PT2178858E - Novos compostos heterocíclicos como antagonistas de mglu5 - Google Patents

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Elena Poggesi
Carlo Riva
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO ANTAGONISTAS DE MGLU5"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a novos compostos heterociclicos possuindo afinidade selectiva para o subtipo mGlu5 de receptores metabotrópicos e a composições farmacêuticas incluindo tais compostos.
Antecedentes da Invenção
Os distúrbios do aparelho urinário inferior abrangem uma variedade de síndromes que afectam a micção normal. Os distúrbios do aparelho urinário inferior podem desenvolver-se através da associação de alterações patológicas e/ou relacionadas com a idade do sistema urogenital, ou de outra etiologia, e. q., distúrbios neurológicos. Os indivíduos que padecem de distúrbios do aparelho urinário inferior sofrem de qualidade de vida debilitada, incluindo vergonha, baixa auto-estima, e uma redução geral no bem-estar emocional, função social e estado de saúde geral. Além do mais, os distúrbios do aparelho urinário inferior podem estar associados a outras malignidades físicas, incluindo celulite, úlceras de pressão, infecções do aparelho urinário, quedas com fracturas, privação de sono, afastamento social, depressão e disfunção sexual. Os indivíduos mais idosos que sofrem de distúrbios do aparelho urinário inferior podem exigir mais cuidados dos prestadores de 1 cuidados, família e profissionais, o que pode ser um factor nas decisões de os colocar em instituições.
De acordo com o U.S. National Institutes of Health (NIH), estima-se que até 35 milhões de Americanos sofrem de distúrbios do aparelho urinário inferior. Os distúrbios do aparelho urinário inferior são mais comuns entre mulheres do que em homens (2:1) até aos 80 de idade, após a qual os homens e as mulheres são igualmente afectados. A prevalência dos distúrbios do aparelho urinário inferior aumenta com a idade. Aos 65 anos, os distúrbios do aparelho urinário inferior afectam 15% a 30% de todos os indivíduos e aproximadamente 50% dos indivíduos em cuidados de longo prazo. Têm sido utilizados agentes com vários modos de acção para tratar distúrbios do aparelho urinário inferior. Estes incluem agentes que actuam directamente no aparelho urinário inferior, e. g. , antimuscarínicos e antagonistas de alfa 1, e agentes que actuam através do sistema nervoso central, e. g. , inibidores da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina. No entanto, de acordo com o NIH, embora tenha sido feito algum progresso no diagnóstico, gestão e tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior, estes distúrbios permanecem frequentemente intratáveis. Assim, há uma necessidade contínua de agentes, formulações e terapias melhoradas para tratar distúrbios do aparelho urinário inferior. O ácido glutâmico, um aminoácido excitatório, está presente nas sinapses ao longo do sistema nervoso central e sabe-se que actua em pelo menos dois tipos de receptores: receptores ionotrópico e metabotrópico de glutamato. 2 A função de princípio dos receptores ionotrópicos de glutamato é que a sua activação forma canais iónicos controlados por ligando e, desse modo, medeia directamente a sinalização eléctrica de células nervosas, produzindo alterações de condutância rápidas e relativamente grandes nas membranas pós-sinápticas. Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) regulam indirectamente a sinalização eléctrica, influenciando os processos metabólicos intracelulares via proteínas G. As alterações na célula pós-sináptica que são mediadas através dos mGluR são consequentemente relativamente lentas ao longo do tempo e não estão ligadas a alterações rápidas e grandes na condutância da membrana neuronal.
Foram descritos três subtipos de receptores ionotrópicos de glutamato, í. e., os subtipos NMDA, AMPA e cainato.
Foram clonados oito subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato. Os subtipos são classificados em três grupos com base nas semelhanças de sequência, e propriedades farmacológicas e bioquímicas (Spooren et al., Trends Pharmacol. Sei. 22: 331-337, 2001): receptores de mGlu do Grupo I (mGlul e mGluõ), receptores de mGlu do Grupo II (mGlu2 e mGlu3) e receptores de mGlu do Grupo III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 e mGlu8).
Sabe-se que o receptor de Grupo I mGluõ (humano ou de rato) compreende pelo menos dois subtipos, "a" e "b". 0 subtipo "b" é mais comprido do que o subtipo "a", devido a uma excisão-união alternativa de uma extensão de 32 aminoácidos no domínio C-terminal (intracelular), 50 resíduos a jusante do início do domínio. O mGlu5b humano tem 1212 aminoácidos de comprimento, enquanto a forma "a" carece dos aminoácidos desde 877 a 908 (sendo o n° 828 o primeiro do domínio intracelular). 0 mGlu5b de 3 rato tem 1203 aminoácidos de comprimento, enquanto a forma "a" carece dos aminoácidos desde 876 a 907 (sendo o n° 827 o primeiro do domínio intracelular) (Hermans e Challis, Biochem. J. 359: 465-484, 2001) .
Os receptores de mGlu, pertencentes à família 3 de GPCR, são caracterizados por dois domínios topológicos distintos: um dominio extracelular N-terminal grande contendo um módulo tipo armadilha de moscas Venus responsável pela ligação agonista e o domínio 7-TM mais o domínio intracelular C-terminal que está envolvido na activação do receptor e acoplamento à proteína G.
Foi demonstrado que O 7-TMD dos receptores mGlu I forma uma cavidade de ligação para moduladores alostéricos positivos e negativos; os negativos foram identificados graças a tecnologias de selecção de alto débito e actuam como antagonistas não competitivos, sem qualquer efeito na ligação agonista. A propriedade mais interessante destas moléculas, além da sua potência elevada, é a sua selectividade excepcional em relação ao subtipo. A região de ligação do 7-TM está localizada numa cavidade revestida por TM-III, TM-V, TM-VI e TM-VII; este sítio Corresponde à cavidade de ligação retiniana da rodopsina.
Os moduladores alostéricos de mGlu5 representam um avanço excitante na demonstração da potencialidade para desenvolver novas ferramentas de investigação e agentes terapêuticos que regulam a actividade de subtipos específicos de mGluR. 4
Os compostos da presente invenção são sempre descritos como antagonista de mGlu5 mas, na realidade, são moduladores alostéricos negativos que actuam na região de ligação de 7-TM. 0 documento WO 00/63166 divulga derivados de ácido carbâmico triciclicos úteis para o tratamento de várias doenças, incluindo incontinência urinária. Os derivados são divulgados como sendo agonistas ou antagonistas de receptores de mGlu do Grupo I com especificidade para o receptor mGlul. 0 documento WO 01/32632 divulga derivados de pirimidina úteis para o tratamento de várias doenças, incluindo incontinência urinária. Os derivados são divulgados como antagonistas selectivos do receptor de mGlu 1 com uma selectividade de pelo menos 10 vezes para o receptor mGlul em relação ao receptor mGlu 5. O documento WO 01/27070 divulga novas bisarilacetamidas úteis para o tratamento de incontinência urinária, entre outros estados. As moléculas são discutidas como sendo agonistas ou antagonistas selectivos para o receptor mGlu 1. O documento US 6369222 divulga derivados de heterocicloazepinil-pirimidina úteis para o tratamento de incontinência urinária, entre outros estados. Os derivados são divulgados como sendo antagonistas do receptor mGlu 1.
Por conseguinte, os pedidos e patentes supramencionados divulgam antagonistas do receptor mGlul como sendo úteis para o tratamento da incontinência urinária. No entanto, nenhuma das referências proporciona suporte experimental para o tratamento 5 de incontinência urinária, em doentes humanos ou num modelo animal para a doença do aparelho urinário inferior. A requerente testou a actividade de antagonistas selectivos de mGlul e selectivos de mGlu5, num modelo de rato útil para detectar actividade no aparelho urinário inferior. Surpreendentemente foi identificada boa actividade para antagonistas selectivos do receptor mGlu5, enquanto que dois antagonistas selectivos do receptor mGlul comercialmente disponíveis falharam em exibir um efeito. Um antagonista selectivo para os receptores mGluR do Grupo II também falhou em exibir um efeito no modelo de rato. Diante destes resultados, os antagonistas selectivos de mGlu5 podem ser um meio eficaz para tratar distúrbios do aparelho urinário inferior.
Por conseguinte, a presente requerente constatou inesperadamente que a administração de moduladores alostéricos negativos do receptor de glutamato mGlu5, neste documento chamados de antagonistas de mGlu5, proporcionam uma inibição potente do reflexo de micção. Assim, estes moduladores são úteis para o tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior e seus sintomas, Pedido de Patente Internacional W004/067002 (Recordati) .
Descrição da Invenção
A invenção proporciona compostos com a fórmula geral I 6 r3-γ
z
I em que Z representa um grupo da fórmula -C=C-R2 ou -CH=CH-R2; Ri representa • um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo hidroxilo, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo Ci-Cõ, alcoxicarboniloxilo C1-C6, ciano, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboniloxilo Οχ-Οβ, alquiltio Ci-Cg, di-(alquil Ci-C6)-amino ou cicloalquilo C3-C14; R2 representa • um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo arilo C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, • um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, • um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, ou 7 • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou R2 representa um grupo -C(0)-R2A em que R2A é definido como em R2 acima; R3 representa • um átomo de hidrogénio, • um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, • um grupo heterocí clico C1-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo arilo C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou • um grupo cicloalcenilo C3-C6 opcionalmente substituído, Y representa um grupo da fórmula -C(0)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -N(alquil Ci-C6)-C(0)-, -0-C(0)-, -NH-C(S)-, -N(alquil Ci-C6) -C(S)-, -O-C(S)- ou -S02- ou está ausente. m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; sendo os substituintes para cada grupo opcionalmente substituído • um átomo de halogéneo ou um grupo oxo, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo, alquilsulfonilo Ci-Cô, alquiltio Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6 ou 8 alquilcarbonil (Ci-C6)-alquilo Ci-C6 ou um grupo da fórmula -NR*R* em que cada R* representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, fenilo ou benzilo, ou • um grupo alquilo 0 1 0 > alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxilo Ci-C6, cada um dos quais pode ter opcionalmente desde 1 a 8 substituintes independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo ou fenilo, • um grupo mono- ou bicicloalquilo C3-C9 tendo opcionalmente desde 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C6, oxo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo ou fenilo, ou • um grupo da fórmula -A, -0-A, -C(0)-A, -(CH2)q-A, -NR**-A, -C(0)NR**-A, - NR**C(0)-A ou -0C(0)-A, • em que A representa um grupo fenilo ou um grupo heterociclico Ci-Cs contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, em que cada um desses grupos A pode ter opcionalmente desde 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, nitro e alquilo Ci-C6, • cada R** representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, e • q é 0 ou um número inteiro desde 1 a 6; com a condição de que, se Z representa um grupo da fórmula -CH=CH-R2 então Ri representa um átomo de hidrogénio e oxo e hidroxilo são excluídos dos substituintes opcionais. 9
Os enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos I estão incluídos na invenção.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que Z representa um grupo da fórmula -C=C-R2.
Também são preferidos os compostos em que mélenél. Ao combinar estas preferências com o grupo Z preferido, obtém-se os compostos II seguintes
Ri
II como muito preferidos.
Os compostos da invenção são antagonistas de mGlu5 úteis no tratamento de disfunção neuromuscular do aparelho urinário inferior, enxaqueca e na doença de refluxo gastroesofágico (GERD) em mamíferos. Em jurisdições em que os métodos de tratamento de humanos e animais são considerados patenteáveis, a invenção alarga-se aos métodos de tratamento de disfunção neuromuscular do aparelho urinário inferior, de tratamento de enxaqueca e de tratamento de doença de refluxo gastroesofágico (GERD) em mamíferos. 10 Y representa de um modo preferido um grupo da fórmula -C(0)-, -NH-C(O)-, -N(alquil Ci-C6)-C(0)-0-C(0)-, -NH-C(S)- ou -SO2- ou está ausente.
Ri representa de um modo preferido um hidrogénio ou átomo de flúor ou um grupo metilo, hidroxilo, metoxilo, metoxicarboniloxilo, dimetilamino ou piperidino. Quando Z representa um grupo da fórmula -C^C-R2, Ri representa de um modo preferido um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo metilo. R2 representa de um modo preferido • um grupo heterociclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo fenilo opcionalmente substituído, • um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, • um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou um grupo -C(0)-R2A em que R2a é como definido em R2 acima.
De um modo mais preferido, R2 representa um grupo pirrolidinilo, tiazolilo, piridilo, quinolilo, quinoxalinilo ou fenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes para cada grupo opcionalmente substituído um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo oxo, nitro, ciano, cianometilo, acetilo, metilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, acetamino, 2,2-dimetilpropanoilamino, 3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinilo, 1-pirrolidinilmetilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo ou morfolino. São particularmente preferidos neste grupo os compostos em que R2 11 representa um grupo piridilo ou fenilo substituído com um átomo de flúor e/ou um grupo metilo, sendo opcionais outros substituintes.
De um modo muito preferido, R2 representa um grupo 6-metil-2-piridilo, 5-ciano-2-piridilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo ou grupo 3,5-difluorofenilo. R3 representa de um modo preferido
• um grupo alquilo Ci-C6 substituído com um grupo A opcionalmente substituído, • um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo fenilo opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou • um grupo cicloalcenilo C3-C6 opcionalmente substituído.
De um modo mais preferido R3 representa um grupo
heterociclico C1-C9 mono- ou biciclico contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre e pelo menos 2 átomos de carbono adjacentes, um dos quais está ligado ao átomo de azoto do anel contendo azoto ilustrado (estando Y ausente) e o outro dos quais tem um substituinte ciano ou nitro, sendo opcionais outros substituintes.
Alternativamente R3 pode representar um grupo pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, piperidilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolilo, isoindolilo, 12 imidazo[1,2-a]piridilo, 1,2,3-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, 1.4- benzoxazinilo ou fenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes para cada grupo opcionalmente substituído um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, acetilo, acetamino, fenilo, benziloxilo, fenilcarbamoílo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-piridilo, piperidino, 2-pirimidinilo, 2-pirimidiniloxilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-l,3-tiazol-4-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2.5- dimetil-lH-pirrol-l-ilo.
De um modo muito preferido R3 representa um grupo 6-metil-3-nitro-2-piridilo, 6-metil-3-ciano-2-piridilo, 4-metoxi-3-ciano-2-piridilo, 3-ciano-2-tienilo ou 3-ciano-2-pirazinilo.
Os compostos muito preferidos de acordo com a invenção são aqueles preparados nos Exemplos abaixo. A selectividade dos compostos da invenção pode ser medida (a) medindo individualmente a afinidade de ligação de um composto de ensaio para o receptor mGlu5, receptor mGlul e receptores de mGlu do Grupo II; (b) identificando aqueles compostos de ensaio que: (1) se ligam a um receptor mGlu5 com uma afinidade de pelo menos 10-6 M, e (2) se ligam a um receptor mGlu5 com uma afinidade pelo menos 10 vezes mais forte do que a afinidade para o receptor mGlul e receptores de mGlu do Grupo II. 13 (c) medindo individualmente a aptidão de cada um dos compostos identificados no passo (b) para actuar como um antagonista ou agonista inverso no receptor mGlu5.
De um modo preferido, a actividade dos compostos identificados nos passos (a) , (b) e (c) acima é confirmada avaliando a actividade do composto no tratamento de doenças do aparelho urinário inferior em humanos ou num sistema de modelo animal. De um modo mais preferido, os compostos identificados exibem actividade de aumento da capacidade do volume da bexiga em ratos conscientes. 0 termo "sais" pode incluir sais de adição de ácido ou sais de adição de bases livres. De um modo preferido, os sais são farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, tais como nítrico, fosfórico, sulfúrico, ou bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso, bem como sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, e ácido acético, maleico, succínico ou cítrico. Exemplos não limitativos de tais sais incluem napadisilato, besilato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, 14 toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, metanossulfonato e semelhantes. Também são considerados os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e gluconato, galacturonato (ver, por exemplo, Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Scí. 1977; 66:1) .
Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto I pode ser facilmente preparado utilizando um ácido ou base desejado, conforme apropriado. 0 sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. Por exemplo, uma solução aquosa de um ácido tal como ácido clorídrico pode ser adicionada a uma suspensão aquosa de um composto I e a mistura resultante evaporada até à secura (liofilizada) para obter o sal de adição de ácido como um sólido. Alternativamente, um composto I pode ser dissolvido num solvente adequado, por exemplo um álcool tal como isopropanol, e o ácido pode ser adicionado no mesmo solvente ou noutro solvente adequado. 0 sal de adição de ácido resultante pode ser então precipitado directamente, ou por adição de um solvente menos polar, tais como éter diisopropílico ou hexano, e isolado por filtração.
Os sais de adição de ácido dos compostos I podem ser preparados pondo em contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de modo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma de sal com uma base e isolando a base livre de modo convencional. As formas de base livre diferem de certa forma das suas respectivas formas de sal em determinadas propriedades físicas tal como a solubilidade em solventes polares, mas sob outros aspectos os sais são equivalentes às 15 suas respectivas bases livres para os objectivos da presente invenção.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes. Exemplos de aminas adequadas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaína.
Os sais de adição de base dos referidos compostos ácidos são preparados pondo em contacto a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal de modo convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma de sal com um ácido e isolando o ácido livre.
Os compostos da invenção podem ter um centro básico e um centro ácido e, por conseguinte, estar na forma de zwitteriões.
Os especialistas na técnica de química orgânica compreenderão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com os solventes nos quais são feitos reagir ou a partir dos quais são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Os solvatos do composto da invenção estão no âmbito da invenção. Os sais dos compostos I podem formar solvatos (e. g. , hidratos) e a invenção também inclui todos esses solvatos. 0 significado da palavra "solvatos" é bem conhecido dos especialistas na técnica como um 16 composto formado por interacção de um solvente e um soluto (i. e., solvatação). As técnicas para a preparação de solvatos estão bem estabelecidas na técnica (ver, por exemplo, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Mareei Decker, Nova Iorque, 1999.).
Os compostos I podem existir em misturas racémicas ou em qualquer outra associação. As misturas racémicas podem ser submetidas a métodos de enriquecimento enantiomérico, para produzir composições enriquecidas num enantiómero particular, ou resolvidas numa composição compreendendo um único enantiómero. A purificação de misturas complexas de diastereómeros em enantiómeros requer tipicamente dois passos. Num primeiro passo, a mistura de diastereómeros é resolvida em pares enantioméricos. Num segundo passo, os pares enantioméricos são adicionalmente purificados em composições enriquecidas em um ou outro enantiómero ou, de um modo mais preferido, resolvidas em composições compreendendo enantiómeros puros. A resolução de enantiómeros requer tipicamente a reacção ou interacção molecular com um agente quiral, e. g. , solvente ou matriz da coluna. A resolução pode ser conseguida, por exemplo, convertendo a mistura de enantiómeros, e. g. , uma mistura racémica, numa mistura de diastereómeros por reacção com um enantiómero puro de um segundo agente, i. e., um agente de resolução. Os dois produtos diastereoméricos resultantes podem ser então separados. Os diastereómeros separados são em seguida reconvertidos nos enantiómeros puros invertendo a transformação química inicial. 17 A resolução de enantiómeros também pode ser conseguida por diferenças na sua ligação não covalente a uma substância quiral, e. g. , por cromatografia sobre adsorventes homoquirais. A ligação não covalente entre os enantiómeros e o adsorvente cromatográfico estabelece complexos diastereoméricos que levam a uma partição diferenciada na fase móvel e a estados ligados no sistema cromatográfico. Por conseguinte, os enantiómeros movem-se através do sistema cromatográfico, e. g., coluna, a velocidades diferentes, permitindo a sua separação.
As colunas de resolução quiral são bem conhecidas na técnica e estão comercialmente disponíveis (e. g., de MetaChem Technologies Inc., uma divisão de ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CA) . Os enantiómeros podem ser analisados e purificados utilizando, por exemplo, fases estacionárias quirais (CSP) para HPLC. As colunas de HPLC quiral contêm tipicamente uma forma de um composto enantiomérico imobilizado na superfície de um material de enchimento de sílica.
As D-fenilglicina e L-leucina são exemplos de CSPs de Tipo I e utilizam combinações de interacções π - π, ligações de hidrogénio, interacções dipolo-dipolo e interacções estéricas para conseguir o reconhecimento quiral. Para ser resolvido numa coluna de Tipo I, os enantiómeros do analito têm de conter uma funcionalidade complementar à da CSP de modo que o analito sofra interacções essenciais com a CSP. A amostra deveria de um modo preferido conter um dos seguintes grupos funcionais ácido π ou base π, doador e/ou aceitador de ligação de hidrogénio, ou um dipolo de amida. Por vezes é utilizada derivatização para adicionar sítios de interacção aos compostos que não os possuem. Os derivados mais comuns envolvem a formação de amidas a partir de aminas e ácidos carboxílicos. 18 A MetaChiral ODM™ é um exemplo de uma CSP de tipo II. Os mecanismos primários para a formação de complexos soluto-CSP é através de interacções de atracção, mas os complexos de inclusão também desempenham um papel importante. A ligação de hidrogénio, as interacções π - π e a acumulação de dipolos são importantes para resolução quiral na MetaChiral™ ODM. Pode ser necessária derivatização quando a molécula do soluto não contém os grupos necessários para as interacções soluto-coluna. A derivatização, geralmente em benzilamidas, pode ser necessária para algumas moléculas fortemente polares como aminas e ácidos carboxilicos, as quais caso contrário interagiriam fortemente com a fase estacionária através de interacções estereoquímicas não especificas.
Os compostos de fórmula I podem ser separados em pares diastereoméricos, por exemplo, através de separação por cromatografia em coluna ou TLC sobre sílica gel. Estes pares diastereoméricos são aqui referidos como o diastereómero com Rf mais alto em TLC; e diastereómero com Rf mais baixo em TLC. Os diastereómeros podem ser ainda enriquecidos num enantiómero particular ou resolvidos num enantiómero individual utilizando métodos bem conhecidos na técnica, tais como os aqui descritos. A configuração relativa dos pares diastereoméricos pode ser deduzida por aplicação de modelos ou regras teóricas (e. g., regra de Cram, o modelo de Felkin-Ahn) ou utilizando modelos tridimensionais mais fidedignos gerados por programas de química computacional. Em muitos casos, estes métodos são capazes de prever qual diastereómero é o produto energeticamente favorável de uma transformação química. Como uma alternativa, a configuração relativa dos pares diastereoméricos pode ser determinada indirectamente identificando as configurações 19 absolutas de um enantiómero individual em um (ou ambos) dos par(es) diastereomérico(s). A configuração absoluta dos estereocentros pode ser determinada por métodos muito bem conhecidos dos especialistas na técnica (e. g. , difracção de raios X, dicroismo circular). A determinação da configuração absoluta também pode ser útil para confirmar a previsibilidade de modelos teóricos e pode ser útil para alargar a utilização destes modelos a moléculas semelhantes preparadas por reacções com mecanismos análogos (e. g.r reduções de cetona e aminação redutiva de cetonas por hidretos). A invenção também abrange profármacos dos compostos I, i. e., compostos que libertam um fármaco parental activo de acordo com a fórmula I in vivo quando administrados a um indivíduo mamífero. Um profármaco é um composto farmacologicamente activo, ou mais tipicamente inactivo, que é convertido num agente farmacologicamente activo por uma transformação metabólica. Os profármacos dos compostos I são preparados modificando grupos funcionais presentes nos compostos I de tal forma que as modificações podem ser dissociadas in vivo para libertar o composto parental. In vivo, um profármaco sofre prontamente alterações químicas nas condições fisiológicas [e. g. , sofrem a acção de enzima ou enzimas naturais] resultando na libertação do agente farmacologicamente activo. Os profármacos incluem compostos I em que um grupo hidroxilo, amino ou carboxilo está ligado a qualquer grupo que pode ser dissociado in vivo para regenerar o grupo hidroxilo, amino ou carboxilo livre, respectivamente. Os exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a ésteres (e. g., derivados de acetato, formato e benzoato) de compostos I ou qualquer outro derivado que ao ser colocado ao pH fisiológico ou através de 20 acção enzimática é convertido no fármaco parental activo. Os processos convencionais para a selecção e preparação de derivados profármacos adequados são descritos na técnica (ver, por exemplo, Bundgaard. Design of Pro-drugs. Elsevier, 1985).
Os profármacos podem ser administrados do mesmo modo que o ingrediente activo no qual são convertidos ou podem ser administrados numa forma reservatório, e. g., um adesivo transdérmico ou outro reservatório que está adaptado para permitir (por fornecimento de uma enzima ou outro reagente apropriado) a conversão de um profármaco no ingrediente activo lentamente ao longo do tempo e a administração do ingrediente activo ao doente. A presente invenção também abrange metabolitos. 0 "metabolito" de um composto aqui divulgado é um derivado de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. 0 termo "metabolito activo" refere-se a um derivado biologicamente activo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. 0 termo "metabolizado" refere-se à soma dos processos através dos quais uma substância particular é modificada no corpo vivo. Em resumo, todos os compostos presentes no corpo são manipulados por enzimas dentro do corpo para obter energia e/ou removê-los do corpo. Enzimas especificas produzem alterações estruturais especificas no composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reacções oxidativas e redutivas, enquanto as uridina difosfato glucuronil-transferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurónico activado para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxilicos, aminas e grupos sulfidrilo livres. Informações adicionais sobre metabolismo 21 podem ser obtidas a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Edição, McGraw-Hill (1996), páginas 11-17.
Os metabolitos dos compostos aqui divulgados podem ser identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na técnica.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 é uma representação gráfica que mostra o efeito ao longo do tempo do composto do Exemplo 1, administrado ale 3 mg/kg, por via oral, na capacidade do volume da bexiga do rato vs controlos tratados com veiculos.
Figura 2 é uma representação gráfica que mostra o efeito ao longo do tempo do composto do Exemplo 10, administrado a 0,3 e 1 mg/kg, por via oral, na capacidade do volume da bexiga do rato vs controlos tratados com veículos.
Figura 3 é uma representação gráfica que mostra o efeito ao longo do tempo do composto de referência, MTEP, administrado a 1 e 3 mg/kg, por via oral, na capacidade do volume da bexiga do rato vs controlos tratados com veículos.
Distúrbios do Aparelho Urinário Inferior A nomenclatura dos sintomas e patologias do aparelho urinário inferior aqui utilizada é estabelecida em Abrams 22 et al., Neurol. and Urodyn. 21:167-178 (2002) e Andersson et al. , Pharmacol. Rev. 56:581-631 (2004).
As disfunções miccionais podem ser grosseiramente classificadas como perturbações de armazenamento ou esvaziamento. Os sintomas de armazenamento são sentidos durante a fase de armazenamento da bexiga e incluem aumento da frequência durante o dia, noctúria (o acordar durante a noite uma ou mais vezes para urinar), urgência (uma vontade súbita, irresistível de urinar que é difícil de adiar) e incontinência urinária (qualquer perda involuntária de urina) . A incontinência urinária pode ser ainda caracterizada de acordo com os sintomas. A incontinência urinária de esforço é a perda involuntária durante o esforço ou exercício, ou durante o espirro ou tosse. A incontinência urinária de urgência é a perda involuntária de urina acompanhada ou precedida imediatamente de urgência. A incontinência urinária mista é a perda involuntária de urina associada a urgência e também a exercício, esforço, espirro ou tosse. A incontinência por regurgitação é a perda involuntária de urina que ocorre depois da capacidade da bexiga ter sido excedida, e. g. , de uma incapacidade para esvaziar. A enurese também se refere a qualquer perda involuntária de urina. A enurese nocturna é a perda de urina que ocorre durante o sono.
Os sintomas miccionais incluem fluxo lento, divisão ou pulverização do fluxo de urina, fluxo intermitente (intermitência, i. e., a paragem e recomeço do fluxo de urina durante a micção, hesitação (dificuldade em iniciar a micção resultando num atraso do início da micção depois de o indivíduo estar pronto para urinar), esforço e gotejamento terminal (uma parte final prolongada da micção, quando o fluxo abrandou até um fio/gotejamento). 23
Os distúrbios do aparelho urinário inferior podem ser ainda classificados por uma constelação de sintomas (i. e., uma síndrome) ou pela etiologia. Os indivíduos que sofrem de síndrome da bexiga superactiva (OAB), e. g., sofrem tipicamente de sintomas de urgência, incontinência de urgência, aumento da frequência durante o dia ou noctúria. A OAB ocorre em consequência de superactividade do músculo detrusor referida como instabilidade do músculo detrusor. A instabilidade do músculo detrusor pode surgir de anormalidades não neurológicas, tais como pedras na bexiga, doença muscular, infecção do aparelho urinário ou efeitos secundários de fármacos ou pode ser idiopática. A bexiga superactiva neurogénica (ou bexiga neurogénica) é um tipo de bexiga superactiva que ocorre em consequência de superactividade do músculo detrusor referida como hiperreflexia do detrusor, secundária a distúrbios neurológicos conhecidos. Os doentes com distúrbios neurológicos, tais como acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, diabetes, esclerose múltipla, neuropatia periférica ou lesões da medula espinal sofrem frequentemente de bexiga superactiva neurogénica. A cistite (incluindo cistite intersticial) é um distúrbio do aparelho urinário inferior de etiologia desconhecida que afecta predominantemente mulheres jovens e de meia-idade, embora os homens e crianças também possam ser afectados. Os sintomas de cistite intersticial podem incluir sintomas miccionais, aumento da frequência durante o dia, urgência, noctúria ou dor suprapúbica ou pélvica relacionada e aliviada pela micção. Muitos doentes com cistite intersticial também sentem dores de cabeça bem como problemas gastrointestinais e cutâneos. Nalguns 24 casos, a cistite intersticial também pode estar associada a úlceras ou cicatrizes na bexiga. A prostatite e prostatodinia são outros distúrbios do aparelho urinário inferior que foi sugerido que afectam aproximadamente 2-9% do população masculina adulta. A prostatite é uma inflamação da próstata e inclui prostatite bacteriana (aguda e crónica) e prostatite não bacteriana. A prostatite bacteriana aguda e crónica são caracterizadas por inflamação da próstata e infecção bacteriana da próstata, geralmente associadas a sintomas de dor, aumento da frequência durante o dia e/ou urgência. A prostatite bacteriana crónica distingue-se da prostatite bacteriana aguda com base na natureza recorrente do distúrbio. A prostatite não bacteriana crónica é caracterizada por inflamação do próstata que é de etiologia desconhecida acompanhada pela presença de uma quantidade excessiva de células inflamatórias nas secreções prostáticas que não estão efectivamente associadas à infecção bacteriana da próstata e, geralmente, associada a sintomas de dor, aumento da frequência durante o dia e/ou urgência. A prostatodinia é um distúrbio que imita os sintomas da prostatite na ausência de inflamação da próstata, infecção bacteriana da próstata e níveis elevados de células inflamatórias nas secreções prostáticas. A prostatodinia pode estar associada a sintomas de dor, aumento da frequência durante o dia e/ou urgência. A hiperplasia benigna da próstata (BPH) é uma hipertrofia não maligna da próstata que é muito comum em homens com mais de 40 anos de idade. Julga-se que a BPH seja devido a crescimento celular excessivo de elementos glandulares e do estroma da próstata. Os sintomas de BPH podem incluir aumento da frequência, urgência, incontinência de urgência, noctúria e 25 sintomas miccionais, incluindo fluxo lento, divisão ou pulverização do fluxo de urina, intermitência, hesitação, esforço e gotejamento terminal.
Podem ser utilizadas quantidades eficazes de um composto I para tratar distúrbios do aparelho urinário inferior num doente necessitado desse tratamento. 0 tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior inclui tratamento de sintomas de armazenamento ou sintomas miccionais. 0 tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior também inclui o tratamento do aumento da frequência durante o dia, noctúria, urgência, incontinência urinária, incluindo incontinência de urgência, incontinência de esforço, incontinência mista e incontinência por regurgitação, enurese, incluindo enurese nocturna, fluxo lento, divisão ou pulverização do fluxo de urina, intermitência, hesitação, esforço e gotejamento terminal. 0 tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior também inclui tratamento de sindrome OAB, incluindo tratamento de um ou mais sintomas de urgência, incontinência de urgência, frequência durante o dia ou noctúria. 0 tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior abrange ainda o tratamento de qualquer dos estados, sintomas e/ou sindromes supramencionados quando provocadas ou associadas a cistite, incluindo cistite intersticial, prostatite, BPH, distúrbios neurológicos, diminuição da função urinária (i. e.r diminuição da capacidade de armazenamento da bexiga).
Um composto I pode ser utilizado para tratar a passagem involuntária de urina, i. e., incontinência urinária, e. g., incontinência de urgência, incontinência de esforço, 26 incontinência mista ou incontinência por regurgitação. Essa incontinência urinária pode ser provocada e/ou estar associada a OAB ou BPH.
Composições farmacêuticas
Embora seja possível que um composto I possa ser administrado como uma substância isolada, é preferível apresentar o ingrediente activo numa formulação farmacêutica, e. g. , em que o agente está misturado com um transportador farmaceuticamente aceitável seleccionado com respeito à via de administração pretendida e prática farmacêutica corrente.
Por conseguinte, num aspecto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto I, ou um seu enantiómero, diastereómero, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, misturado com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos I podem ser utilizados em associação com outras terapias e/ou agentes activos. Por conseguinte a invenção proporciona, num outro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, um segundo agente activo e, opcionalmente, um transportador farmaceuticamente aceitável.
Quando combinados na mesma formulação entender-se-á que os dois compostos têm de ser estáveis e compatíveis um com o outro e com os outros componentes da formulação. Quando formulados separadamente, estes podem ser proporcionados em qualquer 27 formulação prática, convenientemente de um modo tal como é conhecido para tais compostos na técnica. 0 termo "transportador" refere-se a um diluente, excipiente e/ou veículo Com o qual um composto activo é administrado. As composições farmacêuticas da invenção podem conter associações de mais do que um transportador. Tais transportadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água, soluções de soro fisiológico, soluções aquosas de dextrose, soluções aquosas de glicerol e óleos, incluindo aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, tais como os óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. A água ou as soluções aquosas, soluções de soro fisiológico e soluções aquosas de dextrose e glicerol são de um modo preferido utilizadas como transportadores, particularmente para soluções injectáveis. Transportadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18a Edição.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração em qualquer modo conveniente para ser utilizado em medicina humana ou veterinária e, por conseguinte, a invenção inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção adaptadas para serem utilizadas em medicina humana ou veterinária. Tais composições podem ser apresentadas para utilização de um modo convencional com a ajuda de um ou mais transportadores adequados. Os transportadores aceitáveis para utilização terapêutica são bem conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). A escolha do transportador farmacêutico pode ser seleccionada em relação à via de administração pretendida e 28 prática farmacêutica corrente. As composições farmacêuticas podem compreender, além do transportador, quaisquer aglutinante(s) , lubrificante(s) , agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou solubilizante(s) adequado(s).
Na composição farmacêutica podem ser proporcionados conservantes, estabilizantes, corantes e até mesmo aromatizantes. Os exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido ascórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico. Também podem ser utilizados antioxidantes e agentes de suspensão.
Os compostos da invenção podem ser moidos utilizando processos de moagem conhecidos tais como moagem por via húmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticulas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo ver documento WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
Vias de Administração e Formas de Dosagem Unitária
As vias de administração (entrega) incluem, mas não estão limitadas a, uma ou mais de: oral (e. g., como um comprimido, cápsula ou como uma solução para ingestão), tópica, mucosal (e. g. , como uma formulação para pulverização ou aerossol nasal para inalação), nasal, parentérica (e. g., por uma forma injectável), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intra-ocular, intradérmica, intracraniana, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutânea, oftálmica 29 (incluindo intravitrea ou intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural e sublingual.
Por conseguinte, as composições da invenção incluem aquelas numa forma especialmente formulada para utilização, e. g., parentérica, oral, bucal, rectal, tópica, implante, oftálmica, nasal ou genito-urinária. Em formas de realização preferidas, as composições farmacêuticas da invenção são formulados numa forma que é adequada para administração oral.
Pode haver requisitos de composição/formulação diferentes dependendo dos diferentes sistemas de administração. É para ser entendido que nem todos os compostos têm de ser administrados pela mesma via. Do mesmo modo, se a composição compreende mais do que um componente activo, então esses componentes podem ser administrados por vias diferentes. A titulo de exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para ser administrada utilizando uma mini-bomba ou por uma via mucosal, por exemplo, como uma formulação para pulverização ou aerossol nasal para inalação ou solução para ingestão, ou por via parentérica em que a composição é formulada numa forma injectável, para administrar, por exemplo, por uma via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Alternativamente, a formulação pode ser concebida para ser administrada através de múltiplas vias.
Nos casos em que o agente é para ser administrado por via mucosal através da mucosa gastrointestinal, este deve ser capaz de permanecer estável durante a passagem através do aparelho gastrointestinal; por exemplo, deve ser resistente a degradação proteolítica, estável a pH ácido e resistente aos efeitos detergentes da bílis. Por exemplo, um composto I pode ser 30 revestido com uma camada de revestimento entérico. 0 material da camada de revestimento entérico pode ser disperso ou dissolvido em água ou num solvente orgânico adequado. Como polímeros da camada de revestimento entérico podem ser utilizados, um ou mais, separadamente ou em associação, dos seguintes; e. g. , soluções ou dispersões de copolímeros de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose, acetato butirato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, poli(acetato ftalato de vinilo), acetato trimelitato de celulose, carboximetiletilcelulose, goma-laca ou outro(s) polímero(s) da camada de revestimento entérico adequado(s). Por razões ambientais pode ser preferido um processo de revestimento aquoso. Nesses processos aquosos são muito preferidos os copolímeros de ácido metacrílico.
Quando apropriado, as composições farmacêuticas podem ser administradas por inalação, na forma de um supositório ou pessário, por via tópica na forma de um loção, solução, creme, pomada ou pó para polvilhar, através da utilização de um adesivo cutâneo, por via oral na forma de comprimidos contendo excipientes, tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos sozinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo aromatizantes ou corantes, ou podem ser injectadas por via parentérica, por exemplo por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para administração bucal ou sublingual as composições podem ser administradas na forma de comprimidos ou pastilhas, os quais podem ser formulados de um modo convencional.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via parentérica, e. g. , por infusão ou injecção. Quando a composição da invenção é para ser 31 administrada por via parentérica, essa administração inclui uma ou mais de: administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular ou subcutânea do agente; e/ou utilizando técnicas de infusão. As composições farmacêuticas adequadas para injecção ou infusão podem estar na forma de uma solução aquosa estéril, uma dispersão ou um pó estéril que contém o ingrediente activo, ajustado, se necessário, para a preparação de uma solução ou dispersão estéril adequada para infusão ou injecção. Esta preparação pode estar opcionalmente encapsulada em lipossomas. Em todos os casos, a preparação final tem de ser estéril, líquida e estável nas condições de produção e conservação. Para melhorar a estabilidade durante a conservação, tais preparações também podem conter um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos. A prevenção da acção de microorganismos pode ser conseguida pela adição de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, e. g. , parabeno, clorobutanol ou ácido ascórbico. Em muitos casos são recomendadas substâncias isotónicas, e. g. , açúcares, tampões e cloreto de sódio para garantir uma pressão osmótica semelhante à dos fluidos corporais, em particular sangue. A absorção prolongada de tais misturas injectáveis pode ser conseguida pela introdução de agentes de retardamento da absorção, tais como monoestearato de alumínio ou gelatina.
As dispersões podem ser preparadas num transportador ou intermediário líquido, tais como glicerina, polietilenoglicóis líquidos, óleos de triacetina e as suas misturas. 0 transportador ou intermediário líquido pode ser um solvente ou meio dispersivo líquido que contém, por exemplo, água, etanol, um poliol (e. g., glicerol, propilenoglicol ou semelhantes), óleos vegetais, ésteres de glicerina não tóxicos e as suas 32 misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida através da produção de lipossomas, administração de um tamanho de partícula adequado no caso de dispersões ou pela adição de tensioactivos.
Para administração parentérica, o composto é melhor utilizado na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (de um modo preferido a um pH de 3 a 9) , se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas em condições estéreis é facilmente conseguida por técnicas farmacêuticas correntes bem conhecidas dos especialistas na técnica.
As soluções injectáveis estéreis podem ser preparadas misturando um composto de fórmulas I, II ou III com um solvente apropriado e um ou mais dos transportadores supramencionados, seguida de filtração estéril. No caso de pós estéreis adequados para serem utilizados na preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos incluem secagem em vácuo e liofilização, as quais proporcionam misturas em pó dos antagonistas do receptor de aldosterona e excipientes desejados para a preparação posterior de soluções estéreis.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para serem utilizados em medicina humana ou veterinária por injecção (e. g., por injecção bolus ou infusão intravenosa ou pela via intramuscular, subcutânea ou intratecal) e podem ser apresentados na forma de dose unitária, em ampolas, ou outros recipientes de dose unitária, ou em recipientes multidose, se necessário com um conservante adicionado. As composições para 33 injecção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes, solubilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó estéril para reconstituição com um veículo adequado, e. g., água apirogénica, estéril, antes da utilização.
Os compostos da invenção podem ser administrados (e. g. , por via oral ou por via tópica) na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, os quais podem conter aromatizantes ou corantes, pata aplicações de libertação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada.
Os compostos da invenção também podem ser apresentados para utilização humana ou veterinária numa forma adequada para administração oral ou bucal, por exemplo na forma de soluções, geles, xaropes, colutórios ou suspensões, ou de um pó seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização, opcionalmente com aromatizantes e corantes. Também podem ser utilizadas composições sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas, rebuçados, pílulas, bolus, pós, pastas, granulados, balas ou preparações de pré-mistura. As composições sólidas e líquidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Tais composições também podem conter um ou mais transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem estar na forma sólida ou liquida.
Os comprimidos podem conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, 34 fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes, tais como amido (de um modo preferido amido de milho, batata ou tapioca), amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica e determinados silicatos complexos, e aglutinantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) , sacarose, gelatina e goma-arábica.
Adicionalmente, podem ser incluídos lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, behenato de glicerilo e talco.
As composições podem ser administradas por via oral, na forma de comprimidos de libertação rápida ou controlada, micropartículas, minicomprimidos, cápsulas, saquetas, e soluções ou suspensões orais, ou pós para a sua preparação. Além das novas formas de estado sólido de pantoprazole da presente invenção como substância activa, as preparações orais podem incluir opcionalmente vários transportadores e excipientes farmacêuticos correntes, tais como aglutinantes, enchimentos, tampões, lubrificantes, deslizantes, corantes, desintegrantes, odorizantes, edulcorantes, tensioactivos, agentes de libertação do molde, antiaderentes e revestimentos. Alguns excipientes podem ter papéis múltiplos nas composições, e. g. , actuar como aglutinantes e desintegrantes.
Os exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis para composições orais úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose sódica, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, alginatos, resinas, tensioactivos, composições efervescente, alumínio silicatos aquosos e polivinilpirrolidona reticulada. 35
Os exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis para composições orais úteis aqui incluem, mas não estão limitados a, goma-arábica; derivados de celulose, tais como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou hidroxietilcelulose; gelatina, glucose, dextrose, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, tragacanta, resina de xantana, alginatos, silicato de alumínio magnésio; polietilenoglicol ou bentonite.
Os exemplos de enchimentos farmaceuticamente aceitáveis para composições orais incluem, mas não estão limitados a, lactose, lactose anidra, mono-hidrato de lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose (particularmente celulose microcristalina), fosfato de cálcio di-hidratado ou anidro, carbonato de cálcio e sulfato de cálcio.
Os exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio, oleato de sódio, estearil-fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal.
Os exemplos de odorizantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para as composições orais incluem, mas não estão limitados a, aromas sintético e óleos aromáticos naturais, tais como extractos de óleos, flores, frutos (e. g. , banana, maçã, ginja, pêssego) e associações destes, e aromas semelhante. A sua utilização depende de muitos factores, sendo o mais importante a 36 aceitabilidade organoléptica para a populaçao que irá tomar as composições farmacêuticas.
Os exemplos de corantes farmaceuticamente aceitáveis adequados para as composições orais incluem, mas não estão limitados a, corantes sintéticos e naturais, tais como dióxido de titânio, betacaroteno e extractos de casca de toranja.
Os exemplos de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis úteis para as composições orais, tipicamente utilizados para facilitar a deglutição, modificar as propriedades de libertação, melhorar o aspecto e/ou mascarar o paladar das composições incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e copolímeros de acrilato-metacrilato.
Os exemplos adequados de edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis para as composições orais incluem, mas não estão limitados a, aspartamo, sacarina, sacarina de sódio, ciclamato de sódio, xilitol, manitol, sorbitol, lactose e sacarose.
Os exemplos adequados de tampões farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, citrato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio dibásico, óxido de magnésio, carbonato de cálcio e hidróxido de magnésio.
Os exemplos adequados de tensioactivos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, laurilsulfato de sódio e polissorbatos .
As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina. Os 37 excipientes preferidos a este respeito incluem lactose, amido, uma celulose, lactose ou polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o agente pode ser combinado com vários edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou corantes, com emulsionantes e/ou agentes de suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol e glicerina e as suas associações.
Os compostos da invenção também podem ser, por exemplo, formulados como supositórios, e. g. , contendo bases de supositórios convencionais param serem utilizados em medicina humana ou veterinária ou como pessários, e. g. , contendo bases de pessário convencionais.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração tópica, para serem utilizados em medicina humana e veterinária, na forma de pomadas, cremes, geles, hidrogeles, loções, soluções, champôs, pós (incluindo pós para pulverizar ou polvilhar), pessários, tampões, formulações para pulverização, banhos medicamentosos, aerossoles, gotas (e. g. , colírios, gotas auriculares ou gotas para o nariz) ou unções continuas.
Para aplicação por via tópica à pele, o agente da presente invenção pode ser formulado como uma pomada adequada contendo o composto activo suspenso ou dissolvido, por exemplo, numa mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propilenoglicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. Tais 38 composições também podem conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como polímeros, óleos, transportadores líquidos, tensioactivos, tampões, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, hidratantes, emolientes, corantes e odorizantes.
Os exemplos de polímeros farmaceuticamente aceitáveis adequados para tais composições tópicas incluem, mas não estão limitados a, polímeros acrílicos; derivados de celulose, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose ou hidroxipropilcelulose; polímeros naturais, tais como alginatos, tragacanta, pectina, xantana e quitosano.
Os exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis adequados que são úteis incluem, mas não estão limitados a, óleos minerais, óleos de silicone, ácidos gordos, álcoois e glicóis.
Os exemplos de transportadores líquidos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, álcoois ou glicóis tais como etanol, isopropanol, propilenoglicol, hexilenoglicol, glicerol e polietilenoglicol, ou as suas misturas nos quais o pseudopolimorfo é dissolvido ou disperso, opcionalmente com a adição de tensioactivos aniónicos, catiónicos ou não iónicos não tóxicos, e tampões inorgânicos ou orgânicos.
Os exemplos de conservantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como solventes, por exemplo etanol, propilenoglicol, álcool benzílico, clorobutanol, sais de amónio quaternário e parabenos (tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, etc.)· 39
Os exemplos adequados de estabilizantes e antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), tioureia, tocoferol e hidroxianisole butilado.
Os exemplos adequados de hidratantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, glicerina, sorbitol, ureia e polietilenoglicol.
Os exemplos adequados de emolientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, óleos minerais, miristato de isopropilo e palmitato de isopropilo.
Os compostos também podem ser administrados por via dérmica ou transdérmica, por exemplo, utilizando um adesivo cutâneo.
Para utilização oftálmica, os compostos podem ser formulados como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril, isotónico a pH ajustado ou, de um modo preferido, como soluções em soro fisiológico estéril, isotónico a pH ajustado, opcionalmente em associação com um conservante tal como um cloreto de benzalcónio.
Como indicado, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via intranasal ou por inalação e são convenientemente administrados na forma de um inalador de pó seco ou uma apresentação para pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador com a utilização de um propulsor adequado, e. g. , diclorodifluorornetano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano, tais como 40 1, 1, 1,2-tetrafluoroetano (HFA 134AT) ou 1, 1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo, e. g. , utilizando uma mistura de etanol e o propulsor como solvente, a qual pode conter adicionalmente um lubrificante, e. g., trioleato de sorbitano.
As cápsulas e os cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para serem utilizados num inalador ou insuflador podem ser formulados de modo a conter uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tais como lactose ou amido.
Para administração tópica por inalação, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados para serem utilizados em medicina humana ou veterinária através de um nebulizador.
As composições farmacêuticas da invenção podem conter desde 0,01 a 99% em peso por volume do material activo. Para administração tópica, por exemplo, a composição conterá geralmente desde 0,01-10%, de um modo mais preferido 0,01-1% de material activo.
Os agentes activos também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a 41 partir de uma variedade de fosfolipidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. A composição farmacêutica ou formas de dosagem unitária compreendendo uma quantidade eficaz da presente invenção podem ser administradas a um animal, de um modo preferido, um humano, necessitado de tratamento de disfunção neuromuscular do aparelho urinário inferior descrito por E. J. McGuire em "Campbell's UROLOGY", 5a Ed., 616-638, 1986, W.B. Saunders Company.
Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que resulta no melhoramento mensurável de pelo menos um sintoma ou parâmetro de um distúrbio específico. Numa forma de realização preferida, o composto trata distúrbios do aparelho urinário, tais como urgência urinária, bexiga superactiva, aumento da frequência urinária, função urinária reduzida (diminuição da capacidade de armazenamento da bexiga), cistite (incluindo cistite intersticial), incontinência, perda de urina, enurese, disúria, hesitação urinária e dificuldade em esvaziar a bexiga. Noutra forma de realização preferida o composto trata enxaqueca. Noutra forma de realização preferida o composto é utilizado para tratar GERD. A composição farmacêutica ou forma de dosagem unitária da presente invenção pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem e administração definido por experimentação de rotina à luz das directrizes dadas acima para obter actividade óptima ao mesmo tempo que se minimiza a toxicidade ou efeitos secundários para um doente particular. No entanto, um tal ajuste fino do regime terapêutico é rotineiro à luz das directrizes aqui dadas. 42 A dosagem dos agentes activos da presente invenção pode variar de acordo com uma diversidade de factores, tais como estados patológicos subjacentes, o estado, peso, género e idade do indivíduo, e o modo de administração. Uma quantidade eficaz para o tratamento de um distúrbio pode ser facilmente determinada por métodos empíricos conhecidos do técnico médio na matéria, por exemplo estabelecendo uma matriz de dosagens e frequências de administração e comparando um grupo de unidades ou indivíduos experimentais em cada ponto na matriz. A quantidade exacta a ser administrada a um doente variará dependendo do estado e gravidade do distúrbio e do estado físico do doente. Um melhoramento mensurável de qualquer sintoma ou parâmetro pode ser determinado por um especialista na técnica ou relatado pelo doente ao médico. Entender-se-á que qualquer atenuação ou melhoramento clínico ou estatisticamente significativo de qualquer sintoma ou parâmetro dos distúrbios do aparelho urinário está no âmbito da invenção. Atenuação ou melhoramento clinicamente significativo significa perceptível ao doente e/ou ao médico.
Por exemplo, um único doente pode sofrer simultaneamente de vários sintomas de disúria, tais como, por exemplo, urgência e frequência de micção excessiva ou ambas, e estas podem ser reduzidas utilizando os métodos da presente invenção. No caso de incontinência, qualquer redução na frequência ou volume de passagem de urina indesejada é considerada um efeito benéfico do presente método de tratamento. A quantidade do agente a ser administrada pode variar entre cerca de 0,01 e cerca de 25 mg/kg/dia, de um modo preferido entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg/dia e de um modo muito preferido entre 0,2 e cerca de 5 mg/kg/dia. Entender-se-á que as 43 formulações farmacêuticas da presente invenção não têm de conter necessariamente toda a quantidade de agente que é eficaz no tratamento do distúrbio, já que essas quantidades eficazes podem ser atingidas através da administração de um multiplicidade de doses dessas formulações farmacêuticas.
Numa forma de realização preferida da presente invenção, os compostos I são formulados em cápsulas ou comprimidos, de um modo preferido contendo 10 a 200 mg dos compostos da invenção, e são de um modo preferido administrados a um doente numa dose diária total de 10 a 300 mg, de um modo preferido 20 a 150 mg e de um modo muito preferido cerca de 50 mg, para alivio da incontinência urinária e outras disfunções.
Uma composição farmacêutica para administração parentérica contém desde cerca de 0,01% até cerca de 100% em peso dos agentes activos da presente invenção, com base em 100% de peso da composição farmacêutica total.
Geralmente, as formas de dosagem transdérmicas contêm desde cerca de 0,01% até cerca de 100% em peso dos agentes activos contra 100% de peso total da forma de dosagem.
Para o tratamento de distúrbios do aparelho urinário inferior, um composto I pode ser administrado em associação com pelo menos um composto de uma classe adicional de agentes terapêuticos. Essa classe adicional poderia ser a dos fármacos antimuscarinicos, tais como, sem limitação, oxibutinina, tolterodina, darifenacina, solifenacina, tróspio, fesoterodina e temiverina. 44 A terapia de associação com pelo menos um composto I pode incluir ainda o tratamento com um inibidor selectivo ou não selectivo de COX. Exemplos de inibidores de COX incluem, sem limitações, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, ibufenac, ácido acetilsalicilico, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, cetorolac, azapropazona, ácido mefenâmico, ácido tolfenâmico, diflunisal, acemetacina, fentiazac, clidanac, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolac, ácido salicilico, benorilato, isoxicam, éster 4-(nitrooxi)butilico do ácido 2-fluoro-a-metil[1,1'-bifenil]-4-acético (ver Wenk et al. Europ. J. Pharmacol. 453, 319-324 (2002)), meloxicam, parecoxib, nimesulida. A terapia de associação com pelo menos um composto I pode incluir ainda o tratamento com um antagonista adrenérgico alfal. Os antagonistas adrenérgico alfal preferidos adequados para administração em associação com antagonistas de mGlu5 são, por exemplo, e sem limitação, prazosina, doxazosina, terazosina, alfuzosina, silodosina e tamsulosina. Antagonistas adrenérgico alfal adicionais adequados para administração em associação com antagonistas de mGlu5 são descritos nos documentos US 5990114, US 6306861, US 6365591, US 6387909 e US 6403594. A terapia de associação com pelo menos um composto I pode incluir ainda o tratamento com um inibidor da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina. Exemplos de inibidores da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina incluem, sem 45 limitaçao, duloxetina, milnaciprano, amoxapina, venlafaxina, desvenlafaxina, sibutramina, tesofensina e desmetilsibutramina.
Em determinadas formas de realização, um inibidor da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina adequado para administração em associação com antagonistas de mGlu5 é um inibidor selectivo da recaptação de serotonina (i. e., um SSRI). Em determinadas formas de realização, um inibidor da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina adequado para administração em associação com antagonistas de mGlu5 é um inibidor selectivo da recaptação de noradrenalina (i. e., um NARI). A composição farmacêutica ou forma de dosagem unitária pode ser administrada numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas. Além disso, pode ser desejável a co-administração ou administração sequencial de outro composto para o tratamento do distúrbio. Para este efeito, os princípios activos combinados são formulados numa única unidade de dosagem.
Para o tratamento de associação quando os compostos estão em formulações de dosagem separadas, os compostos podem ser administrados simultaneamente ou cada pode ser administrado em intervalos escalonados. Por exemplo, o composto da invenção pode ser administrado de manhã e o composto antimuscarinico pode ser administrado à noite ou vice versa. Também podem ser administrados compostos adicionais em intervalos específicos. A ordem de administração dependerá de uma diversidade de factores incluindo idade, peso, género e estado clínico do doente; da gravidade e etiologia dos distúrbios a serem tratados, da via de administração, da função renal e hepática do doente, da história de tratamento do doente e da sensibilidade do doente. A 46 determinação da ordem de administraçao pode ser aperfeiçoada e esse ajuste fino é rotineiro à luz das directrizes aqui dadas. Síntese dos compostos da Invenção
Será entendido pelos especialistas na técnica que pode ser conveniente utilizar derivados protegidos de intermediários utilizados na preparação dos compostos I. A protecção e desprotecção de grupos funcionais pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Greene and Wuts
Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1999.). Os grupos hidroxilo ou amino podem ser protegidos com qualquer grupo de protecção de hidroxilo ou amino. Os grupos de protecção de amino podem ser removidos por técnicas convencionais. Por exemplo, os grupos acilo, tal como alcanoílo, grupos alcoxicarbonilo e aroílo, podem ser removidos por solvólise, e. g. , por hidrólise em condições ácidas ou básicas. Os grupos arilmetoxicarbonilo (e. g. , benziloxicarbonilo) podem ser dissociados por hidrogenólise na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão. A síntese dos compostos alvos é concluída removendo quaisquer grupos de protecção que possam estar presentes nos penúltimos intermediários utilizando técnicas correntes, as quais são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Os produtos finais desprotegidos são então purificados, conforme necessário, utilizando técnicas correntes tais como cromatografia sobre sílica gel, HPLC sobre sílica gel e semelhantes ou por recristalização. 47
Os compostos da invenção em que Ri é H sao geralmente preparados de acordo com os seguintes esquemas:
Esquema 1
O
No Esquema 1, Ak representa um grupo alquilo, L representa um grupo de saída e as restantes variáveis são como definidas para a fórmula geral I. 48 3-Bromo-l-trimetilsilil-l-propino (1) é adicionado a uma temperatura de -10 °C a 25 °C a uma solução do fosfanião pré-preparado gerado in situ a partir de um fosfito de dialquilo apropriado (e. g., fosfito de dietilo) tratando com uma base, de um modo preferido bis-trimetilsililamida de sódio ou litio, num solvente aprótico, de um modo preferido THF ou DME a uma temperatura entre -50 °C e 0 °C. Este processo proporciona o composto 2 (ver também Gibson, A. W.; Humphrey, G. R. ; Kennedy, D. J.; Wright, S. Η. B.; Synthesis 1991 (5), 414). 0 composto 2 é em seguida convertido no correspondente ileto estabilizado por reacção com uma base, de um modo preferido bis-trimetilsililamida de sódio ou litio (LiHMDS), num solvente aprótico, de um modo preferido THF ou DME a uma temperatura entre -78 °C e 0 °C. Este ileto é em seguida feito reagir com as piperidonas 3 no mesmo recipiente reaccional a -60 - 0 °C proporcionando compostos 4 (Gibson, A. W. ; Humphrey, G. R. ; Kennedy, D. J.; Wright, S. Η. B.; Synthesis 1991 (5), 414 ou Boehmer, J.; Schobert, R. ; J Chem Res, Synop, 1998, (7), 372-373) .
Os compostos acetilénicos 4 poderiam ser alternativamente obtidos fazendo reagir as piperidonas 3 com o ileto obtido a partir de brometo de (3-trimetilsilil-2-propinil)-trif enilf osf ónio e e. g. BuLi em THF (Hann, Μ. M.; Sammes, P. G.; Kennewell, P. D.; Tailor, J. B.; J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1982, 307 ou Nicolaou, K. C.; Webber, S. E.; J Am Chem Soc 1984, 106, 5734) e fazendo-o reagir de um modo semelhante como acima. Outro processo adequado consiste em utilizar brometo de (3-2-propinil)trifenilarsónio (Shen, Yanchang; Liao, Quimu; J. Organomet. Chem.; 346; 1988; 181-184) e produzindo o ileto 49 arsénico com BuLi ou outra base adequada e fazendo-o reagir com as piperidonas 3. 0 grupo de protecção sililo de 4 é em seguida removido por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio em THF a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até refluxo ou por hidrólise com base (K2CO3 ou KOH em MeOH) ou outro método adequado escolhido daqueles descritos em Greene-Wuts (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene 1999, Wiley Interscience página 654-659) e bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os compostos acetilénicos 5 assim obtidos são em seguida transformados em compostos I fazendo-os reagir com R2-L seguindo o processo de Sonogashira bem conhecido (Science of Synthesis, H. Heaney e S. Christie, Outubro 2003, Vol. 3, Página 402 e seguintes), que utiliza iodeto cuproso e um complexo de paládio escolhido de (Ph3P) 2PdCl2, (Ph3P) 2Pd (OAc) 2, (Ph3P)4Pd (o qual também pode ser gerado in situ e. g. a partir de trifenilfosfina e Pd(OAc)2) e todos os outros complexos de paládio citados na literatura e utilizados para este tipo de reacção, na presença de uma base, tais como TEA, DEA, DIPEA, TMA, butilamina, piperidina. Os solventes são escolhidos entre THF, DME, DMF, DMA, AcOEt, DMSO, tolueno e outros adequados para o propósito da reacção; ou a mesma base em excesso pode ser utilizada como solvente da reacção. Se a reacção for realizada em DMF ou DME, o isolamento dos compostos 5 pode ser evitada adicionando o fluoreto de tetrabutilamónio ou cloreto de tetrabutilamónio directamente no meio reaccional contendo 4, antes do acoplamento (Sorensen, U.S., Pombo-Villar, E. Tetrahedron 2005, 61, 2697- 2703). Os substituintes R2 são introduzidos utilizando halogenetos de arilo ou heteroarilo (preferidos em ordem decrescente iodeto, brometo, cloreto) , triflatos de arilo ou 50 heteroarilo, halogenetos de alquilo ou cloretos de acilo, cloretos de aroílo, cloretos de heteroaroílo. Os triflatos são sintetizados utilizando um método muito bem conhecido dos especialistas na técnica, e. g. a partir de fenóis ou hidroxiarilos (heteroarilos) utilizando anidrido trifluorometanossulfónico num solvente clorado ou utilizando N-feniltriflimida em tolueno ou num solvente clorado na presença ou não de uma base (e. g. TEA) . Ambos os processos podem ser acelerados com a ajuda de microondas realizando a reacção numa estufa de microondas. Outros grupos de saída adequados L para R2-L são os nonaflatos, tosilatos e trifluoroboratos de potássio.
As piperidonas 3 estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparadas a partir de piperidonas, com o grupo ceto livre ou protegido como cetal, seguindo processos de acilação, (tio)carbamoilação, aminação redutiva, alquilação, arilação fáceis no azoto básico muito bem conhecidos dos especialistas na técnica e bem documentados na literatura. 51
Esquema 2
0 Esquema 2 representa uma alternativa exequível e possível ao Esquema 1 para a obtenção de composto I com Ri = H. No Esquema 2, Ak representa um grupo alquilo, PG representa um grupo de protecção e as restantes variáveis são como definidas para a fórmula geral I .
Esta via sintética utiliza piperidonas N-protegidas (comercialmente disponíveis ou facilmente preparadas por 52 processos correntes), em que PG é um grupo de protecção apropriadamente escolhido, tais como t-butoxicarbonilo (Boc) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), benzilo (Bn), benziloxicarbonilo (Z), tritilo (Tr), arilsulfonilo ou outro. As piperidonas protegidas 6 são feitas reagir pelos mesmos métodos descritos para os compostos 3 para proporcionar compostos 7, derivados bem concebidos proporcionados com protecção ortogonal. Assim, os compostos 7 podem ser sequencialmente convertidos, como descrito acima para o Esquema 1, nos compostos 8 e 9 e desprotegidos em 10, seguindo processos de desprotecção correntes escolhidos daqueles descritos em Greene-Wuts ( (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene 1999, Wiley Interscience página 654-659). Os 10 são sintões úteis para sintetizar compostos I com um substituinte R2 previamente determinado e fixo por processos reaccionais simples.
Alternativamente, os compostos 8 podem ser ainda N-desprotegidos por processos conhecidos para proporcionar compostos 11, os quais, por sua vez, são sequencialmente derivatizados no N e submetidos à derivatização do CH acetilénico como descrito acima para 5 no esquema 1.
Alternativamente, a desprotecção selectiva dos grupos N-PG de 7 conduz a compostos 12, os quais podem ser feitos reagir como descrito acima para proporcionar compostos 4, adicionalmente derivatizáveis seguindo o esquema 1 para proporcionar compostos I.
Os compostos I da invenção em que Ri é como descrito na fórmula geral I (H também incluído) podem ser geralmente preparados de acordo com o seguinte esquema 3: 53
Esquema 3
Hal
No Esquema 3, Q representa um grupo de protecção ou um grupo R3-Y—, Hal representa um átomo de halogéneo e as restantes variáveis são como definidas para a fórmula geral I.
Os compostos 14 podem ser obtidos a partir de 13 utilizando condições de olefinação correntes tais como as metodologias de Wittig, Horner-Hemmons, Petersen ou à base de arsénio. Algumas revisões gerais destas metodologias e orientações estão contidas nas referências seguintes: "The Wittig reaction and related methods", N. J. Lawrence em Preparation of Alkenes, J. M. J. Williams, Ed., Oxford University Press, Oxford (1996); pp 19-58; 54
Phosphorus Ylides, 0. I. Kolodiazhnyi, Wiley, N.I. (1999); A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, Wiley, N.I. (1993); Ager, D. J. Org. React. 1990, 38, 1-223.
Quando a reacção é realizada utilizando um sal de trifenilfosfónio, pode ser utilizado butil-lítio ou LDA (diisopropilamida de litio) ou LHMDS (hexametildissililamida de lítio) para produzir o ileto de fósforo em THF ou noutro solvente aprótico (e. g. DME) e o ileto é feito reagir com a piperidona apropriada para proporcionar o produto desejado. Os reagentes à base de fosfinato, óxido de fosfina ou fosfonato poderiam ser utilizados com bases semelhantes ou com metóxido ou etóxido de sódio ou potássio em solventes alcoólicos ou com hidreto de sódio em solventes apróticos.
Os compostos 14 são em seguida facilmente convertidos em compostos 16, geralmente sem isolamento dos derivados di-halogenados intermediários 15, realizando primeiro uma di-halogenação da ligação olefínica (Br2, NCS, NBS ou outros reagentes num solvente adequado e. g. AcOH ou um solvente clorado) em seguida por desidro-halogenação dos compostos 15 utilizando uma base (K2CO3, DBU, DMAP ou semelhantes).
Se forem realizadas em 13 as mesmas reacções de olefinação como acima utilizando CHBr3 ou CBr4 ou CHFBr2 ou CFBr3 e trifenilfosfina (ou outra triarilfosfina ligada, ou não, a uma resina polimérica) na presença, ou não, de um catalisador como ZnBr2 ou dietilzinco, são facilmente obtidos compostos 17. A utilização de CBr4 leva à obtenção do derivado de 1,1-dibromovinilo 17, o qual, por sua vez, pode ser feito reagir com uma espécie organometálica e. g. brometo de metilmagnésio para dar o derivado 16 (RI = Alquilo, Fenilo) ou feito reagir 55 com uma base forte orgânica (e. g. BuLi ou NaHMDS ou semelhante) para gerar o carbanião, o qual é, por sua vez, feito reagir com um electrófilo (e. g. CH3I) para proporcionar 16 (RI = Alquilo, Fenilo). A utilização de um reagente de halometilfósforo (e. g., cloreto de clorometiltrifenilfosfónio ou clorometilfenilfosfonato de difenilo) leva directamente aos compostos 16 partindo de Compostos 13, utilizando as mesmas metodologias descritas acima para a reacção de Homer.
Uma metodologia alternativa útil para realizar a conversão de 13 a 17 refere-se à utilização de CH2Br2 ou CH2I2 ou CH2C12 ou CHI3 na presença de TÍCI4 e Magnésio ou na presença de um complexo de Titânio ou com CrCl2.
Os compostos 16 (ou Compostos 17 em que (Hal, Hal é flúor e iodeto ou flúor e brometo) são em seguida feitos reagir de uma maneira Sonogashira (ver acima) para dar os Compostos 18 (I) com Ri = F.
Os Compostos 18, em que Q é igual a PG (Grupo de Protecção), têm de ser submetidos a um passo de desprotecção adicional que leva aos Compostos 19, como descrito acima no Esquema 2. Os Compostos 19 podem ser apropriadamente convertidos em Compostos I com os processos correntes descritos acima. 56
Esquema 4
No Esquema 4, L representa um grupo de saída apropriado (halogéneo, mesilato, tosilato ou outro), PR representa um resíduo contendo Fósforo (e. g. dialcoxifosforilo ou difenoxifosforilo ou trifenilfosfinilo ou trifenilarsinilo), Q representa um grupo de protecção ou um grupo R3-Y-, Ri representa um grupo alquilo ou fenilo e as restantes variáveis são como definidas para a fórmula geral I. 0 Esquema 4 descreve um processo alternativo para preparar compostos 14 com Rx = alquilo ou fenilo. Neste método, os compostos 20 (os quais estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por processos correntes bem conhecidos dos especialistas na técnica), são feitos reagir seguindo o processo de Arbuzov ou outro método adequado para gerar sais de fosfónio ou fosfonatos ou outros intermediários de fósforo, os quais, por sua vez, podem ser acoplados com um aldeído de alquilo ou benzaldeído por um processo de Wittig-Homer para proporcionar os compostos 14 (Ri = alquilo ou fenilo). 57
Esquema 5
0 Esquema 5, no qual PG representa um grupo de protecção, Q representa um grupo de protecção ou um grupo R3-Y- e as restantes variáveis são como definidas para a fórmula geral I, mostra outra oportunidade de síntese para obter os compostos 18 (I). As amidas de Weinreb 22 facilmente preparadas (L. De Luca, G. Giacomelli, M. Taddei, J. Org. Chem ., 2001, 66, 2535-2537) podem ser feitas reagir de acordo com métodos bem conhecidos, com reagentes de Grignard ou reagentes de litio para proporcionar cetonas 24. No caso de Ri=H, os compostos 24 estão comercialmente disponíveis ou são muito facilmente sintetizados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis. A conversão fácil em triflatos de enol ou sulfonatos de enol 25 (R = CF3SO2 p-MePhS02) garante um bom material de partida para a conversão 58 seguinte nos compostos 18 (I) pelo acoplamento de Sonogashira descrito acima.
Alternativamente, os compostos 23 (Corley, E. G. et al. , J Org Chem, 69, (15), 2004, 5120-5123) podem ser feitos reagir num acoplamento com cloretos de acilo Catalisado com Paládio para proporcionar os compostos 24.
Os Compostos 24 também podem ser condensados com compostos acetilénicos R.2C=CH utilizando metodologias de ácido de Lewis ou reacções de tipo Aldol através da utilização de bases para proporcionar os compostos 26 (I) , os quais, por sua vez, podem ser desidratados para dar Compostos 18 (I).
Os Compostos 18 e 26, em que Q é igual a PG (Grupo de protecção) têm de ser submetidos a um passo de desprotecção adicional que leva a compostos N-desprotegidos, como descrito acima no Esquema 2. Os compostos assim obtidos podem ser apropriadamente derivatizados no N em Compostos I com os processos correntes descritos acima.
As sinteses de outros compostos da invenção incluídos nos Exemplos, as quais não são efectivamente descritas nesta descrição geral da síntese dos compostos da invenção estão bem documentadas na parte experimental desta invenção.
As bases livres de fórmula I, seus diastereómeros ou enantiómeros podem ser convertidos nos correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis sob condições correntes bem conhecidas na técnica. Por exemplo, a base livre é dissolvida num solvente orgânico adequado, tal como metanol, tratada com, por exemplo, um equivalente de ácido maleico ou oxálico, um ou 59 dois equivalentes de ácido clorídrico ou ácido metanossulfónico, e em seguida concentrada sob vácuo para proporcionar o correspondente sal farmaceuticamente aceitável. 0 residuo pode ser em seguida purificado por recristalização a partir de um solvente orgânico adequado ou mistura solvente orgânica, tal como metanol/éter dietilico.
Os N-óxidos de compostos de fórmula I podem ser sintetizados por processos de oxidação simples bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Exemplos da Invenção. 0 exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Exemplo 1 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina (3-Trimetilsililprop-2-inil) fosfonato_de_dietilo (Compostos la)
Numa solução de LiHMDS (1M em THF, 63,8 mL, 63,8 mmol) em THF anidro (162 mL) foi adicionado, gota a gota sob agitação a -10 °C em atmosfera de azoto, fosfito de dietilo (7,4 mL, 63,8 mmol). A solução obtida foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. Depois foi junto 3-bromo-l-trimetilsilil-l-propino (10 mL, 63,8 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a -10 °C durante 2 h., em seguida desactivada com água e extraída 60 com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar 14,86 g do produto em epígrafe. RMN de 1H (CDCI3, δ) : está em conformidade com Feringa, Ben L. et al. , Org. Biomol. Chem., Volume 3 (14), 2005, 2524-2533 MS: [M+NH4]+ = 266,15 1 - (3-nitro-2-pirid.il) -4 - (3~trimetilsililprop-2-inilideno) -piperidina (Composto 1b)
Numa solução de Composto la (0,68 g, 2,74 mmol) em THF anidro (15 mL) agitada a -60 °C sob corrente de N2, foi deitada uma solução de LiHMDS (1 M em THF, 2,74 mL, 2,74 mmol) e a mistura foi agitada a -60 °C durante 15 min. À solução resultante foi adicionada gota a gota uma solução de l-(3-nitro-2-piridil)-4-oxo-piperidina (0,55 g, 2,49 mmol) em THF anidro (12 mL). A mistura reaccional foi agitada a -60° durante 15 min., em seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 h Depois foi desactivada com água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar 0,79 g do produto em epígrafe. O material em bruto era suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional MS: [M+H]+ = 316,16 61 1 —(3-nitro-2-piridil)-4-(prop-2-inilideno)-piperidina (Composto lc)
Uma solução de Composto lb (0,57 g, 1,81 mmol), hidrato de fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,57 g, 2,03 mmol) em 38 mL de THF foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:9) dando o produto em epígrafe (0,21 g). MS: [M+H]+ = 244,13 1 - (3-nitro-2-pirid.il) -4- [3- (6-metil-2-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura de Composto lc (0,21 g, 0,86 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0,11 mL, 0,95 mmol)), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (70 mg, 0,06 mmol), Cul (16 mg, 0,09 mmol) em trietilamina anidra e desgaseifiçada (10 mL) foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 2 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 3,5:6,5) proporcionando o produto em epígrafe (0,20 g). 62 RMN de ΧΗ (CDC13, <5) : 2,48 2,85 (m, 2H) , 3,50-3, 58 (m, 1H) , 7, 09 > (d, 1H, J = 7, 46 Hz; J = 7, 46 Hz) , 8,14-8,1 9 (m, 1H MS: [M+H] +=335,12 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H), 2, 80- 5,66 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, 7,24-7,29 (m, 1H), 7,55 (t, 1H, 8,35-8,38 (m, 1H)
Exemplo 2 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 — (t-butoxicarbonil)-4-(3-trimetilsililprop-2-inilideno)-piperidina (Composto 2a) 0 composto em epígrafe foi obtido seguindo o processo descrito para o Composto lb mas utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-4-oxo-piperidina em vez de 1-(3-nitro-2-piridil)-4-oxopiperidina. Após o processo de processamento habitual, a evaporação dos extractos de AcOEt combinados proporcionou um material em bruto que era suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem mais purificação. RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 0,21 (s, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 2,21-2,27 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 4H), 5,40 (s, 1H) MS: [M+H]+ = 294, 29 63 1 — (t-butoxicarbonil) -4- (prop-2-inilideno) -piperidina (Composto 2b) 0 composto em epígrafe foi obtido seguindo o processo descrito para o Composto lc mas utilizando o Composto 2a em vez do Composto lb. Após o processo de processamento habitual, a evaporação dos extractos de AcOEt combinados proporcionou um material em bruto que era suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem mais purificação. RMN de XH (CDC13, δ): 1,50 (s, 9H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 3,02 (s, 1H), 3,40-3,51 (m, 4H), 5,48 (s, 1H) MS: [M+H]+ = 222,23 1 -(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 1, mas partindo do Composto 2b em vez do Composto lc. Após o processo de processamento habitual, a evaporação dos extractos de AcOEt combinados proporcionou um material em bruto que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 3,5:6,5) proporcionando o produto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,50 (s, 9H) , 2,29-2,35 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,59-2,65 (m, 2H) , 3,45-3,55 (m, 4H), 5, 6 0 (s, I H) , 7, 09 (d, 1H, J = 7, 51 Hz), 7,26(d, 1H, 7, 51 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7, 51 Hz) 64 MS: [M+H]+= 313,27
Exemplo 3 4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução do composto do Exemplo 2 (17 g, 54,4 mmol) em CHCI3 (840 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (60 mL, 779 mmol) e a mistura reaccional foi então agitada a 70 °C durante 15 min. até ser observada conversão completa do reagente por LC-MS. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água seguida de NaOH aq. (2 N) para tornar o pH alcalino. A separação da camada orgânica e extracção da camada aquosa com CH2CI2, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secagem sobre Na2S04 proporcionou o composto em epígrafe (11,6 g). RMN de ^ (CDCl3r δ) : 2,29 -2,35 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2, 59- 2,65 (m, 2H) , 2,91-2 , 99 (m, 4H) , 5,52 (s, 1H) , 7, 07 (d, 1H, LO ["- II 'o Hz) , 7 , 24 (d, 2H, 7,54 Hz) , 7,53 (t, 1H, J = 7,54 Hz) MS: [M+H]+ = 213,25
Exemplo 4 l-(2-nitrofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (20 mg, 0,09 mmol) e l-bromo-2-nitrobenzeno (22,8 mg, 0,11 mmol) 65 foi agitada a 90 °C durante 0,5 h, em seguida a 110 °C durante 1 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 3:7 a 4:6) proporcionando o produto em epígrafe (8,3 mg). RMN de ΧΗ (CDCls, δ) : 2,50-2,55 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2, 82- 2,87 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H) , 5, 62 (s, 1H) , 7,03-7,16 (m, 2H), 7, 19 (d, 1H, J = 7,51 Hz) , 7, 26-7,30 (m, 1H) , 7,48 (t, 1 H, J = 7,51 Hz), 7,52-7,64 (m, 1H) , 7,81 (d , 1 H) MS: [M+H]+= 334,30
Exemplo 5 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (23 mg, 0,11 mmol) e 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (26,2 mg, 0,15 mmol) foi agitada a 120 °C durante 0,5 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 3:7 a 4:6) proporcionando o produto em epí grafe (21 mg) . RMN de ΧΗ (coeis, δ; > : 2, 48 (s, 3H) , 2,49- -2,53 (m, 2H), 2,67 (s, 3H) , 2, 81 -2,86 (m, 2H) , 3 ,49- 3,55 (m, 2H) , 3,56· -3,60 (m, 2H) , 5,66 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = = 8,2 Hz) , 7, 13- 7, 18 (m, 1H), 7, 29 -7,35 (m, 1H), 7,60- 7, 70 (m, 1H) , 8,09 (d, 1H, J = 8, 2 Hz) MS: [M+H] + = 349,41 66
Exemplo 6 1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-pir idil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (23 mg, 0,11 mmol) e 2-cloro-5-metoxi-3-nitropiridina (24,4 mg, 0,13 mmol) foi agitada a 120 °C durante 0,5 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 2:8 a 3:7) proporcionando o produto em epígrafe (24 mg). RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2, 50-2 , 55 (m, 2H), 2 ,66 (s, 3H) , 2, 85 2,90 (m, 2H) , 3, 50-3,55 (m , 2H ) , 3,60-3,65 (m, 2H) , 3,9 7 (s 3H) , 5,68 (s, 1H) , 6,17 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7, 13 -7, 18 (m, 1H) 7,29- -7,35 (m, 1H) , 7,60-7 ,70 (m, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = = 8, 76 Hz) MS: [M+H] + _ 365,36
Exemplo 7 1- ( 5-metil-2-nitrofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (19 mg, 0,89 mmol) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (20,2 mg, 0,13 mmol) foi agitada a 120 °C durante 0,5 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 2:8 a 3:7) proporcionando o produto em epígrafe (18 mg). 67 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2,40 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2, 85-2,92 (m, 2H) , 3 , 10-3,15 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H) , 5,64 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,19Hz), 6,93 (s, 1H), 7 ,13- 7,20 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), . 7,60-7,72 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 8,19Hz) MS: [M+H]+ = 348,36
Exemplo 8 1-(5-metoxi-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (20 mg, 0,93 mmol) e 2-fluoro-4-metoxinitrobenzeno (21,3 mg, 0,12 mmol) foi agitada a 120 °C durante 0,5 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (AcOEt - Éter de petróleo 1:1) proporcionando o produto em epígrafe (21 mg). RMN de XH (CDC13, δ): 2,55-2,62 (m, 2H), 2,80 3,02 (m, 2H) , 3,10-3,18 (m, 2H) , 3,22-3,28 (m, 3H) , 5,66 (s, 1H) , 6,51-6,59 (m, 2H) , 7,19-7,31 7,46 (m, 1H), 7,73-7,87 (m, 1H), 8,05 (d, 1H) (s, 3H), 2,93-2H), 3,88 (s, (m, 1H), 7,36- MS: [M+H]+ = 364,31 68
Exemplo 9 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, fazendo reagir o Composto lc com 2-iodopiridina em vez de 2-bromo-6-metilpiridina. 0 material em bruto foi purificado por cromatograf ia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:1) proporcionando o composto em epígrafe. RMN de XH (CDC13, δ): 2,50 -2,55 (m, 2H), 2, 80-2,8 5 (m, 2H) 3, 50 -3,60 (m, 4H) , 5,68 (s , 1H) , 6,78 (dd, , 1H, J = 4,6 e 7, 8Hz) 7, 27 -7,32 (m , 1H) , 7, 48 (d, 1H, J = 7, 84 Hz), 7, 81 (t, 1H J = 4,2 Hz ) , 8,16 (dd, 1H , J = = 7,8 Hz e 1,7Hz), 8,36 (dd , 1H J = 1,7 Hz e 4,2 Hz ), 8,60- -8,65 (m, 1H) MS: [M+H]+ = 321,10
Exemplo 10 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(3-fenil-prop-2-inilideno)-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, fazendo reagir o Composto lc com iodobenzeno em vez de 2-bromo-6-metilpiridina. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 65:35 proporcionou o produto em epígrafe. 69 RMN de XH (CDC13, δ): 2,50-2,55 (m, 2H) , 2,76-2,81 (m, 2H) , 3,52-3,60 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H, J = 4,6 e 7,8 Hz), 7,30-7,36 (m, 3H) , 7,43-7 J = 7,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,2 Hz) ,47 (m, 2H) , 8,19 (d, 1H, MS: [M+H]+ = 320,24
Exemplo 11 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, fazendo reagir o Composto lc com 3-iodopiridina em vez de 2-bromo-6-metilpiridina. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 6:4 proporcionou o composto de Exemplo 11. RMN de XH (CDC/3ξ>) : 2,52-2,57 (m, 2H) , 2, 74-2,79(m, 2H) , 3,50-3,60 (m, 4H), 5,67 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H, J = 4,4 e 7,8Hz), 7, 66-7, 74 (m, 1H) , 8,13-8,21 (m, 2H) , 8,38 (dd, 1H) , 8,58-8,63 (m, 1H), 8,72-8, 77 (m, iH) . MS: [M+H]+ = 321,30 70
Exemplo 12 1-fenilcarbamoil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução do Composto do Exemplo 3 (0,11 g, 0,52 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado isocianato de fenilo (0,06 mL, 0,54 mmol) e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A evaporação e purificação do material em bruto por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 87:13 a 0:100 deu o produto em epígrafe (154 mg). RMN de ΧΗ (CDC13, δ: 2,41 -2, 46 (m, : 2H) , 2,64 (m, 3H), 2,74- 2, 79 (m, 2H) , 3,57-3, 62 (m, 4Η) / 5, 65 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 7, 05 (t, 1H, J = 7,52 Hz) , 7, 14 (d, 1H, J = 7, 88 Hz), 7,28-7,34 (m, 3H) , 7,38-7 ,42 (m, 2h; >, 7, 63 (t, 1H, J = 7, 88 Hz) MS: [M+H]+ = 332, 4
Exemplos 13-26 (Quadro I)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 12 substituindo o isocianato de fenilo pelo reagente B (ver quadro I abaixo). A purificação foi realizada tm , por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80. Os compostos do Exemplo 17 e 18 foram ainda purificados por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna 71 MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampao de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo.
QUADRO I
72 Ξχ.
Estrutura (continuação)
Reagente B LC-MS [M+H] +
RMN de 1H ,-.0 18
-o'N+o 19
Cl "O o 20
%° Ί 21
O
N'C
',S 22
. CH
23
377,3 362,3 285,27 354,3 348,3 360,3 2, 41 -2,49 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,70- -2, 77 (m, 2H) , 3 ,59- 3,63 (m, 4H) , 5,66 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,09-7,14 (m, 1H) , 7,25 -7, 33 (m, 1H) , 7, 46 (t, 1H) , 7,58 (t, 1H) , (d, 1H) , 7, 89 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H) . 2,27 -2,89 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 3,40- -3,58 (m, 2H) , 3 ,76- 3,97 (m, 2H) , 5,68 (s, 1H) , 7, 09 -7,14 (m, 1H) , 7, 18- 7,31 (m, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7, 80 (d, 1H) , 8 ,30- 8,36 (m, 2H). 1,29 (t, 3H) , 2,29- 2,37 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,60- 2,66 (m, 2H) , 3,50 -3,59 (m, 4H) , 4, 18 (q, 2H) 5,61 (s, 1H) , 7, 10 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,26 (d, 1H, J = 7, S Hz) , 7,57 (t, 1H, 7,6 Hz) 1, 12 -1,26 (m, 3H) , 1,37- 1,52 (m, 2H) , 1,59 -1, 77 (m, 3H) , 2,10 -2,19 (m, 2H) , 2,45- 2,52 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2 , 75- 2, 81 (m, 2H) , 3,83-3,88 (m, 2H) , 3,91- -3,96 (m, 2H) , 4 , 32- 4, 43 (m, 1H) , 5 , 42, (d 1, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7, 26 (d r 2,45 - 2,52 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) , 2, 75- -2, 81 (m, 2H) , 3 , 83- 3,88 (m, 2H) , 3,91-3,96 (m, 2H) , 5,65 (s, 1H) , 7, 09 (d, 1H, J = 7, 6 Hz) , 7,15-7,21 (m, 3H) , 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,31 -7, 42 (m, 3H) , ,54(t, 1H, 7,6 Hz ) 1,52 (d, 3H) , 2,32-2,38 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,62- 2,69 (m, 2H) , 3,42 -3,49 (m, 4H) , 4, 76 (d, 1H) , 5, 05 (quinteto, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 7, 09 (d, 1H) , 7,23- -7,29 (m, 2H) , 7 , 33- 7,38 (m, 4H) , 7 ,56 (t, 1H) 73 (continuação)
Exemplo 27 l-benzil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do composto do Exemplo 3 (0,22 g, 1,04 mmol), benzaldeído (0,13 mL, 1,25 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,33 g, 1,56 mmol) e 15 mL de CH2C12 foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois foi diluída com água, a camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 X 15 mL) , seca (Na2S04) e evaporada até à secura in vacuo para dar um material em bruto, o qual foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de 74
Petróleo - AcOEt desde 85:15 a 0:100 proporcionando o composto em epígrafe, o qual foi ainda purificado por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo (0,12 g) . RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,34-2,80 (m, 11H), 3,57-3, 74 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,29-7,43 (m, 5H), 7,52 (t, 1H, J = 7,65 Hz). MS: [M+H]+ = 303,3
Exemplo 28 l-butil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 27, mas substituindo o benzaldeído por butiraldeido. Após o processo de processamento habitual, o material em bruto foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™-Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de petróleo - (AcOEt + amónia metanólica 1,4 N 1:0,1) desde 90:10 a 30:70 proporcionando o composto em epígrafe. RMN de XH (CDC1 3, δ) : 0,96 (t, 3H), 1, 35 (sexteto, 2H) , 1,62 2H) , 2,4- 2,9 (m, 13H) , 5,56 (s, 1H) , 7,07 (d, 1 H, ,65 Hz) , 7, 25 (d, 1H, C4 II Oó ΟΊ Hz) , 7,54 (t, 1H, J = 7,65 Hz). 75 269,3 MS: [M+H]
Exemplo 29 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, mas fazendo reagir o Composto lc com 4-iodopiridina em vez de 2-bromo-6-metilpiridina. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 6,5:3,5 proporcionou o composto do Exemplo 30. RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,52-2,57 (m, 2H) , 2,75-2, 80 (m, 2H) , 3,50-3,60 (m, 4H) , 5,68 (s, 1H) , 6,79-6,84 (m, 1H) , 7,44-7,48 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H) , 8, 48-8,82 (m, 2H) . MS: [M+H]+ = 321,29
Exemplo 30 l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-guinolil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto lc (50 mg, 0,21 mmol), 3-bromoquinolina (0,039 mL, 0,21 mmol), dicloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio (5 mg, 0,007 mmol) e fluoreto de tetra-butilamónio (215 mg, 0,82 mmol) foi agitada a 80 °C durante 1 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas 76 orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 2:8 a 4:6) proporcionando o produto em epígrafe (0,51 g). RMN de XH ; (CDCls, δ) : 2, 52-2,58 (m, 2H) , 2, 79 -2, 80 (m, 2H) , 3,52- -3,62 (m, 4H ), 5,71 (s, 1H), 6,78- -6,84 (m, 1H) , 7,68-7,74 (m, 1H) , 7, 82 -7, 92 (m, 2H) , 8,16-8,21 (m, 1H) , 8, 36-8,49 (m, 3H) , 8,98 (s, 1H) • MS: [M+H] + __ 371,38
Exemplo 31 l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-morfolino-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
O composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 30, mas fazendo reagir o Composto lc com 5-iodo-2-morfolino-piridina em vez de 3-bromoquinolina. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 6:4 proporcionou o composto do Exemplo 31. RMN de *Η (CDC13, δ): 2, 48-2,52 (m, 2H) , 2,71-2,76 (m, 2H) , 3,50-3,58 (m, 4H) , 3,66-3,78 (m, 4H) , 3,81-3,92 (m, 4H) , 5,62 (s, 1H), 6, 68-6,70 (m, 1H) , 6,77-6,81 (m, 1H) , 7,60-7,66 (m, 1H) , 8,14-8,18 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,31-8,38 (m, 1H) . MS: [M+H]+ = 406,28 77
Exemplo 32 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 30, mas utilizando 5-bromo-2-fluoropiridina em vez de 3-bromoquinolina no acoplamento com o Composto lc. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 6:4 proporcionou o composto do Exemplo 32. RMN de ΧΗ (cdci3, δ) : 2, 50-2, 54 (m, 2H) , 2, 74 -2,78 (m, 2H), 3,52· -3,59 (m, 4H), 5, 64 (s, 1H) , 6, 80-6,84 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H) , 7, 80- •7,85 (m , 1H) , 8,19 (d , 1H), 8 ,31 (s, 1H), 8,39- 8,41 (m, 1H) . MS: [M+H]+ = 339,14
Exemplo 33 l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-acetil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 30, mas utilizando 2-acetil-6-bromopiridina em vez de 3-bromoquinolina no acoplamento com o Composto lc. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 6:4 proporcionou o composto em epígrafe. RMN de *Η (CDC13, δ) : 2,53-2,58 (m, 2H) , 2,77 (s, 3H), 2 2,86 (m, 2H) , 3,55-3,61 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 6,80-6,84 78 1Η), 7,58-7,62 (m, 1H) , 7, 78-7, 84 (m, 1H) , 7,95-7,99 (m, 1H) , 8,18-8,22 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H). MS: [M+H]+ = 363,28
Exemplo 34 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-isopropoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 30, mas utilizando 5-iodo-2-isopropoxipiridina em vez de 3-bromoquinolina no acoplamento com o Composto lc. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 3,5:6,5 proporcionou o composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 1,40 (s, 6 H) , 2 00 -2,52 (m, 2H) , 2,72- 2, 77 (m, 2H) , 3,51-3, 58 (m, 4H) , 5,32-5, 42 (m, 1H) , 5, 63 (s, 1 H) r 6,73 (d, 1H), 6, 78-6 ,82 (m, 1H), 7, 65- 7,70 (m, 1H) , 8,16- 8, 19 (m, 1H) , , 8,29 (m, . ih; 1, 8,37-8 ,41 (m, 1H) MS: [M+H]+ = 379,30
Exemplo 35 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metoxi-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 30, mas utilizando 2-iodo-3-metoxipiridina 79 em vez de 3-bromoquinolina. A purificação por cromatografia flash com Éter de Petróleo - AcOEt 1:1 proporcionou o composto do Exemplo 35. RMN de ΧΗ (CDC1 3, <5) : 2,50-2,56 (m, 2H) , 2,86-2,92 (m, 2H) 3,52-3,60 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H), 5, 75 (m, 1H), 6,76 -6, 81 (m 1H) , , 7,35-7,38 (m, 2H) , 8,16-8,19 (m, 1H) , 8,23-8,31 (m, 1H) 8,35-8,41 (m, 1H) . MS: [M+H]+ = 351,24
Exemplo 36 l-fenil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do composto do Exemplo 3 (0,22 g, 1,04 mmol), bromobenzeno (0,17 g, 1,04 mmol), carbonato de césio (0,68 g, 2,1 mmol), BINAP (0,031g, 0,05 mmol), acetato de paládio(II) (0,01 mg, 0,05 mmol) em tolueno anidro e desgaseifiçado (10 mL) foi aquecida a 110 °C sob uma atmosfera de azoto durante 12 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vácuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 2:8) proporcionando o produto em epígrafe (0,30 g). 80 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2, 40-2,65 (m, 5H), 2,86 (d 1, 2H), 3,38 (d 1, 4H) , 5,63 (s, 1H), 6,8-7,20 (m, 6H), 7,32(d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,65 Hz). MS: [M+H]+ = 289,3
Exemplo 37 1-(2-cianofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 36, mas substituindo o bromobenzeno por 2-bromobenzonitrilo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 3:7) proporcionou o produto em epígrafe. RMN de 1 Ή (CDC13, δ) : 2,55- 2,65 (m, 5H) , 2,91 (d 1, 2H) 3, 25-3,35 (m, 4H), 5,65 (s, 1H) , 6,80- -7, 08 (m, 2H), 7 ,14 (d, 1H J = 7,65 Hz) , 7,31 (d, 1H, J = 7,65 Hz),7,48 (t, 1H J = 7,65 Hz) , 7,55-7,65 (m, 2H) . MS: [M+H]+ = 314,3 81
Exemplo 38 1-(4-metoxi-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-PÍridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 36, mas substituindo o bromobenzeno por 4-bromo-3-nitroanisole. A purificação por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 3:7) proporcionou o produto em epígrafe. RMN de ΧΗ (CDCls, δ): 2,45-2,55 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 5,60 (s, 1H) , 7,05-7,20 (m, 3H) , 7,24-7,35 (m, 2H) 7,59 (t, 1H, J = 7,65 Hz). MS: [M+H]+ = 364,3
Exemplo 39 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura de Composto 2b (0,5 g, 2,26 mmol), 5-bromonicotinonitrilo (0,511 g, 2,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (80 mg, 0,05 mmol), Cul (43,1 mg, 0,1 mmol) em trietilamina anidra e desgaseifiçada (12,6 mL) foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 2 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada sobre Celite, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e 82 evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt — Éter de Petróleo desde 4:96 a 30:70) proporcionando o produto em epígrafe (0,731 g) . MS: [M+H]+ = 324,2 Exemplo 40 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 39, mas substituindo o 5-bromonicotinonitrilo por 5-bromo-2-cianopiridina. A purificação por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 5:95 a 40:60) proporcionou o produto em epígrafe. MS: [M+H]+ = 324,2 83
Exemplos 41 e 42 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 4-[3- (5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina (Composto 41a) 4-[3-(6-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]piperidina (Composto 42a)
Os compostos em epígrafe foram preparados seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 3 mas partindo, respectivamente, dos compostos do Exemplo 39 e 40 em vez do composto do Exemplo 2. Os materiais em bruto foram utilizados no passo seguinte sem mais purificação. MS: [M+H]+ = 224,3 MS: [M+H]+ = 224,3 84 1- (3-nitro-2-pirid.il) -4-[3- (5~ciano-3-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina (Composto 41) 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina (Composto 42)
Utilizando 2-bromo-3-nitropiridina em vez de l-bromo-2-nitrobenzeno e realizando a reacção como descrito no Exemplo 4, mas agitando de um dia para o outro à temperatura ambiente em N,N-dimetilacetamida na presença de um equivalente molar de TEA foram facilmente sintetizados os produtos em epígrafe. MS: [M+H]+ = 346,2 MS: [M+H]+ = 346,2
Exemplo 43 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina 1- (t-butoxicarbonil)-4-bromometileno-piperidina (Composto 43a) bís-Trimetilsililamida de lítio (1 M em THF, 7,38 mL, 7,38 mmol) foi junta a uma suspensão de brometo de bromometiltrifenilfosfónio (3,22 g, 7,38 mmol) a -15 °C sob atmosfera de azoto. Após 15 min. sob agitação à mesma temperatura foi adicionada N-Boc-piperidona (1,4 g, 7,03 mmol) dissolvida em THF (10 mL) . A agitação foi mantida e após 2 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi desactivada com 85 água e com AcOEt. Os extractos combinados foram lavados, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 0 resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt-Éter de petróleo 98:2) proporcionando o produto em epígrafe (1,27 g). MS: [M+H]+ = 276,2 1 —(t-butoxicarbonil)-4-[3-(2-metil-l, 3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma solução de hidrato de fluoreto de tetrabutilamónio (818 mg, 2,93 mmol) em DMF (8 mL) foi junta a uma solução de 2-metil-4-trimetilsilaniletiniltiazole (Yasuyoshi et al. , J. Med. Chem., 49, 3, 2006, 1080-1100, 0,52 g, 2,66 mmol) em DMF (7 mL).
Após 2 h sob agitação, foi adicionado dicloreto de bis (trifenilf osf ina) paládio (II) (93 mg, 0,13 mmol), Cul (51 mg, 0,27 mmol), trietilamina anidra e desgaseifiçada (1 mL) e o
Composto 43a. A mistura foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 2 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 4:96 a 30:70) proporcionando o produto em epígrafe (0,847 g). MS: [M+H]+ = 319,2 86
Exemplo 44 4-[3-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 produto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 3 mas partindo do Composto do Exemplo 43 em vez do Composto do Exemplo 2. MS: [M+H]+ = 219,2
Exemplo 45 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 produto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o Exemplo 41 mas partindo do Composto do Exemplo 44 em vez de Composto 41a. Após o processo de processamento habitual, o material em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 8:92 a 40:60) proporcionando o produto em epigrafe. MS: [M+H]+ = 341,1 Exemplos 46 a 52 (Quadro II)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 36, mas substituindo o bromobenzeno pelo reagente B (Quadro II). A purificação foi realizada por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon - Biotage) 87
AcOEt desde 95:5 eluindo com um gradiente de Eter de Petróleo a 30:70.
QUADRO II
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 46 .Ár Γ3 l-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 350,21 47 4 C 9 0 CH> 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-4- [3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 344,25 48 1-(5-bromo-2-ciano-3-fluorofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 410,01 49 7¾ T| Η.<ΤΪΪΝ''>&. -o-% 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 352,25 50 o // Cl— xx jácr0, H,c N 1-(4-ciano-2-nitrofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 359,16 51 /¾ Λ n /-v j^n ch» 1-[2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-5-pirimidinil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 384,2 52 jàr 1- (6-quinoxalinil)-4-[3- (6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 341,3 88
Exemplo 53 1-(2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma solução do Composto do Exemplo 3 (100 mg, 0,47 mmol) , 2-fluoropiridina (45,5 pL, 0,52 mmol), TEA (102 pL) em N-metilpirrolidona foi aquecida numa estufa de microondas a 160 °C durante 20 min. Depois, a mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 7:93 a 40:60) proporcionando o produto em epígrafe (0,02 g). MS: [M+H]+ = 290,34
Exemplos 54 a 59 (Quadro III)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 53 substituindo a 2-fluoropiridina pelo reagente B. A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 95:5 a 30:70. 89
QUADRO III Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 54 N l|l Λ V XJ CH3 j N l-(6-ciano-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 315,4 55 Cl o' ár*· HCj \\j,N -0-N+ CHS 1-(4-hidroximetil-2-nitrofenil)-4- [3 - (6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 364,3 56 Çn nXj CH3 1- (3-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 358,2 57 & F^F (T^r V XJ CH3 Lf F^F 1- (6-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 358,2 58 ,^F F ÇN “XXit ch3 t 1- (5-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 358,2 59 N ér N |f>r VN XJ CH3 1-(3-ciano-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 315,2 90
Exemplo 60 1-(t-butoxicarbonil)-4-[1-fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina 1-(t-butoxicarbonil)-4-[bromo(fluoro)metileno]-piperidina (Composto 60a) A uma solução de 1-(t-butoxicarbonil)-4-oxo-piperidina (500 mg, 2,52 mmol), trifenilfosfina (808 mg, 3,02 mmol) e tribromofluorometano (818 mg, 3,02 mmol) em 50 mL de THF anidro foi adicionada gota a gota uma solução de dietilzinco (1 M em hexano, 3,02 mL, 3,02 mmol) agitando à temperatura ambiente. Após 2,5h, a mistura reaccional foi desactivada com MeOH (10 mL), agitada durante 30 min., evaporada até à secura in vácuo. A purificação foi realizada por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 95:5:0 a 90:10 para proporcionar o composto em epígrafe (326 mg). MS: [M+H]+ = 295,16 1 —(t-butoxicarbonil)-4-[1-fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina O produto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 39, mas utilizando fenilacetileno em vez do Composto 2b e o Composto 60a em vez de 5-bromonicotinonitrilo. 0 resíduo resultante do processo de processamento habitual foi purificado por cromatografia flash (gradiente de AcOEt - Éter de Petróleo desde 5:95 a 10:90). 91 316,22 MS: [M+H]
Exemplo 61 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[1-fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina 4 - (1 -fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno)piperidina_(Composto 61a) 0 produto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o Exemplo 3 mas partindo do Composto do Exemplo 60 em vez do composto do Exemplo 2. MS: [M+H]+ = 216,22 1 - (3-nitro~2-piridil)-4-[1-fluoro~3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 41, mas substituindo o Composto 41a pelo Composto 61a. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:9). MS: [M+H]+ = 338,22 92
Exemplo 62 1-(2-metoxietoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução de 2-metoxietanol (26,9 pL, 0,34 mmol) e carbonato de ditriclorometilo (37,2 mg, 0,125 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) agitada à temperatura ambiente, foi adicionada gota a gota uma solução de DEA (139 pL, 0,814 mmol) em 1,5 mL de CH2CI2 ao longo de 30 min. Após 40 min. foi adicionada uma solução do Composto do Exemplo 3 (72 mg, 0,339 mmol) e 70 pL de DEA em 0,8 mL de CH2CI2. Após 24 h, a mistura reaccional foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 7:3 a 3:7 para proporcionar o composto em epígrafe (57 mg). MS: [M+H]+ = 315,17 Exemplos 63 a 76 (Quadro IV)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 62, mas substituindo o 2-metoxietanol pelo reagente B (ver quadro IV abaixo; comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20 : 80 ou CH2CI2 - AcOEt desde 100:0 a 20:80. O composto do Exemplo 76 foi ainda purificado por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo. 93
QUADRO IV Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 63 HC N jT~^N U 1-(2-cianoetoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 310,20 64 HC^O Ύ/ΥνΥ o 1- benziloxicarbonil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 346,09 65 o- H3C_n_^ tini Xj ^ y yS O" 1-(2-fluoro-4-nitro-fenoxicarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 396,09 6 6 Y -Ι^ΟΛ °ò 1-(2-tienil- metoxicarbonil)-4-[3 —(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 353,20 67 ΗΟχ5 u Lnyo 1-(2-piridiloxicar-bonil)4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 334,12 68 ^N'CH, 3 tj W°yY ^ ° ^n'ch3 1-(l-metil-4-piperidiniloxicarbonil)-4- [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 354,19 94 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 69 "V ò H C___1 J, Λ u Lyv õ 1-[2-(lH-indol-3-il)-etoxicarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 400,15 70 F F p F HC: N 1 ' Λ . F u LYf' FpF 1-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxicarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 407,08 71 u. u. ‘-0 0 X p u ^Nrtc; 1-(2,3,4-trifluorofeno-xicarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 387,07 72 H0O •'tycvo 1-(ciclo-hexiloxicarbo-nil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 339,23 73 U T 1-(ciclobutilmetoxicar-bonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 325,17 74 m 0 O X IJ γ Ό ^ o N^Br 1-(5-bromo-2-piridi-loxicarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 414,00 75 HO. (X) L,0 o y,o 1-(3-fenoxipropoxicar-bonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 405,19 95 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 76 ΎΤ“· V CH, Μ η N ΓΗ O N J CH» 1-(4,6-dimetil-pirimidiniloxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 363,15
Exemplo 77 1-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução de carbonato de ditriclorometilo (43,6 mg, 0,147 mmol) em CH2CI2 (1 mL) agitada à temperatura ambiente, foi adicionada gota a gota uma solução de N-metilanilina (48,2 pL, 0, 445 mmol) e DEA (168 pL, 0,98 mmol) em 1,5 mL de CH2CI2 ao longo de 30 minutos. Após 40 min. foi adicionada uma solução do Composto do Exemplo 3 (94,4 mg, 0,445 mmol) e 168 pL de DEA em 2 mL de CH2CI2. Após 24 h, a mistura reaccional foi evaporada até à secura in vacuo, retomada com água e extraída com AcOEt. O resíduo de extracção foi purificado por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 4:6 a 2:8 para proporcionar o composto em epígrafe (123 mg). MS: [M+H]+ = 346,22 96
Exemplos 78 a 85 (Quadro V)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 77 mas substituindo a N-metilanilina pelo reagente B (ver quadro V abaixo; comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20 : 80 ou CH2CI2 - AcOEt desde 100:0 a 20:80.
QUADRO V
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 78 rCH3 HN CH 3 ^ CH I i N CH 0 1-(N,N-dietilcarbamoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 312,23 79 ?H3 HNV CH3 X J ^ T 'CH3 1-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 284,25 80 ?H3 "X? -O^O H3CVNV#/Tl T* u Yip -0'N''0 1-(N-metil-N-3-nitrofenilcarbamoil)-4-[ 3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 391,2 81 ?H3 CH3 HC N ?H3 3XJ CH3 1-(N-metil-N-butilcarbamoil)-4-[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 326,22 97 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 82 ?H3 HN CH hCH CH3 3 CH3 Ύ T ^NbdN^CH3 U Y Ypí 1- [N-metil-N-(t-butil)-carbamoil]-4-[3-(6-metil- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 326,22 83 CH3 HN^ CH3 H c CH3 3 L N N I T ^ Y Ί ^ O CH, 1-(N-metil-N-etilcarbamoil)-4-[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 298,17 84 CH3 HN CH3 O XX 3 1-[N-metil-N-(1-feniletil)-carbamoil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 374, 2 85 rCH3 hn^.ch3 CH3 YH3 H,C. .N. I 1 1 TJ ^Vny 3 0 ch3 1- (N-etil-N- isopropilcarbamoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 326,29
Exemplo 86 1-(p-tolilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma solução do Composto do Exemplo 3 (60 mg, 0,283 mmol), cloreto de p-toluenossulfonilo (80,9 mg, 0,425 mmol) e TEA (0,425 mmol) em 5 mL de CHC13 foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução de clorofórmio foi lavada com NaOH 0,1 N, água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:1), proporcionou 67 mg do produto em epígrafe. 98 MS: [M+H]+ = 367,13
Exemplos 87 a 109 (Quadro VI) o processo cloreto de VI abaixo;
Estes compostos foram sintetizados seguindo descrito no Exemplo 86 mas substituindo o p-toluenossulfonilo pelo reagente B (ver quadro comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia flash eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt.
QUADRO VI
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 87 o P o ο ο X -O' '0 l-(2-nitrofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 398,10 88 O 0 o o 1-fenilsulfonil-4-[3- (6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 353,20 89 HjCyny^O. 0 O ^ ixrt 1-[5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-metil-fenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 450,17 90 O ο Γ _ w $ p ó w1 0 o 1-(4-metoxifenilsul-fonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 383,15 99 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 91 s°I •a. F h-1cv-nn/^T μ O f ^ -Xi, F 1-(4-bromo-2,5-difluorofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 468,99 92 “çjj o h>cyn^^O- 0 ΓΊ 1-benzilsulfonil-4-[3 —(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 353,20 93 CKS^CH O O 3 Η·Ρ^η^^ \ Kl 3 τ' rr Ο N λ I | ^ 'S^CH o o 3 1-etilsulfonil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 305,22 94 a 0 Ç! T j ^ 'δνλ ^ ° T 1 1- (2-cloro-4-cianofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 412,04 95 Cl ° ^sJUL, o h H3CYNV^On ° A XJ} ^0SsA^F 1-(3 — fluorobenzilsul-fonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 385,18 96 o o T Y ^Ν'8^ν) 0 0 l-ciclo-hexilmetilsul-fonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 373,28 97 α ° ? "'ai: H C ] ], 0 o ir 1- (4-metil-3-nitrofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 412,11 98 Cl>° F s\^SF O F 0 F T jj oS's^F 0 F 1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 359,23 100 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 99 ”Χθν“· CH3 xN-s° xC-, η·'Υί οΌ^'". 1-(4-isopropilfenilsul-fonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 395,18 100 H>Yy^O-s° ^ “XX, 1-(4-cianofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 378,18 101 _„CH_ O 0 3 H*N-S JL Õ, α 0 fCHa ^ -X-, Cl 1- (5-cloro-2-metoxi-4-metilfenilsulfonil)—4— [ 3 — (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 431,07 102 o P O^t/ JL O T lf ^N;s )Co o^h3cach3 1-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetilsulfonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 427,15 103 α'Λ~'U». HCYNyt)^0f\ CH 3 \ 0 3 1-[3-(4-metoxifenoxi)-propilsulfonil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 441,14 104 “X-v* ° u h3cyn^O^O 0 U 1-(3-bromofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 433,03 105 r, 0 F XX ^ vs ^ ° I ! 1-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 451,99 101 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 106 CVN °sX;h α' o W H3C N^X? 0 ^ 1-(6-cloro-imidazo[2,1— b]tiazol-5-ilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 433,03 107 CH, i—-N S JC ^-CH n 3 0 ^ CH3 η o r\ HaC 0 1-(1,2-dimetil-lH-imidazol-4-ilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 371,19 108 CI''S° H3CYNY^X?N. ° n=n 1- [4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-fenilsulfonil]-4-[3- (6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 437,09 109 0 0 3 0 °'CH) xr ΜτΛ H3CTh^H3 1-[5-(t-butil)-2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 439,12
Exemplo 110 1-(2-nitrobenzoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução de ácido 2-nitrobenzóico (42,6mg, 0,25 mmol) em CH2C12 (2 mL) e DMF (0,5 mL) agitada a 0-5 °C, foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (50 mg, 0,322 mmol) e, após 30', 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (62 mg, 0,323 mmol). Depois foi adicionado o Composto do Exemplo 3 (53 mg, 0,25 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e mantida de um dia para o outro à mesma temperatura. Após diluição com água e NaOH 1 N, a camada 102 orgânica foi separada e lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia flash (CHCI3 - MeOH/NH3 1,4 N 100:0,1) produziu o composto em epígrafe (82 mg).
Exemplos 111 a 156 (Quadro VII)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 110 mas substituindo o ácido 2-nitrobenzóico pelo reagente B (ver quadro VII abaixo; comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80 ou CH2CI2 - AcOEt desde 100:0 a 20:80.
QUADRO VII
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 111 z z 0 1 N 1-(2-pirazinilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 319,15 112 BóOv>» 0 1- (3-bromobenzoil)-4-[3- (6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 395,04 113 0 fVW0H 1-(4-fenil-4-oxobutiril)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 373,22 103 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 114 HA0 XxV 0 H3C'o H.c-0 1 ^oX^Cr^vv”. o 1-(3,4,5-trimetoxiben-zoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 407,15 115 o- °"Ntn o “Xvcrxy-· 1- (4-nitrobenzoil)-4-[3- (6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 362,24 116 νΌγ“ _Nt O -o O -o'%0 ^ 1-(3-metil-2-nitrobenzoil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 376,23 117 H 3 0 „ CH3 l-heptanoil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 325,38 118 ^Vh o 1 N. .CH, νγ·^ 1 T o 1-(2-tienilcarbonil)-4-[ 3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 323,14 119 O FX, L I -½0 Yj * 1- (4,4,4-trifluo-robutiril)-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 337,27 120 wcv 0 fX (X, ΓΎΧ,ν CH X T 5 o 1- [3-(2-pirimidiniloxi)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 411,13 104 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 121 Br CH} li. J 0 N 1-(5-bromo-3-piridilacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 412,04 122 I o )=° ^νΝγ0Η3 0 1-(5-quinolilcarbonil)-4-[ 3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 368,18 123 h2N^s^^oh 0 cS0 Cl 1 Tf .N CH Η2Νγ-^^^'Ν-^ 3 Cl 1- [ 5-amino-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoil]-4-[ 3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 436,04 124 Q^° ΛΝ-γΟΗ 0 0 f .N. ,CH Xh^yn^í 0 0 1-(3-ftalimidopropionil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 414,41 125 -,CH Ο 3 “Cày- 0 _„CH O 3 HCÀp^\vCH! o l-(3-cloro-4,5-dimetoxibenzoil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 411,2 126 CH3 N O Õ^OH O CH3 Γ 11 < N CH ΐγίγΝ^ γ γ 3 o 1-(2-metoxi-3-piridilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 348,18 127 b n~n Η3°Λ^Τ0Η 0 b ^ ____/ „ T \yNwCH. »c nayn^ i T 0 1- [5-metil-l-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 416,24 105 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 128 Br ò>o^YOH o Br r il ' ΤΓ ^n_ ,CH ° U 0 1-(3-bromofenoxiacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 424,98 129 0-N 0 .ch, v-y T I Ks O-N 0 v 1- [3-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 399,17 130 z o >° \ 0 9 r/VT#í^v_-N^CH ^XXJ V 1- ftalimidoacetil-4-[3- (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 400,08 131 F H F /^\ ^Sj ^^Y'NíY'CH3 nJ' o H 1- (5-fluoro-lH-indol-3-ilacetil)-4-[3-(6-metil- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 388,05 132 » CH3 0 Cl •fS ,CH i r 3 CH3 0 ^ 1-(2-cloro-6-metoxi-4-piridilcarbonil)—4—[3—(6 — etil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 382,24 133 NK.XXlf-OH O H3C ^ ^ 1-(1-metil-lH-l,2,3-benzotriazol-5-ilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 372,17 134 O o ΓΥ"·°· CH O ^ l-(2-nitrofenoxiacetil)- 4- [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 392,25 106 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 135 H3C vVh H3c o 0XNr^INTCH3 H3c o ^ 1-(2,5-dimetil-3-furilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 335,17 136 0 αΑΠί O^SfVCH3 0 1-(5-cloro-2-tienilcarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 357,06 137 ,/ΟγΟΗ 0 X^O^vy^ 0 1- (3-iodobenzoil)-4-[3- (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 443,12 138 f'çnf F '1^ -N» .CH 'Tçrr0 u F 1- (3,5-difluorofe-nilacetil)-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 367,23 139 CH, Vb NrVOM H,C-° ° CH3 °yv lí| I T N CH Y 3 O o H3C 1-(2,6-dimetoxi-3-piridilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 378,07 140 A3 o Γ3 fS N CH c/ΑγΟ ]f Y o 1-(2-cloro-6-metil-4-piridilcarbonil)—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 366,35 141 H ί-ΛΛγΟπ o HsC-° H h3c-o 1-(5-metoxi-lH-indol-3-ilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 386,2 107 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 142 H_C >fbr-°n Hf CH, ° ch, 0 ^ 1-(3,3-dimetilbutiril) -4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 311,2 143 H3C'0^0H O -^ίΤ\γ"· 0 l-metoxiacetil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 285,2 144 o-o Y 0 1 Γ3 cH3 o 1- (4-metoxibenzoil)—4—[3— (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 347,1 145 x0H i O Y 0 í\i ' n.xh, ηα.ΛΑ/Χ ιΓ T 3 Ό v [II 0 1- (3-metoxibenzoil)—4—[3— (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 347,18 146 ÇV o o H3C' 1- (2-metoxibenzoil)—4—[3— (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 347 QvO*^S'nych· O 0 H3C 147 rÇl^OH h3C^O 0 li] 1 l' N CH NvÀ/NY X Y 3 H3C^O 0 1-(2-metoxi-3-piridilcarbonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 362 148 0 Ou rv^ N 1 í T n_^ch3 o 1- [1-(4-piridil)-4-piperidinilcarbonil]-4-[ 3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 401 108 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 149 o ,Ανη ο o ,Ανη Π NfJ ^γΝγεΗ3 ο \ί=^ 1-[3(4H)-OXO-2H-1,4-benzoxazin-6-ilcarbonil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 388 150 ΧΛ'Υ" 1 1 N CH F^O^J 1- [3-(3-fluorofenoxi)-propionil]-4-[3-(6-meti1- 2- piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 379,45 151 0 0 1 o 1-(2-piperidino-5-pirimidinilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 402,09 152 H3C F M O^OH 0 "A F·-Q 0^JcrNjl ^yYCH» 0 1- [1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxo-pirrolidin-4-ilcarbonil]-4- [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 432,2 153 h=cyVtch’ o UJL,oh O H3C-V^r^YCH Π T |T r T n CH, ° γ Y 3 0 1-(4-acetamido-2-metilbenzoil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 388,17 154 dXXyO" O aX^O^Vr0"· o 1- (3-clorobenzoil)-4-[3- (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 351,22 155 Kí? 0 ί^Υ#:ΓΧ^γ^^'ΕΗ3 1- (3-fenilbenzoil)-4-[3- (6-meti1-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 393,15 156 Ov°H O /ΓΛ ' ΊΓ ^ ^ch, ογ^ jf Ύ 0 1-(2-furoil)-4- [3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 307,33 109
Exemplo 157 1-fenilacetil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução de ácido fenilacético (61,5 mg, 0,452 mmol) em 10 mL de CH2CI2 foi adicionada PS-carbodiimmida 1,25 mmol/g (480 mg, 0,6 mmol), enquanto era suavemente agitada à temperatura ambiente. Após 20 min. foi adicionada o Composto do Exemplo 3 (64 mg, 0,301 mmol). Foi mantida uma agitação muito lenta de um dia para o outro. A filtração, seguida de lavagem da resina com CH2CI2 e evaporação proporcionou um material em bruto que foi purificado por cromatografia flash (CHCI3 - MeOH/NH3 1,4 N 100:0,2) produzindo o produto em epígrafe (80 mg).
Exemplos 158 a 183 (Quadro VIII)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 157 mas substituindo o ácido fenilacético pelo reagente B (ver quadro VIII abaixo; comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80 ou CH2CI2 - AcOEt desde 100:0 a 20:80. 110
QUADRO VIII Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 158 crY" 1-(4-fenilbutiril) -4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2.-inilideno]-piperidina 359,27 159 pXjlyOH 0 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 335,34 160 A0· 0 HjCjOyCY^CH> 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 331,42 161 Y í ] Γ jY 1-(3-cianobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 342,28 162 r o o "A A ÍJ^/^CH f^oVy“J | Y o yy 1— (3 — trifluorometoxibenzoil) -4- [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 401,41 163 p^AA^0H F F O Ύ3Υ“ΟΥΝύ:η> u s ^ 1- (3- trifluorometilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 385,05 164 O Rr—’ l' ,N. CH_ ΒΓ-\ Ji kl J 3 °A^N\/ Jj^j 1-(5-bromo-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 386,14 165 "-<1 OH o ° T O "N'<k,0^\NyCH> ο ° γ ^ [I J o 1-(5-nitro-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 352,19 111 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 166 (MV 0 1-(5-fenil-2-furoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 383,24 167 ^C°h o ^Cl ΥΥ 1 [ .NL CH \ JL Kl J 3 s"iT 1 I 0 Y^ 1-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 357,09 168 H3C o H3C //il ^ i' .N. CH j( Y 3 O Y^ 1-(4-metil-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 337,16 169 0 h r_Y~il ' l· ^ .CH Ύ Y 3 0 Y^ 1-(5-metil-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 337,14 170 V Cl o d s'Y * ,N CH γΥγΝ^Υ y Y ci o Y^ 1-(2,5-dicloro-3-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 392,31 171 <κΧγ°" 0 f^\ Γ Yt N CH °ν>ίΥγ'Ν-Υ y Y 3 o Y^ 1- (3-furoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 307,24 172 \J/-^VJL OH o 1-(5-fenil-3-isoxazolilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 384,71 173 H ^ 7N'N o H /N"N Μ ΓΗ ii^j 3 1- [5-(2-tienil)-1H-pirazol-3-il-carbonil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 389,06 112 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 174 M O H 1-[5-(2-furil)-1H-pirazol-3-il-carbonil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 373,32 175 °-<l OH o s o N^/l í T ^wch3 0 S"T ^ I J 0 1-(5-nitro-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 368,25 176 (l 4 [ Y'>%. -N. ,CH, l-benziloxibenzoil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 422,04 177 CH Φγ“ O l r ..Nt .CH ° if 1 J 0 1-(3-meti1-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 321,06 178 H3C^ cC* o H3C^ rí > ch, s’iT '— I J 0 1-(3-etoxi-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina 367,18 179 "KV 0 τΓ Y o s T N O 1-(5-acetil-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 365,22 180 X O y=o G> çy-^)^NQ^Y^jcH3 1- (5-fenil-2-tienilcarbonil)4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 399,31 181 nKKL-OH Π ΠΓ'Χκ-κη, nJwV Y Y 5 v-e I T S-J 0 1- [3-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-benzoil] -4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 414,21 113 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 182 H3C Cl. 0 sDy°h 0 H3C Cl\ ° ,/=( 1 .CH, ss/yn·^ Ύ 3 0 1-(5-cloro-4-metoxi-3-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 387, 4 183 0 1-(5-metiltio-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 369,25
Exemplo 184 1-(3-cloro-4-metil-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução do Composto do Exemplo 3 (64 mg, 0,301 mmol) e TEA (70 pL) em CH2CI2 (8 mL) agitada à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 3-cloro-4-metiltienilo (66,6 mg, 0,331 mmol) em 2 mL de CH2CI2. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h à temperatura ambiente. Após diluição com água e NaOH 1 N, a camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia flash (CHCI3) produziu o composto em epígrafe (112 mg). MS: [M+H]+ = 371,86
Os compostos seguintes foram obtidos pelo mesmo método utilizando os cloretos de ácido comerciais apropriados: 114
Exemplo 185 l-[3-(l,3-tiazol-2-il)-benzoil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina MS: [M+H]+ = 400,70
Exemplo 186 1-[3-(2-pirimidinil)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina MS: [M+H]+ = 395,51
Exemplo 187 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-oxo-pent-2-inilideno)-piperidina A uma solução do Composto lc (52 mg; 0,213 mmol), cloreto de acetilo (46 pL, 0,647 mmol), dicloreto de bis(trifenil )paládio(II) (4,49 mg, 0,0064 mmo1) e iodeto de cobre(I) (1 , 6 2 mg, 0, 085 mmo1 ) em THF anidro (5 mL), foi adicionada trietilamina (85 pL, 0,61 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, num recipiente fechado, a 60 °C durante 5 h, arrefecida até à temperatura ambiente vertida para água e extraída com AcOEt. Os extractos combinados foram lavados com NaOH 0,1 N, água, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 25:75) proporcionou 17,5 mg do produto em epígrafe. 115 286,10 MS: [M+H]
Exemplos 188 a 192 (Quadro IX)
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito no Exemplo 187 mas substituindo o cloreto de acetilo pelo reagente B (ver quadro IX abaixo; comercialmente disponível). A purificação foi realizada por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ -Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80 ou CH2CI2 - AcOEt desde 100:0 a 20:80.
QUADRO IX
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 188 'vC' O Ytrvb' c* 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[4-(4-fluorofenil)4-oxo-but-2-inilideno]-piperidina 366,15 189 CH3 0 3 1- (3-nitro-2-piridil)-4-(5,5-dimetil-4-oxo-hex-2-inilideno)-piperidina 328,24 190 ci J3 11 s 0 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[4-(2-tienil)-4-oxo-but-2-inilideno]-piperidina 354,19 191 ΟγΟ o Xcrxo l-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-ciclo-hexil-4-oxo-but-2-inilideno]-piperidina 354,26 116 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 192 CHz V». 0 1- (3-nitro-2-piridil)-4-(5-metil-4-oxo-hex-5-en-2-inilideno)-piperidina 312,23
Exemplo 193 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do Composto lc (50 mg, 0,206 mmol), 4-bromo-2,6-difluoroanisole (45,9 mL, 0,206 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (7,23 mg, 0,012 mmol), Cul (3,92 mg, 0,206 mmol) em trietilamina anidra e desgaseifiçada (3 mL) foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 2 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada sobre Celite, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 10:90) proporcionando o produto em epígrafe (22 mg). MS: [M+H ] + = 386,52 Exemplos 194 a 209 (Quadro X)
Estes compostos foram sintetizados seguindo descrito no Exemplo 193 mas substituindo o o processo 4-bromo-2,6- 117 difluoroanisole comercialmente cromatograf ia eluindo com um a 20:80. pelo reagente B (ver quadro X abaixo; disponível). A purificação foi realizada por líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0
QUADRO X
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 194 F N N^J V^n 0 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[ 3-(4-ciano-3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 363,3 195 '~Çj> 0 CH3 ,CH ^O^vs OCN.o- *v ό F l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 368,4 196 '-Cq* F ^ F CC°- ò F l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 356,3 197 Ocn.o- XX>N ò 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-cianofenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 345,4 198 'Ό-λ^η. ch, CTXX^c„ γΊΧ- Ò 1-(3-nitro-2-piridil)-4-{3 - [ 4-(3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil)-fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina 417,5 118 (continuação) Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 199 -cf0 rd"'·1'? af bç l-(3-nitro-2-piridil)-4- {3—[4—(1— pirrolidinilmetil)-fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina 403,5 200 CH O 3 CH O ó 3 CH3 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2,3-dimetoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 380,4 201 1 -o O ^ N* f c k^N k^ F 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-trifluorome-tilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 388,3 202 çrBr 1 >° ryx^B, y' || 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromofenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 399,3 203 çrCH> -o O V Γ T X ^ CH WN ^ 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metilfenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 334, 4 204 -Q O o I ω Ύ YY/v o ΛτΝ^ 3 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metoxifenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 350,4 205 'Ό- cjcn+o- ò 1-(3-nitro-2-piridil)4-[ 3-(6-quinoxalinil)-prop-2-inilideno]-piperidina 372,4 119 (continuação)
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z 206 N 1 1 1 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-cianometilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 359,4 207 ςΛ 1 O 1 + ', O-Z y_) { }b 1- (3-nitro-2-piridil)—4-[3-(3-nitrofenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 365,4 208 Λ* çr 1 -o, o \y" 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-cianofenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 345, 4 209 çra 1 -Ο Ο Λ 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-clorofenil)-prop- 2- inilideno]-piperidina 354, 8
Exemplo 210 1-(t-butoxicarbonil)-4-(hept-2-inilideno)-piperidina
Uma mistura de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (21 mg, 0,018 mmol), butilamina (2,5 mL) e Composto 44a (200 mg, 0,724 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi então adicionado iodeto de cobre (10,3 mg, 0,05 mmol), seguido de hex-l-ino (41,6 pL, 0,362 mmol). A solução foi aquecida durante 3-5 horas a 70 °C até alteração na cor para azul escuro. A reacção foi desactivada com cloreto de amónio, extraida com éter dietilico, lavada com solução aquosa 120 saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada até à secura e purificada por HPLC-MS preparativa e proporcionando o produto em epigrafe (78 mg). MS: [M+H]+ = 278,4 Exemplos 211 a 219
Estes compostos foram sintetizados seguindo o processo descrito abaixo (método A ou método B, Quadro XI) utilizando materiais de partida comercialmente disponíveis. A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80 ou por cromatografia flash clássica (misturas de Éter de Petróleo - AcOEt). Método A: Uma mistura do Composto lc (36 mg; 0,148 mmol), Reagente B (0,296 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,60 mg, 0,0051 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio (155 mg, 0,593 mmol) foi aquecida num recipiente selado a 80 °C e a mistura fundida foi agitada a 80 °C durante 1,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com AcOEt. A solução de AcOEt foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. A purificação por cromatografia flash (AcOEt-ETP 15:85), proporcionou os produtos em epígrafe.
Método B: Uma solução do Composto lc (23 mg; 0,946 mmol), Reagente B (0,253 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio ( 0) (8 mg, 0,0069 mmol) e iodeto de cobre(I) (2 mg, 0,0105 mmol) em trietilamina (4 mL) , num recipiente selado, foi agitada a 90 °C 121 durante 2 h, arrefecida até água e extraída com AcOEt. água, seca sobre Na2S04 e purificação por cromatograf os produtos em epígrafe. à temperatura ambiente, vertida para A solução de AcOEt foi lavada com evaporada até à secura in vacuo. A ia flash (AcOEt-ETP 2:8) proporcionou
QUADRO XI
Ex. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z Método 211 Xv F -o o --- F 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-trifluorometil-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 389,10 A 212 'hg °T° 1-(3-nitro-2-piridil)—4—[3—(2— fluoro-6-metil-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 353,14 B 213 Br òrJ tí 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromo-2-cloro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 434,99 B 214 Br ti' ~0 0 Br ó'M 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromo-2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 418,97 B 215 F BrVYCH3 °-n.° g........x CH Λ.»-J mrV 3 1-(3-nitro-2-piridil)—4—[3—(3— fluoro-4-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 353,14 A 122 (continuação)
Ξχ. Reagente B Estrutura Nome do Composto LC-MS M/Z Método 216 vr>r "O 0 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 339,16 A 217 Biv ^ .F òJ u 1-(3-nitro-2-piridil)4—[3—(6— fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 339,16 A 218 CH CH> '—N N+ 0 •ó 1- (3-nitro-2-piridil)—4—[3—(6— isopropoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 379,23 B 219 O^CH. vrrx rcH3 1- (3-nitro-2-piridil)-4-[3—(2— etoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 365,11 B
Exemplo 220 l-(5-nitro-2-fenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 53, mas substituindo a NMP por N,N-dimetilacetamida e substituindo a 2-fluoropiridina por 2-bromo-5-nitropiridina. A purificação foi realizada por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon - Biotage) eluindo com CHC13- MeOH NH3 1,4 N 100:0,5. 123 RMN de XH (CDC13, δ): 2,42 - 2,54 (m, 2H) , 2, 67 (s, 3H) 2, 75 - 2 ,90 (m, 2H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 6,60 6,70 (m, 1H) , 7 ,12 - 7,20 (m, 1H) 1; 7,28 -7,38 (m, 1H); 7,60 7, 70 (m, 1H); 8, 20 - 8,30 (m, 1H); 9,08 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS: [M+H]+ = 335,17
Exemplo 221 1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1- (t-butoxicarbonil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-ilideno]-piperidina (Composto 221a)
Uma mistura do Composto 43a (0,110 g, 0,40 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,023 g, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (0,0078 g, 0,04 mmol) e l-etinil-3,5-difluorobenzeno (49 pL, 0,4 mmol) e TEA (2,5 mL) foi aquecida durante 3 h a 80 °C. Depois, a mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um 1 resíduo (0 ,062 g. ) , utilizado no passo seguinte sem mais puri: íicação. RMN de ^ (CDCI3, δ) : 1,50 (s, 9H), 2,27- 2,37 (m, 2H), 2 , 52- 2,60 (m, 2H), 3,45-3 , 55 (m, 4H), 5,56 (s, 1H), 6,74-6,82 (m, 1H) , 6,91-6,98 (m, 2H) • MS: [M+H]+ = 334, 15 124 4-[3-(3, 5-difluorofenil)-prop~2-inilideno]piperidina (Composto 221b) A uma solução de Composto 221a (0,090 g, 0,27 mmol) em CHC13 (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,42 mL, 5,4 mmol) e a mistura reaccional foi então agitada a 70 °C durante 15 min. até ser observada conversão completa do reagente por LC-MS. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a solução foi alcalinizada por adição de NaOH 2 N. A solução foi extraída com CH2CI2, a camada orgânica lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2S04 proporcionando o composto em epígrafe (0,051 g). RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,85 (s, 1H, largo), 2,27-2,38 (m, 2H) , 2,52-2,62 (m, 2H) , 2,90-3,00 (m, 4H) , 5,49 (s, 1H) , 6,72-6,81 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 234,26 1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3, 5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma solução de Composto 221b (0,046 mg, 0,197 mmol), 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (34,6 mg, 0,18 mmol), carbonato de potássio (50,3 mg, 0,36 mmol) em N,N-dimetilacetamida foi aquecida numa estufa de microondas a 165 °C durante 3 min. Depois, a mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash 125 (AcOEt - Éter de Petróleo 5:95) proporcionando o produto em epígrafe (0,058 g). MS: [M+H]+ = 386,16 Exemplo 222 1-(5-bromo-2-pirimidinil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 53, mas substituindo a NMP por N,N-dimetilacetamida e substituindo a 2-fluoropiridina por 5-bromo-2-iodopirimidina e fazendo reagir a mistura à temperatura ambiente. A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com CHCI3 - MeOH NH3 1,4 N 100:0,5. Sólido branco. Rendimento: 64,1%. RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,35 - 2,45 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) ; 2,63 - 2,75 (m, 2H) , 3,83 - 3,95 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H) , 7,04 -7,14 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 1H); 8,32 (s, 2H) . MS: [M+H]+ = 370,10 126
Exemplo 223 1-(3-metil-5-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 53, mas substituindo a NMP por N,N-dimetilacetamida e substituindo a 2-fluoropiridina por 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina. A purificação foi realizada por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon - Biotage) eluindo com CHCI3 - MeOH NH3 1,4 N 100:0,25. Sólido amarelo. Rendimento: 97,3%. RMN de ^ (CDC1 3r δ) : 2,39 (s, 3H), 2,46 - 2,56 (m, 2H), 2,59 (s, 3H) ; 2 ,74 - 2, , 85 (m, 2H) , 3,51 - 3,61 (m, 4H) , 5,66 (s, 1H) , 7, 1C ' (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,56 (t, J = 8 , 0 Hz, 1H) ; 8, 15 (s, 1H) , 8,98 (s , 1H) . MS: [M+H]+ = 349,23
Exemplo 224 1-(5-ciano-3-meti1-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 53, mas substituindo a NMP por N,N-dimetilacetamida e substituindo a 2-fluoropiridina por 5-ciano-2-fluoro-3-metilpiridina. A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) 127 eluindo com AcOEt Éter de Petróleo 2:8. Sólido amarelado.
Rendimento: 81,3%. RMN de XH (CDC1 3, δ): 2, 33 (s, 3H) , 2,45 - 2,56 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) ; 2 ,77 - 2,88 (m, 2H), 3, 40 - 3,51 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 8, 0 Hz, 1H ), 7,32 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,58 - 7, 75 (m, 1H), 8,40 (s) , 1H) • MS: [M+H]+ = 329 , 22
Exemplo 225 1-(6-ciano-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do composto do Exemplo 3 (0,102 g, 0,48 mmol) , 5-bromo-2-cianopiridina (0,073 g, 0,40 mmol), carbonato de césio (0,658 g, 2 mmol), cloreto de l,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio (8,8 mg, 0,05 mmol), acetato de paládio(II) (0,0046 mg, 0,05 mmol), em THF anidro e desgaseifiçado (3 mL) foi aquecida numa estufa de microondas a 110 °C durante 15 min num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraida com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatograf ia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:1) proporcionando o produto em epígrafe (0,013 g). RMN de XH (CDC13, δ): 2,45 - 2, 54 (m, 2H) , 2,61 (s 2,72 - 2,90 (m, 2H), 3,48 - 3,60 (m, 4h; 1 , 5,68 (s, 1H), 128 7,20 (m, 2H), 7,22 - 7,35 (m, 1H); 7,50 - 7,70 (m, 2H); 8,35 (s, 1H) . MS: [M+H]+ = 315,17
Exemplo 226 1-(4-metil-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do composto do Exemplo 3 (0,102 g, 0,48 mmol), 3-bromo-4-metilpiridina (0,046 g, 0,40 mmol), carbonato de césio (0,658 g, 2 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (8,8 mg, 0,024 mmol), acetato de paládio(II) (0,0027 mg, 0,012 mmol), em tolueno anidro e desgaseifiçado (3 mL) foi aquecida numa estufa de microondas a 150 °C durante 15 min num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatograf ia flash (CHCI3 - MeOH NH3 1,4 N 100:0,25) proporcionando o produto em epígrafe (0,008 g) . RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,38 (s, 3H) , 2,47 - 2,54 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2, 77 - 2, 87 (m, 2H), 3,04 - 3,12 (m, 4H) , 5,63 (s, 1H), 7,05 - 7,12 (m, 1H) , 7,13 - 7,20 (m, 1H) , 7, 25 - 7,30 (m, 1H); 7,50 - 7,60 (m, 1H); 8,20 - 8,30 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 304,19 129
Exemplo 227 l-(4-isoguinolil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do composto do Exemplo 3 (0, 076 g, 0,36 mmol), 4-bromoisoquinolina (0,064 g, 0,30 mmol), carbonato de césio (0, 494 g, 1,5 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno
( 0,01lg, 0,024 mmol), acetato de paládio(II) (0,0027 mg, 0,012 mmol) em tolueno anidro e desgaseifiçado (3 mL) foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraida com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura ín vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatograf ia flash (CHCI3 - MeOH NH3 1,4 N 100:0,25) proporcionando o produto em epígrafe (0,061 g). RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2, 59 (s, 3H) , 2,62 - 2,73 (m, 2H) , 2, 91 - 3,02 (m, 2H) , 3 ,23 - - 3, 36 (m, 4H) , 5,70 (s , 1H), 7, 11 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8, 0 Hz , 1H) , 7, 57 (t, J = 8,0 Hz, \—1 7,75 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7, 89 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 8,10 (d, N EC 0 OO II , 1H); 8,15 (s f 1H) ; 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9, 04 (S, 1H) . MS: [M+H]+ = 340,21 130
Exemplo 228 1-(4-metil-5-oxo-ciclopentenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura do Composto do Exemplo 3 (500 mg, 2,36 mmol), 3-metil-1,2-ciclopentanodiona (350 mg, 3,11 mmol), ácido acético (0,18 mL, 3,11 mmol) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante 8 h. A mistura reaccional foi evaporada, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 85:15, proporcionando o produto em epígrafe como um sólido castanho. MS: [M+H]+ = 307,61 Exemplo 229 l-(3-nitro-2-tienil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada de Composto 3 (0,86 mmol), 2-cloro-3-nitrotiofeno (0,95 mmol) e trietilamina (249 pL, 1,74 mmol) em N,N-dimetilacetamida (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Depois, a mistura reaccional foi vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo 131 para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 1:1 proporcionando o produto em epígrafe como um sólido amarelo. MS: [M+H]+ = 340,45 Exemplo 230 1-(5-nitro-2-furil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma suspensão do Composto do Exemplo 3 (100 mg, 0,47 mmol), 2-bromo-5-nitrofurano (98 mg, 0,! (72 mg, 0,52 mmol) em DMF (2 ambiente durante 4 h. Depois, a para água e extraída com AcOEt. foram lavadas com solução aquosc secas sobre Na2S04 e evaporada; proporcionar um resíduo, o qual flash eluindo com Éter de Petról produto em epígrafe (94 mg) como MS: [M+H]+ =324,33 51 mmol) e carbonato de potássio mL) foi agitada à temperatura mistura reaccional foi vertida As camadas orgânicas combinadas i saturada de cloreto de sódio, 3 até à secura in vacuo para foi purificado por cromatografia eo - AcOEt 6:4 proporcionando o um sólido amarelo. 132
Exemplo 231 1-(5-fenilcarbamoil-2-furil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (100 mg, 0,47 mmol) e N-fenil-5-bromofurano-2-carboxamida (125 mg, 0,47 mmol) foi agitada a 120 °C durante 8 h. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash eluindo com Éter de
Petróleo - AcOEt 7:3, proporcionando o produto em epígrafe (36 mg) como um sólido castanho. MS: [M+H]+ =398,51 Exemplo 232 1-(2-metil-4-nitro-lH-5-imidazolil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (100 mg, 0,47 mmol), 5-bromo-2-metil-4-nitro-lH-imidazole (97 mg, 0,47 mmol) e bicarbonato de potássio foi agitada a 120 °C durante 8 h. A mistura reaccional foi vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia líquida 133 flash automatizada (Horizon™ - Biotage), eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 7:3, proporcionando o produto em epígrafe como um sólido castanho. MS: [M+H]+ = 338,40 Exemplo 233 1-(t-butoxicarbonil)-(3E)-3-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-pirrrolidina 1 - (t-butoxicarbonil) - (3E) -3- (3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-pirrolidina (Composto 233a) O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto lb utilizando N-boc-3-pirrolidinona em vez de 1-(3-nitro-2-piridil)-4-oxo-piperidina. O material em bruto foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo -AcOEt 85:15, proporcionando o produto em epígrafe como um óleo incolor. MS: [M+H]+ = 280,52 1- (t-butoxicarbonil) - (3E) -3- (-prop-2-inilideno) -pirrolidina (Composto 233b) O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto lc utilizando o Composto 233a em vez do Composto lb. O material em bruto foi purificado por 134 cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 95:5, proporcionando o produto em epígrafe como um óleo incolor. MS: [M+H]+ = 208,74 1 - (t-butoxicarbonil) - (3E) -3- [3- (6~metíl-2-píridil)prop-2-inilideno]-pirrolidina 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, mas utilizando no último passo o Composto 233b em vez do Composto lc. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 7:3, proporcionando o produto em epígrafe como um óleo acastanhado. MS: [M+H]+ = 299,40 Exemplo 234 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina 1 -(t-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxi-4-fenil-but-3-in-2-il)-piperidina (Composto 234a)
Numa solução de 1-(t-butoxicarbonil)-4-acetilpiperidina (0,67 g, 2,95 mmol), preparada como descrito no documento WO 2004/041777, em THF (20 mL) arrefecida a -10 °C foi junta uma solução 1 M de brometo de f eniletinilmagnésio em THF (4,5 mL, 135 4,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois, foi desactivada com uma solução aq. saturada de cloreto de amónio e extraida com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ -Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 7:3, proporcionando o produto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. MS: [M+H]+ =330,54 1 -(t-butoxicarbonil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina (Composto 234b) 1 - (t-butoxicarbonil)-4-(4-fenil-but-3-in-l-en-2-il)-piperidina (Composto 234c)
Uma mistura bem homogeneizada do Composto 235a (0,3 g, 0,911 mmol) e reagente de Burgess (N-(Trietilamóniosulfonil)carbamato de metilo) (0,35 g, 1,49 mmol) foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Depois, a mistura reaccional foi arrefecida, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 95:5, proporcionando os produtos em epígrafe como uma mistura oleosa. 136 MS: [M+H]+ =312,54 4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina (Composto 234d) 4-(4-fenil-but-3-in-l-en-2-il)-piperidina (Composto 234e)
Os compostos em epígrafe foram preparados seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 3, mas utilizando a mistura dos Compostos 234b e 234c em vez do Composto do Exemplo 2. Após o processo de processamento habitual, o material em bruto foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS: [M+H]+ =212,32 1- (3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 229, mas utilizando a mistura de Compostos 234d e 234e em vez do Composto 3 e 2-cloro-3-nitropiridina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C 18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo proporcionando o produto em epígrafe e l-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-l-en-2-il)-piperidina. MS [M+H]+ = 333,35 137 RMN de XH (CDC3<5) : 1,97 (s, 3H) , 2,57-2,60 (m, 2H) , 2,83-2,86 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 4H) , 6,73-6, 76 (m, 1H) , 7,28-7,35 (m, 3H) , 7, 44-7, 46 (m, 2H) , 8,13-8,17 (m, 1H) , 8,36-8,37 (m, 1H)
Exemplo 235 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[(2E)-3-fenil-prop-2-enilideno]-piperidina 1- (t-butoxicarbonil)-4-[(2E)-3-fenil-prop-2-enilideno]-piperidina (Composto 235a)
Foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de litio (sol. 1 M em THF, 2,63 mL, 2,63 mmol) a -60 °C sob atmosfera de azoto a uma solução de cinamilfosfonato de dietilo (0,629 mL, 2,64 mmol). Após 15 min. sob agitação à mesma temperatura, foi adicionada N-Boc-4-piperidona (500 mg, 2,51 mmol) dissolvida em THF (5 mL). A agitação e arrefecimento foram mantidos durante 30 min e, após 2 h, a mistura reaccional foi desactivada com água e com AcOEt. Os extractos combinados foram lavados, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura proporcionando o produto em epígrafe (752 mg), que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS: [M+H]+ = 300,25 138 4-[(2Ε)-3-fenil-prop-2-enilideno]-piperidina (Composto 235b) A uma solução de Composto 235a (752 mg, 2,51 mmol) em CHCI3 (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,967 mL, 12.6 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 25 °C durante 24 h, até ser observada conversão completa do reagente por LC-MS. Foi adicionada água seguida de NaOH aq. (2 N) para dar pH alcalino. A separação da camada orgânica e extracção da camada aquosa com CH2CI2, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secagem sobre Na2SC>4 das camadas orgânicas combinadas, proporcionou o composto em epígrafe. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (CHCI3 - amónia metanólica 1.6 M 100:5) proporcionando o produto em epígrafe (359 mg). MS: [M+H]+ = 200,22 1 — (3-nitro-2-piridil-4-[(2E)-3-fenil-prop-2-enilideno]- piperidina
Uma mistura bem homogeneizada de Composto 235b (175 mg, 0,878 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (153 mg, 0,966 mmol) e trietilamina (0,139 mL, 0,97 mmol) foi agitada a 25 °C durante 24 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 8:2) proporcionando o produto em epígrafe (270 mg). MS: [M+H]+ = 322,20 RMN de ΧΗ (CDCls, δ): 2,45-2,50 (m, 2H) , 2,65-2,70 (m, 2H) , 3,50-3,60 (m, 4H) , 6,14 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 139 1Η), 6,95-7,15 (m, 1H) 7,20-7, 45 (m, 5H) , 8,16 (d, 1H) , 8,37 (d 1H) .
Exemplo 236 1-(3-nitro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura bem homogeneizada do Composto do Exemplo 3 (150 mg, 0,71 mmol), 2-cloro-3-nitroimidazo[1,2-a]piridina (154 mg, 0,778 mmol) e trietilamina (0,152 mL, 1,06 mmol) foi agitada a 25 °C durante 24 h. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1:1) proporcionando o produto em epígrafe (146 mg). MS: [M+H]+ = 374,22 RMN de ΧΗ (CDCl3r δ): 2,50-2, 70 (m, 5H) , 2,85-2,90 (m, 2H) , 2,78-2, 87 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 4H) , 5,68 (s, 1H) , 7,25-7,30 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 9,50 (d, 2H).
Exemplo 237 l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-trifluorometoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina (60 mg, 0,25 mmol), 0,26 mmol), dicloreto de mg, 0,01 mmol), Cul anidra e desgaseifiçada
Uma mistura do Composto lc 3-trifluorometoxi-iodobenzeno (41,6 pL, bis(trifenilfosfina)paládio(II) (8,65 (4,69 mg, 0,1 mmol) em trietilamina 140 (3 mL) foi aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 2 h num recipiente selado. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada sobre Celite, vertida para água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 5:95) proporcionando o produto em epígrafe (57 mg). MS: [M+H]+ = 404,35 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,50-2,53 (m, 2H) , 2,75-2, 78 (m, 2H) , 3,53-3,58 (m, 4H) , 5,64 (s, 1H) , 6,78-6,81 (m, 1H) , 7,17-7,19 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H) 7,34-7,37 (m, 2H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H).
Exemplo 238 l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-oxo-l-pirrrolidinil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 ~ (3-nitro-2-piridil)-4-(3-bromo-prop-2-inilideno) -piperidina (Composto 238a)
Uma mistura do Composto lc (200 mg, 0,82 mmol), CBr4 (0,54 mg, 1,65 mmol), hidróxido de potássio (0,138 mg, 2,46 mmol), éter de coroa 18-C-6 (21,8 mg, 0,823 mmol) e 10 mL de benzeno foi agitada a 65 °C durante 11 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por 141 cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 98:2 a 80:20, proporcionando o produto em epígrafe (111 mg) como uma mistura com o material de partida (77:23 Composto 238a:Composto 1 c) e utilizado como estava no passo seguinte da reacção. 1 — (3-nitro-2-pirid.il) -4-[3- (2-oxo-l-pirrrolidinil) -prop-2-inilideno]-piperidina
Uma mistura de Composto 238a (111 mg, 0,345 mmol), sulfato cúprico (11 mg, 0,69 mmol), 1,10-fenantrolina (24,9 mg, 0,138 mmol), K2CO3 (95,4 mg, 0,69 mmol), 2-pirrolidona (39,7 pL, 0,518 mmol) e 5 mL de tolueno foi agitada a 80 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 98:2 a 0:10, dando o produto em epígrafe (2 mg) MS: [M+H]+ = 327,15 RMN de XH (CDC13, δ): 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,41-2,53 (m, 4H) , 2, 65-2,70 (m, 2H) , 3, 40-3,52 (m, 4H) , 3,72-3,76 (m, 2H) , 5,60 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 1H,), 8,14-8,17 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H) 142
Exemplo 239 1-(5-trifluorometil-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Um frasco foi enchido com uma mistura do composto do Exemplo 3 (84,9 mg, 0,4 mmol), 3-bromo-5-(trifluorometil)- piridina (93 mg, 0,4 mmol), DIPEA (140 pL, 0,8 mmol), 1 mL de N-metilpirrolidona anidra e selado. O frasco foi aquecido numa estufa de microondas a 160 °C (200 W) durante 2 h. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo oleoso preto em bruto foi purificado por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo proporcionando 1,8 mg do composto em epígrafe. MS: [M+H]+ = 358,4 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2,42-2,53 cu e 2,59 (s, 3H) , 2, 79 2, 82 (m, 2H) , 3,43-3 ,47 (m, 4H) , 5,67 (s, 1H) , 7, 10 (d, 1H J = 8,0) , 7,27 (d, 1H , J = 8,0 Hz), 7,35 (s, 1H) , 7 , 56 (t, 1H J = 8,0 Hz), 8, 33 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) . 143
Exemplo 240 1-(3-ciano-5-fenil-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Seguindo o processo descrito acima para o composto do Exemplo 239 mas substituindo 5-(trifluorometil)-piridina por 2-cloro-5-fenilnicotinonitrilo foi sintetizado o produto em epígrafe. Após o processamento da reacção, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 4:6, proporcionando o produto em epígrafe (10%). MS: [M+H]+ = 391,35 RMN de XH (CDC15, δ): 2,52-2,57 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H), 2,75-2,80(m, 2H), 3,85-3,95 (m, 4H) , 5,68 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,25-7,70 (m, 7H), 8,00 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). MS: [M+H]+ = 391,35
Exemplo 241 1-(2-propoxi-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Num balao seco à chama purgado com azoto, a uma mistura de Cul (19,4 mg. 0,1 mmol)), K3P04 (425 mg, 2 mmol), etilenoglicol (112 pL), 3-iodo-2-propoxipiridina (263 mg, 1 mmol) em 1 mL de n-Butanol foram adicionados 255 mg do composto do Exemplo 3 dissolvido em 1 mL de n-Butanol. A suspensão foi aquecida a 144 100 °C durante 5 h. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt, lavada com NaHCCh aq. e água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 8:2. proporcionando o produto em epígrafe (32 mg, 10%) . MS: [M+H]+ = 348,43 RMN de ( CDCI3 ·, δ ) : 1 ,10 (t, J = 8,0 Hz, 3H) r 1, 85 - 1,92 (m f 2H) ; 2,53 - 2,56 (m, 2H) ; 2 , 58 (s, 3H) ; 2,83 - 2 , 85 (m, 2H) ; 3, 14 - 3 ,19 (m, 4H) ; 4 , 35 (t, J = 8, . 0 Hz, 2H) ; 5, 60 (s, 1H) ; 6, 82 - 6, , 85 (m, 1H) ; 7, 08 - • 7, 10 (m, 2H) ; 7,26 - 7, , 28 (m, 1H) ; 7, 55 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7, 80 (d, J = 8, 0 H z, 1H) .
Exemplo 242 1-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 227 e utilizando 7-bromopirido[2,3-b]pirazina em vez de 4-bromoisoquinolina foi preparado o composto em epígrafe. A purificação foi feita por cromatografia liquida flash automatizada (HorizonTM-Biotage) eluindo com CHCI3 - sol. de NH3 1,4 N em MeOH 100:0,25. Rendimento: 16%. MS: [M+H]+ = 342,41 145 RMN de ΧΗ (CDC13 , δ): 2,50 - 2,70 (m, 5H) ; 2,85 - 2,88 (m 2H) ; 3,60 - 3, 64 (m, 4H) ; 5,7 0 (s, 1H ) ; 7, 11 (d, J = 8,0 Hz 1H) ; 7,28 (d, J = = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,54 - 7, 58 (m , 2H) ; 8,80 (m 2H) ; 9,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Exemplo 243 1-(3-ciano-2-tienil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 227 e utilizando 2-bromo-3-cianotiofeno em vez de 4-bromoisoquinolina foi preparado o composto em epígrafe. A purificação foi por cromatografia LC RP-MS, utilizando uma coluna MS-C 18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo proporcionando o composto em epígrafe. Rendimento: 22%. MS: [M+H]+ = 320,36 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,53 - 2,58 (m, 5H) ; 2,83 - 2,85 (m, 2H); 3,58 - 3,60 (m, 4H); 5,66 (s, 1H); 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H). 146
Exemplo 244 1-(6-etoxi-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina
Seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 227 e utilizando 5-bromo-2-etoxipiridina em vez de 4-bromoisoquinolina e tol-BINAP (2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1, 1 '-binaftilo) em vez de BINAP foi preparado o composto em epígrafe. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 8:2. proporcionando o produto em epígrafe como um óleo amarelo. Rendimento: 10%. MS: [M+H]+ = 334,19 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 1,4 0 (t, J = 8, 0 Hz, 3H) ; 2,45 - 2,56 (m, 2H) ; 2,59 (s, 3H); 2, 75 - 2,87 (m, 2 H) ; 3,10 - 3 ,30 (m, 4H) ; 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H ); 5, 61 (s, 1H); 6 ,69 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7, 10 (d, J = 8, 0 Hz , , 1H) ; 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7, 30 - 7,40 (m, 1H) ; 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H) . 147
Exemplo 245 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2,6-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1-t- (butoxicarbonil)-9-(prop-2-inil)-piperidina_(Composto 245a) Método A: 0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo a metodologia descrita na Patente U.S. 6265434 (Caldwell et al., 24 de Julho de 2001) . Método B: O composto em epígrafe foi sintetizado seguindo a metodologia descrita para o Composto lc mas utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-trimetilsililprop-2-inil)-piperidina (Tatsunori S. et al. Heterocycles 54(2), 747-755, 2001) em vez do Composto lb. O processo de processamento tradicional seguido de cromatografia em coluna flash (AcOEt - Éter de Petróleo 0,5:9,5) deu o produto em epígrafe como um óleo incolor. Método C: Numa solução de trimetilsilildiazometano (1,65 mL, 3,3 mmol) em THF (5 mL) arrefecida a -78 °C foi deitado BuLi (2,5 N em n-hexano, 1,14 mL, 2,86 mmol). A mistura reaccional foi mantida à mesma temperatura durante 30 min., em seguida foi deitada l-Boc-4-oxoetilpiperidina (0,5 g, 2,2 mmol) dissolvida em THF (25 mL) e a agitação continuou à mesma temperatura durante 1 h. Depois de ter deixado a reacção atingir espontaneamente a temperatura ambiente, esta foi desactivada com um solução aq. saturada de cloreto de amónio e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e evaporadas até à secura in vacuo para proporcionar um resíduo, o 148 qual foi purificado por cromatograf ia flash (AcOEt - Éter de Petróleo 1,5:8,5) proporcionando o produto em epígrafe (0,19 g) . RMN de XH (CDC13, δ): 1, 17-1,33 (m, 2H) , 1, 47 (s, 9H), 1,60- 1,71 (m, 1H) , 1,73-1,82 (m, 2H), 2,12 -2, 14 (dd, 1H) , 2,18-2,21 (dd, 2H), 2,69- -2,74 (m, 2H), 4, 12-4,20 (m 2H) MS: [M+H]+ = 224,4 1 — (t-butoxicarbonil)-4-[3-(3,5-difuorofenil)-prop-2-inil]piperidina (Composto 245b) 0 composto em epígrafe foi obtido como descrito para o Composto do Exemplo 1, mas utilizando no último passo o Composto 245a em vez do Composto lc e 3,5-dif luoro-iodobenzeno em vez de 2-bromo-6-metilpiridina. O material em bruto foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com Éter de Petróleo - AcOEt 85:15, proporcionando o produto em epígrafe como um óleo incolor. MS: [M+H]+ = 336,98 4-[3-(3, 5-difluorofenil-)prop-2-inil-]piperidina (Composto 245c) 0 composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 3, utilizando o Composto do Exemplo 245b em vez do Composto do Exemplo 2. Após o processo de processamento habitual, o material em bruto foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 149 MS: [M+H]+ =236,32 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o composto do Exemplo 229 mas partindo do Composto 245c em vez do composto 3 e utilizando diisopropiletilamina (DIPEA) em vez de trietilamina e 2-cloro-3-nitropiridina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 7:3 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo amarelo. Rendimento: 55%. MS: [M+H]+ = 356,34 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,5-2,6 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,5-3,6 (m, 4H) , 5,7 (m, 1H) , 6,75-6,85 (m, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,2- 7,3 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H)
Exemplos 246 a 249 (Quadro XII)
Estes compostos (ver quadro XII) foram preparados seguindo o processo descrito no Exemplo 193 mas substituindo o 4-bromo-2, 6-difluoroanisole pelo reagente B. A purificação foi realizada por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de Éter de Petróleo - AcOEt desde 100:0 a 20:80. 150
QUADRO XII
Exemplo Reagente B Nome Químico LC-MS RMN de ^ (CDC13, δ) (Nota) M/Z 246 1- (3- 1-(3-nitro-2- 400,45 2,45-2,55 (m, 2H), 2,7- iodobenzil)-1H- piridil)-4-Í3-[3-(1H- 2,8 (m, 2H), 3,45-3,55 pirazole pirazol-l-ilmetil)- (m, 4H) , 5,3 (m, 2H) , fenil]-prop-2- 5,6 (m,1H), 6,25-6,35 inilideno}-piperidina (m, 1H), 6,75-6,85(m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,3 (m,2H),7,4 (m,2H), 7,6 (m,1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H) 247 N-(3-iodo-2- 1-(3-nitro-2- 420,48 1,4 (s,9H), 2,45-2,55 piridil)- piridil)-4-{3-[2- (m, 2H), 2,7-2,8 (m, pivalamida; THF (2,2-dimetil- 2H), 3,5-3,6 (m, 4H), como co- propionilamino)-3- 5, 7 (m, 1H) , 6,8 (m, solvente; piridil]-prop-2- 1H), 7,25 (m, 1H), 7,9- temperatura inilideno}-piperidina 8,0 (m, 1H), 8,2 ambiente (m,1H),8,4 (m,1H), 8,5 (m,1H), 9,2 (s, 1H) 248 1- (3- 1-(3-nitro-2- 432,54 iodobenzil)-4- piridil)-4-{3-[3-(4- metil-piperazina metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina 249 3-acetil- 1-(3-nitro-2- 362,40 2,45-2,55 (m, 2H),2,6 iodobenzeno piridil)-4-[3-(3- (s,3H), 2,7-2,8 (m, acetilfenil)-prop-2- 2H), 3,45-3,55 (m, 4H) , inilideno]-piperidina 5,65 (m, 1H), 6,8 (m,1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,6-7,7 (d, 1H), 7,9 (d,1H),8, 0 (s,1H), 8,2 (d,1H), 8,4 (m, 1H) 151
Exemplo 250 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 — (t-butoxicarbonil)-4-[3-(4-fluoro-2-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina (Composto 250a) O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 193, mas utilizando o Composto 2b em vez do Composto lc e 2-cloro-4-fluoropiridina em vez de 4-bromo-2,6-difluoroanisole. Após o processo de processamento habitual, foi realizada purificação por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 95:5 a 60:40. Rendimento: 38,5%. MS: [M+H]+ = 317,2 4-[3- (4-fluoro-2-piridil)-prop-2-ínilideno]-piperidina (Composto 250b) O Composto 250a foi convertido no composto em epígrafe utilizando o processo descrito para o Composto 221b. O Composto 250b foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Rendimento: 76% MS: [M+H]+ = 217,2 152 1 —(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 produto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito acima para o Composto do Exemplo 229 mas substituindo o Composto 3 pelo Composto 250b, substituindo o 2-cloro-3- nitrotiofeno por 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina e utilizando N-metilpirrolidona em vez de N,N-dimetilacetamida. A purificação por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de EP - AcOEt desde 95:5 a 60:40 proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo. Rendimento: 36%. MS: [M+H]+ = 353,2 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,49 (s, 3H) , 2,50-2,57 (m, 2H) , 2,75-2,85(m, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8, 52-8,60 (m, 1H) .
Exemplo 251 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 4- (3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-piperidina_(Composto 251a) O composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 3 partindo do Composto 2a em vez do Composto do Exemplo 2. 153
Um processo alternativo que pode ser utilizado para realizar a reacção inclui a agitação à temperatura ambiente (em vez de 70 °C) durante 4 h e deixando em repouso de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada com água e K2C03 aq., seca sobre anidro Na2S04 e evaporada até à secura in vacuo e utilizada no passo seguinte sem mais purificação. MS: [M+H]+ = 194,24 1- (6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-(3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-piperidina (Composto 251b) Método A: 0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 250, mas substituindo o Composto 250b pelo Composto 251a. 0 resíduo em bruto obtido do processo de processamento corrente foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Método B: 0 composto em epígrafe foi preparado partindo de 1- (6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-piperidona em vez de l-(3-nitro- 2- piridil)-4-piperidona e seguindo o processo descrito para o Composto lb. 0 resíduo em bruto foi utilizado como um intermediário sem mais purificação. MS: [M+H]+ = 330,27 154 1-(6-metil-3-nitro-2-pvridil)-4-(prop-2-inilideno) -piperidina (Composto 251c) 0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o Composto lc, mas utilizando o Composto 251b em vez do Composto lb. A purificação por cromatografia liquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de EP - Acetona desde 97:3 a 9:1 proporcionou o composto em epígrafe. Rendimento: 29%. MS: [M+H]+ = 258,08 1 - (6-metíl-3-nitro-2-piridil) -4- [3- (3, 5-di fluorofen.il) -prop-2-inilideno]-piperidina A uma suspensão do Composto 251c (70 mg, 0,27 mmol), acetato de sódio tri-hidratado (74,2 mg, 0,55 mmol) e 1-bromo-3,5-difluorobenzeno (33,5 pL, 0,27 mmol) em 2,05 mL de DMF purgada com azoto foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (15,8 mg, 0,014 mmol) e a mistura reaccional foi colocada numa estufa de microondas (Biotage) a 120 °C durante 10 min. A diluição com AcOEt, lavagem com H20 e secagem sobre Na2S04 seguida de evaporação e purificação do resíduo por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) (EP-CH2CI2 6:4) proporcionou 74 mg (73,7%) do composto em epígrafe. MS: [M+H]+ = 370,27 155 RMN de *Η (CDClj, δ) : 2,49-2,53 (s e m, LO 2,72-2,78 (m 2H), 3,51-3, 59 (m, 4H) , 5,61 (s, 1H) 1 , 6, 64 (d, 1H, J = 8 Hz) 6,75-6,82 (m , 1H), 6,94-6,98 (m, 2H), 8, 11 (d, 1H, J = 8 Hz)
Os compostos seguintes foram preparados do mesmo modo que o Composto do Exemplo 251 mas substituindo o l-bromo-3,5-difluorobenzeno respectivamente pelos derivados halogenados mostrados:
Exemplo 252 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de l-bromo-3-fluorobenzeno. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 97,5:2,5 a 9:1. Sólido laranja. Rendimento: 82% MS: [M+H] + _ 352 , 49 RMN de ΧΗ (CDClj > δ) i : 2,48-2,51 (m, 5H) , 2,74-2,77 (m, 2H), 3,51 -3,58 (m, 4h; 1 , 5 ,62 (s , 1H), 6,62 (d, 1H , J = 8 Hz), 6,98- 7, 07 (m, 1H) , 7, 14 (d, 1H , J = 8 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H) , 8,11 (d, 1H, J = = 8 Hz) 156
Exemplo 253 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-bromopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 7:3. Sólido amarelo. Rendimento: 42% MS: [M+H]+ = 335,34 RMN de XH (CDCI3, δ): 2,48-2,53 (s e m, 5H) , 2,78-2, 83 (m, 2H) , 3,49-3,59 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,21-7,26 (m, 1H) , 7, 43-7, 47 (dd, 1H) , 7,66-7,71 (m,1H), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz),8,59-8,63 (dd, 1H)
Exemplo 254 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-bromo-6-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 95: 5 a 9:1. Óleo amarelo. Rendimento: 68% MS: [M+H]+ = 353,33 RMN de XH (CDCI3, δ): 2,49-2,54 (s e m, 5H) , 2,77-2, 82 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 4H) , 5,64 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 8Hz), 6,86-6,91 (dd, 1H), 7,27-7,34 (dd, 1H), 7,73-7,80 (m,lH), 8,12 (d, 1H, J = 8Hz 157
Exemplo 255 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 5-bromo-2-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 95: 5 a 8:2. Sólido amarelo. Rendimento: 54% MS: [M+H]+ = 353,33 RMN de XH (CDC15, δ): 2, 49-2,53 (s e m, 5H) , 2,73-2,78 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 4H) , 5,62 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90-6,95 (dd, 1H), 7, 79-7, 85 (dd, 1H) , 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,31 (s,1H)
Exemplo 256 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 4-iodo-2-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 8:2. Sólido amarelo. Rendimento: 60% MS: [M+H]+ = 353,33 RMN de *Η (CDC13, δ) : 2, 51-2, 55 (s e m, 5H) , 2,74-2,79 (m, 2H) , 3,52 -3,60 (m, 4H) , 5,64 (s, 1H ) , 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,94 (s, 1H) , 7,16-7,19 (dd, 1H) , 8, 12 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,185 (d,1H, J = 4 Hz) . 158
Exemplo 257 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 3-bromo-5-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 93:7 a 7:3. Sólido amarelo. Rendimento: 56% MS: [M+H]+ = 353,33 RMN de ^ (CDC13, δ) : 2, 49-2 ,54 (s e m, 5H) , 2,73-2, 78 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 4H) , 5,64 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,45-6, 49 (m, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8, 41 (s,1H ), 8,50 (s,1H) .
Exemplo 258 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 5-bromonicotinonitrilo. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 7:3. Sólido amarelo. Rendimento: 73% MS: [M+H]+ = 360,33 RMN de ΧΗ (CDCI3, δ) : 2, 51-2,55 (s e m, 5H) , 2,74· -2,79 (m 2H) , 3,52-3,61 (m, 4H) ' , 5 ,65 (s, ih; 1 , 6, 65 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,97 (s, 1H), 8 ,12 (d, 1H, J = = 8 Hz) , 8, 77 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) . 159
Exemplo 259 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2,5-difluoro-iodobenzeno. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 97,5: 2,5. Sólido amarelo. Rendimento: 63% • MS: [M+H]+ = 370,34 RMN de XH (CDC13, δ): 2,49-2,53 (s e m, 5H) , 2,75-2,80 (m, 2H) , 3,51-3,59 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H) f 6, 63 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,96-7, 08 (m, 2H) , 7,09-7,15 (m, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz).
Exemplo 260 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 53 substituindo o composto do Exemplo 3, 2-fluoropiridina e TEA respectivamente pelo Composto 222b, 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo e carbonato de potássio. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 95:5. Sólido amarelo. Rendimento: 61% MS: [M+H]+ = 350,11 160 RMN de XH (CDC13, δ) : 2,40 - 2, 55 (m, 5H) ; 2,70 - 2,80 (m 2H) ; 3, 75 - 3,88 (m, 4H); 5,60 (s, 1H); 6,63 (d, J = 8,0 Hz 1H) ; 6,70 - 6,88 (m, 1H); 6, 90 7,00 (m, 2H) ; 7,68 (d J = 8, 0 Hz, 1H) .
Exemplo 261 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 —(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-(3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-piperidina (Composto 261a) 0 composto em epígrafe foi preparado submetendo a refluxo uma solução de DIPEA e Composto 251a em MeCN durante 20 h com 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo. Após o processamento habitual, o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 98:2. Rendimento: 51%. 0 produto purificado continha uma quantidade do correspondente alcino dessililado, mas foi utilizado como um intermediário sem mais purificação. 1 — (3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidína O composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que o Composto do Exemplo 251 mas substituindo o l-bromo-3,5-difluorobenzeno por 1-fluoro-3-iodobenzeno e o Composto 251c 161 pelo Composto 261a. 0 resíduo do processo de processamento foi purificado por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 acetonitrilo proporcionando o composto em epígrafe como um óleo incolor. Rendimento: 20,4% MS: [M+H]+ = 332,40 RMN de (CDC13, δ): 2,45 - 2, 55 (m, 5H) ; 2,72 - 2,82 (m 2H) ; 3,78 - 3 , 90 (m, 4H) ; 5,6 2 (s, 1H) ; 6,63 (d, J = 8,0 Hz 1H) ; 6,98 - 7, 06 (m, 1H); 7,12 - 7, 18 (m, 1H) ; 7,21 - 7, 26 (m 1H); 7,26 - 7,34 (m, 1H); 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Os compostos seguintes foram preparados do mesmo modo que o Composto do Exemplo 261 mas substituindo respectivamente o 1-fluoro-3-iodobenzeno pelos derivados halogenados mostrados:
Exemplo 262 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 4-iodopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 7: 3. Sólido bege. Rendimento: 84,7%. MS: [M+H]+ = 315,25 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,47 (s, 3H) ; 2,51 - 2,55 (m, 2H) ; 2,72 - 2,83 (m, 2H); 3,78 - 3,90 (m, 4H); 5,65 (s, 1H); 6,64 (d, 162 J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Exemplo 263 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-bromo-6-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 9:1. Óleo amarelo pálido. Rendimento: 81,7% MS: [M+H]+ = 333,38 RMN de XH (CDC13, δ) : 2, . 47 (s, 3H); 2,48 - 2,55 (m, 2H) 2, 75 - 2,85 (m, 2H); 3, 77 - 3 ,90 (m, 4H); 5,63 (s, 1H) ; 6,63 (d. J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,85 - 6 ,93 (m, 1H) ; 7,3 0 - 7 , 35 (m, 1H) ; 7,6 (d, J = 8, 0 Hz, 1H); 7, 70 - 7, 80 (m, 1H) .
Exemplo 264 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 5-bromonicotinonitrilo. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 9:1. Sólido branco. Rendimento: 65,1% MS: [M+H]+ = 340,38 163 RMN de (CDClj, δ) : 2,50 (s , 3H); 2,50 - 2,60 (m, 2H) ; 2,72 - 2,83 (m, 2H); 3, 79 - 3,92 (m , 4H); 5,64 (s, 1H) ; 6,66 (d, N O 00 II 1H) ; 7,70 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,98 (s, 1H) ; 8,78 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
Exemplo 265 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-fluoro-4-iodopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 95:5. Sólido branco. Rendimento: 62,2% MS: [M+H]+ = 332,45 RMN de XH (CDC13, δ) : 2, 50 (s, 3H) ; 2,50 - 2,60 (m, 2H) ; 2, 73 - 2,83 (m, 2H); 3, 79 - 3, 92 (m, 4H) ; 5,64 (s, 1H) ; 6,66 (d, J = N IX! o co 1H) ; 6,95 (s, . 1H ) ; 7, 19 (d, O II Hz, 1H) ; 7, 71 (d, o co II Hz, 1H); 8, 19 (d, j = 4,0 Hz, 1H) .
Exemplo 266 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-iodopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ -Biotage) EP - AcOEt 72:28. Óleo laranja. Rendimento: 76,2% 164 MS: [M+H]+ = 315,46 RMN de XH (CDC13, δ) : 2 , 46 (s, 3H) ; 2, 47 - 2,57 (m , 2H) 2, 77 - 2,88 (m, 2H); 3, 77 - 3 ,92 (m, 4H) ; 5,65 (s, 1H); 6, 62 (d J = 8,0 Hz, 1H) , ? 7,22 - 7, 30 (m, 1H) ; : 7, 42 - 7, 53 (m, 1H) ; 7,61 7, 77 (m, 1H) ; 8, .60 - 7, 65 (m, 1H)
Exemplo 267 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2,5-difluoro-iodobenzeno. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - Et2<3 85: 15. Sólido laranja. Rendimento: 96,2% MS: [M+H]+ = 350,46 RMN de XH (CDC13, δ) : 2,50 (s, 3H); 2,51 - 2,57 (m, 2H); 2, 74 - 2,85 (m, 2H); 3, 79 - 3,92 (m, 4H); 5,65 (s, 1H) ; 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,95 · - 7, 0 8 (m, 2H) ; 7,09 - 7 ,16 (m, 1H) ; 7,70 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) . 165
Exemplo 268 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-cloro-5-cianopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - Et20 6: 4. Sólido amarelo. Rendimento: 45,2% MS: [M+H]+ = 340,38 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,52 (s, 3H) ; 2,53 - 2,60 (m, 2H) ; 2,78 - 2,89 (m, 2H) ; 3,81 - 3,93 (m, 4H) ; 5,68 (s, 1H) ; 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,85 (s, 1H).
Exemplo 269 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 5-bromo-2-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP-AcOEt 95: 5. Óleo acastanhado. Rendimento: 54,8% MS: [M+H]+ = 333,31 RMN de XH (CDC13, δ) : 2,50 (s, 3H) ; 2,5 0 - 2,57 (m, 2H) 2,72 - 2,82 (m, 2H); 3,79 - 3,92 (m, 4 H) ; 5,62 (s, 1H); 6,65 (d J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,88 - 6 ,98 (m, 1H) ; 7,70 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) 7,77 - 7,89 (m, 1H); 8,31 (s, 1H) 16 6
Exemplo 270 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 3-bromo-5-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 85:15. Sólido amarelado. Rendimento: 42,8% MS: [M+H]+ = 333,38 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2,48 (s, 3H); 2,49 - 2,58 (m, 2H) 2, 72 - 2,83 (m, 2H); 3,79 - 3,92 (m, 4H); 5,63 (s, 1H); 6,64 (d J = 8,0 Hz, 1H) ; 7, 42 - 7,50 (m, 1H) ; 7,69 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) 8, 41 (s largo, 1H); 8,50 (s largo, 1H ) ·
Exemplo 271 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 — (3-ciano-4-metoxi-2-pirid.il) -4 - (3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-piperidina (Composto 271a) 0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 239, mas substituindo 3-bromo-5-(trifluorometil)-piridina por 2-cloro-4-metoxinicotinonitrilo, o composto do Exemplo 3 pelo Composto 251a e agitando a 135 °C. A purificação por cromatograf ia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 100:30 proporcionou um sólido marfim. Rendimento: 35%. 167 MS: [M+H]+ = 326,31 1 - (3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que o Composto do Exemplo 251 mas substituindo o Composto 251c pelo Composto 271a e o l-bromo-3,5-difluorobenzeno por 1-fluoro-3-iodobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. A purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 100:30, em seguida com CHCI3 seguida de um purificação final por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo proporcionou um óleo incolor. Rendimento: 20,4%. LCPREP. Óleo incolor. Rendimento: 20,4% MS: [M+H]+ = 348,43 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2, 51-2,54 (m, 2H) , 2,77-2,79 (m, 2H) 3,81-3,87 (m, 4H) , 3,99 (s, 3H), 5,62 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H J = 8 Hz), 7,00-7,05 (m, 1H) , 7,13-7,16 (m, 1H) , 7,22- 7, 24 (m 1H), 7,27-7,32 8M, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4 Hz)
Os compostos seguintes foram preparados do mesmo modo que o Composto do Exemplo 271 mas substituindo o l-fluoro-3-iodobenzeno respectivamente pelos derivados halogenados mostrados: 168
Exemplo 272 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir cromatografia CHC13 - MeOH/NH3 de 3,5-difluoro-bromobenzeno. Purificação por flash automatizada (Horizon™ - Biotage) 100:0,1. Sólido amarelo ocre. Rendimento: 65% MS: [M+H]+=366,35
RMN de ^ (CDCI3, δ) : : 2,50-2, 53 (m, 2H) , 2,74- -2, 77 (m, 2H) 3, 79-3,85 (m, 4H) , 3, 98 (s, 3H) , 5,60 (s, 1H) , 6,37 (d, 1H J = 4 Hz), 6, 76-6,81 (m, 1H), 6, 95-6,97 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H J = 8 Hz)
Exemplo 273 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2,5-difluoro-iodobenzeno. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) CHCI3 - MeOH/NH3 100:0,07. Sólido marfim. Rendimento: 84% MS: [M+H]+ =366,35 RMN de ΧΗ (CDC15, δ) : 2,51-2,53 (m, 2H) 3, 80-3, 85 (m, 4H) , 3, 98 (s, 3H), 5,64 (s, J = 4 Hz) , 6,97-7,07 (m, 2H), 7,10-7,15 (m
2,77-2,80 (m, 2H) 1H) , 6,37 (d, 1H
1H), 8,22 (d, 1H J = 8 Hz). 169
Exemplo 274 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-bromopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) CHCI3 - MeOH/NH3 100:0,05. Óleo amarelo pálido. Rendimento: 25% MS: [M+H]+ = 331, 35 RMN de ^ (CDCI3, δ) : 2, 51-2 ,54 (m, 2H) , 2,81 -2, 84 (m, 3, 79 -3,84 (m, 4H), 3 ,97 (s, 3H) r 5,66 (s, 1H) , 6, 37 (d, J = 4 Hz) , 7,24-7,27 (m, 1H) , 7, 46- -7, 48 (m, 1H) , 7, 69- 7, 73 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 4 Hz ) , 8,61· -8, 62 (m, 1H) .
Exemplo 275 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-bromo-6-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) CHCI3 -MeOH/NH3 100:0,05. Sólido amarelo vitreo. Rendimento: 47% MS: [M+H] ' t- _ 349, 41 RMN de XH (CDCI3, δ) : 2,51- -2,53 (m, 2H) , 2,78- •2, . 81 (m, 2H) 3, 79- -3, 84 (m, 4H) 1 , 3, 98 (s , 3H) , 5,63 (s , 1H) , 6,3 7 (d, 1H, J 4 Hz ), 6, 87-6, 89 (m, 1H) , 7, 28- •7,33 (m, 1H) , 7, 72- 7, 78 (m, 1H) 8, 22 (d, 1H, J = 4 Hz; ) . 170
Exemplo 276 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 5-bromo-2-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) CHCI3 -MeOH/NH3 100:0,05. Sólido marfim. Rendimento: 40% RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,51-2,53 (m, 2H) , 2,75-2, 78 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,62 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,91-6,94 (m, 1H), 7, 80-7, 85 (m, 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,31 (s, 1H) MS: [M+H]+ = 349,41
Exemplo 277 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-fluoro-4-iodopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 10:3. Sólido castanho avelã. Rendimento: 97% MS: [M+H]+ = 349,41 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,52-2,55 (m, 2H) , 2,75-2, 78 (m, 2H) , 3,80-3,85 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,63 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H) , 8,18 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,22 (d, 1 H, J = 4 Hz) 171
Exemplo 278 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 3-bromo-5-fluoropiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 10:3. Sólido marfim. Rendimento: 76% MS: [M+H]+ = 349,41 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2,51-2,54 (m, 2H) , 2, 75- -2, 78 (m, 2H) , 3, 80-3,85 (m, 4H) , 3 ,98 (s, 3H) , 5,63 (s, 1H ) , 6, 38 (d, 1H, J =8 Hz), 7,43-7,46 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4 Hz ) , 8,41 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Exemplo 279 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 3-bromo-5-cianopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 10:3. Sólido rosa vítreo. Rendimento: 71% MS: [M+H]+ = 356,41 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,52-2,55 (m, 2H) , 2,76-2,78 3,81-3,85 (m, 4H), 3,99 (s, 3H) , 5,64 (s, ih; J = 4 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4 Hz 8,84 (s, 1H) (m, 2H) (d, 1H (s, 1H) 172
Exemplo 280 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A partir de 2-cloro-5-cianopiridina. Purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 10:3. Sólido amarelo vítreo. Rendimento: 7% MS: [M+H]+ = 356,48 RMN de ΧΗ (CDC1 3r δ) : 2,52-2,55 (m, 2H) , 2, 80-2,82 (m, 2H) , 3, 81-3,85 (m, 4H) , 3,98 (s, 3H), 5,67(s, 1H) , 6,39 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,85 (s, 1H).
Exemplo 281 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina O composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o processo descrito para o Composto do Exemplo 239 substituindo a 3-bromo-5-(trifluorometil)-piridina por 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo e o composto do Exemplo 3 pelo Composto 234d. A purificação por cromatografia flash automatizada (Horizon™ - Biotage) EP - AcOEt 9:1 proporcionou um óleo incolor. Rendimento: 35%. MS: [M+H]+ = 328,51 173 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,98 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,57-2,60 (m, 2H), 2, 84-2, 87 (m, 2H) , 3,83-3,88 (m, 4H) , 4,18 (s,3H), 6,59-6,61 (m, 1H) , 7,34-7,36 (m, 3H) , 7, 45-7, 47 (m, 2H), 7,68- 7, 70 (m,1H) .
Exemplo 282 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-bromo-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina Método A: 0 composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que o Composto do Exemplo 251 mas substituindo o l-bromo-3,5-difluorobenzeno por 2,6-dibromopiridina. Purificação por
TM cromatografia flash automatizada (Horizon - Biotage) gradiente de EP - AcOEt desde 1:0 a 8:2. Sólido amarelo. Rendimento: 30% MS: [M+H]+: 413,2 RMN de ^ (CDC13, δ) : 2 ,45-2,60 (m, 5H) , 2,72 -2,85 (m, 2H), 3, 45- -3,60 (m, 4H) , 5,65 (s, 1H), 6, 63 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,25- 7, 58 (m, 3H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H). 174 Método B: 1 —(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6~bromo-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina (Composto 282a) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 2a (em vez do Composto 251c) seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251, utilizando 2,6-dibromopiridina em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™-Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 10:0 a 8:2 proporcionando o produto em epígrafe. Sólido branco. Rendimento: 68%. 4-[3- (6-bromo-2-piridil)-prop-2-ínílideno]-piperidina (Composto 282b) 0 produto em epígrafe foi preparado seguindo o método descrito para o Composto do Exemplo 3 mas utilizando como material de partida o composto 282a em vez do Composto do Exemplo 2 e agitando à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi evaporada até à secura in vacuo, o resíduo foi retomado várias vezes com clorofórmio para remover o ácido trifluoroacético em excesso. 175 1 — (6-metil-3-nitro-2-pirid.il) -4-[3~ (6-bromo-2-piridil) -prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o composto do Exemplo 229 mas partindo do Composto 282b em vez do composto 3 e de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Foi utilizado um equivalente adicional de TEA. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de EP - AcOEt de EP:AcEt 95:5 a 6:4 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo amarelo. Rendimento: 95%.
Exemplo 283 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-etoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 251c seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251 mas utilizando 3-etoxibromobenzeno em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia liquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt de EP:AcEt 1:0 a 8:2 proporcionando o produto em epígrafe. Sólido amarelo. Rendimento: 46%. MS: [M+H]+ 378,44 176 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,4-1,5 (m,3H) , 2,5-2,6 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1 o 1 (m, 2H) , 5,6 (d,1H), 6,85-6,9 (d, 1H) , 6,95-7,0 (s, 1H ), 7,1 (d, (m, 1H), 8,10-8,15 (d, 1H) (m, 5H), 2,8 (m,1H), 6,6 1H), 7,2-7,3
Exemplo 284 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetilfenil)-prop-2-inilideno]-1-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado do mesmo modo que o Composto do Exemplo 193 mas substituindo o Composto lc pelo Composto 251c e o 4-bromo-2,6-difluoranisole por 3-acetil-iodobenzeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 8:2 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo amarelo. Rendimento: 84,3%. MS: [M+H]+ 376,43 Exemplo 285 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetamidofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 251c seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251 utilizando 3-bromoacetanilida em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. 177
Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 7:3 a 4:6 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo laranja. Rendimento: 54%. MS: [M+H]+ 391,44 RMN de *Η (CDC13, δ): 2,2 (s,3H), 2,5-2,6 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 4H), 5,6 (m,1H) , 6,6 (d,1H), 7,05-7,15 (s,lH), 7,18-7,22 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,45-7,55 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,10-8,15 (d, 1H).
Exemplo 286 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetonilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 251c seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251 utilizando 3-bromofenilacetona em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 7:3 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo laranja. Rendimento: 41%. MS: [M+H]+ 390,45 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,2 (s,3H), 2,5-2,6 (s, 5H) , 2,8 (m, 3,5 -3,6 (m, 4H) , 3,7 (s,2H), 5,6 (m,1H), 6,6 (d,1H), 7,1- 178 1H), 7,5 (d, 1H), 8,10-8,15 7,2 (m,lH), 7,25 (m, 1H) , 7,35 (m (d, 1H).
Exemplos 287 e 288 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-3-(3Z)-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-3-(3E)-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1 -(t-butoxicarbonil)-3-(3Z)-[3-(3-trimetilsilil-yrop~2-inilideno)-piperidina (Composto 287a) 1 - (t-butoxicarbonil)-3-(3E)-[3-(3-trimetilsilil-prop-2-inilídeno)-piperidina (Composto 288a)
Os compostos em epígrafe foram sintetizados seguindo o processo descrito para o Composto lb mas utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-piperidin-3-ona em vez de 1-(3-nitro-2-piridil)-piperidin-4-ona. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ -Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt de EP - AcOEt 95:5 a 8:2 proporcionando o produto em epígrafe. As fracções recolhidas menos polares correspondiam ao Composto 310a (9,5%).
As fracções recolhidas eluídas em último lugar foram atribuídas ao Composto 311a (10,3%). 179
Composto 287a MS: [M+H]+ 294,24
Composto 288a MS: [M+H]+ 294,26 1- (t-butoxicarbonil)-3- (3Z)-[3- (6-metil-2-piridil)-prop-2-inílideno]-piperidina Composto 287b) 1- (t-butoxicarbonil)-3-(3E)-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina Composto 288b)
Partindo respectivamente dos compostos 287a e 288a foram preparados os compostos em epígrafe seguindo o processo descrito para o composto do exemplo 251 mas substituindo o l-bromo-3,5-difluorobenzeno por 2-bromo-6-metilpiridina. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt de EP - AcOEt 85:15 a 5:5 proporcionando os produtos em epígrafe. Composto 310b: 61%. Composto 311b: 47%
Composto 287b MS: [M+H]+ 313,35
Composto 288b MS: [M+H]+ 313,33 3~(3Z)-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inílideno]-piperidina (Composto 287c) 3-(3E)-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inílideno]-piperidina (Composto 288c) 180
Os compostos em epígrafe foram obtidos seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 3 e substituindo respectivamente o Composto do Exemplo 2 pelo Composto 287b ou 288b e foram utilizados sem mais purificação no passo seguinte.
Composto 287c MS: [M+H]+ 213,33
Composto 288c MS: [M+H]+ 213,41 1 -(6-metil-3-nitro-2-piridil)-3-(3Z)-(3-(6-metil-2-pírídil)-prop-2-inilideno)-piperidina 1 - (6-metil-3-nitro-2-piridil)-3-(3E)-(3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno)-piperidina
Os compostos em epígrafe foram preparados como descrito para o composto do Exemplo 229 mas partindo do Composto 287c ou 288c em vez do composto 3 e utilizando 2-cloro-6-metil-3- nitropiridina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia liquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt de EP - AcOEt 7:3 a 6:4 proporcionando os produtos em epígrafe. Exemplo 287: 18%. Exemplo 288: 11%
Composto 287 MS: [M+H]+ 349,41 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,87 (s, 2H) , 2,46-2,53 (m, 5H) , 2,60 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 6,57-6,59 (d, 1H,), 7,11-7,13 (m, 1H), 7, 35-7,37 (s, 1H) , 7,61 (sl, 1H) , 8,06- 8, 08 (d, 1H) . 181
Composto 288 MS: [M+H]+ 349,34 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 1,86-1,92 (m, 2H) , . 2, 46 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) 2,75-2, . 78 (m, 2H] 1, 3,46-3,49 (m, 2H) , 4, 30 (s, 2H) , 5,69 (s, 1H) , 6,59- -6,61 (d, 1H), 7,11-7 ,13 (m, 2H) , 7,56 -7,69 (s, 1H) , 8,08-8,10 (d, 1H) .
Exemplo 289 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o composto do Exemplo 229 mas partindo do Composto 234d em vez do Composto 3 e de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 9:1 proporcionando os produtos em epígrafe como um óleo amarelo. Rendimento: 87%. MS: [M+H]+ = 348,52 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 1,97 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,56-2,59 (m, 2H) , 2,83-2, 86 (m, 2H) , 3,52-3,56 (m, 4H) , 6,59-6,61 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,44-7,46 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H). 182
Exemplo 290 1-(1-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o composto do Exemplo 229 mas partindo do Composto 234d em vez do composto 3 e utilizando 5-cloro-l-metil-4-nitroimidazole em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com CH2CI2 - MeOH 98:2; proporcionando o produto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 36,6%. MS: [M+H]+ = 337,41 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,00 (s, 3H) , 2,55-2,57 (m, 2H) , 2,83-2,84 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 4H) , 3,63 (s, 3H) , 6,59-6,61 (m, 1H) , 7,28-7,36 (m, 4H), 7, 45-7, 47 (m, 2H) .
Exemplo 291 1-(1-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1-(l-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4- (3-trimetilsilil-prop-2-inilideno)-piperidina (Composto 291a)
Uma mistura de Composto 251a (600 mg, 3,01 mmol), 5-cloro-1-metil-4-nitroimidazole (752 mg, 4,68 mmol) e DIPEA (1,1 mL, 6,2 mmol) em 20 mL de DMF foi agitada a 135 °C durante 5 h. Após 183 o processo de processamento habitual, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com gradiente de AcOEt - MeOH desde 98:2 a 90:10; proporcionando 250 mg do composto em epígrafe como uma mistura com o correspondente produto des-sililado. MS: [M+H]+ 319,38 1 —(l-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(3, 5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com os dois passos finais descritos para o composto do Exemplo 251 mas utilizando o Composto 291a em vez de Composto 251b. Após o processo de processamento habitual, o resíduo foi purificado por
TM cromatografia líquida flash automatizada (Horizon - Biotage) eluindo com um gradiente de AcOEt - MeOH desde 1:0 a 92:8; proporcionando o composto em epígrafe. Rendimento: 53%. RMN de ΧΗ (CDCÍ3, δ): 2,51-2,54 (m, 2H) ; 2,75-2,77 (m, 2H); 3,24-3,29 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,63 (s, 1H) ; 6,67-6,81 (m, 1H); 6,95-6,97 (m, 2H); 7,28 (s, 1H) MS: [M+H]+ 359,35 184
Exemplo 292 1-(l-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com os dois passos finais descritos para o composto do Exemplo 251 utilizando o Composto 291a em vez do Composto 251b e 2-bromo-6-metilpiridina em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno. Após o processo de processamento habitual, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ -Biotage) eluindo com um gradiente de AcOEt - MeOH desde 1:0 a 92:8; proporcionando o composto em epígrafe. Rendimento: 50%. MS: [M+H]+ 338,42 RMN de ΧΗ (CDC13, δ): 2,51-2,54 (m, 2H) ; 2,62 (s, 3H) 2,84 (sl, 2H) ; 3,24-3,29 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,68 (s, 1H) ; 7,12- 7,14 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,60 (sl, 1H).
Exemplo 293 1-(4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina A uma solução de 1,4-dinitroimidazole (207 mg, 1,31 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (242 mg, 2,88 mmol) em 4 mL de água e 0,16 mL de acetona foi adicionada gota a gota uma solução do composto do Exemplo 3 (278 mg, 1,31 mmol) em acetona. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 2 h, vertida para água e extraída com AcOEt. O resíduo em bruto foi purificado por 185 cromatografia líquida flash automatizada (Horizon™ - Biotage) eluindo com um gradiente de AcOEt - MeOH desde 1:0 a 92:8; proporcionando o composto em epígrafe não suficientemente puro. Assim, aquele foi purificado novamente por cromatografia LC RP-MS preparativa, utilizando uma coluna MS-C18 XTerra 30x50 mm eluindo com um gradiente de tampão de bicarbonato de amónio 20 mM pH 8 - acetonitrilo proporcionando 4 mg do composto em epígrafe. MS: [M+H]+ 324,42 RMN de XH (CDC13, δ): 2,52 (sl, 2H); 2,60 (s,3H); 2,75 (sl, 2H) ; 3,73 (sl, 4H) ; 5,63 (s,lH); 7,12-7,14 (d, 1H) ; 7,43-7,47 (s; 1H); 7,55 (s, 1H); 7,58-7,62 (s, 1H); 7,0-7,50 (sl, 1H).
Exemplo 294 1-(3-ciano-2-tienil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina 1-(3-ciano-2-tienil)-4-(3~trimetilsiil-prop-2-inilideno)-piperidina (Composto 294a) O composto em epígrafe foi preparado seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 36 substituindo o 2-bromobenzeno por 2-bromotiofeno-3-carbonitrilo, acetato de paládio(II) por tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), e o composto do Exemplo 3 pelo Composto 252a. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com EP - Éter Dietílico 186 95:5 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo amarelado. Rendimento: 89%. MS: [M+H]+ = 301,37 RMN de XH (CDC13, δ): 0,23 (s, 9H) ; 2,43-2,51 (m, 2H) ; 2,69-2,78 (m, 2H) ; 3,49-3,62 (m, 4H) ; 5,45 (s, 1H) ; 6,47 - 6,53 (m, 1H); 6,86 - 6,92 (m, 1H). l-(3-ciano-2-tienil)-4-[3-(2, 5-difluorofenil) -prop-2-inilideno]-piperidina O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 294a seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251 utilizando 2,5-difluoro-iodobenzeno em vez de l-bromo-3,5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com EP - AcOEt 98:2 proporcionando o produto em epígrafe. Sólido amarelo. Rendimento: 66%. MS: [M+H]+ = 341,43 RMN de ΧΗ (CDC13, δ) : 2,51-2,62 (m, 2H); 2, 77-2,88 (m, 2H) ; 3, 55- -3,78 (m, 4H) ; 5,67 (s, 1H); 6, 47 - 6,57 (m, 1H) ; 6,92 - 6,95 (m, 1H); 6,96 -7, 18 (m, 3H) . 187
Exemplo 295 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-{3-[3-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-prop-2-inilideno-piperidina 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 251c seguindo o processo descrito para o composto do Exemplo 251 utilizando 5-(3-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazole em vez de l-bromo-3, 5-difluorobenzeno e adicionando 1 equivalente molar de fluoreto de tetrabutilamónio mono-hidratado à mistura reaccional de partida. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida flash automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP - AcOEt desde 9:1 a 7:3 proporcionando o produto em epígrafe. Óleo amarelo. Rendimento: 61%. MS: [M+H]+ = 416,45 RMN de XH (CDC13, δ): 2,45-2,55 (m, 8H) ; 2,75-2, 85 (m,2H); 3.45- 3,55 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 5,63 (s,lH); 6,6 (d, 1H); 7.45- 7,55 (m; 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8, 00-8,05 (d, 1H) ; 8,10 (d, 1H); 8,2 (s,1H).
Exemplo 296 1-(2-ciano-3-pirazinil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina líquida flash O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o composto do Exemplo 229 mas utilizando 2-cloro-3-cianopirazina em vez de 2-cloro-3-nitrotiofeno. Após o processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia
AcOEt automatizada (SP1™ - Biotage) eluindo com gradiente de EP -desde 7:3 proporcionando o produto em epígrafe. Sólido amarelado. Rendimento: 81%. MS: [M+H]+ = 316,51 RMN de XH (CDCI3, δ) : 2,52-2,55 (m, 2H) ; 2,60 (s, 3H); 2,81- 2,84 (m, 2H); 3,87-3 ,93 (m, 4H); 5,69 (s, 1H) ; 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 7,27-7,29 (sl, 1H) ; 7,56 -7,59 (m, 1H) ; 8,04 (s, 1H); 8,28 (s, 1H) .
Exemplo 297
Afinidade de Antagonistas Seleccionados para o Subtipo de Receptor mGlu5
Ensaio de Ligaçao de Radioligando no receptor metabotrópico de glutamato 5 em cérebro de rato. Métodos a) Preparação de membrana: ratos Sprague Dawley machos (200-300g, Charles River, Itália) foram mortos por luxação cervical e o cérebro anterior (córtex, corpo estriado e hipocampo) foi homogeneizado (2x20 s) em 50 vol de tampão Tris 50 mM pH 7,4 frio, utilizando um homogeneizador Politron (Kinematica). Os homogenatos foram centrifugados a 48000xg durante 15 min, ressuspensos em 50 vol do mesmo tampão, incubados a 37 °C durante 15 min e centrifugados e ressuspensos 189 mais duas vezes. Os sedimentos finais foram congelados e conservados a -80 °C até à utilização. b) Ensaio de ligação: sedimentos do cérebro anterior de rato foram ressuspensos em 100 vol de HEPES 20 mM, MgCl2 2 mM, CaCl2 2 mM, pH 7,4. As membranas foram incubadas num volume final de 1 mL durante 60 min a 25 °C com [3H]MPEP 4 nM na ausência ou presença de fármacos concorrentes. A ligação não especifica foi determinada na presença de MPEP 10 μΜ (Spooren W. et al., Trends Pharmacol Sei. 22, 331-337, 2001). A incubação foi parada pela adição de tampão Tris pH 7,4 frio e filtração rápida através de filtros Filtermat 1204-401 (Wallac) pré-tratados em polietilenoimina a 0,5%. Os filtros foram em seguida lavados com tampão frio e a radioactividade retida nos filtros foi contada por espectrometria de cintilação liquida. c) Análise de Dados: a inibição da ligação específica dos radioligandos pelos compostos de ensaio foi analisada para estimar o valor da concentração inibidora de 50% (IC50) utilizando o software ajuste de curva não linear Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA) . 0 valor de IC50 foi convertido numa constante de afinidade (Ki) pela equação de Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
Resultados A afinidade (Ki) dos compostos da presente invenção para o receptor mGlu5 situa-se entre 0,1 e 1000 nM. Por exemplo, o Composto do Exemplo 1 tem um Ki de 0,37 nM. 190
Exemplo 298
Afinidade de Antagonistas Seleccionados para o Subtipo de Receptor mGlul
Ensaio de Ligação de Radioligando no receptor metabotrópico de glutamato 1 em cérebro de rato. Métodos a) Preparação da Membrana: ratos Sprague Dawley machos (200-300g, Charles River, Itália) foram mortos por luxação cervical e os cerebelos foram homogeneizados (2x20 s) em 50 vol de tampão Tris 50 mM pH 7,4 frio, utilizando um homogeneizador Politron (Kinematica). Os homogenatos foram centrifugados a 48000xg durante 15 min, ressuspensos em 50 vol do mesmo tampão, incubados a 37 °C durante 15 min e centrifugados e ressuspensos mais duas vezes. Os sedimentos finais foram congelados e conservados a -80 °C até à utilização. b) Ensaio de Ligação: sedimentos de cerebelo de rato foram ressuspensos em Tris 50 mM, MgCl2 1,2 mM, CaCl2 2 mM, pH 7,4; as membranas foram incubadas num volume final de 1 mL durante 30 min a 0 °C com [3H]R214127 1,5 nM na ausência ou presença de fármacos concorrentes. A ligação não especifica foi determinada na presença de R214127 1 μΜ (Lavreysen H et al. Mol. Pharmacol. 63:1082-1093, 2003) . A incubação foi parada pela adição de tampão Tris pH 7,4 frio e filtração rápida através de filtros Filtermat 1204-401 (Wallac) pré-tratados com polietilenoimina a 0,5%. Os filtros foram em seguida lavados com tampão frio e a 191 radioactividade retida nos filtros foi contada por espectrometria de cintilação liquida. c) Análise de Dados: a inibição da ligação especifica dos radioligandos pelos compostos de ensaio foi analisada para estimar o valor da concentração inibidora de 50% (IC50) utilizando o software de ajuste de curva não linear Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA) . O valor de IC50 foi convertido numa constante de afinidade (Ki) pela equação de Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
Resultados A afinidade dos compostos da presente invenção para o receptor mGlul é pelo menos 10 vezes inferior à sua afinidade para o receptor mGlu5.
Exemplo 299
Afinidade dos Antagonistas Seleccionados para os Subtipos de Receptor do Grupo II (mGlu2+ mGlu3)
Ensaio de Ligação de Radioligando nos receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo II em cérebro de rato. 192 Métodos a) Preparação da Membrana: ratos Sprague Dawley machos (200-300 g, Charles River, Itália) foram mortos por luxação cervical e o cérebro anterior (córtex, corpo estriado e hipocampo) foi homogeneizado (2x20 s) em 50 vol de tampão Tris 50 mM pH 7,4 frio, utilizando um homogeneizador Politron (Kinematica). Os homogenatos foram centrifugados a 48000Xg durante 15 min, ressuspensos em 50 vol do mesmo tampão, incubados a 37 °C durante 15 min e centrifugados e ressuspensos mais duas vezes. Os sedimentos finais foram congelados e conservados a -80 °C até à utilização. b) Ensaio de Ligação: sedimentos de cérebro anterior de rato foram lavados três vezes com tampão de ensaio gelado (fosfato de potássio 10 mM + brometo de potássio 100 nM, pH 7,6) . Os sedimentos finais foram ressuspensos em 200 vol do tampão de ensaio e as membranas incubadas num volume final de 1 mL durante 30 min a 0 °C com [3H]LY341495 1 nM na ausência ou presença de fármacos concorrentes. A ligação não especifica foi determinada na presença de 1-glutamato 1 mM (Wright R.A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:453-460, 2001; Mutel V et al. J.
Neurochem. 75, 2590-2601, 2000). A incubação foi parada pela adição de tampão Tris pH 7,4 frio e filtração rápida através de filtros Filtermat 1204-401 (Wallac) pré-tratados com polietilenoimina a 0,5%. Os filtros foram então lavados com tampão frio e a radioactividade retida nos filtros foi contada por espectrometria de cintilação liquida. c) Análise de Dados: a inibição da ligação especifica dos radioligandos pelos compostos de ensaio foi analisada para 193 estimar o valor da concentração inibitória de 50% (IC50) utilizando o software de ajuste de curva não linear Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA) . O valor de IC5o foi convertido numa constante de afinidade (Ki) pela equação de Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973) .
Resultados
Os compostos da presente invenção não afectam a ligação de [3H]LY341495 aos receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo II (mGlu2+ mGlu3) até 1000 nM.
Exemplo 300
Determinação da Actividade Funcional no receptor mGlu5 como Acumulação de Fosfato de Inositol
Para determinar o modo de acção (agonista, antagonista ou agonista inverso) dos compostos de ensaio no receptor mGlu5, a dependência da estimulação da produção de fosfato de inositol da concentração em resposta ao agonista (glutamato ou ácido quisquálico) foi comparada na ausência e presença de concentrações diferentes dos próprios compostos de ensaio, medida em células que expressam o receptor mGlu5.
As células foram pré-incubadas com a enzima de degradação de glutamato (lU/mL de glutamato piruvato-transaminase) e piruvato 2 mM para evitar a possível acção do glutamato libertado a partir das células. A estimulação foi então 194 realizada num meio contendo LiCl 10 mM e concentrações diferentes do agonista (glutamato ou ácido quisquálico) ou dos compostos a serem testados em relação à actividade agonista.
Quando foi estudada a actividade antagonista, os compostos de ensaio foram adicionados a culturas de células 20 min antes da adição do agonista e adicionalmente incubados na presença do agonista. A incubação foi parada adicionando ácido perclórico gelado, em seguida as amostras foram neutralizadas, centrifugadas e o sobrenadante utilizado para a determinação da acumulação de fosfato de inositol (IP) utilizando o sistema de ensaio The Biotrak D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate de Amersham Biosciences. 0 1,4,5-trisfosfato de D-mío-inositol (IP3) pode ser medido na gama de 0,19-25 pmol (0,08-10,5 ng) por tubo. No ensaio, ο IP3 não marcado compete com uma quantidade fixa de IP3 marcado com [3H] para um número limitado de proteínas de ligação de IP3 da supra-renal de bovinos. Ο IP3 ligado é em seguida separado do IP3 livre por centrifugação, a qual traz a proteína de ligação para o fundo do tubo. Ο IP3 livre no sobrenadante pode ser então rejeitado por simples decantação, deixando a fracção ligada aderente ao tubo. A medição da radioactividade no tubo permite determinar a quantidade de IP3 não marcado na amostra por interpolação a partir de uma curva padrão.
As EC50/IC50 foram determinadas por análise de regressão não linear utilizando o software Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA) . 195
Resultados
Os compostos da presente invenção exibiram actividade antagonista.
Exemplo 301
Efeito na Cistometria em Ratos Conscientes Métodos:
Foram utilizados ratos Sprague-Dawley machos [Cri: CD (SD) IGS BR] com 300-400 g de p.c. fornecidos por Charles River Italia. Os animais foram alojados com acesso livre a alimentos e água e mantidos num ciclo forçado de 12 horas de luz/12 horas de escuro a 22-24 °C de temperatura, excepto durante a experiência. Para quantificar os parâmetros urodinâmicos em ratos conscientes, foram realizados estudos cistometográficos de acordo com o processo anteriormente descrito (Guarneri et al., Pharmacol. Res. 2_4: 175, 1991).
Resumidamente, os ratos foram anestesiados por administração intraperitoneal de 3 mL/kg de solução de Equithensin (pentobarbital 30 mg/kg e hidrato de cloral 125 mg/kg) e colocados em decúbito dorsal. Foi feita uma incisão mediana com aproximadamente 10 mm de comprimento na parede abdominal rapada e limpa. A bexiga urinária foi cuidadosamente libertada dos tecidos aderentes, esvaziada e em seguida colocada uma cânula através de uma incisão no corpo da bexiga, utilizando uma cânula de polietileno (0,58 mm de diâmetro interno, 0,96 mm 196 de diâmetro externo) que foi permanentemente suturada com fio de seda. A cânula foi exteriorizada através de um túnel subcutâneo na área retroscapular, onde foi ligada a um adaptador plástico para evitar o risco de remoção pelo animal. Para a avaliação de fármacos, os ratos foram utilizados um dia após o implante. No dia da experiência, os ratos foram colocados em gaiolas de Bollman modificadas, i. e., gaiolas de restrição que eram suficientemente grandes para permitir que os ratos adoptassem uma postura de rastejamento normal, mas suficientemente estreitas para impedir que invertessem. Após um período de estabilização de cerca de 20 minutos, a ponta livre da cânula da bexiga foi ligada através de um tubo em forma de T a um transdutor de pressão (Statham P23XL) e a uma bomba peristáltica (Gilson Minipuls 2) para infusão contínua de soro fisiológico quente (37 °C) na bexiga urinária, a um caudal constante de 0. 1 mL/minuto. 0 sinal da pressão intraluminal durante a infusão de soro fisiológico na bexiga (cistometrograma) foi continuamente registado num polígrafo (Rectigraph-8K San-ei com um amplificador BM614/2 da Biomedica Mangoni) ou armazenado no PC por um sistema de aquisição de dados (PowerLab, Chart 4 software, AD Instruments). A partir do cistometrograma foi avaliada a capacidade do volume da bexiga (BVC). A BVC (em mL) é definida como o volume de soro fisiológico infundido na bexiga necessário para induzir contracção do detrusor seguida de micção. 0 valor de base da BVC foi avaliado como a média dos valores observados nos cistometrogramas registados num período inicial de 30-60 minutos. Nesta altura do ensaio, a infusão foi interrompida e os compostos de ensaio foram administrados por via oral por um tubo do estômago. A infusão da bexiga foi recomeçada e as alterações na BVC foram avaliadas a partir dos valores médios obtidos nos cistometrogramas observados durante 1, 2 e 3 horas após o tratamento. Os compostos foram 197 administrados num volume de 2 mL/kg. Os grupos de animais de controlo receberam a mesma quantidade de veículo Correspondente a uma solução de metocel a 0,5% em água.
Nas condições de ensaio indicadas, a medição da BVC é equivalente à medição do intervalo de tempo entre micções.
Análise Estatística
Cada grupo experimental era composto por 4-11 animais. Todos os dados foram exprimidos como média ± erro padrão. A percentagem de alteração da BVC contra o valor de base, bem como o valor Δ (diferença em mL) da BVC (BVC ao tempo "x" menos o valor de base), também foram avaliados para cada rato/tempo. Nas figuras, os dados são indicados como% de alteração contra o valor de base. A análise estatística dos valores de BVC, bem como dos valores de Δ, foi realizada pelo software S.A.S./STAT, versão 6.12. A diferença entre o efeito do veículo e do tratamento activo foi avaliada nos valores Δ da BVC, enquanto a diferença entre os valores a tempos diferentes contra os valores de base foi avaliada nos dados de BVC originais.
Resultados
Os efeitos ao longo do tempo das doses administradas por via oral do Exemplo 1 são mostrados na Figura 1. O composto administrado a 1 e 3 mg/kg p.o. demonstrou ser eficaz para aumentar a capacidade do volume da bexiga (Figura 1). 198
Os efeitos ao longo do tempo das doses administradas por via oral do Exemplo 10 são mostrados na Figura 2. A administração de 0,3 mg/kg aumenta ligeiramente a capacidade do volume da bexiga (não é estatisticamente significativo); a dose de 1 mg/kg demonstrou ser eficaz para aumentar a capacidade do volume da bexiga (efeito estatisticamente significativo após 2 e 3 horas de tratamento).
Os mesmos resultados foram obtidos com os Exemplos 5 e 6. O efeito ao longo do tempo do composto de referência MTEP, administrado por via oral a 1 e 3 mg/kg, é mostrado na Figura 3. A dose de 1 mg/kg mostrou apenas um ligeiro aumento da capacidade do volume da bexiga, enquanto que a dose de 3 mg/kg induziu um aumento progressivo deste parâmetro, que resultou estatisticamente significativo do grupo de veiculo após 3 horas de tratamento. A actividade dos compostos da invenção e do padrão de referência exprimida como MED (i. e. Dose Minima Eficaz que induz um aumento estatisticamente significativo da capacidade do volume da bexiga) é dada no Quadro XIII. 199
QUADRO XIII
Exemplos Cistometria "in vivo" MED (mg/kg os) Exemplo 1 3 Exemplo 5 0,1 Exemplo 6 1 Exemplo 9 1 Exemplo 10 1 Exemplo 32 3 Exemplo 37 3 Exemplo 49 0,3 Exemplo 50 1 Exemplo 61 1 Exemplo 196 3 Exemplo 202 0,3 MTEP 3
Exemplo 302
Extravasamento de Plasma na Dura-Máter de Ratos Induzido por Estimulação Eléctrica do Gânglio Triqeminal A estimulação eléctrica do gânglio trigeminal induz inflamação na dura-máter o que origina extravasamento de plasma. Este modelo animal é amplamente aceite para testar fármacos úteis na enxaqueca.
Ratos Wistar machos com 175-190 g de peso são anestesiados com 50 mg/kg i.p. de pentobarbital e é introduzida uma cânula na veia jugular para injecção de fármacos. Os animais são colocados numa grelha estereotáxica. São feitos orifícios simétricos 3,0 mm lateralmente e 3,2 mm posteriormente ao bregma e os 200 eléctrodos são descidos 9,5 mm da dura-máter. 0 composto de ensaio ou solução de veiculo de controlo é administrado por via intravenosa 10 min antes da estimulação eléctrica do gânglio trigeminal direito (5 min; 2,0 mA, 5 Hz, 5 ms de duração) e é dado azul de Evans (30 mg/kg i.v.) 5 min antes da estimulação eléctrica como um marcador do extravasamento da proteína do plasma. Decorridos 15 minutos após o fim do período de estimulação os animais são perfundidos com 50 mL de soro fisiológico através do ventrículo Cardíaco esquerdo para remover azul de Evans intravascular. A dura-máter é removida, seca por transferência e pesada. O azul de Evans tecidular é extraído para 0,3 mL de formamida a 50 °C durante 24 h. As concentrações de corante são medidas com um espectrofotómetro a 620 nm comprimento de onda, interpoladas a partir de uma curva de calibração e exprimidas como ng de teor de azul de Evans por mg de peso de tecido. O extravasamento é expresso como o quociente calculado dividindo o teor de azul de Evans do lado estimulado pelo teor de azul de Evans do lado não estimulado.
Exemplo 303 Modelo GERD em cães Cães beagle são munidos de uma esofagostomia crónica para permitir a passagem de um cateter manométrico e uma sonda de pH ao longo do esófago e do estômago. 201
Depois de registar da pressão de base do Esfincter Esofágico Inferior e do estômago, os compostos sob avaliação e o veiculo para controlo são administrados por via intravenosa. São induzida Relaxações Transitórias do Esfincter Esofágico Inferior (TLESRs) e refluxo ácido por infusão de uma refeição acidificada seguida de distensão do estômago utilizando uma bomba peristáltica para introduzir ar a 40 mL/min, de acordo com Stakeberg J. e Lehmann A., (Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11: 125-132). Os compostos activos reduzem, de um modo dependente com a dose, a frequência de TLESRs e de TLESRs associados ao refluxo ácido. A actividade é determinada como a% de inibição de ambos os parâmetros por comparação com o controlo de veiculo.
Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012 202

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula geral I
    em que Z representa um grupo da fórmula -C=C-R2 ou -CH=H-R2; Ri representa • um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo hidroxilo alquilcarbonilo C1-C6 alcoxicarbonilo C1-C6 alcoxicarboniloxilo C1-C6 , ciano, alquilo C1-C6, alcoxilo Ci-C6, alquilcarboniloxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, di-(alquil Ci-C6)-amino ou cicloalquilo C3-C14; R2 representa • um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, 1 • um grupo arilo C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, • um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, • um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, ou • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou R2 representa um grupo -C(0)-R.2a em ^-za e definido como R2 acima; R3 representa • um átomo de hidrogénio, • um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído, • um grupo heterocíclico C1-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo arilo C6-C14 mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou • um grupo cicloalcenilo C3-C6 opcionalmente substituído, Y representa um grupo da fórmula -C(0)-, -C(S)-, -NH-C(O)-, -N(alquil Ci-Cô )-C(0)-, -0-C(0)-, -NH-C(S)-, -N(alqui1 Ci-C6)-C(S)-, -O-C(S)- ou -S02- ou está ausente. m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; 2 sendo os substituintes, para cada grupo opcionalmente substituído, • um átomo de halogéneo ou um grupo oxo, nitro, ciano, hidroxilo, carbamoílo, alquilsulfonilo Ci-C6, alquiltio Ci-Cõ, alquilcarbonilo C1-C6 ou alquilcarbonil (Ci-Cõ)-alquilo Ci-C6 ou um grupo da fórmula -NR*R* em que cada R* representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cô, alquilcarbonilo C1-C6, fenilo ou benzilo, ou • um grupo alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 ou alcoxilo Ci-Cô, cada dos quais pode ter opcionalmente desde 1 a 8 substituintes independentemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo ou fenilo, • um grupo mono- ou bicicloalquilo C3-C9 tendo opcionalmente desde 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C6, oxo, halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo ou fenilo, ou • um grupo da fórmula -A, -0-A, -C(0)-A, -(CH2)q-A, -NR* *-A, -C(0)NR**-A, -NR**C(0)-A ou -0C(0)-A, em que A representa um grupo fenilo ou um grupo heterociclico Ci-Cs contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, em que cada desses grupos A pode ter opcionalmente desde 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, nitro e alquilo C1-C6, cada R** representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, e q é 0 ou um número inteiro desde 1 a 6; 3 com a condição de que, se Z representa um grupo da fórmula -CH=CH-R2 então Ri representa um átomo de hidrogénio e o oxo e hidroxilo são excluídos dos substituintes opcionais; ou um seu enantiómero, diastereómero, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Z representa um grupo da fórmula -C^c-R2 em que R2 é como definido na reivindicação 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que Ri representa um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo metilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior em que m é 1 e n é 1.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior em que Y representa um grupo da fórmula -C(0)-, -NH-C(O)-, -N(alquil Ci-C6)-C(0)-0-C(0)-, -NH-C(S)- ou -S02- ou está ausente.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior em que R2 representa • um grupo heterociclico C1-C9 mono- ou biciclico opcionalmente substituído contendo desde 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo fenilo opcionalmente substituído, • um grupo alquilo Ci-Cô opcionalmente substituído, • um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, 4 r2A é definido ou R2 representa um grupo -C(0)-R2a em ^ue como R2 nesta reivindicação.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que R2 4. tiazolil o, piridilo, representa um grupo pirrolidimio, , . η η fpnilo opcionalmente qumolilo, quinoxalinilo ou renxxu c substituído, sendo os substituintes, para cada grupo opcionalmente substituído, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo oxo, nitro, ciano, cianometilo, acetilo, metilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, acetamino, 2,2-dimetilpropanoilamino, 3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinilo, l-pirrolidinilmetilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo ou morfolino.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que R2 representa um grupo piridilo ou fenilo substituído com um átomo de flúor e/ou um grupo metilo, sendo opcionais outros substituintes.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que R2 representa um grupo 6-metil-2-piridilo, 5-ciano-2-piridilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo ou grupo 3,5-difluorofenilo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior em que R3 representa • um grupo alquilo Ci-C6 substituído com um grupo A opcionalmente substituído, 5 • um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico opcionalmente substituído contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre, • um grupo fenilo opcionalmente substituído, • um grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituído, ou • um grupo cicloalcenilo C3-C6 opcionalmente substituído.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 representa um grupo heterocíclico C1-C9 mono- ou bicíclico contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de azoto, oxigénio e enxofre e pelo menos 2 átomos de carbono adjacentes, um dos quais está ligado ao átomo de azoto do anel contendo azoto ilustrado (estando Y ausente) e o outro dos quais tem um substituinte ciano ou nitro, sendo opcionais outros substituintes.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 representa um grupo pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2, 4-triazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, piperidilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, indolilo, isoindolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, 1,2,3-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, 1,4-benzoxazinilo ou fenilo opcionalmente substituído, sendo os substituintes para cada grupo opcionalmente substituído um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metilo, isopropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, acetilo, acetamino, fenilo, benziloxilo, fenilcarbamoílo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-furilo, 6 2-tienilo, 4-piridilo, piperidino, 2-pirimidinilo, 2-pirimidiniloxilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-metil-l,3-tiazol-4-ilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2,5-dimetil-lH-pirrol-l-ilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 representa um grupo 6-metil-3-nitro-2-piridilo, 6-metil-3-ciano-2-piridilo, 4-metoxi-3-ciano-2-piridilo, 3-ciano-2-tienilo ou 3-ciano-2-pirazinilo.
  14. 14. Qualquer um dos compostos seguintes de acordo com a reivindicação 1, ou um seu enantiómero, diastereómero, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, nomeadamente: • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-metil-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-metoxi-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 7 • l-(3-nitro-2-piridil)-4-(3-fenil-prop-2-inilideno)-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-fenilcarbamoil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-morfolinocarbonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-benzoil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno] piperidina, • 1-butilaminotiocarboni1-3-nitro-2-piridil)—4 —[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-etilaminotiocarbonil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitrofenilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitrobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-etoxicarboni1-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-ciclo-hexilaminotiocarbonil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-fenilaminotiocarbonil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(1-feniletil-carbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-butiri1-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno] piperidina, • 1-butilcarbamoil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-etilcarbamoil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-benzi1-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-butil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-quinolil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-morfolino-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop 2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-acetil-2-piridil)-prop 2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-isopropoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metoxi-2-piridil)-prop 2-inilideno]-piperidina, • l-fenil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-cianofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-metoxi-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(6-ciano-3-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 9 • 1- (3-nitro-2-piridil) - 4- [3 - (6-ciano-3-pirid.il) -prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-[3-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 4-[3-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-bromo-2-ciano-3-fluorofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(4-ciano-2-nitrofenil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[2-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-5-pirimidinil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-quinoxalinil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(6-ciano-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-hidroximeti1-2-nitrofenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 10 • 1-(S-trifluorometil-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-[1-fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[1-fluoro-3-fenil-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-metoxietoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-cianoetoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-benz iloxicarbonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-fluoro-4-nitro-fenoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-tienil-metoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-piridiloxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(1-metil-4-piperidiniloxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2 piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[2-(1H-indo1-3 il)-etoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxicarbonil)-4 [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,3,4-trifluorofenoxicarbonil)-4-[3-(6-met i1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(ciclo-hexiloxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(ciclobutilmetoxicarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 11 • 1-(5-bromo-2-piridiloxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-fenoxipropoxicarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4,6-dimetil-pirimidiniloxicarbonil)-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N-metil-N-fenilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N,N-dietilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N-metil-N-3-nitrofenilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N-metil-N-butilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[N-metil-N-(t-butil)-carbamoil]-4-[3-(6-met i1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N-metil-N-etilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[N-metil-N-(1-feniletil)-carbamoil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(N-etil-N-isopropilcarbamoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(p-tolilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-nitrofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-fenilsulfonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-metil-fenilsulfonil)-4 [3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 12 • 1-(4-metoxifenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-bromo-2,5-difluorofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-benz ilsulfonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-etilsulfonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-cloro-4-cianofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-fluorobenz ilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-ciclo-hexilmetilsulfonil-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-meti1-3-nitrofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-isopropilfenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-cianofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenilsulfonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-ilmetilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[3-(4-metoxifenoxi)-propilsulfonil]-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-bromofenilsulfonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 13 • 1-(4-bromo-2-fluorofenilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilsulfonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(1,2-dimetil-lH-imidazol-4-ilsulfonil)—4—[3—(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-fenilsulfonil]-4-[3-(6 -metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[5-(t-butil)-2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-nitrobenzoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-piraz inilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-fenil-4-oxobutiril)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-metil-2-nitrobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-heptanoil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4,4,4-trifluorobutiril)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[3-(2-pirimidiniloxi)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 14 • 1-(5-bromo-3-piridilacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-quinolilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop 2-inilideno]-piperidina, • 1-[5-amino-5-oxo-3-(4-clorofenil)-pentanoil]-4-[3-(6 metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ftalimidopropionil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-cloro-4,5-dimetoxibenzoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-metoxi-3-piridilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[5-metil-l-(4-fluorofenil)-1H-1,2, 4-triazol-3-ilcarbonil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno] piperidina, • 1-(3-bromofenoxiacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoil]-4-[3-(6 metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-ftalimidoacetil-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-fluoro-lH-indol-3-ilacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-cloro-6-metoxi-4-piridilcarbonil)-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(1-metil-lH-1,2,3-benzotriazol-5-ilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(2-nitrofenoxiacetil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,5-dimetil-3-furilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 15 • 1-(5-cloro-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-iodobenzoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3,5-difluorofenilacetil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,6-dimetoxi-3-piridilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-cloro-6-metil-4-piridilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-metoxi-lH-indol-3-ilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3,3-dimetilbutiril)-4-[3-(6-metil-2-piridi1)-prop 2-inilideno]-piperidina, • 1-metoxiacetil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-metoxibenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-metoxi-3-piridilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[1-(4-piridil)-4-piperidinilcarbonil]—4—[3 —(6 — metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-[3(4H)-oxo-2H-l,4-benzoxaz in-6-ilcarbonil]-4-[3-(6 metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-[3-(3-fluorofenoxi)-propionil]-4-[3-(6-meti1-2-pxidil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-piperidino-S-pirimidinilcarbonil)-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 16 • 1- [ 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxo-pirrolidin-4-ilcarbonil]-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno] piperidina, • 1-(4-acetamido-2-metilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-fenilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-fenilacetil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-fenilbutiril)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-cianobenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-trifluorometoxibenzoil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-bromo-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(5-nitro-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(5-feni1-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, 17 • 1-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-meti1-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-meti1-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2,5-dicloro-3-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-fenil-3-isoxazolilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-[5-(2-tienil)-lH-pirazol-3-il-carbonil]—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-[5-(2-furil)-lH-pirazol-3-il-carbonil]—4—[3—{6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-nitro-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-benziloxibenzoil-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-metil-2-furoil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-etoxi-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-aceti1-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-feni1-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[3-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-benzoil]—4—[3—(6— metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-cloro-4-metoxi-3-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 18 • 1-(5-metiltio-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-cloro-4-meti1-2-tienilcarbonil)-4-[3-(6-meti1-2 piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-[3-(l,3-tiazol-2-il)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-[3-(2-pirimidinil)-benzoil]-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-oxo-pent-2-inilideno)-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-but 2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(5,5-dimetil-4-oxo-hex-2-inilideno)-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[4-(2-tienil)-4-oxo-but-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-ciclo-hexil-4-oxo-but-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-(5-metil-4-oxo-hex-5-en-2-inilideno)-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-cianofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)—4—{3—[4—(3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil)-fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina, 19 • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-{3-[4-(1-pirrolidinilmetil) -fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2,3-dimetoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-trifluorometilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-metoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-quinoxalinil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-cianometilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-nitrofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-cianofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-clorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-4-(hept-2-inilideno)-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-trifluorometi1-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-6-meti1-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromo-2-cloro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-bromo-2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 20 • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-fluoro-4-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridi1)-prop 2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridi1)-prop 2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-isopropoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-etoxi-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-bromo-2-pirimidinil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-metil-5-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-ciano-3-meti1-2-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-ciano-3-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-meti1-3-piridil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-isoquinolil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-metil-5-oxo-ciclopentenil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-tienil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(5-nitro-2-furil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 21 • 1-(5-fenilcarbamoil-2-furil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-metil-4-nitro-lH-5-imidazolil)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(t-butoxicarbonil)-(3E)-3-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-pirrolidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno) piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[(2E)-3-fenil-prop-2-enilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-[3-(6-metil 2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-trifluorometoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • l-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-oxo-l-pirrrolidinil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(5-trifluorometil-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-5-fenil-2-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(2-propoxi-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-2-tienil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2 inilideno]-piperidina, • 1-(6-etoxi-3-piridil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2,6-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-{3-[3-(lH-pirazol-l-ilmetil) fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina, 22 • l-(3-nitro-2-piridil)-4-{3-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-piridil]-prop-2-inilideno}-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-{3-[3-(4-metil-piperaz in-1-ilmetil)-fenil]-prop-2-inilideno}-piperidina, • 1-(3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(4-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)—4—[3—(2,5 — difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 23 • 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)—4—[3—(2,5 — difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-meti1-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(3-fluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2-piridi1)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(6-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(2-fluoro-4-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-fluoro-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-3-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-4-metoxi-2-piridil)-4-[3-(5-ciano-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(3-ciano-6-metil-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina, • 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(6-bromo-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-etoxifenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetilfenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)—4—[3—(3— acetamidofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-[3-(3-acetonilfenil) prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-3-(3Z)-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-3-(3E)-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-meti1-3-nitro-2-piridil)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina, • 1-(1-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-(4-fenil-but-3-in-2-ilideno)-piperidina, • 1-(1-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(3,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(1-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(6-meti1-2 piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(4-nitro-lH-imidazol-5-il)-4-[3-(6-meti1-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina, 25 • l-(3-ciano-2-tienil)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-inilideno]-piperidina, • 1-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-4-{3-[3-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-prop-2-inilideno-piperidina, ou • 1-(2-ciano-3-pirazinil)-4-[3-(6-metil-2-piridil)-prop-2-inilideno]-piperidina.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, ou um seu enantiómero, diastereómero, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, misturado com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 14 de Fevereiro de 2012 26
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