PT2090570E - Derivado de imidazole - Google Patents

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PT2090570E
PT2090570E PT07828189T PT07828189T PT2090570E PT 2090570 E PT2090570 E PT 2090570E PT 07828189 T PT07828189 T PT 07828189T PT 07828189 T PT07828189 T PT 07828189T PT 2090570 E PT2090570 E PT 2090570E
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substituted
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compound
mmol
substituent
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PT07828189T
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Naoto Osakada
Mariko Osakada
Takashi Sawada
Satoshi Kaneko
Atsuko Mizutani
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
Keishi Katayama
Masamori Sugawara
Yushi Kitamura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE IMIDAZOLE"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um modulador do receptor de canabinóides de tipo 2 (CB2) compreendendo um derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo, e a um novo derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que tem um efeito de modulação de um receptor CB2 e é útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor ou semelhantes.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Os canabinóides são substâncias isoladas como componentes biologicamente activos de marijuana e têm um efeito antiemético, um efeito de diminuição da pressão intra-ocular, um efeito anticonvulsivante, um efeito analgésico, um efeito orexigénico, um efeito broncodilatador, um efeito antiasmático, um efeito anti-inflamatório, um efeito antiansiedade, um efeito sedativo, um efeito psicotrópico e semelhantes.
Sabe-se que existem dois subtipos de receptores de canabinóides, os receptores de tipo 1 (CB1) [Nature, vol. 346, p. 561 (1990)] e receptores de tipo 2 (CB2). 1
Os receptores CB1 estão espalhados predominantemente pelo sistema nervoso central tal como o cérebro, e tem sido considerado que os efeitos centrais dos canabinóides tais como o efeito sedativo e efeito psicotrópico são mediados pelos receptores CBl. Além disso, uma vez que também foi confirmado que os receptores CBl estão espalhados por tecidos que participam na transdução do sinal nociceptivo tais como o corno dorsal da medula espinal e do neurónio do gânglio da raiz dorsal (DRG) [Neuroscience, vol. 92, p. 1171 (1999); Molecular and cellular neurosciences, vol. 15, p. 510 (2000)], tem sido considerado que os efeitos analgésicos dos canabinóides são mediados pelos receptores CBl.
Por outro lado, foi confirmado que os receptores CB2 estão espalhados pelo baço, gânglios linfáticos, e também pelos glóbulos brancos, células B, células T, macrófagos, mastócitos e semelhantes. Uma vez que os receptores CB2 estão disseminados em abundância principalmente pelos tecidos e células do sistema imunitário incluindo células hematopoiéticas, tem sido considerado que o efeito antiasmático e efeito anti-inflamatório dos canabinóides são mediados pelos receptores CB2 [Nature, vol. 365, p. 61 (1993); British Journal of Pharmacology, vol. 139, p. 775 (2003)]. Além disso foi relatado que os agonistas selectivos do receptor CB2 exibem um efeito analgésico periférico [Pain, vol. 93, p. 239 (2001); Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, vol. 102, p. 3093 (2005)] e um efeito analgésico central [European Journal of Neuroscience, vol. 17, p. 2750 (2003) ; European Journal of Neuroscience, vol. 22, p. 371 (2005); European Journal of Neuroscience, vol. 23, p. 1530 (2006)], e foi revelado que os efeitos analgésicos dos canabinóides também sao mediados pelos receptores CB2. Além disso também foram recentemente descritos, 2 como efeitos mediados pelo receptor CB2, um efeito antipruriginoso (documentos W02002/065997, W02003/035109, W02003/070277, W02006/046778) , um efeito inibidor da proliferação e actividade de osteoclastos [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, vol. 103, p. 696 (2006)] e semelhantes.
Como descrito acima, à medida que tem progredido a elucidação da função dos receptores de canabinóides, entre os moduladores das funções do receptor de canabinóides, espera-se que um medicamento que não possua efeitos mediados pelos receptores CB1, isto é, efeitos centrais tais como efeito sedativo e efeito psicotrópico, seja um medicamento excelente sem efeitos secundários específicos dos canabinóides. Isto é, espera-se que um modulador selectivo do receptor CB2 seja útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para várias doenças associadas aos receptores CB2 sem efeitos secundários específicos dos canabinóides. Em particular, espera-se que os agonistas selectivos de CB2 sejam, por exemplo, agentes terapêuticos e/ou profilácticos para dores (tais como dor neuropática, nevralgia do trigémeo, dor diabética, nevralgia pós-herpética, dor neuropática lombossagrada, dor relacionada com HIV, f ibromialgia, dor do cancro, dor inflamatória, dor aguda, dor crónica, dor pós-operatória, dor aguda após extracção de um dente, dor musculoesquelética crónica, dor nociva, dor psicogénica e dor menstrual), enxaqueca, prurido, inflamação, alergias, imunodeficiência, doenças auto-imunes, artrite reumatóide crónica, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, esclerose múltipla, asma (tais como infiltração de células inflamatórias nas vias aéreas, hipersensibilidade das vias aéreas, broncoconstrição e hipersecreção de muco), doença pulmonar obstrutiva crónica, 3 enfisema, fibrose pulmonar, tosse, rinite alérgica, dermatite, dermatite atópica, arteriosclerose, glaucoma, anorexia, osteoporose e semelhantes.
Como modulador do receptor CB2, por exemplo, um grande número de compostos tais como derivados de índole, derivados de benzimidazole, derivados de sulfonamida, derivados de tiazina, derivados de pirimidina, derivados de imina e derivados de piridona (ver, por exemplo, documento de Não-patente 1, documentos de patente 1, 2 e 3, etc.). Além disso, também são conhecidos derivados de imidazole possuindo um grupo carbamoílo na posição 4 (ver documento de patente 4).
Por outro lado, quanto aos derivados de imidazole possuindo um grupo arilo ou heteroaromático na posição 4 como, por exemplo, compostos possuindo alquilo inferior substituído com um grupo heterocíclico alifático na posição 1, são conhecidos os compostos representados pelas fórmulas (A) , (B) e (C) seguintes (ver documentos de patente 5, 6 e 7) e semelhantes, e como, por exemplo, compostos possuindo alquilo inferior na posição 2, são conhecidos um composto representado pela fórmula (D) seguinte (ver documento de patente 8) e semelhantes. Além disso, também são conhecidos compostos possuindo alquilo inferior substituído com um grupo heterocíclico alifático na posição 1 (ver, por exemplo, documentos de patente 9 e 10, etc) ., compostos possuindo alquilo inferior substituído com arilo na posição 2 (ver, por exemplo, documentos de patente 11, 12 e 13, etc) . e semelhantes. Além do mais é conhecido um grande número de derivados de imidazole (ver, por exemplo, documentos de patente 3, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, etc.). 4 HOOC.
(D) (C)
Documento de patente 1: WO 2004/035548 Documento de patente 2: WO 2006/051704 Documento de patente 3: WO 2006/046778 Documento de patente 4: WO 01/58869
Documento de patente 5: Publicação do Pedido de Patente Japonês Não Examinado n° 2851/1995
Documento de patente 6 Documento de patente 7 Documento de patente 8 Documento de patente 9 Documento de patente 10 Documento de patente 11 Documento de patente 12 Documento de patente 13 WO 03/002559 WO 2005/090347 WO 2006/002236 WO 2005/054188 WO 2005/065681 WO 2005/087229 WO 2005/087748 WO 2005/086836
Documento de patente 14: Publicação do Pedido de Patente Japonês Não Examinado n° 302643/2001 5 2004
Documento Documento Documento Documento Documento Documento Documento Documento vol. 14, de patente 15: WO 03/053922 de patente 16: WO 00/051611 de patente 17: Patente US 5039691 de patente 18: Patente US 5817678 de patente 19: WO 03/075921 de patente 20: WO 99/28314 de patente 21: Patente US 5028618 de Não-patente 1: "Expert Opin. Ther. p. 1435
Patents.",
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Um objectivo da presente invenção é proporcionar modulador do receptor CB2, um agonista do receptor CB2 semelhantes, os quais compreendem um derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo. Outro objectivo da invenção é proporcionar um novo derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que tem um efeito de modulação de um receptor CB2 e é útil como, por exemplo, um agonista do receptor CB2, um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor, ou semelhantes.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS A presente invenção refere-se aos (1) a (27) seguintes. 6 (1) Um derivado de imidazole representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um modulador do receptor de canabinóides de tipo 2 (CB2):
(CH2)n-R2
(D
[em que R1 representa alquilo inferior opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico alifático opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromático opcionalmente substituído; R2 representa cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico alifático opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromático opcionalmente substituído; R3 representa arilo opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático fundido opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído ou vinilo opcionalmente substituído; e n representa um número inteiro de 0 a 3. (2) 0 derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com (1), em que o modulador de CB2 é um agonista do receptor CB2. 7 (3) Um derivado de imidazole representado pela fórmula geral (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(CH^-R^ (IA) [em que R1A representa alquilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior, ou alcenilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior: R2a representa cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo, ou um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo; R3a representa arilo, o qual pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte, um grupo hidrocarboneto aromático fundido, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte e oxo, um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte e oxo, ou vinilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte; nA representa um número inteiro de 1 a 3; o grupo de substituintes A refere-se a um grupo consistindo de (1) halogéneo, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) -OR4 (em que R4 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heterociclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, alcanoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou aroílo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte), (v) -COR6
[em que R6 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, ou um grupo heterociclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte], (vi) -NR7R8 [em que R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, amino, alquilamino inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B 9 seguinte, alcenilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, alcoxicarbonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcanoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilcarbonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilcarbonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, aroílo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, alquilsulfonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, di-alquilsulfamoilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou di-alquilcarbamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou R7 e R8 são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte], (vii) -C(=W)NR9R10 [em que W representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de 10 hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, amino, alquilamino inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcenilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcanoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, ou um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, ou R9 e R10 são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte], (viii) alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (ix) um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, (x) aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xi) arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xii) um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xiii) cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, (xiv) alquilsulfanilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xv) alquilsulfinilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xvi) alquilsulfonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xvii) alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xviii) di-alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar 11 substituído com o substituinte B seguinte, (xix) -C(=C(CN)2) R13 (em que R13 representa alquilo inferior) e (xx) -C (=NOR14) R15 (em que R14 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior e R15 representa alquilo inferior); o substituinte B refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NR11R12 (em que R11 e R12 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo, arilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroílo, alquilsulfonilo inferior ou arilsulfonilo); um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; o substituinte C refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; 11 12 halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NR R (em que R11 e R12 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) ; um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, 12 alcoxilo inferior e alquilo inferior; arilo, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; alquilo inferior, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; e o substituinte D refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de oxo; ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NRnR12 (em que R11 e R12 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente); um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; arilo, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; alquilo inferior, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior] . 13 (4) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com (3), em que R1A é alquilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior. (5) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com (3), em que R1A é alquilo inferior. (6) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com (3), em que R1A é terc-butilo. (7) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (6), em que R e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo. (8) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (6), em que R e um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo. (9) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com (8), em que o grupo heterocíclico alifático é um grupo heterocíclico alifático contendo oxigénio. (10) O derivado de imidazole ou o seu sal f armaceuticamente aceitável de acordo com (8), em que o grupo heterocíclico 14 alifático é um grupo heterocíclico alifático representado pela seguinte fórmula (X):
(X) (CH2)n2 (em que Z representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, nl e n2 representam independentemente um número inteiro de 0 a 3) . (11) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente 2 A x aceitavel de acordo com qualquer um de (3) a (6), em que R e ciclo-hexilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo, ou 4-tetra-hidropiranilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo. (12) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitavel de acordo com qualquer um de (3) a (11), em que R e arilo, o qual tem 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A. (13) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (11), em que R e um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A. 15 (14) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (11), em que R3A é vinilo, o qual tem 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A. (15) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (14), em que o grupo de substituintes A é um grupo consistindo de ciano, -COR6 (em que R6 tem a mesma definição como descrita acima), -NR7R8 (em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respect ivamente) e -C(=0)NR9R1Q (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente). (16) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (14), em que o grupo de substituintes A é um grupo consistindo de -NR R (em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) e -C(=0)NR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente). (17) 0 derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com qualquer um de (3) a (16), em que n é 1. (18) Uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) como um ingrediente activo. (19) Um modulador do receptor CB2 compreendendo o derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) como um ingrediente activo. 16 (20) O modulador de acordo com (19), em que o modulador é um agonista. (21) Um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor compreendendo o derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um de (3 ) a (17) como um ingrediente activo. (22) O derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) para utilização como um modulador do receptor CB2. (23) O derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável de acordo com (22) em que o modulador do receptor CB2 é um agonista do receptor CB2. (24) O derivado de imidazole ou o seu sal f armaceut icamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) para tratar e/ou prevenir a dor. (25) Utilização do derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) para o fabrico de um modulador do receptor CB2. (26) A utilização de acordo com (25), em que o modulador é um agonista. (27) Utilização do derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer um de (3) a (17) para o fabrico de um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor. 17
EFEITO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção são proporcionados um modulador do receptor CB2 (tal como um agonista do receptor CB2) e semelhantes compreendendo um derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo.
Além disso é proporcionado um novo derivado de imidazole ou um seu sal f armaceut icamente aceitável que tem um efeito de modulação de um receptor CB2 e é útil como, por exemplo, um agonista do receptor CB2, um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor, ou semelhantes.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A seguir, o composto representado pela fórmula geral (I) é referido como Composto (I) . Os compostos possuindo os outros números de fórmula são referidos do mesmo modo.
As definições dos respectivos grupos nas fórmulas gerais (I) e (IA) são como se segue.
Alquilo inferior e as unidades alquilo inferior do alcoxilo inferior, do alquilamino inferior, do alcanoilo inferior, do alcoxicarbonilo inferior, do alquilsulfonilo inferior, do alquilsulfinilo inferior, do alquilsulfanilo inferior, do alquilsulfamoilo inferior, do di-alquilsulfamoilo inferior, do alquilcarbamoilo inferior e do di-alquilcarbamoilo inferior referem-se a alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 10 átomos de carbono. Os exemplos mais específicos destes incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 18 isopentilo, pentilo sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e semelhantes: As duas unidades alquilo inferior do di-alquilsulfamoilo inferior e do di-alquilcarbamoilo inferior podem ser iguais ou diferentes uma da outra.
Alcenilo inferior refere-se a alcenilo linear ou ramificado possuindo 2 a 10 átomos de carbono. Os exemplos mais específicos destes incluem vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo e semelhantes.
Exemplos do cicloalquilo e das unidades cicloalquilo do cicloalquilcarbonilo e do cicloalquilsulfonilo incluem cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos mais específicos destes incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes.
Exemplos do aralquilo e das unidades aralquilo do aralquilcarbonilo, do aralquilsulfonilo e do aralquiloxilo incluem aralquilo possuindo 7 a 16 átomos de carbono. Os exemplos mais específicos destes incluem benzilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenildecilo, naftilbutilo, antriletilo e fenilheptilo, feniloctilo, fenilnonilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilpentilo, naftil-hexilo, antrilmetilo, semelhantes.
Exemplos do arilo e das unidades arilo do aroílo e do arilsulfonilo incluem arilo possuindo 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos mais específicos destes incluem fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo e semelhantes. 19
Exemplos do grupo hidrocarboneto aromático fundido incluem um grupo hidrocarboneto formado por condensação do arilo acima mencionado possuindo 8 a 12 átomos de carbono com cicloalquilo e semelhantes. Os exemplos mais específicos destes incluem indenilo, indanilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, di-hidroazulenilo, tetra-hidroazulenilo, benzociclobutenilo, benzociclo-heptenilo, benzociclooctanilo e semelhantes.
Exemplos do grupo heterocíclico alifático incluem um grupo heterocíclico monocíclico alifático de 5 ou 6 membros, o qual contém pelo menos um átomo seleccionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, um grupo heterocíclico alifático bicíclico ou tricíclico fundido no qual estão fundidos anéis de 3 a 8 membros e contém pelo menos um átomo seleccionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, e semelhantes. Os exemplos mais específicos destes incluem aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, azepanilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-2H-piranilo, 5,6-di-hidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidro-2H-tiopiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiofenilo, 1,1-dioxo-tetra-hidrotiofenilo, l-oxo-tetra-hidro-2H-tiopiranilo, 1,l-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiranilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, di-hidrobenzofuranilo, benzimidazolidinilo, di-hidrobenzoxazolilo, di-hidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo, di-hidro-2H-cromanilo, di-hidro-lH-cromanilo, di-hidro-2H- di-hidro-lH-tiocromanilo, tetra-hidroquinazolinilo, tiocromanilo, tetra-hidroquinoxalinilo, 20 di-hidrobenzodioxanilo, oxetanilo, [1,4]dioxepanilo, 7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidinilo, 1,2-di-hidropiridilo, e semelhantes.
Exemplos do grupo heterocíclico alifático contendo oxigénio incluem um grupo heterociclico alifático contendo um átomo de oxigénio entre os grupos heterociclicos alifáticos acima mencionados. Os exemplos mais específicos destes incluem oxiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-2H-piranilo, 5,6-di-hidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, 2H-oxazolilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrobenzoxazolilo, benzodioxolinilo, di-hidro-2H-cromanilo, di-hidro-lH-cromanilo, di-hidrobenzodioxanilo, oxetanilo, [1,4]dioxepanilo e semelhantes.
Exemplos do grupo heteroaromático incluem um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros, o qual contém pelo menos um átomo seleccionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio, e um átomo de enxofre, um grupo heteroaromático biciclico ou tricíclico fundido no qual estão fundidos anéis de 3 a 8 membros e contém pelo menos um átomo seleccionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, e semelhantes. Os exemplos mais específicos destes incluem furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 21 quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, di-hidropiridopirimidinilo, 7,8-di-hidropirido-5H-pirimidinilo, piridopirazinilo, di-hidropiridopirazinilo e semelhantes.
Exemplos do grupo heterocíclico contendo azoto formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles incluem um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros, o qual contém pelo menos um átomo de azoto (o grupo heterocíclico monocíclico pode conter ainda outro átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre), um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico fundido no qual estão fundidos anéis de 3 a 8 membros e contém pelo menos um átomo de azoto (o grupo heterocíclico fundido pode conter ainda outro átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre), e semelhantes. Os exemplos mais específicos destes incluem aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, azepanilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo, 2H-oxazolilo, tioxazolidinilo, 2H-tioxazolilo, morfolino, tiomorfolinilo, di-hidroindolilo, di-hidroisoindolilo, indolilo, isoindolilo, tetra-hidroquinolilo, tetra-hidroisoquinolilo, di-hidrobenzoxazolilo, di-hidrobenzotioxazolilo, benzimidazolidinilo, benzimidazolilo, di-hidroindazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo e semelhantes. 0 halogéneo refere-se a cada átomo de flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos dos substituintes para o alquilo inferior opcionalmente substituído e o alcenilo inferior opcionalmente substituído, os quais podem ser iguais ou diferentes e num 22 número de 1 até um número substituível, de um modo preferido num número de 1 até 3, incluem (1) halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) -0Ra (em que Ra representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilo C3-8, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, arilo Ce-n, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, alcanoílo C2-11, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, ou aroílo C7^i5, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte), (5) -CORb [em que Rb representa um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilo C3-8/· o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, arilo Ce-14, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, hidroxilo, alcoxilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquiloxilo C3-8, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquiloxilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, ou ariloxilo Ce-i4, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte], (6) -NRcRd [em que Rc e Rd podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, amino, alquilamino C1-10, o qual pode estar substituído com o 23 o qual pode estar substituinte P seguinte, di-alquilamino Ci_i0, substituído com o substituinte P seguinte, alquilo Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, alcenilo C2-iOf o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilo C3_g, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, arilo Ce-n, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, alcanoílo C2-11, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilcarbonilo C4-9, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilcarbonilo Cg-17, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, aroílo C7-15, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, alcoxicarbonilo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, alquilsulf onilo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilsulfonilo C3-8, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilsulf onilo C7_i6, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, arilsulf onilo C6-14, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, alquilsulfamoílo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, di-alquilsulf amoilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, carbamoílo, alquilcarbamoí lo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, di-alquilcarbamoí lo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, ou Rc e Rd são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído com 24 o substituinte R seguinte], (7) -C(=V)NReRf [em que V representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, Re e Rf podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, amino, alquilamino Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, di-alquilamino Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, alquilo Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, alcenilo C2-10,· o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, cicloalquilo C3-8, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, aralquilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, arilo Cõ-io o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, ou Re e Rf são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte], (8) um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R seguinte, (9) um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte, (10) -S(=0)mgR9 (em que mg representa um número inteiro de 0 a 2, Rg representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, ou arilo C6-14, o qual pode estar substituído com o substituinte Q seguinte), (11) alquilsulfamoílo inferior C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, (12) di-alquilsulf amoí lo inferior C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, e semelhantes. 25
Aqui, o substituinte P refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo; hidroxilo; alcoxilo Ci-io, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo Ci_io; aralquiloxilo C7_i6; -NF^R1 (em que Rh e R1 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_io, aralquilo C7-16, arilo Ce-n, alcanoilo C2-11, aroilo C7-15, alquilsulfonilo C1-10 ou arilsulfonilo Cg-14) ; um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-10 e alquilo C1-10; um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo C1-10 e alquilo C1-10; cicloalquilo C3-8; sulfanilo; e alquilsulf anilo C1-10. 0 substituinte Q refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo; hidroxilo; alcoxilo C1-10; aralquiloxilo C7-16; -NR^1 (em que Rh e R1 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente); um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-10 e alquilo C1-10; um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo Ci_i0 e alquilo C1-10; cicloalquilo C3-8; arilo C6-14, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_i0 e alquilo C1-10; alquilo Ci_io, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo C1-10; sulfanilo; e alquilsulf anilo C1-10. 26 0 substituinte R refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de oxo; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo Ci-io; aralquiloxilo C7_i6; -NRhR1 (em que Rh e R1 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente); um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 subst ituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-io e alquilo Ci-io; um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo Ci-io e alquilo Ci-io; cicloalquilo C3-8; arilo Ce-n, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-10 e alquilo C1-10; alquilo C1-10, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, e alcoxilo C1-10; sulfanilo; e alquilsulfanilo C1-10.
Exemplos dos substituintes para o vinilo opcionalmente substituído, o arilo opcionalmente substituído, o aralquilo opcionalmente substituído e o grupo heteroaromático opcionalmente substituído, os quais podem ser iguais ou diferentes e num número de 1 a um número substituível, de um modo preferido num número de 1 a 3, incluem (1) halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) -ORa (em que Ra tem a mesma definição como descrita acima), (5) - CORb (em que Rb tem a mesma definição como descrita acima), (6) -NR°Rd (em que R° e Rd têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente), (7) -C(=V)NReRf (em que V, Re e Rf têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) , (8) alquilo C1-10, o qual pode estar substituído com o substituinte P acima mencionado, (9) um grupo heterociclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R acima mencionado, (10) aralquilo C7-16, o qual pode estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, 27 (11) arilo Οε-ιο o qual pode estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, (12) um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, (13) -S(=0)mgR9 (em que mg e R9 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) , (14) alcenilo C2-i0f o qual pode estar substituído com o substituinte P acima mencionado, (15) alquilsulfamoílo Ci-io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, (16) di-alquilsulf amoilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, (17) -C (=C (CN) 2) Rx (em que Rx representa alquilo Ci_io, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte), (18) -C(=NORY)Rz (em que RY representa um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci_io e R2 representa alquilo Ci-io), e semelhantes.
Exemplos dos substituintes para o cicloalquilo opcionalmente substituído, o grupo hidrocarboneto aromático fundido opcionalmente substituído e o grupo heterocíclico alifático opcionalmente substituído, os quais podem ser iguais ou diferentes e num número de 1 a um número substituível, de um modo preferido num número de 1 até 3, incluem (D halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) oxo, (5) - ORa (em que Ra tem a mesma definição como descrita acima), (6) -C0Rb (em que Rb tem a mesma definição como descrita acima), (7) -NRcRd (em que Rc e Rd têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente), (8) -C(=V)NReRf (em que V, Re e Rf têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente), (9) alquilo Ci_i0, o qual pode estar substituído com o substituinte P acima mencionado, (10) um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte R acima mencionado, (11) aralquilo C7_i6, o qual pode estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, (12) arilo Ce-n, o qual pode estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, (13) um grupo heteroaromático, o qual pode 28 estar substituído com o substituinte Q acima mencionado, (14) -S(=0)mgR9 (em que mg e Rg têm as mesmas definições como descritas acima), (15) alquilsulfamoílo Ci_i0, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, (16) di-alquilsulf amoí lo Ci_i0, o qual pode estar substituído com o substituinte P seguinte, e semelhantes.
Exemplos do alquilo Ci_io e das unidades alquilo Ci_io do alcanoílo C2-11, do alcoxilo C1-10, do alcoxicarbonilo C1-10, do alquilamino C1-10, do di-alquilamino Ci_io, do alquilsulf onilo C1-10, do alquilsulf amoí lo C1-10, do di-alquilsulf amoí lo C1-10, do alquilcarbamoí lo C1-10, do di-alquilcarbamoí lo C1-10 e do alquilsulf anilo C1-10 ilustrados nas definições dos substituintes descritos acima incluem os grupos ilustrados para o alquilo inferior descrito acima, e as duas unidades alquilo C1-10 do di-alquilamino C1-10, do di-alquilsulf amoí lo C1-10 e do di-alquilcarbamoí lo C1-10 podem ser iguais ou diferentes uma da outra. Exemplos do cicloalquilo C3-8 e as unidades cicloalquilo C3-8 do cicloalquiloxilo C3-8, do cicloalquilcarbonilo C4-9 e do cicloalquilsulf onilo C3-8 incluem os grupos ilustrados para o cicloalquilo descrito acima. Exemplos do arilo C6-14 e das unidades arilo C6-i4 do aroílo C7_i5, do ariloxilo C6-14 e do arilsulf onilo Ce-14 incluem os grupos ilustrados para o arilo descrito acima. Exemplos do alcenilo C2-10/· do grupo heteroaromático, do grupo heterocíclico alifático, do grupo heterocíclico contendo azoto formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e o halogéneo incluem os grupos ilustrados para o alcenilo inferior descrito acima, o grupo heteroaromático descrito acima, o grupo heterocíclico alifático descrito acima, o grupo heterocíclico contendo azoto formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente descrito acima, e o halogéneo descrito acima, respectivamente. Exemplos 29 do aralquilo C7-16 e das unidades aralquilo do aralquiloxilo C7-16, do aralquilcarbonilo Cs-i7 e do aralquilsulfonilo C7-16 incluem os grupos ilustrados para o aralquilo descritos acima.
Os respectivos grupos do Composto (I) são como se segue.
Como R1 é preferido, por exemplo, alquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo C1-10, e são mais preferidos alquilo C1-10 e semelhantes. Mais especificamente são preferidos, por exemplo, o metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2- butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-3-hexilo, 2-metil-2-hexilo, 3- etil-3-hexilo e semelhantes, e são preferidos os grupos alquilo C1-10 possuindo um carbono quaternário tais como terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-3-hexilo, 2-metil-2-hexilo e 3-etil-3-hexilo, e são mais preferidos o terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo e semelhantes, e são ainda mais preferidos o terc-butilo e semelhantes.
Como R2 são preferidos, por exemplo, o cicloalquilo, um grupo heterociclico alifático e semelhantes. Como o cicloalquilo são preferidos, por exemplo, o ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes, e são mais preferidos o ciclo-hexilo e semelhantes. Como o grupo heterociclico alifático são preferidos, por exemplo, o tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidro-2H-piranilo, tetra-hidro-2H-tiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 5,6-di-hidro-2H-piranilo, [1,4]dioxepanilo e semelhantes, e são mais preferidos o tetra-hidro-2H-piranilo e semelhantes. Tais cicloalquilo e 30 grupo heterocíclico alifático podem ter 1 a 3 substituintes, e como os substituintes são preferidos, por exemplo, o ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_io, alquilo Ci-io, oxo e semelhantes, e especificamente são preferidos, por exemplo, o ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de iodo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, oxo e semelhantes, e são mais preferidos o ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de iodo, hidroxilo, metoxilo, metilo, oxo e semelhantes.
Como R3 são preferidos, por exemplo, o arilo opcionalmente substituído, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído e semelhantes. Como o substituinte são preferidos, por exemplo, o ciano, -COR6 (em que R6 tem a mesma definição como descrita acima), -NR7R8 (em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) , -C(=0)NR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) , e semelhantes, e são mais preferidos -NR7R8 (em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente), -C (=0) NR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) e semelhantes, e são ainda mais preferidos -C(=0)NR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) e semelhantes. Especificamente são preferidos, por exemplo, o fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, oxazolilo opcionalmente substituído, tiazolilo opcionalmente substituído, pirazinilo opcionalmente substituído, pirimidinilo opcionalmente substituído e semelhantes, e como os substituintes para estes grupos são preferidos, por exemplo, o ciano, alcanoílo C2-11, carbonilo heterocíclico alifático, alquilamino C1-10, alcanoilamino C2-n, alquilcarbamoí lo C1-10, 31 di-alquilcarbamoílo Ci_io e semelhantes, e estes substituintes podem estar ainda substituídos com um substituinte, tais como halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-io, ciano ou um grupo heteroaromático.
De um modo preferido, n é, por exemplo, 1 ou 2, e de um modo mais preferido 1.
Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do Composto (I) incluem sais de adição de ácido, sais de metal, sais de amónio, sais de adição de amina orgânica, sais de adição de aminoácido farmaceuticamente aceitáveis, e semelhantes. Exemplos dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do Composto (I) incluem sais de ácido inorgânico tais como cloridratos, bromidratos, nitratos, sulfatos e fosfatos, sais de ácido orgânico tais como acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, citratos, benzoatos, metanossulfonatos e semelhantes. Exemplos dos sais de metal farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de magnésio e sais de cálcio, sais de alumínio, sais de zinco e semelhantes. Exemplos dos sais de amónio farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amónio, tetrametilamónio e semelhantes. Exemplos dos sais de adição de amina orgânica farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de morfolina, piperidina e semelhantes. Exemplos dos sais de adição de aminoácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes. A seguir serão descritos métodos de produção do Composto 32 (I) ·
Nos métodos de produção descritos a seguir, quando um grupo definido se modifica nas condições dos métodos de produção ou não é adequado para realizar os métodos de produção, é possivel produzir um composto desejado utilizando um método, que é geralmente utilizado em química orgânica de síntese, para introduzir e remover um grupo de protecção [por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] ou semelhantes. Se necessário, a ordem dos passos reaccionais tal como a introdução de um substituinte pode ser alterada. Método de produção 1 0 Composto (I) pode ser produzido de acordo com os seguintes passos. ,uR3-^ \—yi H2N-(CH2)0-R2 (a-2) passo 1 (a-1) R3—f'0 '^N-(CH2)„-r2 H (a-3) O O 0Γ R,x^OH R3^0 (a-4a) (a-4b) L ^(CH^-R2 -- passo 2 ^ ^ passo 3 „AY,
CT R1 (a-5)
(CH^-R2(D
[Nas fórmulas, X1 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, Y1 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou OCOR1 (em que R1 tem a mesma definição como 33 descrita acima) , e R1, R2, R3 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente].
Passo 1 0 Composto (a-3) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-1) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-2) sem solvente ou num solvente e, se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de iodeto de sódio ou iodeto de potássio e/ou, se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-1) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou também pode ser obtido realizando uma reacção de acoplamento de Still [por exemplo, Buli. Chem. Soc. Jpn. , vol. 60, p. 767 (1978), etc.] de um derivado de arilo, derivado heteroaromático ou derivado de vinilo correspondente com tributil(1-etoxivinil)estanho, ou realizando a reacção de Friedel-Crafts [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 799, Maruzen (1977), etc.] daquele com um halogeneto de acilo ou anidrido ácido correspondente, e se necessário, é halogenado um grupo acetilo do produto resultante [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 345, Maruzen (1977), etc.]. O Composto (a-2) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível; ou pode ser obtido por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1332, Maruzen (1978), etc.] ou um seu método modificado. 34
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (a-5) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-3) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-4a) num solvente e, se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-4a) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, pp. 1106 e 1120, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de 35 potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Além disso, o Composto (a-5) também pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-3) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-4b) num solvente na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de um agente de condensação adequado, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de um aditivo a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos do agente de condensação incluem 1,3-diciclo-hexanocarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), cloridrato de EDC, e semelhantes. Exemplos do aditivo incluem mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (H0Bt*H20), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. 36
Passo 3 0 Composto (I) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-5) de um modo preferido com 1 equivalente até uma quantidade em grande excesso de acetato de amónio ou trifluoroacetato de amónio sem solvente ou num solvente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 200 °C durante 5 minutos até 72 horas. De um modo preferido, o Composto (I) é obtido tratando o Composto (a-5) em trifluoroacetato de amónio.
Exemplos do solvente incluem ácido acético, ácido propiónico, acetonitrilo, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropilico, benzeno, tolueno, xileno, DMF, NMP, DMSO e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. Método de produção 2 0 Composto (I) também pode ser produzido de acordo com os seguintes passos.
HN (u R3-^ \—vi H2N (a-6) R3, passo l (a-1) X V* H (a-7) X2-(CH2)n-R2 (a-8) passo 2
«V-N 1 Vr1 (CH^-R2(D (Nas fórmulas, X2 representa um grupo de saída, tais como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, trifluorometanossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo, 37 benzenossulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo, e X1, R1, R2, R3 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente).
Passo 1 0 Composto (a-7) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-1) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-6) sem solvente ou num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de iodeto de sódio ou iodeto de potássio e/ou, se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-6) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Jikken Kagaku Koza, 5a Ed., vol. 14, p. 400, Maruzen (2005), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. 38
Passo 2 0 Composto (I) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-7) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-8) sem solvente ou num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de iodeto de sódio ou iodeto de potássio e/ou, se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-8) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, pp. 361 e 1793, Maruzen (1978), etc.] ou um seu método modificado. Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. Método de produção 3 O Composto (I) também pode ser produzido de acordo com os seguintes passos. 39 NH H3aX^OCH3Ή + χ OCHaCH3 ^NH2 (a-9) (a-10) passo 1 fV"’ H (a-11) passo 2 i
T>-«1 r^~N passo 3 (a-12) lv_-NX Vr’ N H (a-13) X2-(CH2)n-R2 (a-8) passo 4 *V_-N (CH^-R2 (a-14) R3-M1 (a-15) passo 5
R\^-N N (CHj)n-R2 (I) passo 6 i μ R3'1^1 'ν-'ΝI >-R1 <a-15) N ^ passo 7 (a-16) R3 X2-(CH2)n-R2 p3'χ'Vr1 (a~8) Γ vr *N P (a-17) passo 8 N (CH^-R2(·) [Nas fórmulas, M1 representa B (0Rma) (OR11*) (em que Rma e R™13 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6, ou Rma e Rmb são combinados e representam alquileno Ci_6, o qual pode estar substituído com metilo) ou SnRmcRmdRme (em que Rmo, Rmd e Rme podem ser iguais ou diferentes, e cada representa alquilo Ci_6 ou fenilo), P representa um grupo de protecção tal como terc-butoxicarbonilo (Boc), benzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, nitrobenzenossulfonilo, metoximetilo, etoximetilo, benziloximetilo, terc-butildimetilsililo, e X2, R1, R2, R3 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente].
Passo 1 0 Composto (a-11) pode ser obtido, por exemplo, do mesmo modo como no método descrito no documento US5039691. Isto é, o Composto (a-11) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-9) 40 de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-10) sem solvente ou num solvente a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-9) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou tratando um composto de nitrilo correspondente com cloreto de hidrogénio (J. Am. Chem. Soc., vol. 68, p. 2738 (1946), etc.). Além disso, o Composto (a-10) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível.
Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 O Composto (a-12) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-11) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de iodo num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos da base incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 41 tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. É preferido utilizar água e 1,4-dioxano em combinação a uma proporção de 1:1.
Passo 3 0 Composto (a-13) pode ser obtido tratando o Composto (a-12) num solvente de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de sulfito de sódio a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 96 horas.
Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, propanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. É preferido utilizar água e etanol em associação.
Passo 4 O Composto (a-14) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 2 do Método de produção 2, utilizando o Composto (a-13).
Passo 5 0 Composto (I) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-14) de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto 42 (a-15) num solvente na presença, de um modo preferido, de 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 0,1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-15) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou por um método conhecido [por exemplo, Jikken Kagaku Koza, 5a Ed., vol. 18, pp. 95 e 183, Maruzen (2004), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, diisopropiletilamina, DBU e semelhantes. Exemplos do catalisador de paládio incluem um composto em que ligandos de fosfina estão coordenados com átomos de paládio e exemplos da fonte de paládio incluem acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, e semelhantes. Exemplos dos ligandos de fosfina incluem trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o-tolilfosfina e semelhantes. De um modo preferido, qualquer destes compostos é utilizado numa quantidade de 1 a 10 equivalentes em relação à fonte de paládio descrita acima. Incidentalmente, também pode ser utilizado um reagente comercialmente disponível tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, 43 acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. É preferido utilizar um solvente misto de água e 1,4-dioxano.
No caso em que R3 é vinilo opcionalmente substituído, o Composto (I) também pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-14) com um composto de vinilo correspondente a R3 na presença do mesmo catalisador de paládio e base como descrito acima (reacção de Heck).
Passo 6 0 Composto (a-16) pode ser obtido, por exemplo, de acordo com o método de introdução de um grupo de protecção descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. utilizando o Composto (a-13).
Passo 7 0 Composto (a-17) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 5 acima mencionado, utilizando o Composto (a-16).
Passo 8 0 Composto (I) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 4 descrito acima após remoção do grupo de protecção a partir do composto (a-17), de acordo com, por exemplo, o método descrito 44 em Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. Método de produção 4
De entre os Compostos (I), os Composto (I-C) possuindo alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo em R3, o Composto (I-D) possuindo carboxilo em R3, o Composto (I-E) possuindo -CONR9R10 (em que R9 e R têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) em R e o Composto (I-F) possuindo -CSNR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) em R3 também podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos.
Br-A-.N Τή>’ passo 1 (CI-yn-R2 (l-A) Ύ X V*1 (CHJn-R2 (l-G) passo 2
NC-A
HOOC-A passo 3 (CH^n-R2 (l*B) HNR9R10 (a-19)passo 4 (CH2)n-R2 (l-D) o (CHj)n-R2 (l-E) passo 5 R9H T I V-n· (CH^-R2 (l-F) 45 (Nas fórmulas, A representa uma unidade arilo, uma unidade de hidrocarboneto aromático fundido, uma unidade heteroaromática ou uma unidade vinilo na definição de R3, COR6a representa uma unidade alcoxicarbonilo inferior, uma unidade aralquiloxicarbonilo ou uma unidade ariloxicarbonilo como um substituinte na definição de R3 descrita acima, e R9, R10, R1, R2 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente).
Passo 1 0 Composto (I-C) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-A) obtido pelos métodos de produção 1 a 3 de um modo preferido com 1 equivalente até uma quantidade em grande excesso de R6aH (em que R6a tem a mesma definição como descrita acima) num solvente na presença, de um modo preferido, de 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio e de um modo preferido 1 a 100 equivalentes de uma base sob um atmosfera de monóxido de carbono gasoso a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos do catalisador de paládio incluem um composto em que ligandos de fosfina estão coordenados com átomos de paládio, e exemplos da fonte de paládio incluem acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, e semelhantes. Exemplos dos ligandos de fosfina incluem, trifenilfosfina, 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o-tolilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, l,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, di-terc-butildifenilfosfina e semelhantes. De um modo preferido, qualquer destes compostos é utilizado numa quantidade de 1 a 46 10 equivalentes em relação à fonte de paládio descrita acima. Incidentalmente, também pode ser utilizado um reagente comercialmente disponível, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio/diclorometano produto de adição 1/1. É preferido utilizar acetato de paládio e 1,3-bis(difenilfosfino)propano em combinação numa proporção de 1:1. Exemplos da base incluem acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, diisopropiletilamina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (I-D) pode ser obtido tratando o Composto (I-C) num solvente contendo água na presença, de um modo preferido, de 1 a 100 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, 47 DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. É utilizado um solvente misto destes solventes e água.
Passo 3 0 Composto (I-D) também pode ser obtido do mesmo modo como no passo 2 acima mencionado, utilizando o Composto (I-B) obtido nos Métodos de produção 1 a 3.
Passo 4 0 Composto (I-E) também pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-D) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-19) num solvente na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de um agente de condensação adequado, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de um aditivo a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-19) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1332, Maruzen (1978), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos do agente de condensação incluem DCC, 1,3-diisopropilcarbodiimida, EDC, cloridrato de EDC e semelhantes. Exemplos do aditivo incluem HOBt-H20, DMAP e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato 48 de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 5 0 Composto (I-F) pode ser obtido por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1827, Maruzen (1978), etc.] utilizando o Composto (I-E). Isto é, o Composto (I-F) pode ser obtido tratando o Composto (I-E) num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de uma quantidade catalítica até 20 equivalentes de uma base de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de um agente de sulfuração, tais como reagente de Lawesson ou pentassulfureto de difósforo a uma temperatura entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos do solvente incluem tolueno, xileno, THF, DME, acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. Método de produção 5
De entre os Compostos (I), o Composto (Ia) em que R3 é vinilo possuindo um substituinte e o substituinte é COR6a (em que R6a tem a mesma definição como descrita acima), o Composto (Ib) em que o substituinte é COOH, o Composto (Ic) em que o substituinte é CONR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) e o Composto (Id) em que 49 o substituinte é CSNR9R10 (em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente), também podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos.
O X2-(CH2)n-R2 (a-8) passo 2 R3aa
N y- r1 N H (a-21 )
R&lb (a-20) passo l (a-13) p3aa
N Vr1 N (CH^-R2 passo 3 O R3aa
H0‘ O R333 Λ}-"1 (CH^-R2(Ib)
HNR9R10 (a-19) passo 4 [Nas fórmulas, R3aa e R3ab representam um substituinte ligado a uma unidade vinilo do vinilo opcionalmente substituído na definição de R3, e R1, R2, R6a, R9, R10, n e X2 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente].
Passo 1 0 Composto (a-21) pode ser obtido, por exemplo, de acordo com o método descrito em Jikken Kagaku Koza, 5a Ed., vol. 18, p. 381, Maruzen (2004), etc. Isto é, o Composto (a-21) pode ser 50 obtido fazendo reagir o Composto (a-13) obtido pelo método de produção 3 de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto (a-20) num solvente na presença, de um modo preferido, de 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-20) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1017, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos do catalisador de paládio incluem um composto em que ligandos de fosfina estão coordenados com átomos de paládio e exemplos da fonte de paládio incluem acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, e semelhantes. Exemplos dos ligandos de fosfina incluem trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o-tolilfosfina e semelhantes. De um modo preferido, qualquer destes compostos é utilizado numa quantidade de 1 a 10 equivalentes em relação à fonte de paládio descrita acima. Incidentalmente, também pode ser utilizado um reagente comercialmente disponível tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DBU e semelhantes. Exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetato de 51 etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (Ia) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 2 do Método de produção 2, utilizando o Composto (a-21).
Passo 3 0 Composto (Ib) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 2 do Método de produção 4, utilizando o Composto (Ia).
Passo 4 0 Composto (Ic) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 4 do Método de produção 4, utilizando o Composto (Ib) e Composto (a-19) .
Passo 5 0 Composto (Id) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 5 do Método de produção 4, utilizando o Composto (Ic). 52 Método de produção 6
De entre os Compostos (I), o Composto (I-G) possuindo COR6b (em que R6b representa um grupo na definição de R6 descrita acima à excepção de um átomo de hidrogénio) como um substituinte em R3, o Composto (I-H) possuindo CH(OH)R6b (em que R6b tem a mesma definição como descrita acima e CH(OH)R6b representa um dos grupos definidos como o substituinte de R3) como um substituinte em R3 e o Composto (I-I) possuindo C(OH)R6bR6c (em que R6b tem a mesma definição como descrita acima e R6c tem a mesma definição como o R6b descrito acima, e C(OH)R6bR6c representa um dos grupos definidos como o substituinte de R3) em R3 também podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos.
NC-A
R^MgX3 ou R®bU (a-22) (a-23) (CHa)„-R2 (l-B) passo l
No O Ύ 1
(CHj)n-R2 (l-H) (CHán-R2 (l-G) RfieMgX3
(CH^-R2 (1-1) (Nas fórmulas, R1, R2, R6b R6c, n e A têm as mesmas definições como descritas acima respectivamente, e X3 representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo). 53
Passo 1 0 Composto (I-G) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-B) obtido por qualquer dos métodos de produção 1 a 3 e semelhantes de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de um reagente de Grignard [Composto (a—2 2)] ou um reagente orgânico de litio [Composto (a-23)] num solvente a uma temperatura entre -90 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas, e hidrolisando em seguida o produto resultante, se necessário, na presença de uma quantidade em excesso de um ácido.
Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes. Exemplos do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, DME, hexanodimetoxietano, éter diisopropílico, 1,4-dioxano, hexano e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. O reagente orgânico de litio e o reagente de Grignard podem ser obtidos como produtos comercialmente disponíveis, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 12, pp. 43 e 62, Maruzen (1976), etc.] ou um seu método modificado.
Passo 2 0 Composto (I-H) pode ser obtido reduzindo um grupo carbonilo em R3 do Composto (I-G) de acordo com um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 461, Maruzen (1978), etc.] 54
Passo 3 0 Composto (I-I) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-G) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de um reagente de Grignard [Composto (a-24)] ou um reagente orgânico de lítio [Composto (a-25)] do mesmo modo como no passo 1 descrito acima. Método de produção 7
De entre os Compostos (I), o Composto (I-K) possuindo NR7R8 (em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) como um substituinte em R3 também podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos. X4-A N (CH^-R2(l-J) hnr7r®(a-26) passo 1 R7R*N-A nX^r1 (CHa)n-R2 (l-K) (Nas fórmulas, X4 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou trifluorometanossulfoniloxilo, e R1, R2, R7, R8, n e A têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente).
Passo 1 O Composto (I-K) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-J) obtido pelos métodos de produção 1 a 3 e semelhantes de um 55 modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto (a-26) num solvente na presença, de um modo preferido, de 0,1 a 10 equivalentes de uma base e de um modo preferido 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 0,001 a 1 equivalente de um composto de fosfina a uma temperatura entre -20 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-26) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1332, Maruzen (1978), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, e semelhantes. Exemplos do catalisador de paládio incluem acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e diclorometano (1:1) e semelhantes. Exemplos dos compostos de fosfina incluem 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, o-tolilfosfina, tributilfosfina, di-terc-butildifenilfosfina, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo e semelhantes. Exemplos do solvente incluem tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. 56 Método de produção 8
De entre os Compostos (I), os Compostos (I-M), (I-N), (1-0), (I-P), (I-Q) e (I-R) possuindo NH2, NHR7a (em que R7a representa alquilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído ou aralquilo opcionalmente substituído na definição de R7 descrita acima), NR7a2 (em que R7a tem a mesma definição como descrita acima) , NHR7b (em que R7b representa alcanoílo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilcarbonilo opcionalmente substituído, aralquilcarbonilo opcionalmente substituído, aroílo opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituído, arilsulfonilo substituído, alcoxicarbonilo inferior substituído, alquilsulfonilo inferior substituído, cicloalquilsulfonilo opcionalmente aralquilsulfonilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, alquilsulfamoilo inferior opcionalmente substituído, di-alquilsulfamoilo inferior opcionalmente substituído, alquilcarbamoílo inferior opcionalmente substituído ou di-alquilcarbamoílo inferior opcionalmente substituído na definição de R7 descrita acima) , NR7b2 (em que R7b tem a mesma definição como descrita acima) e 7a^7b
NR R ,7b (em que R7a e R,JJ têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente) como um substituinte em R3, também podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos. 57 ο2ν-α TNV*1 η2ν-α Ν (CH2)n-Rz(l-L) ΧΝ passo 1 'N (CHaJp-R2 (l-M) passo 3 R7by2(a-29) R7aX2 (a-27) OU R7aaCHO(a-28)passo 2 r
R7a2N-A 'N (CH^-R2 < (l-O) R7aHN-A mXVr1 N (CH^-R2 (l-N) tkHR^N-A N T V-R1 ^N (CHa)n-R2 (l-P) R^N-A N(CHán-R2(l-Q) passo 4 R^Y2 (a-29)
(CH^-R2 (l-R) [Nas fórmulas, R1, R2, R7a, R7b, η, X2 e A têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente, R7aa representa alquilo inferior ou aralquilo que carece de um átomo de carbono terminal em comparação com o grupo na definição de R7a descrita acima, e Y2 representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou 0R7b (em que R7b tem a mesma definição como descrita acima) ] .
Passo 1 0 Composto (I-M) pode ser obtido reduzindo um grupo nitro de acordo com o método descrito em Shih-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1522, Maruzen (1978) utilizando o Composto (I —L) . 58
Passo 2 0 Composto (I-N) e/ou Composto (1-0) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-M) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-27) num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-27) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 331, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, DBU, DMAP e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietilico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Como um método alternativo, o Composto (I-N) e/ou o Composto (I-O) também pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I—M) de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto (a-28) num solvente na presença, de um modo preferido, de 1 a 10 equivalentes de um agente de redução e de um modo preferido 1 a 10 equivalentes de um ácido a uma temperatura entre -10 °C e o 59 ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 Composto (a-28) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 636, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos do agente de redução incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de cianeto de sódio e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Além disso, de entre os Compostos (I-N), um composto em que R7a é metilo também pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-M) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de cloroformato de metilo e reduzindo em seguida o composto resultante utilizando hidreto de alumínio lítio ou semelhantes.
Passo 3 0 Composto (I-P) e/ou Composto (I-Q) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (I-M) de um modo preferido com 1 a 20 equivalentes de Composto (a-29) sem solvente ou num solvente, e se necessário, na presença, de um modo preferido, de 1 a 20 equivalentes de uma base a uma temperatura entre -10 °C e 150 °C durante 5 minutos até 72 horas. 60 0 Composto (a-29) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, p. 1106, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado.
Exemplos da base incluem carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, DBU, DMAP e semelhantes. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 4 0 Composto (I-R) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 3 acima mencionado, utilizando o Composto (I-N). Método de produção 9 0 Composto (I) também pode ser produzido de acordo com os seguintes passos. 61 ΤΉ»’
'N h3c .CH, sL -B~B j?ch3 h3c^o o-t^f (a-30) H3C CHa H3C ch3 h*X v-x.
*crBs-N (CHJn-R2 (a-14) passo l ΤΠ V-R1N (CHoU-R* R3x4 (a-32) R3. passo 2
NT y-R1(CHjOn-R2 (D (Nas fórmulas, R1, R2, R3, X4 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente).
Passo 1 0 Composto (a-31) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-14) obtido no Passo 4 do Método de produção 3 de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de bis(pinacolato)diborano (Composto (a-30)) na presença, de um modo preferido, de 0,1 a 10 equivalentes de uma base e de um modo preferido 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio num solvente a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas.
Exemplos da base incluem acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piperidina, piperazina, diisopropiletilamina, DBU e semelhantes. Exemplos do catalisador de paládio incluem um composto em que ligandos de fosfina estão coordenados com átomos de paládio e exemplos da fonte de paládio incluem acetato de paládio, 62 trifluoroacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, e semelhantes. Exemplos dos ligandos de fosfina incluem trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o-tolilfosfina e semelhantes. De um modo preferido, qualquer destes compostos é utilizado numa quantidade de 1 a 10 equivalentes com base na fonte de paládio descrita acima. Incidentalmente também pode ser utilizado um reagente comercialmente disponível, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, água, e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (I) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-31) de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto (a-32) na presença, de um modo preferido, de 0,1 a 10 equivalentes de uma base e de um modo preferido 0,001 a 1 equivalente de um catalisador de paládio num solvente a uma temperatura entre -10 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. O Composto (a-32) pode ser obtido como um produto comercialmente disponível, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 14, pp. 335 e 369, Maruzen (1977), etc.] ou um seu método modificado. 63
Exemplos da base incluem acetato de potássio, acetato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piperidina, piperazina, diisopropiletilamina, DBU e semelhantes. Exemplos do catalisador de paládio incluem um composto em que ligandos de fosfina estão coordenados com átomos de paládio e exemplos da fonte de paládio incluem acetato de paládio, trifluoroacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, seu produto de adição com clorofórmio, e semelhantes. Exemplos dos ligandos de fosfina incluem trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, o-tolilfosfina e semelhantes. De um modo preferido, qualquer destes compostos é utilizado numa quantidade de 1 a 10 equivalentes com base na fonte de paládio descrita acima. Incidentalmente, também pode ser utilizado um reagente comercialmente disponível, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, dicloropaládio de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno. Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, éter dietílico, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, água e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura. Método de produção 10 O Composto (I) também pode ser produzido de acordo com os seguintes passos. 64 l\_-NIv»1(CHzJn-R2 (a-14) Μ1_Χ* (a-33)
R3X4 (a-32) passo 1 (CH^-R2 (a-34)
passo 2 (CH^-R2(I) (Nas fórmulas, R1, R2, R3, Μ1, X4 e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente, e X5 representa um grupo de saída, tais como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, metoxilo, etoxilo ou semelhantes).
Passo 1 0 Composto (a-34) pode ser obtido fazendo reagir o Composto (a-14) obtido no passo 4 do Método de produção 3 de um modo preferido com 0,1 a 10 equivalentes de um reagente de Grignard ou um reagente orgânico de lítio num solvente a uma temperatura entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas e, em seguida, fazendo reagir o produto resultante de um modo preferido com 1 a 10 equivalentes de Composto (a-33) a uma temperatura entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado durante 5 minutos até 72 horas. 0 reagente orgânico de lítio e o reagente de Grignard podem ser obtidos como produtos comercialmente disponíveis, ou por um método conhecido [por exemplo, Shin-Jikken Kagaku Koza, 4a Ed., vol. 12, pp. 43 e 62, Maruzen (1976), etc.] ou um seu método modificado. Exemplos do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, THF, DME, hexanodimetoxietano, éter 65 diisopropílico, 1,4-dioxano, hexano e semelhantes. Estes são utilizados sozinhos ou como uma sua mistura.
Passo 2 0 Composto (I) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 5 do Método de produção 3, utilizando o Composto (a-34) . Método de produção 11 0 Composto (I) também pode ser produzido de acordo com os seguintes passos. t' NV* N V P (a-16) M1X* (a-33) mVnIh R3X4 1 (a-32) R* passo l μ passo 2 (a-35) <V-N v P (a-17) X2-(CH2)r,—R2 r3 (a-8) T VRl passo 3 \ (CHzJn-R2(·) (Nas fórmulas, R1, R2, R3, Μ1, X4, X5, P e n têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente).
Passo 1 0 Composto (a-35) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 1 do Método de produção 10, utilizando o Composto (a-16) obtido no passo 6 do Método de produção 3.
Passo 2 0 Composto (a-17) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 2 do Método de produção 10, utilizando o Composto (a-35).
Passo 3 0 Composto (I) pode ser obtido do mesmo modo como no passo 8 do Método de produção 3, utilizando o Composto (a-17). A transformação de um grupo funcional contido em R1, R2 ou R3 do Composto (I) também pode ser realizada por um método conhecido [por exemplo, o método descrito em Comprehensive
Organic Transformations 2a edição, R. C. Larock, Vch
Verlagsgesellschaft Mbh (1999), etc.] ou um seu método modificado.
Os intermediários e os compostos desejados nos respectivos métodos de produção acima mencionados podem ser isolados e purificados através de um método de separação e purificação geralmente utilizado em química orgânica de síntese, por exemplo, filtração, extracção, lavagem, secagem, concentração, recristalização, vários tipos de cromatografia e semelhantes. Além disso, o intermediário pode ser submetido à reacção subsequente sem ser particularmente submetido a purificação.
Entre os Compostos (I) e (IA), alguns podem incluir isómeros geométricos, estereoisómeros tais como isómeros ópticos, tautómeros e semelhantes. Todos os isómeros possíveis incluindo estes e as suas misturas estão incluídos na presente invenção. 67
Para obter um sal do Composto (I), quando o Composto (I) é obtido na forma de um sal, ele pode ser purificado nessa forma. Além disso, quando o Composto (I) é obtido numa forma livre, o Composto (I) pode ser dissolvido ou suspenso num solvente adequado, seguido de adição de um ácido ou uma base para formar um sal e, em seguida, o sal resultante pode ser isolado e purificado.
Além disso, os Compostos (I) e (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir, em alguns casos, na forma de produtos de adição com água ou qualquer um dos vários solventes, e estes produtos de adição também estão incluídos na presente invenção.
Exemplos específicos de Compostos (I) e (IA) obtidos de acordo com a invenção são mostrados nos Quadros 1 a 25. No entanto, os compostos da invenção não estão limitados a estes.
Quadro 1
Ex. Composto N° N° R-
3A 1 1
3 3
(IA)
Ex. Composto N° N° R-
3A 2 2
O 4 4
68 (continuação)
69
Quadro 2
70
Quadro 3
Quadro 4
71
Quadro 5
Quadro 6
72 (continuação)
Quadro 7
(IA)
73 (continuação)
74
Quadro 8
(ΙΑ)
75 (continuação)
Quadro 9
(IA)
76 (continuação)
Ex. N° Composto N° R3a Ex. N° Composto N° R3a 106 106 h3c ch3 107 107 h3c "O n-o
Quadro 10
(IA)
77 (continuação)
Quadro 11
(IA)
78 (continuação)
Quadro 12
(IA)
79 (continuação)
Quadro 13
(IA)
80 (continuação)
Quadro 14
(IA)
81
Quadro 15
(ΙΑ)
Quadro 16
Ex. N° Composto N° R1a Ex. N° Composto N° R1a 176 176 177 177 ,νΟ 82 (continuação)
Quadro 17
(IA)
83 (continuação)
Quadro 18
j3A
N >-C(CH3)3
N
O (IA)
Ex. Composto N° N°
R
3A
Ex. Composto N° N°
R
3A 198 198 200 200
199 199 201 201 S H»C-NAN H CH3
H,C.
202 202 203 203 H,cr Λ
84 (continuação)
Quadro 19
(IA)
85 (continuação) Ex. N 0 Composto N° R3a Ex. N° Composto N° R3a 217 217 HN"/ 218 218
Quadro 20 R3x NVc(ch3)3 N r—\ (I)
86
Quadro 21
Quadro 22
87
Quadro 23
(l)
Ex. N° Composto N° R3b Ex. N° Composto N° R3b 13 m 14 n HgC^ o
Quadro 24 ch3
(I)
88
Quadro 25
Ex. Composto r3b Ex. Composto R3b N° N° N° N° 19 s 20 t O 25 y lX HOOC N ^
Subsequentemente serão especificamente descritas as actividades farmacológicas de alguns Compostos (I) típicos relativamente aos Exemplos de ensaio.
Exemplo de ensaio 1: Actividades de ligaçao ao receptor canabinóide CB1 e CB2 (experiência de ligação com [3H]CP55940)
Foi realizado um ensaio de acordo com o método de Hillard et al. [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 289, p. 1427 (1999)]. Um espécime de membrana do cérebro anterior de rato e um espécime de membrana do baço de rato foram preparados e utilizados numa experiência de ligação a um receptor CB1 e uma ligação experiência a um receptor CB2, respectivamente. 0 espécime de membrana (cérebro anterior: concentração final de 0,5 mg de proteína/mL, baço: concentração final de 2 mg de proteína/mL) foi incubado em conjunto com um composto de ensaio e [3H]CP55940 (fabricado por PerkinElmer) ((-)-cis-3-[2-hidroxi - [3,5-3H] - 4-(1, 1-dimetil-heptil)fenil]- 89 trans-4-(3-hidroxipropil)ciclo-hexanol)) (concentração final: 0,5 nmol/L) num tampão de ensaio (tampão Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7,4), EDTA 1 mmol/L e mgCl2 3 mmol/L) contendo 0,1% de albumina de soro bovino a 25 °C durante 1 hora, e a mistura resultante foi filtrada utilizando um filtro de vidro GF/C (fabricado por Whatman) tratado com polietilenoimina a 1%. Depois do filtro de vidro ter sido lavado com o tampão de ensaio contendo 0,2% de albumina de soro bovino, a radioactividade no filtro de vidro foi medida utilizando um contador de cintilação liquida (TRI-CARB 2700TR, fabricado por Packard). A quantidade de ligação na presença de 10 WIN-55215-2 pmol/L (fabricado por
Tocris) ((R)-( + )- [2,3-di-hidro-5-metil-3-(4- morfolinilmetil)pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1-naftalenilmetanona) foi considerada ser a quantidade de ligação não especifica, e a diferença entre a quantidade de ligação total e a quantidade de ligação não especifica foi considerada ser a quantidade de ligação especifica. Foi obtida a concentração 50% inibidora (valor IC50) do composto de ensaio contra a ligação especifica, e o valor de Ki da substância de ensaio foi calculado a partir da concentração 50% inibidora e do valor de Kd da ligação de [3H]CP55940.
Como um resultado, os Compostos 28, 32, 42, 47, 48, 49, 65, 6 6, 70, 72, 76, 77, 82, 83, 84, 85, , 90, 92, 102, 133, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 187, 188, 204, 205, 206, 207, 208, 0, p e q tiveram um valor de Ki contra o receptor CB2 menor que 1 μπιοΙ/L. Foi confirmado que o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tem um afinidade para o receptor CB2. Além disso, o valor de Ki do Composto (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o receptor CB2 exibiu um valor menor do que o seu valor de Ki para o receptor CBl. Isto é, o 90
Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável exibiu uma afinidade selectiva para o receptor CB2.
Exemplo de ensaio 2: experiência de ligação de GTPyS via receptor CB2 humano
Foi realizado em ensaio de acordo com o método de Hillard et al. [The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 289, p. 1427 (1999)]. Quanto ao espécime de membrana, foi preparada uma fracção de membranas de células CH0-K1 nas quais foi estavelmente expresso um receptor CB2 humano [Nature, vol. 365, pp. 61-65 (1993)] e utilizada. 0 espécime de membrana (concentração final: 40 pg de proteína/mL) foi incubado em conjunto com um composto de ensaio e [35S] GTPyS (fabricado por PerkinElmer) (concentração final: 0,05 nmol/L) num tampão de ensaio (tampão Tris-HCl 50 mmol/L (pH 7,4), NaCl 100 mmol/L, EDTA 1 mmol/L, mgCl2 3 mmol/L e 0,1% de albumina de soro bovino) contendo 20 pmol/L de guanosina 5'-difosfato (GDP) a 30 °C durante 1 hora, e a mistura resultante foi filtrada utilizando um filtro de vidro GF/B (fabricado por Whatman).
Depois de o filtro de vidro ter sido lavado com o tampão de ensaio, a radioactividade no filtro de vidro foi medida utilizando um contador de cintilação liquida (TRI-CARB 2700TR, fabricado por Packard). A quantidade de ligação na presença de GTPyS 10 pmol/L foi considerada ser a quantidade de ligação não especifica, e a diferença entre a quantidade de ligação total e a quantidade de ligação não especifica foi considerada ser a quantidade de ligação especifica. A proporção de aumento da quantidade de ligação específica na presença do composto de ensaio em relação à quantidade de ligação específica na ausência do composto de ensaio foi considerada ser a actividade agonista 91 do composto de ensaio. A concentração de composto de ensaio que produz 50% do efeito máximo (valor de EC50) foi calculada realizando uma análise de regressão não linear utilizando os dados de concentração-resposta. A percentagem do efeito máximo do composto de ensaio (Emax valor) foi calculada considerando o efeito máximo de CP55940 (fabricado por Tocris) medido ao mesmo tempo como 100%.
Os Compostos 42, 38, 48, 49 , 65, 66, 70, 72, 76, 77 , 82, 83, 85, 102, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 204 , 205, 206 e 208 tinham um valor de ECso menor que 1 pmol/L e um valor Emax maior que 30%. Foi confirmado que estes compostos têm uma actividade agonista para o receptor CB2. Isto é, foi considerado que o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tem uma actividade agonista para o receptor CB2. A partir dos resultados acima foi demonstrado que o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tem uma afinidade alta para o receptor CB2 e é útil como um agonista do receptor CB2. Por conseguinte, foi considerado que o Composto (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável é útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma doença associada a um receptor CB2. É bem conhecido que os agonistas do receptor CB2 são eficazes como agentes anti-inflamatórios [Nature, vol. 365, p. 61 (1993); British Journal of Pharmacology, vol. 139, p. 775 (2003)] ou agentes terapêuticos para doenças tal como dor [Pain, vol. 93, p. 239 (2001); Proceedings of the National Academy of
Science of the United States of America, vol. 102, P· 3093 (2005) ; European Journal of NeuroScience, vol. 17, P· 2750 (2003) ; European Journal of NeuroScience, vol. 22, p. 371 92 (2005) ; European Journal of Neuroscience), vol. 23, p. 1530 (2006) ], prurido (documentos W02002/065997; W02003/035109; W02003/ 070277; W02006/046778) ou osteoporose [Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, vol. 103, p. 696 (2006)]. Por conseguinte, foi considerado que o Composto (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável é útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para dores (tais como dor neuropática, nevralgia do trigémeo, dor diabética, nevralgia pós-herpética, dor neuropática lombossagrada, dor relacionada com HIV, fibromialgia, dor do cancro, dor inflamatória, dor aguda, dor crónica, dor pós-operatória, dor aguda após extracção de um dente, dor musculoesquelética crónica, dor nociva, dor psicogénica e dor menstrual), enxaqueca, prurido, inflamação, alergias, imunodeficiência, doenças auto-imunes, artrite reumatóide crónica, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, sindrome do intestino irritável, esclerose múltipla, asma (tais como infiltração de células inflamatórias nas vias aéreas, hipersensibilidade das vias aéreas, broncoconstrição e hipersecreção de muco), doença pulmonar obstrutiva crónica, enfisema, fibrose pulmonar, tosse, rinite alérgica, dermatite, dermatite atópica, arteriosclerose, glaucoma, anorexia, osteoporose ou semelhantes.
Exemplo de ensaio 3: Efeito analgésico dos compostos em ratos com lesão de nervo por constrição crónica
Os ratos com lesão de nervo por constrição crónica foram produzidos modificando parcialmente o método de Mosconi e Kruger et ai. (Pain, vol. 64, pp. 37-57 (1996)) 93
Nas experiências foram utilizados ratos Crl:CD(SD) machos.
Sob anestesia com pentobarbital, o nervo ciático do membro posterior esquerdo do rato foi esfoliado e a região esfoliada foi envolta com um tubo de polietileno (nome comercial: Intramedic, tamanho: PE-60, fabricado por Becton Dickinson and Company) de 2 mm de comprimento. Nos dias 14 a 21 após a cirurgia, os ratos foram colocados numa caixa ligada por acrilico com um chão em malha metálica (900 mm (comprimento) χ 210 mm (profundidade) χ 140 mm (altura)) consistindo de 4 caixas ligadas em linha e deixados aclimatar-se ao ambiente durante pelo menos 20 minutos e, em seguida, avaliou-se a dor.
Foi utilizado o filamento de von Frey (nome comercial: avaliador sensorial por teste de toque, Número de modelo: model 58011, fabricado por Muromachi Kikai) para avaliar a dor e os resultados foram calculados como um limiar de dor. Isto é, utilizando um filamento de von Frey de intensidade de estimulo diferente foi efectuada uma estimulação da superfície plantar do lado lesionado de ratos com lesão de nervo por constrição crónica e foi obtida a intensidade de estímulo para originar uma resposta de afastamento da pata. Em seguida, o limiar de 50% da dor (Limiar de afastamento da pata) (g) foi calculado pelo método ascendente-descendente de Dixon [Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 20, pp. 441-462 (1980)]. Incidentalmente, um rato normal apresentou, em média, um limiar de 50% de dor desde 10 a 12 g.
Na avaliação do composto de ensaio foram utilizados ratos com um limiar de 50% de dor inferior a 4 g, e o composto de ensaio foi dissolvido numa solução aquosa de metilcelulose a 0,5% e administrado por via oral a uma dose de 5 mL/kg. Uma hora 94 após a administraçao, o limiar da dor foi medido utilizando filamentos de von Frey.
Como resultados, os Compostos 65, 66, 70, 76, 83, 85, 102, 133, 143, 144, 146, 153, 185, 186, 187, 188, 204, 205, 206, 207 e 208 aumentam significativamente o limiar de dor a uma dose de 50 mg/kg ou menos. Isto é, foi confirmado que o estes compostos têm um efeito profiláctico e/ou terapêutico na dor.
Por conseguinte, foi confirmado que o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para a dor e é útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para a dor tal como dor neuropática, nevralgia do trigémeo, dor diabética, nevralgia pós-herpética, dor neuropática lombossagrada, dor relacionada com HIV, fibromialgia, dor do cancro, ou dor inflamatória. 0 Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado sozinho, tal e qual. No entanto, geralmente, o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é de um modo preferido proporcionado na forma de várias preparações farmacêuticas. Além disso, tais preparações farmacêuticas são para serem utilizadas em animais ou humanos.
As preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter o Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável sozinho como um ingrediente activo ou uma sua mistura com um ingrediente activo opcional para outro tratamento. Além disso, estas preparações farmacêuticas são preparadas misturando o ingrediente activo com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (tais como um diluente, um solvente e um excipiente) e em seguida submetendo a mistura a 95 qualquer método bem conhecido no campo técnico da área farmacêutica.
Quanto à via de administração, é preferido seleccionar a via de administração mais eficaz no tratamento. Exemplos da via de administração incluem uma administração oral e uma administração parentérica tal como uma administração intravenosa.
Quanto à forma de dosagem, são incluídos, por exemplo, comprimidos, injecções e semelhantes.
Por exemplo, o comprimido adequado para administração oral pode ser preparado com um excipiente tal como lactose, um desintegrante tal como amido, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um aglutinante tal como hidroxipropilcelulose ou semelhantes.
Por exemplo, a injecção adequada para administração parentérica pode ser preparada com um diluente ou um solvente tais como uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, uma solução de glucose ou uma mistura de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e uma solução de glucose, ou semelhantes.
As doses e as frequências de administração do Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem variar dependendo da forma de dosagem, idade e peso corporal de um doente, natureza ou gravidade do sintoma a ser tratado, e semelhantes. No entanto, em geral, na administração oral é administrada uma dose de 0,01 a 1000 mg, de um modo preferido, 0,05 a 100 mg, a um adulto doente uma ou várias vezes por dia. Na administração parentérica, tal como a administração 96 intravenosa, é administrada uma dose de 0,001 a 1000 mg, de um modo preferido, 0,01 a 100 mg a um adulto doente uma ou várias vezes por dia. No entanto, estas doses e frequências de administração variam dependendo das várias condições descritas acima. A seguir, a invenção será descrita mais especificamente relativamente a Exemplos e Exemplos de referência, contudo, o âmbito da invenção não está limitado a estes exemplos. 0 espectro ressonância magnética nuclear de protão (RMN de 1H) utilizado nos Exemplos e Exemplos de referência foi medido a 270 MHz ou 300 MHz, e o protão permutável pode não ser claramente observado nalguns casos dependendo dos compostos e condições de medição. Além disso, para as descrições da multiplicidade dos sinais, são utilizadas aquelas geralmente aplicadas, e o simbolo "1" representa um sinal largo visivel. EXEMPLO 1 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzonitrilo (Composto 1)
Sob uma atmosfera de azoto, ciclo-hexanometilamina (1,04 mL, 8,03 mmol) foi dissolvida em THF (15 mL) e foi ali adicionada diisopropiletilamina (2,8 mL, 16,06 mmol) a - 20 °C, e em seguida foi ali lentamente adicionada gota a gota uma solução obtida dissolvendo 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo (1,50 g, 6,69 mmol) em THF (5 mL) . Depois da mistura ter sido agitada durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, foi ali adicionado cloreto de pivaloilo (2,03 mL, 16,46 mmol) e a 97 mistura foi ainda agitada durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado trifluoroacetato de amónio (2,70 g, 23,7 mmol) sob uma atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada a 140 °C durante 15 minutos. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foram ali adicionadas água e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 99/1 a 25/5) para dar o composto em epígrafe 1 (745 mg, 2,31 mmol rendimento: 35%) • RMN de (dppm, CDCI3) : 8,07-8,03 (m, 1H), 7, 97 (dt J = 6, 7, 2,1 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (s, 1H ), 3,87 (d J = 7,1 Hz, 2H) , 1,85-1,70 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1, 28-1,20 (m 3H) , 1, 08-1, 00 (m, 2H) . Massa (m/e) : 322 (M+H)+. EXEMPLO 2 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-N-etilbenzamida (Composto 2) 0 Composto a (102 mg, 0,3 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e foram ali adicionados uma solução aquosa de etilamina a 70% (36 pL, 0,45 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 98 etilcarbodiimida (WS-CHC1) (86 mg, 0,45 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt-fbO) (69 mg, 0,45 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50 to 10/90) para dar o composto em epígrafe 2 (67 mg, 0,18 mmol, rendimento: 60%). RMN de XH (dppm, CDC13 ): 8,13 (s, 1H) , 7 00 00 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = = 7,7 Hz, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 6,39 (s 1, 1H) , 3,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,84 -1,63 (m, 6H) , 1 ,47 (s, 9H) , 1,27-1,20 (m, 6H), 1,06-0,96 (m, 2H). Massa (m/e): 368 (M+H)+. EXEMPLO 3 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(3-tolil)-lH-imidazole (Composto 3) O composto 3 em epígrafe (67 mg, 0,22 mmol, rendimento: 10%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2- bromo-3 '-metilacetofenona obtida pelo método descrito em Buli.
Chem. Soc. Jpn. Vol. 60, p. 1159 (1987) em vez de 3- (2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de (dppm, CDC13) : 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,00 (d, 99 J = 7,8 Hz; 1H), 3,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,79- 1,70 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,26-0,98 (m, 5H). Massa (m/e): 311 (M+H)+. EXEMPLO 4 2-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-piridina (Composto 4) O composto 4 em epígrafe (11 mg, 0,04 mmol, rendimento: 2%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando bromidrato de 2-(bromoacetil)piridina em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de 1H (dppm, cdci3; i : 8,51-8 , 50 (m, 1H) , 7,98 (d J=7,3 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7, 08· -7, 04 (m 1H), 3,87 (d, J=6,5 Hz , 2H) , 1,92-1,75 (m, 6H) , 1, 48 (s, 9H) 1,31-0,92 (m, 5H). Massa (m/e) : 298 (M+H) + EXEMPLO 5 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(2-metoxifenil) -1H-imidazole (Composto 5) O composto 5 em epígrafe (35 mg, 0,11 mmol, rendimento: 4%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2-bromo-2'-metoxiacetofenona em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de XH (dppm, CDC13): 8,25-8,22 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,18-7,13 (m, 1H), 7, 04-6,99 (m, 1H) , 6,92-6, 89 (m, 1H) , 3,92 100 1,47 (s (s, 3H), 3,86 (d, J=6,2 Hz, 2H) , 1, 82-1,67 (m, 6H) 9H), 1,31-0,95 (m, 5H). Massa (m/e): 327 (M+H)+. EXEMPLO 6 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazole (Composto 6) O composto 6 em epígrafe (175 mg, 0,54 mmol, rendimento: 21%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2- bromo-3-metoxiacetofenona em vez de 3- (2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7, 36-7,31(m, 2H) , 7, 26-7,21 (m 1H), 7,11 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H ), 3,84 (d J=7,0 Hz, 2H), 1,79-1,71 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 26-1,02 (m 5H). Massa (m/e ): 32!(M+H)+. EXEMPLO 7 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(4-metoxifenil) -1H- imidazole (Composto 7) 0 composto 7 em epígrafe 17%) foi obtido do mesmo modo 2- bromo-4'-metoxiacetofenona 3- (2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3): (s, 1H), 6,88 (dt, (0,14 g, 0,42 mmol, rendimento: como no Exemplo 1, utilizando em vez de ,68 (dt, J = 9, 4, 2, 4 Hz, 2H) , = 9,4, 2, 4 Hz, 2H) ; 3,84 (d, 101 J = 8,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,29-1,18 (m, 3H) , 1,06-0,95 (m, 2H) . Massa (m/e) : 327 (M+H)\ EXEMPLO 8 4-(4-Bromofenil)-2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH- imidazole (Composto 8) 7,22 mmol, rendrmento: Exemplo 1, utilizando em vez de O composto 8 em epígrafe (2,71 g, 50%) foi obtido do mesmo modo como no brometo de 4-bromofenacilo 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de (dppm, CDC13) : 7, 67-7, 66 (m, 2H) , 7,47-7,41 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89-1,68 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,31-0,91 (m, 5H). Massa (m/e): 375, 377 (M+H)+. EXEMPLO 9 4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietilbenzamida (Composto 9) O Composto c (51 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo de referência 3 foi dissolvido em DMF (1,0 mL), e foram ali adicionados dietilamina (30 pL, 0,29 mmol), WSC-HC1 (59 mg, 0,31 mmol) e H0Bt-H20 (50 mg, 0,33 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 102 seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 70/30), e os cristais em bruto obtidos foram ressuspensos em hexano para dar o composto em epígrafe 9 (47 mg, 0,12 mmol, rendimento: 80%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,81-7,75 (m, 2H) , 7,37-7,31 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H), 3,86 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,41 (1, 4H) , 1,90- 1,66 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H), 1,34-0,92 (m, 11H). Massa (m/e) : 396 (M+H)+. EXEMPLO 10 [4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]-piperidin-l-ilmetanona (Composto 10) 0 composto 10 em epígrafe (47 mg, 0,12 mmol, rendimento: 79%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando piperidina em vez de dietilamina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,81-7,75 (m, 2H) , 7, 40-7,34 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H), 3,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79-3,24 (1, 4H), 1,90-1,48 (m, 12H), 1,47 (s, 9H), 1,30-0,92 (m, 5H). Massa (m/e): 408 (M+H)+. 103 EXEMPLO 11 [4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]-morfolin-4-il-metanona (Composto 11) 0 composto 11 em epígrafe (51 mg, 0,12 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando morfolina em vez de dietilamina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7, 85-7, 78 (m, 2H) , 7, 43-7,36 (m, 2H) , 7, 17 (s, 1H) , 3,86 (d, J=6,9 Hz, 2H) , 3,79- -3,43 (m, 8H), 1,92- 1,68 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H), 1,35-0, 92 (m, 5H) . Massa (m/e): 410 (M+H)+ . EXEMPLO 12 [ 4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]-(4-metilpiperazin-l-il)metanona (Composto 12) O composto 12 em epígrafe (52 mg, 0,12 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando 1-metilpiperazina em vez de dietilamina. RMN de 1R (dppm, CDC13) : 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H) , 3,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,86 (1, 4H), 3,62 (1, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,91-1,66 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,36-0,90 (m, 5H). Massa (m/e): 423 (M+H)+. 104 EXEMPLO 13 [4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]-piperazin-l-ilmetanona (Composto 13) 0 composto 13 em epígrafe (21 mg, 0,051 mmol, rendimento: 54%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando piperazina em vez de dietilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDCls) : 7,82-7,75 (m, 2H) , 7, 41 -7,30 (m, 2H) r 7, 13 (s , 1H) ; 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,57 d, 4H), 2,91 -2, 81 (m, 4H), 1, 91-1,71 (m, 6H), 1,47 (s, 9H) , 1,34-0,93 (m, 5H) Massa (m/e) : 409 (M+H) + EXEMPLO 14 [ 4- ( 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]-(4-fenilpiperazin-l-il)metanona (Composto 14) O composto 14 em epígrafe (60 mg, 0,13 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando 1-fenilpiperazina em vez de dietilamina. 7, 46-7, 40 (m, (m, 3H) , 3,87 1,89-1,63 (m, 485 (M+H)+. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 85-7, 79 (m, 2H) , 2H) (d, 6H) 7,33-7, 24 (m, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 6,98-6,86 J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (1, 4H) , 3,18 (1, 4H) , 1,47 (s, 9H), 1,34-0,91 (m, 5H). Massa (m/e): 105 EXEMPLO 15 [4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]metanol (Composto 15) 0 Composto b (112 mg, 0,293 mmol) obtido no Exemplo de referência 2 foi dissolvido em THF (1,5 mL) e foi ali adicionado boro-hidreto de litio (20 mg, 0,92 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar o composto 15 em epígrafe (96 mg, 0,29 mmol, rendimento: quantitativo). RMN de 1H (dppm, CDCI3): 7, 78-7, 72 (m, 2H) , 7,35-7, 24 (m, (s, 1H), 4,67 (s 1, 2H), 3, 86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), m, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,36-0, 92 (m, 5H) . Massa (m/e): 327 (M+H)+. EXEMPLO 16 2-terc-Butil-4-(4-clorometilfenil)-1-ciclo-hexilmetil-lH-imidazole (Composto 16) 0 Composto 15 (102 mg, 0,31 mmol) obtido no Exemplo 15 foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido 106 deixada arrefecer até 0 °C, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 90/10) para dar o composto 16 em epígrafe (35 mg, 0,10 mmol, rendimento: 33%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13): 7, 76-7, 72 (m, 2H) , 7,36-7,32 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,85 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85-1,68 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,28-0,93 (m, 5H). EXEMPLO 17 [ 4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzil]-dietilamina (Composto 17) O Composto 16 (35 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo 16 foi dissolvido em acetonitrilo (1,0 mL) e foi ali adicionada dietilamina (53 pL, 0,51 mmol), e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/ metanol = 80/20) para dar o composto 17 em epígrafe (39 mg, 0,10 mmol, rendimento: 98%) 107 RMN de 1h (dppm, CDC13) i : 7,75-7,68 (m, 2H) , 7,36 -7, 29 (m, 2H) , • 7,10 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 2,58 (q* J = 7,1 Hz, 4H), 1,87-1, 69 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 1,36- 0,92 (m, 11H). Massa (m/e): 382 (M+H)+. EXEMPLO 18 4-(2-Bromofenil)-2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazole (Composto 18) 0 composto 18 em epígrafe (1,22 g, 3,25 mmol, rendimento: 13%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 8, utilizando brometo de 2-bromofenacilo em vez de brometo de 4-bromofenacilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,13 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H) , 7, 61 (s, 1H) , 7,56 (dd, J = O 00 1,2 Hz, 1H) , 7,36-7,28 (m, 1H) , 7, 06- -6,98 (m, 1H) , 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,86-1,66, (m, 6H) , 1, 47 (s, 9H) , 1,30- -0,93 (m, 5H) . Massa (m/e): 375, 377 (M+H) -1- EXEMPLO 19 [ 2-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]metanol (Composto 19) 0 composto 19 em epígrafe (82 mg, 0,25 mmol, rendimento: 79%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 15, utilizando o Composto d obtido no Exemplo de referência 4. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,68 (s 1, 1H) , 7,46 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 108 7,08 (s, 1H), 4,57 (s, 2H ), 3, 90 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,83- 1,73 (m, 6H), 1,47 (s, 9H) , 1,31- -o, 94 (m, 5H) . Massa (m/e) : 327 (Μ+Η)+. EXEMPLO 20 2- ( 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-Ν, Ν-dietilbenzamida (Composto 20) O composto 20 em epígrafe (80 mg, 0,20 mmol, rendimento: 97%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando o
Composto e obtido no Exemplo de referência 5. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8, 02-7, 95 (m, 1H) , 7,41-7,32 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 3,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3, 75-3,58 (m, 1H) , 3, 47-3,32 (m, 1H) , 3,17-2,89 (m, 2H) , 1,82- 1,64 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,30-0,89 (m, 8H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Massa (m/e): 396 (M+H)+. EXEMPLO 21 4- ( 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-N, N-dimetilbenzamida (Composto 21). O composto 21 em epígrafe (91 mg, 0,25 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando o Composto e obtido no Exemplo de referência 5 e cloridrato de dimetilamina. 109 RMN de XH (dppm, CDC13) : 7, 95-7, 90 (m, 1H) , 7, 40-7, 34 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1H) , 3,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,84-1,60 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H) , l,32-0,91(m, 5H) .
Massa (m/e): 368 (M+H)+. EXEMPLO 22 [2-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzil]-dietilamina (Composto 22) 0 composto 22 em epígrafe (3,0 mg, 0,008 mmol, rendimento: 4%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 16 e 17, utilizando o Composto 19 obtido no Exemplo 19. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,86-7,78 (m, 1H), 7,60- 7, 51 (m 7,35-7,26 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H), 4 , 35 (s 1, 2H), 3,88 (d ,3 Hz, 2H) , 2,95 (q 1, J = 6,9 Hz, 4H) , 1,89-1,68 (m, 6H) 1,47 (s, 9H), 1,38-0,91 (m, 11H). Massa (m/e): 382 (M+H)+. EXEMPLO 23 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(2-nitrofenil)-1H- imidazole (Composto 23) O composto 23 em epígrafe (8,4 mg, 0,025 mmol, rendimento: 29%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando brometo de 2-nitrofenacilo. 110 RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 8,01-7,92 (m, 1H) , 7, 60-7, 46 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 3,84 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,84-1,62 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,34-0,87 (m, 5H). Massa (m/e): 342 (M+H)+. EXEMPLO 24 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(2-tolil)-lH-imidazole (Composto 24) O composto 24 em epígrafe (76 mg, 0,24 mmol, rendimento: 21%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 8, utilizando brometo de 2-metilfenacilo em vez de brometo de 4-bromofenacilo. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,87-7,81 (m, 1H) , 7, 23-7, 08 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,85-1,68 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H), 1,32-0,92 (m, 5H) . Massa (m/e): 311 (M+H)+. EXEMPLO 25 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(2-fluorofenil)-1H-imidazole (Composto 25) O composto 25 em epígrafe (78 mg, 0,25 mmol, rendimento: 25%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando brometo de 2-fluorofenacilo. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,23-8, 15 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,17-6,99 (m, 3H) , 3,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 111 1,92-1,63 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,35-0,92 (m, 5H). Massa (m/e): 315 (M+H)+. EXEMPLO 26 2-terc-Butil-4-(2-clorofenil)-1-ciclo-hexilmetil-lH-imidazole (Composto 26)
Passo 1
Uma mistura de brometo de 2-clorofenacilo (310 mg, 1,33 mmol), cloridrato de terc-butilcarbamidina (210 mg, 1,53 mmol), carbonato de potássio (0,420 mg, 3,04 mmol) e acetonitrilo (6 mL) foi submetida a refluxo a 90 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2-terc-butil-4-(2-clorofenil)-lH-imidazole (132 mg, 0,56 mmol, rendimento: 42%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,14 (s 1, 1H), 8,17 (s 1, 1H), 7,64-7,38 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24-7,09 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Passo 2 A uma solução de 2-terc-butil-4-(2-clorofenil)-lH-imidazole (132 mg, 0,563 mmol) obtido acima em DMF (2,0 mL) foi adicionado 112 hidreto de sódio (25 mg, 0,63 mmol) sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de árgon, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foram ali adicionados bromometilciclo-hexano (86 pL, 4,47 mmol) e iodeto de potássio (103 mg, 0,63 mmol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 90/10) e o cristal em bruto obtido foi recristalizado de etanol-água para dar o composto 26 em epígrafe (76 mg, 0,23 mmol, rendimento: 41%). RMN de 1H (dppm, CDC1 3) : 8,22 (dd, J = 7,9, 1, 8 Hz, 1H) , 7, 56 (s, 1H) , 7,38-7,25(m, 2H), 7,09 (dt, J =7,9, 1,8 Hz, 1H) , 3, 88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,88-1,68 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,36- 0,83 (m, 5H). Massa (m/e): 331, 333 (M+H)+. EXEMPLO 27 1-[2-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]etanona (Composto 27) O Composto 18 (100 mg, 0,26 mmol) obtido no Exemplo 18 foi dissolvido em tolueno (1,0 mL) e foram ali adicionados tributil(1-etoxivinil)estanho (130 pL, 0,39 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (21 mg, 0,030 mmol), e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. 113
Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL) e a mistura foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi adicionada uma solução aquosa de fluoreto de potássio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida filtrada através de Celite. Ao filtrado foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (hexano/acetato de etilo = 80/20) e os cristais em bruto obtidos foram recristalizados de etanol-água para dar o composto 27 em epígrafe (35 mg, 0,10 mmol, rendimento: 39%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,60 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H) , 7,41-7,21 (m, 3H) , 7,01 (s, 1H), 3,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 6H) , 1,43 (s, 9H) , 1,34-0,90 (m, 5H) .
Massa (m/e): 339 (M+H)+. EXEMPLO 28 2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazole (Composto 28) 0 composto 28 em epígrafe (12 mg, 0,04 mmo1, rendimento: 1%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2-bromo-3'-nitroacetofenona em vez de 3-(2-brombacetil)benzonitrilo. 114 RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,13 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,00 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H) , 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,90-1,69 (m, 6H), 1,48 (s, 9H) , 1,32-1,16 (m, 3H) , 1,09-1,01 (m, 2H). Massa (m/e): 342 (M+H)+ EXEMPLO 29 4-(3-Bromofenil)-2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazole (Composto 29) O composto 29 em epígrafe (25 mg, 0,07 mmol, rendimento: 2%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2,3'-dibromoacetofenona em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,91 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H) , 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,62 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H). Massa (m/e): 375, 377 (M+H)+ . EXEMPLO 30 [3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]metanol (Composto 30)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto f (123 mg, 0,33 mmol) obtido no Exemplo de referência 6 foi dissolvido em THF (1,5 mL) e foi ali adicionado boro-hidreto de lítio (22 mg, 1,00 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o 115 outro à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 65/35) para dar o composto 30 em epígrafe (82 mg, 0,25 mmol, rendimento: 75%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,77 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, . 32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7, 18 (t, J II KO Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) r 4, 70 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,79-1, 67 (m, 6H) , 1, 47 (s, 9H) , . 1,27-1,19 (m, 3H) 07- 0,99 (m, 2H) . Massa (m/e): 327 (M+H)+. EXEMPLO 31 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)piridina (Composto 31) 0 composto 31 em epígrafe (134 mg, 0,45 mmol, rendimento: 18%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando monobromidrato de 3-(bromoacetil)piridina em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,94-8,93 (m, 1H) , 8,42-8,40 (m, 1H) , 8,12-8,08 (m, 1H) , 7,28-7,24 (m, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82-1,71 (m, 6H), 1, 47 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 3H), 1,07-1, 00 (m, 2H). Massa (m/e): 298 (M+H) + 116 EXEMPLO 32 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietilbenzamida (Composto 32) 0 composto 32 em epígrafe (467 mg, 1,18 mmol, rendimento: 69%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 2, utilizando dietilamina em vez de etilamina. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,83 (dt, J = 7,9 , 1,3 Hz, 1H) , (t, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7,17 (dt, ,9, 1,3 Hz, 1H), 7, 14 (s, 1H), 3,85 (d, J = = 7,2 Hz, 2H) ,- 3,51 (m, , 2H), 3, 32-3, 24 (m, 2H ), 1, 80-1,70 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H), 1,26-0,98 (m, 11H). Massa (m/e): 396 (M+H)+. EXEMPLO 33 Éster [3-(2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4- il)fenílico] do ácido benzóico (Composto 33)
Passo 1
Sob uma atmosfera de árgon, 3-hidroxiacetofenona (0,68 g, 5 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 mL) , e foram ali adicionados piridina (2,0 mL, 25 mmol) e cloreto de benzoílo (0,70 mL, 6,0 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa de hidróxido de 117 sódio 2 mol/L, ácido clorídrico 2 mol/L e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 50/50) para dar éster (3-acetilfenílico) do ácido benzóico (1,19 g, 4,96 mmol, rendimento: 99%).
Passo 2
Sob uma atmosfera de árgon, o éster (3-acetilfenílico) do ácido benzóico (1,18 g, 4,92. mmol) obtido acima foi dissolvido em THF (5 mL) e foi ali adicionado tribrometo de feniltrimetilamónio (1,85 g, 4,92 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionada água (50 mL) à mistura e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido obtido foi recristalizado de etanol para dar éster [ 3-(2-bromoacetil)fenílico ] do ácido benzóico (0,97 g, 3,03 mmol, rendimento: 62%).
Passo 3 O composto 33 em epígrafe (0,14 g, 0,33 mmol, rendimento: 11%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando éster [3-(2-bromoacetil)fenílico] do ácido benzóico obtido acima em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. 118 EXEMPLO 34 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenol (Composto 34) 0 Composto 33 (0,14 g, 0,32 mmol) obtido no Exemplo 33 foi dissolvido em etanol (1,5 mL) e foi ali adicionada um solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (1,5 mL, 3,0 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo/hexano (1/20) para dar o composto 34 em epígrafe (59 mg, 0,19 mmol, rendimento: 59%). RMN de 1H (dppm, CDC13) 1 · 7, 37 (s 1, 1H) , 7, 21 (s 1, 1H) , 7, 18 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H) , 7, 09 (s, 1H) , 6, 64 (dt , J = 7,8, O CM Hz, 1H), 3, 85 (d, J = 7 ,1 Hz , 2H) , 1, 82-1 ,74 (m, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 1,28-1 ,19 (m, 3H) , 1, 07- 03 Oó 0 1 (m, 2H) . Massa (m/e) : 313 (M+H)+. EXEMPLO 35 4- [3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)fenil]morfolina (Composto 35) O composto 35 em epígrafe (15 mg, 0,04 mmol, rendimento: 17%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 44, utilizando o Composto 29 obtido no Exemplo 29. 119 RMN de XH (dppm, CDC13) • 1—1 CG O r-~ 1H) , 7,24-7, 22 (m, 2H) 7, 10 (s, 1H), 6,78- 6, 74 (m , 1H), 3, 89 (m, 6H), 3,21 (t J = 5,1 Hz, 4H) , 1,81- -1, 71 (m, , 6H) , 1,47 (s, 9H), 1, 24-1,19 (m 3 H) , 1,06-0,96 (m, 2H) . Mass a (m/e): 382 (M+H )+. EXEMPLO 36 1-Ciclo-hexilmetil-2-isopropenil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazole (Composto 36) 0 composto 36 em epígrafe (5 mg, 0,02 mmol, rendimento: 0,6%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloreto de 2-acetoxiisobutirilo em vez de cloreto de pivaloílo. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7, 39-7, 22 (m, 3H) 7, 14 (s, 1H), 6,8 8-6,76 (m, 1H), 5, 43-5,42 (m, 1H), 5,21-5,20 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3, 82 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,23-2,22 (m, 3H) , 1,85-1,56 (m, 6H) , 1,32-0,85 (m, 5H). Massa (m/e): 311 (M+H) + EXEMPLO 37
Monocloridrato de l-ciclo-hexilmetil-2-metoximetil-4-(3-metoxifenil)-lH-imidazole (Composto 37)
Uma base livre foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 1 utilizando cloreto de metoxiacetilo em vez de cloreto de pivaloílo, e a base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 37 em epígrafe (83 mg, 0,24 mmol, rendimento: 9%). 120 RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,76 (s, 1H) , 7,41-7,32 (m, 2H) 7,26-7,24 (m, 1H) , 6,97-6,94 (m, 1H), 5, 10 (s, 2H), 4, 00 (d J = 7,6 Hz, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) , 1, 78-1,58 (m, 6H) 1,35-0,95 (m, 5H). Massa (m/e): 315 (M+H)+. (como a base livre) EXEMPLO 38 1-Ciclo-hexilmetil-2-(2,2-dimetilpropil)-4-(3-metoxifenil)-lH-imidazole (Composto 38) 0 composto 38 em epígrafe (50 mg, 0,15 mmol, rendimento: foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloreto de terc-butilacetilo em vez de cloreto de pivaloílo. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,38-7, 22 (m, 3H) , 7, 07 (s, 1H) , 6,77-6,74 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,60 (s, 2H), 1,78- -1,62 (m, 6H), 1,28-1,14 (m, 3H) , 1, 04 (s, 9H) , 1,00-0,85 (m, 2H). Massa (m/e): 341 (M+H)+. EXEMPLO 39 2-terc-Butil-4-(3-nitrofenil)-1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 39) 0 composto 39 em epígrafe (32 mg, 0,10 mmol, rendimento: 20%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando 2-bromo-3'-nitroacetofenona e brometo de tetra-hidrofurfurilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,49 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,28-4,06 121 (m, 3H) , 4,00-3,92 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 2, 16-2,07 (m, 1H) , 2,02- 1,94 (m, 2H) , 1,62-1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) . Massa (m/e ) : 330 (M+H)+. EXEMPLO 40 2-terc-Butil-l-ciclopropilmetil-4-(3-nitrbfenil)-1H-imidazole (Composto 40) O composto 40 em epígrafe (25 mg, 0,084 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando o Composto A-l obtido no Exemplo de referência A-l e brometo de ciclopropilmetilo. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13): 8,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,80-0,73 (m, 2H) , 0, 47-0, 42 (m, 2H) . Massa (m/e): 300 (M+H)+. EXEMPLO 41 2-terc-Butil-4-(3-nitrofenil)-1-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)etil]-lH-imidazole (Composto 41)
Passo 1
Metanossulfonato de (tetra-hidropiran-4-il)etilo (264 mg, 1,26 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtido do mesmo modo 122 como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando 2-(tetra-hidropiran-4-il)etanol em vez de (tetra-hidropiran-4-il)metanol. RMN de (dppm, CDC13) : 4,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,39 (td, J = 11,7, 1,8 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 1,73-1,62 (m, 4H), 1,43-1,24 (m, 3H). Massa (m/e): 209 (M+H)+.
Passo 2 O composto 41 em epígrafe (12,4 mg, 0,035 mmol, rendimento: 28%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando metanossulfonato de (tetra-hidropiran-4-il)etilo obtido acima e o Composto A-l obtido no Exemplo de referência A-1. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8 , 54-8 , 53 (m, 1H) , 8, 13· O \—1 00 1 (m, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H) , 7, 49 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 25 (s, 1H) , 4,14-4,08 (m, 2H ) , 4, 03- 3,97 (m, 2H) , 3,46- 3,38 (m, 2H) , 1, 88- 1,80 (m, 2H) , 1, 69-1, 61 (m, 5H) , 1,49 (s, 9H) .
Massa (m/e): 358 (M+H)+. EXEMPLO 42 2-terc-Butil-4-(3-nitrofenil)-1-(tetra-hidropiran-2-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 42) 0 composto 42 em epígrafe (5,2 mg, 0,015 mmol, rendimento: 20%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência A-2, utilizando 2-(bromometil)tetra-hidro-2H-pirano 123 RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,56-8, 55 (m, 1H) , 8,13-8,11 (m, 1H), 8, 02-7,99 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H) , 4,09-4, 02 (m, 3H) , 3,61-3,55 (m, 1H) , 3,44-3,35 (m, 1H) , 1,93- 1,90 (m, 1H), 1,68-1,47 (m, 14H) . Massa (m/e) : 344 (M+H)\ EXEMPLO 43 4- (3-Bromofenil)-2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 43) O composto 43 em epígrafe (830 mg, 2,20 mmol, rendimento: 55%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando 2,3'-dibromoacetofenona. EXEMPLO 44 1—{3 —[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}piperidina (Composto 44)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto 43 (70 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo 43 foi dissolvido em tolueno (1 mL) e foram ali adicionados piperidina (37 pL, 0,37 mmol), carbonato de césio (121 mg, 0,37 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno ((±)-BINAP) (23 mg, 0,04 mmol) e tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (17 mg, 0,02 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 124 magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 65/35) para dar o composto 44 em epígrafe (4 mg, 0,01 mmol, rendimento: 6%). RMN - de XH (dppm; CDC1 3) · 7,39 (s 1, 1H) , 7, 22- -7, 20 (m, 2H) 7, 08 (s, 1H) , 6,81-6 ,79 (m, 1H) t 4, 00 (dd, J = 11,1, 4, 0 Hz 2H) , 3,92 (d J = 7,3 Hz, 2H) , 3, 37 (dt, J = 11 ,1, 1,6 Hz, 2H) 3, 19 (t, J = 5, 5 Hz, 4H) , 2,08 :-2, 04 (m, 1H) , 1, 75- -1,68 (m, 4H) 1, 66- -1,60 (m, 4H) , 1 ,47 (s, 9H) t 1,44 (td, J = 11,1, 4, 0 Hz 2H). Massa (m/e): 382 (M+H)+. EXEMPLO 45 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)benzonitrilo (Composto 45)
Passo 1
Uma mistura de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo (500 mg, 2,23 mmol), cloridrato de terc-butilcarbamidina (610 mg, 4,46 mmol), carbonato de potássio (770 mg, 5,58 mmol) e acetonitrilo (10 mL) foi submetida a refluxo durante 1 hora. Depois de a reacção estar concluída, a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Em seguida, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 3-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)benzonitrilo (500 mg, 2,22 mmol, rendimento: 99%). 125 RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,95 (s 1, \—1 8, 08 (s, 1H) 8, 00-7, 98 (m, 1H) , 7,52-7,38 (m, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 1,43 (s 9Η). Massa (m/e) 226 (M+H)+.
Passo 2
Sob uma atmosfera de árgon, (tetra-hidropiran-4-il)-metanol (14,01 g, 120,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (241 mL) e foi ali adicionada trietilamina (50,44 mL, 361,8 mmol) sob arrefecimento com gelo, e em seguida foi ali lentamente adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (11,21 mL, 144,7 mmol) a 10 °C ou menos. Depois de a adição gota a gota estar concluída, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi ressuspenso em hexano para dar metanossulfonato de (tetra-hidropiran-4-il)metilo (20,51 g, 105,6 mmol, rendimento: 87%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 4,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 3,40 (dt, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H), 2,10-1,96 (m, 1H) , 1,69-1,63 (m, 2H) , 1, 47-1,32 (m, 2H) .
Massa (m/e): 195 (M+H)+
Passo 3
Sob uma atmosfera de árgon, 3-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)benzonitrilo (671 mg , 2,98 mmol) obtido no passo 1 descrito 126 acima foi dissolvido em DMF (10 mL) e foi ali adicionado hidreto de sódio (286 mg, 7,15 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 minutos. Em seguida, o metanossulfonato de (tetra-hidropiran-4-il)metilo (868 mg, 4,47 mmol) obtido no passo 2 descrito acima foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 90/10) para dar o composto 45 em epígrafe (235 mg, 0,73 mmol, rendimento: 25%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8,06 (s, 1H) , 7,97-7,96 (m, 1H), 7, 43 -7, 41 (m, 2H), 7,19 (s, 1H) , 4, 05- -3,99 (m, 2H) , 3,95 (d, J=7, 0 Hz, 2H) , 3,43-3,35 (m, 2H) , 2,32- 1,98 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,51 -1,35 (m, 2H) . Massa (m/e): 324 (M+H)+. EXEMPLO 46 1—{3—[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-propan-l-ona (Composto 46)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto 45 (50 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo 45 foi dissolvido em THF (1 mL) e foi ali adicionada uma solução etérea de brometo de etil-magnésio (3,0 mol/L; 256 pL, 0,77 mmol) a -60 °C, e em seguida a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. Depois da 127 mistura ter sido adicionalmente agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura sob arrefecimento com gelo e em seguida foi ali adicionada ácido clorídrico 1 mol/L até o pH da mistura ficar ácido. Em seguida, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio até o pH da mistura ficar básico, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 75/25) para dar o composto 46 em epígrafe (19 mg, 0,05 mmol, rendimento: 35%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,30-8,29 (m, 1H) , 8,05 -7, 98 (m, 1H), 7, 79-7, 76 (m, 1H) , 7, 46-7, 40 (m, 1H) , 7, 21 (s, 1H) , 4, 02 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 2H) , 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 16· -2, 02 (m, 1H) , 1, 70-1,62 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,48- -1,38 (m, 2H) , 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Massa (m/e): 355 (M+H)+. EXEMPLO 47
Cloridrato de 1-{3-[2-terc-butil-l=(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]fenil}-2-metilpropan-1-ona (Composto 47)
Uma base livre do composto em epígrafe (39 mg, 0,11 mmol, rendimento: 59%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 46 utilizando uma solução de cloreto de isopropil-magnésio em THF (2,0 mol/L) em vez da solução etérea de brometo de etil-magnésio. Além disso, a base livre obtida foi tratada com 128 cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 47 em epígrafe (43 mg, 0,11 mmol, rendimento: quantitativo). RMN de XH (dppm, CDC1 3) : 8, 28 -8,27 (m, 1H) , 8, 01-7,78 (m, 1H) , 7, 77 -7, 74 (m, 1H) f 7, 43 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 20 (s, 1H) , 4,01 (dd, J = 11,9, 4, 3 Hz , 2H) , 3, 94 (d , J = = 7,6 Hz , 2H) , 3,62 (m, 1H) , 3,2 58 (t, J = 11 ,9 Hz, 2H ) , 2,17- 2,04 (m, 1H) , 1,68- 1,42 (m, 4H) , 1, , 49 (s, 9H), 1,24-1, 21 (m, 6H) . Mas sa (m/e): 369 (M+H)+.(como a base livre) EXEMPLO 48
Cloridrato de {3-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]fenil}fenilmetanona (Composto 48) O composto 48 em epígrafe (60 mg, 0,14 mmol, rendimento: 73%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 47 utilizando uma solução de brometo de fenil-magnésio em THF (2,0 mol/L) em vez da solução etérea de brometo de etil-magnésio. RMN de XH (dppm, i—1 o Q o 3) : 8,1 4· -8, 05 (m, 2H) , OO r- -7,81 (m, 2H) 7, 59 -7, 44 (m, 5H ), 7, 19 (s, ih: ) , 4, 01 (dd, J = 11,3, 3,5 Hz 2H) , 3,93 (d, J = = 7, 3 Hz, 2H ) , . 3 ,38 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2 , 15 CM O CM (m, 1H), 1, 68- 1, 63 (m, 2H) r 1, 48 (s, 9H) , 1,45-1,23 (m 2H). Massa (m/e): 403 (M+H)+. (como a base livre) 129 EXEMPLO 49 1-{3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}etanona (Composto 49)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto 43 (184 mg, 0,49 mmol) obtido no Exemplo 43 foi dissolvido em tolueno (1,5 mL) e foram ali adicionados tributil(1-etoxivinil)estanho (0,21 mL, 0,62 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (17 mg, 0,02 mmol), e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 8 horas. Depois da mistura ter sido deixada
arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionado ácido clorídrico 10 mol/L (1 mL) e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de fluoreto de amónio a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 95/5 1/99) para dar o composto 49 em epígrafe (85 mg, 0,25 mmol, rendimento: 51%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,01 (td, J = 7,7, 1, 4 Hz, 1H) , 7, 77 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 7, 44 (t, J = 7 ,7 Hz, 1H) , 7, 21 (s, - 1H) , 4, 01 (dd, J = 11, 4, 3,6 Hz, 2H) , 3,95 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,39 (dt, J = 11, 4 , 1, 9 Hz, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2 ,14-2, , 05 (m, 1H) , 1 , 69-1 ,64 (m, 2H) , , 1,50 (s, 9H) , 1,46 (dt, J = 11, 4, 3 ,3 5 lz, 2H) . Mass a (m, /e) : 341 (M+H)+ 130 EXEMPLO 50 2-{3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}propan-2-ol (Composto 50)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto 49 (63 mg, 0,19 mmol) obtido no Exemplo 49 foi dissolvido em THF (1 mL) e foi ali adicionada uma solução de brometo de metil-magnésio em THF (0,93 mol/L; 0,9 mL, 0,84 mmol) a -60 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 hora, e depois disso a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Sob arrefecimento com gelo, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amónio à mistura e em seguida foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio para regressar o pH da mistura a básico. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 75/25) para dar o composto 50 em epígrafe (32 mg, 0,09 mmol, rendimento: 48%) . RMN de XH (dppm, CDC1: b) : 7,92 co co 1 (m, 1H), 7,65-7, 61 (m, 1H) , 7,32 -7, 26 (m, 2H) , 7, 13 (s, 1H) , 4,03-3,97 (m, 2H) r 3,91 (d, J = 7 f 6 Hz, 2H), 3, 37 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,18-2, 00 (m, CM 1,60 (s 00 \—1 KD (s, 9H) , 1, 51-1, 42 (m, 3H) . Massa (m/e): 357 (M+H)+. 131 EXEMPLO 51
Monocloridrato de 4-(3-benzilfenil)-2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 51)
Sob uma atmosfera de árgon, uma base livre do Composto 48 (57 mg, 0,14 mmol) obtida no Exemplo 48 foi dissolvida em ácido trifluoroacético (1 mL) e foi ali adicionado trietilsilano (91 pL) , 0,57 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo, foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 80/20) para dar uma base livre do composto em epígrafe (35 mg, 0,09 mmol, rendimento: 64%). Em seguida, a base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 51 em epígrafe (30 mg, 0,07 mmol, rendimento: 78%). RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,63-7,57 (m, 2H) , 7,29-7,18 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = = 11, 6 Hz, 2H), 2, 08-2,00 (m, 1H), 1,64-1,62 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H), 1,46-1,23 (m, 2H). Massa (m/e): 389 (M+H) +. (como a base livre) 132 EXEMPLO 52 5- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietiltiofeno-2-carboxamida (Composto 52)
Passo 1 Ácido 5-dietilcarbamoiltiofeno-2-borónico foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 2, utilizando ácido 2-carboxitiofeno-5-borónico e dietilamina.
Passo 2 5- ( 2-terc-Butil-lH-imidazol-4-il)-N, N-dietiltiofeno-2-carboxamida (63 mg, 0,20 mmol, rendimento: 36% (2 passos)) foi obtida do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 5-dietilcarbamoiltiofeno-2-borónico (132 mg, 0,58 mmol) obtido acima.
Passo 3 O composto 52 em epígrafe (14 mg, 0,03 mmol, rendimento. 17%) foi obtido do mesmo modo como no passo do Exemplo 45, utilizando 5-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietiltiofeno 2-carboxamida obtida acima. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7' 16 (d' J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,91 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 3,39 (t, J = 10'° Hz' 133 2Η), 2,12-2,00 (m, 1H) , 1,79-1,61 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,43- 1,23 (m, 8H). Massa (m/e): 404 (M+H)+. EXEMPLO 53 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-4-tiofen-3-il-lH-imidazole (Composto 53) O composto em epígrafe (39 mg, 0,13 mmol, rendimento: 32%) foi obtido do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 3-tiofenoborónico (77 mg, 0,60 mmol). RMN de ΧΗ (dppm, CDCls) : 7,52 -7, 51 (m, 1H) , 7,33- -7, 26 (m 2H) , , 6,98 (s, 1H), 4, ,00 (dd, J = 11, 6, 4,1 Hz, 2H) , 3,90 (d J = 7,3 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 11,6 Hz , 2H) , 2,12- -2, 01 (m, 1H) 1,66-1,62 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,44-1,35 (m, 2H). Massa (m/e): 305 (M+H)\ EXEMPLO 54 4-Benzo[b]tiofen-2-il-2-terc-butil-l-(tetra-hidropirah-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 54) 0 composto 54 em epígrafe (45 mg, 0,13 mmol, rendimento: 32%) foi obtido do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido benzotiofeno-2-borónico (107 mg, 0,60 mmol). RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,12 (s, 1H) , 4, 02-3,93 (m, 2H) , 3,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,38 (t, 134 J = 11,6 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,48 (s 9H), 1,44-1,26 (m, 2H). Massa (m/e): 355 (M+H)+. EXEMPLO 55 4-Benzo[b]tiofen-3-il-2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 55) O composto 55 em epígrafe (58 mg, 0,16 mmol, rendimento: 41%) foi obtido do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 1-benzotiofen-3-ilborónico (107 mg, 0,60 mmol). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7, 45-7, 32 (m, 2H), 7,17 (s, 1H) , 4, 04-3,99 (m, 2H) , 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,38 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) , 1, 47-1,27 (m, 2H) . Massa (m/e): 355 (M+H)+. EXEMPLO 56 2-terc-Butil-4-(2,5-diclorofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 56)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(2,5-diclorobenzeno)-lH-imidazole (186 mg, 0,69 mmol, rendimento: 61%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(2,5-diclorofenil)etanona. 135 RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,87 (1, 1H) , 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,37-7, 26 (m, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Passo 2 56 em epígrafe (56 mg, 0,15 mmol, rendimento: do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, 2-terc-butil-4-(2,5-diclorobenzeno)-lH-imidazole O composto 22%) foi obtido utilizando obtido acima. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H) , 7,31-7,25 (m, 1H), 7, 07 (dd, J = 00 2,6 Hz, 1H) , 4, 05- 3, 96 (m, 2H), 3 ,96 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,44- -3,30 (m, 2H) , 2, 12- 2, 03 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 2H) , 1, 47 (s, 9H) , 1, 47-1 ,34 (m, 2H) . Massa (m/e) : 367, 369 (M+H)+. EXEMPLO 57 2-terc-Butil-4-(2,3-diclorofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 57)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(2,3-diclorobenzeno)-lH-imidazole (334 mg, 1,24 mmol, rendimento: 49%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(2,3-diclorofenil)etanona. 136 RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,98 (1, 1H) , 8,12 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7, 45-7,22 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H). Massa (m/e): 269, 271 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 57 em epígrafe (271 mg, 0,74 mmol, rendimento: 60%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(2,3-diclorobenzeno)-lH-imidazole obtido acima. RMN de XH (dppm, 1—1 0 Q 0 3) : 8 ,15 (dd, J = 7,8, 1, 9 Hz, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7, 31 (dd, J = 7,8, 1,9' Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4 , 05 -3,96 (m, 2H) , 3,96 (d, J =7, 4 Hz, 2H) , 3,44 -3,32 (m, 2H), 2, 16-2, 03 (m, 1H) , 1,73-1,60 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H), 1,48-1, 34 (m, 2H) . Massa (m/e ): 367, 369 (M+H )+. EXEMPLO 58 4-(l-Naftil)-2-terc-buti1-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 58)
Passo 1 4-(1-Naftil)-2-terc-butil-lH-imidazole (670 mg, 2,68 mmol, rendimento: 92%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-naftalen-l-iletanona. 137 RMN de ΧΗ (dppm, DMSO-ds) : 11,7 (1, 1H), 8,81-8,78 (m, 1H), 7,92-7, 86 (m, 1H) , 7,81-7,68 (m, 2H) , 7,55-7, 44 (m, 3H) , 7,35- 7,31 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). Massa (m/e): 251 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 58 em epígrafe (101 mg, 0,29 mmol, rendimento: 24%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 4-(1-naftil)-2-terc-butil-lH-imidazole obtido no passo 1 descrito acima. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 8,67-8, 60 (m, 1H) , 7,85-7,69 (m, 3H) , 7,51-7,43 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 4,07-3 ,98 (m, 4H) , 3, 45- 3,33 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,54 (s, 9H) , 1,54-1,45 (m, 2H). Massa (m/e): 349 (M+H) + EXEMPLO 59 2-terc-Butil-4-(3,5-diclorofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 59)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(3,5-diclorofenil)-lH-imidazole (187 mg, 0,69 mmol, rendimento: 88%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(3,5-diclorofenil)etanona. 138 RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 8,81 (1, 1H) , 7,71-7,60 (m, 2H) , 7,22-7,14 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Massa (m/e): 269, 271 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 59 em epígrafe (77 mg, 0,21 mmol, rendimento: 64%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(3,5-diclorofenil)-lH-imidazole obtido acima. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 2H) , 7,15 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90-3,32 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H), 1, 47-1,23 (m, 2H) . Massa (m/e): 367, 369 (M+H)+. EXEMPLO 60 2-terc-Butil-4-(2,4-diclorofenil)-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 60)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(2,4-diclorofenil)-lH-imidazole (289 mg, 1,07 mmol, rendimento: 61%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(2,4-diclorofenil)etanona. 139 (dppm, DMSO-dg) 7,60 (s, 1H), 0 Hz, 1H), 1,35 : 11,76 (s 1 7,51 (d, CM II •"O (s, 9H) . Massa 1H), 8,15 (d, 0 Hz, 1H) , 7,39 (m/e) : 269, 271
J RMN de ΧΗ = 8,4 Hz, 1H), (dd, J = 8, 4, 2, (M+H)+.
Passo 2 O composto 60 em epígrafe (169 mg, 0,46 mmol, rendimento: 83%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(2,4-diclorofenil)-lH-imidazole obtido acima. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7, 38 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 28-7, 25 (m, 1H) , 4, O 1 00 > 97 (m, 2H) , 3, 95 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 3, 44-3, 33 (m, 2H) , 2, 12-2, 04 (m, 1H) , 1, 71- -1,60 (m, 2H) , i ,47 (s, 9H) , 1, 47-1 ,33 (m, 2H) . Massa (m/e): 367, 369 (M+H)+. EXEMPLO 61 2-terc-Butil-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 61)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(3,4-diclorofenil)-lH-imidazole (219 mg, 0,81 mmol, rendimento: 68%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(3,4-diclorofenil)etanona. 140 RMN de 1H (dppm, CDCls) : CM CO co d, 1H) , co r- (s, 1H), 7,60 O- c, II 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H), 1,42 (s, 9H) . Massa (m /e): 269, 271 (M+H )+.
Passo 2 0 composto 61 em epígrafe (82 mg, 0,22 mmol, rendimento: 54%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(3,4-diclorofenil)-lH-imidazole obtido acima. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 7 ,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 4, 05-3,97 (m, 2H) , 3,92 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3,43 -3,33 (m, 2H) , 2, 12-1,99 (m, 1H) , 1,68 -1,62 (m, 2H) , 1, 47 (s, 9H) , 1, 47 -1,35 (m, 2H). Massa (m/e): 367, 369 (M+H)+. EXEMPLO 62 2-terc-Butil-4-(2,6-diclorofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 62)
Passo 1 2-terc-Butil-4-(2,6-diclorofenil)-lH-imidazole (200 mg, 0,74 mmol, rendimento: 40%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(2,6-diclorofenil)etanona. 141 RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 9,22 (1, 1H) , 7,42-7,31 (m, 2H) , 7,23-6,91 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Passo 2 0 composto 62 em epígrafe (108 mg, 0,29 mmol, rendimento: 78%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(2,6-diclorofenil)-lH-imidazole obtido acima. RMN de 1H (dppm, CDCI3): 7,35-7,31 (m, 2H) , 7,15-7,09 (m, 1H) , 6,88 (s, ih; 1 , 4, 06-3 ,95 (m, 4H), 3,45-3,32 (m, 2H) , 2, 15- 2, 00 (m, 1H), 1, 71-1, 62 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,47-1,43 (m, 2H) . Massa (m/e) : 367, 369 (M+H)+. EXEMPLO 63 2-terc-Butil-4-(3-metil-2-nitrofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto 63)
Passo 1 2-Bromo-l-(2-metil-l-nitrofenil)etanona (305 mg, 1,18 mmol, rendimento: 67%) foi obtida do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 33, utilizando 1-(3-metil-2-nitrofenil)etanona. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,62-7, 47 (m, 3H), 4,34 (s, 2H) , 2, 44 (s, 3H) . 142
Passo 2 2-terc-Butil-4-(2-metil-l-nitrofenil)-lH-imidazole (154 mg, 0,59 mmol, rendimento: 63%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 2-bromo-l-(2-metil-l-nitrofenil)etanona obtida acima. RMN de (dppm, CDC13) : 8,82 (1, 1H) , 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Passo 3 0 composto 63 em epígrafe (56 mg, 0,16 mmol, rendimento: 27%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 2-terc-butil-4-(2-metil-l-nitrofenil)-lH-imidazole obtido acima. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7,9, 7,6 H z, 1H) , 7, 12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H) , 4, 05 -3,95 (m, 2H) , 3, 90 (d, J = 7, 3 Hz, 2H), 3,42 -3,33 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 05-1 ,95 (m, 1H) , 1,66- 1,55 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 47 -1,37 (m, , 2H) . Massa (m/e) : 358 (M+H)+. 143 EXEMPLO 64 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietil-2-metilbenzamida (Composto 64)
Passo 1 3-Bromo-N,N-dietil-2-metilbenzamida (1,26 g, 4,65 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtida do mesmo modo como no
Exemplo 2, utilizando ácido 3-bromo-2-metilbenzóico. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,53 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7, 11- -7, 02 (m, 2H), 3,84-3,27 (m, 2H) , 3,10 (q 1, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,03 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) . Passi 0 2 3-Acetil-N,N-dietil-2-metilbenzamida (238 mg, 1,02 mmol, rendimento: 91%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 49, utilizando 3-bromo-N,N-dietil-2-metilbenzamida obtida acima. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,63-7,57 (m, 1H) , 7,34-7,25 (m, 2H), 3,86-3,72 (m, 1H) ; 3,45-3,30 (m, 1H) , 3,16-3,05 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Massa (m/e): 234 (M+H)+. 144
Passo 3 3-(2-Bromoacetil)-N,N-dieti1-2-metilbenzamida (253 mg, 0,81 mmol, rendimento: 96%) foi obtida do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 33, utilizando 3-acetil-N,N-dietil-2-metilbenzamida obtida acima. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,64-7,55 (m, 1H), 7,36 -7, 25 (m 2H) , 4,40-4,35 (m, 2H) , 3,83-3,35 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H) 2,39 (s, J = 3, 0 Hz, 3H) , 1,27 (t, J : = 7,1 Hz, 3H) , 1,04 (t J = 7,2 Hz, 3H). Massa (m/e): 312, 314 (M+H)+.
Passo 4 3-(2-terc-Butil-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietil-2-metilbenzamida (176 mg, 0,56 mmol, rendimento: 69%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 45, utilizando 3-(2-bromoacetil)-N,N-dietil-2-metilbenzamida obtida acima. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7, 76- 7, 70 (m, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H) , 6,94-6,87 (m, 1H) , 3,90-3,36 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,30-0,95 (m, 6H) . Massa (m/e) : 314 (M+H)+.
Passo 5 0 composto 64 em epígrafe (158 mg, 0,38 mmol, rendimento: 69%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando 3-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietil-2- metilbenzamida obtida acima. 145 RMN de ΧΗ (dppm, 1-1 o Q o i) = 7 00 o (d , J : = 7,6 Hz, 1H) r 7,26- 7, 19 (m, 1H) , 7 ,04 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) r 6,91 (s, 1H) , 4, 05 -3,97 (m, 2H) , 3, 95 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3, 86- •3,70 (m, 1H) , 3, 47 -3,30 (m, 3H) , 3, 14 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 2, 37 (s, 3H) , 2, 15 -i, 98 (m, 1H) , 1,73 -1, 59 (m, 2H) f 1, 47 (s, 9H) , 1 , 47- 1,34 (m, 2H) r 1,27 (t, J = 7, 1 . -1- Hz, 3H) , 1, 00 (t , J = 7 , 1 Hz, 3H) . Massa (m/e): 412 (Μ+Η)+. EXEMPLO 65 2-Cloro-5-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)-N,N-dietilbenzamida (Composto 65) 0 composto 65 em epígrafe [140 mg, 3,24 mmol, rendimento: 25% (5 passos)] foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 64, utilizando ácido 2-cloro-5-bromobenzóico. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,77-7,70 (m, 1H), 7,60 -7, 57 (m, 1H) , 7,36-7 ,30 (m, 1H), 7,09 (s, 1H) , 4,05-3,95 (m, 2H) r 3,92 (d, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,85-3,67 d, 2H) , 3,43-3,30 (m, 2H) t 3, 19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 214-2,00 (m, 1H) , 1,71-1,58 (m, 2H) r 1, 49 (s, 9H), 1, 46-1,36 (m, 2H) , 1, 28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , i, 06 (tf j = 7,1 Hz, 3H). Massa (m/e): 432, 434 (M+H)+. 146 EXEMPLO 66
Cloridrato de 5-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietil-2-fluorobenzamida (Composto 66)
Uma base livre do Composto 66 (225 mg, 0,54 mmol, rendimento: 28% (5 passos)) foi obtida do mesmo modo como no
Exemplo 64 utilizando ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. A base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 66 em epígrafe. RMN de XH (dppm, CDC13): 7,82-7,75 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,92 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,58 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,43-3,31 (m, 2H), 3,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14-1,98 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,47-1,34 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Massa (m/e): 416 (M+H)+. (como a base livre). EXEMPLO 67 3-Bromo-5-(2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)-N,N-dietilbenzamida (Composto 67) O composto 67 em epígrafe [36 mg, 0,076 mmol, rendimento: 5% (5 passos)] foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 64, utilizando ácido 3,5-dibromobenzóico. RMN de XH (dppm, CDC13): 7,98-7,95 (m, 1H) , 7,66-7,64 (m, 1H), 7,32-7, 29 (m, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 4, 06-3,98 (m, 2H) , 3,93 147 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3,53 (1, 2H) , 2,14-1,97 (m, 1H), 1,70-
1,35 (m, 2H), 1,31-1,06 (m, 6H 2H) , 3, 45-3, 33 (m, 2H) , 3,29 d, 1,57 (m, 2H) , 1, 47 (s, 9H), 1, 47- ). Massa (m/e) : 476, 478 (M+H)+. EXEMPLO 68 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-piridina (Composto 68) O composto 68 em epígrafe (76 mg, 0,26 mmol, rendimento: 9%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando monobromidrato de 3-(bromoacetil)piridina e 4-aminometiltetra-hidropirano. RMN de 1H (dppm, CDC1 3) : 8, 92 (dd, J = 1,9, 0, 7 Hz, 1H) 8, 43 (dd, J = = 4,8, 1,9 Hz, 1H) , 8 , 10 (td, N IX! T-1 o 00 II •"D 1H) 7, 26 (ddd, J = 8,0, 4, 8, 0 , 7 Hz, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 4,01 (dd J = 11,8, 3, 8 Hz, 2H) , 3, 95 (d, J = 7, 3 Hz, 2H), 3,40 (td J = 11,8, 2 , 0 Hz, 2H ) , 2,15-2 , 05 (m, 1H), 1,66 (d 1 J = 10,1 Hz, 2H) , 1 ,48 (s, 9H) , 1 ,51- -1, 41 (m, 2H) . Massa (m/e) 300 (M+H)+. EXEMPLO 69 2-terc-Butil-4-(3-metoxifenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 69) O composto 69 em epígrafe (290 mg, 0,88 mmol, rendimento: 14%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando 2-bromo-3'-metoxiacetofenona e 4-aminometiltetra-hidropirano. 148 J = (ddd 2H) , 1,9 1,42 RMN de XH (dppm, CDCls) • 7,37-7,34 (m, 1H), 7,30 (t, 1,3 Hz, 1H) , 7,24 (t , J = 7, 9 Hz, 1H) , 7, 10 (s, 1H), 6,75 , J = 7, 9, 2 ,3, 1, 3 Hz, 1H) , 4,01 (dd, J = = H,4, 4, 0 Hz, 3,93 (d , J = 7,4 Hz, 2 H) , 3, 85 (s, 3H), 3,37 (td, J = 11,4, Hz, 2H), 2,12- -2,01 (m , 1H) , 1 ,70-1,61 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , (dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 2H). Massa (m/e): 329 (M+H)+. EXEMPLO 70 2-terc-Butil-4-(3-nitrofenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 70) O composto 70 em epígrafe (918 mg, 2,69 mmol, rendimento: 27%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando 2-bromo-3'-nitroacetofenona. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (td, J = 7 ,9, 2, 0 Hz, 1H), 8, 02 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H) , 7, 49 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H) , 7, 24 (s, r 1H) , 4, 03 (dd, J = 11, 4 , 4, 0 Hz , 2H) , 3, 96 (d, J = 7,4 Hz , 2H), 3,40 (dt, J = 11,4, 1,9 Hz, 2H) , 2,17- 2, 03 (m, 1H) , i, 67 (d 1, J = 12,7 Hz, 2H), 1 ,49 (s, 9H) , 1,52- 1, 42 (m, 2H) . Massa (m/e) : 344 (M+H)+. 149 EXEMPLO 71 3-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N-metil-N-fenilbenzamida (Composto 71) 0 composto 71 em epígrafe (30 mg, 0,07 mmol, rendimento: 50%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N-metilanilina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7, 75-7, 73 (m, 2H) , 7, 23-6,96 (m, 8H) , 4, 01 (dl, J = 8,5 Hz, 2H), 3, 90 (d, J = 7,3 Hz , 2H), 3,51 (s, 3H) , 3 ,38 (t, J = 11 , 7 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H) , 1,67- -1,59 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,47-1,40 (m, 2H). Massa (m/e): 432 (M+H)+. EXEMPLO 72 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N-etilbenzamida (Composto 72) 0 Composto m (102 mg, 0,3 mmol) obtido no Exemplo de referência 13 foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e foram ali adicionados etilamina (36 pL, 0,45 mmol), WSC-HC1 (86 mg, 0,45 mmol) e H0Bt-H20 (69 mg, 0,45 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 60° durante 2 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de 150 etilo = 50/50 to 10/90) para dar o composto 72 em epígrafe (67 mg, 0,18 mmol, rendimento: 60%). RMN de (dppm, cdci3: ) : 8, 13 (s, 1H) , 7, , 88 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7 ,38 (t, J = : 7,7 Hz, r 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6 ,39 (s 1, 1H) , 3, 86 (d, j = 7,3 Hz, 2H) , 3,50 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1 ,84- 1,63 (m, . 6h; ), 1,47 (s, 9H) , 1, 27-1,20 (m, 6H) , 1,06-0 , 96 (m, 2H) . Mas; 3a (m/e ): 368 (M+H) + EXEMPLO 73 N-{3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N-metilamina (Composto 73)
Sob uma atmosfera de azoto, o Composto 87 (201 mg, 0,58 mmol) obtido no Exemplo 87 foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e foram ali adicionados diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,79 mmol) e cloroformato de metilo (0,05 mL, 0,67 mmol) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Sob uma atmosfera de azoto, THF (3 mL) foi arrefecido até 0 °C e foram ali adicionados hidreto de alumínio lítio (55 mg, 1,45 mmol) e o resíduo obtido (242 mg), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida até 0 °C e foram ali adicionados água (0,6 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (0,6 mL) e água (1,8 mL) , por esta ordem, e em seguida a mistura foi agitada 151 durante 2 horas. Depois da mistura ter sido filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 99/1, to 1/99) para dar o composto 73 em epígrafe (131 mg, 0,40 mmol, rendimento: 69%). EXEMPLO 74 N-{3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil) -1H-imidazol-4-il]fenil}-3,N-dimetil-butilamida (Composto 74)
Sob uma atmosfera de azoto, o Composto 73 (42 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 73 foi dissolvido em dicloroetano (1 mL) e foram ali adicionados trietilamina (0,09 mL, 0,65 mmol) e cloreto de isovalerilo (0,05 mL, 0,39 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 99/1 a 1/99) para dar o composto 74 em epígrafe (35 mg, 0,09 mmol, rendimento: 66%). RMH [ de XH (dppm, CDC13) : 7 ,71 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 7, 56 (s 1H) , 7, 37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 14 (s, 1H), 6,96 (d 1, 8,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,6, 3, 7 Hz, 2H) , 3, 95 (d, 7,5 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 1 1,9 Hz, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 2, 18- 2,10 (m, 1H), 2,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,67 (dl, J = 12,8 Hz, 152 3Η), 1,48 (s, 9H), 1,42 (dd, J = 12,5, 4,6, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Massa (m/e): 412 (M+H)+. EXEMPLO 75 N-{3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N,N',N'-trimetilsulfamida (Composto 75)
Sob uma atmosfera de azoto, o Composto 73 (42 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 73 foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) e foram ali adicionados trietilamina (0,04 mL, 0,26 mmol) e cloreto de dimetilsulfamoilo (0,02 mL, 0,17 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura foram adicionados mais trietilamina (0,04 mL, 0,26 mmol) e cloreto de dimetilsulfamoilo (0,02 mL, 0,17 mmol), e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 99/1 a 1/99) para dar o composto 75 em epígrafe (28 mg, 0,06 mmol, rendimento: 50%) . RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7 ,78 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,7 Hz, \—1 7, 34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25-7, 22 (m, 1H) , 7, 14 (s, 1H), 4, 02 (dd, J = 11,6, 3 ,7 Hz, 2H) , 3,94 (d, J = 7, 5 Hz , 2H), 3,42 (dt, J = 11,8, 1, 7 Hz , 2H), 3, 29 (s, 3H) , 2,17 (s, 6H), 2,09- 153 2,02 (m, 1H), 1,66 (dl, J = 12,2 Hz, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,47- 1,38 (m, 2H). Massa (m/e): 435 (M+H)+. EXEMPLO 76
Cloridrato de 3-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietilbenzamida (Composto 76)
Uma base livre do Composto 76 (530 mg, 1,34 mmol, rendimento: 86%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando dietilamina. A base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 76 em epígrafe. RMN de 1H (dppm, CDC13): 7,83 (dt, J r·- II , 1, 5 Hz, 1H) , 7, 73 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 7 , 7 Hz, 1H) , 7, 18 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7, 14 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 11, 4, 4, 0 Hz, 2H ) , 3,93 (d, J = 7, 3 Hz, 2H) , 3,59-3,5 1 (m, 2H) , 3,38 (td, J = 11,4, 1,8 Hz, 2H) , 3,32-3, 25 (m, 2H) ' , 2, 11 -2,02 (m, 1H) , 1, 68 -1,61 (m, 2H), 1, 48 (s, 9H), 1,47-1, 36 (m, 2H) , 1,25 -1, 13 (m, 6H). Massa (m/e): 398 (M+H)+. (como a base livre) EXEMPLO 77 {3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]fenil}-dietilamina (Composto 77)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto 87 (115 mg, 0,37 mmol) obtido no Exemplo 87 foi dissolvido em DMSO (1,5 mL) e foram ali adicionados brometo de etilo (83 pL, 1,11 mmol) e 154 carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 65/35) para dar o composto 77 em epígrafe (53 mg, 0,14 mmol, rendimento: 39%). RMN de XH (dppm, CDC1; 3) : 7, 17 (t, J = 7, 9 Hz , 2H) , 7, 06 (s 1, 1H) , 7, 00 (d, J = = 7,9 Hz , 1H) f 6, ,57 (dd, J = 7,9 , 2, 5 Hz, 1H) , 4,01 (dd, J = 11 r 2 , 3 ,7 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 7,5 1 Hz, 2H) , 3,42-3,33 (m, 6H), 2, 09-2, 03 (m, 1H) ( , 1,68-1, 62 (m, 2H) , 1, 47 (s, 9H) , 1, 44 (dt, J = 12, 9, 4,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7, 5 Hz, 6H) . Mass a (m/e): 370 (M+H) + EXEMPLO 78 {3- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}etilamina (Composto 78)
Na purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel no Exemplo 77 foi obtido o composto 78 em epígrafe (29 mg, 0,09 mmol, rendimento: 23%) a partir de outra fracção. RMN de 1H (dppm, CDCI3): 7,22-7, 03 (m, 4H) , 6, 49-6, 46 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 11,8, 3,6 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,38 (dt, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H) , 3,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,17- 155 2,02 (m, 1H), 1, 67-1,59 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 48-1,43 (m 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Massa (m/e): 342 (M+H)+. EXEMPLO 79 N-{3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N-metilbenzenossulfonamida (Composto 79) O composto 79 em epígrafe (29 mg, 0,06 mmol, rendimento: 52%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 75, utilizando cloreto de benzenossulf onilo em vez de cloreto de dimetilsulfamoílo. RMN de XH (dppm, CDCls) : 7 r 72 (td, J = 7, 9 r 1, 1 Hz, 1H) , 7, 62 -7,51 (m , 4H ), 7,47 -7, 41 (m, 2H ) , 7, 23 (t, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7, 08 (s, 1H) , 6, , 7 8 (ddd, J = = 7, 9 r 2,2, 1, 1 Hz, 1H ) , 4 , 02 (dd, J = 11,8, 3, 8 Hz 2H), 3,92 (d, J = 7 , 4 Hz, 2H) r 3! , 39 (dt, J = 11,8, 1, 7 Hz , 2H) , 3,20 (s, 3H ) , 2, ΙΟ -2,03 (m r 1H ) , 1, 74- 1, 63 (m, 2h; 1 , 1 ,46 (s, 9H) , 1, 4 4 (dt, Ν = 13, 0 r 4, 3 Hz, 2H) .
Massa (m/e): 468 (M+H)+. EXEMPLO 80 N-[4-(N-{3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-N-metilsulfamoil)fenil]acetamida (Composto 80) O composto 80 em epígrafe (18 mg, 0,03 mmol, rendimento: 26%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 75, utilizando 156 cloreto de 4-acetaminobenzenossulfonilo em vez de cloreto de dimetilsulfamoílo. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7, 71 (d, J = 7,7 Hz, 1H) t 7,61- 7, 52 (m, 4H), 7,34 (s 1, 1H), 7,23 (t, J = 7, 7 Hz, 1H) , - 7, 10 (s, 1H) , 6,79 -6,74 (m, 1H ) , 4 ,01 (dd, , J = = 11 ,9, , 2, 8 Hz, 2H) t 3,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H ) , 3,39 (dt, J = 11, 9, 2, 0 Hz, 2H) , 3, 19 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2, 12-2 ,04 (m, 1H) , 1, 68 -1,63 (m, 2H) t 1,46 (s, 9H) , 1,48-1,44 (m , 2H) . Massa (m/e) : 525 (M+H) + EXEMPLO 81 2-terc-Butil-4-(5-metilfuran-2-il)-1-(tetra-hidrofuran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 81)
Passo 1
Trimetilacetonitrilo (18,3 g, 0,22 mol) foi dissolvido em etanol (12,8 mL, 0,22 mol) e foi borbulhado ácido clorídrico gasoso na mistura a -20 °C até a mistura estar saturada com ácido clorídrico gasoso, e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e os cristais em bruto obtidos foram lavados com éter isopropilico para dar imidato de etil-terc-butilo (16,24 g, 98 mmol, rendimento: 45%) . 0 imidato de etil-terc-butilo assim obtido (16,24 g, 98 mmol) foi dissolvido em metanol (17,5 mL) e foi ali adicionado dimetilacetal de aminoacetaldeído (11,7 mL, 0,11 mol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e, ao resíduo, foram adicionados ácido clorídrico concentrado 157 (26,2 mL) e água (17,5 mL). 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (9 mL) , e o pH da mistura foi ajustada a 10 com carbonato de potássio, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (175 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi lavado com éter diisopropílico para dar 2-terc-butil-lH-imidazole (9,7 g, 78,2 mmol, rendimento: 36%).
Passo 2 O 2-terc-butil-lH-imidazole (1,0 g, 8,06 mmol) obtido acima foi dissolvido em 1,4-dioxano-água (1/1) (38 mL) e foram ali adicionados carbonato de sódio (2,56 g, 24,2 mmol) e iodo (4,5 g, 17,7 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente no escuro. À mistura foi adicionado ácido acético (70 mL) e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio sob agitação. Depois disso, a mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com éter diisopropílico para dar 4, 5-diiodo-2-terc-butilimidazole (2,87 g, 7,65 mmol, rendimento: 95%).
Passo 3 4,5-Diiodo-2-terc-butilimidazole (1,0 g, 2,66 mmol) obtido acima foi dissolvido numa solução aquosa de etanol a 30% (44 mL) e foi ali adicionado tiossulfato de sódio (2,68 g, 21,3 mmol), e 158 em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 2 dias. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida concentrada. 0 resíduo foi lavado com água para dar 4-iodo-2-terc-butilimidazole (532 mg, 2,13 mmol, rendimento: 80%) .
Passo 4 4-Iodo-2-terc-butilimidazole (337 mg, 1,35 mmol) obtido acima foi dissolvido em 1,4-dioxano-água (2/1) (6 mL) e foram ali adicionados ácido 5-metilfurano-2-borónico (255 mg, 2,02 mmol), carbonato de sódio (429 mg, 4,05 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (55 mg, 0,07 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 3,5 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL) sob uma atmosfera de árgon, e foi ali adicionado hidreto de sódio (139 mg, 3,47 mmol) sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 30 minutos. O (tetra-hidropiran-4-il) metilmetanossulfonato (270 mg, 1,39 mmol) obtido no Passo 2 do Exemplo 45 foi ali adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi 159 evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 50/50) para dar o composto 81 em epígrafe (153 mg, 0,51 mmol, rendimento: 38%). RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,01 (s, 1H), 6,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 5,98-5,96 (m, 1H) , 4,00 (dd, J = 11,9, 3,8 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,37 (dt, J = = 11 ,9, 2,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,09-2,01 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46- 1,37 (m, 2H). Massa (m/e): 303 (M+H)+. EXEMPLO 82 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-bis(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (Composto 82)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto m (118 mg, 0,35 mmol) obtido no Exemplo de referência 13 foi dissolvido numa solução de cloreto de tionilo/diclorometano (1/2) (3,9 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1,3 mL) e foi ali lentamente adicionada, gota a gota sob arrefecimento com gelo, uma solução de N,N-bis(2,2,2-trifluoroetil)amina (0,11 mL, 0,69 mmol) em diclorometano (1,3 mL) . Depois de a adição gota a gota estar concluída, a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio 160 anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etilo) para dar o composto 82 em epígrafe (2,5 mg, 0,005 mmol, rendimento: 1%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC1 3 ) · 7,92 (td, J = 7,9 , 1,4 Hz, 1H) 7, 72 (t, J = : 1, 4 Hz, 1H), 7, 43 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H), 7,20 (td J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 4 , 32-4 ,18 (m, 4H), 4,02 (dd J = H,4, 3, 5 H z, 2H), 3, 94 (d, J = 7,i 6 Hz, 2H), 3,38 (dt J = H,4, 2 ,0 1 Hz, 2H ) , 2,12 -2,04 (m, 1H) , 1,66 (d 1 J = 12,3 Hz, 4- 2 H) , 1,49 (s, 9H) , 1,48- -1,40 (m, 2H] i . Massa (m/e) 506 (M+H)+. EXEMPLO 83
Cloridrato de 3-(2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N-etil-N-metilbenzamida (Composto 83)
Uma base livre do Composto 83 (83 mg, 0,22 mmol, rendimento: 76%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N-etilmetilamina em vez de etilamina. A base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 83 em epígrafe. RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,75 (s, ΧΗ) , 7, 35 (t, J = 7,6 Hz. 1H) , 7,19 (d, , J = 7,6 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 4, 01 (dd, J = 11 , 6, 3,7 Hz, 2H), 3, 93 (d, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,60· -3,53 (m, 1H) , 3 ,37 (dt, J = 11, 6, 1,3 H: z, 2H) , 3,39-3 , 26 (m, 1H) , 3,07- -2, 94 (m, 3H) , 2,09-2 , 02 (m, 1H) , 1 , 65 (d 1, J = 12,5 Hz, 2H) , 1,47 (s, 9H), 1,44 (dt, J = 12,5, 4,3 Hz, 2H), 1,26-1,12 (m, 3H), Massa (m/e): 384 (M+H)+. (como a base livre) 161 EXEMPLO 84 3-Bromo-5-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridina (Composto 84) 0 composto 84 em epígrafe (89 mg, 0,24 mmol, rendimento: 24%) foi obtido do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 3-bromopiridina-5-borónico em vez de ácido 5-metilfurano-2-borónico. RMN de 1H (dppm, CDC13 ): 8,81 (d, J = 2 , 0 Hz , 1H), 8,47 (d, J = 2, 0Hz . 1H), 8,25 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 7, 20 (s, 1H), 4, 02 (dd, J ' = 11 ,4, 3,2 Hz, 2H) , 3,95 (d, J = 7, 4 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 11 ,8, 1,9 Hz, 2H), 2,12-2, . 02 (m, 1H) , 1,65 (d 1, J = 10 ,7 Hz, , 2H), 1,48 (s, 9H), 1, 42 (dt, J = 11, 8, 3,8 Hz, 2H) . Mass ;a (m/e) : 378, 380 (M+H) + EXEMPLO 85 5-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietilnicotinamida (Composto 85)
Passo 1 O Composto n (110 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de referência 14 foi dissolvido numa solução aquosa de etanol a 70% (1,0 mL) e foi ali adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (14 mg, 0,34 mmol), e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida concentrada. Ao resíduo foi 162 adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e o pH da mistura foi ajustado a 7. A mistura foi extraída com clorofórmio/álcool isopropílico (6/1) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com acetona/hexano (1/3) para dar ácido 3-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil) -1H-imidazol-4-il)nicotínico (95 mg, 0,277 mmol, rendimento: 97%).
Passo 2 O composto 85 em epígrafe (53 mg, 0,13 mmol, rendimento: 48%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando o ácido 5-(2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il)nicotínico obtido acima. RMN de XH (dppm, cdci3: ) : 8, 98 (s 1 , 1H ) , LO co (s 1, 1H) , 8, 11 d, 1H) , 7,21 (s , 1H) , 4, 02 (dd, J = 11, 5, 2 ,9 Hz, 2H) , 3, 95 (d , J = 7,4 Hz, 2H) , 3 ,63-3,52 (m f 2H) , 3 ,39 (t, J = 10,7 Hz, 2H ), 3,37 -3,26 (m, 2H), 2, 13-2 , 03 (m, 1H ) , 1,68- 1, 63 (m, 2H) , 1 ,48 (s, 9H) , 1, 42- -1,36(m, 2H) , 1, 18-1, 12 (m, 6H) .
Massa (m/e): 399 (M+H)+. EXEMPLO 86 {3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-piperidin-l-ilmetanona (Composto 86) 0 composto 86 em epígrafe (41 mg, 0,10 mmol, rendimento: 73%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando piperidina em vez de etilamina. 163 RMN de 1h (dppm, CDC13) : 7,82 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) , 7, 76 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,36 (t , J = 7,9 Hz, 1H) , 7 ,18 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H) , 4, 01 (dd ., J = 11, 4, 3, 6 Hz, 2H ) , 3, 93 (d, J = 7, 4 Hz , 2H ) , 3,72 : (s 1, 2H) , 3, 38 (td, J = 10,9 , 1,8 Hz, 4H), 2, 12-2, 02 (m, 1H) , 1,7- 4-1,63 (m, 8H) , 1, 47 (s, 9H), 1,43-1,36 (m, 2H) . Ma, ssa (m/e): 410 (M+H) + EXEMPLO 87 3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]fenilamina (Composto 87) 0 Composto 70 (198 mg, 0,58 mmol) obtido no Exemplo 70 foi dissolvido em metanol/THF (2/1) (3 mL) e foi ali adicionada paládio/carvão (20 mg, 10% em peso), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto 87 em epígrafe (201 mg, 0,64 mmol, rendimento: quantitativo). RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,19-7, 17 (m, 1H) , 7,15- 7, 09 (m 2H) , 7, 07 (s, 1H) , 6,53 (dt, J = 6,4 , 2,5 Hz, 1H) , 4 , 00 (dd J = 11,2, 3, r 9 Hz, 2H) , 3,91 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3, ,37 (td J = 11,8, 2, 0 Hz, 2H) , 2,09-2 ,00 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 2H) 1, 47 (s, 9H) , 1,45- 1,38 (m, 2H) . Massa (m/e): 314 (M+H)+. 164 EXEMPLO 88 N-{3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil) -1H-imidazol-4-il]fenil)-N-metil-metanossulfonamida (Composto 88) 0 composto 88 em epígrafe (22 mg, 0,04 mmol, rendimento: 14%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 75, utilizando cloreto de metanossulf onilo em vez de cloreto de dimetilsulfamoílo. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13 ): 7,76 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7 , 22 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7, 15 (s, 1H) , 4, 02 (dd, J = 11, 5, 3,9 Hz, 2H) , 3,94 (d, J = 7, 5 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 11, ,5 Hz, - 2H) , 3,36 (s , 3H) , 2, 87 (s, 3H) , 2, IO· -2,05 (m, 1H), 1, 69-1, 62 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H) , 1,43 -1,38 (m, 2H). Massa (m/e): 406 (M+H)+. EXEMPLO 89 3-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietilacrilamida (Composto 89) O composto 89 em epígrafe (60 mg, 0,17 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando o Composto t obtido no Exemplo de referência 20. RMN de 1H (dppm, CDC13): 7,51 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H) , 4, 02-3,95 (m, 2H) , 3,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,10-1,94 (m, 1H) , 1,66-1,51 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,45-1,33 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 6H). Massa (m/e): 348 (M+H)+. 165 EXEMPLO 90 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-bis(2,2,2-trifluoroetil)acrilamida (Composto 90) O Composto t (50 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo de referência 20 foi dissolvido em cloreto de tionilo (1,0 mL) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 hora. 0 cloreto de tionilo foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Em seguida, foram ali adicionadas diisopropiletilamina (45 pL, 0,26' mmol) e bis(2,2,2-trifluoro)etilamina (56 pL, 0,34 mmol), e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol = 90/10). Os cristais em bruto obtidos foram ressuspensos em hexano para dar o composto 90 em epígrafe (16 mg, 0,034 mmol, rendimento: 20%) . RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,62 (d, J = 14, , 5 Hz , 1H) 7, 01 (s, 1H) , 6,96 (d, J = 14, 5 Hz, 1H), 4, 24 (q , J = = 8,5 Hz, 4H) , 4, 02- 3,95 (m, 2H), 3,90 (d , J = 7,4 Hz, 2H) r 3,42- -3,30 (m, 2H) , 2, 09- 1,91 (m, 1H), 1,65-1 ,50 (m, 2H) , 1, 45 (s, 9H) , 1,45- 1 ,31 (m, 2H) . Massa (m/e): 456 (M+H)+. 166 EXEMPLO 91 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietiltioacrilamida (Composto 91) 0 Composto 89 obtido no Exemplo 89 foi dissolvido em DME (1,0 mL) e foi ali adicionado reagente de Lawesson (103 mg, 0,25 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro sob refluxo. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (hexano/acetato de etilo = 70/30) para dar o composto 91 em epígrafe (11 mg, 0,030 mmol, rendimento: 17%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 14, 4 : Hz, 1H), 7, 01 (s, 1H) , 4, 16- -4,06 (m, 2H) , , 4, 05-3,95 (m, 2H) , 3,89 (d, J = : 7,4 Hz, 2H) , , 3, 74 (q, J' = 7,2 Hz, 2H), 3, 42- 3,30 (m, 2H), 2, 06-1, 95 (m, 1H) , 1 , 66-1,55 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 1,44 -1,20 (m, . 8H) . Massa (m/e ) : 364 (M+H) + EXEMPLO 92 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dipropilacrilamida (Composto 92) O composto 92 em epígrafe (11 mg, 0,029 mmol, rendimento: 35%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando o Composto t obtido no Exemplo de referência 20 e dipropilamina. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 49 (d, J = 14, 9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 14, 9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H) , 4,05-3,95 (m, 2H) , 3,88 (d, J = 7,3 Hz, 2H),3,42-3,30 (m, 6H) , 2,06-1,97 (m, 1H) , 1,66-1,55 167 (m, 6H), 1,45 (s, 9H) , 1, 45-1,35 (m, 2H) , 1,00-0, 87 (m, 6H) .
Massa (m/e): 376 (M+H)+. EXEMPLO 93 3-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N-metil-N-(1-metiletil)acrilamida (Composto 93) 0 composto 93 em epígrafe (97 mg, rendimento: 82%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 89, utilizando isopropilmetilamina em vez de dietilamina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7, 49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,01 (d J = 15, 0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,03-3,94 (m 2H) , 3,8 8 (d, J = 7,4 Hz, 2 H) , 3,41-3,29 (m, 2H) , 2,92 (s 1 3H), 2, 08-1,95 (m, 1H) , 1,65-1,54 (m, 2H) , 1, 48-1,30 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,16 (s 1, 6H). Massa (m/e): 348 (M+H)+. EXEMPLO 94 3- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2-metoxietil)-N-metilbenzamida (Composto 94) 0 composto 94 em epígrafe (77 mg, rendimento: 92%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N-(2-metoxietil)metilamina em vez de etilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H), 4, 03-3,98 (m, 2H) , 3,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 3,75-3,65 168 (m, 2H) , 3,50-3,25 (m, 6H) , 3,15-2,95 (m, 3H) , 2,11-1,98 (m, 1H), 1, 68-1,63 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,45-1,39 (m, 3H) . Massa (m/e): 414 (M+H)+. EXEMPLO 95
Dietilamida do ácido 6-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-illpiridlne-2-carboxílico (Composto 95)
Passo 1 2-Bromo-6-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-piridina (679 mg, 1,79 mmol, rendimento: 61%) foi obtida do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 6-bromopiridina-2-borónico em vez de ácido 5-metilfurano-2-borónico.
Passo 2 Éster propílico do ácido 6-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-piridina-2-carboxílico (380 mg, 0,99 mmol, rendimento: 75%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 14, utilizando a 2-bromo-6-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-piridina obtida acima em vez do Composto 84. 169
Passo 3 0 composto 95 em epígrafe (16 mg, rendimento: 28%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 85, utilizando o éster propílico do ácido 6-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-piridina-2-carboxílico obtido acima em vez de Composto n. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8 ,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H) 1, 7,35 (t, J = 8,1, Hz, 1H), 4, 03- 3,94 (m, 4H) , 3,57 (q, J = 8, 1 Hz, 2H) , 3,41-3,33 (m, 4H) , 2, 20- 1, 85 (m, 2H ), 1,72-1, 60 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H), 1,31-1,19 (m, 7H). Massa (m/e): 399 (M+H)+. EXEMPLO 96 4-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilpiridina-2-carboxamida (Composto 96)
Passo 1 4- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-cloropiridina (435 mg, 1,30 mmol, rendimento: 62%) foi obtida do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 2-cloropiridina-4-borónico em vez de ácido 5-metilfurano-2-borónico. 170
Passo 2 0 éster propílico do ácido 4-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-piridina-2-carboxílico (290 mg, 0,75 mmol, rendimento: 63%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 14, utilizando 4-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-cloropiridina obtida acima em vez do Composto 84.
Passo 3 O composto 96 em epígrafe (20 mg, 0,05 mmol, rendimento: 42%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 85, utilizando o éster propílico do ácido 4-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-piridina-2-carboxílico obtido acima em vez de Composto n. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 83 (s 1H ) , 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 4H) 3, 55 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,43-3,33 (m, 4H), 2,15-1,08 (m, 1H) 1, 70- -1,62 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 11H), 1 ,28 (t, J = 5,4 Hz, 3H) 1, 15 (t, J = 5,4 Hz, 3H). Massa (m/e): 399 (M+H)+. 171 EXEMPLO 97 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-ciclobutil-N-metilnicotinamida (Composto 97) 0 composto 97 em epígrafe (12 mg, 0,03 mmol, rendimento: 27%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 85, utilizando N-ciclobutil-N-metilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,98 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8, 10 (s 1H) 7,20 (s, 1H), 4,43-4,15 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 4H) , 3,38 (t 00 o t—1 II '"O Hz, 2H), 3,15-3,08 (m, 3H) , 2,35-2, 00 (m, 5H ), 1, 80 1,62 (m, 3H) , 1,51-1,40 (m, 12H). Massa (m/e): 411 (M+H)+ . EXEMPLO 98 4- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N,N-dietiltiofeno-2-carboxamida (Composto 98) O composto 98 em epígrafe (45 mg, 0,11 mmol, rendimento: 56%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 102 mencionado abaixo, utilizando N,N-dietilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,57 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 4, 03-3,90 (m, 4H) , 3,56 (q, J = 8,1 Hz, 4H) , 3,37 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,16-1,95 (m, 1H) , 1,66-1,61 (m, 2H) , 1,50-1,43 (m, 11H), 1,27-1,22 (m, 6H). Massa (m/e): 404 (M+H)+. 172 EXEMPLO 99 3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (Composto 99) 0 Composto 209 (42 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo 209 mencionado abaixo foi dissolvido em DMP (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois disso, foram ali adicionados hidreto de sódio (20 mg, 0,50 mmol) e iodeto de metilo (31 pL, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Foi adicionada água à mistura sob arrefecimento com gelo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (acetato de etilo/hexano = 70/30) para dar o composto 99 em epígrafe (35 mg, 0,08 mmol, rendimento: 80%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,14 (m, 1H), 4,15-3,92 (m, 6H), 3,37 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 2,15-1,99 (m; 1H) , 1, 74-1,62 (m, 2H) , 1,53-1,33 (m, 11H) .
Massa (m/e): 438 (M+H)+. 173 EXEMPLO 100
Benzenossulfonato de N-sec-butil-3-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metilbenzamida (Composto 100)
Passo 1 N-sec-Butil-3-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzamida (170 mg, 0,43 mmol, rendimento: 85%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando sec-butilamina em vez de etilamina.
Passo 2
Uma base livre do composto em epígrafe (110 mg, 0,27 mmol, rendimento: 70%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 99 utilizando N-sec-butil-3-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzamida obtida acima. Além disso, a base livre obtida foi dissolvida em éter terc-butilmetilico e tratada com ácido benzenossulfónico (43 mg, 0,27 mmol) para dar o composto 100 em epígrafe (130 mg, 0,23 mmol, rendimento: 85%). RMN de 1 H (dppm, CDC13) : 7, 8 2 (d, J = 8 ,1 Hz, , 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,3 i5 (t , J = 8, 1 Hz, 1H), 7, 16 (t , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 12 (s, 1H) , 4, 03-3,90 (m, 4H) , 3,83- -3, 72 (m, 1H) , 3,37 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2, 91-2,75 (m, 3H) , 2 ,07- 2,02 (m, 1H) , 1 ,67- 1,60 (m, 4H) , , 1,49-1 ,45 (m, 11H) , 1, 22- 1,1: > (m, 3H) , 0,98- 0,79 (m, 3H) . (como a base livre) Massa (m/e ) : 412 (M+H) + 174 EXEMPLO 101 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilfurano-2-carboxamida (Composto 101)
Passo 1
Dietilamida do ácido 5-bromofurano-2-carboxílico (3,29 g, 13,35 mmol, rendimento: 85%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando ácido 5-bromofurano-2-carboxílico em vez de Composto c.
Passo 2
Sob uma atmosfera de árgon, a dietilamida do ácido 5-bromofurano-2-carboxílico (245 mg, 1,00 mmol) obtida acima foi dissolvida em THF e foi ali adicionada uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,60 mol/L; 750 pL, 1,20 mmol) a -78 °C, e em seguida a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura foi adicionado cloreto de tributilestanho (272 pL, 1,00 mmol) e a mistura foi agitada a -50 °C durante 3 horas. À mistura foi adicionado ácido clorídrico 1,0 mol/L (3,0 mL) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 80/20) para dar N,N-dietil-5-tributilestanilfurano-2-carboxamida (150 mg, 0,33 mmol, rendimento: 33%). 175
Passo 3 O Composto u (70 mg, 0,20 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em DMF e foram ali adicionados N,N-dietil-5-tributilestanilfurano-2-carboxamida (145 mg, 0,32 mmol) obtida acima, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (12 mg, 0,01 mmol) e cloreto de litio (42 mg, 1,00 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa saturada de fluoreto de amónio (5 mL) , e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 0 sólido precipitado foi removido por filtração através de Celite, e foi adicionada água ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar o composto 101 em epígrafe (70 mg, 0,18 mmol, rendimento: 90%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 26 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,65 (t, J=5,4 Hz, 1H) , 4,03 -3,91 (m, 4H) , 3,58 (q, J = 5,4 Hz, 4H) , 3,37 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,09 -2, 00 (m, 1H) , 1,68 -1,60 (m, 2H), 1,46 -1,43 (m, 11H), 1,28 (t, J = 5,4 Hz, 6H) .
Massa (m/e): 388 (M+H)+. 176 EXEMPLO 102 4- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metiltiofeno-2-carboxamida (Composto 102)
Passo 1 O Composto u (70 mg, 0,20 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (1 mL) , e foram ali adicionados éster de pinacol do ácido 2-carboxitiofeno-4-borónico (91 mg, 0,36 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio/diclorometano produto de adição 1:1 (12 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (64 mg, 0,60 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 110 °C durante 8 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água (5 mL) e o pH da mistura foi ajustado a 7,0 com ácido clorídrico 1 mol/L. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre resina HP-20 (eluido com água e em seguida com metanol) para dar ácido 4- [2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-tiofeno-2-carboxílico (120 mg, 0,18 mmol, rendimento: quantitativo).
Passo 2 O composto 102 em epígrafe (14 mg, 0,04 mmol, rendimento: 12%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando o ácido 4-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]-tiofeno-2-carboxílico obtido acima e N-etil-N-metilamina. 177 RMN de (dppm, CDCls) : 7,59 (s, r 1H) , 7, 58 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 4, 03-3 ,90 (m, 4H) , 3 ,59 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3, 37 (t, J = 10,8 Hz, 2H) ', 3 ,16 (s, 3H) , 2,11-2 , 00 (m, 1H) , \—1 1 \—1 62 (m, 2H) , 1,46 '-1, f 43 (m, 11H) ', 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H) . Massa (m/e): 390 (M+H) + EXEMPLO 103 3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida (Composto 103) O composto 103 em epígrafe (34 mg, 0,08 mmol, rendimento: 53%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N,N,N'-trimetiletilenodiamina em vez de etilamina. RMN de 1 H (dppm, CDCls ) : 7, 84 (d, J = 8,1 Hz , 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,36 (d, , J = 8, 1 Hz, 1H ) , 7,20 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7, 14 (s, 1H), 4, 04-3,92 (m, 4H ) , 3,68- •3,60 (m, 2H) , 3,39 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 3, 12-2,8 8 (m, 3H) , 2,64-2,48 (m, 2H) , 2 , 36- 1,99 (m, 7H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 11H). Massa (m/e): 427 (M+H)+. EXEMPLO 104 3-[2-terc-Butil-l-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(2-fluoroetil)benzamida (Composto 104) O composto 104 em epígrafe (30 mg, 0,07 mmol, rendimento: 72%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 99, utilizando 178 iodoetano em vez de iodometano, e o Composto 210 obtido no Exemplo 210 mencionado abaixo. RMN de 1R (dppm, CDCI3) : 7, 83 (d, OO II •"D , 1 Hz, 1H) , 7, 75 (s 1H) , 7, 36 (t, J = 8,1 Hz, 1H ) , 7, 19 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, l: (s, 1H) r 4, 80- 4,52 (m, 2H), 4, , 03· -3,S >1 (m, 4H) , 3,82 -3,62 (m 2H) , 3, 52 -3,33 (m, 4H) , 2,11· -1, r 95 (m , 1H) , 1,67- -1,63 (m, 2H) 1, 47 -1,' 40 (m, 1 1H) , 1,20-1,12 (m , 3H) . Massa (m/e): 416 (M+H) -I- EXEMPLO 105 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida (Composto 105) 0 composto 105 em epígrafe (27 mg, 0,06 mmol, rendimento: 60%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 99, utilizando iodoetano em vez de iodometano, e o Composto 211 obtido no Exemplo 211 mencionado abaixo. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 8, . 05 (d , J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 79 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,59 -7,39 (m, 2H) , 4, 53 (q, . J = = 8,1 Hz, 1H) , 4, 21 (q, J = = 8, 1 Hz, 1H), 4, 04- •3,95 (m, 4H) , 3,74- -3,57 (m, 2H) , 3, 38 (t, J = = 10 ,8 Hz, 2H) , 2 ,13· -2,06 (m, 1H) , 1, 68- -1,64 (m, 1H) , 1,49-1,45 (m, 11H), 1,32-1,18 (m, 4H). Massa (m/e): 453 (M+H)+. 179 EXEMPLO 106 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilfurano-2-carboxamida (Composto 106) O composto 106 em epígrafe (40 mg, 0,11 mmol, rendimento: 3%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N-etilmetilamina em vez de dietilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7, 27 (s, 1H) , 6,97 (d, J = 2,7 Hz 1H) , 6, 64 (d, J = 2, 7 Hz, 1H) , 4, 02 -3,91 (m, 4H) , 3, .61 (q J = 5,4 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 3, 16 (s, 3H) , 2, . 07 1, 94 (m , 2H) , 1,66-1, •61 (m, 1H) , 1,46-1,42(m, 11H) , 1, ,27 (t J = 5,4 Hz, 3H) . Massa (m/e) : 374 (M+H) + EXEMPLO 107 5-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilisoxazole-3-carboxamida (Composto 107)
Passo 1
Ester etílico do acido 5 [2 terc butil—1—(tetra—hidropiran— 4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isoxazole-3-carboxílico (70 mg, 0,19 mmol, rendimento: 32%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando éster etílico do ácido 5- tributilestanilisoxazole-3-carboxílico obtido pelo método descrito em Tetrahedron, vol. 47, p. 5111 (1991). 180
Passo 2 0 composto 107 em epígrafe (25 mg, 0,06 mmol, rendimento: 36%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 85, utilizando o éster etílico do ácido 5-[ 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isoxazole-3-carboxílico obtido acima. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,33 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,03- 3,95 (m, 4H), 3,58-3,54 (m, 4H), 3,38 (t, J =10,8 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 2H) , 1,46-1,41 (m, 11H) , 1,24-1,19 (m, 6H). Massa (m/e): 389 (M+H)+. EXEMPLO 108 2-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilisonicotinamida (Composto 108)
Passo 1
Um produto grosseiramente purificado de 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 101, utilizando o Composto u em vez de dietilamida do ácido 5-bromofurano-2-carboxilico, e o produto grosseiramente purificado resultante foi utilizado no passo subsequente sem purificação. 181
Passo 2 2-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isonicotinonitrilo (60 mg, 0,19 mmol, rendimento: 12%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido acima e 2-cloroisonicotinonitrilo.
Passo 3 Ácido 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]isonicotinico (100 mg, 0,29 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 1, utilizando 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isonicotinonitrilo obtido acima.
Passo 4 O composto 108 em epígrafe (35 mg, 0,09 mmol, rendimento: 88%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando ácido 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]isonicotínico obtido acima e dietilamina. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,53 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,03 (d, J =5, 4 Hz, 1H), 4,01-3,93 (m, 4H) , 3,60-3,52 (m, 2H) , 3,36 (t, J =10,8 Hz, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H) , 2,19-2,05 (m, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H ), 1,47-1,39 (m, 11H), 1 ,30- 1,12 (m, 6H). Massa (m/e): 399 (M+H)+. 182 EXEMPLO 109 2- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietiltiazole-5-carboxamida (Composto 109)
Passo 1
Dietilamida do ácido 2-bromotiazole-5-carboxílico (131 mg, 0,50 mmol, 34%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando ácido 2-bromo-5-tiazole-carboxílico e dietilamina.
Passo 2 O composto 109 em epígrafe (33 mg, 0,08 mmol, rendimento: 33%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 a 3 do Exemplo 101, utilizando dietilamida do ácido 2-bromotiazole-5-carboxílico obtida acima. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7,95 (s, 1H) , 7, 48 (s, 1H), 4,02- 3,93 (m, 4H), 3,54 (q, J =8,1 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 10, 8 Hz, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H) , 1,68-1,60 (m, 2H) , 1, 47- -1, 40 (m, 11H), 1,25 (t, J =8,1 Hz, 6H) . Massa (m/e ): 405 (M+H)+. 183 EXEMPLO 110 4-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilfurano-2-carboxamida (Composto 110)
Passo 1
Dietilamida do ácido 4-bromofurano-2-carboxílico (25 mg, 0,10 mmol, rendimento: 70%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 101, utilizando ácido 4-bromofurano-2-carboxílico obtido pelo método descrito em J. Org. Chem., vol. 41, p. 2840 (1976) em vez de ácido 5-bromofurano-2-carboxílico.
Passo 2 O composto 110 em epígrafe (20 mg, 0,05 mmol, rendimento: 52%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando dietilamida do ácido 4-bromofurano-2-carboxílico obtida acima e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,78 (s, 1H), 7,16 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H), 4, 03-3,89 (m, 4H) , 3,57 (q, J =5,4 Hz, 4H) , 3,37 (t, J =10,8 Hz, 2H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H) , 1,45-1,38 (m, 11H), 1,24 (t, J =5,4 Hz, 6H). Massa (m/e): 388 (M+H)+. 184 EXEMPLO 111 2- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propiltiazole-5-carboxamida (Composto 111)
Passo 1 2-Bromo-N-metil-N-propiltiazole-5-carboxamida (130 mg, 0,49 mmol, rendimento: 68%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando N-metilpropilamina e ácido 2-bromo-5-tiazole-carboxílico.
Passo 2 O composto 111 em epígrafe (60 mg, 0,15 mmol, rendimento: 49%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 2-bromo-N-metil-N-propiltiazole-5-carboxamida obtida acima e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4- tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7,94 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4, 02- 3, 89 (m, 4H) , 3,52-3,46 (m, 2H), 3,36 (q, J =10,8 Hz, 2H), 3 ,13 (s, 3H) , 2, 12- -2,02 (m, 1H) , 1, 72-1, 60 (m, 4H) , 1,47-1,36 (m, 11H) , o, 93 (t, J =8,1 Hz, 3H) . Massa (m/e): 405 (M+H)+. 185 EXEMPLO 112 5- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilfurano-3-carboxamida (Composto 112)
Passo 1 5-Bromo-N,N-dietilfurano-3-carboxamida (200 mg, 0,81 mmol, rendimento: 81%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 101, utilizando ácido 5-bromofurano-3-carboxílico em vez de ácido 5-bromofurano-2-carboxílico.
Passo 2 O composto 112 em epígrafe (35 mg, 0,09 mmol, rendimento: 36%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 5-bromo-N,N-dietilfurano-3-carboxamida obtida acima e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,63 (s, 1H), 7,07 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H), 4, 03-3,91 (m, 4H) , 3,50 (q, J =8,1 Hz , 4H) , 3,37 (t, J =10,8 Hz, 2H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H) , 1,46-1,38 (m, 11H), 1,21 (t, J =8,1 Hz, 6H). Massa (m/e): 388 (M+H)+. 186 EXEMPLO 113 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2,2-difluoroetil)-N-metiltiofeno-2-carboxamida (Composto 113) 0 composto 113 em epígrafe (50 mg, 0,12 mmol, rendimento: 59%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 99, utilizando o Composto 212 obtido no Exemplo 212 mencionado abaixo. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 7,68 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,28- 5,83 (m, 1H), 3,99- 3,84 (m, 6H), 3,42-3,32 (m, 5H) , 2,10-2,01 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H) , 1, 49-1, 40 (m, 11H) .
Massa (m/e): 426 (M+H)+. EXEMPLO 114 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietil-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida (Composto 114)
Passo 1 4-Bromo-N,N-dietil-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida (669 mg, 2,59 mmol, rendimento: 41%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirrole-2-carboxílico e dietilamina. 187
Passo 2 0 composto 114 em epígrafe (55 mg, 0,14 mmol, rendimento: 12%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 4-bromo-N,N-dietil-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida obtida acima e 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 6,99 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H), 4, 02-3,87 (m, 4H) , 3,72 (s, 3H) , 3,55 (q, J =8,1 Hz, 4H) , 3,36 (t, J =10,8 Hz, 2H) , 2, 08-2,00 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 11H) , 1,21 (t, J =8,1 Hz, 6H) . Massa (m/e) : 401 (M+H)+. EXEMPLO 115 4-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-(2-metoxietil)-N-metiltiofeno-2-carboxamida (Composto 115) 0 composto 115 em epígrafe (25 mg, 0,06 mmol, rendimento: 40%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando N-(2-metoxietil)metilamina em vez de N-etilmetilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,65 (s, 1H) , 7, 58 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 4, 03-3,90 (m, 4H) , 3,75-3,72 (m, 2H) , 3,65-3, 61 (m, 2H) , 3,41-3,33 (m, 5H), 3,27 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H) , 1,67- 1,57 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 11H). Massa (m/e): 420 (M+H)+. EXEMPLO 116 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)tiofeno-2-carboxamida (Composto 116) 0 composto 116 em epígrafe (25 mg, 0,06 mmol, rendimento: 40%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando 2-(etilamino)etanol em vez de N-etilmetilamina. RMN de XH (dppm, CDC13): 7,66 (d, J =2,7 Hz, 1H) , 7,60 (d, J =2, 7 Hz, 1H), 6, 98 (s, 1H), 4, 03-3,97 (m, 2H) , 3,93-3,85 (m, 4H) , 3,71-3,62 (m, 4H: ) , 3,36 (t, J =10, 8 Hz, 2H) , 2,14-1,97 (m, 1H) , 1,67-1,62 (m, 2h; ), 1,49-1,37 (m, 11H), 1,21 (t, J =8,1 Hz, 3H). Massa (m/e): 420 (M+H)+. EXEMPLO 117 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazole-3-carboxamida (Composto 117) O composto em epígrafe (16 mg, 0,04 mmol, rendimento: 36%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 105, utilizando o Composto 213 obtido no Exemplo 213 mencionado abaixo. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,34 (s, 1H) , 6 ,77 (s, 1H) , r 4, 60- 4, 11 (m, 2H) cn 1 co o ,90 (m, 4H) , 3,8' 7-3,63 (m, 2H) , 3, 37 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,1 .5-1 OO σ% (m, 1H), 1,69-1, 57 (m, 2H) , 1, 51- 1, 39 (m, 11H) , 1,31-1, 18 (m, 3H). Massa (m/e) : 443 (M+H)+ EXEMPLO 118 189 4- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-cianometil-N-metiltiofeno-2-carboxamida (Composto 118)
Passo 1 4-Bromo-N-cianometil-N-metiltiofeno-2-carboxamida (325 mg, 1,25 mmol, rendimento: 84%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando ácido 4-bromotiofeno-2-carboxílico e cloridrato de metilaminoacetonitrilo.
Passo 2 0 composto 118 em epígrafe (150 mg, 0,37 mmol, rendimento: 47%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 4-bromo-N-cianometil-N-metiltiofeno-2-carboxamida obtida acima e 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de ΧΗ (d ppm, CDCI3) : 7,71 (s , 1H), 7,67 (s, 1H), 7, 00 1H) , 4, 47 (s, 2H) , 4,06· -3,89 (m, 4H) , 3,44-3,31 (m, 5H) , -1,99 (m, 1H) , 1,71-1,56 (m, 2H) , 1,51-1, ,37 (m, 11H). Massa (m/e): 401 (M+H)+ 190 EXEMPLO 119 4- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-metil-N-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida (Composto 119)
Passo 1 4-Bromo-N-metil-N-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida (100 mg, 0,34 mmol, rendimento: 67%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando ácido 4-bromotiofeno-2- carboxílico e 2-metilaminopiridina.
Passo 2 O composto 119 em epígrafe (40 mg, 0,09 mmol, rendimento: 46%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 4-bromo-N-metil-N-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxamida obtida acima e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de XH (d ppm, CDCI3 ) : 8 ,52 (d, J = 4, 8 Hz, 1H), 7,75- 7, 39 (m, 2H) , 7,29-7,22 (m, 1H) , 7,20-7,07 (m, 2H), 6,81 (s, 1H ) , 4, 05 -3,81 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2, 07- -1,93 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 11H) . Massa (m/e): 439 (M+H)+ 191 EXEMPLO 120 2-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N,N-dietiltiazole-4-carboxamida(Composto 12 0)
Passo 1 Éster etílico do ácido 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]tiazole-4-carboxílico (220 mg, 0,58 mmol, rendimento: 58%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando éster etílico do ácido 2-bromotiazole-4-carboxílico e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108.
Passo 2 O composto 120 em epígrafe (18 mg, 0,04 mmol, rendimento: 44%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 95, utilizando éster etílico do ácido 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]tiazole-4-carboxílico obtido acima. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 7,62 (s, 1H), 7, 41 (s, 1H), 4,06- 3,90 (m, 4H) , 3,57 (q, J = 7, 1 Hz, 4H), 3,44 -3,30 (m, 2H), 2,16- 1,99 (m, 1H) , 1,72-1, 59 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 11H) , 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 6H ). Massa (m/e): 405 (M±H)+ 192 EXEMPLO 121 4- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metiltiofeno-2-carboxamida (Composto 121)
Passo 1 l-Cloro-2-metil-2-propanol (103 pL, 1,00 mmol) foi dissolvido numa solução de metilamina a 40% em metanol (0,5 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 15 minutos a 100 W num equipamento de sintese química auxiliada com microondas (CEM Discover) . Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, foi adicionado acetonitrilo (3 mL) ao resíduo e o sólido precipitado foi removido por filtração. Depois de ter sido adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (10 gotas) ao filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um produto grosseiramente purificado de 2-metil-l-(metilamino)propan-2-ol. O produto grosseiramente purificado foi utilizado no passo subsequente tal e qual, sem purificação.
Passo 2 O composto 121 em epígrafe (60 mg, 0,14 mmol, rendimento: 69%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando 2-metil-l-(metilamino)propan-2-ol obtido acima. 193 RMN de ΧΗ (d ppm, CDCls): 7,72 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,07- •3,85 (m, 4H), 3,64-3,57 (s, 2H), 3,46 -3,31 (m, 5H) , 2,15-1,97 (m, 1H) , 1,71-1,55 (m, 2H) , 1,51-1,37 (m, 11H) , 1,34-1,23 (m, 6Η) . Massa (m/e) : 434 (M+H)+. EXEMPLO 122 {4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]tiofen-2-il)-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-l-il]metanona (Composto 122)
Passo 1
Piperazina (6,88 g, 80,0 mmol) foi dissolvida em etanol (40 mL) e foi ali adicionado l-cloro-2-metil-2-propanol (2,18 g, 20,0 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 110 °C durante 6 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. Em seguida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e o sólido precipitado foi removido por filtração. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/metanol = 90/10) para dar 2-metil-l-(piperazin-1- il)propan-2-ol (1,89 g, 11,96 mmol, 60%). 194
Passo 2 0 composto 122 em epígrafe (40 mg, 0,08 mmol, rendimento: 55%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando 2-metil-l-(piperazin-l-il)propan-2-ol obtido acima. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 7,57 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,06-3,88 (m, 4H), 3,82-3,73 (m, 4H) , 3,37 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 2,78-2,55 (m, 4H), 2,37 (s, 2H), 2,14-1,97 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 2H) , 1,50-1,39 (m, 11H), 1,19 (s, 6H). Massa (m/e): 489 (M+H)+. EXEMPLO 123 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etiltiofeno-2-carboxamida (Composto 123) 0 composto 123 em epígrafe (43 mg, 0,11 mmol, rendimento: 78%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando um solução aquosa de etilamina (12 mol/L). RMN de ΧΗ (d ppm, CDCI3) : 7,76 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6, 05 (s 1, 1H), 4,07-3,87 (m, 4H) , 3,56-3,30 (m, 4H) , 2,16-1,96 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 11H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), Massa (m/e): 376 (M+H)+. 195 EXEMPLO 124 2-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isonicotinonitrilo (Composto 124) 0 composto 124 em epígrafe (70 mg, 0,22 mmol, rendimento: 68%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 2-cloro-4-cianopiridina e 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 8,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H) , 7, 28-7, 22 (m, 2H) , 4, 05-3,92 (m, 4H) , 3, 44-3,30 (m, 2H) , 2,19-2,01 (m, 1H) , 1,72-1,61 (m, 2H), 1,52-1, 42 (m, 11H) . Massa (m/e) :3 2 5 (M+H)+. EXEMPLO 125 1-(4-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-2-cloro-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il}etanona (Composto 125)
Passo 1 2,4-Dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (1,00 g, 4,16 mmol) obtida pelo método descrito no documento W02003/104230 foi dissolvida em diclorometano (20 mL) e foram ali adicionados cloreto de acetilo (445 pL, 6, 26 mmol) e trietilamina (2,17 mL, 15, 57 mmol) sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à 196 temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar 1-(2,4-dicloro-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)etanona (884 mg, 3,61 mmol, rendimento: 87%).
Passo 2 0 composto 125 em epígrafe (220 mg, 0,51 mmol, rendimento: 58%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 1-(2,4-dicloro-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3- d]pirimidin-6-il)etanona obtida acima e 2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 1 do Exemplo 108. RMN de XH (d ppm, CDC13) : 7,97-7,73 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,08-3,71 (m, 6H), 3,39 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,13-2,87 (m, 2H) , 2,31-2,01 (m, 4H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1, 55-1,36 (m, 11H ) . Massa (m/e):432 (M+H )+. 197 EXEMPLO 126 2- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-6-(oxazol-2-il)pirazina (Composto 126)
Passo 1 2-Cloro-6-(oxazol-2-il)pirazina (110 mg, rendimento: 3 0%) foi obtida do mesmo modo como Exemplo 101, utilizando 2,6-dicloropirazina 0,60 mmol, no passo 3 do e 2-(tri-N- butilestanil)oxazole.
Passo 2 0 composto 126 em epígrafe (35 mg, 0,91 mmol, rendimento: 38%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 101, utilizando 2-cloro-6-(oxazol-2-il)pirazina obtida acima e 2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-4-tributilestanil-lH-imidazole obtido no passo 3 do Exemplo 101. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 9,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 76 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) ,4,07-3,92 (m, 4H) , 3,39 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,25-2, 08 (m, 1H) , 1, 72-1, 60 (m, 2H) , 1,54- 1,42 (m, 11H). Massa (m/e):368 (M+H)+. 198 EXEMPLO 127 2-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-6-(piperidin-l-il)pirazina (Composto 127) 0 Composto 136 (50 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo 136 mencionado abaixo foi adicionado a piperidina (1,0 mL), e a mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas a 200 W num equipamento de síntese química auxiliada com microondas (CEM Discover). Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado heptano e o cristal precipitado foi filtrado para dar o composto 127 em epígrafe (40 mg, 0, 10 mmol, rendimento: 69%). RMN de 1H (d ppm, CDC13) : 8, 45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) , 7, 43 (s, 1H), 4,07-3, 89 (m, 4H) , 3,65-3,54 (m, 4H), 3,38 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,19-2,02 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 8H) , 1,51- 1,42 (m, 11H). Massa (m/e):384 (M+H)+. 199 EXEMPLO 128 N-{6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il)-N-metil-N-fenilamina (Composto 128) 0 composto 128 em epígrafe (30 mg, 0,07 mmol, rendimento: 49%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 99, utilizando o Composto 214 obtido no Exemplo 214 mencionado abaixo. RMN de *Η (d ppm, CDC13): 8,49 (s, 1H) , 7, 78 (s, 1H), 7,47 1H) , 7, 45 -7,36 (m, 2H) , 7,32-7,20 (m, 3H) , 4, 07- -3,92 (m, 3,52 (s, 3H), 3,39 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , . 2,18· -2, 03 (m, 1H), 1, 73-1,62 (m, 2H) , 1,54-1,42 (m, 11H) . Massa (m/e):406 (M+H) \ EXEMPLO 129 3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzaldeído (Composto 129) O composto 129 em epígrafe (491 mg, 1,51 mmol, rendimento: 87%) foi obtido do mesmo modo como no passo 4 do Exemplo 81, utilizando ácido 3-formilfenilborónico e o Composto u obtido no Exemplo de referência 21. RMN de 1 H (d ppm • f CDCI3) : 10, 05 (s , 1H) , 8, 22 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H) t 7, 70 (d, J = 22,5 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 27, 1 Hz, 1H) , 7, 22 (s, 1H) , 4, 09 -3,85 (m, 4H) , 3,37 (t, J = 10, 8 Hz, 2H) , 2, 20· -2, 03 (m, 1H) r 1,76- 1,58 (m, 2H) , 1 ,54- 1,42 (m, 11H) . Mas ;sa (m, /e):32 7 (M+H)+ 200 EXEMPLO 130 1—{3 —[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-iljfenil)pirrolidin-2-ona (Composto 130) O cloridrato do Composto 87 (70 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e foram ali adicionados carbonato de potássio (138 mg, 5,00 mmol) e cloreto de 4-bromobutirilo, e em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em DMF (1 mL) e foi ali adicionado hidreto de sódio (40 mg, 1,00 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/hexano = 70/30) para dar o composto 130 em epígrafe (27 mg, 0,07 mmol, rendimento: 35%). RMN de 1H (d ppm, CDCI3): 7,95 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H), 4,06-3,87 (m, 6H), 3,37 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 11H). Massa (m/e):382 (M+H)+. 201 EXEMPLO 131 2- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-6-fenoxi-pirazina (Composto 131) 0 Composto 136 (50 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo 136 mencionado abaixo e fenol (28 mg, 0,30 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e foi ali adicionado hidreto de sódio (12 mg, 0,30 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 90 °C durante 4 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foram ali adicionadas uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (hexano/acetato de etilo = 75/25) para dar o composto 131 em epígrafe (20 mg, 0,05 mmol, rendimento: 34%). RMN de 1H (d ppm, CDCI3) : 8,94 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,47- 7,34 (m, 3H), 7,29-7,13 (m, 3H) , 4, 05-3,82 (m, 4H) , 3,35 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,18-1,92 (m, 1H) , 1,75-1,55 (m, 2H), 1,52- 1,34 (m, 11H). Massa (m/e):393 (M+H)+. 202 EXEMPLO 132 N-{6-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il}-N-metilbenzamida (Composto 132) 0 Composto 215 (42 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 215 mencionado abaixo foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) e foram ali adicionados, sob arrefecimento com gelo, trietilamina (71 pL) e cloreto de benzoilo (30 pL) , e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar o composto 132 em epígrafe (10 mg, 0, 02 mmol , rendimento : 18%) . RMN de 1H (d ppm CDC13) : 8,84 (s , 1H), 7,87 (s, 1H), 7, 50- 7, 14 (m, 6H), 4,11 -3,92 (m, 4H) , 3,61 (s, 3H) , 3,41 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2, 21-1,99 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 2H), 1, 55- 1, 40 (m, 11H). Massa (m/e) :43 4 (M+H)+ 203 EXEMPLO 133
Dimetilamida do ácido 4-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]tiofeno-2-carboxílico (Composto 133) 0 composto 133 em epígrafe (32 mg, 0,09 mmol, rendimento: 75%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 102, utilizando N,N-dimetilamina. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 7, 62-7, 59 (m, 2H), 6, 99 (s, 1H) , 4,11-3,82 (m, 4H), 3,39 (t, J = 10, 8 Hz , 2H) , 3,19 (s 1, 6H) , 2,14-1,96 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H) , 1, 46-1, 39 (m, 11H ) · Massa (m/e): 376 (M+H)+. EXEMPLO 134 5- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-metoxipiridina (Composto 134) 0 Composto u (1,00 g, 2,87 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em 1,4-dioxano-água (5/1) (24 mL) , e foram ali adicionados ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico (917 mg, 6,00 mmol), carbonato de sódio (848 mg, 8,00 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (183 mg, 0,200 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 204 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 134 em epígrafe (624 mg, 1,89 mmol, rendimento: 66%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8, 49 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H) 7, 98 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7, 04 (s, 1H) , 6,73 (dd, J = 8,6 0,76 Hz, 1H), 4,13-3,91 (m, 7H) , 3, 43-3,33 (m, 2H) , 2,06-2,02 (m, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,53-1,28 (m, 11H). Massa (m/e): 330 (M+H)+. EXEMPLO 135 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-lH-piridin-2-ona (Composto 135) 5-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-metoxipiridina obtida no Exemplo 134 foi dissolvida em ácido bromídrico (5 mL) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 30 minutos. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio-2-propanol (4/1). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 135 em epígrafe (624 mg, 1,89 mmol, rendimento: 47%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 12,0 (s 1, 1H) , 7,86 (d J = 2,5 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) 6,60 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 4,03-3,99 (m, 2H) , 3,91 (d 205 J = 7,4 Hz, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,49-1,26 (m, 13H). EXEMPLO 136 2-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-6-cloropirazina (Composto 136) O Composto u (1,50 g, 4,31 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em tolueno e foram ali adicionados 2-cloro-6-tributilestanilpirazina (2,26 g, 5,60 mmol) obtida pelo método descrito em J. Org. Chem., p. 2616 (2005) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (498 mg, 0,431 mmol), e em seguida a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 136 em epigrafe (448 mg, 1,34 mmol, rendimento: 31%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 4, 01 (dd, J = =11,1, 3,8 Hz, 2H) , 3,96 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,38 (dt, J = 11, 1, 2, 0 Hz, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H) , 1,67- 1,62 (m, 2H) , 1 , 51-1,37 (m, 11H). Massa (m/e): 335, 337 (M+H)+. 206 EXEMPLO 137 1—{6 —[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il}etanona (Composto 137) 0 Composto 149 (250 mg, 0,645 mmol) obtido no Exemplo 149 mencionado abaixo foi dissolvido em THF (5 mL) e foi ali adicionada, sob uma atmosfera de árgon, uma solução de brometo de metil-magnésio em THF (0,87 mol/L; 2,23 mL, 1,29 mmol) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 137 em epígrafe (41,0 mg, 0,12 mmol, rendimento: 91%). RMN de 1E (dppm, CDCI3) : : 9, 37 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 7, 62 1H) , 4, 13- 3,99 (m, 4H) , 3, 40 (dt, J = 12,0 , 2,1 Hz, 2H) , (s, 3H) , 2,14-2,05 (m, 1H) t 1, 74- 1,65 (m, 2H) , 1,54- -1,43 (m, 11H). Massa (m/e): 343 (M+H)+. EXEMPLO 138 l-Benzil-5-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-lH-piridin-2-ona (Composto 138) O Composto 135 (106 mg, 0,34 mmol) obtido no Exemplo 135 foi dissolvido em metanol (5 mL) e foram ali adicionados brometo de benzilo (105 pL, 0,67 mmol) e metóxido de sódio (47,9 mg, 207 0,67 mmol) , e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. À mistura reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 138 em epígrafe (56,0 mg, 0,14 mmol, rendimento: 41%). RMN de (dppm, CDC13) : 7, 82 (d, J = = 2,5 Hz, 1H) , 7, 60 (dd, J = 9, 4, 2, 5 Hz , 1H), 7, 33- -7,26 (m , 5H), 6,88 (s, 1H) , 6 ,64 (d, J = 9, 4 Hz, ih: ) , 5,2 0 (s, 2H) , 4,03-3, , 97 (m, 2H) , 3, 99 (d, J = 7, 3 Hz, 2H) , 3,40- -3,32 (m, 2H), , 2,06- •1,99 (m, 1H) , 1, 65- 1,60 (m, 2H ) , 1, 48-1 ,37 (m, 11H) . Massa (m/e): 406 (M+H) | +- EXEMPLO 139 5- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4=il]-1-(1-metiletil)-lH-piridin-2-ona (Composto 139) 0 composto 139 em epígrafe (7,8 mg, 0,02 mmol, rendimento: 6%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 138, utilizando 2-iodopropano em vez de brometo de benzilo. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,88 (, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9, 2 Hz, 1H) , 5, 32-5,27 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,92 (d, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3, 42-3,33 (m, 2H), 2,07-2,02 : (m, 1H) , 1,66-1,62 (m, 2H) , 1,5- 1,26 (m, 17H). Massa (m/e): 358 (M+H)+. 208 EXEMPLO 140 3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (Composto 140)
Passo 1
Em THF (10 mL) foram dissolvidos cloridrato de dimetilamina (2,04 g, 25,0 mmol) e trietilamina (3,48 mL, 25,0 mmol) , e foi ali adicionado cloreto de 3-bromobenzenossulfonilo (0,721 mL, 5,00 mmol) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 3-bromo-N,N- dimetilbenzenossulfonamida (1,23 g, 4,66 mmol, rendimento: 93%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 7,93-7,92 (m, 1H) , 7, 76-7, 70 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,74 (s, 6H).
Passo 2 3-Bromo-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (396 mg, 1,50 mmol) obtida acima foi dissolvida em THF (5 mL) e foi ali adicionada, sob uma atmosfera de árgon, uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,60 mol/L; 1,03 mL, 1,65 mmol) a -78 °C, e em seguida a mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos. À mistura foi adicionado cloreto de tributilestanho (0,45 mL, 1,65 mmol) e a 209 mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida, foi ali adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar N,N-dimetil-3-tributilestanilbenzenossulfonamida (503 mg, 1,06 mmol, rendimento: 71%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 84-7, 67 (m, 2H) , 7,54-7,45 (m, 2H) , 2,70 (s, 6H), 1,58- 1,50 (m, 6H), 1,38-1,26 (m, 9H) . (m, 6H) , 1,15-1,08 (m, 6H) , 0,92-0,85
Passo 3 0 Composto u (235 mg, 0,68 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em tolueno (10 mL) e foram ali adicionados N,N-dimetil-3-tributilestanilbenzenossulfonamida (416 mg, 0,88 mmol) obtida acima, cloreto de lítio (42,9 mg, 1,01 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (78,0 mg, 0,07 mmol), e em seguida a mistura foi agitada sob refluxo durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 140 em epígrafe (49,0 mg, 0,12 mmol, rendimento: 18%). 210 RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,10-8,04 (m, 2H) , 7, 59- -7, 48 (m 2H) , r 7, 22 (sf 1H), 4, r03 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 2H) , 3,95 (d J = 7, 4 Hz, 2H) , 3,40 (dt, J = = 11,4, 2,0 Hz, 2H) , 2,72 (s, 6H) 2,16-2,07 (m, 1H) , 1,69-1,59 (m, 2H), 1, 48-1, 42 (m, 11H) . Massa (m/e): 406 (M+H)+. EXEMPLO 141 N-Acetil-3-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etilbenzamida (Composto 141) O Composto 72 (237 mg, 0,64 mmol) obtido no Exemplo 72 foi dissolvido em DMF (5 mL) e foram ali adicionados hidreto de sódio (46,2 mg, 0,96 mmol) e cloreto de acetilo (68 pL, 0,96 mmol), e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 141 em epígrafe (32,0 mg, 0,08 mmol, rendimento: 13%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8, 00-7,97 (m, 2H) , 7, 44-7, 42 (m, 2H) , , 7, 19 (s, 1H), 4, 03 (dd, J = 11, 4, 3,5 Hz, 2H) , 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3, 84 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 3,39 (dt, J = 11, 4, 1,7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1, 48-1,36 (m, 11H) , 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . Massa (m/e): 412 (M+H)+. 211 EXEMPLO 142 1-{6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il}etanona-O-metiloxima (Composto 142) 0 Composto 137 (42,0 mg, 0,12 mmol) obtido no Exemplo 137 foi dissolvido em etanol (1 mL) e foram ali adicionados cloridrato de O-metil-hidroxilamina (20,5 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (33,9 mg, 0,25 mmol), e em seguida a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 142 em epígrafe (39,8 mg, 0,11 mmol, rendimento: 92%). RMN de (dppm, CDC13) : 9,12 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 7, 26 (s, 1H) , 4, 06 (s, 3H ), 4,05-3,93 (m, 4H) , 3,44- -3,35 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H ) , 2,17-2, 09 (m, 1H), 1,68- -1,65 (m, 2H) , 1,59- -1, 42 (m, 11H) . Ma ssa (m/e): 372 (M+H)+. EXEMPLO 143 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilpirazina-2-carboxamida (Composto 143) O Composto y (98,0 mg, 0,29 mmol) obtido no Exemplo de referência 25 foi dissolvido em DMF (2 mL) e foram ali adicionados WSC-HC1 (109 mg, 0,57 mmol), HOBt H20 (87,3 mg, 0,57 mmol) e dietilamina (59 pL, 0,57 mmol), e em seguida a 212 mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 143 em epígrafe (60,0 mg, 0,15 mmol, rendimento: 52%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,23 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H ) , 7,55 (s, 1H), 4,04-3, 69 (m, 4H), 3, ,59 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3, 41- 3,33 (m, 4H) , 2,13-2 , 05 (m , 1H) , 1,67-1,63 (m, 2H) , 1,49 -1, 37 (m, 11H) , 1,32-1,22 (m, 6H) . Massa (m/e): 40 0 (M+H)+. EXEMPLO 144 6- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 144) 0 composto 144 em epígrafe (188 mg, 0,47 mmol, rendimento: 65%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando metilpropilamina em vez de dietilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,24-9,23 (m, 1H) , 8,61-8,60 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H) , 4, 04-3,95 (m, 4H) , 3,54-3,27 (m, 4H) , 3,13-3,05 (m, 3H) , 2,17-2,06 (m, 1H) , 1, 79-1,63 (m, 4H) , 1,49-1,36 (m, 11H) , 1, 04-0, 77 (m, 3H) . Massa (m/e): 400 (M+H)+. 213 EXEMPLO 145 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 145) 0 Composto 216 (70,0 mg, 0,17 mmol) obtido no Exemplo 216 mencionado abaixo foi dissolvido em DMF (2 mL) e foram ali adicionados hidreto de sódio (32,9 mg, 0,83 mmol) e iodoetano (67 pL, 0,83 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 145 em epígrafe (35, 0 mg, 0, 08 mmol, rendimento: 47%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,29-9,27 (m, 1H) , 8,83-8,66 (m, 1H) , 7, 54 -7, 51 (m, 1H) , 4,47-4,17 (m, 2H) , 4, 04 -3,96 (m, 4H) , 3, 76 -3,58 (m, 2H) , 3,39 (dt, J = 11,7, 2,0 Hz, 2H), 2,17-2,00 (m, 1H) , 1,67- 1,63 (m, 2H), 1,49-1,38 (m, 11H) , 1,35-1,20 (m, 3H). Massa (m/e): 454 (M+H)+. 214 EXEMPLO 146 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 146) 0 composto 146 em epígrafe (934 mg, 2,42 mmol, rendimento: 83%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando N-etil-N- metilamina em vez de dietilamina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59- 7,56 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 4H) , 3,66-3,36 (m, 4H) , 3, 14-3,07 (m, 3H) , 2,17-2,04 (m, 1H) , 1,68-1,64 (m, 2H) , 1,51 (s, 9H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 3H). Massa (m/e): 386 (M+H)+. EXEMPLO 147 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etoxi-N-etilpirazina-2-carboxamida (Composto 147) 0 composto 147 em epígrafe (7,0 mg, 0,02 mmol, rendimento: 4%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando O-etil-hidroxilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina. RMN de (dppm, cdci3: ) : 9 ,21 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 4, 38 (q, J : = 7,0 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = = 7, . 0 Hz, 2H) , 4, 02 (dd, J = 11,9, 3, 8 Hz, 2H) , 3,! 37 (d, J = 7,3 Hz, - 2H) , 3,39 (dt, J = 11 ,9, 2, 0 Hz , 2H) , 2, 18-2 ,09 (m, 1H), 1,É 58-1,63 (m, 2H) , 1,53 ;-i ,41 (m, 11H), 1 ,39- 1,34 (m, 6H) . Mas; sa (m/e): 416 (M+H) + 215 EXEMPLO 148 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(piperidin-l-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 148) 0 composto 148 em epígrafe (29,0 mg, 0,06 mmol, rendimento: 41%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 1-aminopiperidina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,12 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7, 77 (s, 1H) , 4, 43 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,07-3,93 (m, 6H) , 3,38 (dt, J = 11,9, 2, 0 Hz, 2H) , 2,96 (dt, J = 11,9, 2,6 Hz, 2H) , 2 ,32- 2, 11 (m, 5H) , 1,79-1, 62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 11H), 1,34- 1,23 (m, 3H) . Massa (m/e): 455 (M+H)+. EXEMPLO 149 6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 149) O composto 149 em epígrafe (41,0 mg, 0,11 mmol, rendimento: 91%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina em vez de dietilamina. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 9,27 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 4, 04- •3,95 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3,41 (s, 3H) , 3,38 (dt, J = 11 ,7, 1,7 Hz, 2H) , 2,14-2,05 (m, 1H) , 1, 72 -1,69 (m, 2H) , 1,49 -1, 35 (m, 11H). Massa (m/e): 38 8 (M+H)+. 216 EXEMPLO 150 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-metil-N-(3-metiloxetan-3-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 150) O composto 150 em epígrafe (23,0 mg, 0,05 mmol, rendimento: 27%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando cloridrato de metilamina e 3-(clorometil)-3-metiloxetano. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 9,25 -9,23 (m, 1H) , 8, r 6 1 LO 00 1 (m, 1H) , 7, 55 -7, 54 (m, 1H), 4,74 -4, 54 (m, 2H) , 4, 43 -4, 28 (m, 2H) , 4, 02 (dd, J = 1 1,7, 3,5 Hz, 2H), 3, 98 (d , J = = 7,6 Hz , 2H), 3 , 82- 3, 74 (m, 2H) , 3, 43 -3,32 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2, , 08· -2, 04 (m, 1H) , 1,67 -1,62 (m, 2H), 1,49· -1,38 (m, 11H) 1,29 -1, 26 (m, 3H) .
Massa (m/e): 442 (M+H)+. EXEMPLO 151 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(furan-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 151) 0 composto 151 em epígrafe (50 mg, 0,11 mmol, rendimento: 69%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando furfurilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,24-9,23 (m, 1H) , 8,73-8, 66 (m, 1H) , 7,54-7,41 (m, 1H) , 7, 40-7,36 (m, 1H) , 6,39-6,22 (m, 2H) , 217 4,76-4,6,9 (m, 2H), 4,04-3,92 (m 2,15 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H) , (m, 3H). Massa (m/e): 452 (M+H)+. 4H), 3,65-3,33 (m, 4H), 2,17- 1,49-1,36 (m, 11H), 1,26-1,19 EXEMPLO 152 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(piridin-3-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 152) O composto 152 em epígrafe (36,0 mg, 0,08 mmol, rendimento: 61%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 143, utilizando 3-piridilmetilamina em vez de dietilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,27-9,25 (m, 1H) , 8,83-8,57 (m, 3H), 7, 82-7, 79 (m, 1H) , 7,54-6,89 (m, 2H) , 4, 79-4, 74 (m, 2H) , 4, 04-3,80 (m, 4H) , 3,54-3,32 (m, 4H) , 2,17-2,08 (m, 1H) , 1,69- 1,62 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 11H), 1,27-1,22 (m, 3H). Massa (m/e): 463 (M+H)+. EXEMPLO 153 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida (Composto 153) O composto 153 em epígrafe (918 mg, 2,47 mmol, rendimento: 71%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando cloridrato de dimetilamina em vez de dietilamina. 218 RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,25 (s, 1H),8,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 4, 02 (dd, J = 11,7, 3,5 Hz, 2H), 3, . 97 (d, j = 7, 4 Hz, 2H) , 3,38 (dt, J = 11,7, 2,1 Hz, 2H) , , 3, 17 (s, 3H), 3,10 (s, 3H) , 2, 17- -2, 06 (m, 1H) , 1,68-1,62 (m, 2H), 1, .52-1,42 (m, 11H). Massa (m/e): 372 (M+H)+. EXEMPLO 154 6- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-metil-N-[2-(tiofen-2-il)etil]pirazina-2-carboxamida (Composto 154) 0 composto 154 em epígrafe (8,0 mg, 0,02 mmol, rendimento: 12%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 2-(2-aminoetil)tiofeno e iodoetano. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 9,24-9,23 (m, 1H) , 8,59-8,43 (m, 1H), 7, 56-7, 46 (m, 1H) , 7,11-7,08 (m, 1H) , 6,95-6,67 (m, 2H) , 3, 98-3,68 (m, 6H) , 3,39-3,24 (m, 4H) , 3,18-3,00 (m, 3H) , 2,18-1,90 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,49-1,29 (m, 11H). Massa (m/e): 468 (M+H)+. 219 EXEMPLO 155 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 155) 0 composto 155 em epígrafe (56 mg, 0,12 mmol, rendimento: 70%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando tetra-hidrofurfurilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,24-9,21 (m, 1H) , 8, 64-8,61 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,33-4,12 (m, 1H), 4,04-3 ,31 (m, 13H), 2,18- 2,08 (m, 1H) , 1,99-1,90 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 4H) , 1,49-1,40 (m, 11H), 1,33- -1,18 (m, 3H). Massa (m/e): 456 (M+H)+. EXEMPLO 156 6-[2-terc-Butil-1(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 156) O composto 156 em epígrafe (43 mg, 0,09 mmol, rendimento: 61%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 2-tiofenometilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,27-9,25 (m, 1H) , 8,80-8,67 (m, 1H) , 4, 91 7, 56-7, 33 (m, 1H) , 7,31-7,26 (m, 1H) , 7,11-6,99 (m, 2H) , (s, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 220 (m, 3H), 2,18-1,94 (m, (dq, J = 11,8, 2,5 Hz, 2H), 3,12-3,09 1H) , 1,62-1,56 (m, 2H) , 1,49-1,26 (m, 11H) . Massa (m/e): 454 (M+H)+. EXEMPLO 157 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-metil-N-[2-(metilsulfanil)etil]pirazina-2-carboxamida (Composto 157) O composto 157 em epígrafe (43 mg, 0,09 mmol, rendimento: 61%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 2-(metilsulfanil)etilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de XH (dppm, CDC13 ) : 9,25 (s, 1H) , 8 > --J 1 00 63 (m, 1H) 7, 57 (s, 1H) , 4, 02 (dd, J = ii, 7, 7,4 Hz, 2H) r 3,99 (d J = 7,4 Hz, 2H) , 3, 78- -3,61 (m, 2H) , 3, 38 (dt, J = 1 1,7 , 1, 5 Hz 2H) , 3,17-3 ,15 (m, 3H), 2, 92- 2, 81 (m, 2H), 2 ,18-1, 98 (m, 4H) 1,68-1,63 (m, 2H) , 1,49-1,36 (m, 11H) . Massa (m/e): 432 (M+H)\ EXEMPLO 158 6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-metil-N-(oxetan-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 158) O composto 158 em epígrafe (26 mg, 0,06 mmol, rendimento: 14%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado 221 abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 3-aminooxetano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,27-9,24 (m, 1H) ; 8,66-8,65 (m, 1H), 7, 57-7, 46 (m, 1H) , 5,60-5,15 (m, 1H) , 4, 98-4, 74 (m, 4H) , 4, 04-3,96 (m, 4H) , 3,41-3,24 (m, 5H) , 2,16-2,04 (m, 1H) , 1,67-1,63 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 11H). Massa (m/e): 414 (M+H)+. EXEMPLO 159 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-etil-N-[2-(metilsulfanil)etil]pirazina-2-carboxamida (Composto 159) O composto 159 em epígrafe (45 mg, 0,10 mmol, rendimento: 37%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 2-(metilsulfanil)etilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,25 (s, 1H) , 8, 74-8,64 (m, 1H) , 7,57-7,53 (m, 1H) , 4,05-3,96 (m, 4H) , 3,74-3,37 (m, 6H), 2,96- 2,82 (m, 2H) , 2,24 -1,95 (m, 4H) , 1,67-1,62 (m, 2H) , 1,52-1,41 (m, 11H), 1,33-1,23 (m, 3H). Massa (m/e): 446 (M+H)+. 222 EXEMPLO 160 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-etil-N-(2-metanossulfoniletil)pirazina-2-carboxamida (Composto 160) O Composto 159 (39,2 mg, 0,09 mmol) obtido no Exemplo 159 foi dissolvido em clorofórmio (1 mL) e foi ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (45,6 mg, 0,26 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 160 em epígrafe (18 mg, 0,04 mmol, rendimento: 42%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13): 9,29-9,24 (m, 1H) , 8, 86-8,66 (m, 1H), 7,63-7,50 (m, 1H) , 4,05-3,91 (m, 6H) , 3,62-3,33 (m, 6H) , 3, 09-2, 76 (m, 3H) , 2,18-2,07 (m, 1H) , 1,67-1,62 (m, 2H) , 1,49-1,41 (m, 11H), 1,30-1,26 (m, 3H). Massa (m/e): 478 (M+H)\ EXEMPLO 161 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-metil-N-(3-metilsulfanilpropil)pirazina-2-carboxamida (Composto 161) 0 composto 161 em epígrafe (68 mg, 0,15 mmol, rendimento: 38%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando 223 3-metilsulfanilpropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de 1R (dppm, CDC13) : 9,26-9,24 (m, 1H) , 8,64-8,62 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 4, 02 (dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,70-3,34 (m, 4H) , 3,15- -3,09 (m, 3H), 2,65- 2,37 (m, 2H), 2,18- 1,90 (m, 6H), 1,67-1,63 (m, 2H) , 1,52-1,41 (m, 11H). Massa (m/e): 446 (M+H)+. EXEMPLO 162 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-(3-metanossulfinilpropil)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 162) 0 Composto 161 (57,0 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 161 foi dissolvido em clorofórmio (1 mL) e foi ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (45,7 mg, 0,26 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto 162 em epígrafe (18,0 mg, 0,04 mmol, 31%). RMN de (dppm, CDC13) : 9,26 (s, 1H) , 8,67-8,63 (m, 1H) , 7,65-7, 59 (m, 1H) , 4, 03-3,97 (m, 4H) , 3, 86-3,55 (m, 2H) , 3,4- 3,35 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 3H) , 2, 87-2,53 (m, 5H) , 2,34-2,07 (m, 3H), 1,67-1,63 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 11H). Massa (m/e): 462 (M+H)+ 224 EXEMPLO 163 6- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-(3-metanossulfonilpropil)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 163) 0 Composto 163 (20 mg, 0,04 mmol, 31%) foi obtido na purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel no Exemplo 162. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,30-9,27 (m, 1H) , 8, 70-8,63 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 1H) , 4, 04-3,97 (m, 4H) , 3,77-3,35 (m, 4H) , 3,22-3,05 (m, 5H) , 2,98-2,90 (m, 3H) , 2,42-2,10 (m, 3H) , 1,64-1,59 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 11H). Massa (m/e): 478 (M+H)+. EXEMPLO 164 {3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}ciclopropilmetanona (Composto 164)
Passo 1 Ácido 3-iodobenzóico (3,01 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em DMF (30 mL) e foram ali adicionados HOBt H20 (2,45 g, 18,1 mmol), WSC-HC1 (3,02 g, 15,8 mmol), cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (1,30 g, 13,3 mmol) e trietilamina (1,86 mL, 14,6 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água (60 mL) à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, uma 225 solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel flash (acetato de etilo/n-heptano = 100/0 até 50/50) para dar 3-iodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,23 g, rendimento: 82%). RMN de XH (d ppm, CDC13) : 8,02 (dd, J = 1,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,79 (ddd, J = 7,9 , 1,3, 1,0 Hz , 1H), 7,64 (ddd, J = 7,9, 1,3, 1,0 Hz, 1H), 7, 14 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) .
Passo 2 O Composto u (0,191 g, 0,548 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em THF (4,0 mL) e a solução foi arrefecida até -78 °C. Em seguida foi ali adicionada uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,6 mol/L; 0,51 mL, 0,82 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 0,5 horas. À mistura foi adicionado trimetoxiborano (0,19 mL, 1,70 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. À mistura reaccional foram adicionados 3-iodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (189 mg, 0,58 mmol) obtida acima, complexo de dicloreto de difenilfosfinoferrocenopaládio-diclorometano (36 mg, 0,04 mmol), e terc-butóxido de sódio (158 mg, 1,64 mmol), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. À mistura foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado 226 por cromatografia em coluna sobre sílica gel NH flash (acetato de etilo/n-heptano = 100/0 até 40/60) para dar 3-[2-terc-butil-(l-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metoxi-N- meti lbenz. amida (174 : mg, rendimento; : 83%) . RMN de 1E (d ppm, CDC13) : 7, 99 (dd, J = = 1,5 , 1,5 Hz, 1H) , 7, 91 (ddd ; J = : 7,6 , 1, 5, 1,5 Hz t 1H), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,5, 1, 5 Hz, 1H), 7 ,37 (dd, J = 7,7, 7, 7 Hz, 1H), 7, 16 (s, 1H), 4, 06- 3, 97 (m, 2H) , 3,93 (d, J = 7,3 Hz, . 2H), 3,58 (s, 3H), 3,44 -3,32 (m 7 2H) , 3,36 (s, 3H) , 2,14-1, 99 (m, 1H), 1,71- -1,16 (m, 2H) , 1, 54 -1, 42 (m, 2H), 1, 40 (s, 9H) .
Passo 3 3-[2-terc-Butil-(l-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metoxi-N-metilbenzamida (56 mg, 0,15 mmol) obtida acima foi dissolvida em THF (2,0 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C. Em seguida foi adicionada uma solução de brometo de ciclopropil-magnésio em THF (0,5 mol/L; 435 pL, 0,22 mmol) à solução e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora e ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada mais uma solução de brometo de ciclopropil-magnésio em THF (0,5 mol/L; 435 pL, 0,22 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foram adicionados metanol (5 mL) e água (5 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel flash 227 (clorofórmio/metanol = 100/0 até 90/10) para dar o composto 164 em epígrafe (4 mg, 0,01 mmol, rendimento: 7%). RMN de XH (d ppm, CDC13 ) : 8, 33 (dd, J LO 1—1 II , 1 ,5 Hz, 1H) , 8, 01 (ddd, J = 7, 7 , 1, 5, 1,5 Hz, 1H) , 7, 84 (ddd, J = 7,7, 1,5, 1, 5 Hz, 1H), 7, 45 (dd, J = 7, 7 7 7 Hz, 1H) , 7, 21 (s, 1H), 4 , 08- 3, 97 (m, 2H), 3 ,94 (d, J = 7, 5 Hz, 2H) , 3,46- -3,33 (m, 2H) , 2 ,84- 2, 67 (m, 1H), 2,1 7-2,01 (m, 1H) , 1,76 -1,61 (m, 2H) , 1,74 (s, 9H) , 1,53-1,44 (m, 2H) t 1,31 .-1,21 (m, 2H) , 1, 13- -i,c 11 (m, 2H) .
Massa (m/e): 367 (M+H)+. EXEMPLO 165 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]indan-l-ona (Composto 165)
Passo 1 6-Bromoindan-l-ona (300 mg, 1,42 mmol), bis(pinacolato) diboro (433 mg, 1,70 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio-cloreto de metileno (116 mg, 0,142 mmol) e acetato de potássio (417 mg, 4,26 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,0 mL) , e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi filtrada através de Celite. Ao filtrado foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em 228 coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 10/1 a 2/1) para dar 6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)indan-l-ona (286 mg, 1,11 mmol, rendimento: 78%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,24 (s, 1H) , 7,99 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 2H), 1,34 (s, 12H). Massa (m/e): 259 (M+H)+.
Passo 2 O Composto u (316 mg, 0,91 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em 1, 4-dioxano-água (2/1) (6 mL) e foram ali adicionados 6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)indan-l-ona (281 mg, 1,09 mmol) obtida acima, carbonato de sódio (289 mg, 2,73 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio-cloreto de metileno (74 mg, 0,09 mmol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/ metanol = 95/5) para dar o composto 165 em epígrafe (191 mg, 0,54 mmol, rendimento: 60%). RMN de 1R (dppm, CDCI3) : 8,13 (dd, J = O OO 1,6 Hz, 1H) 8, 04 (d, J = 1 ,6 Hz, 1H), 7,46 (d, . J = 8, 0 Hz, 1H) , 7, 18 (s 1H) , 4, 06-3,97 (m, 2H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3, 43 -3,32 (m 2H) , 3, 18-3,09 (m, 2H) , 2,76-2,68 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 1H) 229 1,72-1,61 (m, 2H), 1,53-1,33 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Massa (m/e): 353 (M+H)+. EXEMPLO 166 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-etil-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (Composto 166) A uma solução de Composto 217 (100 mg, 0,28 mmol) obtido no
Exemplo 217 mencionado abaixo em DMF (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (14 mg, 0,35 mmol) sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foi ali adicionado iodeto de etilo (90 pL, 1,13 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) e os cristais em bruto obtidos foram ressuspensos em heptano para dar o composto 166 em epígrafe (80 mg, 0,21 mmol, rendimento: 74%). RMN de *H (d ppm, CDC13) : 7, 74 (dd, J = 7,4, O \—1 Hz, 1H) 7, 68 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7 , 40 (dd, J = 7,4 , 7,3 Hz, 1H) 7, 17 (s, 1H), 4 ,75 (s, 2H) , 4,04-3, 94 (m, 2H) , 3, 96 (d J = 7, 1 Hz, 2H) , 3 ,71 (q, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,44- 3,31 (m, 2H) 2, 16 -1,98 (m, 1H) , 1,72-1, 59 (m, 2H) 1,53- -1, 35 (m, 2H) , 1,48 (s 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Massa (m/e): 382 (M+H)+. 230 EXEMPLO 167 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (Composto 167)
Passo 1 Ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico (500 mg, 2,23 mmol) foi dissolvido em DMF (5,0 mL) e foram ali adicionados cloridrato de dimetilamina (223 mg, 2,72 mmol), WSC-HC1 (511 mg, 2,66 mmol), H0Bt-H20 (410 mg, 2,68 mmol) e carbonato de potássio (367 mg, 2,66 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar 5-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (550 mg, 2,23 mmol, rendimento: 99%) RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13): 7,55-7, 45 (m, 2H) , 7, 03-6,95 (m, 1H), 3,12 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Passo 2 2-Fluoro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)benzamida (654 mg, 2,23 mmol, rendimento: 99%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do 231
Exemplo 165, utilizando 5-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida obtida acima em vez de 6-bromoindan-l-ona. RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 7, 87-7, 77 (m, 2H) , 7,11-7,04 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,92 (d, J = 1,3 Hz, 3H) , 1,33 (s, 12H) .
Massa (m/e): 294 (M+H)+.
Passo 3 O composto 167 em epígrafe (730 mg, 1,89 mmol, rendimento: 66%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 165, utilizando 2-fluoro-N,N-dimeti1-5-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)benzamida obtida acima em vez de 6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)indan-l-ona. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7, 85-7, 82 (m, 1H) , 7,72 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H) , 7, 11· -7, 02 (m, 2H) , 4,06- 3,96 (m, 2H) , 3,92 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,45- •3,30 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 2,94 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2, 13- -1,98 (m, 1H) , 1,72-1,57 (m, 2H) , 1,50- 1,32 (m, 2H) , 1,46 (s , 9H) . . Masí >a (m/e): 388 (M+H)+. 232 EXEMPLO 168 4- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilquinolina-2-carboxamida (Composto 168)
Passo 1 Ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico (1,00 g, 5,29 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e foram ali adicionados N-etilmetilamina (91 pL, 10,6 mmol), WSC-HC1 (2,03 g, 10,6 mmol), e HOBt-H20 (1,62 g, 10,6 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar N-etil-4-hidroxi-N-metilquinolina-2-carboxamida (615 mg, 2,67 mmol, rendimento: 50%).
Massa (m/e): 231 (M+H)+.
Passo 2 N-Etil-4-hidroxi-N-metilquinolina-2-carboxamida (615 mg, 2,67 mmol) obtida acima foi dissolvida em piridina (8,0 mL) e foi ali adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (1,0 mL, 5,92 mmol) sob arrefecimento com gelo numa atmosfera de árgon, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 233 30 minutos. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 98/2) para dar N-etil-N-metil-4-trifluorometanossulfoniloxiquinolina-2-carboxamida (914 mg, 2,52 mmol, rendimento: 94%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,19 (dd, J = 8,3, 3,6 Hz, 1H) , (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92-7,84 (m, 1H) , 7,82-7,72 (m, 2H) , 3, 78-3,46 (m, 2H) , 3,23-3,15 (m, 3H) , 1,37-1,27 (m, 3H) . Massa (m/e): 363 (M+H)+.
Passo 3 2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-il)meti1-4-tributilestanil-lH-imidazole (99 mg, 0,19 mmol) obtido no Passo 1 do Exemplo 108 foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e foram ali adicionados N-etil-4-trifluorometanossulfoniloxi-N- metilquinolina-2-carboxamida (96 mg, 0,39 mmol) obtida acima, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg, 0,02 mmol) e cloreto de lítio (41 mg, 0,98 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de fluoreto de potássio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a mistura foi filtrada através de Celite. Ao filtrado foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi 234 lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar o composto 168 em epígrafe (14 mg, 0,03 mmol, rendimento: 17%). RMN de XH (dppm, CDC13) :9, 03-8,94 (m, 1H) , 8,12-8,02 (m, 1H) 7,87 (s, 1H), 7, 74-7, 63 (m, 1H) , 7,61-7,53 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 4, 06-3,95 (m, 4H) , 3, 78-3, 46 (m, 2H) , 3,46-3,30 (m, 2H) , 3,18-3,07 (m, 3H) , 2,17-2,04 (m, 1H) , 1, 74-1,60 (m, 2H) , 1,55- 1,35 (m, 2H) , 1,53 (s, 9H), 1,35-1,18 (m, 3H) . Massa (m/e) : 435 (M+H)+. EXEMPLO 169 5-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il], N,N-dietil-2-fluoronicotinamida (Composto 169)
Passo 1 (31 mg, 0,11 mmol, como no Exemplo 9, em vez do Composto 5-Bromo-N,N-dieti1-2-fluoronicotinamida rendimento: 75%) foi obtida do mesmo modo utilizando ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico c. RMN de XH (dppm, CDCls) : 8,32- 00 CM OO (m, 1H) , 7,90 (dd 7,8, 2,5 Hz, 1H) , 3,57 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,22 (q 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1, 14 (t, J = 7,1 Hz 3H). Massa (m/e): 275, 277 (M+H)+. 235
Passo 2 0 composto 169 em epígrafe (8,0 mg, 0,02 mmol, rendimento: 17%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 168, utilizando 5-bromo-N,N-dietil-2-fluoronicotinamida obtida acima em vez de N-etil-N-metil-4-trifluorometanossulfoniloxiquinolina-2-carboxamida. RMN de 1 H (dppm, CDC13) : 8,57 (dd, J = = 2,3, 1,2 Hz, 1H) , 8, 14 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H) , 3, 94 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45- -3,33 (m, 2H) , 3,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2 ,14-2,00 (m, 1H) , 1, 71- -1,59 (m, 2H) , 1,51 -1,35 (m, , 2H), 1 ,47 (s, 9H), 1 ,27 (t, J = 7,: L Hz, 3H) , 1, 12 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . Massa (m/e): 417 (M+H)+ EXEMPLO 170 6-Amino-5-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilnicotinamida (Composto 170)
Passo 1 6-Amino-5-bromo-N-etil-N-metilnicotinamida (501 mg, 1,94 mmol, rendimento: 84%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 168, utilizando ácido 6-amino-5- bromonicotínico em vez de ácido 4 -hidroxiquinolina-2- carboxílico. 236 RMN de 1H (d ppm, CDC13) : 8 ,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,80 (d O CM II •"O Hz, 1H) , 5, 11 (s, 2H), 3,46 (s 1, 2H), 3,04 (s, 3H) 1,21 (t, CM II Hz, 3H ). Massa (m/e): 258, 260 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 170 em epígrafe (52 mg, 0,13 mmol, rendimento: 60%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 168, utilizando 6-amino-5-bromo-N-etil-N-metilnicotinamida obtida acima em vez de N-etil-N-metil-4- trifluorometanossulfoniloxiquinolina-2-carboxamida. RMN de 1E (d ppm, CDC13): 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) , 6,92 (s 1, 2H) , 4, 07-3, 97 (m, 2H) , 3,94 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,57-3,30 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H) , 1, 72-1,54 (m, 2H) , 1,54-1,32 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,33-1,14 (m, 3H). Massa (m/e): 400 (M+H)+. EXEMPLO 171 8-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (Composto 171)
Passo 1 6-Amino-5-bromo-N-etil-N-metilnicotinamida (250 mg, 0,97 mmol) obtida no Passo 1 do Exemplo 170 foi dissolvida em etanol (2,5 mL) e foi ali adicionada uma solução aquosa de 237 cloroacetaldeído a 50%, e a mistura foi agitada de um dia para o outro sob refluxo. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraida com uma solução mista de clorofórmio/isopropanol (6/1) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 98/2) para dar 8-bromo-N-etil-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (65 mg, 0,23 mmol, rendimento: 24%). RMN de 1H (dppm, CDCls) : : 8,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1 ,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 3,49 (s 1, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Massa (m/e) : 282, 284 (M+H)+.
Passo 2 O composto 171 em epigrafe (15 mg, 0,04 mmol, rendimento: 22%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 168, utilizando 8-bromo-N-etil-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida obtida acima em vez de N-etil-N-metil-4-trifluorometanossulfoniloxiquinolina-2-carboxamida. RMN de XH (d ppm, CDC13) : 8,26 (s, 1H),8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7, 62 (d, J = 1, 2 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 4H), 3,59-3,33 (m, 4H) , 3,10 (s, 3H) , 2,28-2,17 (m, 1H), 1 ,71-1,57 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 3H). Massa (m/e): 424 (M+H)+ 238 EXEMPLO 172 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilpirimidina-2-carboxamida (Composto 172)
Passo 1 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirimidina-2-carboxilato de n-propilo (27 mg, 0,08 mmol, rendimento: 44%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 2, utilizando o Composto 218 obtido no Exemplo 218 em vez do Composto 8. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H) , 4,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,07-3,95 (m, 4H) , 3,48-3,33 (m, 2H) , 2,21-2,08 (m, 1H) , 1,89 (tt, J = 7,4, 6,9 Hz, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,53-1,34 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . Massa (m/e) : 387 (M+H)\
Passo 2 Ácido 4-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]pirimidina-2-carboxílico (53 mg, 0,15 mmol, rendimento: 99%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 3, utilizando 4-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirimidina-2-carboxilato de n-propilo obtido acima em vez de Composto b. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,09-3,95 (m, 4H), 3,47-3,33 (m, 239 2Η) , 2,23-2,07 (m, 1H) , 1,72-1,57 (m, 2H) , 1,55-1,36 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H). Massa (m/e): 345 (M+H)+.
Passo 3 0 composto 172 em epígrafe (45 mg, 0,11 mmol, rendimento: 75%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 9, utilizando ácido 4-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]pirimidina-2-carboxílico obtido acima em vez do Composto c. RMN de ΧΗ (d ppm, CDCI3) : 8 , 65 (d, J = 5, 3 Hz, 1H) , 7, 88 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) t 1,1b (s, 1H) , 00 1 0 95 > (m, 2H) , 3,95 (d, J = 7,4 Hz, 2H ) , 3, 60 (q, J = 7,1 Hz, 2H) r 3,43- 3,32 (m, 2H) , 3, 21 (q, J = 7 ,1 Hz , 2H), 2,17- 2,07 (m, 1H ), 1,68 -1,56 (m, 2H) , 1, 52 -1,36 (: m, 2H) f 1,47 (s, 9H) , 1, 30 (t, j = 7,1 Hz, 3H) , 1, 14 (t f J = 7, 1 Hz, 3H) . , Massa (m/e) : 40 0 (M+H)h EXEMPLO 173 5-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N,N-dietil-2-(metilamino)benzamida (Composto 173) 0 Composto 66 (55 mg, 0,13 mmol) obtido no Exemplo 66 foi dissolvido numa solução aquosa de metilamina a 40% (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 180 °C durante 1 hora num equipamento de síntese química auxiliada com microondas (CEM Discover). Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato 240 de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel em coluna (clorofórmio/metanol = 97/3) para dar o composto 173 em epígrafe (2,2 mg, 0,01 mmol, rendimento: 8%). RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7, 64 (dd, J = = 8, 4, 1, 8Hz J f 1H) , 7,50 (d, J= 1,8 Hz , 1H), 6,92 (s, 1H), 6,66 (d , J = = 8 ,4 Hz, 1H) , 4, 04- -3,95 (m, 2H) , 3,89 (d, J = = 6 , 9 Hz, 2H) , 3,50 -3, 30 (m, 6H) , 2, 82 (s,3H), 2 ,12-1,95 (m, 1H), 1, 70-1,60 (m, 2H) , 1, 55 -1,33 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 6H) . Massa (m/e): 427 (M+H)+. EXEMPLO 174 3-Acetil-5-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dietilbenzamida (Composto 174) O composto 174 em epígrafe (73 mg, 0,17 mmol, rendimento: 42%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 49, utilizando o Composto 67 obtido no Exemplo 67 em vez do Composto 43. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 8, 33 (s, 1H) , 8,00 (s , 1H) , 7, 77 (s, 1H) , 7, 21 (s, 1H), 4,08-3, 89 (m, 4H) , 3,63- -3,: 27 (m, 6H) , 2,63 (s, 3H ) , 2, 17-2,00 (m, 1H ) , 1,73- -1,56 (m, 2H) , 1,55- -1,33 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H), 1,31-1 ,13 (m, 6H) . Mas ;sa (m/e): 440 (M+H)+. 241 EXEMPLO 175 3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietil-5-(1-hidroxiletil)benzamida (Composto 175) 0 composto 175 em epígrafe (64 mg, 0,15 mmol, rendimento: 80%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 30, utilizando o Composto 174 obtido no Exemplo 174 em vez do Composto f. RMN de 1H (dppm, CDCI3): 7, 83-7, 80 (m, 1H) , 7,65-7,61 (m, 1H) , 7, 22- 7, 19 (m, 1H ) , 7, 13 (s, 1H ), 4, 93 (q, J = 6 ,1 Hz, 1H) , 4, 06 -3, 94 (m, 2H) , 3, 92 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,62 -3, 12 (m, 6H) , 2, 14 -2, 00 (m, 1H) , 1, 91 (s 1, 1H) , 1, 70- •1,56 (m, 2H) r 1,55- •1,32 (m, 2H) , 1 .,52 (d, J = = 6 ,1 Hz, 3H) , 1, 47 (s , 9H) , 1, 27- o \—1 1 (m, 6H) . Ma ssa (m/< b) : 442 (M+H)+. EXEMPLO 176 6-[2-terc-Butil-l-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 176)
Passo 1
Metanossulfonato de (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)metilo (19 mg, 0,10 mmol, rendimento: 57%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando (3,6-di-hidro-2-H-piran-4-il)metanol obtido pelo método descrito em J. Am. Chem. Soc., vol. 125, p. 4704 (2003) em vez de (tetra-hidropiran-4- il)metanol. 242 RMN de ΧΗ (dppm. CDC13) : 5,94-5,90 (m, 1 H), 4,65-4,63 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H) , 3, 85-3, 80 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,22- 2, 16 (m, 2H) .
Passo 2 O composto 176 em epígrafe (16 mg, 0,04 mmol, rendimento: 24%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 177 mencionado abaixo, utilizando metanossulfonato de (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)metilo obtido acima em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,2, 5-9,23 (m, 1H) , 8,63-8,61 (m, 1H) , 7,52 -7, 46 (m, 1H), 5, 48· -5, 42 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4 ,18- 4, 12 (m, 2H) , 3,84-3,77 (m, 2H) , 3,58-3,25 (m, 2H), 3,14- 3, 04 (m, 3H) , 2, 12- 2,02 (m, 2H) , 1, 82- -1,63 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1, 05· -0, 76 (m, 3H). Massa (m/e) 1 : 398 (M+H)+ EXEMPLO 177 6-[1-(4-Benzilmorfolin-2-ilmetil)-2-terc-butil-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 177) O Composto v (667 mg, 2,21 mmol) obtido no Exemplo de referência 22 foi dissolvido em DMF (7,0 mL) e foram ali adicionados 4-benzil-2-(clorometil)morfolina (600 mg, 2,65 mmol) obtida pelo método descrito em J. Med. Chem., vol. 33, p. 1406 (1990) e carbonato de césio (3,59 g, 11,0 mmol), e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 90 °C. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura 243 foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar o composto 177 em epígrafe (336 mg, 0,68 mmol, rendimento: 31%). RMN de (dppm, CDC13) : 9,24-9,20 (m, 1H) , 8,63-8,61 (m, 1H), 7, 68-7, 64 (m, 1H) , 7,37-7, 24 (m, 5H) , 4,12-4,07 (m, 2H) , 3, 92-3,82 (m, 2H) , 3,67-3,27 (m, 5H) , 3,15-3,06 (m, 3H) , 2,85-2,62 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 1H) , 2,04-1,93 (m, 1H) , 1,79-1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) , 1,05-0,78 (m, 3H) . Massa (m/e) : 491 (M+H)+. EXEMPLO 178 6-[2-terc-Butil-1-(morfolin-2-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 177)
Passo 1 O composto 178 em epígrafe (111 mg, 0,28 mmol, rendimento: 47%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 87, utilizando o Composto 177 obtido no Exemplo 177 em vez do Composto 70. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,24- -9,21 (m, 1H) , 8, 64- KO 00 1 (m, 1H ) , 7,69 -7, 65 (m, 1H) , 4, 12- -4, 07 (m, : 2H) , 3,97- -3, 71 (m, 2H) , 3, 64- -3,27 (m , 3H) , 3,16- -3,06 (m, 3H) , 3 , 02- 2, 79 (m, 3H ) , 2 , 72- 2, 61 (m, 1H) , 2,25 (s 1 , 1H) , 1,80' -1,67 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H) , 1, 06- -0, 79 (m, r 3H). Massa (m/e) : 401 (M+H) + 244 EXEMPLO 179 6 - [ 1-(4-Benzil-5-oxomorfolin-2-ilmetil)-2-terc-butil-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 179) 0 composto 179 em epígrafe (120 mg, 0,24 mmol, rendimento: 13%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 177, utilizando 4-benzil-2-clorometilmorfolin-3-ona obtida pelo método descrito no documento US636218 em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 9,24-9,21 (m, 1H) , 8,64-8,62 (m, 1H) , 7,64-7,60 (m, 1H), 7,41- -7,23 (m, 5H) , 4,72 -4,56 (m, 2H) , 4, 46 -4,35 (m, 1H) , 4,24-3,98 (m, 4H), 3,59-3,15 (m, 4H) , 3 ,16- 3, 03 (m, 3H) , 1,79-1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,05-0,77 (m, 3H) . Massa (m/e ): 505 (M+H)+. EXEMPLO 180 6-[2-terc-Butil-1-(1,l-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 180)
Passo 1
Metanossulfonato de (tetra-hidrotiopiran-4-il)metilo (870 mg, 4,14 mmol, rendimento: 59%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando (tetra-hidrotiopiran- 245 4-il)metanol obtido pelo método descrito no documento US2007/082931 em vez de (tetra-hidropiran-4-il)metanol. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3 H), 2,81-2,56 (m, 4H) , 2,15-2,04 (m, 2H) , 1,89-1,71 (m, 1H) , 1,56-1,38 (m, 2H).
Passo 2
Metanossulfonato de (tetra-hidrotiopiran-4-il)metilo (60 mg, 0,29 mmol) obtido acima foi dissolvido em clorofórmio (3,0 mL) e foi ali adicionado ácido m-cloroperbenzóico (150 mg, 0,87 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar metanossulfonato de (1,l-dioxotetra-hidrotiopiran-4-il)metilo (41 mg, 0,17 mmol, rendimento: 60%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 4,13 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,16-2,96 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 3H).
Passo 3 O composto 180 em epígrafe (22 mg, 0,05 mmol, rendimento: 79%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 177, 246 utilizando metanossulfonato de (1,1-dioxotetra-hidrotiopiran-4- il)metilo obtido acima em vez de 4- -benz il-2- (cloromet il)morfolina. RMN de 1 H (dppm, CDC1 3) : 9, 26-9, 23 (m, 1H) , 8, 61 (s, 1H) , 7,57-7,51 (m, 1H), 4, 05 (d. , J = 6,6 H z, 2H) , 3,58- -3, 24 (m, 2H) , 3,16-2,90 (m, 7H), 2, ,19-1, 94 (m, , 5H) t 1,81- -1,62 (m r 2H) , 1, 49 (s, 9H), 1,06- -0,74 (m, 3H) . Massa (m/e ) : 448 (M+H)+ . EXEMPLO 181 6-[2-terc-Butil-l-([1,4]dioxepan-6-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 181)
Passo 1
Sob uma atmosfera de árgon, 6-metileno-[1,4]-dioxepano (200 mg, 1,75 mmol) obtido pelo método descrito em Liebigs Ann. Chem., vol. 736, p. 75 (1970) foi dissolvido em THF (5,0 mL) e foi ali adicionada uma solução de borano em THF (1,0 mol/L; 1,9 mL, 1,9 mmol) sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foram adicionadas uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 37% (0,54 mL, 5,25 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (1,9 mL, 5,25 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura e a mistura foi extraida com clorofórmio/isopropanol (6/1). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob 247 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar ([1,4]-dioxepan-6-il)metanol (81 mg, 0,61 mmol, rendimento: 70%) . RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 4, 02-3,93 (m, 2H) , 3,83-3,71 (m, 6H) , 3,69-3,60 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H) .
Passo 2
Metanossulfonato de ([1,4]-dioxepan-6-il)metilo (111 mg, 0,53 mmol, rendimento: 81%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando ([1, 4]-dioxepan-6-il)metanol obtido acima em vez de (tetra-hidropiran-4-il)-metanol. RMN de XH (dppm, CDC13): 4,26-4,22 (m, 2H) , 3,99-3,90 (m, 2H) , 3,79-3,70 (m, 6H), 3,03 (s, 3H), 2,53-2,41 (m, 1H) .
Passo 3 0 composto 181 em epígrafe (150 mg, 0,36 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 177, utilizando metanossulfonato de ([ 1,4]-dioxepan-6-il)metilo obtido acima em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,24 -9,23 (m, 1H) , 8, 63-8, 62 (m 1H) , 7,60-7,57 (m, 1H), 4, 14 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 3,95 3, 87 (m, 2H), 3,82-3,79 (m, 4H) , 3,71 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz 2H) , 3,57-3,28 (m, 2H) , 3, 14- 3,05 (m, 3H) , 2,57-2,45 (m, 1H) 248 1,78-1,66 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,05-0,77 (m, 3H). Massa (m/e): 416 (M+H)+. EXEMPLO 182 6-[2-terc-Butil-l-(4-metoxitetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 182)
Passo 1
Sob uma atmosfera de árgon, 4,4-dimetoxitetra-hidropirano (4,39 g, 30,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL) e foram ali adicionados isocianato de terc-butilo (3,73 mL, 33,0 mmol) e tetracloreto de titânio (3,95 mL, 36,8 mmol) a -78 °C, e em seguida a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi filtrada através de Celite, e em seguida o filtrado foi extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 80/20) para dar 4-metoxitetra-hidropirano-4-carbonitrilo (3,30 g, 23,4 mmol, rendimento: 78%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 3,98-3,89 (m, 2H) , 3,72-3,62 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 2H). 249
Passo 2 4-Metoxitetra-hidropirano-4-carbonitrilo (3,30 g, 232,2 mmol) obtido acima foi dissolvido em água (30 mL) e foi ali adicionado hidróxido de potássio (9,90 g, 177 mmol), e em seguida a mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e em seguida lavada com éter dietilico. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico concentrado (20 mL) , e a mistura foi extraída com clorofórmio-isopropanol (6/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um produto grosseiramente purificado de ácido 4-metoxitetra-hidropirano-4-carboxílico (3,73 g, 23,2 mmol, rendimento: 99%). Este produto grosseiramente purificado foi utilizado no passo subsequente tal e qual.
Passo 3
Sob uma atmosfera de árgon, hidreto de alumínio lítio (240 mg, 6,24 mmol) foi suspenso em THF (20 mL) e foi ali adicionado devagar o produto grosseiramente purificado de ácido 4-metoxitetra-hidropirano-4-carboxílico (1,00 g, 6,24 mmol) obtido acima sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foram sequencialmente adicionadas água (0,24 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (0,24 mL) e água (0,72 mL) sob arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 250 sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar (4-metoxitetra-hidropiran-4-il)metanol (428 mg, 2,93 mmol, rendimento: 47%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 3,74-3,69 (m, 4H), 3,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,64-1,53 (m, 2H) .
Passo 4
Trifluorometilsulfonato de (4-metoxitetra-hidropiran-4- il)metilo (84 mg, 0,17 mmol, rendimento: 94%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo de referência 23, utilizando (4-metoxitetra-hidropiran-4-il)metanol obtido acima em vez de (4-fluorotetra-hidropiran-4-il)metanol. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 4,39 (s, 2H) , 3,81-3,65 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H), 1,84-1,59 (m, 4H).
Passo 5 O composto 182 em epígrafe (5,2 mg, 0,01 mmol, rendimento: 4%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 177, utilizando trifluorometanossulfonato de (4-metoxitetra-hidropiran-4- il)metilo obtido acima em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,24-9,21 (m, 1H) , 8,64-8,61 (m, 1H), 7, 88-7, 85 (m, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,81-3,63 (m, 4H) , 3,58- 251 3,25 (m, 5H) , 3,14-3,07 (m, 3H) , 1, 82-1,62 (m, 6H) , 1,50 (s, 9H) , 1,05-0, 79 (m, 3H) . Massa (m/e): 430 (M+H) + EXEMPLO 183 6-[2-terc-Butil-l-(4-cianotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 183)
Passo 1 4-Cianotetra-hidropirano-4-carboxilato de metilo (200 mg, 1,18 mmol) obtido pelo método descrito no documento US2004/0072082 foi dissolvido numa solução mista de THF (5,0 mL), metanol (1,0 mL) e água (0,5 mL) , e foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (90 mg, 2,4 mmol) e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Sob arrefecimento com gelo, foram adicionadas acetona e solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100) para dar (4-cianotetra-hidropiran-4-il)metanol (132 mg, 0,94 mmol, rendimento: 80%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 4, 05-3,95 (m, 2H) , 3,78-3,60 (m, 4H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H). 252
Passo 2
Metanossulfonato de (4-cianotetra-hidropiran-4-il)metilo (201 mg, 0,94 mmol, 99%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando (4-cianotetra-hidropiran-4-il)metanol obtido acima em vez de (tetra-hidropiran-4-il)metanol. RMN de XH (dppm, CDC13) : 4,20 (s, 2H) , 4, 07-3,98 (m, 2H) , 3,79-3,66 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 1,99-1,90 (m, 2H) , 1,79-1,64 (m, 2H).
Passo 3 0 composto 183 em epígrafe (61 mg, 0,14 mmol, rendimento: 39%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 177, utilizando metanossulfonato de (4-cianotetra-hidropiran-4-il)metilo obtido acima em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de (dppm, CDC13) : 9,2i 6-9,23 (m, 1H) , 8,70-8,67 (m, 1H) , 8,00 -7, 96 (m, 1H), 4,33 (s, 2H) , 4, 08- •3,99 (m, 2H), 3 , 82- 3,69 (m, 2H ) , 3,59-3,27 (m, 2H) , 3,15- -3,10 (m, 3H), 1,96- 1,88 (m, 2H) , 1, 84- •1,67 (m, 4H) , 1,52 (s, 9H) , 1,05· -0,78 (m, 3H) .
Massa (m/e): 425 (M+H)+. 253 EXEMPLO 184 6-[2-terc-Butil-1-(4-metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 184)
Passo 1
Metanossulfonato de (4-metiltetra-hidropiran-4-il)metilo (208 mg, 1,00 mmol, rendimento: 87%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 45, utilizando (4-metiltetra-hidropiran-4-il)metanol obtido pelo método descrito no documento WO2003/022801 em vez de (tetra-hidropiran-4-il)metanol. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 3,99 (s, 2H), 3,81-3,59 (m, 4H) 3,03 (s, 3H) , 1, 69-1,57 (m, 2H) , 1,42-1,32 (m, 2H), 1, 12 (s 3H) .
Passo 2 0 composto 184 em epígrafe (80 mg, 0,19 mmol, rendimento: 34%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 177, utilizando metanossulfonato de (4-metiltetra-hidropiran-4-il)metilo obtido acima em vez de 4-benzil-2-(clorometil)morfolina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,2 6-9 ,23 (m, 1H) , 8, 63-8 ,60 (m, 1H) , 7,62 -7,58 (m, 1H) , 3,99 (s, 2H) , 3,91- •3,82 (m, 2H) , 3,69- 3,57 (m, 2H) , 3,57 -3,25 (m, 2H) , 3, 14-3,04 (m, 3H) , 1, 85-1,65 (m, 4H) , 1,53- 1, 48 (m, 2H) , 1, 47 (s, - 9H) , 1,07 (s, 3H) , 1f 05- 0,77 (m, 3H). Massa (m/e): 414 (M+H)+. 254 EXEMPLO 185 6-[2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilpiraztne-2-carboxamida (Composto 185)
Passo 1 N-Etil-N-metilpirazinacarboxamida (37,6 g, 228 mmol, rendimento: 94%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 168, utilizando ácido pirazinacarboxilico em vez de ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,94-8,90 (m, 1H) , 8,63-8,61 (m, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H) , 3,68-3,38 (m, 2H) , 3,14-3,08 (m, 3H) , 1,31-1,20 (m, 3H) .
Passo 2 6-Tributilestanil-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida (6,45 g, 14,2 mmol, rendimento: 33%) foi obtida do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo de referência 22, utilizando N-etil-N-metilpirazinacarboxamida obtida acima em vez de N-metil-N-propilpirazinacarboxamida; RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8, 74-8, 70 (m, 1H) , 8,57-8,54 (m, 1H) , 3,68-3,41 (m, 2H) , 3,13-3,09 (m, 3H) , 1,50-1,12 (m, 21H) , 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 9H). 255
Passo 3 0 composto 185 em epígrafe (36 mg, 0,09 mmol, rendimento: 41%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo de referência 22, utilizando 6-tributilestanil-N-etil-N- metilpirazina-2-carboxamida obtida acima em vez de 6-tributilestanil-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida, e o Composto w obtido no passo 2 do Exemplo de referência 23 em vez de 2-terc-butil-4-iodo-lH-imidazole. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 9,25-9,23 (m, 1H) , 8, 68-8,65 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 4,30 (d, J = 23,5 Hz, 2H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 2H) , 3,67-3,37 (m, 2H) , 3,14-3,08 (m, 3H) , 1,94-1,64 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Massa (m/e): 404 (M+H)+. EXEMPLO 186 6- [2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida (Composto 186)
Passo 1 6-[2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazina-2-carboxilato de propilo (510 mg, 1,26 mmol, rendimento: 89%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 2, utilizando 6-[2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-cloropirazina obtida no Exemplo 197 mencionado abaixo em vez do Composto 8. 256 RMN de XH (dppm , CDCls) : 9, 38 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 1,8 Hz , ih: >, 4,39 (t , J = 6,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 23,4 Hz, 2H ) , 3, 92-3,84 (m, 2H) , 3,78- -3,67 (m, 2H) , 1,92- 1,67 (m, 6H ) , 1, 49 (s, 9H) , i, , 06 (t , J = 7,7 Hz, 3H) . Massa (m/e ): 405 (M+H) +
Passo 3 Ácido 6-[2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4- ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-pirazina-2-carboxílico (370 mg, 1,02 mmol, rendimento: 82%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 3, utilizando 6-[2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirazina-2-carboxilato de propilo obtido acima em vez do Composto b. RMN de 1E (dppm, CDC13) : 9,37 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 23,4 Hz, 2H) , 3,95-3,87 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H) , 1,92-1,70 (m, 4H) , 1,50 (s, 9H) . Massa (m/e): 363 (M+H)+.
Passo 4 O composto 186 em epigrafe (115 mg, 0,30 mmol, rendimento: 71%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 167, utilizando ácido 6-[ 2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirazina-2-carboxílico obtido acima em vez de ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,24 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 23,5 Hz, 2H) , 3,92-3,84 (m, 257 2Η) , 3,78-3,67 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,13 (s, 3H) , 1,90-1,68 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). Massa (m/e): 390 (M+H)+. EXEMPLO 187 3-[2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dimetilbenzamida (Composto 187)
Passo 1 Ácido 3-[2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4- ilmetil) -lH-imidazol-4-il]benzóico (137 mg, 0,380 mmol, rendimento: 70%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 165, utilizando o Composto w obtido no passo 2 do Exemplo de referência 23 em vez do Composto u, e ácido 3-carboxifenilborónico em vez de 6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)indan-l-ona. -8,00 (m, = 23,8 Hz, (m, 4H), RMN de ΧΗ (d ppm, CDC13) : 8,52-8,50 (m, 1H) , 8,05 1H), 7, 94-7, 90 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H) , 4,29 (d, J = 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,80-3,68 (m, 2H) , 1,88-1,67 1,50 (s, 9H). Massa (m/e): 361 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 187 em epígrafe (8,0 mg, 0,02 mmol, rendimento: 12%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 167, utilizando ácido 3-[2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4- 258 ilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzóico obtido acima em vez de ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : CM 00 r-- 1 00 00 r-- (m, 1H) 7, 82 -7, 79 (m, 1H) , 1 0 r- 7,33 (m. 2H), 7,24-7,19 (m, 1H) , 4 , 26 (d, J = 24, 1 Hz, 2H) , 3,92- 3,83 (m, 2H) , 3,78-3,66 (m, 2H), 3, 12 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 1,89- -1,59 (m, 4H) , 1, 47 (s, 9H) . Massa (m/e): 388 (M+H)+. EXEMPLO 188 4- [2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil) -1H-imidazol-4-il]-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida (Composto 189)
Passo 1 4-Bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida (214 mg, 0,91 mmol, rendimento: 95%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 167, utilizando ácido 4-bromotiofeno-2-carboxilico em vez de ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. RMN de 1H (dppm, CDC13): 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,20 (s 1, 6H)
Passo 2 O composto 188 em epígrafe (24 mg, 0,061 mmol, rendimento: 33%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo de referência 22, utilizando o Composto x obtido no Exemplo de 259 referência 24 em vez de 6-tributilestanil-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida, e a 4-bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida obtida acima em vez de 2-terc-butil-4-iodo-lH-imidazole. RMN de (dppm, CDC13) : 7, 63 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,61 (d J = 1,3 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 24,1 Hz 2H), 3,92-3, 83 (m, 2H) , 3,78-3,66 (m, 2H), 3,20 (s 1, 6H), 1,89 1,64 (m, 4H) , i ,46 (s, 9H). Massa (m/e ): 394 (M+H)+. EXEMPLO 189 3-[2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilbenzamida (Composto 188) 0 composto 189 em epígrafe (36 mg, 0,90 mmol, rendimento: 50%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 168, utilizando ácido 3-[ 2-terc-butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzóico obtido no passo 1 do Exemplo 187 em vez de ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,87-7, 82 (m, 1H), 7,80· -7, 78 (m, 1H) , 7, 41 -7,32 (m, 2H), 7,23-7 ,17 (m, 1H), 4, 26 (d, J = ‘ 23,8 Hz, 2H) , 3, . 92 -3,83 (m, 2H) , 3,78- 3,66 (m , 2H) , 3,66-3,20 (m, 2H) , 3, 11 -2, 91 (m, 3H) , 1,90-1,58 (m, 4H) , 1:47 (s, 9H), 1,29- 1,09 (m, 3H) . Massa (m/e ): 402 (M+H) + 260 EXEMPLO 190 5- [ 2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dimetilnicotinamida (Composto 190)
Passo 1 5-Bromo-N,N-dimetilnicotinamida (212 mg, 0,925 mmol, rendimento: 93%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 167, utilizando ácido 5-bromonicotínico em vez de ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. RMN de XH (dppm, CDC13): 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H) , 3,13 (s 1, 3H) , 3,03 (s 1, 3H) .
Passo 2 O composto 190 em epígrafe (15 mg, 0,039 mmol, rendimento: 20%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 188, utilizando 5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida obtida acima em vez de 4-bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida. RMN de XH (dppm, CDC13 ) : 9, 01 (d, J = 2,0 Hz, 1H ) , 8,47 (d, J = 2 , 0 Hz, 1H) r 8, 1' 7-8,13 (m, 1H), 7, 47 (d, J = = 1 , 7 Hz, 1H) , 4, 28 (d, J = 23 , 8 Hz, 2H) , 3,94- -3,83 (m, 2H); 3,79- -3, 67 (m, 2H) , 3, 14 (s 1, 3H) , 3 , 03 (s 1, 3H) , 1,90-1,64 (m, 4H), 1, 47 (s, 9H) .
Massa (m/e): 389 (M+H)+. 261 EXEMPLO 191 6- [ 2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilpicolinamida (Composto 191)
Passo 1 6-Bromo-N-etil-N-metilpicolinamida (240 mg, 0,990 mmol, rendimento: 99%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 168, utilizando ácido 6-bromopicolínico em vez de ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7, 70-7,57 (m, 2H) , 7,56-7,51 (m, 1H), 3,64-3,35 (m, 2H) , 3,10-3,06 (m, 3H) , 1,29-1,20 (m, 3H) .
Passo 2 O composto 191 em epígrafe (13 mg, 0,032 mmol, rendimento: 16%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 188, utilizando 6-bromo-N-etil-N-metilpicolinamida obtida acima em vez de 4-bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8, 04-7,98 (m, 1H) , 7, 79-7, 72 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 4,28 (d, J = 23,5 Hz, 2H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 2H) , 3,66-3,37 (m, 2H) , 3,12-3,08 (m, 3H) , 1,89-1,65 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,30-1,23 (m, 3H). Massa (m/e): 403 (M+H)+. 262 EXEMPLO 192 6- [ 2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dimetilpicolinamida (Composto 192)
Passo 1 6-Bromo-N,N-dimetilpicolinamida (120 mg, 0,594 mmol, rendimento: 39%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 167, utilizando ácido 6-bromopicolínico em vez de ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico. RMN de 1H (dppm, CDCI3): 7,69-7,60 (m, 2H) , 7,56-7,51 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) .
Passo 2 O composto 192 em epígrafe (13 mg, 0,033 mmol, rendimento: 9%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 188, utilizando 6-bromo-N,N-dimetilpicolinamida obtida acima em vez de 4-bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida. RMN de (dppm, CDCI3): 8,01 (dd, J = 8,1, 1, 1 Hz, 1H), 7, 79-7,73 (m , 2H), 7, 42 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 23,5 Hz, 2H) , 3,91- -3, 83 (m, 2H) , 3,79 -3, 67 (m, 2H ), 3,15 (s 1, 3H), 3,13 (s 1, 3H) r 1,90-1 ,68 (m, 4H ) , 1,48 (s, 9H) . Massa (m/e): 389 (M+H)+. 263 EXEMPLO 193 5-[2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-il)metil-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilnicotinamida (Composto 193)
Passo 1 5-Bromo-N-etil-N-metilnicotinamida (223 mg, 0,917 mmol, rendimento: 93%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 168, utilizando ácido 5-bromonicotínico em vez de ácido 4-hidroxiquinolina-2-carboxílico. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,73-8,71 (m, 1H), 8,57 (s 1, 1H) , 7,90 (s 1, 1H), 3,67-3,24 (m, 2H), 3,11-2,96 (m, 3H), 1,31-1,13 (m, 3H).
Passo 2 0 composto 193 em epígrafe (16 mg, 0,040 mmol, rendimento: 21%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 188, utilizando 5-bromo-N-etil-N-metilnicotinamida obtida acima em vez de 4-bromo-N,N-dimetiltiofeno-2-carboxamida. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,03-9,01 (m, 1H) , 8, 48-8, 46 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 4, 28 (d, J = 24,1 Hz, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,66-3,22 (m, 2H) , 3,11-2,97 (m, 3H) , 1,90-1,57 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H), 1,31-1,09 (m, 3H). Massa (m/e ): 403(M+H)+. 264 EXEMPLO 194 6- [ 2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto 194) 0 composto 194 em epigrafe (78 , 3 mg, 0,188 mmol, rendimento: 60%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo de referência 23, utilizando 0 Composto v obtido no passo 3 do Exemplo de referência 22 em vez de 2- -terc-butil -4- iodo-lH- imidazole. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,25-9,23 (m, 1H) , 8,67-8,64 (m, 1H), 7,79-7, 76 (m, 1H), 4,30 (d, J = 23,6 Hz, 2H) , 3,95-3,83 (m, 2H) , 3,78-3,68 (m, 2H) , 3,62-3,25 (m, 2H) , 3,14-3,08 (m, 3H) , 1,86-1,68 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,05-0,78 (m, 3H). Massa (m/e): 418(M+H)+. EXEMPLO 195 6-[2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dietilpirazina-2-carboxamida (Composto 195)
Passo 1 71, 4 mmol, passo 1 do em vez de N,N-Dietilpirazinacarboxamida (12,8 g, rendimento: 89%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo de referência 22, utilizando dietilamina metilpropilamina. 265 RMN de XH (dppm, CDCI3) : 8,90 (d, J = 1,5 Hz , 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H) , 3,59 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 3,40 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , , 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Passo 2 6-Tributilestanil-N,N-dietilpirazina-2-carboxamida (4,40 g, 9,40 mmol, rendimento: 22%) foi obtida do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo de referência 22, utilizando N,N- dietilpirazinacarboxamida obtida acima em vez de N-metil-N-propilpirazinacarboxamida. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8,71 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 3,58 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,67-0, 84 (m, 33H) .
Passo 3 0 composto 195 em epígrafe (43,8 mg, 0,105 mmol, rendimento: 48%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 185, utilizando 6-tributilestanil-N,N-dietilpirazina-2-carboxamida obtida acima em vez de 6-tributilestanil-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida RMN de XH (dppm, CDCI3) : 9 ,24-9,23 (m, 1H) , 8,68-8,67 (m 1H) , 7,79-7,77 (m, 1H), 4,30 (d, J = 23,5 Hz, 2H ), 3,92-3,84 (m 2H) , 3,78-3,67 (m, 2H), 3, 58 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,40 (q J = 7,2 Hz, 2H: ), 1,93-1,58 (m, 4H), 1, 49 (s, 9H) , 1,29 (t 266 J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Massa (m/e) : 418 (M+H)+. EXEMPLO 196 5-[2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)~1H imidazol-4-il]-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (Composto 196) 0 composto 196 em epígrafe (99,0 mg, 0,244 mmol, rendimento: 65%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 167, utilizando o Composto w obtido no passo 2 do
Exemplo de ref e: rência 23 em vez do Composto u. RMN de ΧΗ (dppm, CDC1 3) · 7, 82 (ddd, J = 8,6 , 5,0, 2,3 Hz, 1H) , 7, 76 (dd, J = 6, 3, 2, 3 Hz , 1H) , 7,33 (d, J = 1,7 H z, 1H), 7, 06 (dd, J = 8 ,9, 8,6 Hz, 1H) , 4, 25 (d, J = 23, 8 Hz, 2H) , 3,92- 3, 83 (m, 2H) , 3,78- 3,65 (m, 2H) , 3, 14 (s, 3H), 2, 95 (d, J = 1,7 Hz , 3H) , 1,89 -1,58 (m, 4H) , 1, 46 (s, 9H) . Massa (m/e): 406 (M+H)+ EXEMPLO 197 6-[2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-2-cloropirazina (Composto 197) 0 composto 197 em epígrafe (545 mg, 1,55 mmol, rendimento: 71%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 185, utilizando 6-tributilestanil-2-cloropirazina em vez de 6-tributilestanil-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida. 267 RMN de XH (dppm, CDCI3) : 9,11 (s, 1H) ; 8,36 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 23,1 Hz, 2H) , 3,93-3, 83 (m, 2H) , 3,79-3,67 (m, 2H) , 1,92-1,64 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) . Massa (m/e): 353, 355 (M+H)+. EXEMPLO 198 2-(1-(3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}etilideno)malononitrilo (Composto 198) 0 Composto 49 (46 mg, 0,14 mmol) obtido no Exemplo 49 foi dissolvido em tolueno (2,0 mL) sob uma atmosfera de árgon e foram ali adicionados malononitrilo (0,0900 mL, 1,62 mmol) e dietilamina (0,168 mL, 1,62 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 10 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (clorofórmio/metanol = 20/1) para dar o composto 198 em epígrafe (7,6 mg, 0,020 mmol, rendimento: 14%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,94 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H) , 7, 88 (ddd, J = 7 ,7, 1 7 -1- f ' f 1,7 Hz, 1H), 7 ,45 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 7,35 (ddd, J = - 7,7, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,06- 3,98 (m, 2H), 3, 95 (d, J =7,3 Hz, 2H), 3,44-3,32 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,16-2, , 00 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H) , 1, 48 (s, 9H) . 268
Massa (m/e): 389 (M+H)+. EXEMPLO 199 1-{3-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil}-1,3-dimetiltioureia (Composto 199) 0 Composto 73 (50 mg, 0,15 mmol) obtido no Exemplo 73 foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL) e foi ali adicionado isotiocianato de metilo (0,0500 mL, 0,731 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto 199 em epígrafe (48 mg, 0,12 mmol, rendimento: 80%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7, 75 (ddd, , J = 7,9 , 1, 7, 1,7 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 1, 7, 1, 7 Hz r 1H) , 7,43 (dd , J = 7, 9, 7,9 Hz, 1H) , 7, 15 (s, 1H) , 7,05-7,00 (m, 1H) , 5 ,48-5, 38 (m, 1H), 4, 06- 3,98 (m, 2H) , 3,95 (d, J = 7,3 H z, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,44-3 , 33 (m, 2H) , 3,02 (d, J = 4,6 Hz; 3H ) , 2, 14- 2,02 (m, 1H) , 1,71-1 ,60 (m, 2H) , 1,53 -1,36 (m, 2H), 1, 48 (s, 9H) . Mas ;sa 1 (m/e): 401 (M+H)+. 269 EXEMPLO 200 2-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]_6-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirazina (Composto 200) O Composto 136 (100 mg, 0,299 mmol) obtido no Exemplo 136, acetato de paládio (3,4 mg, 0,015 mmol), diciclo-hexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfano (18 mg, 0,044 mmol), ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico (102 mg, 0,600 mmol) e fosfato de potássio (190 mg, 0,895 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1,0 mL) sob uma atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de o resíduo ter sido purificado por cromatografia em camada fina preparativa (heptano/acetato de etilo = 1/1), o sólido branco obtido foi ressuspenso em éter diisopropílico para dar o composto 200 em epígrafe (60 mg, 0,14 mmol, rendimento: 47%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,17 (s, 1H) , 8,43 (s t 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7, 40- -7,30 (m, 1H) , 6,87-6,75 (m, 2H) , 4, 03 -3,95 (m, 2H) , 3,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 41 -3, 28 (m, 2H) , 2,16 -2,03 (m, 1H), 1, 68- 1,58 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) f 1,49- -1,32 (m, 2H) . : Massa (m/e) : 425 (m+h; ) +. 270 EXEMPLO 201 2-terc-Butil-4-(3-metilsulfanilfenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 201) O Composto u (1,00 g, 2,87 mmol) obtido no Exemplo de referência 21 foi dissolvido em THF (10 mL) sob uma atmosfera de árgon, e a solução foi arrefecida até -78 °C. A esta solução foi adicionada uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,6 mol/L; 2,70 mL, 4,32 mmol) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura foi adicionado borato de trimetilo (1,00 mL, 8,62 mmol) e a mistura foi adicionalmente agitada a o o O durante 1 hora. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução (10 mL) de 3-bromotioanisole (0,610 g, 3,00 mmol) em THF, e foram ainda ali adicionados complexo de dicloreto de difenilfosfinoferrocenopaládio-diclorometano (469 mg, 0,574 mmol) e terc-butóxido de sódio (830 mg, 8,64 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano/acetato de etilo = 100/0 -> 70/30) para dar o composto 201 em epigrafe (433 mg, 1,26 mmol, rendimento: 44%). RMN de XH (dppm, CDC13): 7,69 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H) , 7, 52 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,7 Hz, 1H) , 7, 26 (dd, J = 7, 7, 7,7 Hz, 1H) , 7,12-7,07 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4, 05-3,96 (m, 2H), 3,93 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,43-3,32 (m, 2H), 2, ,51 (s, 3H) , 2,16-1,97 271 (m, 1H) , 1,71-1,60 (m, 2H) , 1,50-1,35 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
Massa (m/e): 345 (M+H)+. EXEMPLO 202 2-terc-Butil-4-(3-metanossulfinilfenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 202) O Composto 201 (160 mg, 0,464 mmol) obtido no Exemplo 201 foi dissolvido em diclorometano (2,0 mL) sob uma atmosfera de árgon e a solução foi arrefecida até 0 °C. A esta solução foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (94,0 mg, 0,463 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/ metanol = 100/0 to 97/3) para dar o composto 202 em epígrafe (88 mg, 0,24 mmol, rendimento: 52%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8, 00 (dd, J = 1,7, 1, 7 Hz, 1H), 7, 93 (ddd , J = 7,7, 1,7, 1,7 Hz , 1H), 7,49 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 7, 42 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1, 7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,06- 3,98 (m, 2H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 2,75 (s, 3H) , 2,17-2,01 (m, 1H), 1 ,70-1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) , 1, 47- -1,35 (m, 2H). Massa (m/e): 361 (M+H)+. 272 EXEMPLO 203 2-terc-Butil-4-(3-metanossulfonilfenil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazole (Composto 203) O Composto 202 (79 mg, 0,22 mmol) obtido no Exemplo 202 foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) sob uma atmosfera de árgon, e a solução foi arrefecida até 0 °C. A esta solução foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (89 mg, 0,44 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/ metanol = 100/0 to 97/3) para dar o composto 203 em epígrafe (40 mg, 0,11 mmol, rendimento: 50%). RMN de (dppm, CDC13) : 8,25 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H) , 8, 09 (ddd, J = = 7,7, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7, 74 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7 , 53 (dd, J = 7,7, 7, 7 Hz, 1H) , 7, 23 (s, 1H), 4 , 06- 3, 98 (m, 2H), 3,95 (d, J =7,3 Hz, 2H), 3,45 -3,33 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H), 2,16 -2,00 (m, 1H) , 1,70-1,61 (m, 2H) , 1,5: 1-1,36 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
Massa (m/e): 377 (M+H)+. 273 EXEMPLO 204 5-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol- 4- il]-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazole-3-carboxamida (Composto 204) O composto 204 em epígrafe (40 mg, 0,09 mmol, rendimento: 72%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 99, utilizando 5- [2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazole-3-carboxamida obtida no
Exemplo 213 mencionado abaixo. RMN de 1H (dppm, CDC13): 7,36-7,32 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62-4,46 (m, 1H), 4,27-4,13 (m, 1H), 4,08-3,91 (m, 4H) , 3, 45-3,20 (m, 5H) , 2,17-1,96 (m, 1H) , 1,69-1,55 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 11H). Massa (m/e): 429 (M+H)+ EXEMPLO 205 6- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—il]-N-ciclopropil-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 205) O composto 205 em epígrafe (209 mg, 0,53 mmol, rendimento: 60%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2, 2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 9,24 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 4, 03 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 2H), 3 , 96 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,38 (dt, J = 11, 4, 1,8 Hz, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 3,00-2,94 274 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H) , 1,67-1,63 (m, 2H) , 1, 49-1,35 (m, 11H), 0,55-0,42 (m, 4H). Massa (m/e): 398 (M+H)+. EXEMPLO 206 6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-ciclopropilmetil-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 206) O composto 206 em epígrafe (282 mg, 0,69 mmol, rendimento: 79%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 216 mencionado abaixo, e em seguida no Exemplo 145, utilizando aminometilciclopropano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, e iodometano em vez de iodoetano. RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,24 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,58- 7, 55 (m, 1H), 4, 01 (dd, J = 11, 7, 4,0 Hz, 2H) , 3,97 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3, 39-3 , 23 (m , 4H), 3,22 -3, 13 (m, 3H) , 2,18- 2,04 (m, 1H), 1,67- 1, 63 (m, 3H) , 1,49-1 ,40 (m, 11H) , 0,62 -0,49 (m, 2H) , 0,37-0,14 (m, 2H) . Massa (m/e): 412 (M+H)+. EXEMPLO 207 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-cianometil-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 207) O composto 207 em epígrafe (387 mg, 0,98 mmol, rendimento: 84%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando metilaminoacetonitrilo em vez de dietilamina. 275 RMN de XH (dppm, CDC13) : 9,33-9,31 (m, 1H) , 8, 88-8, 72 (m, 1H), 7,91-7,57 (m, 1H) , 4,55-4, 46 (m, 2H) , 4, 08-3,97 (m, 4H) , 3,43-3,10 (m, 5H) , 2,18-2,04 (m, 1H) , 1,73-1,64 (m, 2H), 1,49- 1,23 (m, 11H). Massa (m/e): 397 (N+H)+. EXEMPLO 208
Monocloridrato de 6-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2-hidroxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 208)
Uma base livre foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 143 utilizando 2-(propilamino)etanol em vez de dietilamina, e a base livre obtida foi tratada com cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo para dar o composto 208 em epígrafe (171 mg, 0,37 mmol, rendimento: 42%). RMN de ΧΗ (dppm, DMS0-d6) : 9,25-9,23 (m, 1H), 8,67 (s, 1H) , 8,12-8,03 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,13-3,22 (m, 12H) , 2,22-2,07 (m, 1H), 1,65-1,20 (m, 15H), 0,94-0,65 (m, 3H). Massa (m/e): 430 (M+H)+ (como a base livre). EXEMPLO 209 3- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (Composto 209) O composto 209 em epígrafe (190 mg, 0,45 mmol, rendimento: 75%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de etilamina. 276 EXEMPLO 210 3-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2-fluoroetil)benzamida (Composto 210) O composto 210 em epígrafe (140 mg, 0,36 mmol, rendimento: 72%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 72, utilizando cloridrato de 2-fluoroetilamina em vez de etilamina. EXEMPLO 211 6-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida (Composto 211) O composto 211 em epígrafe (85 mg, 0,20 mmol, rendimento: 80%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 95. EXEMPLO 212 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-(2,2-difluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (Composto 212) 0 composto 212 em epígrafe (125 mg, 0,31 mmol, rendimento: quantitativo) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 102, utilizando 2,2-difluoroetilamina em vez de N-etilmetilamina. 277 EXEMPLO 213 (2,2,2-Trifluoroetil)amida do ácido 5-[ 2-terc-butil-1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]isoxazole-3-carboxílico (Composto 213) 0 composto 213 em epígrafe foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 107, utilizando trifluorometilamina. EXEMPLO 214 N-{6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il}-N-fenilamina (Composto 214) O composto 214 em epígrafe (60 mg, 0,15 mmol, rendimento: 6 0%) foi obtido do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 127, utilizando anilina em vez de piperidina. EXEMPLO 215 N-{6-[2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirazin-2-il)-N-metilamina (Composto 215) O composto 215 em epígrafe (300 mg, 0,91 mmol, rendimento: 45%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 127, utilizando uma solução aquosa de N-metilamina a 40%. 278 EXEMPLO 216 6- [2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4—i1]-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida (Composto 216) 0 composto 216 em epígrafe (245 mg, 0,58 mmol, rendimento: 90%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 143, utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de dietilamina. RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 9,37 (s, 1H), 9, 18 (s, 1H) , 8,36-32 (m, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 4,20-4,12 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3, 41 (dt , J = 11,7, 1 , 7 Hz, 2H) , 2,18-2,10 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H) , 1,57-1,39 (m, 11H) . EXEMPLO 217 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (Composto 217)
Passo 1 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (381 mg, 1,47 mmol, rendimento: 31%) foi obtida do mesmo modo como no passo 1 do Exemplo 164, utilizando 4-bromo-2,3-di-hidroisoindol-l-ona obtida pelo método descrito no documento W02004/108672 em vez de 6-bromoindan-l-ona. 279 RMN de XH (dppm, CDCI3): 8,02-7,93 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1H), 6,68 (s 1, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 1,35 (s, 12H). Massa (m/e): 260 (M+H)+.
Passo 2 0 composto 217 em epígrafe (212 mg, 0,60 mmol, rendimento: 62%) foi obtido do mesmo modo como no passo 2 do Exemplo 165, utilizando 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)-2,3-di- hidroisoindol-l-ona obtida acima em vez de 6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboran-2-il)indan-l-ona RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7 , 81 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H 7, 73 (dd, J =7,6, 1,0 Hz, 1H), 7, 45 (dd, J = : 7,9, 7,6 Hz, 1H 7, 18 (s, 1H) , 6,40 (s 1, 1H), 4 , 83 (s, 2H), 4, 07- -3,97 (m, 2H 3, 96 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,45- •3 , 33 (m, 2H) , 2,16- -2,00 (m, 1H 1, 73 -1,62 (m. , 2H), 1,55-1,34 (m r 2H) , 1,48 (s, 9H) . Mas sa (m/e 35 4 (M+H) + EXEMPLO 218 4- [ 2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-cloropirimidina (Composto 218) O composto 218 em epígrafe (27 mg, 0,08 mmol, rendimento: 44%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 168, utilizando 2,4-dicloropirimidina em vez de N-etil-N-metil-4-trifluorometanossulfoniloxiquinolina-2-carboxamida. 280 RMN de XH (dppm, CDCI3' ) : 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7, 84 (d, J = = 5,3 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 2H) , 3,96 (d, J = = 7,4 Hz, 2H) , 3,44-3,32 (m, 2H), 2,21-2,06 (m, 1H) , 1,68- 1,58 (m, 2H) , 1,54-1,32 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) . Massa (m/e): 335 (M+H)+. EXEMPLO 219
Comprimido (Composto o)
Comprimidos possuindo a formulação seguinte são preparados de acordo com um método convencional. 0 Composto o (40 g) , lactose (286, 8 g) e amido de batata (60 g) são misturados, e é ali adicionada uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 10% (120 g) . A mistura resultante é amassada, granulada, seca e em seguida submetida a redução de tamanho de acordo com um método convencional para preparar granulados para transformação em comprimidos. Os granulados são misturados com 1,2 g de estearato de magnésio e a mistura é transformada em comprimidos por meio de uma máquina de produção de comprimidos (Modelo RT-15 fabricado por Kikusui K.K) . possuindo um cunho de 8 mm de diâmetro para dar comprimidos (contendo 20 mg de ingrediente activo por comprimido). 281 [Quadro 26]
Formulação:
Composto o
Lactose
Amido de batata
Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio 2 0 mg 143,4 mg 3 0 mg 6 mg 0,6 mg 200 mg EXEMPLO 220
Preparação para injecção (Composto q)
Uma preparação para injecção possuindo a formulação seguinte é preparada de acordo com um método convencional. O Composto q (1 g) é adicionado a água destilada para preparação injectável e misturado na mesma. Em seguida, são ainda ali adicionados ácido clorídrico e uma solução aquosa de hidróxido de sódio para ajustar o pH do líquido misturado a 7, e a quantidade total é feita a 1000 mL com água destilada para preparação injectável. 0 líquido misturado resultante é cheio assepticamente em frasquinhos de vidro em porções de 2 mL por frasquinho para obter uma preparação para injecção (contendo 2 mg do ingrediente activo por frasquinho). 282 [Quadro 27]
Formulação:
2 mg ad lib. ad lib. ad lib. 2,00 mL
Composto q Acido clorídrico
Solução aquosa de hidróxido de sódio Água destilada para preparação injectável 283 foram adicionados brometo de benzilo (40 pg, 0,34 mmol) e iodeto de potássio (112 mg, 0,67 mmol) à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 90/10) para dar o composto A-2 em epígrafe (90 mg, 0,27 mmol, rendimento: 95%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8,53 (t, J = 2,0, 1H) , 00 0 00 1 \—1 t—1 00 (m, 1H) , 8,03-7,99 (m, 1H) , 7, 48 (t, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,37-7,36 (m, 3H) , 7,13-7,11 (m, 3H) , 5,35 (s, 2H), 1,49 (s, 9H) . Massa (m/e): (M+H)+ 336.
[Exemplo de referência 1] Ácido 3-(2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4- il)benzóico (Composto a) O Composto 1 (0,17 g, 0,53 mmol) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em etanol (60 mL) e foi ali adicionada um solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (60 mL, 120 mmol), e em seguida a mistura foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico 2 mol/L para ajustar o pH da mistura a 4. Em seguida, a mistura foi extraída com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre 284 sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto a em epígrafe (178 mg, 0,52 mmol, rendimento: 98%). 1H), 7,89-7,79 (m, 3,80-3,69 (m, 2H) , (m, 3H), 0,95-0,86 RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8, 46-8,35 (m, 2H) , 7,23-7,16 (m, 1H) , 7, 06-6,98 (m, 1H) , 2,47-2,19 (m, 6H) , 1,37 (s, 9H) , 1,19-1,11 (m, 2H). Massa (m/e): 339(M-H)~.
[Exemplo de referência 2] 4-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzoato de n-propilo (Composto b) 0 Composto 8 (2,51 g, 6,69 mmol) obtido no Exemplo 8, acetato de paládio (230 mg, 1,01 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (413 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (1,14 g, 8,29 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,0 mL) , e foi ali adicionado n-propanol (20 mL) , e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida filtrada através de Celite. Ao filtrado, foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 30/1 a 10/1) para dar o composto b em epígrafe (1,43 g, 3,74 mmol, rendimento: 56%) . 285 RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8, 04-7,98 (m, 2H) , 7, 85-7, 79 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,27 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,88- -1,67 (m, 8H) , 1,48 (s, 9H), 1,34-0,92 (m, 8H) . Massa (m/e): 383 (M+H)+.
[Exemplo de referência 3] Ácido 4-(2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4- il)benzóico (Composto c) 0 Composto b (1,20 g, 3,13 mmol) obtido no Exemplo de referência 2 e mono-hidrat0 de hidróxido de lítio (0,149 g. 3,56 mmol) foram dissolvidos numa solução aquosa de metanol a 50% (6,0 mL) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 hora. Depois da mistura ter sido arrefecida até 0 °C, foi ali lentamente adicionado ácido clorídrico 3 mol/L (1,2 mL). O sólido precipitado branco foi recolhido por filtração para dar o composto c em epígrafe (0,984 g, 2,89 mmol, rendimento: 93%). RMN de 1H (dppm, DMSO-d6): 7,92-7,86 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 2H) , 7,73 (s, 1H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,96-1,59 (m, 6H) , 1,40 (s, 9H), 1,29-0,95 (m, 5H). Massa (m/e): 339 (M-H)-. 286 [Exemplo de referência 4] 2-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzoato de n-propilo (Composto d) 0 composto d em epígrafe (1,00 g, 2,61 mmol, rendimento: 91%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 2, utilizando o Composto 18 obtido no Exemplo 18 . RMN de ΧΗ (dppm, CDCls) : 7,68 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7, 52 (dd, J = 7, 8, 1,2 Hz, 1H) , 7,45-7,36 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H) , 7, 06 (s, 1H) , 4, 17 (t, J = 6, 7 Hz, 2H) , 3,84 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 1, 87- -1,53 (m, 8H), 1,44 (s, 9H), 1,33-0,94 (m, 5H) , 0,88 (t , J = 7,4 Hz, 3H). Massa (m/e) : 383 (M+H)+ .
[Exemplo de referência 5] Ácido 2-(2-terc-butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzóico (Composto e) 0 composto e em epígrafe (562 mg, 1,65 mmol, rendimento: 72%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 3, utilizando o Composto d obtido no Exemplo de referência 4. RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 8,44 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,36-0,90 (m, 5H). Massa (m/e): 339 (M-H)-. 287 [Exemplo de referência 6] 3-(2-terc-Butil-l-ciclo-hexilmetil-lH-imidazol-4-il)benzoato de etilo (Composto f)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto a (300 mg, 0,94 mmol) obtido no Exemplo de referência 1 foi dissolvido em etanol (4 mL) e foi ali adicionado cloreto de tionilo (0,17 mL, 0,24 mmol) a - 20 °C. Depois disso, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida submetida ainda a refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L para ajustar o pH da mistura a 10, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 99/1 a 75/25) para dar o composto f em epígrafe (215 mg, 0,58 mmol, rendimento: 62%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,33 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7, 7, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,86-1,71 (m, 6H), 1,48 (s, 9H) , 1,41 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1,29-1,20 (m, 3H), 1,08-1, 00 (m, 2H) . Massa (m/e): 369 (M+H)+. 288 [Exemplo de referência 7] 1-Ciclo-hexilmetil-2-(4-etoxibenzil)-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazole (Composto g) 0 composto em epígrafe g (474 mg, 1,17 mmol, rendimento: 47%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloreto de 4-etoxilfenilacetilo em vez de cloreto de pivaloílo. RMN de XH (dppm, CDC13): 7,38-7,33 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7, 08 (m, 3H), 6,79 (d, J = = 7,6 Hz, 2H) , 6,79-6, 76 (m, 1H), 4,10 (s , 2h; ), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,50 (d, J = 7, r 3 Hz, 2H), 1,73-1 ,54 (m, 6H) , 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,18-0,75 (m, 5H) . Massa (m/e): 405 (M+H)+.
[Exemplo de referência 8]
Monocloridrato de l-ciclo-hexilmetil-2-(4-metoxibenzil)-4-(3-metoxifenil)-lH-imidazole (Composto h)
Uma base livre do composto em epígrafe (357 mg, 0,92 mmol, rendimento: 36%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 1 utilizando cloreto de 4-metoxifenilacetilo em vez de cloreto de pivaloílo. À base livre obtida foi adicionado cloreto de hidrogénio 4 mol/L-acetato de etilo e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto h em epígrafe (314 mg, 0,74 mmol, rendimento: 80%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 7,82-7,81 (m, 1H) , 7, 40- -7, 28 (m 4H) , 6,96 -6,75 (m, 4H ), 4,63 (s, 2H), 3,99 (s, 3h; ), 3, 78 (s 3H) , 3,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,78-1,53 (m, 5H) , 1, 20 -1, 10 (m 289 4Η) , 0,93-0,81 (m, 2H) . Massa (m/e) : 391 (M+H)+. (como a base livre) [Exemplo de referência 9] 2-Ciclobutil-l-ciclo-hexilmetil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazole (Composto i) O composto i em epígrafe (68 mg, 0,21 mmol, rendimento: 8%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloreto de ciclobutanocarbonilo em vez de cloreto de pivaloílo. RMN de 1H (dppm, CDCI3). 7,38-7,32 (m, 2H) , 7,27-7,21 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6, 77-6, 74 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 6H) , 1,59-0, 82 (m, 6H) . Massa (m/e): 325 (M+H)+.
[Exemplo de referência 10] 2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-l-ciclo-hexilmetil-4-(3-metoxifenil)-lH-imidazole (Composto j) 0 composto em epígrafe j (32 mg, 0,08 mmol, rendimento: 3%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloreto de benzo[1,3]dioxol-5-ilacetilo em vez de cloreto de pivaloílo.
RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 7,3,6-7,26 (m, 3H) , 7, 08 (s, 1H 6,79-6,63 (m, 4H), 5, 91 (s, 2H), 4,08 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H 290 3,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,11-2,05 (m, 1H), 1, 72-1,56 (m, 6H) 1,20-1,12 (m, 2H), 0,94-0,78 (m, 2H). Massa (m/e): 405 (M+H)+.
[Exemplo de referência 11] 4- [ 2-terc-Butil-4-(3-nitrofenil)imidazol-l-ilmetilJpiridina (Composto k) 0 composto k em epígrafe (149 mg, 0,44 mmol, rendimento: 36%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando 4-picolilamina em vez de ciclo- -hexanometilamina, e 2-bromo-3'- nitroacetofenona em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,57- 8,56 , (m, 1H) , 8 , 18-8, ,15 (m, 1H) , 8,08-8,05 (m, 1H) , 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 19 (s, 1H), 7, 09 (d, J = 5, 8 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 1, 46 (s, 9H) . Massa (m/e): 337 (M+H)+ .
[Exemplo de referência 12] 2-terc-Buti1-1-(furan-2-ilmetil)-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazole (Composto 1) 0 composto em epígrafe 1 (8,8 mg, 0,027 mmol, rendimento: 2%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando furfurilamina em vez de ciclo-hexanometilamina, e 2-bromo-3'-nitroacetofenona em vez de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo. RMN de XH (dppm, CDC13): 8,53-8,52 (m, 1H) , 8,11-8,09 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 291 7,31-7,29 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6, 40-6,32 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H), 1,53 (s, 9H). Massa (m/e): 326 (M+H)+.
[Exemplo de referência 13] Ácido 3-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il)benzóico (Composto m) 0 Composto 45 (6,13 g, 19,0 mmol) obtido no Exemplo 45 foi dissolvido em etanol (60 mL) e foi ali adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L (60 mL, 120 mmol), e a mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada ácido clorídrico 2 mol/L para ajustar o pH da mistura a 4. Em seguida, a mistura foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto m em epígrafe (4,50 g, 13,2 mmol, rendimento: 69%). RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,53-8,52 (m, 1H) , 7, 99-7, 90 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 3,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H) ; 3,40 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 2,32-2,05 (m, 1H) , 1, 72-1, 60 (m, 2H) , 1,52 (s, 9H) , 1,48-1,40 (m, 2H). Massa (m/e): 343 (M+H)+. 292 [Exemplo de referência 14] 3-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)nicotinato de propilo (Composto n) 0 Composto 84 (188 mg, 0,50 mmol) obtido no Exemplo 84 foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e foram ali adicionados 1,3-(difenilfosfino)propano (21 mg, 0,05 mmol), carbonato de potássio (166 mg, 1,2 mmol), acetato de paládio(II) (11 mg, 0,05 mmol) e álcool propílico (2 mL) , e em seguida a mistura foi agitada a 90 °C durante 2,5 horas sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 1/99) para dar o composto em epígrafe n (116 mg, 0,30 mmol, rendimento: 60%). RMN de XH (dppm, cdci3: ) : 9 , 14 (d, J = = 2,0 Hz, 1H) , 9, • 03 (d, J = 2,0 Hz, ih; i , 8,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H ) , 7 , 25 (s, 1H) , 4 , 33 (t, J = 6, 7 Hz, 2H) , 4, 02 (dd, J = H,3, 3,1 Hz, 2H) , 3, 97 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,39 (dt, J = 11, 3, 2,0 Hz, 2H) , 2,12 -2, 05 (m, 1H) , r 1,82 (qt, J = 7, 4 , 6,7 Hz, 2H ), 1,80- 1, 72 (m, 2H) , 1, , 49 (s, 9H) , , 1,47-1, 38 (m, 2H ) , 1, 05 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) . Mas sa (m/ e) : 386 (M+H)+. 293 [Exemplo de referência 15] 2-(4-Etoxibenzil)-4-(3-metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazole (Composto o) 0 composto o em epígrafe (160 mg, 0,39 mmol, rendimento: 31%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, utilizando cloridrato de 4-aminometiltetra-hidropirano, 2-bromo-3'-metoxiacetofenona e ácido 4-etoxifenilacético. RMN de 1R (dppm, CDC13) : 7, 37- -7, 32 (m, 2H) , 7, 27 (t J = 7,9 Hz , 1H) , 7,12-7, 09 (m, 3H), 6, 84 -6, 77 (m, 3H) , 4 ,12 (s 2H) , r 3, 99 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3 ,92 -3 ,87 (m, 5H) , 3, 58 (d J = 7,3 Hz , 2H) , 3,24-3, 16 (m, 2H), 1,' 67- -i,( 5 0 (m, 1H) , 1, 45-: 1,3' (m, 5H) , 1 ,26-1, 13 (m, 2H). Massa (m/e) * 407 (M+H) + [Exemplo de referência 16] 3-[2-(4-Etoxibenzil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzonitrilo (Composto p) 0 composto p em epígrafe [40 mg, 0,10 mmol, rendimento: 4% (2 passos)] foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 45, utilizando 2-(4-etoxifenil)-acetoamidina em vez de cloridrato de terc-butilcarbamidina. RMN de 1H (dppm, CDC13) : 8, 08-8,05 (m, 1H) , 8,01-7,97 (m, 1H) , 1 O LO r-- -7, 41 (m, 2H) , 7, 16 (s, 1H) , 7,10 (d, OO II Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8 , 4 Hz, 2H), 4, 11 (s, 2H) , 4, 00 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,98 -3,88 (m, 2H), 3,61 (d, J = 7, 3 Hz, 2H) , 3,21 (t, 294 J = 11,6 Hz, 2H), 1,71-1,55 (m, 1H) , 1, 46-1,37 (m, 5H) , 1,28- 1,18 (m, 2H). Massa (m/e): 402 (M+H)+.
[Exemplo de referência 17] 3-[2-(4-Etoxibenzil)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dietilbenzamida (Composto q)
Passo 1 3-Acetil-N,N-dietilbenzamida (530 mg, 2,42 mmol, rendimento: 81%) foi obtida do mesmo modo como no Exemplo 2, utilizando ácido 3-acetilbenzóico.
Passo 2 O composto q em epígrafe [5 mg, 0,01 mmol, rendimento: 1% (3 passos)] foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 63, utilizando 3-acetil-N,N-dietilbenzamida obtida acima e 2-(4-etoxifenil)acetamidina. RMN de (dppm, CDC13) : 7, 83 (dt, J = 7, 7 1, ,4 Hz, 1H) , 7, 76 (t, J = 1 ,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7 ,7 Hz, 1H) , 7,20 (dt, J = 7,7, 1, < 1 Hz * r 1H) , 7,12 (: s, 1H), 7, 10 (d, J = 8 ,1 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8 ,1 Hz, 2H), 4, 11 (s, 2H) , 4, 00 (q, J = 7, 0 Hz, 2H) , 3,90 (dd, j = 11 ,5, 3,5 Hz, 2H), 3, 61-3,52 (m, 2H) , 3,59 (d, J = 7,3 Hz, r 2H) , 3,34-3, 2 4 (m, 2H) , 3,20 (td, J = 11,5, 1,8 Hz, 2H), 1, 72· -1,60 (m, 3H) , 1,46- -1, 41 (m, 2H) , 1, 42-1,38 (m, 3H) , 1,28- -i, 13 (m, . 6H) . Massa (m/e): 476 (M+H)+. 295 [Exemplo de referência 18] 1-{3-[2-(4-Etoxibenz il)-1-(tetra-hidropiran-4-ilmet il)-lH-imidazol-4-il]fenil}etanona (Composto r) 0 composto r em epígrafe (12 mg, 0,03 mmol, rendimento: 31%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 46, utilizando o Composto p obtido no Exemplo de referência 16 e uma solução de brometo de metil-magnésio em THF. RMN de (dppm, cdci3 ) : 8, 32' -8, 3 0 (m , 1H) , 8, 04-8,00 (m 1H) , 7,83-7 ,79 (m, 1H) , 7,4' 7 (t, J = 7,0 Hz , 1H) , 7, 19 (s, 1H) 7, 10 (d, J = 7 , 6 H Zf 2H) , 6,82 (d - r J = 7, 6 Hz, 2H) , 4,13 (s 2H) , 4, 00 (q, J 6,2 Hz, 2H) , 3 ,94 :-3,88 (m, 2H) , 3,60 (d J = 6 ,5 Hz, 2H) , 3, 22 (t, J = 10, , 5 Hz , 2H) , 2,66 (s, 3H) , 1 ,73 1,60 (m, 1H ), 1 , 47- 1,3: 2 (m, 4H) , 1, 30- -1, 13 (m, 3h; ). Massa (m /e) 419 (M+H)+ .
[Exemplo de referência 19] 3-(2-terc-Butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)acrilato de terc-butilo (Composto s)
Passo 1
Uma mistura de 4-iodo-2-terc-butilimidazole (200 mg, 0,80 mmol) obtido no Passo 3 do Exemplo 81, acrilato de
terc-butilo (240 pL, 1,63 mmol), acetato de paládio (18 mg, 0,080 mmol), trifenilfosfina (42 mg, 0,016 mmol), carbonato de potássio (133 mg, 0,962 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada a 100 °C 296 durante 3 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. Ao filtrado foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (hexano/acetato de etilo = 80/20) para dar éster terc-butilico do ácido 3-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)acrílico (51 mg, 0,22 mmol, rendimento: 26%) . RMN de ΧΗ (dppm, CDCI3) : 9,05-5, 80 (m, 3H) , 1,54-1,48 (m, 9H), 1,39 (m, 9H) . Massa (m/e) : 251 (M+H)\
Passo 2 O composto s em epígrafe (35 mg, 0,10 mmol, rendimento: 49%) foi obtido do mesmo modo como no passo 3 do Exemplo 45, utilizando éster terc-butílico do ácido 3-(2-terc-butil-lH-imidazol-4-il)acrílico obtido acima. RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7,42 (d, J = 15,7 Hz , 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,44 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H) , 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,06-1,97 (m, 1H) , 1,66-1,55 (m, 2H), 1, 49 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,47-1,31 (m, 2H) . Massa (m/e): 349 (M+H)+. 297 [Exemplo de referência 20] Ácido 3-(2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH- imidazol-4-il)acrílico (Composto t) O composto t em epígrafe (199 mg, 0,68 mmol, rendimento: 71%) foi obtido do mesmo modo como no Exemplo de referência 1, utilizando o Composto s obtido no Exemplo de referência 19. RMN de (dppm, DMSO- -d6) : 7,81 (s , 1H) , 7, 40 (d, J = 15,9 H Z, 1H ), 6,45 (d, J = = 15,9 Hz, 1H) , 4, 02 (d, J = 7,1 Hz , 2H ) , 3,90-3,81 (m, 2H) , 3,31-3,20 (m, 2H) , 2,18- -1,98 (m, 1H) , 1,56 -1, 20 (m, 4H), 1, 43 (s, 9H) . Massa (m/e): 293 (M+H)+.
Os Compostos u, v, w e x mostrados no quadro seguinte foram obtidos pelos métodos mostrados nos Exemplos de referência 22 a 24 . 298
Quadro 28
R3B
RyN P >~C(CH3)3
R1B N° Ref.
Composto N°
R
3B
R
1B 21 u
I o —ch2
[Exemplo de referência 21] 2-terc-Butil-4-iodo-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazole (Composto u) 4-Iodo-2-terc-butilimidazole (5,00 g, 0,02 mol) obtido no passo 3 do Exemplo 81 foi dissolvido em DMF (86 mL) e foram ali adicionados carbonato de césio (32,59 g, 0,10 mol) e metanossulfonato de (tetra-hidropiran-4-il)metilo (5,05 g, 0,03 mol) obtido no passo 2 do Exemplo 45, e em seguida a mistura foi agitada a 90 °C durante 8 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi agitada durante 20 minutos sob arrefecimento com gelo. O cristal precipitado foi recolhido por 299 filtraçao para dar o composto u em epígrafe (4,30 g, 0,01 mol, rendimento: 50%). RMN de (d ppm, CDC13) : 6,91 (s, 1H) , 4, 06-3,95 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 10,8 Hz, 2H) , 2,09-1,90 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 11H). Massa (m/e):349 (M+H)+ .
[Exemplo de referência 22] 6-(2-terc-Butil-lH-imidazol-4-il)-N-etil-N-propilpirazina-2-carboxamida (Composto v)
Passo 1 Ácido pirazinacarboxílico (1,00 g, 8,06 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e foram ali adicionados metilpropilamina (99 pL, 9,69 mmol), WSC-HC1 (1,85 g, 9,69 mmol) e HOBt · H20 (1, 48 g, 9,69 mmol), e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar N-metil-N-propilpirazinacarboxamida (1,41 g, 7,86 mmol, rendimento: 98%). 300 RMN de XH (dppm, CDC13) : 8,94-8, 88 (m, 1H) , 8,63-8, 60 (m, 1H), 8,56-8,52 (m, 1H) , 3,58-3,30 (m, 2H) , 3,16-3,05 (m, 3H) , 1,80-1,60 (m, 2H), 1,04-0,76 (m, 3H).
Passo 2 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (30,2 mL, 179 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL) e foi ali adicionada uma solução de n-butil-lítio em THF (2,6 mol/L; 66,0 mL, 172 mmol) a -78 °C, e em seguida a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Depois da mistura ter sido novamente arrefecida até -78 °C, foram ali adicionadas a N-metil-N-propilpirazinacarboxamida (7,63 g, 42,6 mmol) obtida acima e uma solução (35 mL) de cloreto de tributilestanho em THF (23,1 mL, 85,2 mmol), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura foi lentamente adicionado um liquido misto (60 mL) de ácido clorídrico concentrado, etanol e THF (1/4/5), e foi ali adicionado ácido clorídrico 3 mol/L (100 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida extraída com hexano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 70/30) para dar 6-tributilestanil-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida (6,26 g, 13,4 mmol, rendimento: 31%). RMN de 1H (dppm, CDCI3) : 8,73-8, 68 (m, 1H) , 8,56-8,54 (m, 1H), 3,58-3,34 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 3H), 1,97-0,73 (m, 32H). 301
Passo 3 0 2-terc-butil-4-iodo-lH-imidazole (3,01 g, 12,0 mmol) obtido no passo 3 do Exemplo 81 foi dissolvido em DMF (30 mL) e foram ali adicionados 6-tributilestanil-N-metil-N- propilpirazina-2-carboxamida (6,20 g, 13,2 mmol) obtida acima, acetato de paládio(II) (270 mg, 1,21 mmol), tri(2-metilfenil)fosfina (732 mg, 2,41 mmol) e iodeto de cobre(I) (230 mg, 1,20 mmol), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente foi ali adicionada uma solução aquosa de fluoreto de potássio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite, e ao filtrado foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio/metanol = 95/5) para dar o composto v em epígrafe (2,19 g, 7,27 mmol, rendimento: 61%). RMN de 1h (dppm, CDC13) : 9, 72-7, 59 (m, 4H) , 3,62-2,97 (m, 5H), 1, 79-1,63 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 1,10-0,76 (m, 3H) . Massa (m/e): 302 (M+H)+. 302 [Exemplo de referência 23] 2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-4-iodo-lH-imidazole (Composto w)
Passo 1 (4-Fluorotetra-hidropiran-4-il)metanol (1,40 g, 10,4 mmol) obtido pelo método descrito no documento W02006/034093 foi dissolvido em piridina (14 mL) e foi ali lentamente adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (3,80 mL,22,6 mmol) a 0 °C, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etilo = 70/30) para dar trifluorometanossulfonato de (4-fluorotetra-hidropiran-4- il)metilo (1,80 g, 6,67 mmol, rendimento: 65%). RMN de 1E (dppm, CDC13) : 4,45 (d, J = 19,1 Hz, 2H) , 3,93-3,85 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H) , 1,92-1,66 (m, 4H) .
Passo 2 2-terc-Butil-4-iodo-lH-imidazole (1,50 g, 6,00 mmol) obtido no passo 3 do Exemplo 81 foi dissolvido em DMF (15 mL) e foram ali adicionados o trifluorometanossulfonato de (4-fluorotetra-hidropiran-4-il)metilo (1,75 g, 6,57 mmol) obtido acima e carbonato de césio (9,78 g, 30,0 mmol), e em seguida a mistura 303 foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Depois da mistura ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi ali adicionada água e a mistura foi agitada durante 1 hora sob arrefecimento com gelo. O cristal precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto w em epígrafe (2,07 g, 5,65 mmol, rendimento: 94%). RMN de ΧΗ (dppm, CDC13) : 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,21 (d, J = 23,5 Hz, 2H), 3,92-3,82 (m, 2H) , 3,77-3,67 (m, 2H) , 1,89-1,56 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
[Exemplo de referência 24] 2-terc-Butil-1-(4-fluorotetra-hidropiran-4-il)meti1-4-tributilestanil-lH-imidazole (Composto x)
Sob uma atmosfera de árgon, o Composto w (500 mg, 1,64 mmol) obtido no Passo 2 do Exemplo de referência 23 foi dissolvido em THF (10 mL) e foi ali adicionada gota a gota uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,6 mol/L, l,10,mL, 1,76 mmol) a -78 °C, e em seguida a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura foi adicionado cloreto de tributilestanho (420 pL, 1,55 mmol) e a mistura foi agitada a -15 °C durante 2 horas. À mistura foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um produto grosseiramente purificado do composto x em epígrafe (445 mg, 0,84 mmol, rendimento: 63%) . 304 RMN de XH (dppm, CDCI3) : 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 24,4 Hz, 2H) , 3,90-3,81 (m, 2H) , 3, 77-3,65 (m, 2H), 1,82-1,22 (m, 22H), 1,41 (s, 9H), 0,96-0, 82 (m, 9H) .
[Exemplo de referência 25] Ácido 2-[2-terc-butil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H- imidazol-4-il]pirazina-2-carboxílico (Composto y)
Passo 1 O Composto 136 (427 mg, 1,28 mmol) obtido no Exemplo 136 foi dissolvido em DMF-n-propanol (1/3) (12 mL) e foram ali adicionados acetato de paládio (28,6 mg, 0,128), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (79,4 mg, 0,128 mmol) e acetato de potássio (151 mg, 1,54 mmol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3,5 horas sob uma atmosfera de monóxido de carbono. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar éster n-propílico do ácido 2-[2-terc-butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirazina-2-carboxílico (419 mg, 1,08 mmol, rendimento: 85%). 305 RMN de (dppm, CDC13) : 9,39 (s, 1H), 9, 03 (s, 1H) , 7, 75 (s, 1H) , 4, 39 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,04-3,96 (m, 4H) , 3, 44- -3,35 (m, 2H) , 2 , 17- -2,05 (m , 1H) , 1,90- •1,82 (m, 2H) , 1,68 -1,63 (m, 2H) , 1,49 -1, , 41 (m, 11H) , 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
Passo 2 Éster propílico do ácido 2-[ 2-terc-butil-l-(tetra- hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]pirazina-2-carboxílico (419 mg, 1,08 mmol) obtido acima foi dissolvido em etanol-água (1/1) (10 mL) e foi ali adicionado hidróxido de litio (91,0 mg, 2,17 mmol), e em seguida a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. À mistura foi adicionada água e a mistura foi lavada com éter dietilico. Depois do pH da camada aquosa ter sido ajustado a 3 com ácido clorídrico, a camada aquosa foi extraída com clorofórmio-2-propanol (4/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto y em epígrafe (354 mg, 1,03 mmol, rendimento: 95%). RMN de 1H (dppm, CDC13) : 9,39 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4, 07-4, 00 (m, 4H) , 3,42 (dt, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,54-1,39 (m, 11H). Massa (m/e): 345 (M+H)+.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
De acordo com a presente invenção pode ser proporcionado um novo derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que tem um efeito de modulação de um receptor CB2 e é 306 útil como um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor ou semelhantes.
Lisboa, 5 de Dezembro de 2011 307

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de imidazole representado pela fórmula geral (I):
    (CH2)n-R2 (1) em que R1 substituído, cicloalquilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente representa alquilo inferior opcionalmente aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, alcenilo inferior substituído, um grupo heterocíclico alifático substituído ou um grupo heteroaromático substituído; R2 representa cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico alifático opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromático opcionalmente substituído; R3 representa hidrocarboneto opcionalmente opcionalmente substituído; e arilo opcionalmente substituído, um grupo formado por condensação de arilo substituído, um grupo heteroaromático substituído ou vinilo opcionalmente n representa um número inteiro de 0 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um modulador do receptor de canabinóides de tipo 2 (CB2), em 1 que alquilo inferior refere-se a alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono e alcenilo inferior refere-se a alcenilo possuindo 2-10 átomos de carbono.
  2. 2. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o modulador do receptor CB2 é um agonista do receptor CB2.
  3. 3. Derivado de imidazole representado pela fórmula geral (IA):
    (CHzU-R^ {IA) em que R1A representa alquilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior, ou alcenilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior; R2a representa cicloalquilo, substituintes seleccionados do halogéneo, hidroxilo, alcoxilo oxo, alcoxicarbonilo inferior heterociclico alifático, o substituintes seleccionados do halogéneo, hidroxilo, alcoxilo oxo, alcoxicarbonilo inferior e o qual pode ter 1 a 3 grupo consistindo de ciano, inferior, alquilo inferior, e aralquilo, ou um grupo qual pode ter 1 a 3 grupo consistindo de ciano, inferior, alquilo inferior, aralquilo; 2 R3a representa arilo, o qual pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 4 subst ituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte, um grupo hidrocarboneto formado por condensação de arilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte e oxo, um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte e oxo, ou vinilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A seguinte; nA representa um número inteiro de 1 a 3; o grupo de substituintes A refere-se a um grupo consistindo de (i) halogéneo, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) -0R4 em que R4 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heterociclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, alcanoilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou aroílo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (v) -COR6 em que R6 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar 3 substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, ou um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, (vi) -NR7R8 em que R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, amino, alquilamino inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcenilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, alcoxicarbonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcanoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilcarbonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilcarbonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, aroílo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, alquilsulfonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o 4 substituinte C seguinte, arilsulfonilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, di-alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou di-alquilcarbamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, ou R7 e R8 são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (vii) -C(=W)NR9R10 em que W representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, e R9 e R10 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, amino, alquilamino inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcenilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, alcanoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, ou um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, ou R9 e R10 são combinados em conjunto com o átomo de azoto adjacente àqueles e representam um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode estar substituído 5 com o substituinte C seguinte, (viii) alquilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (ix) um grupo heterocíclico alifático, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, (x) aralquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xi) arilo, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xii) um grupo heteroaromático, o qual pode estar substituído com o substituinte C seguinte, (xiii) cicloalquilo, o qual pode estar substituído com o substituinte D seguinte, (xiv) alquilsulfanilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xv) alquilsulfinilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xvi) alquilsulfonilo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xvii) alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xviii) di-alquilsulfamoílo inferior, o qual pode estar substituído com o substituinte B seguinte, (xix) -C (=C (CN) 2) R13 (em que R13 representa alquilo inferior), e (xx) -C (=NOR14) R15 (em que R14 representa um átomo de hidrogénio ou alquilo inferior, e R15 representa alquilo inferior); o substituinte B refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NRnR12 (em que R11 e R12 podem ser iguais ou diferentes, e cada representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, aralquilo, arilo, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, aroílo, alquilsulfonilo inferior ou arilsulfonilo) ; um grupo heteroaromático, o 6 qual pode ter 1 a 3 subst ituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, e alquilo inferior; um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; o substituinte C refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NRnR12 (em que R11 e R12 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente); um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; um grupo heterociclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; arilo, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; alquilo inferior, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; e 7 o substituinte D refere-se a 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de oxo; ciano; alquilsulfonilo inferior; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfanilo inferior; halogéneo; hidroxilo; alcoxilo inferior; aralquiloxilo; -NR1^12 em que R11 e R12 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente; um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; um grupo heterocí clico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; arilo, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior; alquilo inferior, o qual pode estar substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior; e cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior e alquilo inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que alquilo inferior e a unidade alquilo inferior de um seu derivado refere-se a alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, e alcenilo inferior refere-se a alcenilo possuindo 2 a 10 átomos de carbono.
  4. 4. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação ο τ-,ΙΑ 3, em que R e alquilo inferior, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo inferior. 8
  5. 5. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, em que R1A é alquilo inferior.
  6. 6 . Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, em que R1A é terc-butilo.
  7. 7. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, em que R e: cicloalquilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo, ou um grupo heterocíclico alifático, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo.
  8. 8. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo heterociclico alifático é um grupo heterociclico alifático contendo oxigénio.
  9. 9. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, em que o grupo heterociclico alifático é um grupo heterociclico alifático representado pela fórmula seguinte (X): 9 (X) (CH2)n2 (em que Z representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, e nl e n2 representam independentemente um número inteiro de 0 a 3).
  10. 10. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, em que R2A é ciclo-hexilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo, ou 4-tetra-hidropiranilo, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior, oxo, alcoxicarbonilo inferior e aralquilo.
  11. 11. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 10, em que R3A é: arilo o qual tem 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A, ou um grupo heteroaromático, o qual pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A, ou vinilo o qual tem 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo de substituintes A. 10
  12. 12. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, em que o grupo de substituintes A é: um grupo consistindo de ciano, -COR6 em que R6 tem a mesma definição como descrita acima, -NR R em que R e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente, e -C(=0)NR9R1Q em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente.
  13. 13. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, em que o grupo de substituintes A é um grupo consistindo de -NR7R8 em que R7 e R8 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente, e -C(=0)NR9R10 em que R9 e R10 têm as mesmas definições como descritas acima, respectivamente.
  14. 14. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 13, em que nA é 1.
  15. 15. Derivado de imidazole de acordo com as reivindicações 3 a 13 seleccionado do grupo consistindo de 5-(2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il)-N,N-dietil-2-fluorobenzamida, 3- (2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol- 4- il)-N,N-dietilbenzamida, 3- (2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol- 4- il)-N-etil-N-metilbenzamida, 11 5- (2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-ΙΗ-imidazol-4-il)-N,N-dietilnicotinamida, 4-[2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imdazol-4-il]-N-etil-N-metiltiofeno-2-carboxamida, 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N,N-dietilpirazina-2-carboxamida, 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4 — i1]-N-metil-N-propilpirazina-2-carboxamida, 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida, 6- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol- 4- il]-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida, 6- [2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N-etil-N-metilpirazina-2-carboxamida, 6-[2-terc-Butil-l-(4-fluorotetra-hidropiran-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il]-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida, 5- [2-terc-Butil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-lH-imidazol-4-il]-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)isoxazole-3-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composição farmacêutica compreendendo o derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer uma das reivindicações 3 a 15 como um ingrediente activo.
  17. 17. Derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer uma das reivindicações 3 a 15 para utilização como um modulador do receptor CB2.
  18. 18. Derivado de imidazole ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 17, em que o modulador do receptor CB2 é um agonista do receptor CB2. 12
  19. 19. Derivado de imidazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer uma das reivindicações 3 a 15 para tratar e/ou prevenir uma dor.
  20. 20. Utilização do derivado de imidazole ou do seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer uma das reivindicações 3 a 15 para o fabrico de um modulador do receptor CB2.
  21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o modulador é um agonista.
  22. 22. Utilização do derivado de imidazole ou do seu sal farmaceuticamente aceitável descrito em qualquer uma das reivindicações 3 a 15 para o fabrico de um agente terapêutico e/ou profiláctico para uma dor. Lisboa, 5 de Dezembro de 2011 13
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