CC=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C WQJTXEPJIVFVRJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YYXZUDMZIRDUSQ-DEOSSOPVSA-N 1-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-methyl-2-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=C(C=CC=1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C YYXZUDMZIRDUSQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WYBOYMXVYVZCMW-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1Cl WYBOYMXVYVZCMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UDULNSYAVAVYJB-DEOSSOPVSA-N 1-N-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CC=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1C UDULNSYAVAVYJB-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PQGKNDHTCLALNX-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(3-bromo-4-fluorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound BrC=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1F PQGKNDHTCLALNX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UJCLVMZKVKNDED-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1F UJCLVMZKVKNDED-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DTWYTINSOYILTC-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound BrC1=C(C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1)F DTWYTINSOYILTC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GVDRHVJSZFLYFG-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC1=C(C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1)F GVDRHVJSZFLYFG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NZMCOLFVSUJQFL-SSEXGKCCSA-N 1-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-N-[(2R)-1-(4-methylphenyl)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@@H](COCC2=CC=C(C=C2)C)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 NZMCOLFVSUJQFL-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- VVZILPGUWNXCLE-GDLZYMKVSA-N 1-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-N-[(2R)-1-(4-methylphenyl)-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methoxy]propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@@H](COCC2=CC=C(C=C2)SC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 VVZILPGUWNXCLE-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- BPAPWVVWWWANHH-DEOSSOPVSA-N 1-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-(4-methylphenyl)-3-(methylsulfanylmethoxy)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COCSC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 BPAPWVVWWWANHH-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NZMCOLFVSUJQFL-PMERELPUSA-N 1-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-(4-methylphenyl)-3-[(4-methylphenyl)methoxy]propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COCC2=CC=C(C=C2)C)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 NZMCOLFVSUJQFL-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- VHIXZHQNZOGKOD-YTTGMZPUSA-N 1-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-(4-methylphenyl)-3-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(COC[C@H](CC2=CC=C(C=C2)C)NC=2C(=CC=CC=2)NCC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 VHIXZHQNZOGKOD-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- DJCWRKXCNMWICP-VWLOTQADSA-N 1-N-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=C1 DJCWRKXCNMWICP-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GSZPRPOXIIKEOP-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(5-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound BrC=1C=CC2=C(N=C(S2)CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=1 GSZPRPOXIIKEOP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NOQDVHQHLGCQQN-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=CC2=C(N=C(S2)CNC=2C(=CC=CC=2)N[C@H](COC)CC2=CC=C(C=C2)C)C=1 NOQDVHQHLGCQQN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GFUMLQGZIKCEAG-FQEVSTJZSA-N 1-N-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)CNC=1C(=CC=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C GFUMLQGZIKCEAG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCMVRYUYEYBURH-NRFANRHFSA-N 1-N-[[3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-5-yl]methyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NOC(=C1)CNC=1C(=CC=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C ZCMVRYUYEYBURH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CLTHETRADIJPJC-FHZUCYEKSA-N 1-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-2-one Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C)C=C1)N1C(=O)N(C(C)C2=CC=C(C)C=C2)C2=C1C=CC=C2 CLTHETRADIJPJC-FHZUCYEKSA-N 0.000 description 1
- SMTOWAAUECQPEA-IBGZPJMESA-N 1-[(2S)-2-(2-aminoanilino)-3-(4-methylphenyl)propanoyl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CC(C1)C#N)CC1=CC=C(C=C1)C SMTOWAAUECQPEA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XWUADJLRSDHCLL-SFHVURJKSA-N 1-[(2S)-3-(4-methylphenyl)-2-(2-nitroanilino)propanoyl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)N[C@H](C(=O)N1CC(C1)C#N)CC1=CC=C(C=C1)C XWUADJLRSDHCLL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KKCCVENISPNMSO-WNWQKLGWSA-N 1-[(2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[2-[1-(4-methylphenyl)ethylamino]anilino]propanoyl]azetidine-3-carbonitrile Chemical compound CC(NC1=C(N[C@@H](CC2=CC=C(C)C=C2)C(=O)N2CC(C2)C#N)C=CC=C1)C1=CC=C(C)C=C1 KKCCVENISPNMSO-WNWQKLGWSA-N 0.000 description 1
- FWVDTGYISFRPKE-DUXPYHPUSA-N 1-[(e)-4-bromobut-1-enyl]-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(\C=C\CCBr)C=C1 FWVDTGYISFRPKE-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OQTWISXQJKXTEM-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CC(C(O)=O)C1 OQTWISXQJKXTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHLUWRMYPJWOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-methylanilino)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)C)NC(CO)CC1=CC=C(C=C1)C PXHLUWRMYPJWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWXKFSBSIQAOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-methoxyanilino)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)OC)NC(CO)CC1=CC=C(C=C1)C CBWXKFSBSIQAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHKCIUMTRWRTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-methylanilino)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound Cc1ccc(CC(CO)Nc2cc(C)ccc2N)cc1 GYHKCIUMTRWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBDTDTXBSIZKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)NC(CO)CC1=CC=C(C=C1)C IMBDTDTXBSIZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYULRUBBZQXQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoanilino)-3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)NC(CO)CC1=NC=CC=C1 OAYULRUBBZQXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHUXCRPRMUABK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminobenzimidazol-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound N=C1NC2=C(N1C(CO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2 BHHUXCRPRMUABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trifluorophenyl)acetonitrile Chemical group FC1=CC(CC#N)=CC(F)=C1F TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDUDSGSOUGKBD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylsulfanyl)-3-benzylspiro[6h-benzo[h]quinazoline-5,1'-cyclohexane]-4-one Chemical compound C1=2C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C(SCCCN)=NC=2C2=CC=CC=C2CC21CCCCC2 WNDUDSGSOUGKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVSUYNFBJGKSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-2-iminobenzimidazol-1-yl)-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)C(CO)CC1=CC=C(C=C1)C)=N CNVSUYNFBJGKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHVBNGRNNVEMD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)furan Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)O1 YNHVBNGRNNVEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHZIVDWWJVZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2OC(CBr)=NC2=C1 OTHZIVDWWJVZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEBJPJLUNHABO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=NC(=C1)CO.C1=CC=NC(=C1)CBr BMEBJPJLUNHABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTJTXXGKAZFPF-VWLOTQADSA-N 2-N-[(2S)-1-(2-methoxyethoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COCCOC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C UGTJTXXGKAZFPF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- PXDNWVDUTHQGEN-SANMLTNESA-N 2-N-[(2S)-1-(3-methoxypropoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COCCCOC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C PXDNWVDUTHQGEN-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- LZQFVEICBMIEAM-MHZLTWQESA-N 2-N-[(2S)-1-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(COC[C@H](CC2=CC=C(C=C2)C)NC=2C(=CC=CC=2)NCC2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1F LZQFVEICBMIEAM-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- MFSOFEVWWPFPRJ-SANMLTNESA-N 2-N-[(2S)-1-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CN(CCOC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C)C MFSOFEVWWPFPRJ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UEFPBUHGQVQRTB-LJAQVGFWSA-N 2-N-[(2S)-1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound FC(C=1C=C(COC[C@H](CC2=CC=C(C=C2)C)NC=2C(=CC=CC=2)NCC2=CC=C(C=C2)C)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F UEFPBUHGQVQRTB-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- AQDZBDLGZKJEBA-DEOSSOPVSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-(quinolin-8-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC=1C=CC=C2C=CC=NC=12 AQDZBDLGZKJEBA-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WDWJLBLMSABAHP-FQEVSTJZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-(thiophen-3-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CSC=C1 WDWJLBLMSABAHP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MCUARIGPBQORJP-NRFANRHFSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC=1C=NC(=NC=1)C MCUARIGPBQORJP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- DOTFCVQHSRGHTE-IBGZPJMESA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(3,4,5-trifluorophenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC(=C(C(=C1)F)F)F DOTFCVQHSRGHTE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HIKWSVPUGOCKKY-QFIPXVFZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)SC HIKWSVPUGOCKKY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HVHQOLAJRAVYNE-QFIPXVFZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=NC(=CC=C1)C HVHQOLAJRAVYNE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RVNRWDCXTOWBMS-NRFANRHFSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F RVNRWDCXTOWBMS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QDNYVAILMZVHPF-QFIPXVFZSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F QDNYVAILMZVHPF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HVQKWIRDCZLVBT-DEOSSOPVSA-N 2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-4-methyl-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=CC=C(C=1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C HVQKWIRDCZLVBT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MNKIUBNOMOMFPX-CEBUJLNPSA-N 2-N-[cyclopropyl-(4-methylphenyl)methyl]-1-N-[(2S)-1-(2-methoxyethoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1(CC1)C(NC=1C(=CC=CC=1)N[C@H](COCCOC)CC1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C MNKIUBNOMOMFPX-CEBUJLNPSA-N 0.000 description 1
- IMWBIKWHHDIRNL-QUWDGAPNSA-N 2-N-[cyclopropyl-(4-methylphenyl)methyl]-1-N-[(2S)-1-(methoxymethoxy)-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1(CC1)C(NC=1C(=CC=CC=1)N[C@H](COCOC)CC1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C IMWBIKWHHDIRNL-QUWDGAPNSA-N 0.000 description 1
- NRRCYZPJUABYHL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrimidine Acetic Acid Chemical compound OC(=O)CC1=NC=CC=N1 NRRCYZPJUABYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMANYNPUIMKGU-SANMLTNESA-N 2-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](COCCN(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C OLMANYNPUIMKGU-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- CROBRHHVFZTISU-TUXUZCGSSA-N 2-[(2S)-2-[2-imino-3-[1-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propoxy]ethanol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](COCCO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)C(C)C1=CC=C(C=C1)C CROBRHHVFZTISU-TUXUZCGSSA-N 0.000 description 1
- WNBCQDSPHWBZNS-KRWDZBQOSA-N 2-[(2S)-3-(4-methylphenyl)-2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=NC=CC=1)N[C@H](CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)C WNBCQDSPHWBZNS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURUSGMMMFSWDW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O FURUSGMMMFSWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZSJQXISVADAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)C1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C MMZSJQXISVADAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCXZTWTNKGCMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(2-methoxypyridin-3-yl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)CC=1C(=NC=CC=1)OC)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C CFCXZTWTNKGCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVZZINRWRCWIA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CN)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C NKVZZINRWRCWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUDOVIJDSPGBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(6-methoxypyridin-2-yl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)CC1=NC(=CC=C1)OC)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C NPUDOVIJDSPGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXSHHWGEWVNFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)CC=1C=NC(=CC=1)OC)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C SLXSHHWGEWVNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNCOFUWRSBKMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound Cc1ccc(Cn2c3ccccc3n(C(CO)Cc3ccccc3)c2=N)cc1 ZGNCOFUWRSBKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKAWCPZYHVEJS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CCC1=CC=C(C=C1)C TXKAWCPZYHVEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGRPRNCFPSQRV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]benzimidazol-1-yl]-4-(4-methylphenyl)butan-1-ol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CO)CCC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CCC1=CC=C(C=C1)C GHGRPRNCFPSQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZSFJYQVCCUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-iminobenzimidazol-1-yl]-2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC=1C=C(CN2C(N(C3=C2C=CC=C3)C(CO)C2=CC=C(C=C2)C)=N)C=C(C=1)C VDZSFJYQVCCUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWOWYBDGSFWIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-iminobenzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(C=CC(=C1)CC(N1C2=C(C=CC=C2)N(C1=N)CC1=CC(C)=CC(C)=C1)CO)C KGWOWYBDGSFWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCABDTBYCXXAPS-QFIPXVFZSA-N 2-bromo-4-[[2-[[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]amino]anilino]methyl]benzonitrile Chemical compound BrC1=C(C#N)C=CC(=C1)CNC1=C(C=CC=C1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C CCABDTBYCXXAPS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QDKIYDGHCFZBGC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1F QDKIYDGHCFZBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBYDYSXIHJXNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azoniaspiro[3.3]heptane;oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1NCC11COC1.C1NCC11COC1 RXBYDYSXIHJXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEALAJQPOVKTOH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=NC=C1 YEALAJQPOVKTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRZYRWWZQCZBV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=C1 CHRZYRWWZQCZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPSKQGQJCODPET-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CN(C)C=1C(O)=O OPSKQGQJCODPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGZWIFTZXUDGF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propanal Chemical compound CC1=CC=C(CCC=O)C=C1 ABGZWIFTZXUDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXSXGZXOLBWJR-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)azetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC1CNC1 PPXSXGZXOLBWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWVLINZSYMQNS-QFIPXVFZSA-N 3-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-N-[(4-methylphenyl)methyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC=1C(=NC=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C WWWVLINZSYMQNS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZXQJOVNXIOBBRE-OZBJMMHXSA-N 3-N-[1-(6-chloropyridin-3-yl)ethyl]-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C(C)NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C ZXQJOVNXIOBBRE-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- ZXQJOVNXIOBBRE-UHFFFAOYSA-N 3-N-[1-(6-chloropyridin-3-yl)ethyl]-2-N-[1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C(C)NC=1C(=NC=CC=1)NC(COC)CC1=CC=C(C=C1)C ZXQJOVNXIOBBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXZXXOQJGYTHC-INIZCTEOSA-N 3-[(2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)propoxy]propanenitrile Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](COCCC#N)CC1=CC=C(C=C1)C ZOXZXXOQJGYTHC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VARRXCSBGFHVHZ-DEOSSOPVSA-N 3-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC[C@H](CC1=CC=C(C)C=C1)N1C(=N)N(CC2=CC=C(C)C=C2)C2=C1C=CC=C2 VARRXCSBGFHVHZ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QEVGXRYXDNPNIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-2-phenylpropan-1-ol hydrobromide Chemical compound Br.N=C1N(C2=C(N1CC(CO)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)CC2=CC=C(C=C2)C QEVGXRYXDNPNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGNXUXNJQNADC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-hydroxy-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]propyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CNC(=O)C=1CC(N1C2=C(C=CC=C2)N(C1=N)CC1=CC=C(C=C1)C)CO VZGNXUXNJQNADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTKHZPRIRJAFV-QHCPKHFHSA-N 3-[[2-[[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]amino]anilino]methyl]benzonitrile Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC=1C=C(C#N)C=CC=1 WOTKHZPRIRJAFV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHIUKQSLTSSXHB-QFIPXVFZSA-N 3-fluoro-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C VHIUKQSLTSSXHB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(O)=O LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IBPYNRGIQBRFHJ-NRFANRHFSA-N 4,5-dichloro-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C(=CC=1Cl)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C IBPYNRGIQBRFHJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRAIGTWVXYHEK-QHCPKHFHSA-N 4-[[2-[[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]amino]anilino]methyl]benzonitrile Chemical compound COC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 JDRAIGTWVXYHEK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PFKRIHOAZYABRD-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[1-hydroxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-iminobenzimidazol-1-yl]methyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound OCC(CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)CC1=CC(NC=C1)=O)=N PFKRIHOAZYABRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZIWNJFBIXDDA-QHCPKHFHSA-N 4-bromo-1-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound BrC=1C=C(C(=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C FOZIWNJFBIXDDA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZOCXMENOOJJKRG-QHCPKHFHSA-N 4-bromo-2-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-1-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound BrC=1C=C(C(=CC=1)NCC1=CC=C(C=C1)C)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C ZOCXMENOOJJKRG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ILJISOHXAPWWIM-QHCPKHFHSA-N 4-chloro-1-N-[(2S)-1-methoxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-N-[(4-methylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C(=CC=1)N[C@H](COC)CC1=CC=C(C=C1)C)NCC1=CC=C(C=C1)C ILJISOHXAPWWIM-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutanamide Chemical compound NC(=O)CCCO LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJKLPAGRZIYDV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutyl carbamate Chemical compound C(N)(OCCCCOC)=O HTJKLPAGRZIYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRUAICUSKXAQPP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-bromoethyl)-2-chloropyridine Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(Cl)N=C1 LRUAICUSKXAQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- URERBQQJRYJJKG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-hydroxy-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]propyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound OCC(CC=1C=CC(NC=1)=O)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C)=N URERBQQJRYJJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGRQQFUASVDPO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)=O RRGRQQFUASVDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LQCDEIKKMMTMGB-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-[1-hydroxy-3-(4-methylphenyl)propan-2-yl]-2-iminobenzimidazol-1-yl]methyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound OCC(CC1=CC=C(C=C1)C)N1C(N(C2=C1C=CC=C2)CC1=CC=CC(N1)=O)=N LQCDEIKKMMTMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJIDHKRRANTWAG-MRRCHDRASA-N CC(C)(C)OC(Nc1ccc(CC(NCC(Cc2ccc(C)cc2)N(c(cccc2)c2N2Cc3ccc(C)cc3)/C2=N/C(OC(C)(C)C)=O)=O)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1ccc(CC(NCC(Cc2ccc(C)cc2)N(c(cccc2)c2N2Cc3ccc(C)cc3)/C2=N/C(OC(C)(C)C)=O)=O)cc1)=O WJIDHKRRANTWAG-MRRCHDRASA-N 0.000 description 1
- ZHBRPKPRWHZYER-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(CC(COC)C2(N)NC=CC=C2N)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(CC(COC)C2(N)NC=CC=C2N)C=C1 ZHBRPKPRWHZYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPEURXPKEJNLLH-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC(CO)Nc(nccc2)c2NCc2ccc(C)cc2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC(CO)Nc(nccc2)c2NCc2ccc(C)cc2)cc1 DPEURXPKEJNLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098357 Homo sapiens Orexin receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCWMDSFKUIKFBV-HNNXBMFYSA-N N-[(2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)propyl]-2-hydroxy-N-methylacetamide Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](CN(C(CO)=O)C)CC1=CC=C(C=C1)C FCWMDSFKUIKFBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VMVXEXSXXGUJLR-AWEZNQCLSA-N N-[(2S)-2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-3-(4-methylphenyl)propyl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)N[C@H](CNC(CO)=O)CC1=CC=C(C=C1)C VMVXEXSXXGUJLR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BKNIVGUYEGLONT-DEOSSOPVSA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(=O)C1=CC=NO1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C BKNIVGUYEGLONT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CNRSNNWIKSUCRW-SANMLTNESA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C)=C1C(=O)NC[C@H](CC1=CC=C(C)C=C1)N1C(=N)N(CC2=CC=C(C)C=C2)C2=CC=CC=C12 CNRSNNWIKSUCRW-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- LTNKHSVEMTYEGW-MHZLTWQESA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-3-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(C1=NC=CC=C1C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C LTNKHSVEMTYEGW-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- UMZVLHQENXBYCY-VWLOTQADSA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(=O)C=1C=NOC=1C)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C UMZVLHQENXBYCY-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LUOWHSAKUFVMCX-MHZLTWQESA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-6-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(C1=NC(=CC=C1)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C LUOWHSAKUFVMCX-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- TZLCYFZMFJQKGP-VWLOTQADSA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(=O)C=1N=NC=CC=1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C TZLCYFZMFJQKGP-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- KFWRRCXLMRQFEE-MHZLTWQESA-N N-[(2S)-2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@H](CNC(C1=CN=CC=C1)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C KFWRRCXLMRQFEE-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- KVJYBZLYJYZRSM-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C KVJYBZLYJYZRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCUVNJNMFUYJV-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]-2-phenylacetamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNC(CC1=CC=CC=C1)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C XVCUVNJNMFUYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEIUOXZDMVOTK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C UJEIUOXZDMVOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKJCAQIDAGGEJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNC(=O)C1CC1)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C YCKJCAQIDAGGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPVTOQHLJPUPY-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]ethanesulfonamide Chemical compound S(=O)(=O)(CC)NCC(N1C2=C(C=CC=C2)N(C1=N)CC1=CC=C(C)C=C1)CC1=CC=C(C=C1)C VEPVTOQHLJPUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNKSTXAUAFNCU-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]formamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNC=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C FWNKSTXAUAFNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFUNDXDTRMGSZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]methanesulfonamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNS(=O)(=O)C)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C ODFUNDXDTRMGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDRBZCWNITYKJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]propanamide Chemical compound C1=C(C=CC(=C1)CC(N1C2=C(C=CC=C2)N(C1=N)CC1=CC=C(C=C1)C)CNC(=O)CC)C OUDRBZCWNITYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWRNVZFCAKTIN-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNS(=O)(=O)C(C)C)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C MWWRNVZFCAKTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPRTZMCKCUDLA-NDEPHWFRSA-N N1(CC(C1)C(=O)OC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound N1(CC(C1)C(=O)OC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C)C(=O)OC(C)(C)C PCPRTZMCKCUDLA-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- PUIPAQKCCIZGFW-FQEVSTJZSA-N N1(CC(C1)C(=O)OC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound N1(CC(C1)C(=O)OC[C@H](CC1=CC=C(C=C1)C)NC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC(C)(C)C PUIPAQKCCIZGFW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102100037588 Orexin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FQFVUFZZYSVWJM-NASUQTAISA-N [2-[(1S)-1-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-2-(4-methylphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound N=C1N(C2=C(N1[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)C)C=1OC(CN=1)CO)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C FQFVUFZZYSVWJM-NASUQTAISA-N 0.000 description 1
- QUEWMWZZDJLCDG-UHFFFAOYSA-N [2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]carbamic acid Chemical compound N=C1N(C2=C(N1C(CNC(O)=O)CC1=CC=C(C=C1)C)C=CC=C2)CC1=CC=C(C=C1)C QUEWMWZZDJLCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFPTWZEVRYHAW-UHFFFAOYSA-N [2-[2-imino-3-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propyl]urea Chemical compound CC1=CC=C(CC(CNC(N)=O)N2C(=N)N(CC3=CC=C(C)C=C3)C3=C2C=CC=C3)C=C1 AOFPTWZEVRYHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde hydrobromide Chemical compound Br.CC=O VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CNC1 MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N boron lithium Chemical compound [Li].[B] PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBYWQHXPYOYEW-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(4-methylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)C1CC1 MRBYWQHXPYOYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UFJGNEVQYHKAKE-UHFFFAOYSA-N dithian-3-ol Chemical compound OC1CCCSS1 UFJGNEVQYHKAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003796 lateral hypothalamic area Anatomy 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC1 WGEYNHXHVVYOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QUNLZMPCBPGMLH-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC1=CC=CN=C1 QUNLZMPCBPGMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年3月27日に出願された米国仮特許出願第62/648,933号の優先権を主張するものであり、この出願に開示された内容は、参照によりその全体があらゆる目的で本明細書に援用される。
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ独立してNまたはCR6であり、かつY1、Y2、Y3およびY4のうちの2つ以下がNであり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
L1は、1つ以上のR7で置換されていてもよい、C1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレンであり;
L2は、1つ以上のR8で置換されていてもよい、C1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレンであり;
R2は、O、NHおよびNR11から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−SC1〜C6アルキル、−CORg、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
R7は、ハロゲン、−OH、−NRaRb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−CH(OH)CH2CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6ハロアルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−OCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRcRd、−CONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−S−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO2R12、およびR10で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R8は、−OH、−CN、−NO2、−CORg、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−COOH、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(C3〜C8シクロアルキル)、−CO(C2〜C4アルケニル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CO(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−SC1〜C6アルキル、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
R12は、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgであり;
nは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、C5〜C10アリール、またはN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、これらのアリールは、1つ以上のR10で置換されていてもよく;
R1は、−OH、−C1〜C4アルコキシ、−C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CONRaRb、−CONRcRd、SO2R12、−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、または−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)であり;
R2は、O、NHおよびNR11から選択され;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、H、−CN、−NO2、−CORg、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、または−C3〜C4シクロアルキルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−CORg、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C3〜C4シクロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、および−C1〜C4ハロアルコキシから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4フルオロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、またはCOO(C1〜C4アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
R12は、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgであり;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、−OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NHCOR9または−CONRaRbであり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、−C1〜C4アルキル、または−C1〜C4フルオロアルキルであり;
R9は、−C1〜C4アルキルまたは−C1〜C4フルオロアルキルである。
R1は、−OH、−OCH3、C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NHCOR9、−CONRaRb、−OCH2O−(C1〜C4アルキル)、または−OCH2O−(C1〜C4ハロアルキル)であり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、−C1〜C4アルキル、または−C1〜C4フルオロアルキルであり;
R9は、−C1〜C4アルキルまたは−C1〜C4フルオロアルキルである。
R1は、−OH、−OCH3、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHSO2R12または−NHCOR12であり;
R12は、−CH3、−CH2CH3、イソプロピル、−CF3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgである。
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、5〜10員のアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、ハロゲン、−OH、−NRaRb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−CH(OH)CH2CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6ハロアルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−OCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRcRd、−CONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−S−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、および−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
nは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、5〜10員のアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、および−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、1つ以上のR10で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2(C1〜C3アルコキシ)、−CH2OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2OCORg、−CH2NRaCOR9、−CH2NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2NRaCONRaRb、−CONRcRd、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−CH2SO(C1〜C6アルキル)、および−CH2SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbである)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RAは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
nは、0、1、2、3または4である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RBは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
mは、0、1、2、3または4である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ベンゾジオキソリルまたはチエニルであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbである)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RAおよびRBは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
pは、0、1、2、3または4である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
L1は、−NR7C(=O)−、−CONR7−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−NR7C(=O)−、−CH2NR7−、−CH2CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2S−、−NR7SO2−、−SO2NR7−、−CH2SO2−、−SO2CH2−、−OSO2−、−SO2O−または−NR7−であり;
L2は、−SO2−、−C(=O)−、−CH2−、−CH2CH2−または−CHR6−であり;
Wは、それぞれ1つ以上のR4で置換されていてもよい、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
R1は、それぞれ1つ以上のR4で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、NH2およびNHR11から選択され;
R3は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−C1〜C6ハロアルコキシであり;
R4は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−C1〜C6ハロアルコキシであり;
R5は、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および−C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
R7は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1、2、3、4または5である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
(式中、
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、H、または1つ以上のR3aで置換されていてもよい、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R1aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
Xは、OもしくはNH、または−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、o−C3〜C6シクロアルキル、−CORg、−NRaRbもしくは−OCOR9で置換されていてもよいCH2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、−C1〜C6アルキルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Xは、CH2である。
R1は、−C1〜C6アルキルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルであり;
Xは、CH2である。
R1は、−C1〜C6アルキルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、ハロゲンおよび−OCH3のうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルであり;
Xは、CH2である。
R1は、−C1〜C6アルキルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、Clで置換されたフェニルであり;
Xは、CH2である。
R1は、−C1〜C6アルキルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R2aは、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり;R3は、ハロゲンおよび−OCH3のうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルであり;
R3は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Xは、CH2である。
R1は、イソプロピルであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Xは、CH2である。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含み、
前記疾患、障害または病態が、睡眠・覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経因性疼痛、カタトニア、パーキンソン病、トゥーレット症状群、不安症、せん妄、認知症、過体重、肥満、過体重もしくは肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、II型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛および関節痛、拡張蛇行静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害または物質乱用である、方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法に関する。
式(A)または(I)〜(VIII)の化合物またはその薬学的に許容される塩にOX2Rを接触させる工程を含む方法に関する。
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい、C5〜C10アリールまたは(窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する)ヘテロアリールであるか、
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニルであるか、
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、またはフッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか、あるいは
Ar1およびAr2は、4−メチルフェニルであり;
R1は、置換されていてもよいC1〜C10ヒドロカルビル、複素環式であってもよいC1〜C10ヒドロカルビル、環式であってもよいC1〜C10ヒドロカルビル、または置換されていてもよいヘテロ原子であるか、
R1は、アミド、アミン、ヒドロキシルまたはヒドロカルビルオキシであるか、
R1は、OR、NRR、NHCORまたはCONRRであるか(ここで、各Rは、それぞれ独立して、H、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルなどであり)、あるいは
R1は、OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRRまたはNHC(O)Rであり(ここで、各Rは、それぞれ独立して、H、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルなどであり);
R2は、その二重結合とともにカルボニルまたはイミンを形成するか、
R2は、OまたはNRであるか(ここで、Rは、H、Me、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニルなどであり)、あるいは
R2は、O、NHまたはNMeであり;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、またはフッ素化されていてもよいC1〜C4アルキル(たとえば、Me、Et、CF3、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル)、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアセチルであり;
各R6は、それぞれ独立して、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキル(たとえば、Me、Et、CF3、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル)、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアセチルであるか、あるいは
各R6は、それぞれ独立して、ハライド、Me、CF3、CN、SMe、t−ブチル、OCF3またはOMeであり;
nは、0〜4の整数であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、NまたはCRである(ここで、RはHまたはR6である))
で示されるOX2Rアゴニスト化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、アミド、アミン、ヒドロキシルまたはヒドロカルビルオキシであり;
R2が、その二重結合とともにカルボニルまたはイミンを形成し;
Y1およびY2が、それぞれ独立してNまたはCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、アミド、アミン、ヒドロキシルまたはヒドロカルビルオキシであり;
R2が、その二重結合とともにカルボニルまたはイミンを形成し;
Y1およびY2が、それぞれ独立してNまたはCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRRまたはNHC(O)Rであり(ここで、各Rは、それぞれ独立して、H、またはフッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルであり);
R2が、OまたはNRであり(ここで、Rは、H、Me、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、またはC1〜C4アルキルオキシカルボニルであり);
R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、Hまたはフッ素化されていてもよいC1〜C4Meであり;
Y1およびY2が、それぞれ独立してNまたはCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、OH、OMe、NHMe、NMe2、NHSO2R16またはNHCOR16であり(ここで、R16が、Me、CF3、OH、OMe、OEt、エチル、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、ベンジル、NH2、NRR、CONR2(逆アミド)またはNHC(O)R(アミド)であり);
R2が、O、NHまたはNMeであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、Hまたはフッ素化されていてもよいC1〜C4Meであり;
nが、0であり;
Y1およびY2が、それぞれ独立してNまたはCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、OH、OMe、NHMe、NMe2、NHSO2R16またはNHCOR16であり(ここで、R16が、Me、CF3、OH、OMe、OEt、エチル、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、ベンジル、NH2、NRR、CONR2(逆アミド)またはNHC(O)R(アミド)であり);
R2が、OまたはNHであり;
R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、Hまたはフッ素化されていてもよいC1〜C4Meであり;
nが、0であり;
Y1およびY2が、NおよびCHである)
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、OH、OMe、NHMe、NMe2、NHSO2R16またはNHCOR16であるか(ここで、R16が、Me、CF3、OH、OMe、OEt、エチル、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、ベンジル、NH2、NRR、CONR2(逆アミド)またはNHC(O)R(アミド)であり)、あるいは
R1が、OH、OMe、OMeOR、NRR、CONRRまたはNHC(O)Rであり(ここで、各Rは、それぞれ独立して、H、フッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルなどであり);
R2が、O、NHまたはNMeであり;
R3が、Hであり;
R4が、HまたはMeであり;
R5が、HまたはMeであり;
nが、0であり;
Y1およびY2が、NおよびCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
R1が、OMeであり;
R2が、OまたはNHであり;
R3が、Hであり;
R4が、HまたはMeであり;
R5が、HまたはMeであり;
nが、0であり;
Y1およびY2が、NおよびCHである、
実施形態1に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
置換基が、置換されていてもよいC1〜C10ヒドロカルビル、複素環式であってもよいC1〜C10ヒドロカルビル、環式であってもよいC1〜C10ヒドロカルビル、もしくは置換されていてもよいヘテロ原子であること;
前記ヒドロカルビルが、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、カルボノチオイル、カルボノチオイル、シアノ、オキシムもしくはイミンであること;
前記カルボニルが、エステル、カルボキシル、ケトン、アルデヒド、アミド、アシルハライド、酸無水物もしくはイミドであること;および/または
前記置換されていてもよいヘテロ原子が、ハライド、アミン、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、イソシアノ、オキソ、ヒドロキシル、ヒドロカルビルオキシ、ニトラート、ニトロソキシ、アゾ、アジド、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホニル、スルフィン酸、スルホン酸、チオシアナート、ホスファート、ホスホノもしくはボロノであること
を特徴とするすべての組み合わせを含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7もしくは8に記載の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは塩。
実施形態1〜10のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、水和物もしくは塩、またはそれらのプロドラッグにオレキシン2受容体(OX2R)を接触させる工程;および
任意で、前記接触によるオレキシン2受容体(OX2R)の作動または活性化を検出する工程
を含む方法。
前記化合物、その立体異性体、水和物もしくは塩、またはそれらのプロドラッグを定期的かつ持続的に対象に投与する工程;
覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進する別の化合物の有効量とともに、前記化合物、その立体異性体、水和物もしくは塩、またはそれらのプロドラッグを対象に投与する工程;または
前記化合物、その立体異性体、水和物もしくは塩、またはそれらのプロドラッグを単位剤形で対象に投与する工程、およびこの工程に先行して、連続使用に適したマルチパック包装から前記単位剤形を含むカプセル剤または錠剤を取り出す工程
を含み、
前記細胞が、前記対象由来のインサイチューの細胞であり、
前記対象への前記化合物、その立体異性体、水和物もしくは塩、またはそれらのプロドラッグの投与が、経口投与であり、
前記作動または活性化が、覚醒の増強、食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性の増強、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復の短縮から推定される、
実施形態14に記載の方法。
前記細胞が、対象由来のインサイチューの細胞であること、
前記対象への前記OX2Rアゴニストの投与が、経口投与であること、および
前記作動または活性化が、覚醒の増強、食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性の増強、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復の増進などの、前記OX2Rアゴニストの投与による生理学的効果から推定されること
を特徴とする治療法または予防法を提供する。
さらに具体的な実施形態において、このインサイチュープロトコルは、
(i)前記OX2Rアゴニストを定期的かつ持続的に前記対象に投与する工程;
(ii)覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進する別の化合物の有効量とともに、前記OX2Rアゴニストを前記対象に投与する工程;または
(iii)前記OX2Rアゴニストを単位剤形で前記対象に投与する工程、およびこの工程に先行して、連続使用に適したマルチパック包装から前記単位剤形を含むカプセル剤または錠剤を取り出す工程
を含む。
本明細書で開示されるOX2Rアゴニスト、その薬学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグにオレキシン2受容体(OX2R)を接触させる工程;および
任意で、前記接触によるオレキシン2受容体(OX2R)の作動または活性化を検出する工程
を含む方法。
前記細胞が、対象由来のインサイチューの細胞であること、
前記対象への前記OX2Rアゴニストの投与が、経口投与であること、
前記作動または活性化が、覚醒の増強、食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性の増強、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復の短縮から推定されること
を特徴とする方法。
前記OX2Rアゴニストを定期的かつ持続的に前記対象に投与する工程を含む方法。
覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進する別の化合物の有効量とともに、前記OX2Rアゴニストを前記対象に投与する工程を含む方法。
前記OX2Rアゴニストを単位剤形で前記対象に投与する工程、および
この工程に先行して、連続使用に適したマルチパック包装から前記単位剤形を含むカプセル剤または錠剤を取り出す工程
を含む方法。
当業者であれば、以下の用語の意味を十分に理解できると考えられるが、本明細書で開示する主題の説明を容易にするため、各用語の定義を以下に明記する。
本発明の組成物は、覚醒、肥満予防、および/または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進する別の化合物とともに製剤化してもよく、かつ/またはこのような別の化合物と共投与してもよい。本発明の組成物とともに製剤化可能な薬物の例として、オルリスタット(ゼニカル)などの痩せ薬;メチルフェニデート、ラセミアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、モダフィニルなどのナルコレプシー薬;およびカフェインなどの刺激剤などが挙げられる。一実施形態において、医薬組成物は、式(I)〜(VIII)または式(A)〜(D)で示される1種以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。一実施形態において、医薬組成物は、表Iに記載の1種以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
エネルギーバランスと摂食パターンは、睡眠パターンの調節と同様に、様々な分子によって制御されているという理解が深まってきている。ヒポクレチン(オレキシン)とヒポクレチン受容体が発見されたことから、食習慣に関与する制御経路の解明が進んできている。当初、プレプロヒポクレチンRNA分子とヒポクレチン免疫反応性細胞体が背側視床下部の亜領域に別々に局在することが見出され、ヒポクレチンと強力な食欲増進ペプチドであるメラニン凝集ホルモン(MCH)が共局在しているという仮説が立てられたことから、この系が摂食調節において一定の役割を果たしている可能性が示唆された(De Leceaら、1998)。さらに、ヒポクレチン1またはヒポクレチン2をげっ歯類に中枢投与すると食欲が刺激され、絶食によりプレプロヒポクレチンのmRNAがアップレギュレートされることが報告されている(Sakuraiら、1998)。一方、より最近の実験では、さらに複雑な機構が示唆されている。まず第1に、最初に示唆されたヒポクレチンとMCHの共局在は、さらなる研究では実証されなかった(Broberger et al. (1998) J. Comp. Neurol. 402, 460-474)。第2に、げっ歯類の摂食量に対するヒポクレチンの効果の程度には議論の余地がある(Lubkin et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 241-245; Edwards et al. (1999) J. Endocrinol. 160, R7-R12; Ida (1999) Brain Res. 821, 526-529; Moriguchi et al. (1999) Neurosci. Lett. 264, 101-104; Sweet (1999) Brain Res. 821, 535-538)。たとえば、ヒポクレチンは短期間の食物摂取を刺激するが、24時間の総摂食量には影響を及ぼさない(Idaら(1999)、上掲)。何人かの研究者は、ヒポクレチンが摂食量の日周パターンを変化させることも示唆している。ヒポクレチンは、摂食行動よりもエネルギー代謝に対して顕著な影響を与えると見られており(Lubkinら(1998)、上掲)、ヒポクレチンの効果は1日のうちの投与時間によって異なる(Idaら、(1999)、上掲)。さらに、近年の研究では、摂食とエネルギーバランスの調節において、ヒポクレチン、MCH含有ニューロン、神経ペプチドY、アグーチ遺伝子関連タンパク質系およびレプチンが複雑に相互作用していることが示唆されている(Brobergerら(1998)、上掲;Beck et al. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258, 119-122; Horvath et al. (1999). J. Neurosci. 19, 1072-1087; Kalra et al. (1999) Endocrine Rev. 20, 68-100; Marsh et al. (1999) Nature Genet. 21, 119-122; Moriguchi et al., supra; Yamamoto et al. (1999) Mol. Brain Res. 65, 14-22)。
米国特許公開第2014/0051700号明細書および/または米国特許公開第8,871,794号明細書(これらの文献に開示された内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される)に記載のプロトコルならびに当業者に公知の一般的な有機化学合成プロトコルに従って本開示の化合物を製造することができる。以下も参照されたい。
[1] Allen, John Gordon et al. 6 substituted 2, 3,4,5 tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonist. US.10598302, Feb. 18, 2005.
[2] Ali, A. et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors. US. 8865707, Oct. 21, 2014
[3] Clive, D. L. J. and Huang, X. J. Org. Chem. 2004, 69, 1872-1879
[4] Schnapperelle, I. et al. Chem. Eur. J. 2012, 18, 1073-1076
[5] Arp, F. O. and Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10482-10483
[6] Qin, C. and Davies, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 9792-9796
[7] Tino, J. A. Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues US. 6525203, 25 Feb. 2003
[8] Welch, J. T. and Seper, K. W. J. Org. Chem. 53(13), 1988, 2991-2999
[9] Dixon, D. L. et al. Org. Lett. 2013, 15, 2946-2949
[10] Ueda, H. et al. Org. Lett. 2014, 16, 4194-4197
(これらの文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。)
室温において、フルオロニトロピリジン(フルオロニトロベンゼン)(1当量)、アミノアルコール(エーテル、エステル)((S)−2−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなど)(1当量)、および炭酸カリウム(過剰量)を、ジメチルホルムアミド中で混合した。反応液を室温で一晩撹拌した。ろ過し、溶媒を除去した後、20〜30%ヘキサンの酢酸エチル溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(S)−2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなどのジアミン化合物を黄色固体または黄色油状物質として得た。
室温において、(S)−2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなどのニトロ化合物とパラジウム炭素(またはラネーニッケル)を、メタノール(またはアセトニトリル)中で混合した。黄色が消失するまで混合物を室温で3〜48時間撹拌した。ろ過によりパラジウム炭素(またはラネーニッケル)を除去後、溶媒を除去し、(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなどのジアミン粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
室温において、(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなどの置換アニリン(1当量)、4−メチルベンジルブロミド(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を、ジメチルホルムアミド中で混合した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ろ過により炭酸カリウムを除去した。溶媒を除去後、20〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(S)−2−((3−((4−メチルベンジル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールなどのジアミン化合物を得た。
室温において、(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンなどの置換アニリン(1当量)、1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンなどの第二級臭化物(1当量)、および炭酸カリウム(1当量)を、ジメチルホルムアミド中で混合した。混合物を80℃で一晩撹拌した後、ろ過により炭酸カリウムを除去した。溶媒を除去後、20〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(2S)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンなどのジアミン化合物を得た。
室温において、(S)−N1−(1−メトキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(1当量)のメタノール(5mL)溶液などのジアミン基質の溶液に、臭化シアン(4当量、3Mジクロロメタン溶液)を加えた。混合物を室温で4〜48時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮した。5%メタノールのジクロロメタン溶液を溶離液とし、バイオタージ社製のIsoleraシステムを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(S)−1−(1−メトキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−イミンなどの標的化合物を得た。
(6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール
Allen,J.G.らによって報告された方法[1]に従って標題化合物を製造した。2−メトキシ−6−ピリジンカルボキシアルデヒド(1.4445g、10.54mmol)、THF(15mL)および水(1.5mL)をフラスコに加えた。得られた溶液を室温で撹拌し、NaBH4(0.4639g、12.21mmol)を7分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、食塩水(60mL)に注ぎ、DCMで抽出した(2×60mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンとEtOAcの3:1混合物を溶離液として使用して薄いシリカゲル層上で残渣を精製し、所望の生成物を黄色液体として得た(1.4455g、>95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.6, 156.9, 139.2, 112.7, 109.0, 63.9, 53.3.
(6−メトキシピリジン−2−イル)メタノールを反応させて(方法A)、標題生成物を無色液体として得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.8, 154.2, 139.2, 115.9, 110.4, 53.5, 34.1. LC-MS (ESI) calcd for: C7H9BrNO (MH+): 202.0, found 202.0.
ピリジン−2−イルメタノールを反応させて(方法A)、標題生成物を暗赤褐色ゲルとして得た(>95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 156.8, 149.6, 137.1, 123.4, 123.0, 33.8.
(2−メトキシピリジン−4−イル)メタノールを反応させて(方法A)、標題生成物を無色液体として得た(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.5, 148.7, 147.4, 116.9, 110.6, 53.6, 30.5.
2−アミノ−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン酸エチル
2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジンを反応させて(方法B)、標題生成物を得た(86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.3, 163.6, 155.4, 138.8, 116.4, 108.5, 60.8, 53.9, 53.3, 41.6, 14.2. LC-MS (ESI) calcd for: C11H17N2O3 (MH+): 225.1, found 225.1.
4−メチルベンジルブロミドを反応させて(方法B)、標題生成物を得た(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 - 7.02 (m, 4H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.1, 136.3, 134.1, 129.2, 129.2, 60.8, 55.9, 40.7, 21.0, 14.2; LC-MS (ESI) calcd for: C12H18NO2 (MH+): 208.1, found 208.1.
2−(ブロモメチル)ピリジンを反応させて(方法B)、標題生成物を得た(25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.1, 158.0, 149.3, 136.3, 123.9, 121.6, 60.9, 54.4, 42.6, 14.1. LC-MS (ESI) calcd for: C10H14N2O2 (MH+): 195.1, found 195.1.
4−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジンを反応させて(方法B)、標題生成物を得た(61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.13 (qd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.21 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.5, 164.4, 149.2, 146.8, 117.8, 111.3, 61.1, 55.0, 53.3, 40.2, 14.1.
ベンジルブロミドを反応させて(方法B)、標題生成物を得た(>98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 175.0, 137.3, 129.3, 128.5, 126.7, 60.9, 55.9, 41.2, 14.2.
3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)プロパン酸エチル
2−アミノ−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン酸エチルを反応させて(方法C)、標題生成物を得た(32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.6, 163.9, 153.7, 144.1, 139.0, 136.1, 132.6, 126.9, 116.3, 116.0, 113.8, 109.3, 61.5, 55.5, 53.5, 39.8, 14.1. LC-MS (ESI) calcd for: C17H20N3O5 (MH+): 346.1, found 346.2.
2−アミノ−3−(p−トリル)プロパン酸エチルを反応させて(方法C)、標題生成物を得た(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.19 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.5, 143.9, 137.0, 136.1, 132.4, 129.5, 129.1, 127.0, 116.2, 113.8, 110.0, 61.6, 57.5, 38.2, 21.1, 14.1. LC-MS (ESI) calcd for: C18H21N2O4 (MH+): 329.2, found 329.2.
2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸エチルを反応させて(方法C)、標題生成物を得た(32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (qd, J = 14.0, 6.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.5, 156.2, 149.6, 144.0, 136.6, 136.1, 132.7, 126.9, 123.9, 122.2, 116.1, 113.9, 61.6, 55.8, 40.4, 14.1. LC-MS (ESI) calcd for: C16H18N3O4 (MH+): 316.1, found 316.1.
2−アミノ−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパン酸エチルを反応させて(方法C)、標題生成物を得た(10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.47 (td, J = 7.4, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 - 3.01 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.9, 164.6, 147.3, 147.2, 143.5, 136.2, 132.9, 127.1, 117.6, 116.6, 113.6, 111.3, 61.9, 56.5, 53.4, 37.7, 14.1. MS (ESI) calcd for: C17H20N3O5 (MH+): 346.1, found 346.1.
フェニルアラニンエチルを反応させて(方法C)、標題生成物を得た(39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.45 (td, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.5, 143.9, 136.1, 135.6, 129.2, 128.8, 127.4, 127.0, 116.3, 113.7, 61.7, 57.5, 38.7, 14.1. MS (APCI) calcd for: C17H19N2O4 (MH+): 315.1, found 315.1.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オール
3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)プロパン酸エチルを反応させて(方法D)、標題生成物を得た(68%、2段階)。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.93 - 6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.58 (br, 2H), 3.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, Methanol-d4) δ 163.9, 155.9, 139.4, 135.7, 126.0, 124.6, 121.7, 120.5, 116.5, 107.5, 61.7, 56.5, 52.7, 37.7. MS (ESI) calcd for: C15H20N3O2 (MH+): 274.2, found 274.2.
2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸エチルを反応させて(方法D)、標題生成物を得た(35%、2段階)。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.10 (dd, J = 23.4, 7.6 Hz, 4H), 6.81 - 6.64 (m, 3H), 6.63 - 6.51 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 3H), 2.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, Methanol-d4) δ 135.9, 135.8, 135.3, 135.1, 128.9, 128.6, 119.7, 118.5, 116.5, 113.3, 62.1, 56.4, 36.4, 19.7. MS (ESI) calcd for: C16H21N2O (MH+): 257.2, found 257.2.
2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸エチルを反応させて(方法D)、標題生成物を得た(53%、2段階)。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.7, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 3H), 6.54 (ddd, J = 7.6, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.58 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.06 (qd, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, Methanol-d4) δ 159.3, 148.2, 137.1, 135.7, 134.9, 124.4, 121.6, 119.6, 118.4, 116.4, 113.0, 62.6, 55.4, 39.3.
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)プロパン酸エチルを反応させて(方法D)、標題生成物を得た(60%、2段階)。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.62 (m, 4H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.67 (m, 2H). 13C NMR (100MHz, Methanol-d4) δ 164.51, 152.25, 145.87, 135.56, 134.98, 119.63, 118.51, 118.14, 116.47, 113.09, 110.63, 62.24, 55.37, 52.66, 36.33.
(2−ニトロフェニル)フェニルアラニンエチルを反応させて(方法D)、標題生成物を得た(78%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.95 - 6.62 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.05 (br, 3H), 2.97 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 138.3, 136.1, 135.2, 129.3, 128.6, 126.5, 120.7, 119.6, 117.2, 114.2, 63.0, 56.1, 37.6. MS (APCI) calcd for: C15H19N2O (MH+): 243.2, found 243.4.
2−(2−イミノ−3−(4−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(2−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(ARN−17)
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(0.1g、0.50mmol)、2−ブタノン(10mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.111g、0.60mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(0.150g、75%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 2H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 162.94, 154.71, 146.99, 139.87, 137.72, 132.10, 131.54, 131.35, 129.68, 126.59, 126.42, 121.15, 120.74, 110.36, 106.91, 106.88, 62.72, 59.04, 53.29, 44.94, 29.97, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H26N4O2 [M + H]+ 403.2134, found: 403.2188.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−1−オール(0.08g、0.26mmol)、2−ブタノン(6mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.058g、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.07 (m, 6H), 6.91 - 6.68 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO) δ 151.14, 150.27, 137.51, 133.34, 130.51, 129.61, 128.42, 125.65, 122.98, 122.74, 119.05, 115.95, 110.32, 110.04, 62.78, 52.23, 44.81, 31.15, 21.12.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、(1R,2R)−2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−1,3−ジオール(0.10g、0.35mmol)、2−ブタノン(6mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.085g、0.45mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 5H), 6.87 (ddt, J = 22.7, 15.3, 7.6 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.74, 141.90, 137.67, 131.56, 131.14, 129.63, 128.03, 127.01, 126.30, 125.61, 121.50, 120.94, 107.05, 72.43, 62.63, 60.45, 44.81, 21.10.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、(1S,2S)−2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−1−フェニルプロパン−1,3−ジオール(0.20g、0.7mmol)、2−ブタノン(10mL)および2−(ブロモメチル)−5−クロロベンゾ[d]オキサゾール(0.23g、0.9mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.21 (m, 5H), 7.18 - 6.65 (m, 7H), 5.50 - 5.32 (m, 2H), 5.22 - 4.95 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.33 - 3.99 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 160.91, 149.44, 141.40, 130.35, 130.25, 128.12, 127.26, 126.13, 125.69, 122.44, 121.49, 120.27, 111.66, 107.36, 72.03, 63.62, 62.63, 60.07.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、(1R,2R)−2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−メトキシ−1−フェニルプロパン−1−オール(0.08g、0.27mmol)、2−ブタノン(6mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.086g、0.35mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で8時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(71%)。[α]D 20-9.0 (c 5.0, CHCl3).; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.77 (m, 2H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 - 3.14 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 162.94, 154.71, 146.99, 139.87, 137.72, 132.10, 131.54, 131.35, 129.68, 126.59, 126.42, 121.15, 120.74, 110.36, 106.91, 106.88, 62.72, 59.04, 53.29, 44.94, 29.97, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H27N3O2 [M + H]+ 402.2182, found: 402.2291.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オールを反応させて(方法E)、標題生成物を得た。環化して、中間体である2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−1−オールを暗褐色ゲルとして得た(72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (br, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 156.1, 155.4, 142.5, 139.6, 120.5, 118.3, 116.5, 114.9, 108.5, 62.5, 56.7, 53.2, 36.6.上記の中間体を4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して、所望の最終生成物を褐色ゲルとして得た(71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 12.3, 1.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.6, 156.0, 154.8, 138.8, 137.7, 132.1, 131.6, 131.4, 129.6, 126.6, 121.0, 120.5, 116.7, 108.2, 107.2, 106.6, 63.5, 57.3, 53.2, 45.0, 35.6, 21.1. MS (ESI) calcd for: C24H27N4O2 (MH+): 403.2, found 403.2.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(75%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.12 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.8, 137.7, 135.9, 135.3, 132.1, 131.6, 131.6, 129.7, 129.3, 129.0, 126.6, 121.1, 120.5, 106.9, 106.8, 62.6, 59.5, 45.0, 33.3, 21.1, 21.0. MS (ESI) calcd for: C25H28N3O (MH+): 386.2, found 386.3.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(69%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 6H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.73 (td, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 158.6, 154.9, 149.3, 137.7, 136.2, 132.2, 131.5, 131.3, 129.6, 126.6, 124.3, 121.5, 121.0, 120.4, 107.2, 106.5, 63.7, 57.6, 44.9, 36.0, 21.1.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(60%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.4, 154.7, 150.3, 146.7, 137.8, 132.0, 131.5, 131.4, 129.7, 126.6, 121.1, 120.8, 118.2, 111.3, 106.8, 106.6, 63.2, 58.3, 53.3, 45.0, 33.0, 21.1.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−フェニルプロパン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(63%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.04 (m, 10H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (td, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.8, 138.5, 137.8, 132.1, 131.6, 131.6, 129.7, 129.4, 128.3, 126.6, 126.4, 121.0, 120.5, 106.8, 106.7, 62.9, 59.5, 45.0, 33.8, 21.1.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(91%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 5H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.02, 154.57, 152.34, 139.41, 135.88, 135.07, 131.49, 131.42, 129.18, 129.04, 121.34, 120.74, 113.78, 110.30, 107.32, 107.14, 62.49, 59.70, 53.55, 47.03, 33.36, 21.00. MS (ESI) calcd for: C24H27N4O2 (MH+): 403.2, found 403.2.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、ベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(84%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 4.93 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.9, 135.9, 135.3, 135.2, 131.6, 131.6, 129.3, 129.1, 129.0, 128.0, 126.6, 121.1, 120.5, 106.9, 106.7, 62.6, 59.5, 45.2, 33.3, 21.0. MS (ESI) calcd for: C24H26N3O (MH+): 372.2, found 372.2.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−4−(p−トリル)ブタン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(>95%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.06 (m, 8H), 6.98 (p, J = 7.6, 7.1 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.75 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.9, 138.1, 137.7, 135.4, 132.2, 131.7, 131.7, 129.7, 129.1, 128.3, 126.7, 121.1, 120.6, 107.1, 106.9, 63.2, 56.5, 45.0, 31.8, 28.9, 21.1, 21.0.
2−((2−アミノ−4−メチルフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(77%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.0, 137.7, 135.8, 135.4, 132.3, 131.8, 130.4, 129.7, 129.5, 129.3, 129.1, 126.5, 121.5, 107.5, 106.7, 62.5, 59.5, 44.9, 33.4, 21.3, 21.1, 21.1.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、4−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(93%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 5H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.80, 154.45, 147.66, 146.98, 135.98, 135.02, 129.41, 129.18, 129.11, 128.69, 121.55, 120.78, 114.65, 108.46, 107.31, 106.70, 62.68, 59.62, 53.52, 44.05, 33.30, 21.02.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−2−フェニルエタノールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(91%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 3H), 6.99 - 6.69 (m, 4H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.27, 137.79, 137.47, 132.11, 131.80, 131.72, 129.74, 128.59, 127.49, 127.03, 126.62, 121.24, 121.03, 107.93, 106.78, 63.68, 61.68, 45.14, 21.12.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−2−(p−トリル)エタン−1−オールを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色ゲルとして得た(46%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.09 (m, 7H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.23, 137.77, 137.13, 134.35, 132.11, 131.79, 131.74, 129.73, 129.30, 126.91, 126.62, 121.25, 120.98, 107.97, 106.76, 63.74, 61.44, 45.14, 21.11, 21.10.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、4−(ブロモメチル)−2−メトキシピリジンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(79%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 - 6.32 (m, 11H), 5.06 - 4.78 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.13 - 3.83 (m, 5H), 3.38 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.75, 154.54, 147.56, 147.21, 135.95, 134.98, 131.10, 129.26, 129.14, 129.11, 121.44, 120.72, 114.72, 108.44, 107.44, 106.69, 62.59, 59.48, 53.51, 43.91, 33.37, 21.10, 21.03, 21.00.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(79%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.59 (m, 8H), 4.92 (s, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 5H), 3.42 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.03, 154.72, 152.43, 139.40, 135.87, 135.16, 131.53, 129.31, 129.21, 129.04, 121.24, 120.61, 113.70, 110.26, 107.12, 106.97, 62.49, 59.61, 53.55, 46.98, 33.34, 21.00.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−2−(p−トリル)エタン−1−オールを環化し、1−(ブロモメチル)−3,5−ジメチルベンゼンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(76%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.80 (m, 6H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.52 - 4.16 (m, 2H), 2.31 (s, 9H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.37, 138.73, 137.12, 135.14, 134.46, 131.92, 131.81, 129.66, 129.30, 126.94, 124.37, 121.20, 120.97, 107.89, 106.73, 63.74, 61.37, 45.27, 21.36, 21.11.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、3−(ブロモメチル)チオフェンでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(81%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 - 6.69 (m, 8H), 4.92 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.61, 136.05, 135.88, 135.24, 131.58, 131.28, 129.24, 129.06, 127.18, 126.23, 122.26, 121.13, 120.53, 106.99, 106.64, 62.63, 59.48, 41.00, 33.33, 21.02.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化し、2−(ブロモメチル)−5−(トリフルオロメチル)フランでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(42%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 - 6.68 (m, 8H), 6.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.17, 151.51, 135.94, 135.05, 131.52, 130.77, 129.33, 129.14, 129.05, 121.55, 120.70, 119.20 (q), 112.58, 109.02, 107.26, 106.63, 62.49, 59.55, 38.44, 33.31, 20.97.
N1−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミンを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を褐色泡状物質として得た(74%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 6.78 (m, 11H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (m, 3H), 4.50 (br, 1H), 3.98 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.79, 137.08, 135.83, 134.75, 132.93, 131.67, 129.38, 129.07, 128.96, 126.66, 120.33, 120.17, 106.56, 72.37, 59.04, 55.86, 44.73, 34.27, 21.12, 21.10.
(R)−N−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシアセトアミドを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(76%、2段階)。[α]D 20 85.58 (c 0.25, DCM). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (br s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.95 (s, 4H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.56 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
(S)−N−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシアセトアミドを環化し、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(50%、2段階)。[α]D 20 -39.19 (c 0.25, DCM). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.83 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.3, 155.0, 141.5, 136.7, 133.8, 129.5, 128.6, 122.0, 120.1, 116.3, 110.2, 61.3, 57.2, 40.9, 36.3, 21.1.
2−(2−イミノ−3−((2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを反応させて(方法F)、標題生成物を赤色粉末として得た(77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 6.88 (m, 9H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.44 - 4.23 (m, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.5 Hz, 4H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 164.79, 154.37, 150.40, 136.00, 135.23, 134.91, 130.95, 129.27, 129.14, 129.11, 128.72, 121.64, 120.91, 116.84, 106.82, 105.17, 62.24, 59.59, 44.13, 33.48, 21.02.
2−(2−イミノ−3−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを反応させて(方法F)、標題生成物を淡褐色粉末として得た(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 12H), 6.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 165.38, 154.33, 143.68, 141.35, 136.06, 134.65, 130.83, 129.10, 129.01, 121.71, 121.10, 118.87, 110.00, 108.04, 106.98, 104.66, 62.40, 59.68, 33.56, 21.02.
(1−(1−ベンズアミド−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチル
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させて(方法G)、標題生成物を白色泡状物質として得た(54%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (q, J = 8.1 Hz, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.27 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.73 (s, 2H), 0.52 (s, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3, 50 oC) δ 174.0, 137.5, 136.3, 132.0, 130.3, 129.3, 129.2, 128.7, 127.2, 122.9, 122.8, 110.3, 78.2, 57.6, 46.9, 41.6, 28.6, 20.9, 20.9, 14.4, 6.7, 6.4.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−フェニルアセチルクロリドと反応させて(方法G)、標題生成物を白色泡状物質として得た(30%)。1H NMR (400 MHz, CDOD3, 50 oC) δ 7.46 - 6.76 (m, 18H), 5.32 - 5.09 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−(4−メトキシフェニル)アセチルクロリドと反応させて(方法G)、標題生成物を白色ゲルとして得た(54%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.18 - 6.98 (m, 6H), 6.97 - 6.76 (m, 8H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.14 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.08 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをクロトノイルクロリド(トランス体:90%)と反応させて(方法G)、標題生成物を白色ゲルとして得るとともに(71%)、少量のシス体生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.22 - 6.84 (m, 12H), 6.78 - 6.49 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.4, 1.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
(1−(1−ベンズアミド−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 2H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 6.77 (m, 11H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.49 (br, 1H), 4.88 (dd, J = 20.8, 17.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 167.5, 155.3, 137.5, 136.0, 132.1, 131.4, 131.1, 129.6, 129.4, 129.1, 128.9, 128.3, 127.3, 126.4, 121.1, 120.6, 106.7, 55.9, 44.7, 43.3, 28.6, 21.1, 21.0.
(1−(1−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 6.63 (m, 12H), 5.50 - 4.92 (br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.88 (s, 2H), 0.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.0, 154.5, 137.4, 135.8, 131.1, 129.5, 129.0, 128.7, 126.2, 121.3, 107.3, 56.2, 44.7, 41.8, 34.6, 21.0, 21.0, 14.6, 7.0, 6.8.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(p−トリル)−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 7H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 13.9, 10.1 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 157.6 (q, J = 36.5 Hz), 154.9, 137.9, 136.3, 134.0, 131.8, 131.3, 129.7, 129.2, 128.8, 126.4, 121.3, 121.0, 107.1, 55.7, 44.9, 43.0, 33.6, 21.1, 21.0.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−フェニルアセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た((1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−フェニルアセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルの合成と合わせた2段階で20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 7.02 (m, 5H), 6.93 (s, 9H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.46 (m, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.5, 154.4, 137.5, 135.9, 135.0, 132.2, 131.3, 129.6, 129.4, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 126.9, 126.5, 121.1, 120.6, 106.7, 55.7, 44.8, 43.8, 41.7, 28.6, 21.1, 21.0.
(1−(1−ホルムアミド−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(>95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 9H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.52 (m, 4H), 4.09 (s, 1H), 3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 161.5, 154.8, 137.6, 136.1, 134.3, 132.1, 131.3, 129.6, 129.1, 128.8, 126.4, 121.1, 120.8, 106.9, 55.8, 44.8, 40.4, 34.5, 21.1, 21.1.
(1−(1−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た((1−(1−(2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルの合成と合わせた2段階で53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.02 - 6.76 (m, 10H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.9, 158.5, 137.5, 135.9, 132.4, 131.4, 130.4, 129.6, 129.1, 128.8, 126.9, 126.5, 120.8, 120.4, 114.1, 106.5, 55.4, 55.2, 44.6, 42.9, 41.6, 34.7, 21.1, 21.0.
1−(1−((E)−ブタ−2−エナミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(1−(1−((E)−ブタ−2−エナミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルの合成と合わせた2段階で57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 3H), 7.06 - 6.82 (m, 8H), 6.76 (dd, J = 15.1, 7.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.14 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 166.3, 155.2, 139.0, 137.5, 135.9, 134.6, 132.3, 131.4, 129.6, 129.1, 128.8, 126.4, 125.5, 120.9, 120.5, 106.6, 55.8, 44.7, 42.2, 34.4, 21.1, 21.0, 17.7.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た((1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルの合成と合わせた2段階で63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 4H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 22.5, 16.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 169.5, 155.0, 149.9, 144.1, 137.6, 136.0, 134.4, 132.3, 131.3, 129.6, 129.1, 128.8, 126.5, 124.5, 120.9, 120.5, 107.4, 106.6, 55.4, 44.6, 43.0, 42.4, 34.3, 21.1, 21.0.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た((1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルの合成と合わせた2段階で61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 3H), 7.04 - 6.77 (m, 9H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.4, 155.1, 150.6, 148.4, 137.7, 137.0, 136.1, 132.4, 131.5, 131.1, 129.7, 129.2, 128.9, 126.6, 123.6, 121.1, 120.6, 106.8, 77.2, 55.7, 44.8, 42.7, 41.0, 28.7, 21.3, 21.2.
1−(1−(2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.84 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (dd, J = 22.0, 16.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.06 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.3, 154.4, 145.3, 137.4, 135.9, 134.5, 132.4, 131.3, 130.3, 129.5, 129.1, 128.8, 126.5, 124.6, 120.9, 120.5, 115.3, 106.6, 55.5, 44.7, 42.9, 41.5, 34.6, 21.1, 21.0.
1−(1−(2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.83 (m, 9H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.65 (br, 1H), 4.78 (dd, J = 25.2, 17.0 Hz, 2H), 4.50 - 3.80 (br, 4H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.6, 154.7, 145.8, 137.6, 135.9, 134.4, 132.3, 131.3, 131.0, 129.6, 129.1, 128.8, 128.2, 126.5, 120.9, 120.4, 118.5, 116.1, 106.7, 55.6, 44.7, 41.9, 40.9, 34.5, 21.1, 21.1.
1−(1−(2−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.02 - 6.82 (m, 9H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.90 - 4.55 (br, 1H), 4.82 (dd, J = 30.3, 16.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.06 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.6, 154.3, 146.8, 137.5, 135.9, 134.5, 132.4, 131.3, 129.6, 129.5, 129.1, 128.8, 126.5, 121.0, 120.4, 119.5, 115.9, 113.7, 106.7, 55.7, 44.7, 43.8, 41.4, 34.7, 21.1, 21.1.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を白色ゲルとして得た(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 6.90 (m, 8H), 6.83 (s, 2H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 26.1, 17.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.88 (d, J = 54.4 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 20.5, 15.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.31 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 169.7, 155.4, 148.9, 137.3, 136.7, 135.8, 134.6, 132.6, 131.4, 129.5, 129.0, 128.8, 126.6, 123.8, 121.7, 120.6, 120.1, 106.4, 55.4, 45.4, 44.6, 41.1, 29.7, 21.1, 21.0.
(1−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(51%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.19 - 6.56 (m, 11H), 4.99 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 175.8, 156.9, 138.2, 137.1, 135.7, 134.4, 132.7, 130.2, 130.0, 130.0, 127.8, 122.2, 122.0, 110.9, 108.9, 57.1, 45.3, 45.1, 41.6, 35.9, 21.2, 21.1.
(1−(1−(4−ヒドロキシブタンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(>95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.24 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.24 - 4.97 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.66 (h, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (100MHz, CDCl3, 50 oC) δ 174.1, 161.8, 144.2, 138.1, 136.4, 130.4, 129.7, 129.2, 128.5, 126.3, 123.3, 61.7, 45.9, 40.8, 40.7, 35.2, 33.4, 28.1, 20.9, 20.9.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(2−(ピリミジン−2−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を白色泡状物質として得た(77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.22 - 6.75 (m, 12H), 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 27.9, 16.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 168.4, 165.3, 156.9, 137.4, 135.9, 134.5, 132.6, 131.4, 129.5, 129.4, 129.0, 128.8, 126.6, 120.7, 120.2, 118.9, 110.0, 106.4, 55.6, 46.7, 44.6, 41.2, 34.8, 21.1, 21.0.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(p−トリル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(76%)。[α]D 20 -81.694 (c 1.028, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 - 6.79 (m, 9H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 25.8, 16.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 162.9, 155.2, 137.7, 136.1, 134.4, 132.1, 131.4, 129.6, 129.1, 128.8, 126.5, 125.6, 122.8, 121.1, 120.7, 106.7, 55.6, 44.8, 42.8, 41.6 (q, J = 28.3, 26.1 Hz), 34.0, 21.1, 21.0.
(S)−(1−(1−(2−フルオロアセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(84%)。[α]D 20 -64.341 (c 1.125, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 6H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 168.2, 168.0, 155.0, 137.5, 136.1, 134.4, 132.3, 131.5, 129.6, 129.1, 128.8, 126.5, 120.9, 120.5, 106.7, 80.2 (d, J = 186.3 Hz), 55.4, 44.7, 41.4, 34.5, 21.1, 21.1.
(S)−(1−(1−(3,3−ジメチルウレイド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(60%)。[α]D 20 -88.897 (c 1.008, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.97 - 6.81 (m, 5H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 23.6, 16.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 158.7, 155.2, 137.4, 135.8, 132.4, 131.4, 129.5, 129.0, 128.8, 126.5, 120.9, 120.4, 106.7, 56.4, 44.7, 43.6, 36.1, 28.6, 21.1, 21.0.
(S)−(1−(1−(フラン−2−カルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(72%)。[α]D 20 -68.255 (c 0.9175, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.24 - 6.77 (m, 12H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.70 - 4.20 (br, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.51 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 158.8, 155.1, 148.1, 144.0, 137.4, 136.0, 134.5, 132.3, 131.4, 129.6, 129.1, 128.9, 126.4, 121.0, 120.6, 113.8, 111.7, 106.7, 55.8, 44.7, 41.8, 34.6, 21.1, 21.1.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(6−メチルピコリンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(81%)。[α]D 20 -25.524 (c 1.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 - 6.74 (m, 10H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.51 - 3.88 (m, 3H), 3.71 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 165.1, 157.1, 154.9, 148.9, 137.3, 137.1, 135.9, 134.5, 132.6, 131.6, 129.4, 129.1, 128.9, 126.5, 125.7, 120.6, 120.3, 119.2, 106.6, 55.5, 44.6, 41.2, 35.1, 24.2, 21.1, 21.1.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(3−メチルピコリンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(73%)。[α]D 20 -17.973 (c 1.178, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 - 8.36 (br, 1H), 8.27 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.19 - 6.74 (m, 10H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.52 - 3.81 (m, 3H), 3.64 - 3.40 (br, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 166.6, 155.0, 147.2, 145.5, 140.6, 137.1, 135.8, 135.2, 134.5, 132.8, 131.6, 129.4, 129.1, 128.9, 126.5, 125.4, 120.5, 120.2, 106.5, 55.5, 44.6, 40.9, 35.1, 21.1, 21.1, 20.4.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(ピリダジン−3−カルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(82%)。[α]D 20 -31.599 (c 0.848, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 20.7, 17.1 Hz, 2H), 4.54 - 3.90 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.1, 154.8, 152.6, 152.5, 137.2, 135.9, 134.4, 132.6, 131.6, 129.5, 129.1, 128.9, 127.4, 126.5, 125.6, 120.5, 120.3, 106.6, 55.4, 44.6, 41.4, 34.9, 21.1, 21.1.
(S)−(1−(1−(イソオキサゾール−5−カルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(70%)。[α]D 20 -53.504 (c 1.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.87 (m, 8H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.49 (m, 1H), 4.90 (q, J = 17.0 Hz, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 163.5, 156.2, 154.8, 150.7, 137.6, 136.1, 131.9, 131.3, 129.6, 129.1, 128.8, 126.4, 126.1, 121.2, 120.9, 107.0, 105.9, 55.9, 44.9, 42.4, 34.2, 21.1, 21.0.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(78%)。[α]D 20 -53.640 (c 1.178, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.16 - 6.50 (m, 12H), 5.17 (s, 1H), 4.86 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.1, 161.4, 155.1, 148.8, 137.8, 136.1, 134.4, 131.8, 131.2, 129.7, 129.1, 128.8, 126.3, 121.5, 112.1, 107.1, 56.3, 44.9, 42.7, 34.1, 21.1, 21.0, 12.3.
(S)−(1−(1−((ジフルオロメチル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(91%)。[α]D 20 -61.878 (c 0.740, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 6.60 (m, 13H), 6.04 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 153.2, 137.9, 136.1, 134.0, 131.2, 130.5, 129.6, 129.0, 128.8, 126.7, 126.6, 122.3, 122.0, 114.7 (t, J = 278.5 Hz), 108.4, 59.3, 47.8, 45.5, 33.8, 21.1, 21.0.
(S)−(1−(1−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(67%)。[α]D 20 -80.382 (c 1.01, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 6H), 6.88 (s, 3H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 - 4.60 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 6H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 161.6, 154.9, 140.5, 139.1, 137.6, 136.0, 134.5, 132.3, 131.5, 129.6, 129.1, 128.9, 126.5, 120.8, 120.5, 106.6, 55.4, 44.7, 41.9, 34.8, 34.0, 21.1, 21.0, 15.1.
(S)−(1−(1−(2−(1H−ピロール−1−イル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(53%)。[α]D 20 -49.450 (c 0.833, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 13.8, 7.9 Hz, 8H), 6.71 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 169.25, 154.47, 137.52, 135.99, 134.45, 132.46, 131.54, 129.56, 129.10, 128.79, 126.61, 121.60, 120.73, 120.37, 109.53, 106.54, 55.06, 52.95, 44.72, 41.32, 28.56, 21.14, 21.04.
(S)−(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(ニコチンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法H)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(51%)。[α]D 20 -75.435 (c 1.134, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (s, 3H), 7.02 - 6.89 (m, 8H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 15.3 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 42.4 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 165.57, 154.98, 151.78, 148.73, 137.73, 136.10, 135.24, 134.41, 131.73, 131.23, 130.08, 129.65, 129.14, 128.78, 126.34, 123.25, 121.22, 106.94, 56.29, 44.90, 43.37, 34.02, 21.11, 21.03.
1−(1−(2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチル
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)酢酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 4H), 7.02 - 6.86 (m, 8H), 6.70 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (q, J = 15.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.76 - 3.49 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)酢酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 6H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを(tert−ブトキシカルボニル)グリシンと反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.04 - 6.91 (m, 7H), 5.45 - 5.06 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 4.43 - 4.16 (m, 1H), 3.78 - 3.52 (m, 3H), 3.43 - 3.24 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを(2−((2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)−3−(4−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロピル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルと反応させて(方法I)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(>95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD, 50 oC) δ 7.39 - 6.81 (m, 11H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 4.89 (dt, J = 34.9, 17.2 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 18.4, 15.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 172.7, 136.7, 135.6, 134.3, 133.1, 128.8, 128.6, 126.4, 120.4, 118.3, 115.4, 109.3, 107.2, 55.3, 53.0, 52.9, 43.8, 40.3, 40.0, 34.6, 19.8, 19.7.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−(ピリミジン−2−イル)酢酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.57 - 7.94 (m, 2H), 7.04 (s, 6H), 6.94 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 - 3.63 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを3,3,3−トリフルオロプロパン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.65 (s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 4H), 7.04 - 6.92 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−フルオロ酢酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.97 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 8H), 5.18 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.59 (d, J = 47.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 3.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをフラン−2−カルボン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.60 - 7.95 (br, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 - 6.79 (m, 12H), 6.37 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを6−メチルピコリン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.69 (m, 11H), 5.18 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.51 - 4.05 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを3−メチルピコリン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.50 (s, 1H), 8.35 - 8.17 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.12 - 6.89 (m, 10H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 23.1, 16.3 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをピリダジン−3−カルボン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 9.21 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 10H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 15.9 Hz, 3H), 4.33 (s, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをイソオキサゾール−5−カルボン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 9.07 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 6.87 (m, 11H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 9H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を白色泡状物質として得た(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 - 6.66 (m, 11H), 5.33 - 4.94 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−(1H−ピロール−1−イル)酢酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 7.18 - 7.06 (m, 4H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 6.32 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.18 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
(S)−(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをニコチン酸と反応させて(方法I)、標題生成物を黄色ゲルとして得た(53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 50 oC) δ 9.07 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 9H), 5.17 (dd, J = 27.8, 15.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
(1−(1−(エチルスルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチル
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を白色固体として得た(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (br s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.05 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 2H). MS (APCI) calcd for: C33H41N4O4S (MH+): 589.3, found 589.3.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをベンゼンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を黄色泡状物質として得た(62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.58 (m, 3H), 7.21 - 7.02 (m, 7H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 4H), 6.79 (br s, 2H), 5.15 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.90 (td, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 13.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (APCI) calcd for: C36H41N4O4S (MH+): 625.3, found 625.2.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをメタンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を得た(34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (br s, 1H), 7.20 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (m, 5H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.06 (ddd, J = 12.9, 10.7, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 13.2, 4.7, 3.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.9, 8.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (APCI) calcd for: C31H39N4O4S (MH+): 563.3, found 563.3.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを2−プロパンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を得た(29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (br s, 1H), 7.16 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 5H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.85 - 6.44 (br m, 1H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.06 (ddd, J = 13.1, 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 13.3, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (br s, 3H). MS (APCI) calcd for: C33H43N4O4S (MH+): 591.3, found 591.2.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをフェニルメタンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を得た(64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 7.03 - 6.90 (m, 6H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.2, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (APCI) calcd for: C37H43N4O4S (MH+): 639.3, found 639.2.
(1−(1−アミノ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルをトリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応させて(方法J)、標題生成物を得た(29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.30 (br s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 5H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.16 (dd, J = 12.2, 11.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (APCI) calcd for: C31H36F3N4O4S (MH+): 617.2, found 617.2.
(1−(1−(シクロプロパンスルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を灰白色固体として得た(97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.88 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.1, 137.8, 136.2, 134.5, 132.3, 131.7, 129.8, 129.3, 129.1, 126.7, 121.1, 120.8, 107.3, 106.9, 56.5, 45.6, 45.0, 34.4, 30.0, 21.3, 21.2, 5.3, 5.1.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(フェニルスルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を黄色固体として得た(61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.65 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.0, 140.4, 137.8, 136.2, 134.5, 132.2, 132.1, 131.5, 129.8, 129.2, 129.1, 128.9, 127.0, 126.7, 121.1, 120.8, 106.9, 56.3, 45.8, 45.0, 34.3, 21.3, 21.2
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(メチルスルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (br m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 4.87 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.81 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.1, 137.9, 136.3, 134.4, 132.2, 131.6, 129.8, 129.3, 129.1, 126.7, 121.2, 120.9, 107.4, 107.0, 56.4, 45.7, 45.0, 40.1, 34.3, 21.3, 21.2.
(1−(1−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (m, 5H), 6.88 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 - 3.32 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.4, 155.1, 137.5, 136.1, 132.6, 131.7, 129.7, 129.2, 129.0, 126.7, 120.9, 120.5, 111.6, 106.8, 56.2, 52.2, 44.9, 43.2, 29.9, 21.3, 21.2.
(1−(1−((エトキシカルボニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 6H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (br s, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.7, 154.1, 138.7, 137.2, 135.7, 132.3, 131.3, 129.3, 128.9, 128.7, 126.4, 120.6, 120.2, 106.6, 60.6, 55.8, 44.6, 42.7, 29.5, 20.94, 20.88, 14.5.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−((1−メチルエチル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 4.88 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.85 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.06 (qq, J = 6.9, 6.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.1, 137.8, 136.2, 134.6, 132.3, 131.6, 129.8, 129.3, 129.2, 129.1, 126.7, 121.0, 120.7, 107.3, 106.8, 56.7, 53.1, 46.1, 44.9, 34.3, 21.3, 21.2, 16.7, 16.7.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−((フェニルメチル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 4.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.9, 137.8, 136.1, 134.5, 132.3, 131.6, 130.8, 129.8, 129.8, 129.2, 129.1, 128.7, 128.5, 126.7, 121.1, 120.7, 107.3, 106.8, 59.1, 56.6, 46.4, 44.9, 34.2, 21.3, 21.2.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(p−トリル)−3−((トリフルオロメチル)スルホンアミド)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(22%)。1H NMR (400 MHz, d6-acetone) δ 7.34 (br s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.15 (br s, 1H), 3.82 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, d6-acetone) δ 152.5, 138.8, 136.6, 135.1, 132.2, 130.7, 130.4, 129.8, 129.6, 127.9, 124.22, 124.16, 124.0, 111.3, 110.8, 61.6, 49.9, 46.5, 34.4, 21.1, 20.9.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(p−トリル)−3−ウレイドプロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.76 (m, 8H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 155.4, 137.4, 136.0, 134.5, 132.5, 131.4, 129.6, 129.4, 129.24, 129.18, 128.9, 127.3, 126.5, 121.1, 120.7, 107.0, 56.7, 44.5, 42.3, 34.8, 21.23, 21.19.
(2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)−3−(4−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロピル)カルバミン酸を反応させて(方法K)、回転異性体の混合物として標題生成物を得た(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.55 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.22 - 6.88 (m, 8H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.34 (m, 2H), 5.28 (br s, 0.6H), 4.97 - 4.58 (m, 3H), 4.47 - 4.22 (m, 0.7H), 4.14 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 0.4H), 3.90 (s, 0.4H), 3.81 - 3.47 (br m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.06 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.3, 168.1, 155.0, 154.1, 137.4, 136.9, 136.2, 135.9, 135.0, 134.0, 133.8, 133.0, 132.7, 131.9, 131.6, 129.4, 129.6, 129.4, 129.3, 129.2, 128.8, 126.7, 123.5, 123.2, 120.7, 120.4, 119.8, 109.0, 107.0, 106.2, 105.7, 55.1, 53.5, 44.9, 44.5, 39.0, 38.9, 35.7, 34.6, 29.9, 21.24, 21.18.
(1−(4−メチルベンジル)−3−(1−(p−トリル)−3−(2−(p−トリル)アセトアミド)プロパン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.73 (m, 13H), 6.70 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.66 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.06 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.8, 154.8, 137.6, 136.6, 136.0, 134.7, 132.6, 131.9, 131.6, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 128.9, 126.6, 120.9, 120.4, 106.5, 55.4, 44.8, 43.5, 41.8, 34.7, 21.3, 21.22, 21.17.
(1−(1−(2−ヒドロキシアセトアミド)−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチルベンジル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イリデン)カルバミン酸tert−ブチルを反応させて(方法K)、標題生成物を得た(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (br s, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 7H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 4.86 (br m, 1H), 4.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.02 (br m, 2H), 3.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.51 - 3.29 (br m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.0, 155.5, 137.6, 136.1, 132.2, 131.5, 129.7, 129.2, 129.0, 128.9, 126.7, 126.5, 121.3, 120.7, 110.1, 107.3, 62.0, 56.0, 44.9, 41.0, 35.2, 21.24, 21.21.
2−フルオロ−3−ニトロピリジンを(S)−1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−アミンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.34 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.71, 152.17, 135.96, 135.28, 134.89, 129.34, 129.14, 127.98, 111.64, 72.37, 59.15, 51.90, 37.05, 21.06.
2−ニトロ−3−フルオロピリジンを(S)−1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−アミンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (s, 4H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.77, 140.48, 136.48, 135.10, 133.86, 130.20, 129.40, 129.18, 123.72, 73.19, 59.27, 53.92, 37.38, 21.02.
2−フルオロ−3−ニトロピリジンを(S)−3−(2−アミノ−3−(p−トリル)プロポキシ)プロパンニトリルと反応させて、生成物を黄色固体として得た(81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 32.4, 7.8 Hz, 4H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 3.69 (qt, J = 9.5, 4.9 Hz, 2H), 3.55 (qd, J = 9.4, 4.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.65 (td, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.71, 152.02, 136.09, 135.32, 134.60, 129.32, 129.25, 128.05, 117.83, 111.91, 70.81, 65.84, 51.63, 36.91, 21.06, 18.85.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−N−メチル−3−(p−トリル)プロパンアミドと反応させて、生成物を黄色固体として得た(36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (dq, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.87, 143.78, 137.15, 136.51, 132.52, 129.61, 129.34, 129.28, 129.16, 126.77, 117.29, 114.56, 60.04, 59.30, 38.56, 36.69, 26.17, 25.22, 21.07.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 6.71 (ddd, J = 12.5, 6.9, 2.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 28.9, 13.6, 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.03, 143.64, 137.18, 136.39, 132.85, 129.49, 129.24, 127.03, 116.22, 113.69, 56.64, 50.69, 48.39, 38.40, 21.12, 15.76.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−1−(ピロリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.13 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 6.65 (ddd, J = 12.2, 6.8, 2.6 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.32 (tt, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 - 1.58 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.07, 143.74, 136.86, 136.08, 133.06, 129.32, 129.20, 127.15, 115.71, 113.56, 56.92, 46.24, 46.16, 38.96, 26.06, 23.86, 21.07.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−1−(ピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.73 - 1.39 (m, 5H), 1.31 - 1.13 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.83, 143.80, 136.83, 135.95, 133.03, 129.38, 129.27, 127.18, 115.66, 113.57, 54.45, 46.49, 43.40, 38.99, 26.09, 25.43, 24.30, 21.09.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.71 (m, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 5H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.48, 170.20, 143.53, 137.23, 137.17, 136.47, 136.45, 132.69, 132.39, 132.35, 129.62, 129.59, 129.20, 127.01, 116.36, 116.33, 113.69, 113.64, 69.04, 68.81, 57.49, 57.38, 56.95, 56.82, 56.01, 55.44, 38.45, 38.37, 21.10.
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−2−アミノ−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(40%)。
1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを(S)−1−(2−アミノ−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルと反応させて、生成物を黄色固体として得た(64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.77 - 6.58 (m, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 15.1, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.07, 171.86, 170.34, 170.13, 143.44, 137.28, 137.24, 136.51, 136.46, 132.60, 132.56, 132.41, 132.40, 129.62, 129.57, 129.19, 127.01, 116.44, 116.41, 113.68, 113.63, 56.74, 56.65, 52.91, 52.84, 52.38, 52.29, 50.71, 50.68, 38.39, 38.37, 32.26, 32.19, 21.12.
2−フルオロ−3−ニトロピリジンを(S)−2−アミノ−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(76%)。
2−フルオロ−3−ニトロピリジンを(S)−1−(2−アミノ−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルと反応させて、生成物を黄色固体として得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.34 (m, 3H), 7.24 - 7.09 (m, 4H), 6.73 (ddd, J = 11.1, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 0.5H), 4.33 - 3.98 (m, 3H), 3.66 (t, J = 8.8 Hz, 0.5H), 3.35 - 2.98 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.96, 171.26, 155.30, 155.16, 151.08, 151.07, 137.70, 137.20, 135.38, 135.34, 132.93, 132.83, 129.65, 129.50, 129.16, 129.15, 119.12, 118.75, 112.99, 112.72, 53.64, 53.04, 52.89, 52.80, 51.25, 51.00, 38.67, 38.20, 21.15, 17.44, 17.11.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸を2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラートと反応させて、生成物を黄色固体として得た(83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0 Hz, 4H), 6.71 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.12, 143.36, 137.47, 136.51, 132.79, 132.38, 129.54, 129.38, 127.12, 116.46, 113.51, 80.55, 80.32, 59.77, 57.82, 56.91, 38.54, 37.71, 21.11.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸をモルホリンと反応させて、生成物を黄色固体として得た(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.42 (m, 5H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.43, 143.48, 137.13, 136.18, 132.64, 129.50, 129.35, 127.20, 115.91, 113.47, 66.56, 65.93, 53.86, 45.90, 42.44, 39.16, 21.11.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸を4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩と反応させて、生成物を黄色固体として得た(86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (dtd, J = 11.1, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 19.5, 14.6, 7.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.20, 169.18, 143.63, 137.03, 136.99, 136.12, 136.10, 132.80, 132.77, 132.63, 129.50, 129.43, 129.27, 127.22, 115.90, 113.50, 66.46, 54.43, 54.34, 46.84, 42.67, 42.48, 39.60, 39.48, 39.05, 38.92, 33.89, 33.76, 33.53, 33.48, 21.08, 8.70.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸を2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル・シュウ酸塩と反応させて、生成物を黄色固体として得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 6.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.91, 155.59, 143.31, 137.38, 136.50, 132.75, 132.28, 129.55, 129.34, 127.01, 116.37, 113.50, 79.80, 60.30, 58.29, 56.50, 38.57, 32.07, 28.24, 21.05, 14.17.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸を3−(メトキシメチル)アゼチジン塩酸塩と反応させて、生成物を黄色固体として得た(39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.01 (ddd, J = 34.0, 9.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.15 (m, 6H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.71 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.59, 170.49, 143.51, 143.48, 137.20, 137.16, 136.50, 136.37, 132.68, 132.62, 129.62, 129.57, 129.31, 129.27, 127.07, 127.04, 126.87, 126.56, 116.51, 116.41, 116.29, 113.62, 113.56, 111.57, 73.78, 73.60, 59.05, 58.95, 56.76, 56.14, 53.46, 53.39, 50.84, 50.78, 38.46, 38.34, 28.81, 28.50, 21.12.
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸を3−ヒドロキシアゼチジンHClと反応させて、生成物を黄色固体として得た(40%)。
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸をアゼチジン−3−カルボニトリルHClと反応させて、生成物を黄色固体として得た(45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 15.5, 6.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 4H), 6.75 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 3H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 3.50 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.37 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 0.5H), 3.31 - 3.01 (m, 4H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.91, 170.52, 143.14, 143.10, 138.23, 138.03, 136.73, 136.67, 132.54, 132.41, 132.33, 132.07, 130.18, 129.85, 129.16, 129.10, 127.22, 127.09, 118.55, 118.52, 116.97, 116.86, 113.56, 113.36, 57.73, 56.84, 53.77, 53.52, 51.60, 51.40, 38.53, 38.27, 21.16, 21.14, 17.52, 17.44.
0℃において、(S)−1−(2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチル(1当量)のTHF溶液に、水素化ホウ素リチウム(1当量)を加えた。混合物を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止めた。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機相を濃縮し、80%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固体として得た(57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.22 (dddd, J = 6.7, 6.7, 6.7, 2.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.36 (m, 4H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.66 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.34, 170.26, 143.58, 143.56, 137.19, 136.45, 136.35, 132.85, 132.78, 132.44, 132.37, 129.57, 129.53, 129.33, 129.28, 127.10, 127.03, 116.28, 116.23, 113.69, 113.59, 63.80, 63.51, 56.50, 56.15, 52.68, 52.67, 50.34, 50.32, 38.47, 38.39, 30.68, 30.45, 21.12, 21.10.
室温において、アルコール(1当量)、カルボン酸(1当量)、EDC・HCl(1.1当量)およびDMAP(1.1当量)を乾燥DCM中で混合し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.10 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 5H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.43, 155.95, 144.39, 136.75, 136.27, 133.07, 132.37, 129.52, 129.10, 127.10, 115.92, 113.92, 79.91, 65.28, 52.37, 37.57, 31.99, 28.33, 21.04.
0℃において、アルコール(1当量)とフタルイミド(2当量)とトリフェニルホスフィン(2当量)の溶液に、DIAD(2当量)を滴下した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去後、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 6.5, 3.3, 3.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 5.13 (dddd, J = 17.8, 17.8, 8.9, 8.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.36, 155.08, 152.47, 136.29, 135.09, 134.30, 133.88, 133.77, 131.88, 129.30, 129.04, 123.58, 123.18, 111.83, 50.87, 41.63, 38.64, 21.03.
0℃において、出発原料(1当量)のメタノール溶液にヒドラジン(10当量)を滴下した。混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。溶媒を除去後、50%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.31 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 19.7, 8.0 Hz, 4H), 6.60 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
酸(1当量)のジクロロメタン溶液に、HATU(1.1当量)を加えた後、アミン(1当量)とDIPEA(1.2当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、70%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(87%)。
室温において、出発原料のジクロロメタン溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2当量)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去後、30%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.73 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 3.32 - 3.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.91, 155.12, 151.55, 137.00, 135.32, 132.53, 129.70, 129.06, 113.10, 61.59, 34.98, 21.07.
室温において、アルデヒド(1当量)の溶液に、メチルアミン(1当量、エタノール溶液)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去後、80%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.64, 152.51, 136.14, 135.33, 134.43, 129.21, 129.18, 111.88, 54.13, 51.44, 38.68, 36.03, 21.04.
酸(1当量)のジクロロメタン溶液に、HATU(1.1当量)を加えた後、アミン(1当量)とDIPEA(1.2当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、70%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いて残渣を精製し、生成物を黄色固体として得た(61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 3.97 (q, J = 15.4 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 2.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.57, 172.07, 155.61, 155.35, 152.38, 152.13, 135.40, 135.36, 129.53, 129.45, 129.30, 129.22, 129.04, 129.01, 128.91, 128.85, 128.11, 112.71, 112.55, 112.07, 111.81, 59.85, 51.85, 51.64, 50.64, 50.24, 38.71, 38.62, 33.79, 21.59, 21.04.
(S)−N−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミンをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−N−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−2−ニトロピリジン−3−アミンをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−N−メチル−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロペンアミドをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(アゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−1−(ピロリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−1−(ピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(tert−ブチル) 3−(2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル) アゼチジン−1,3−ジカルボキシラートをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−モルホリノ−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−6−(2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルをラネーニッケルと反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)アセトアミドをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−(2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)アセトアミドをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(2−((2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−1−(2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−3−(2−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロポキシ)プロパンニトリルをパラジウム炭素と反応させて、生成物を褐色固体として得た。
(S)−N2−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)ピリジン−2,3−ジアミンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.43 (ddd, J = 22.2, 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.10, 137.32, 137.08, 135.68, 135.57, 131.48, 129.48, 129.31, 129.22, 128.98, 127.77, 127.10, 117.07, 113.67, 72.83, 58.92, 51.41, 48.12, 37.06, 21.15, 21.08.
(S)−N3−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)ピリジン−2,3−ジアミンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(12%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 2.82 (dddd, J = 13.7, 13.7, 13.7, 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.28, 138.63, 137.97, 137.34, 136.92, 136.64, 135.97, 135.08, 129.61, 129.23, 129.16, 129.13, 128.03, 127.10, 120.66, 113.34, 72.83, 65.23, 58.92, 54.58, 45.76, 37.14, 29.72, 21.14, 21.04.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−N−メチル−3−(p−トリル)プロペンアミドを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.06 (m, 4H), 7.02 - 6.92 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.72 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 29.6, 10.1 Hz, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.65, 142.99, 137.06, 136.64, 136.53, 135.21, 133.64, 129.35, 129.20, 129.12, 128.67, 126.04, 123.67, 117.74, 110.69, 59.29, 58.67, 38.36, 25.93, 21.19, 21.13.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 6.59 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 5H), 3.76 (td, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.62, 139.59, 136.62, 136.57, 136.36, 134.51, 129.32, 129.17, 129.09, 127.45, 121.83, 118.27, 116.90, 111.67, 56.49, 49.84, 48.03, 47.71, 39.20, 21.14, 21.10, 15.38.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(ピロリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.63 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.21 - 3.93 (m, 5H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 - 1.53 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.89, 140.17, 136.64, 136.52, 136.17, 134.70, 134.44, 129.35, 129.14, 128.96, 127.40, 122.09, 117.90, 111.38, 58.75, 47.93, 46.00, 45.70, 39.58, 25.85, 24.00, 21.13, 21.05.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(ピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 6.96 (m, 8H), 6.90 - 6.69 (m, 2H), 6.68 - 6.45 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.64 - 3.38 (m, 2H), 3.08 (ddd, J = 48.2, 28.7, 6.4 Hz, 4H), 2.46 - 2.22 (m, 6H), 1.63 - 0.97 (m, 8H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.84, 140.32, 136.69, 136.50, 136.14, 134.76, 134.40, 129.40, 129.13, 129.02, 127.34, 122.28, 118.28, 117.77, 111.32, 55.92, 47.88, 46.33, 43.16, 39.79, 25.97, 25.54, 24.41, 21.13, 21.06.
(S)−1−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(40%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(38%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(52%)。
(S)−3−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル) 1−(tert−ブチル) アゼチジン−1,3−ジカルボキシラートを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.83 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.54, 155.98, 138.60, 136.84, 136.42, 136.26, 134.86, 134.27, 129.30, 129.23, 129.17, 127.70, 120.61, 118.98, 114.63, 112.39, 79.84, 66.07, 53.39, 48.41, 37.62, 32.01, 28.36, 21.14, 21.04.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを(E)−1−(4−ブロモブタ−1−エン−1−イル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(4%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを(E)−1−(4−ブロモブタ−1−エン−1−イル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(6%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを4−メチルベンジルブロミドと反応させて、生成物を褐色固体として得た(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 6H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.71, 139.62, 136.79, 136.57, 136.44, 134.34, 134.27, 129.34, 129.23, 129.10, 127.55, 122.08, 118.33, 116.92, 111.87, 80.65, 80.46, 58.99, 57.02, 56.82, 48.12, 39.38, 37.36, 21.14, 21.07.
室温において、(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(1.2g、4.69mmol、1当量)、シクロプロピル(p−トリル)メタノール(0.91g、5.63mmol、1.2当量)、pTSA(0.36g、1.88mmol、0.4当量)および硫酸マグネシウム(1.7g、14.07mmol、3当量)をトルエン中で混合した。混合物を3時間還流させた。ろ過により硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下で除去し、30%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を褐色固体として得た(13%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(11%)。
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−モルホリノ−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.06 (m, 8H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 6.38 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.33 (m, 5H), 3.24 - 2.75 (m, 7H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.47, 172.46, 142.68, 142.11, 140.00, 139.32, 136.51, 136.46, 136.37, 136.25, 134.79, 134.43, 133.78, 133.35, 129.41, 129.26, 129.21, 129.18, 125.71, 125.66, 123.29, 122.49, 119.90, 118.10, 117.67, 117.56, 112.83, 112.33, 66.69, 66.66, 66.05, 55.52, 55.38, 53.13, 52.85, 45.83, 45.77, 42.29, 42.26, 39.99, 39.67, 25.14, 24.88, 21.07, 21.06.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(29%)。
(S)−N2−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)ピリジン−2,3−ジアミンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 8H), 6.54 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 12.8, 5.6 Hz, 3H), 3.49 (ddd, J = 23.5, 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.21, 141.40, 137.11, 136.60, 135.66, 135.60, 130.38, 129.54, 129.33, 129.03, 125.75, 118.56, 113.71, 73.16, 58.97, 52.99, 51.53, 36.93, 25.17, 21.11.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(18%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.00 (m, 8H), 6.78 - 6.55 (m, 3H), 6.48 - 6.35 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.22 (m, 3H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 6H), 1.40 (dd, J = 34.0, 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.08, 172.91, 142.53, 142.10, 139.44, 138.58, 136.64, 136.60, 136.41, 136.35, 134.64, 134.44, 134.12, 133.87, 129.43, 129.40, 129.25, 129.22, 129.19, 129.17, 125.77, 125.70, 122.69, 121.97, 118.47, 118.03, 117.75, 116.90, 113.22, 112.69, 80.65, 80.60, 80.55, 80.48, 59.00, 58.93, 57.28, 57.04, 57.01, 56.91, 53.12, 52.90, 39.51, 39.39, 37.36, 37.30, 25.09, 25.01, 21.08, 21.07.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.01 (m, 8H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 6.63 - 6.49 (m, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 6H), 1.66 (ddd, J = 26.7, 22.1, 6.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 4H), 1.16 - 0.49 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.58, 172.39, 172.36, 172.28, 142.83, 142.78, 142.23, 142.22, 140.22, 139.45, 136.38, 136.35, 136.30, 136.27, 136.19, 136.18, 135.03, 134.69, 134.68, 134.03, 134.00, 133.56, 129.48, 129.45, 129.41, 129.25, 129.19, 129.16, 125.73, 125.59, 123.30, 123.23, 122.40, 122.35, 120.27, 120.22, 118.24, 117.56, 117.49, 117.33, 117.27, 112.74, 112.70, 112.25, 112.12, 67.24, 66.92, 66.56, 66.17, 56.11, 56.01, 55.88, 55.78, 53.13, 52.87, 52.85, 42.94, 42.55, 42.40, 42.16, 39.97, 39.91, 39.77, 39.72, 39.41, 39.18, 38.92, 34.18, 34.06, 33.91, 33.79, 33.67, 33.65, 33.59, 25.21, 25.17, 25.01, 24.99, 21.08.
(S)−6−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.06 (m, 8H), 6.82 - 6.54 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.43 (m, 10H), 3.17 (ddd, J = 24.5, 13.3, 5.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 6H), 1.48 - 1.20 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.03, 172.85, 155.72, 155.71, 142.55, 142.13, 139.38, 138.53, 136.68, 136.62, 136.37, 136.32, 134.61, 134.40, 134.11, 133.88, 133.71, 132.51, 129.61, 129.43, 129.25, 125.79, 125.71, 123.87, 122.68, 121.96, 119.45, 118.33, 118.07, 117.81, 116.83, 115.44, 114.55, 113.22, 112.72, 79.89, 79.88, 60.41, 59.59, 59.51, 57.88, 57.68, 57.23, 56.83, 53.12, 52.91, 39.49, 39.37, 31.79, 31.74, 28.31, 25.07, 25.01, 21.07, 14.22.
(S)−N−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシアセトアミドを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 22.4, 7.1 Hz, 8H), 6.57 - 6.32 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 3H), 2.30 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.89, 149.17, 141.20, 136.69, 136.15, 134.80, 129.35, 129.22, 125.73, 118.75, 113.78, 62.11, 53.22, 52.77, 44.41, 38.83, 29.70, 24.93, 21.04.
(S)−N−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシアセトアミドを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 8H), 6.57 - 6.34 (m, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.44, 148.74, 140.96, 136.65, 136.28, 134.43, 129.34, 129.24, 125.67, 118.78, 113.87, 62.04, 52.93, 44.41, 44.22, 38.47, 29.71, 25.07, 21.09.
(S)−N−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミドを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (M, 1H), 7.28 - 7.05 (m, 8H), 6.56 - 6.35 (m, 2H), 4.79 - 4.30 (m, 3H), 4.18 - 3.80 (m, 3H), 3.48 - 2.87 (m, 5H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.32 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 1.52 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.31, 148.91, 141.46, 136.68, 135.91, 135.10, 129.32, 129.24, 129.16, 125.77, 117.72, 113.31, 59.74, 52.96, 51.96, 50.57, 39.01, 33.65, 25.06, 21.08.
(S)−N−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)−2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミドを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 8H), 6.50 - 6.32 (m, 2H), 4.62 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 3.88 (m, 3H), 3.35 - 2.72 (m, 7H), 2.35 - 2.24 (m, 6H), 1.48 (ddd, J = 22.5, 15.4, 9.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.42, 148.72, 141.45, 136.53, 135.97, 134.80, 129.30, 129.19, 129.15, 125.73, 117.75, 113.30, 59.80, 53.07, 52.01, 50.67, 38.56, 33.62, 29.71, 25.33, 21.10.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.02 (m, 8H), 6.86 - 6.54 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 36.9, 5.8 Hz, 1H), 4.15 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 2.83 (m, 7H), 2.64 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 33.8, 16.8 Hz, 6H), 1.48 - 1.15 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 173.05, 172.94, 142.63, 142.61, 142.23, 142.21, 139.48, 139.34, 138.74, 138.68, 136.40, 136.39, 136.33, 136.32, 136.25, 136.22, 134.78, 134.57, 134.19, 134.16, 134.02, 133.91, 129.50, 129.47, 129.37, 129.34, 129.25, 129.24, 129.21, 129.20, 125.77, 125.71, 125.69, 122.57, 122.41, 121.92, 121.81, 118.55, 118.35, 117.95, 117.80, 117.76, 117.15, 116.98, 113.03, 112.99, 112.60, 112.50, 74.30, 74.20, 74.18, 74.16, 59.01, 58.96, 58.95, 56.82, 56.77, 56.40, 56.39, 53.15, 52.95, 52.91, 52.68, 52.61, 52.50, 50.09, 50.03, 49.98, 49.94, 39.46, 39.35, 39.22, 39.05, 28.42, 28.35, 28.09, 28.04, 25.19, 25.14, 25.07, 25.04, 21.12, 21.08.
(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 8H), 6.51 - 6.40 (m, 2H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 9.6, 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 6.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 13.1, 13.1, 6.7 Hz, 3H), 4.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.27, 147.69, 141.27, 136.50, 136.42, 136.15, 134.48, 130.85, 129.44, 129.33, 128.96, 125.74, 117.88, 114.64, 80.95, 80.42, 59.36, 56.90, 53.47, 53.22, 52.47, 39.31, 37.44, 25.32, 21.10, 21.06.
(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 8H), 6.40 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.95, 147.40, 141.80, 136.44, 136.29, 135.34, 134.54, 130.49, 129.46, 129.24, 128.96, 125.63, 117.09, 114.23, 80.90, 80.40, 59.43, 57.00, 53.47, 53.11, 52.79, 38.76, 37.46, 25.10, 21.10, 21.08.
(S)−2−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(23%)。
(S)−1−(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.08 (m, 8H), 6.81 - 6.39 (m, 4H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.32 (dt, J = 14.8, 8.6 Hz, 0.5H), 3.19 - 2.90 (m, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.51, 173.38, 173.26, 173.01, 142.51, 142.30, 142.03, 141.96, 139.45, 138.61, 138.26, 137.39, 137.34, 137.25, 137.16, 137.03, 136.56, 136.50, 136.41, 134.61, 134.14, 134.13, 134.04, 133.97, 133.85, 133.82, 133.60, 129.61, 129.58, 129.56, 129.49, 129.29, 129.26, 129.25, 129.24, 129.16, 125.83, 125.78, 125.70, 125.68, 123.07, 122.36, 122.26, 121.54, 119.09, 118.84, 118.78, 118.77, 118.68, 118.67, 118.61, 118.16, 117.85, 116.99, 116.64, 115.21, 114.18, 113.44, 112.79, 60.43, 57.80, 57.51, 57.36, 57.06, 53.15, 53.13, 53.04, 52.94, 52.65, 52.58, 51.10, 51.04, 50.88, 50.83, 39.48, 39.31, 39.12, 39.02, 24.99, 24.82, 21.14, 21.12, 21.09, 17.33, 17.28, 16.96, 16.92.
(S)−1−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 8H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 4.89 (dt, J = 41.6, 13.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.49 (m, 1.5H), 4.36 (q, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.26 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 21.3, 12.5 Hz, 2H), 3.31 - 2.91 (m, 4H), 2.43 - 2.22 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(S)−1−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(7%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 8H), 6.52 - 6.33 (m, 1H), 5.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.45 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 21.2, 12.5 Hz, 2H), 3.23 (ddd, J = 22.3, 15.1, 12.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 23.1, 11.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 6H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.76, 174.20, 171.38, 171.27, 171.16, 155.05, 147.46, 147.38, 141.53, 141.47, 137.64, 137.30, 136.61, 136.47, 136.44, 135.97, 135.69, 134.07, 133.76, 133.17, 132.80, 130.60, 130.56, 129.60, 129.43, 129.29, 129.23, 129.16, 129.12, 129.09, 125.64, 119.19, 119.07, 118.63, 117.69, 117.60, 114.88, 114.67, 80.12, 80.06, 60.40, 53.67, 53.20, 53.10, 53.02, 52.80, 52.77, 52.75, 52.65, 52.01, 51.80, 51.03, 50.89, 50.79, 39.35, 39.30, 38.74, 38.44, 28.33, 25.11, 21.15, 21.11, 21.07, 17.28, 17.15, 17.07, 16.77, 14.21.
(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 8H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.84, 141.06, 136.79, 136.24, 135.89, 135.28, 130.59, 129.49, 129.37, 129.12, 125.70, 119.49, 114.13, 68.35, 56.87, 53.15, 37.53, 24.87, 21.09, 21.07.
(S)−2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.23, 140.95, 136.65, 136.42, 135.82, 135.04, 130.31, 129.55, 129.29, 129.18, 125.65, 119.30, 114.17, 68.55, 56.94, 52.68, 37.60, 25.17, 21.10, 21.08.
(S)−3−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロポキシ)プロパンニトリルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 4H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.02, 141.54, 137.01, 136.61, 135.76, 135.63, 130.52, 129.44, 129.35, 129.12, 125.82, 118.77, 113.76, 71.12, 65.55, 53.33, 51.53, 37.23, 25.08, 21.10, 18.90.
(S)−3−(2−((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)−3−(p−トリル)プロポキシ)プロパンニトリルを1−(1−ブロモエチル)−4−メチルベンゼンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (ddd, J = 25.8, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 21.8, 7.5, 3.1 Hz, 8H), 6.79 - 6.59 (m, 1H), 6.49 (ddd, J = 12.2, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 3H), 3.75 - 3.52 (m, 5H), 3.13 - 2.97 (m, 3H), 2.61 (dt, J = 9.3, 6.2 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.01, 148.68, 141.46, 136.94, 136.71, 136.58, 135.79, 135.71, 135.60, 135.43, 131.86, 130.35, 129.48, 129.40, 129.34, 129.13, 129.09, 125.78, 118.69, 118.18, 116.53, 113.82, 113.74, 71.43, 71.10, 65.58, 65.53, 53.10, 51.49, 51.42, 38.59, 37.11, 36.98, 25.15, 21.11, 21.08, 18.94, 18.91, 14.74.
(S)−2−(2−イミノ−1−(4−メチルベンジル)−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(WZ−I−30−3)
(S)−N2−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−N3−(4−メチルベンジル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 7H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.23, 143.44, 142.79, 138.20, 136.46, 132.59, 130.25, 129.62, 129.19, 128.96, 127.68, 123.60, 118.89, 117.39, 71.71, 59.45, 56.59, 47.77, 33.41, 21.15, 21.03. HRMS (ESI-TOF) calculated for C25H28N4O [M + H]+ 401.2341, found: 401.2344.
(S)−N2−(1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−N3−(4−メチルベンジル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を得た(40%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.86, 143.23, 143.12, 137.60, 136.38, 132.51, 130.87, 129.31, 129.25, 128.66, 127.82, 118.66, 73.48, 59.25, 58.67, 44.70, 34.20, 21.16, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calculated for C25H28N4O [M + H]+ 401.2341, found: 401.2341.
(S)−N−メチル−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロペンアミドを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.34 - 8.20 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 22.4, 10.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.62, 154.52, 144.38, 138.79, 137.30, 133.69, 132.66, 131.64, 130.90, 130.72, 130.02, 129.93, 129.61, 129.30, 129.25, 129.05, 128.73, 125.98, 121.16, 117.57, 116.61, 115.92, 63.61, 50.70, 35.14, 29.69, 26.78, 21.73, 21.18, 21.11.
(S)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−1−(ピロリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.63 - 3.38 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 16.7, 7.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.78 (m, 3H), 1.68 (dt, J = 21.9, 7.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.86, 150.12, 137.90, 136.53, 131.64, 130.11, 129.88, 129.71, 129.51, 129.12, 128.77, 127.10, 124.14, 110.46, 58.76, 47.21, 47.08, 46.80, 34.57, 26.26, 23.75, 21.20, 21.15. HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H32N4O [M + H]+ 453.2654, found: 453.2650. [α]D 20 -212 (c 1.165, CHCl3).
(S)−1−(アゼチジン−1−イル)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 4H), 6.83 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 4H), 6.34 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.12 (td, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.07, 149.94, 137.85, 136.53, 131.44, 130.10, 129.86, 129.58, 129.50, 129.12, 128.53, 126.99, 124.21, 112.93, 110.54, 56.77, 51.29, 48.80, 47.21, 33.91, 21.21, 21.15, 15.60. HRMS (ESI-TOF) calculated for C28H30N4O [M + H]+ 439.2492, found: 439.2503. [α]D 20 -213 (c 1.095, CHCl3).
(S)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−1−(ピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 12.9, 7.9 Hz, 4H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.37 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.65 - 1.19 (m, 7H), 1.01 - 0.89 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.84, 149.94, 137.83, 136.50, 131.88, 130.32, 129.92, 129.71, 129.47, 129.10, 128.89, 127.08, 123.89, 112.83, 110.21, 57.09, 47.36, 47.06, 44.08, 35.14, 26.41, 25.66, 24.28, 21.21, 21.15. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H34N4O [M + H]+ 467.2811, found: 467.2864. [α]D 20 -184 (c 1.025, CHCl3).
(S)−1−(2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸メチルを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.85 (q, J = 9.8 Hz, 4H), 6.42 (dd, J = 29.4, 21.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 16.9, 7.2 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 18.3, 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 15.1, 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.28, 172.27, 166.77, 166.20, 150.19, 149.96, 137.88, 137.80, 136.71, 136.60, 131.32, 131.24, 130.17, 130.05, 130.01, 129.90, 129.54, 129.51, 129.29, 129.25, 129.16, 128.77, 128.29, 127.00, 126.93, 124.32, 124.26, 124.00, 123.80, 113.35, 112.55, 110.60, 110.37, 57.47, 56.74, 53.85, 53.37, 52.38, 52.27, 51.37, 47.19, 47.06, 33.98, 33.84, 32.33, 32.26, 21.19, 21.15.HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H32N4O3 [M + H]+ 497.2547, found: 497.2550. [α]D 20 -161 (c 1.080, CHCl3).
(S)−1−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 6.96 (m, 5H), 6.86 (dt, J = 10.8, 9.7 Hz, 3H), 6.34 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 5.86 - 5.64 (m, 1H), 5.15 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 24.7, 6.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 29.9, 15.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.73, 166.16, 150.28, 150.04, 137.98, 137.88, 136.67, 136.56, 131.47, 131.42, 129.99, 129.97, 129.59, 129.55, 129.34, 129.23, 129.13, 128.90, 128.41, 126.97, 126.90, 124.25, 124.22, 123.92, 123.76, 112.52, 110.43, 110.18, 69.01, 58.45, 58.22, 56.91, 56.41, 56.11, 55.95, 47.14, 47.02, 34.11, 33.95, 29.69, 21.19, 21.14.
(S)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを反応させて、生成物を灰白色固体として得た(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.26 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 41.4, 16.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.08 (m, 1H), 4.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.26 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.58, 166.42, 149.74, 138.32, 138.10, 136.87, 131.69, 131.36, 129.90, 129.87, 129.76, 129.68, 129.37, 129.26, 129.24, 129.19, 128.46, 127.92, 126.93, 126.64, 124.67, 124.58, 124.38, 124.20, 113.55, 112.33, 110.73, 110.58, 63.38, 63.14, 58.06, 57.60, 56.77, 55.73, 53.47, 47.09, 46.83, 46.73, 41.66, 41.61, 33.99, 33.79, 21.18, 21.10. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H33ClN4O2 [M + H]+ 517.2365, found: 517.2364.
(S)−1−(tert−ブチル) 3−(2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル) アゼチジン−1,3−ジカルボキシラートを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 23.3, 7.7 Hz, 4H), 6.90 (dd, J = 19.3, 7.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.21 - 3.87 (m, 5H), 3.45 - 3.21 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.05, 155.88, 137.77, 136.61, 131.57, 130.18, 129.51, 129.36, 128.94, 126.79, 124.00, 123.59, 112.42, 110.92, 79.68, 64.29, 57.24, 47.16, 31.85, 28.27, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calculated for C34H40N4O4 [M + H]+ 569.3121, found: 569.3122. [α]D 20 -85 (c 1.385, CHCl3).
(2S)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 9H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.47 - 6.16 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 24.5, 17.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 35.8, 15.5 Hz, 9H), 1.85 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H). HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H32N4O [M + H]+ 453.2649, found: 453.2649.
(2S)−1−(3−(クロロメチル)−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 20.5, 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 6.65 (m, 11H), 6.16 (d, J = 110.1 Hz, 2H), 5.05 - 4.79 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 28.0, 8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.22 (m, 9H), 2.31 (dd, J = 20.2, 11.4 Hz, 6H), 1.75 (dt, J = 15.5, 8.0 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H35ClN4O2 [M + H]+ 531.2521, found: 531.2514.
(S,E)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((4−(p−トリル)ブタ−3−エン−1−イル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(55%)。HRMS (ESI-TOF) calculated for C33H37ClN4O2 [M + H]+ 557.2678, found: 557.2674.
(S,E)−1−(アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((4−(p−トリル)ブタ−3−エン−1−イル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(47%)。HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H34N4O [M + H]+ 479.2805, found: 479.2806.
(2S)−1−モルホリノ−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 26.2, 14.9 Hz, 1H), 7.22 - 6.87 (m, 7H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.93 - 3.32 (m, 9H), 2.30 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 6H), 1.71 (dd, J = 78.7, 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.79, 165.71, 150.11, 149.72, 138.16, 137.99, 136.85, 136.78, 133.65, 133.54, 131.78, 129.71, 129.68, 129.56, 129.46, 129.24, 129.16, 129.13, 129.11, 128.75, 128.48, 126.47, 126.41, 123.31, 112.69, 112.49, 111.83, 111.64, 67.01, 66.97, 66.69, 56.77, 56.72, 53.57, 53.48, 46.34, 43.07, 43.05, 34.73, 34.70, 21.23, 21.15, 21.11, 21.08, 17.00, 16.33. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H34N4O2 [M + H]+ 483.2754, found: 483.2754.
(2S)−1−(3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 6.60 (m, 13H), 6.42 - 6.03 (m, 2H), 4.87 - 4.49 (m, 1H), 4.14 - 3.31 (m, 9H), 2.71 (d, J = 68.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 1.73 (dt, J = 112.1, 7.4 Hz, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.66, 166.64, 166.55, 149.78, 149.60, 149.54, 149.35, 138.30, 138.21, 138.04, 137.87, 136.98, 136.93, 136.86, 136.78, 133.64, 133.44, 133.15, 131.67, 131.54, 131.38, 131.20, 129.71, 129.66, 129.45, 129.40, 129.26, 129.25, 129.15, 129.12, 129.00, 128.64, 128.46, 128.35, 128.22, 128.07, 127.95, 126.68, 126.46, 126.38, 123.96, 123.92, 123.70, 123.64, 123.60, 123.50, 112.83, 112.62, 112.59, 112.29, 62.64, 62.59, 62.52, 57.88, 57.72, 57.16, 56.94, 54.29, 54.12, 53.98, 53.95, 53.61, 53.59, 50.78, 50.73, 50.68, 33.89, 33.86, 33.59, 33.53, 31.59, 31.46, 31.36, 22.72, 22.64, 22.57, 21.24, 21.12, 21.10, 21.09, 17.32, 17.27, 16.46, 16.44. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H34N4O2 [M + H]+ 483.2754, found: 483.2761.
N2−((S)−1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−N3−(1−(p−トリル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 6H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 19.3, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.92, 143.66, 142.37, 138.13, 136.48, 133.61, 132.60, 129.48, 129.13, 129.05, 126.83, 121.95, 119.10, 118.43, 71.71, 59.52, 54.42, 33.36, 21.10, 21.04, 17.29. HRMS (ESI-TOF) calculated for C26H30N4O [M + H]+ 415.2498, found: 415.2503. [α]D 20 -194 (c 1.502, CHCl3).
(S)−2−((2−((4−メチルベンジル)アミノ)フェニル)アミノ)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 4H), 6.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.53, 150.09, 137.97, 136.75, 131.33, 130.11, 129.95, 129.56, 129.44, 129.23, 128.50, 126.98, 124.19, 124.07, 112.92, 110.49, 80.76, 80.10, 60.31, 58.53, 57.12, 47.09, 38.24, 33.96, 21.21, 21.16. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H32N4O2 [M + H]+ 481.2604, found: 481.2609. [α]D 20 -169 (c 1.260, CHCl3).
(2S)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 6H), 6.92 (dd, J = 17.9, 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 3H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 1.89 - 1.46 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.81, 166.75, 150.12, 149.77, 138.26, 137.94, 136.97, 136.88, 133.49, 133.42, 131.35, 131.26, 129.66, 129.58, 129.45, 129.42, 129.25, 129.18, 129.04, 128.87, 128.59, 128.28, 126.62, 126.42, 123.61, 123.58, 123.54, 123.51, 112.89, 112.84, 112.45, 112.19, 80.83, 80.80, 80.28, 80.20, 60.35, 58.62, 58.57, 57.16, 56.96, 54.02, 53.91, 38.37, 38.36, 33.80, 33.76, 21.27, 21.15, 21.12, 21.09, 17.23, 16.41. HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H34N4O2 [M + H]+ 495.2760, found: 495.2750.
(2S)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (ddd, J = 11.9, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.48 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 24.0, 17.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 3H), 3.63 - 3.27 (m, 4H), 2.27 (t, J = 18.2 Hz, 6H), 2.00 - 1.51 (m, 5H), 1.41 - 0.77 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.12, 165.06, 164.89, 149.59, 149.18, 138.16, 138.11, 137.92, 136.87, 136.71, 133.54, 133.39, 131.74, 131.70, 131.59, 131.57, 129.82, 129.64, 129.60, 129.40, 129.17, 129.13, 128.92, 128.89, 128.29, 128.01, 127.92, 126.64, 126.55, 126.44, 126.42, 123.69, 112.80, 112.56, 112.37, 66.21, 65.74, 65.41, 57.17, 57.12, 57.04, 56.98, 54.07, 53.88, 43.16, 43.08, 42.97, 42.69, 40.02, 39.87, 34.78, 34.45, 34.36, 34.18, 33.80, 33.40, 33.35, 33.22, 29.69, 21.25, 21.13, 21.12, 21.08, 17.49, 17.38, 16.46, 16.32. HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H36N4O2 [M + H]+ 497.2917, found: 497.2924.
2−ヒドロキシ−N−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)アセトアミドを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(18%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.21 - 6.60 (m, 9H), 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.70, 150.70, 138.85, 136.62, 132.98, 129.91, 129.27, 128.50, 126.61, 122.44, 118.73, 61.90, 40.75, 34.95, 29.70, 21.07, 20.98, 16.35, 1.02. HRMS (ESI-TOF) calculated for C27H31N5O2 [M + H]+ 458.2566, found: 458.2562.
2−ヒドロキシ−N−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)アセトアミドを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(18%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 - 6.89 (m, 6H), 6.74 (dd, J = 43.0, 7.6 Hz, 3H), 5.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 - 3.87 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 25.2, 12.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 6H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.06, 150.20, 143.26, 143.00, 138.45, 136.64, 133.17, 132.89, 129.66, 129.37, 126.22, 121.90, 120.14, 119.14, 61.64, 60.05, 54.28, 40.51, 35.15, 29.71, 24.78, 21.11, 21.09, 16.99. HRMS (ESI-TOF) calculated for C27H31N5O2 [M + H]+ 458.2566, found: 458.2561.
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)アセトアミドを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た(10%)。HRMS (ESI-TOF) calculated for C28H33N5O2 [M + H]+ 472.2713, found: 472.2711.
2−ヒドロキシ−N−メチル−N−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロピル)アセトアミドを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た(10%)。HRMS (ESI-TOF) calculated for C28H33N5O2 [M + H]+ 472.2713, found: 472.2707.
(2S)−1−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.02 (m, 8H), 6.86 - 6.54 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 36.9, 5.8 Hz, 1H), 4.15 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 2.83 (m, 7H), 2.64 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 33.8, 16.8 Hz, 6H), 1.48 - 1.15 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 173.05, 172.94, 142.63, 142.61, 142.23, 142.21, 139.48, 139.34, 138.74, 138.68, 136.40, 136.39, 136.33, 136.32, 136.25, 136.22, 134.78, 134.57, 134.19, 134.16, 134.02, 133.91, 129.50, 129.47, 129.37, 129.34, 129.25, 129.24, 129.21, 129.20, 125.77, 125.71, 125.69, 122.57, 122.41, 121.92, 121.81, 118.55, 118.35, 117.95, 117.80, 117.76, 117.15, 116.98, 113.03, 112.99, 112.60, 112.50, 74.30, 74.20, 74.18, 74.16, 59.01, 58.96, 58.95, 56.82, 56.77, 56.40, 56.39, 53.15, 52.95, 52.91, 52.68, 52.61, 52.50, 50.09, 50.03, 49.98, 49.94, 39.46, 39.35, 39.22, 39.05, 28.42, 28.35, 28.09, 28.04, 25.19, 25.14, 25.07, 25.04, 21.12, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H36N4O2 [M + H]+ 497.2917, found: 497.2910.
(2S)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(24%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.5, 10.3, 10.3 Hz, 3H), 3.51 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.59, 151.19, 143.45, 141.52, 138.09, 136.98, 134.02, 131.65, 129.53, 129.20, 126.89, 122.48, 118.22, 80.54, 80.21, 60.40, 57.86, 53.56, 37.65, 33.91, 21.12, 21.05, 16.83. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H33N5O2 [M + H]+ 496.2713, found: 496.2707.
(2S)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 3H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 20.6, 12.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H33N5O2 [M + H]+ 496.2713, found: 496.2705.
(2S)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 7.94 (m, 1H), 7.23 - 6.63 (m, 9H), 6.51 (s, 1H), 6.03 - 5.76 (m, 1H), 4.35 - 3.23 (m, 10H), 2.37 - 2.14 (m, 6H), 1.91 - 1.73 (m, 3H). HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H34BrN5O2 [M + H]+ 576.1974, found: 576.1974.
(2S)−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 36.0, 4.5 Hz, 1H), 7.19 - 6.62 (m, 9H), 6.53 - 6.22 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 30.9, 22.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 22.4, 10.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 4H), 3.57 - 3.30 (m, 4H), 2.38 - 2.17 (m, 6H), 1.94 - 1.76 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.92, 167.42, 151.03, 150.90, 143.28, 142.36, 138.21, 138.16, 137.19, 136.78, 133.89, 133.61, 131.92, 131.74, 129.57, 129.38, 129.22, 129.17, 126.78, 122.10, 118.53, 63.86, 63.46, 56.46, 56.42, 54.26, 54.17, 53.87, 40.46, 40.25, 36.48, 36.37, 34.09, 33.73, 21.11, 21.10, 21.04, 17.24, 17.09. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H34BrN5O2 [M + H]+ 576.1974, found: 576.1976.
(2S)−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパン−1−オンを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.22 - 6.60 (m, 11H), 6.26 - 5.90 (m, 2H), 5.02 - 4.83 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.34 - 3.83 (m, 4H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 6H), 1.95 - 1.51 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.92, 166.84, 166.50, 166.38, 149.61, 149.36, 138.37, 138.30, 138.08, 138.03, 136.94, 136.80, 133.45, 133.40, 133.08, 133.04, 131.45, 131.40, 131.30, 131.24, 129.75, 129.48, 129.39, 129.26, 129.24, 128.16, 127.94, 127.91, 126.70, 126.65, 126.44, 126.42, 123.96, 123.94, 123.90, 123.89, 112.81, 112.74, 112.50, 112.44, 61.24, 60.94, 60.85, 60.79, 60.70, 58.85, 58.78, 58.48, 58.41, 57.21, 57.08, 54.14, 54.00, 53.96, 33.63, 33.55, 33.49, 21.18, 21.11, 21.07, 17.35, 17.28, 16.55, 16.44. HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H32N4O2 [M + H]+ 469.2604, found: 469.2602.
1−((2S)−3−(p−トリル)−2−((2−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)フェニル)アミノ)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを臭化シアンと反応させて、生成物を灰白色固体として得た(64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 6.61 (m, 11H), 6.55 - 6.27 (m, 1H), 6.24 - 6.09 (m, 0.5H), 5.44 (dd, J = 14.5, 8.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.71 (m, 0.5H), 4.47 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 0.5H), 4.23 - 4.12 (m, 0.5H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.36 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 6H), 1.91 - 1.52 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.30, 167.18, 166.86, 166.79, 150.19, 150.01, 149.86, 149.61, 138.45, 138.27, 138.14, 137.92, 137.20, 137.09, 136.96, 133.55, 133.31, 133.27, 133.12, 131.13, 131.04, 131.00, 130.90, 129.83, 129.79, 129.68, 129.56, 129.50, 129.41, 129.34, 129.29, 129.26, 129.22, 129.11, 128.90, 128.85, 128.66, 128.56, 128.39, 128.29, 126.70, 126.52, 126.49, 126.38, 124.12, 124.11, 124.00, 123.97, 123.63, 123.44, 118.96, 118.94, 113.24, 113.18, 112.72, 112.60, 112.51, 112.30, 112.22, 112.15, 57.84, 57.62, 57.14, 56.80, 54.69, 54.67, 54.35, 54.21, 54.17, 54.08, 53.99, 53.98, 52.18, 52.11, 33.84, 33.77, 33.54, 33.51, 21.26, 21.17, 21.10, 17.70, 17.63, 17.28, 17.18, 16.48, 16.34. HRMS (ESI-TOF) calculated for C30H31N5O [M + H]+ 478.2607, found: 478.2651.
N2−((S)−1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−N3−(1−(p−トリル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 6H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 19.3, 9.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.92, 143.66, 142.37, 138.13, 136.48, 133.61, 132.60, 129.48, 129.13, 129.05, 126.83, 121.95, 119.10, 118.43, 71.71, 59.52, 54.42, 33.36, 21.10, 21.04, 17.29. HRMS (ESI-TOF) calculated for C26H30N4O [M + H]+ 415.2498, found: 415.2525.
1−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 7.90 (m, 1H), 7.21 - 6.61 (m, 10H), 6.47 - 6.21 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 0.5H), 4.93 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 0.5H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.06 (m, 3H), 3.92 (dt, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 3.56 (dqd, J = 21.1, 14.2, 6.2 Hz, 3H), 2.28 (dd, J = 31.0, 6.8 Hz, 6H), 1.78 (dd, J = 39.9, 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 188.04, 167.76, 151.13, 142.46, 138.09, 138.04, 137.00, 136.38, 134.35, 134.22, 130.83, 129.54, 129.51, 129.42, 129.25, 129.14, 129.04, 128.86, 126.65, 126.60, 126.43, 118.83, 118.18, 118.16, 117.13, 63.91, 54.46, 54.10, 53.70, 53.45, 52.25, 50.58, 34.82, 33.53, 21.14, 21.10, 21.06, 17.51, 17.44, 17.35, 17.09. HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H30N6O [M + H]+ 479.2554, found: 479.2625. [α]D 20 +40 (c 1.070, CHCl3).
1−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパノイル)アゼチジン−3−カルボニトリルを臭化シアンと反応させて、生成物を褐色固体として得た(64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.00 (m, 1H), 7.17 - 6.73 (m, 10H), 6.57 (ddd, J = 31.8, 20.5, 11.4 Hz, 2H), 6.34 - 5.96 (m, 2H), 4.92 (ddd, J = 29.6, 17.0, 8.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 3.89 - 3.38 (m, 4H), 2.34 - 2.19 (m, 6H), 1.81 (dd, J = 28.6, 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.49, 167.46, 150.64, 150.48, 143.18, 142.95, 142.80, 138.03, 137.14, 136.94, 133.07, 132.88, 131.47, 131.28, 129.58, 129.39, 129.30, 129.13, 128.96, 126.96, 126.79, 126.74, 126.68, 121.61, 119.73, 119.23, 119.07, 118.97, 118.78, 55.25, 54.73, 54.57, 54.23, 52.60, 52.19, 33.63, 33.52, 21.11, 21.06, 17.50, 17.43. HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H30N6O [M + H]+ 479.2554, found: 479.2579. [α]D 20 -84 (c 0.917, CHCl3).
臭化シアンを(2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た(55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.78, 140.19, 136.95, 136.89, 131.69, 131.27, 129.52, 129.48, 129.40, 125.93, 118.93, 114.74, 56.37, 55.23, 54.35, 39.71, 24.61, 21.12, 21.01. HRMS (ESI-TOF) calculated for C25H28N4O [M + H]+ 401.2336, found: 401.2332. [α]D 20 -14 (c 1.025, CHCl3).
臭化シアンを(2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オールと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た(48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 19.1, 7.9 Hz, 8H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 6.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.76, 140.14, 137.02, 136.88, 131.80, 131.52, 129.61, 129.50, 129.34, 125.88, 119.10, 114.93, 114.87, 56.65, 55.35, 54.43, 39.81, 24.64, 21.09, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calculated for C25H28N4O [M + H]+ 401.2336, found: 401.2328. [α]D 20 +112 (c 1.155, CHCl3).
臭化シアンを3−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロポキシ)プロパンニトリルと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.67 (d, J = 5.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.23, 143.86, 142.30, 138.24, 136.42, 133.48, 132.73, 129.63, 129.36, 129.13, 126.77, 122.22, 118.82, 118.27, 117.86, 69.69, 65.93, 54.12, 33.65, 29.69, 21.08, 21.03, 18.94, 16.88. HRMS (ESI-TOF) calculated for C28H31N5O [M + H]+ 454.2601, found: 454.2605. [α]D 20 +23 (c 0.918, CHCl3).
臭化シアンを3−((2S)−3−(p−トリル)−2−((3−((1−(p−トリル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)プロポキシ)プロパンニトリルと反応させて、生成物を褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 4H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 3H), 6.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 10.3, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 9.5, 7.1, 5.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.5, 11.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.92, 143.52, 142.69, 138.04, 136.33, 133.49, 132.73, 129.46, 129.27, 129.16, 126.56, 121.94, 119.59, 118.53, 117.85, 69.45, 65.97, 54.49, 33.62, 29.69, 21.17, 21.10, 19.00, 17.26. HRMS (ESI-TOF) calculated for C28H31N5O [M + H]+ 454.2601, found: 454.2610. [α]D 20 -145 (c 1.590, CHCl3).
室温において、(S)−1−(tert−ブチル) 3−(2−(2−イミノ−3−(4−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロピル) アゼチジン−1,3−ジカルボキシラートに、HClのジオキサン溶液(4M)を加えた。混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去後、5%〜20%MeOHのジクロロメタン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を灰白色固体として得た(87%)。HRMS (ESI-TOF) calculated for C29H32N4O2 [M + H]+ 469.2598, found: 469.2641. [α]D 20 -161 (c 1.170, CHCl3).
室温において、6−((2S)−2−(2−イミノ−3−(1−(p−トリル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパノイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルに、HClのジオキサン溶液(4M)を加えた。混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去後、5%〜20%MeOHのジクロロメタン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を灰白色固体として得た(10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 6.58 (m, 11H), 6.05 - 5.55 (m, 2H), 4.84 - 3.07 (m, 11H), 2.41 - 2.07 (m, 6H), 1.92 - 1.50 (m, 3H). HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H36BrN5O [M + H]+ 574.2181, found: 574.2184.
室温において、6−((2S)−2−(2−イミノ−3−(1−(p−トリル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパノイル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルに、HClのジオキサン溶液(4M)を加えた。混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去後、5%〜20%MeOHのジクロロメタン溶液を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を灰白色固体として得た(65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 - 8.81 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.47 - 6.56 (m, 8H), 5.82 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.45 - 3.22 (m, 11H), 2.35 - 2.07 (m, 6H), 1.84 - 1.48 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.70, 166.64, 149.70, 149.41, 138.37, 138.06, 137.14, 136.97, 133.36, 133.15, 131.34, 131.18, 129.74, 129.42, 129.29, 129.27, 129.03, 128.88, 127.94, 127.81, 126.61, 126.49, 123.97, 112.82, 112.59, 60.77, 60.60, 58.37, 58.27, 56.97, 56.80, 55.41, 55.31, 54.40, 53.64, 35.61, 33.41, 29.70, 21.09, 21.02, 20.99, 20.86, 16.50, 16.11. HRMS (ESI-TOF) calculated for C31H35N5O [M + H]+ 494.2920, found: 494.2919.
室温において、N2−((S)−1−メトキシ−3−(p−トリル)プロパン−2−イル)−N3−(1−(p−トリル)エチル)ピリジン−2,3−ジアミン(78mg、0.2mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.069ml、0.5mmol、2.5当量)を加えた後、トリホスゲン(24mg、0.08mmol、0.4当量)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として用いたカラムで精製し、生成物を淡黄色油状物質として得た(86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 6.98 (dd, J = 20.5, 7.8 Hz, 4H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.8, 10.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.46, 143.92, 139.81, 137.25, 136.21, 135.70, 134.59, 129.28, 128.92, 128.87, 126.58, 121.86, 116.12, 115.06, 71.96, 58.82, 53.91, 49.90, 34.43, 21.06, 21.03, 17.12. HRMS (ESI-TOF) calculated for C27H30N2O2 [M + H]+ 416.2333, found: 416.2344.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(78%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.05 (m, 7H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.14 - 4.84 (m, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.27 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 138.18, 136.11, 129.88, 129.50, 129.17, 128.91, 128.70, 128.53, 126.84, 126.27, 125.03, 124.46, 124.35, 73.29, 59.99, 59.41, 47.84, 34.62, 21.11.
(1S,2S)−3−メトキシ−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オールを臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。[α]D 20 +53.8 (c 3.80, CHCl3).; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 6.93 - 6.74 (m, 5H), 6.65 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.65 (td, J = 11.1, 9.9, 5.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.44, 142.23, 137.59, 131.61, 131.01, 129.58, 127.94, 126.84, 126.32, 125.38, 121.50, 120.89, 107.11, 73.46, 70.08, 61.48, 59.25, 44.78, 21.12.HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H28N3O2 [M + H]+ 402.2182, found: 402.2205.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジアミンを臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:80%)。[α]D 20-213 (c 1.095, CHCl3).; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.80 (m, 8H), 6.71 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.58 - 6.35 (m, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.4, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 158.20, 155.29, 137.14, 135.81, 134.69, 131.46, 129.03, 128.97, 122.01, 120.54, 120.24, 117.36, 106.58, 72.32, 59.04, 46.90, 34.26, 24.38, 21.09. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H29N4O [M + H]+ 401.2341, found: 401.2364.
(S)−N1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルメチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.26g、0.64mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(65%)。[α]D 20-.3 (c 7.20, CHCl3).; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.84 (m, 8H), 5.48 - 5.27 (m, 2H), 4.60 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 13.9, 7.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 167.52, 152.98, 136.00, 135.46, 134.53, 130.89, 129.23, 128.90, 126.11, 125.25, 123.06, 121.66, 121.00, 120.56, 106.77, 72.18, 59.09, 56.38, 43.95, 34.28, 21.10. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27N4OS [M + H]+ 443.1900, found: 443.1896.
(S)−N1−(3,4−ジメチルベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.24g、0.64mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:71%)。[α]D 20-72.0 (c 4.35, CHCl3).; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 6.99 (m, 5H), 7.02 - 6.86 (m, 4H), 6.82 (s, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 3.4 Hz, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 138.34, 136.05, 135.85, 134.93, 131.89, 129.23, 129.12, 128.93, 124.48, 120.28, 120.09, 106.52, 77.34, 72.22, 59.02, 45.12, 34.34, 21.35, 21.07. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H32N3O [M + H]+ 414.2545, found: 414.2561.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.15g、0.48mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:60%)。[α]D 20 = -90.6 (c 2.6, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.19 - 6.79 (m, 7H), 6.79 - 6.54 (m, 1H), 5.10 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 167.44, 156.04, 136.35, 134.24, 130.88, 129.40, 129.21, 128.81, 128.72, 126.60, 120.72, 120.54, 106.22, 72.17, 59.06, 56.42, 40.28, 34.27, 25.71, 21.03. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H28N5O [M + H]+ 402.2294, found: 402.2314.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(チオフェン−3−イルメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.08g、0.22mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(50%)。[α]D 20 = -103.6 (c 1.08, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (dq, J = 32.9, 7.3, 6.4 Hz, 8H), 6.85 - 6.68 (m, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 136.72, 135.92, 134.60, 131.37, 129.09, 128.93, 126.43, 121.82, 120.39, 120.23, 106.47, 72.41, 59.05, 55.80, 40.83, 34.23, 21.09. HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H26N3OS [M + H]+ 392.1791, found: 392.1804.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.15g、0.40mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。[α]D 20 = -108.1 (c 4.25, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.99 (m, 8H), 6.92 (dt, J = 23.9, 7.6 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 16.6 Hz, 3H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.06, 135.82, 134.84, 133.05, 131.74, 129.41, 129.10, 129.00, 126.68, 120.28, 120.10, 106.49, 72.39, 59.05, 56.17, 44.67, 34.31, 21.16, 21.15. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H30N3O [M + H]+ 400.2384, found: 400.2394.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(キノリン−8−イルメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.11g、0.27mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。[α]D 20 = -108.7 (c 3.1, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.73 (m, 9H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 149.60, 146.08, 136.34, 135.72, 134.88, 133.56, 131.92, 129.06, 129.03, 128.25, 127.33, 126.81, 126.36, 121.33, 120.37, 120.11, 106.54, 77.40, 72.48, 59.05, 41.15, 34.31, 21.15. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H29N4O [M + H]+ 437.2341, found: 437.2359.
(S)−N1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.11g、0.28mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(78%)。[α]D 20 = -100.9 (c 1.2, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87-6.95 (m, 7H), 6.73 - 6.58 (m, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 13.9, 7.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.61, 148.41, 137.66, 136.15, 134.36, 131.16, 130.95, 129.15, 128.81, 124.29, 120.71, 120.50, 106.30, 72.27, 59.09, 56.24, 41.77, 34.25, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H26ClN4O [M + H]+ 421.1789, found: 421.1793.
(S)−N1−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.10g、0.22mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(75%)。[α]D 20 = -95.7 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.79 (m, 8H), 5.46 - 5.24 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 169.70, 153.84, 136.04, 134.47, 133.72, 132.15, 130.79, 129.22, 128.86, 125.76, 122.93, 122.34, 121.02, 120.58, 106.67, 72.14, 59.09, 56.41, 43.88, 34.28, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H26ClN4OS [M + H]+ 477.1510, found: 477.1507.
(S)−N1−((5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.30g、0.62mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(78%)。[α]D 20 = -88.2 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.71 (m, 8H), 5.55 - 5.27 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 169.48, 154.16, 136.04, 134.47, 134.28, 130.79, 129.23, 128.87, 128.37, 125.98, 122.68, 121.05, 120.61, 119.70, 106.70, 72.15, 59.10, 56.42, 43.85, 34.28, 21.10. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H26BrN4OS [M + H]+ 521.1011, found: 521.1022.
(S)−N1−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.22g、0.51mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(83%)。[α]D 20 = -85.6 (c 3.2, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.21 - 6.78 (m, 9H), 5.48 - 5.28 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 170.22, 162.92, 160.49, 153.84, 136.04, 134.47, 130.82, 129.22, 128.87, 122.37, 122.27, 121.04, 120.59, 114.13, 113.88, 109.39, 109.15, 106.71, 72.14, 59.08, 56.41, 43.93, 34.28, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H26FN4OS [M + H]+ 461.1806, found: 461.1804.
(S)−N1−((3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.20g、0.43mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(75%)。[α]D 20 = -59.0 (c 3.0, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.12 - 6.83 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.94-3.74 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 167.01, 161.22, 136.11, 134.44, 132.88, 131.00, 130.91, 130.83, 130.33, 129.15, 128.79, 128.11, 127.05, 120.89, 120.60, 106.62, 103.97, 72.16, 59.05, 56.36, 37.43, 34.23, 20.84. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H28ClN4O2 [M + H]+ 487.1895, found: 487.1895.
(S)−N1−(4−クロロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.13g、0.34mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。[α]D 20 = -98.2 (c 3.45, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 6.81 (m, 9H), 6.64 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 135.93, 134.72, 134.62, 133.16, 131.41, 129.10, 128.93, 128.84, 128.12, 120.47, 120.24, 106.41, 72.36, 59.06, 55.93, 44.21, 34.26, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H27ClN3O [M + H]+ 420.1837, found: 420.1839.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.11g、0.28mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(76%)。[α]D 20 = -103.4 (c 3.1, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.86 (m, 7H), 6.74 (p, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.42, 152.68, 150.05, 140.20, 137.70, 136.31, 134.34, 131.04, 129.22, 128.73, 120.74, 120.45, 110.85, 110.79, 110.70, 110.64, 106.27, 72.31, 59.07, 56.27, 43.80, 34.21, 20.93.. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H25F3N3O [M + H]+ 440.1950, found: 440.1964.
(S)−N1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -100.5 (c 4.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 6.98 (m, 6H), 6.99 - 6.80 (m, 4H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 5.02 - 4.80 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.80, 150.81, 149.33, 148.35, 136.12, 134.49, 133.36, 131.25, 129.16, 129.10, 128.82, 122.74, 122.71, 122.68, 122.64, 120.58, 120.33, 117.52, 117.34, 115.83, 115.65, 106.34, 72.33, 59.06, 56.10, 43.90, 34.23, 21.01. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26F2N3O [M + H]+ 422.2044, found: 422.2048.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.18g、0.42mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(89%)。[α]D 20 = -100.5 (c 4.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 - 6.78 (m, 9H), 6.75 - 6.52 (m, 1H), 5.14 - 4.89 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 140.31, 135.99, 134.51, 131.33, 129.12, 128.91, 126.92, 125.70, 125.66, 125.62, 125.59, 120.58, 120.33, 106.35, 72.39, 59.07, 55.98, 44.35, 34.25, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O [M + H]+ 454.2106, found: 454.2110.
(S)−N1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.19g、0.46mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(87%)。[α]D 20 = -103.1 (c 6.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.78 (m, 9H), 6.63 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.79 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 159.48, 157.00, 137.41, 134.48, 131.22, 130.80, 129.18, 128.83, 123.15, 120.63, 120.37, 115.08, 114.87, 106.35, 72.34, 59.07, 56.12, 43.95, 34.23, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26ClFN3O [M + H]+ 438.1748, found: 438.1750.
(S)−N1−(3,4−ジクロロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.08g、0.18mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(74%)。[α]D 20 = -100.5 (c 1.55, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 6.80 (m, 8H), 6.74 - 6.53 (m, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 136.63, 136.08, 134.47, 132.80, 131.51, 131.20, 130.68, 129.18, 128.82, 128.73, 126.17, 120.71, 120.46, 106.45, 72.26, 59.08, 56.21, 43.98, 34.24, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26Cl2N3O [M + H]+ 454.1453, found: 454.1450.
(S)−4−((2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(0.15g、0.39mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。[α]D 20 = -118.3 (c 2.05, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 - 6.77 (m, 9H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.17 - 4.89 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.51, 141.89, 136.04, 134.45, 132.49, 131.16, 129.12, 128.89, 127.38, 120.72, 120.43, 118.68, 111.29, 106.32, 72.32, 59.09, 56.11, 44.47, 34.24, 21.13. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27N4O [M + H]+ 411.2185, found: 411.2184.
(S)−N1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.11g、0.24mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(82%)。[α]D 20 = -101.6 (c 2.00, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.21 - 6.71 (m, 9H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 5.05 - 4.79 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 160.47, 158.00, 138.32, 136.15, 134.45, 133.70, 131.21, 129.17, 128.81, 123.59, 120.63, 120.37, 114.98, 114.75, 107.68, 106.35, 72.33, 59.08, 56.14, 43.99, 34.23, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26BrFN3O [M + H]+ 482.1243, found: 482.1276.
(S)−2−ブロモ−4−((2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(0.20g、0.43mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(70%)。[α]D 20 = -121.3 (c 2.55, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 6.83 (m, 9H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.85 (m, 2H), 4.74 - 4.49 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 164.71, 162.13, 145.42, 136.28, 134.29, 133.71, 130.95, 129.20, 128.76, 123.07, 123.04, 120.87, 120.54, 114.73, 114.53, 113.82, 106.22, 72.29, 59.10, 56.31, 44.22, 34.21, 21.03.
(S)−N1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.11g、0.24)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(83%)。[α]D 20 = -84.2 (c 2.95, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 6.77 (m, 9H), 6.72 - 6.59 (m, 1H), 4.91 (q, J = 16.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 159.60, 157.14, 136.03, 134.58, 131.80, 131.28, 129.17, 128.84, 127.41, 127.33, 120.59, 120.34, 116.74, 116.52, 109.44, 109.23, 106.37, 72.24, 59.07, 56.13, 43.81, 34.28, 21.10. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26BrFN3O [M + H]+ 482.1237, found: 482.1218.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−(メチルチオ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.13g、0.32mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.80 (m, 9H), 6.66 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 16.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.53, 135.84, 134.72, 133.01, 131.56, 129.08, 128.98, 128.94, 127.26, 126.96, 120.34, 120.14, 106.46, 72.35, 59.05, 55.84, 44.45, 34.27, 21.13, 15.94.
(S)−N1−(4−tert−ブチルベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.23g、0.55mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(72%)。[α]D 20 = -83.8 (c 4.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 6.81 (m, 9H), 6.81 - 6.65 (m, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.98, 150.29, 135.77, 134.85, 132.98, 131.79, 129.10, 129.01, 126.35, 125.64, 120.28, 120.07, 106.46, 72.43, 59.06, 55.72, 44.51, 34.50, 34.31, 31.39, 21.18. HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H36N3O [M + H]+ 442.2852, found: 442.2850.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -91.4 (c 3.55, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 6.83 (m, 11H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 148.44, 148.42, 135.95, 134.89, 134.57, 131.39, 129.09, 128.92, 128.04, 121.19, 120.51, 120.28, 106.38, 72.38, 59.05, 55.95, 44.08, 34.25, 21.02. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O2 [M + H]+ 470.2050, found: 470.2047.
(S)−3−((2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イルアミノ)フェニルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(0.13g、0.34)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(85%)。[α]D 20 = -105.3 (c 4.0, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.29 (m, 4H), 7.19 - 6.84 (m, 7H), 6.72 - 6.55 (m, 1H), 5.12 - 4.93 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.45, 138.12, 136.16, 134.50, 131.26, 131.22, 131.18, 130.20, 129.53, 129.19, 128.83, 120.72, 120.44, 118.65, 112.85, 106.31, 72.22, 59.09, 56.26, 44.18, 34.29, 21.08. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27N4O [M + H]+ 411.2185, found: 411.2204.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミントリルプロパン(0.29g、0.68mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -85.1 (c 7.65, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 6.81 (m, 7H), 6.66 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.08-4.95 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.99 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.25 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.47, 136.03, 134.63, 131.40, 130.03, 129.28, 129.15, 128.88, 124.39, 124.36, 123.63, 123.59, 120.62, 120.35, 106.39, 72.26, 59.03, 56.16, 44.55, 34.30, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O [M + H]+ 454.2106, found: 454.2122.
(R)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オール(0.10g、0.30mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(85%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.04 (m, 8H), 6.91 (dt, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.87, 138.54, 137.71, 132.30, 131.66, 131.59, 129.70, 129.44, 128.38, 126.67, 126.41, 121.01, 120.52, 106.92, 106.73, 62.95, 59.43, 44.93, 33.82, 21.18. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H26N3O [M + H]+ 372.2070, found: 372.2071.
(S)−N1−(3,4−ジフルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -100.5 (c 4.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (s, 4H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.4, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 3.22 (ddd, J = 13.8, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 139.55, 135.90, 134.71, 134.65, 130.09, 129.04, 128.96, 128.59, 128.52, 127.30, 127.27, 126.57, 119.84, 108.43, 108.27, 72.49, 59.06, 50.45, 50.32, 34.19, 21.08, 16.19. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H30N3O [M + H]+ 400.2389, found: 400.2389.
(S)−N1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.15g、0.36mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(75%)。[α]D 20 = -100.3 (c 5.5, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 6.84 (m, 9H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 158.62, 156.15, 136.02, 134.61, 131.30, 129.18, 128.95, 128.86, 126.61, 126.54, 120.59, 120.34, 116.87, 116.66, 106.35, 72.27, 59.05, 56.12, 43.84, 34.27, 21.09. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26ClFN3O [M + H]+ 438.1743, found: 438.1778.
(S)−N1−(4−メチルベンジル)−N2−(1−(4−メチルベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.24g、0.52mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(74%)。[α]D 20 = -62.7 (c 2.65, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 6.87 (m, 15H), 6.72 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 5.05-4.89 (m, 4H), 4.64 - 4.42 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 14.5, 13.1, 7.1 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.28, 137.06, 135.83, 134.93, 134.73, 132.90, 131.60, 129.41, 129.36, 129.09, 129.05, 128.98, 127.84, 126.69, 120.44, 120.31, 106.70, 73.14, 69.83, 44.82, 34.35, 29.76, 21.22, 21.15, 21.14. HRMS (ESI-TOF) calcd for C33H36N3O [M + H]+ 490.2852, found: 490.2857.
(R)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.24g、0.66mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を白色固体として得た(収率:80%)。[α]D 20 = +126.2 (c 5.86, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.07 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.68 (m, 2H), 4.94-4.85 (m, 2H), 4.26 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.9, 4.5, 1.4 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 13.8, 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 1.7 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.85, 137.75, 135.85, 135.35, 132.16, 131.64, 129.69, 129.29, 129.05, 126.60, 121.04, 120.49, 106.87, 106.70, 62.65, 59.54, 44.99, 33.33, 21.13, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H28N3O+ [M + H]+ 386.2226, found: 386.2229.
(R)−N1−(4−メチルベンジル)−N2−(1−(4−(メチルチオ)ベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.24g、0.48mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(70%)。[α]D 20 = +49.3 (c 2.745, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 6.99 (m, 12H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 16.6 Hz, 3H), 4.63 - 4.45 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.05, 137.28, 137.04, 135.82, 135.00, 134.87, 133.06, 131.72, 129.43, 129.11, 129.07, 129.01, 127.84, 126.70, 120.29, 120.14, 106.52, 73.14, 69.82, 55.95, 44.72, 34.39, 21.25, 21.18, 21.17. HRMS (ESI-TOF) calcd for C33H36N3OS+ [M + H]+ 522.2573, found: 522.2581.
(R)−N1−(4−メチルベンジル)−N2−(1−(4−メチルベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.25g、0.54mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を白色固体として得た(73%)。[α]D 20 = +56.0 (c 6.89, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.11 - 6.93 (m, 8H), 6.96 - 6.77 (m, 3H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 4.99 - 4.80 (m, 3H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.65, 137.07, 135.85, 134.83, 134.72, 132.93, 131.66, 129.39, 129.07, 128.93, 128.27, 126.60, 126.52, 120.25, 120.11, 106.47, 72.73, 69.70, 44.67, 34.37, 29.71, 21.11, 21.10, 15.90. HRMS (ESI-TOF) calcd for C33H36N3O+ [M + H]+ 490.2852, found: 490.2846.
白色固体(収率:76%)。[α]D 20 = +41.8 (c 8.5, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 5H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 5.07 - 4.79 (m, 2H), 4.57 (ddt, J = 8.9, 7.7, 5.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 161.26, 137.27, 137.12, 136.36, 134.20, 133.20, 130.34, 129.46, 129.41, 129.34, 127.45, 120.79, 120.05, 107.83, 106.96, 63.78, 60.22, 46.11, 39.19, 21.19, 21.16. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H26N3+ [M + H]+ 368.2121, found: 368.2119.
(S)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.20g、0.55)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(90%)。[α]D 20 = -113.5 (c 3.45, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.08 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 4.90 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.91, 137.70, 135.85, 135.38, 132.28, 131.65, 129.70, 129.32, 129.12, 129.09, 126.65, 121.04, 120.51, 106.96, 106.73, 62.67, 59.48, 44.94, 33.40, 21.17, 21.09. HRMS (ESI-TOF) calcd for C25H28N3O [M + H]+ 386.2227, found: 386.2230.
(S)−N1−(1−(3−クロロ−4−フルオロベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.10g、0.20mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -40.0 (c 0.83, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.19 - 6.79 (m, 13H), 6.71 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.74 (m, 3H), 4.59 - 4.32 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 158.65, 156.18, 137.17, 135.94, 132.79, 131.62, 129.71, 129.40, 129.11, 128.90, 127.24, 127.16, 126.60, 120.36, 120.23, 116.42, 116.21, 106.59, 71.76, 69.83, 44.72, 34.39, 30.94, 29.70, 21.09.
(S)−N1−(1−エトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:80%)。[α]D 20 = -81.0 (c 4.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 6.98 (m, 9H), 6.91 (dt, J = 24.0, 7.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ δ 137.02, 135.77, 134.96, 133.11, 131.73, 129.39, 129.08, 129.00, 126.70, 120.21, 120.10, 106.47, 70.33, 66.70, 55.86, 44.66, 34.33, 21.15, 21.14, 15.26. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H32N3O+ [M + H]+ 414.2540, found: 414.2540.
(S)−N1−(4−メチルベンジル)−N2−(1−プロポキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.42mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -79.1 (c 4.8, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 6.79 (m, 11H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.20 (m, 4H), 2.33 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 1.62 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.02, 135.77, 135.00, 133.12, 131.72, 129.39, 129.09, 129.01, 126.71, 120.20, 120.09, 106.45, 73.05, 70.55, 55.97, 44.68, 34.33, 22.97, 21.15, 21.14, 10.68. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H34N3O+ [M + H]+ 428.2696, found: 428.2712.
(S)−N1−(1−(2−メトキシエトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:68%)。[α]D 20 = -101.21 (c 6.3, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.85 (m, 11H), 6.77 - 6.63 (m, 1H), 4.96-4.84 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.03, 135.77, 134.83, 133.04, 131.68, 129.38, 129.06, 128.98, 126.67, 120.26, 120.13, 106.48, 71.94, 71.01, 70.58, 59.02, 55.88, 44.65, 34.27, 21.14, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H34N3O2 [M + H]+ 444.2646, found: 444.2650.
(S)−N1−(1−(4−イソプロピルベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.10g、0.20mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.16 (m, 4H), 7.15 - 6.86 (m, 10H), 6.73 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 3H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 148.31, 137.05, 135.82, 135.40, 134.86, 133.05, 131.72, 129.43, 129.11, 129.01, 127.85, 126.70, 126.45, 120.30, 120.17, 106.54, 73.16, 69.88, 44.73, 34.41, 33.92, 24.11, 21.17.
粘性油状物質(51%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.72 - 5.48 (m, 2H), 4.27 - 3.89 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.03, 135.77, 134.83, 133.04, 131.68, 129.38, 129.06, 128.98, 126.67, 120.26, 120.13, 106.48, 71.94, 71.01, 70.58, 59.02, 55.88, 44.65, 34.27, 21.14, 21.12. HRMS (ESI-TOF) calcd for C19H22N3O [M + H]+ 308.1758, found: 308.1770
(S)−N1−(1−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.40g、0.93mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(68%)。[α]D 20 = -80.6 (c 2.06, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 2H), 7.16 - 6.78 (m, 10H), 5.45 - 5.05 (m, 6H), 4.09 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.60 (m, J = 16.1, 10.6, 5.5 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.57 - 2.06 (m, 12H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 152.65, 137.30, 136.04, 133.63, 131.73, 130.78, 129.38, 129.13, 128.87, 126.81, 121.99, 121.88, 108.63, 70.77, 69.22, 58.51, 57.35, 45.75, 45.57, 34.17, 21.09, 21.07. HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H37N4O [M + H]+ 457.2962, found: 457.2965.
3−(2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロポキシ)プロパン酸(S)−メチル(0.17g、0.38mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(62%)。[α]D 20 = -73.2 (c 4.5, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17-6.86 (m, 11H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.47 (m, 5H), 4.02 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.31 (d, J = 14.7 Hz, 6H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 171.93, 137.07, 135.81, 132.96, 131.63, 129.41, 129.09, 128.99, 128.91, 126.65, 120.35, 120.17, 106.51, 70.83, 66.67, 51.67, 44.69, 34.97, 34.91, 34.20, 21.15, 21.13. HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H34N3O3+ [M + H]+ 472.2595, found: 472.2605.
(S)−N1−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.31g、0.56mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:65%)。[α]D 20 = -34.8 (c 4.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 36.2 Hz, 3H), 7.21 - 6.86 (m, 11H), 6.74 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 140.85, 137.22, 136.02, 134.58, 132.78, 131.70, 129.43, 129.17, 128.93, 127.37, 127.26, 127.22, 126.57, 124.66, 121.95, 121.41, 120.42, 120.26, 106.59, 71.61, 71.58, 71.56, 70.46, 44.63, 34.39, 21.07. HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H36N3O2+ [M + H]+ 458.2802, found: 458.2815.
(S)−N1−(1−(3−メトキシプロポキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.20g、0.46mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:83%)。[α]D 20 = -72.1 (c 3.17, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15-6.85 (m, 11H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (p, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.04, 135.80, 134.89, 133.05, 131.67, 129.39, 129.09, 128.98, 126.68, 120.25, 120.13, 106.49, 70.60, 69.56, 68.15, 58.60, 58.57, 44.66, 34.31, 29.98, 21.13. HRMS (ESI-TOF) calcd for C29H36N3O2+ [M + H]+ 458.2802, found: 458.2815.
(S)−2−(2−メチル−6−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.35g、0.94mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:80%)。[α]D 20 = -106.51 (c 4.5, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.08 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.84 (m, 3H), 4.16 (dd, J = 12.3, 1.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.45, 137.71, 135.81, 135.57, 132.27, 132.13, 129.74, 129.71, 129.29, 129.04, 126.63, 125.43, 120.62, 118.39, 105.20, 63.96, 60.15, 44.93, 33.21, 21.17, 21.07, 20.25. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H30N3O [M + H]+ 400.2383, found: 400.2382.
(S)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.30g、0.70mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を白色固体として得た(収率:71%)。[α]D 20 = -136.0 (c 3.6, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.00, 138.01, 136.09, 134.93, 134.37, 131.63, 131.54, 129.82, 129.12, 126.54, 118.60, 118.55, 106.63, 103.35, 103.32, 62.90, 59.96, 45.02, 33.36, 21.12, 20.97. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O+ [M + H]+ 454.2100, found: 454.2093.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.25g、0.55mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:74%)。[α]D 20 = -103.0 (c 4.35, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 41.0, 7.8 Hz, 3H), 7.06 - 6.92 (m, 6H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.50, 136.09, 134.20, 131.95, 131.63, 129.56, 129.15, 128.88, 128.84, 126.53, 118.21, 118.16, 103.25, 103.21, 72.28, 59.09, 44.93, 34.06, 21.11, 21.07. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H29F3N3O [M + H]+ 468.2257, found: 468.2252
(S)−2−(2−フルオロ−6−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.30g、0.79mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 6.91 (m, 8H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 3H), 4.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI-TOF) calcd for C25H27FN3O [M + H]+ 404.2138, found: 404.3000.
(S)−3−フルオロ−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N1−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.24g、0.59mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 6.51 (m, 10H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.87 (m, 2H), 4.76 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 13.4 Hz, 6H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.16, 135.80, 134.62, 132.55, 129.40, 129.31, 129.06, 128.96, 128.84, 126.58, 108.78, 108.57, 102.97, 102.94, 73.79, 58.99, 55.30, 45.06, 36.59, 21.12, 21.10.
(S)−2−(4−メチル−2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.15g、0.42)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:80%)。[α]D 20 = -155.0 (c 2.8, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 6.92 (m, 8H), 6.80 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.09 (m, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.76, 137.55, 135.79, 135.27, 132.33, 131.69, 130.58, 129.67, 129.29, 129.24, 129.11, 126.56, 121.77, 107.79, 107.25, 62.55, 59.58, 44.88, 33.45, 21.41, 21.20, 21.19, 21.14. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H30N3O [M + H]+ 400.2383, found: 400.2388.
白色固体(68%)。[α]D 20 = -230.60 (c 1.65, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.99 (qd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 9.1 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.76, 137.55, 135.79, 135.27, 132.33, 131.69, 130.58, 129.67, 129.29, 129.24, 129.11, 126.56, 121.77, 107.79, 107.25, 62.55, 59.58, 44.88, 33.45, 21.41, 21.20, 21.19, 21.14. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H33N3O [M + H]+ 428.2696, found: 428.2699.
粘性油状物質(67%)。[α]D 20 = -318.0 (c 13.0, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.67 - 6.42 (m, 6H), 5.42 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.87 (ddt, J = 12.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (qd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.25, 137.66, 136.36, 132.67, 130.95, 130.10, 129.49, 129.09, 128.42, 128.22, 125.91, 125.34, 114.85, 112.14, 71.68, 62.39, 59.26, 49.61, 42.60, 34.02, 20.96, 20.92.
(S)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.30g、0.70mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を白色物質として得た(80%)。[α]D 20 = -156.50 (c 6.5, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 6.88 (m, 9H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.99 - 4.82 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.89, 138.02, 137.99, 136.17, 135.04, 133.88, 131.95, 131.69, 129.79, 129.09, 129.07, 126.62, 117.84, 106.03, 104.09, 63.26, 60.12, 44.99, 33.57, 21.13, 20.87. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O [M + H]+ 454.2106, 454.2103.
粘性油状物質(68%)。[α]D 20 = -101.21 (c 6.3, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 6.88 (m, 10H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.79, 137.44, 136.09, 134.29, 134.15, 132.25, 129.51, 129.12, 128.91, 126.61, 122.68, 117.83, 117.78, 105.79, 72.33, 59.04, 56.43, 44.83, 34.16, 21.11, 21.04. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H29F3N3O [M + H]+ 468.2257, found: 468.2250.
(S)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−4−メチル−N1−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.20g、0.50mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(83%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 6.80 (m, 9H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.26 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.06, 136.99, 135.80, 134.93, 133.15, 129.83, 129.64, 129.38, 129.14, 129.09, 129.04, 126.67, 126.63, 120.50, 106.17, 72.29, 59.03, 44.70, 34.36, 29.77, 21.64, 21.14.
(S)−2−(2−(4−メチルベンジルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.17g、0.40mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を白色固体として得た(80%)。[α]D 20 = -121.04 (c 5.05, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 4H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.33 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.30 (qd, J = 13.6, 7.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.01, 138.02, 136.09, 134.98, 134.42, 131.66, 131.55, 129.83, 129.14, 129.11, 126.55, 118.58, 118.54, 106.54, 103.31, 103.27, 62.94, 59.97, 45.03, 33.35, 21.13, 20.97. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H27F3N3O [M + H]+ 454.2101, found: 454.2104.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.15g、0.34mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:78%)。[α]D 20 = -80.0 (c 5.32, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 6.84 (m, 11H), 5.02 - 4.81 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.01, 137.42, 136.04, 134.43, 132.24, 131.83, 129.57, 129.17, 128.91, 126.56, 126.10, 118.03, 117.99, 102.96, 102.92, 72.30, 59.05, 44.74, 34.11, 21.11, 21.09.
(S)−2−(3−メチル−2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.20g、0.53mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(68%)。[α]D 20 = -146.8 (c 5.1, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 6.81 (m, 9H), 6.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.16 (q, J = 17.9 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.17 - 3.86 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.07 (m, 9H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.38, 137.42, 135.84, 135.45, 133.79, 131.93, 129.80, 129.75, 129.39, 129.12, 125.71, 124.22, 121.01, 118.14, 105.18, 62.56, 59.38, 46.35, 33.29, 21.16, 21.13, 18.22. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H30N3O [M + H]+ 400.23890, found: 400.23890.
(S)−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−3−メチル−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.20g、0.50mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(76%)。[α]D 20 = -109.4 (c 1.84, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.99 (m, 7H), 6.90 - 6.84 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 9H). NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.57, 136.70, 135.80, 134.89, 134.82, 134.80, 134.67, 129.67, 129.48, 129.09, 129.00, 125.61, 123.84, 120.28, 117.85, 72.25, 59.05, 55.71, 46.10, 34.21, 21.14, 21.10, 18.41. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H32N3O [M + H]+ 414.2545, found: 414.2541.
(S)−2−(4−クロロ−2−(4−メチルベンジルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロパン−1−オール(0.20g、0.50mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.78 (m, 9H), 6.66 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.97 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 155.07, 137.74, 135.95, 134.68, 132.33, 131.65, 129.97, 129.65, 129.03, 128.96, 126.43, 125.92, 120.67, 108.08, 107.16, 62.59, 59.18, 44.85, 33.31, 21.03, 20.95.
(S)−4−クロロ−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.20g、0.49mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(75%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.83 (m, 10H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91- 4.78 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.79, 137.29, 135.94, 134.51, 132.71, 132.42, 129.51, 129.14, 128.93, 126.59, 125.57, 120.03, 106.81, 72.40, 59.07, 56.00, 44.72, 34.12, 21.15.
(S)−4−ブロモ−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.13g、0.30mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(68%)。[α]D 20 = -120.21 (c 0.85, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 6.84 (m, 11H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 17.1, 14.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.77 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.18 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.74, 137.30, 135.94, 134.51, 133.03, 132.39, 129.51, 129.13, 128.91, 126.57, 126.55, 122.87, 119.98, 112.65, 109.39, 106.77, 72.37, 59.07, 44.72, 44.69, 34.10, 21.15, 21.14.
(S)−4,5−ジクロロ−N1−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N2−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.13g、0.30mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(68%)。[α]D 20 = -25.3 (c 1.1, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 4.84 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.73 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.48, 136.11, 134.20, 131.99, 131.37, 129.55, 129.17, 128.88, 126.50, 123.50, 123.41, 107.51, 72.24, 59.07, 53.45, 44.81, 34.01, 21.12, 21.10. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H28Cl2N3O [M + H]+ 468.1604, found: 468.1611.
(S)−4−ブロモ−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N1−(4−メチルベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.15g、0.36mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。[α]D 20 = -82.4 (c 4.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 6.87 (m, 11H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.76, 137.26, 135.99, 134.46, 132.52, 130.85, 129.47, 129.40, 129.15, 129.09, 128.98, 126.68, 126.60, 122.68, 112.79, 107.35, 72.23, 59.06, 55.98, 44.70, 34.16, 21.15. HRMS (ESI-TOF) calcd for C26H29BrN3O [M + H]+ 478.1489, found: 478.1491.
(S)−N1−(4−メチルベンジル)−N2−(1−(メチルチオメトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.17g、0.45)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(収率:68%)。[α]D 20 = -101.21 (c 6.3, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 6.79 (m, 11H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.10, 135.90, 134.59, 132.92, 131.66, 129.38, 129.11, 128.93, 126.63, 120.29, 120.13, 106.48, 75.45, 67.52, 55.51, 44.67, 34.49, 21.12, 13.74. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H31N3OS [M + H]+ 446.2260, found: 446.2265.
粘性油状物質(80%)。[α]D 20 = -82.4 (c 4.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (tdd, J = 9.5, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.14, 138.11, 136.95, 133.04, 130.66, 130.02, 129.58, 129.50, 129.02, 128.24, 127.16, 127.12, 125.86, 115.41, 114.49, 96.58, 67.05, 61.92, 55.64, 50.37, 49.42, 34.74, 21.09, 21.02.
N1−(シクロプロピル(p−トリル)メチル)−N2−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.05g、0.11mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(71%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 6.75 (m, 12H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.18 (m, 8H), 2.34 - 2.19 (m, 6H), 1.22 - 0.77 (m, 3H), 0.60 - 0.20 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 137.75, 133.88, 132.73, 132.65, 129.41, 129.29, 129.18, 128.96, 128.89, 127.96, 126.93, 123.21, 122.99, 71.70, 70.79, 62.68, 58.88, 21.10, 21.08, 21.05, 13.70, 6.35, 6.24, 3.53.
N1−(シクロプロピル(p−トリル)メチル)−N2−((S)−1−(メトキシメトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.05g、0.12mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 30.3, 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 6.78 (m, 10H), 4.81 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 3H), 2.43 - 2.16 (m, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.11 - 0.77 (m, 2H), 0.73 - 0.39 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 154.76, 137.26, 135.99, 134.46, 132.52, 130.85, 129.47, 129.40, 129.15, 129.09, 128.98, 126.68, 126.60, 122.68, 112.79, 107.35, 72.23, 59.06, 55.98, 44.70, 34.16, 21.15.
粘性油状物質(90%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 6H), 6.89 - 6.73 (m, 3H), 6.67 (dt, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.84 (ddd, J = 22.2, 10.6, 3.8 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 10.8, 5.4, 3.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 6H), 3.20 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.77, 143.44, 142.73, 138.06, 136.30, 133.33, 132.43, 129.43, 128.99, 128.96, 126.80, 121.60, 119.57, 118.73, 71.42, 70.68, 70.23, 59.17, 54.67, 33.24, 21.03, 20.93, 17.02.
酢酸(2S)−2−(2−(シクロプロピル(p−トリル)メチルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロピル(0.20g、0.45mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 - 6.72 (m, 11H), 6.21 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.56 (m, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 2H), 2.25 (d, J = 21.4 Hz, 6H), 2.05 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.17 - 0.79 (m, 2H), 0.56 - 0.03 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 170.43, 150.95, 137.64, 137.41, 136.51, 136.47, 133.88, 131.81, 129.39, 129.24, 129.21, 129.10, 129.04, 128.92, 126.85, 126.65, 123.26, 123.24, 122.99, 122.94, 113.04, 112.59, 63.79, 63.65, 62.73, 62.59, 57.42, 34.26, 21.17, 21.10, 21.07, 20.95, 13.77, 13.59, 6.42, 6.25, 3.30, 2.80. HRMS (ESI-TOF) calcd for C30H34N3O2 [M + H]+ 468.2651, found: 468.2633.
シクロプロパンカルボン酸(2S)−2−(2−(シクロプロピル(p−トリル)メチルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロピル(0.13g、0.28mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(65%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 6.77 (m, 11H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 25.0, 9.9 Hz, 1H), 4.83 (td, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 2H), 3.36 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.80 - 1.51 (m, 2H), 1.28 - 0.70 (m, 7H), 0.52 - -0.00 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 174.25, 150.87, 137.60, 137.39, 136.46, 136.41, 133.89, 131.83, 129.36, 129.22, 129.17, 129.14, 129.07, 128.98, 128.87, 126.86, 126.71, 126.63, 123.27, 123.04, 113.14, 113.03, 112.69, 63.51, 63.37, 62.73, 62.57, 57.48, 57.36, 34.18, 34.02, 21.18, 21.10, 21.07, 13.76, 13.61, 13.03, 12.93, 8.88, 6.43, 6.27, 3.30, 2.77. HRMS (ESI-TOF) calcd for C32H36N3O2 [M + H]+ 494.2808, found: 494.2801.
1−メチルアゼチジン−3−カルボン酸(2S)−2−(2−(シクロプロピル(p−トリル)メチルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロピル(0.15g、0.36mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(80%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 6.71 (m, 12H), 5.94 - 5.73 (m, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 3.90 - 3.19 (m, 8H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.39 - 2.12 (m, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.03 - 0.76 (m, 3H), 0.61 - 0.21 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ Mixture of DM.: Due to mixture not good 13 C .
1−アセチルアゼチジン−3−カルボン酸(2S)−2−(2−(シクロプロピル(p−トリル)メチルアミノ)フェニルアミノ)−3−p−トリルプロピル(0.20g、0.38mmol)を臭化シアンと反応させて、生成物を粘性油状物質として得た(74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.73 (m, 11H), 6.31 - 6.09 (m, 1H), 5.80 - 5.51 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.38 - 3.95 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 34.0, 7.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.08 - 0.73 (m, 3H), 0.32 - 0.17 (m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 171.76, 171.69, 171.65, 170.73, 150.71, 137.95, 136.70, 136.67, 136.63, 133.67, 133.63, 133.51, 131.53, 129.51, 129.33, 129.29, 129.23, 129.04, 128.93, 128.56, 126.80, 126.73, 126.56, 126.47, 123.54, 123.26, 113.38, 113.22, 113.15, 112.16, 62.88, 62.83, 57.51, 52.69, 50.30, 50.25, 34.31, 31.51, 31.45, 21.17, 21.09, 21.07, 18.74, 18.64, 13.55, 13.41, 6.29, 6.18, 2.77.
収率(90%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 31.6 Hz, 3H), 7.03 (q, J = 6.2, 4.7 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 16.1 Hz, 6H), 5.81 - 5.60 (m, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 38.9, 5.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.34, 138.27, 136.88, 136.78, 131.37, 129.84, 129.68, 129.30, 128.83, 128.73, 126.70, 124.22, 118.29, 115.37, 110.16, 80.07, 79.77, 60.46, 60.40, 60.22, 46.20, 39.52, 38.05, 34.41, 21.09, 21.06, 21.00, 14.18, 13.52.
N2−((S)−1−(メトキシメトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N3−(1−p−トリルエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、淡黄色固体を得た(46%)。[α]D 20+ 11.0 (c 1.9, CHCl3).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 2H), 8.18 - 8.02 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 5H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.21, 143.24, 143.05, 138.45, 136.53, 133.05, 132.27, 129.62, 129.19, 128.92, 126.92, 121.56, 119.88, 119.04, 96.82, 77.28, 67.32, 56.27, 54.85, 33.31, 21.13, 21.02, 17.51. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H33N4O2 [M + H]+ 445.2604, found: 445.2606.
N2−((S)−1−(メトキシメトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N3−(1−p−トリルエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、粘性油状物質を得た(47%)。[α]D 20-157.6 (c 1.44, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.99 - 6.82 (m, 4H), 6.79 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.36 - 2.17 (m, 6H), 1.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H).. 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.78, 144.31, 141.24, 137.72, 136.14, 134.30, 133.31, 129.36, 129.11, 129.08, 129.03, 126.57, 122.41, 117.46, 96.52, 66.71, 55.55, 53.46, 53.06, 33.77, 21.11, 21.09, 16.98. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H33N4O2 [M + H]+ 445.2604, found: 445.2603.
N2−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N3−(1−p−トリルエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、淡黄色固体を得た(64%)。[α]D 20 = +10.71 (c 4.5, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 5H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 22.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 3.64 (ddd, J = 10.8, 5.5, 3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 150.77, 143.44, 142.73, 138.06, 136.30, 133.33, 132.43, 129.44, 128.99, 128.96, 126.80, 121.60, 119.58, 118.73, 77.63, 71.42, 70.69, 70.23, 59.17, 54.67, 33.24, 21.03, 20.93, 17.02.19.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H35N4O2 [M + H]+ 459.2760, found: 459.2790.
N2−((S)−1−(2−メトキシエトキシ)−3−p−トリルプロパン−2−イル)−N3−(1−p−トリルエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを臭化シアンと反応させて、淡黄色粘性化合物を得た(51%)。[α]D 20 = -124.97 (c 2.4, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 8H), 6.76 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.26 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 10.8, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.66, 144.20, 141.29, 137.77, 136.16, 134.22, 133.28, 129.38, 129.05, 129.03, 126.69, 122.40, 117.62, 77.36, 71.67, 70.73, 70.33, 59.19, 53.21, 33.54, 21.07, 21.05, 16.98. HRMS (ESI-TOF) calcd for C28H35N4O2 [M + H]+ 459.2760, found: 459.2811.
N3−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.200g、0.49mmol)のMeOH(5mL)溶液に臭化シアンを加えた(3MのCH2Cl2溶液、0.4mL、1.2mmol)。得られた溶液を室温で48時間撹拌し、反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮した。残った固体を飽和NaHCO3溶液(25mL)と混合し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2=1:19)により、所望とする1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−3−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5b]ピリジン−2(3H)−イミンを褐色ゲルとして得た(0.920g、80%(brs))。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.39 (s, J = 5.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.66, 151.36, 147.64, 144.45, 141.74, 138.08, 136.58, 132.80, 132.55, 129.11, 128.88, 124.40, 121.93, 117.85, 116.96, 72.15, 59.39, 56.11, 51.17, 33.39, 21.01, 16.78. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H27ClN5O [M + H]+ 436.1904, found: 436.1911.
N2−(1−メトキシ−3−p−トリルプロパン−2−イル)ピリジン−2,3−ジアミン(1.0g、3.69mmol)をDMF(20mL)に溶解した。5−(1−ブロモエチル)−2−クロロピリジン(1.6g、8.6mmol)とK2CO3(0.77g、5.5mmol)を室温で加えた。出発原料がなくなるまで、得られた反応懸濁液を60℃で激しく撹拌した。懸濁液をセライト層でろ過し、ろ過ケークを少量の酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)により、所望とする生成物(ジアステレオマー1およびジアステレオマー2)を油状物質として得た(0.920g、61%)。1H NMR Distereomers 1 (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.45 - 6.27 (m, 2H), 4.45 (dt, J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.08 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H).. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.1, 132.7, 129.0, 127.6, 61.4, 60.4, 49.4, 46.1, 39.3, 32.5, 27.3. 1H NMR Distereomers 2 (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.39 - 6.23 (m, 2H), 4.75 - 4.40 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.28, 147.89, 144.91, 138.01, 136.66, 136.16, 133.95, 132.43, 129.46, 129.06, 124.58, 121.38, 116.26, 112.62, 75.04, 59.25, 56.55, 51.23, 36.25, 24.40, 21.01.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、2−(2−イミノ−3−(4−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.80g、0.20mmol)、無水アセトニトリル(5mL)、NaI(0.12g、0.80mmol)およびMe3SiCl(0.26mL、2.0mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で4時間撹拌後、室温まで冷却した。20%NH4Cl溶液(5mL)を反応混合物に加え、アセトニトリルの大部分を減圧下で留去した後、残ったスラリーを水(10mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色泡状物質として得た(0.60g、78%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3+MeOH) δ 7.56 - 6.82 (m, 10H), 6.28 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3+MeOH) δ 163.29, 151.16, 143.73, 138.36, 134.02, 130.21, 129.98, 129.83, 126.54, 123.83, 123.71, 120.01, 115.55, 109.95, 61.76, 53.45, 46.36, 29.57, 20.98.
3−((2−アミノフェニル)アミノ)−2−フェニルプロパン−1−オール(0.0440g、0.18mmol)のMeOH(3mL)溶液に、臭化シアン(3MのDCM溶液、0.10mL、0.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した後、残渣を飽和NaHCO3溶液と混合し(これにより得られる水層のpHは約8〜9である)、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体である3−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−フェニルプロパン−1−オールを暗褐色ゲルとして得た。
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(0.0470g、0.17mmol)、2−ブタノン(7mL)および2−ブロモ−1−(p−トリル)エタン−1−オン(0.0500g、0.23mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で15時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を減圧下で乾燥して、標題のアミンHBr塩生成物を褐色泡状物質として得た(0.0602g、73%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 6.77 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 31.8, 18.7 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.03 (m, 1H), 2.18 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ 193.8, 155.1, 149.5, 140.2, 137.2, 135.5, 133.3, 132.8, 132.7, 132.5, 132.3, 132.2, 127.6, 127.5, 113.7, 65.4, 65.1, 53.1, 36.9, 24.4, 23.6.
2−((2−アミノフェニル)アミノ)−4−(p−トリル)ブタン−1−オール(0.2091g、0.77mmol)のMeOH(12mL)溶液に、臭化シアン(3MのDCM溶液、0.31mL、0.93mmol)を加えた。得られた溶液を室温で19時間撹拌し、溶媒を留去した後、残渣を飽和NaHCO3溶液と混合し(これにより得られる水層のpHは約8〜9である)、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体である2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−(p−トリル)ブタン−1−オールを暗褐色ゲルとして得た。この中間体をDCM(8mL)に溶解した。この中間体溶液(4mL)を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、中間体である上記の2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−(p−トリル)ブタン−1−オール、3−ヘキサノン(6mL)および1−(2−ブロモエチル)−4−メチルベンゼン(0.0895g、0.45mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で24時間撹拌後、室温まで冷却した。3−ヘキサノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(30mL)と混合し、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(0.0664g、41%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 - 7.02 (m, 8H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.01 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.91 (td, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.3, 138.0, 136.6, 135.4, 134.5, 131.4, 131.2, 129.5, 129.0, 128.6, 128.2, 121.0, 120.6, 107.1, 106.6, 63.3, 56.5, 43.5, 33.6, 31.8, 28.7, 21.0, 21.0.
還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(0.0566g、0.20mmol)、3−ヘキサノン(4mL)および1−(2−ブロモエチル)−4−メチルベンゼン(0.0641g、0.32mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で27時間撹拌後、室温まで冷却した。3−ヘキサノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(30mL)と混合し、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(0.0407g、51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 6.99 (m, 9H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.4, 136.6, 135.9, 135.3, 134.6, 131.4, 131.2, 129.5, 129.2, 129.1, 128.6, 120.9, 120.5, 106.9, 106.5, 62.5, 59.5, 43.5, 33.6, 33.4, 21.1, 21.0.
(2−((2−アミノフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(0.0748g、0.21mmol)のMeOH(5mL)溶液に、臭化シアンを加えた(3MのDCM溶液、0.09mL、0.27mmol)。得られた溶液を室温で3.5時間撹拌し、溶媒を留去した後、残渣を飽和NaHCO3溶液と混合し(これにより得られる水層のpHは約8〜9である)、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体である(2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルを暗褐色ゲルとして得た後、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、中間体である上記の(2−(2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル、2−ブタノン(7mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.0533g、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で一晩撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、濃塩酸(0.7mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒と過剰なHClを留去した後、残渣にEt2O(25mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(30mL)と混合し、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(0.0810g、>95%、3段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 6.81 (m, 11H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.79 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.37 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.3, 137.2, 135.9, 134.7, 132.8, 131.7, 129.5, 129.4, 129.1, 128.9, 128.6, 126.6, 120.5, 120.4, 106.8, 59.6, 44.8, 43.4, 35.6, 21.1, 21.1.
2−((2−アミノ−5−メチルフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを環化後、4−メチルベンジルブロミドでアルキル化して(方法E)、標題生成物を得た(68%、2段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.12 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.9, 137.7, 135.8, 135.4, 132.2, 131.6, 130.9, 129.6, 129.5, 129.3, 129.0, 126.6, 121.0, 107.8, 106.5, 62.6, 59.6, 45.1, 33.4, 21.4, 21.1, 21.0.
フレームドライしたフラスコに、アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム(0.0932g、2.45mmol)と無水THF(8mL)を0℃で加えた後、2−((5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン酸エチル(0.4244g、1.19mmol)の無水THF(4mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で80分間撹拌し、1NのKOH溶液(12mL)を0℃で滴下して反応を止め、これと同時にTHF(12mL)を加えた。KOH溶液を添加後、混合物をさらに室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮してTHFの大部分を留去した。次に、残渣を水(60mL)と混合し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−((5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(主生成物)と2−((2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(副生成物)の混合物を得た。次に、50mLのフラスコに、上記の混合物、メタノール(10mL)およびPd/C(スパーテル3杯、活性炭担持10%)を加えた。反応フラスコをセプタムで密閉し、空気を減圧除去した後、水素バルーンをセプタムの上部に装着した。次に、反応懸濁液を室温で4時間撹拌し、セライト層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM=1:19)で精製して、2−((2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(0.0348g)を得た後、これを次の工程に使用した。この2−((2−アミノ−5−メトキシフェニル)アミノ)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール(0.0348g、0.12mmol)のMeOH(4mL)溶液に、臭化シアン(3MのDCM溶液、0.05mL、0.15mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した後、残渣を飽和NaHCO3溶液と混合し(これにより得られる水層のpHは約8〜9である)、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体である2−(2−イミノ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オールを暗褐色ゲルとして得た後、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。還流冷却器と撹拌子を備えたフラスコに、中間体である上記の2−(2−イミノ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−(p−トリル)プロパン−1−オール、2−ブタノン(5mL)および1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(0.0291g、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で9時間撹拌後、室温まで冷却した。2−ブタノンの大部分を減圧下で留去した後、残渣にEt2O(20mL)を加えて超音波処理し、ピペットを用いて上清を除去した。この手順を3回繰り返し、残った固体を飽和NaHCO3溶液(30mL)と混合し、DCMで抽出した(3×30mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題の遊離アミン生成物を褐色ゲルとして得た(0.0303g、6%、4段階)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.06 (m, 6H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.3, 155.2, 137.7, 135.9, 135.4, 132.5, 132.3, 129.7, 129.3, 129.1, 126.6, 125.8, 106.7, 105.3, 95.0, 62.7, 59.8, 56.0, 45.1, 33.4, 21.1, 21.0.
リポフェクタミン3000(サーモフィッシャー)を使用して、OX2Rを安定に発現しているHEK293細胞にGqα構築物(10cmディッシュ1枚あたり6.4μg)をトランスフェクトする。トランスフェクションの24時間後に、ポリリジンでコーティングした96ウェルプレートにイノシトール無添加DMEM+5%FCSを入れ、1ウェルあたり30,000個の密度で細胞を播種し、5μCi/mlのMyo-[2-3H]イノシトール(パーキンエルマー)を加える。8%CO2の組織培養インキュベーターにおいてプレートを37℃で一晩インキュベートする。10mM塩化リチウムを含むHBSSで本発明のアゴニストを段階希釈する。培地を除去後、各アゴニスト溶液を細胞に添加し(100μl/ウェル)、8%CO2のインキュベーターにおいて37℃で45分間インキュベートする。各アゴニスト溶液を除去し、10mMギ酸(40μl/ウェル)を加えて氷上で30分間インキュベートして細胞を溶解する。SPAポリリジンYSIビーズ(パーキンエルマー、カタログNo.RPNQ0010)をウェルに添加し、シェーカー上で30分間混合後、Microbetaシンチレーションカウンターで計測する。すべてのスクリーニングにおいて、オレキシンBおよびYanagisawa(J.Med.Chem.2015)に記載のアゴニストを使用して、ポジティブコントロール曲線も同時に測定する。
Claims (143)
- 式(A):
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ独立してNまたはCR6であり、かつY1、Y2、Y3およびY4のうちの2つ以下がNであり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
L1は、1つ以上のR7で置換されていてもよい、C1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレンであり;
L2は、1つ以上のR8で置換されていてもよい、C1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレンであり;
R2は、O、NHおよびNR11から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−SC1〜C6アルキル、−CORg、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
R7は、ハロゲン、−OH、−NRaRb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−CH(OH)CH2CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6ハロアルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−OCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRcRd、−CONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−S−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO2R12、およびR10で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R8は、−OH、−CN、−NO2、−CORg、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−COOH、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(C3〜C8シクロアルキル)、−CO(C2〜C4アルケニル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CO(C1〜C6アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
R12は、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgであり;
nは、0、1または2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がNHである、請求項1に記載の化合物。
- Y3およびY4が、それぞれ独立してCHまたはCR6である、請求項1または2に記載の化合物。
- Y1およびY2のうちの一方がNであり、他方がCHまたはCR6である、請求項1または2に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4が、それぞれCHまたはCR6である、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、ハロゲン、メチル、−CH2F、−CHF2または−CF3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、メチル、−CH2F、−CHF2または−CF3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、1つのR8で置換されていてもよい、C1アルキレンまたはC4アルケニレンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、1つのR8で置換されていてもよいC1アルキレンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−CH2F、−CHF2または−CF3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、1つのR7で置換されていてもよいC2アルキレンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- −L1−W1が、−CHR7CH2W1である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- W1が、R10で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- W2が、R10で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、または−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2(C1〜C3アルコキシ)、−CH2OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2OCORg、−CH2NRaCOR9、−CH2NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2NRaCONRaRb、−CONRcRd、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−CH2SO(C1〜C6アルキル)、または−CH2SO2(C1〜C6アルキル)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2OCH3、−CH2OCO(置換されていてもよいアゼチジニル)、−CH2OCOCH2OH、−CH2NRaCOCH2OH、−CH2NHCOCH2NHCH3、−CH2NRaCO(アジリジニル)、−CH2NRaCONH2、−CONRcRd、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−CH2S(C1〜C3アルキル)、−CH2SO(C1〜C3アルキル)、または−CH2SO2(C1〜C3アルキル)である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2OCH3、−CH2OCOCH2OH、−CH2NHCOCH2OH、−CH2N(CH3)COCH2OH、−CH2NHCOCH2NHCH3、−CH2NHCONH2、−CH2OCH2OH、−CH2OCH2CH2OH、−CH2OCH2CN、−CH2OCH2CH2CN、−CH2OH2OCH3、−CH2OH2CH2OCH3、−CH2SCH3、−CH2SOCH3、または−CH2SO2CH3である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(I):
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して、C5〜C10アリール、またはN、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、これらのアリールは、1つ以上のR10で置換されていてもよく;
R1は、−OH、−C1〜C4アルコキシ、−C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CONRaRb、−CONRcRd、SO2R12、−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、または−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)であり;
R2は、O、NHおよびNR11から選択され;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、H、−CN、−NO2、−CORg、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、または−C3〜C4シクロアルキルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−CORg、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−C3〜C4シクロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、および−C1〜C4ハロアルコキシから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C4アルキル、−C1〜C4フルオロアルキル、−C1〜C4アルコキシ、またはCOO(C1〜C4アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
R12は、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgであり;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1または2である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、1つ以上のR10で置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、−CN、−C1〜C4アルキル、または−C1〜C4フルオロアルキルである、請求項21に記載の化合物。
- Ar1が、4−メチルフェニルである、請求項20〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- Ar2が、4−メチルフェニルである、請求項20〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NHCOR9または−CONRaRbであり;
RaおよびRbが、それぞれ独立して、H、−C1〜C4アルキル、または−C1〜C4フルオロアルキルであり;
R9が、−C1〜C4アルキルまたは−C1〜C4フルオロアルキルである、
請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、−OH、−OCH3、C1〜C4ハロアルコキシ、−NRaRb、−NHCOR9、−CONRaRb、−OCH2O−(C1〜C4アルキル)、または−OCH2O−(C1〜C4ハロアルキル)であり;
RaおよびRbが、それぞれ独立して、H、−C1〜C4アルキル、または−C1〜C4フルオロアルキルであり;
R9が、−C1〜C4アルキルまたは−C1〜C4フルオロアルキルである、
請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、−OH、−OCH3、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHSO2R12または−NHCOR12であり;
R12が、−CH3、−CH2CH3、イソプロピル、−CF3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、−NRaRb、−CONRaRbまたは−NRaCORgである、
請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、O、NHまたはNCH3である、請求項20〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項20〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、Hまたはメチルである、請求項20〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、H、ハロゲン、−CH3、−CF3、−CN、−SCH3、t−ブチル、−OCH3または−OCF3である、請求項20〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(B):
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、5〜10員のアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、ハロゲン、−OH、−NRaRb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−CH(OH)CH2CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6ハロアルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−OCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCOORg、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRaRb、−C1〜C3アルキレン−CONRcRd、−CONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−S−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、および−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であるか、あるいはR11およびR7が一緒になって、R10で置換されていてもよい5〜7員環を形成し;
nは、0、1または2である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(C):
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、それぞれ1つ以上のR10で置換されていてもよい、5〜10員のアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C6アルコキシ)、−C1〜C3アルキレン−NRaRb、−C1〜C3アルキレン−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−OCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCOR9、−C1〜C3アルキレン−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−C1〜C3アルキレン−NRaCONRaRb、−CONRcRd、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−C1〜C3アルキレン−S(C1〜C6アルキル)、−C1〜C3アルキレン−SO(C1〜C6アルキル)、および−C1〜C3アルキレン−SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1または2である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(D):
Y1およびY2は、それぞれ独立してNまたはCR6であり;
W1およびW2は、1つ以上のR10で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、OおよびNHから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシおよび−C1〜C3ハロアルコキシから選択され;
R7は、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2(C1〜C3アルコキシ)、−CH2OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2OCORg、−CH2NRaCOR9、−CH2NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−CH2NRaCONRaRb、−CONRcRd、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−CH2SO(C1〜C6アルキル)、および−CH2SO2(C1〜C6アルキル)から選択され;
R8は、−OH、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OH、−C1〜C6ハロアルキル、および−C3〜C6シクロアルキルから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
R10は、ハロゲン、−CN、オキソ、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−S−S−(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいフェニルであり;
R11は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1または2である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - R7が、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2OCH3、−CH2OCO(置換されていてもよいアゼチジニル)、−CH2OCOCH2OH、−CH2NRaCOCH2OH、−CH2NHCOCH2NHCH3、−CH2NRaCO(アジリジニル)、−CH2NRaCONH2、−CONRcRd、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−OH、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CH2O−(C1〜C3アルキレン)−O−(C1〜C3アルキル)、−CH2S(C1〜C3アルキル)、−CH2SO(C1〜C3アルキル)、または−CH2SO2(C1〜C3アルキル)である、請求項32〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、−CH2NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CN、−CH2OCH3、−CH2OCOCH2OH、−CH2NHCOCH2OH、−CH2N(CH3)COCH2OH、−CH2NHCOCH2NHCH3、−CH2NHCONH2、−CH2OCH2OH、−CH2OCH2CH2OH、−CH2OCH2CN、−CH2OCH2CH2CN、−CH2OH2OCH3、−CH2OH2CH2OCH3、−CH2SCH3、−CH2SOCH3、または−CH2SO2CH3である、請求項32〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、−CN、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−C1〜C3アルコキシ、または−C1〜C3ハロアルコキシである、請求項32〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- W1が、4−メチルフェニルである、請求項32〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- W2が、4−メチルフェニルである、請求項32〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(II):
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbである)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、1つ以上のR1aで置換されていてもよいフェニルである、請求項41に記載の化合物。
- R2が、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルである、請求項41または42に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のR3aで置換されていてもよいフェニルである、請求項41〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが、−NO2である、請求項41〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−S(C1〜C3アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項41〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−S(C1〜C3アルキル)、−SO(C1〜C3アルキル)、−SO2(C1〜C3アルキル)、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項41〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(III):
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RAは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
nは、0、1、2、3または4である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の化合物。 - RAが、Hまたは−NO2である、請求項48に記載の化合物。
- nが、0または1である、請求項48または49に記載の化合物。
- R2が、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルである、請求項48〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のR3aで置換されていてもよいフェニルである、請求項48〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−S(C1〜C3アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項48〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−S(C1〜C3アルキル)、−SO(C1〜C3アルキル)、−SO2(C1〜C3アルキル)、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項48〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(IV):
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RBは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
mは、0、1、2、3または4である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の化合物。 - RBが、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−S(C1〜C3アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項55に記載の化合物。
- RBが、H、メチル、Cl、F、−SCH3または−N(CH3)2である、請求項55または56に記載の化合物。
- mが0または1である、請求項55〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1つ以上のR1aで置換されていてもよいフェニルである、請求項55〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のR3aで置換されていてもよいフェニルである、請求項55〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが、−NO2である、請求項55〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−S(C1〜C3アルキル)、−SO(C1〜C3アルキル)、−SO2(C1〜C3アルキル)、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項55〜61のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(V):
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、1つ以上のR3aで置換されていてもよい、C1〜C6アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、ベンゾジオキソリルまたはチエニルであり;
R1a、R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbである)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の化合物。 - R3が、メチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、−CH2CH2−フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ニトロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−n−ブチルフェニル、4−メトキシルフェニル、4−メトキシルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−メチルチオフェニル、2−チエニル、またはベンゾジオキソリルである、請求項63に記載の化合物。
- R3が、4−メチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、または4−n−ブチルフェニルである、請求項63に記載の化合物。
- R1が、1つ以上のR1aで置換されていてもよいフェニルである、請求項63〜65のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルである、請求項63〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、1つ以上のR3aで置換されていてもよいフェニルである、請求項63〜67のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが、−NO2である、請求項63〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−S(C1〜C3アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項63〜69のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−S(C1〜C3アルキル)、−SO(C1〜C3アルキル)、−SO2(C1〜C3アルキル)、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項63〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、C1−C4アルキルまたは−N(C1−C3アルキル)2である、請求項63〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(VI):
R3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RAおよびRBは、H、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOR9、−NRaCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
pは、0、1、2、3または4である)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の化合物。 - RAが、Hまたは−NO2である、請求項72に記載の化合物。
- RBが、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−S(C1〜C3アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項73に記載の化合物。
- RBが、H、メチル、Cl、F、−SCH3または−N(CH3)2である、請求項72または73に記載の化合物。
- R3aが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−S(C1〜C3アルキル)、−SO(C1〜C3アルキル)、−SO2(C1〜C3アルキル)、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、または−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項72〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、C1〜C4アルキルまたは−N(C1〜C3アルキル)2である、請求項72〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- オレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態を有する対象、またはオレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態であると診断された対象を治療する方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含み、
前記疾患、障害または病態が、睡眠・覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経因性疼痛、カタトニア、パーキンソン病、トゥーレット症状群、不安症、せん妄、認知症、過体重、肥満、過体重もしくは肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、II型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛、関節痛、拡張蛇行静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害または物質乱用である、方法。 - 1種以上の睡眠障害を治療する方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を必要とする対象において、覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進または増進させる方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - 食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性を増強させる方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 全身麻酔または時差ぼけからの回復時間を短縮する方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - ナルコレプシーの治療を必要とする対象においてナルコレプシーを治療する方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - オレキシン2受容体(OX2R)を作動させる方法であって、
請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩にOX2Rを接触させる工程を含む方法。 - 前記接触が細胞において起こる、請求項85に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、定期的かつ/または持続的に行われる、請求項79〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、経口投与である、請求項79〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 式(VII):
L1は、−NR7C(=O)−、−CONR7−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−NR7C(=O)−、−CH2NR7−、−CH2CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2S−、−NR7SO2−、−SO2NR7−、−CH2SO2−、−SO2CH2−、−OSO2−、−SO2O−または−NR7−であり;
L2は、−SO2−、−C(=O)−、−CH2−、−CH2CH2−または−CHR6−であり;
Wは、それぞれ1つ以上のR4で置換されていてもよい、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
R1は、それぞれ1つ以上のR4で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、NH2およびNHR11から選択され;
R3は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−C1〜C6ハロアルコキシであり;
R4は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、または−C1〜C6ハロアルコキシであり;
R5は、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルであり;
R6は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SCH3、−COR5、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、および−C1〜C6ハロアルコキシから選択され;
R7は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−COO(C1〜C6アルキル)であり;
nは、0、1、2、3、4または5である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Wが、1つまたは2つのR4で置換されていてもよいフェニレンである、請求項89に記載の化合物。
- Wが、1つまたは2つのR4で置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリーレンである、請求項89に記載の化合物。
- Wが、1つまたは2つのR4で置換されていてもよい、二価のオキサゾールまたはイソオキサゾールである、請求項92に記載の化合物。
- R1が、1つまたは2つのR4で置換されていてもよいフェニルである、請求項89〜94のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される、請求項89〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、−NHC(=O)−、−CONH−、−NCH3C(=O)−、−CONCH3−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−SC(=O)−、−C(=O)S−、−NHC(=O)−、−CH2NH−、−NCH3C(=O)−、−CH2NCH3−、−CH2CH2−、−OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2S−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NCH3SO2−、−SO2NCH3−、−CH2SO2−、−SO2CH2−、−OSO2−または−SO2O−である、請求項89〜97のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−NH2である、請求項89〜98のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキルおよび−C1〜C3アルコキシから選択される、請求項89〜99のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、メチル、メトキシおよび−CF3から選択される、請求項89〜99のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1であり、R3がL2に対してパラ位である、請求項89〜101のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- オレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態を有する対象、またはオレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態であると診断された対象を治療する方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含み、
前記疾患、障害または病態が、睡眠・覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経因性疼痛、カタトニア、パーキンソン病、トゥーレット症状群、不安症、せん妄、認知症、過体重、肥満、過体重もしくは肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、II型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛および関節痛、拡張蛇行静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害または物質乱用である、方法。 - 1種以上の睡眠障害を治療する方法であって、
請求項189〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を必要とする対象において、覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進または増進させる方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - 食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性を増強させる方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 全身麻酔または時差ぼけからの回復時間を短縮する方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - ナルコレプシーの治療を必要とする対象においてナルコレプシーを治療する方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - オレキシン2受容体(OX2R)を作動させる方法であって、
請求項89〜102のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩にOX2Rを接触させる工程を含む方法。 - 前記接触が細胞において起こる、請求項110に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、定期的かつ/または持続的に行われる、請求項104〜111のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、経口投与である、請求項104〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 式(VIII):
R1は、1つ以上のR1aで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
R2は、1つ以上のR2aで置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、H、または1つ以上のR3aで置換されていてもよい、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R1aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
R2aおよびR3aは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、−C3〜C6シクロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−SO(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−CORg、−NRaRb、−OCOR9、−OCOORg、−OCO(置換されていてもよいヘテロシクリル)、−NRaCOORg、−NRaCONRaRb、−CONRaRb、−CONRcRd、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからそれぞれ独立して選択され;
RaおよびRbは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−CHO、−CO(C1〜C3アルキル)、−CO(C1〜C6アルキレン)−OH、−CONReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSRf、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSORg、−CO(C1〜C3アルキレン)−NReSO2Rf、−CO(C2〜C3アルケニル)、−CO(C1〜C3ハロアルキル)、−CO(CH2)n(シクロアルキル)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいアリール)、−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および−CO(CH2)n(置換されていてもよいヘテロアリール)からそれぞれ独立して選択され;
RcおよびRdは、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい単環、縮合二環またはスピロ二環を形成し、環原子は、N、OおよびSから選択される3個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく;
ReおよびRfは、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキルおよび−C1〜C6アルキレン−OHからそれぞれ独立して選択され;
Rgは、H、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R9は、−C1〜C3アルキレン−OH、−C1〜C3アルキレン−CN、−C1〜C3アルキレン−(C1〜C3アルコキシ)、または−C1〜C3アルキレン−NRaRbであり;
Xは、OもしくはNH、または−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C1〜C6ハロアルコキシ、o−C3〜C6シクロアルキル、−CORg、−NRaRbもしくは−OCOR9で置換されていてもよいCH2である)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルである、請求項114に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2aが、ハロゲン、−CNまたは−NO2である、請求項114に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2aが−NO2である、請求項116に記載の化合物。
- R1が、−C1〜C6アルキルである、請求項114に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである、請求項114に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項119に記載の化合物。
- R3が、ハロゲンおよび−OCH3のうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項120に記載の化合物。
- R3が、Clで置換されたフェニルである、請求項121に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項114に記載の化合物。
- R1が、−C1〜C6アルキルであり;
R2が、1つ以上のR2aで置換されていてもよいフェニルであり;
R3が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Xが、CH2である、
請求項114に記載の化合物。 - R2aが、ハロゲン、−CNまたは−NO2である、請求項124に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2aが−NO2である、請求項125に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシおよび−C1〜C6ハロアルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項124に記載の化合物。
- R3が、ハロゲンおよび−OCH3のうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項127に記載の化合物。
- R3が、Clで置換されたフェニルである、請求項128に記載の化合物。
- R2aが、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり;R3が、ハロゲンおよび−OCH3のうちの1つ以上で置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項124に記載の化合物。
- R1が、イソプロピルである、請求項124に記載の化合物。
- 請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- オレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態を有する対象、またはオレキシン受容体の活性を介した疾患、障害もしくは病態であると診断された対象を治療する方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含み、
前記疾患、障害または病態が、睡眠・覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経因性疼痛、カタトニア、パーキンソン病、トゥーレット症状群、不安症、せん妄、認知症、過体重、肥満、過体重もしくは肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、II型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛および関節痛、拡張蛇行静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害または物質乱用である、方法。 - 1種以上の睡眠障害を治療する方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を必要とする対象において、覚醒、肥満予防、または全身麻酔もしくは時差ぼけからの回復を促進または増進させる方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - 食事誘発性の体脂肪蓄積に対する抵抗性を増強させる方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - 全身麻酔または時差ぼけからの回復時間を短縮する方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する工程を含む方法。 - ナルコレプシーの治療を必要とする対象においてナルコレプシーを治療する方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む方法。 - オレキシン2受容体(OX2R)を作動させる方法であって、
請求項114〜131のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩にOX2Rを接触させる工程を含む方法。 - 前記接触が細胞において起こる、請求項139に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、定期的かつ/または持続的に行われる、請求項133〜140のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象への前記化合物の投与が、経口投与である、請求項133〜141のいずれか1項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023144744A JP2023171752A (ja) | 2018-03-27 | 2023-09-06 | Ox2r化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862648933P | 2018-03-27 | 2018-03-27 | |
US62/648,933 | 2018-03-27 | ||
PCT/US2019/024426 WO2019191327A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-03-27 | Ox2r compounds |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023144744A Division JP2023171752A (ja) | 2018-03-27 | 2023-09-06 | Ox2r化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021519776A true JP2021519776A (ja) | 2021-08-12 |
JPWO2019191327A5 JPWO2019191327A5 (ja) | 2022-04-01 |
JP7346439B2 JP7346439B2 (ja) | 2023-09-19 |
Family
ID=68060742
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020552805A Active JP7346439B2 (ja) | 2018-03-27 | 2019-03-27 | Ox2r化合物 |
JP2023144744A Pending JP2023171752A (ja) | 2018-03-27 | 2023-09-06 | Ox2r化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023144744A Pending JP2023171752A (ja) | 2018-03-27 | 2023-09-06 | Ox2r化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11472813B2 (ja) |
EP (1) | EP3773566A4 (ja) |
JP (2) | JP7346439B2 (ja) |
KR (1) | KR20210010443A (ja) |
CN (1) | CN112165940A (ja) |
AU (1) | AU2019243141A1 (ja) |
BR (1) | BR112020019818A2 (ja) |
CA (1) | CA3095451C (ja) |
CO (1) | CO2020013492A2 (ja) |
IL (1) | IL277651A (ja) |
MX (1) | MX2020010155A (ja) |
SG (1) | SG11202009615UA (ja) |
WO (1) | WO2019191327A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020010155A (es) * | 2018-03-27 | 2021-03-25 | Univ Texas | Compuestos de ox2r. |
CA3155885A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Lewis D. Pennington | Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment |
US12006330B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-06-11 | Alkermes, Inc. | Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment |
US11760747B2 (en) | 2020-12-21 | 2023-09-19 | Alkermes, Inc. | Substituted piperidino compounds and related methods of treatment |
KR20240026483A (ko) * | 2021-06-25 | 2024-02-28 | 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 | 술폰아미드 오렉신 수용체 효능제 및 그의 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100150840A1 (en) * | 2008-06-04 | 2010-06-17 | Masashi Yanagisawa | Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor |
US20140051700A1 (en) * | 2008-06-04 | 2014-02-20 | University Of Texas, Board Of Regents | Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4004016A (en) * | 1975-08-11 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino-benzimidazole derivatives |
US6521623B1 (en) * | 2000-09-19 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors |
DE602006018255D1 (de) * | 2005-01-11 | 2010-12-30 | Neurosearch As | Neue 2-amino-benzimidazolderivate und ihre verwendung als modulatoren calciumaktivierter kaliumkanäle mit geringer leitfähigkeit |
WO2010017368A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating anxiety |
EP2364313B1 (en) * | 2008-09-09 | 2014-01-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Aza-benzimidazolone chymase inhibitors |
WO2013068592A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Fondation Jerome Lejeune | Inhibitors of cystathionine beta synthase to reduce the neurotoxic overproduction of endogenous hydrogen sulfide |
JP2015521195A (ja) * | 2012-06-01 | 2015-07-27 | ノグラ ファーマ リミテッド | T細胞受容体を調節することができる二環式複素環およびそれを使用するための方法 |
MX2020010155A (es) * | 2018-03-27 | 2021-03-25 | Univ Texas | Compuestos de ox2r. |
-
2019
- 2019-03-27 MX MX2020010155A patent/MX2020010155A/es unknown
- 2019-03-27 AU AU2019243141A patent/AU2019243141A1/en active Pending
- 2019-03-27 JP JP2020552805A patent/JP7346439B2/ja active Active
- 2019-03-27 CA CA3095451A patent/CA3095451C/en active Active
- 2019-03-27 EP EP19774927.8A patent/EP3773566A4/en active Pending
- 2019-03-27 WO PCT/US2019/024426 patent/WO2019191327A1/en unknown
- 2019-03-27 CN CN201980035485.9A patent/CN112165940A/zh active Pending
- 2019-03-27 KR KR1020207030352A patent/KR20210010443A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-03-27 SG SG11202009615UA patent/SG11202009615UA/en unknown
- 2019-03-27 BR BR112020019818-8A patent/BR112020019818A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-09-27 US US17/033,879 patent/US11472813B2/en active Active
- 2020-09-29 IL IL277651A patent/IL277651A/en unknown
- 2020-10-27 CO CONC2020/0013492A patent/CO2020013492A2/es unknown
- 2020-11-20 US US17/100,810 patent/US11479560B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-21 US US17/971,547 patent/US11905297B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-06 JP JP2023144744A patent/JP2023171752A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-08 US US18/436,024 patent/US20240174685A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100150840A1 (en) * | 2008-06-04 | 2010-06-17 | Masashi Yanagisawa | Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor |
US20140051700A1 (en) * | 2008-06-04 | 2014-02-20 | University Of Texas, Board Of Regents | Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11905297B2 (en) | 2024-02-20 |
JP7346439B2 (ja) | 2023-09-19 |
US20210163494A1 (en) | 2021-06-03 |
EP3773566A1 (en) | 2021-02-17 |
WO2019191327A1 (en) | 2019-10-03 |
US11472813B2 (en) | 2022-10-18 |
CA3095451C (en) | 2024-01-02 |
US11479560B2 (en) | 2022-10-25 |
US20230122024A1 (en) | 2023-04-20 |
SG11202009615UA (en) | 2020-10-29 |
KR20210010443A (ko) | 2021-01-27 |
JP2023171752A (ja) | 2023-12-05 |
US20240174685A1 (en) | 2024-05-30 |
CA3095451A1 (en) | 2019-10-03 |
CN112165940A (zh) | 2021-01-01 |
BR112020019818A2 (pt) | 2021-01-05 |
EP3773566A4 (en) | 2022-03-09 |
CO2020013492A2 (es) | 2021-01-18 |
MX2020010155A (es) | 2021-03-25 |
IL277651A (en) | 2020-11-30 |
US20210107914A1 (en) | 2021-04-15 |
AU2019243141A1 (en) | 2020-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11046713B2 (en) | Androgen receptor modulating compounds | |
JP7346439B2 (ja) | Ox2r化合物 | |
US20190201413A1 (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
AU2007292155B2 (en) | Imidazole derivative | |
AU2005247906B2 (en) | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors | |
CA2891976C (en) | Imidazopyridine compounds | |
KR20110036044A (ko) | 벤즈아제핀 유도체들 및 히스타민 h3 길항제로서 이들의 용도 | |
US10167281B2 (en) | Substituted thiazole or oxazole P2X7 receptor antagonists | |
TWI827785B (zh) | 經取代的吡咯啶醯胺iii | |
EP2963036B1 (en) | 2-acylaminothiazole derivative and salt thereof | |
JPWO2006109846A1 (ja) | トリアゾール誘導体およびその用途 | |
JP2021522253A (ja) | 化合物及びその使用 | |
US20240051949A1 (en) | Heterocycle derivatives for treating trpm3 mediated disorders | |
PT2178858E (pt) | Novos compostos heterocíclicos como antagonistas de mglu5 | |
WO2021127302A1 (en) | 2-(1h-indole-3-carbonyl)-thiazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders | |
KR101998011B1 (ko) | 디아자-벤조플루오란텐류 화합물 | |
KR20040107367A (ko) | C형 간염 바이러스의 억제제 | |
TW202346289A (zh) | 作為glp—1r促效劑的化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230714 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230808 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230906 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7346439 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |