KR102450671B1 - 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제 - Google Patents

리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제 Download PDF

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토우피케 카노우니
제 니
제프리 앨런 스태포드
제임스 마빈 빌
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셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 암 및 신생물성 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해에 유용하다. 추가로, 대상 화합물 및 조성물은 암, 예를 들면, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등의 치료에 유용하다.

Description

리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제{INHIBITORS OF LYSINE SPECIFIC DEMETHYLASE-1}
교차 참조
본 출원은 2014년 7월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/020,758호의 이득을 청구하고, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
암 및 신생물성 질환의 효과적인 치료에 대한 요구가 당해 분야에 존재한다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 효소 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD-1)의 저해에 유용하다. 추가로, 대상 화합물 및 조성물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 중심 헤테로사이클릭 고리 시스템, 예를 들면, 피롤 또는 이미다졸 등을 기반으로 한다. 상기 중심 헤테로사이클릭 고리 시스템은 추가로 4-시아노페닐 기 및 치환된 아미드 기로 치환된다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112017011044596-pct00001
상기 식에서,
A는 C이고; B는 N이고; D는 C-R3이거나; 또는 A는 N이고; B는 C이고; D는 N이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H, 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Y는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴, 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(R3)2로부터 선택된다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 I의 화합물에 노출함으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 저해하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태는 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
참조 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공개문헌, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 인용되는 것으로 특정하게 개별적으로 지시되는 바와 동일한 정도로 참조로서 본원에 인용된다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 이러한 복수의 제제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포들) 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 물리적 성질, 예를 들면, 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식에 대하여 범위가 본원에서 사용되는 경우, 범위 및 그 안의 특이적 실시양태의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것이 의도된다. 용어 "약"은 숫자 또는 수치 범위에 대하여 언급되는 경우, 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치이고, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 기재된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 다양할 수 있다. 용어 "포함하는"(및 관련된 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함한" 또는 "갖는" 또는 "포함하고")은 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물의 실시양태에서, 조성물, 방법, 또는 공정 등이 기재된 특징으로 "이루어지고" 또는 "본질적으로 이루어질" 수 있다는 것을 배제하는 것을 의도하지 않는다.
정의
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 대조적으로 특정되지 않는 한, 하기 용어는 하기 지시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 불포화를 함유하지 않는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다(예를 들면, C1-C15 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬 기는 하나 이상의 하기 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알케닐 기는 하나 이상의 하기 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐 기는 하나 이상의 하기 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 오로지 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 이가 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 알킬렌 쇄의 하나의 탄소를 통할 수 있거나, 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬렌). 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하나 이상의 하기 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 오로지 탄소 및 수소로만 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직선형 또는 분지형 이가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 특정한 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알키닐렌). 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐렌 쇄는 하나 이상의 하기 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소만을 함유하고, 여기서 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉, 이는 휘켈(Huckel) 이론에 따라 환형, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 이러한 아릴 기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예를 들면, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환체는 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않는다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 융합 또는 브릿지드 고리 시스템를 포함하고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 포화될 수 있거나(즉, 오직 단일 C-C 결합만을 함유함) 불포화될 수 있다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유함). 완전하게 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로서 지칭된다. 단환형 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"로서 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예는, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환형 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노르보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환체는 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않는다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 알키닐렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카복실산 생동등체(bioisostere)"는 카복실산 잔기와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 잔기를 지칭한다. 카복실산 생동등체의 예는
Figure 112017011044596-pct00002
Figure 112017011044596-pct00003
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이 있다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이고, 이는 융합 또는 브릿지드 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼에서 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환체는 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않는다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라 환형, 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지드 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 여기서 각각의 상기 치환체는 달리 지시되지 않는 한, 치환되지 않는다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학 용어에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 에난티오머, 디아스테레오머, 및 다른 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성체 형태는 본 기재내용으로 고려되는 것이 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 기재내용은 E 및 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것이 의도된다. 이와 같이, 모든 가능한 이성체, 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 임의로 순수한 형태, 및 모든 토오토머 형태가 또한 포함되는 것이 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리 주변의 구조 이성체를 지칭하고, 예를 들면, 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성체가 있다.
"토오토머"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 나타낸 화합물은, 특정한 실시양태에서, 토오토머로서 존재할 수 있다. 토오토머화가 가능한 상황에서, 토오토머의 화학적 평형이 존재할 것이다. 토오토머의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 토오토머 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
Figure 112017011044596-pct00004
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없다는 것 및 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 것 및 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 임의의 하나의 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것을 의도한다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않고, 이는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등에 의해 형성된다. 또한 유기산, 예를 들면, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성된 염이 포함되고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 따라서 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 알기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 인용되는 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science,, 66:1-19(1997)]을 참조한다). 염기성 화합물의 산 부가 염은 당해 분야의 숙련가가 익숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 목적하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민에 의해 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 문헌 [Berge et al., 상기 참조]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료학적 이득 및/또는 예방학적 이득을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근을 지칭한다. "치료학적 이득"은 치료 중인 기저 질병의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이득은 기저 질병과 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 개선에 의해 달성되어, 환자가 여전히 기저 질병에 걸려 있을 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되는 것이다. 예방학적 이득을 위하여, 조성물은 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게, 비록 이러한 질환이 진단되지 않았을 수 있다고 해도, 투여될 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지시하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드러그는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있지만, 예를 들면, 가수분해에 의하여 생체내에서는 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 자주 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 장점을 제공한다(예를 들면, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam]을 참조한다).
프로드러그의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 두 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
용어 "프로드러그"는 또한 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여되는 경우, 생체내 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 캐리어를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 활성 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형함으로써, 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물으로 변형이 개열되는 방식으로 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 임의의 기에 결합되고, 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상체에 투여되는 경우, 개열되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물 내의 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물
리신 특이적 데메틸라제-1 저해제인 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물이 본원에 기재된다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하는데 유용하다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112017011044596-pct00005
상기 식에서,
A는 C이고; B는 N이고; D는 C-R3이거나; 또는 A는 N이고; B는 C이고; D는 N이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H, 또는 C-F로부터 선택되고;
X는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Y는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴, 임의로 치환된 -N(H)-헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 -N(Me)-헤테로사이클릴알킬, 또는 -N(R3)2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 A가 N이고; B가 C이고; D가 N인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 A가 C이고; B가 N이고; D가 C-R3인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 A가 C이고; B가 N이고; D가 C-R3이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 A가 C이고; B가 N이고; D가 C-R3이고, R3이 임의로 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 W2가 C-H인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 W1이 C-F인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 W1이 C-H인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 W1이 N인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 아릴이고, 임의로 치환된 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X가 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 임의로 치환된 헤테로아릴이 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 아자인다졸릴, 임의로 치환된 이소인다졸릴, 임의로 치환된 인돌릴, 또는 임의로 치환된 아자인돌릴로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 4, 5, 6, 또는 7원의 N-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 6원의 N-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피페리딘이고, 임의로 치환된 피페리딘이 임의로 치환된 3-아미노피페리딘인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 5원의 N-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Z가 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이고, 임의로 치환된 N-헤테로사이클릴이 임의로 치환된 피롤리딘이고, 임의로 치환된 피롤리딘이 임의로 치환된 3-아미노피롤리딘인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 Y가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Y가 할로겐인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고, 임의로 치환된 알킬이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고, 임의로 치환된 알킬이 임의로 치환된 C1 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 알킬이고, 임의로 치환된 알킬이 메틸 기인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 Y가 임의로 치환된 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
표 1
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몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 2에 제공된 구조를 갖는다.
표 2
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치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 제조
본원에 기재된 반응에서 사용된 화합물은 상업적으로 이용가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical)(미국 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 엘티디(Apin Chemicals Ltd.)(영국 밀톤 파크 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research)(영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인크(BDH Inc.)(캐나다 토론토 소재), 바이오네트(Bionet)(영국 콘월 소재), 켐서비스 인크(Chemservice Inc.)(미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재), 크레센트 케미칼 코(Crescent Chemical Co.)(미국 뉴욕주 하포그 소재), 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company)(미국 뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 코(Fisher Scientific Co.)(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals)(영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)(미국 유타주 로간 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인크(ICN Biomedicals, Inc.)(미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics)(영국 콘월 소재), 랑카스터 신테시스(Lancaster Synthesis)(미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), 메이브릿지 케미칼 코 엘티디(Maybridge Chemical Co. Ltd.)(영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 코(Parish Chemical Co.)(미국 유타주 오렘 소재), 발츠 앤드 바우어 인크(Pfaltz & Bauer, Inc.)(캐나다 워터베리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix)(미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코(Pierce Chemical Co.)(미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 한 아게(Riedel de Haen AG)(독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트 인크(Spectrum Quality Product, Inc.)(미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America)(미국 오리건주 포틀랜드 소재), 트란스 월드 케미칼스 인크(Trans World Chemicals, Inc.)(미국 메릴랜드주 록빌 소재), 및 와코 케미칼스 유에스에이 인크(Wako Chemicals USA, Inc.)(미국 버지니아주 리치몬드 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법은 다양한 참조 서적 및 데이타베이스를 통해 확인된다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나, 제조를 설명하는 글에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York]; [S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나, 제조를 설명하는 글에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; [Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용가능할 뿐만 아니라 온라인 데이타베이스를 통해 미국 화학 학회의 화학물질 색인 정보(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 생성된 공지된 화학물질의 색인을 통해 특이적 및 동종의 반응물을 확인될 수 있다(더 상세한 정보를 위하여 워싱턴 디시의 미국 화학 학회에 접속할 수 있다). 카탈로그에서 상업적으로 이용가능하지 않은 것으로 공지된 화학물질은 맞춤 화학 합성 회사에 의해 제조될 수 있고, 여기서 다수의 표준 화학물질 공급 회사(예를 들면, 상기 열거된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택을 위한 참조는 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 반응식 1-2에서 하기 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
치환된 피롤 유도체 화합물은 반응식 1에서 하기 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 1과 관련하여, 다양한 알킬 할라이드 AD-X에 의한 화합물 AC의 N-알킬화로부터 화합물 AE를 수득한다. 아릴 할라이드 화합물 AE로부터 보론산 AF-B(OH)2와 함께 팔라듐 매개된 아릴 가교 결합 조건을 사용하여 화합물 AG를 제조한다. 아릴 할라이드 화합물 AG로부터 보론산 AH-B(OH)2와 함께 팔라듐 매개된 아릴 가교 결합 조건을 사용하여 화합물 AI를 제조한다. 화합물 AI의 가수분해로 화합물 AJ를 수득한다. 다양한 아민 AKAK'-NH와 화합물 AJ의 아미드 커플링을 수행하여 화합물 AL을 형성한다.
반응식 1
Figure 112017011044596-pct00051
치환된 이미다졸 유도체 화합물은 반응식 2에서 하기 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
반응식 2
Figure 112017011044596-pct00052
반응식 2와 관련하여, 치환된 아닐린(BL-NH2)을 먼저 염기로 처리한 후, 방향족 니트릴(BK-CN)과 반응시켜 아미딘 중간체 BM을 형성한다. 그 다음, 화합물 BM을 염기의 존재하에 실온 또는 가열 조건하에 α-브로모-옥소부타노에이트로 처리한다. 제1 알킬화 중간체가 형성된 후, 산 처리로 고리화를 야기하여 화합물 BO를 수득한다. 비누화 후, 아민과의 HATU 커플링로 최종 생성물 BQ를 수득한다.
약제학적 조성물
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 예를 들면, 본원에 그 전문이 참조로서 인용되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준적인 약제학적 실시를 기반으로 선택된 약제학적으로 적합한 또는 허용되는 캐리어(또한 본원에서 약제학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 캐리어로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 적어도 하나의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 또는 이의 입체 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 캐리어(들)(또는 부형제(들))는 캐리어가 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 조성물의 수용체(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우, 허용되거나 적합하다.
하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I로 기재된 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 실질적으로 순수하고, 이는, 예를 들면, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
적합한 경구 제형은, 예를 들면, 정제, 필, 사셰, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 용이하게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캡슐을 포함한다. 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 캐리어가 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005)]을 참조한다).
본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간) 상태, 즉 질환의 시기, 일반 건강 상태, 연령, 및 의료 분야의 숙련가가 용량을 결정하는데 사용할 것인 다른 인자에 따라 상이할 수 있다.
약제학적 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이 치료되는(또는 예방되는) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 투여의 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 이러한 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 계획은 조성물(들)을 치료학적 및/또는 예방학적 이득(예를 들면, 향상된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전한 또는 부분적인 차도, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 측정할 수 있다. 최적 용량은 환자의 신체 질량, 중량, 또는 혈액 용적에 따라 좌우될 것이다.
경구 용량은 전형적으로 1일당 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회, 또는 그 이상의 범위일 수 있다.
생물학
후생유전학은 근본적인 DNA 서열 이외의 메커니즘에 의해 유발된 유전자 발현에서의 유전적 변화의 연구이다. 후생유전적 조절에서 역할을 하는 분자 메커니즘은 DNA 메틸화 및 크로마틴/히스톤 변형을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 내에 고도로 조직화된다. 인간 게놈의 뉴클레오타이드 30억개를 하나의 세포 핵 내로 팩킹하기 위해서는 엄청한 압축이 필요하다. 크로마틴은 염색체를 만드는 DNA와 단백질의 컴플렉스이다. 히스톤은 크로마틴의 주요 단백질 구성원으로서 DNA 주변을 감는 실패로서 작용한다. 크로마틴 구조의 변화는 히스톤 단백질의 공유적 변형 및 비히스톤 결합 단백질에 의해 영향을 받는다. 효소의 몇몇 클래스는 다양한 부위에서 히스톤을 변형할 수 있는 것으로 알려져 있다.
두 그룹으로 정리되는 히스톤의 총 6개의 클래스(HI, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)가 존재한다: 코어 히스톤(H2A, H2B, H3, 및 H4) 및 링커 히스톤(HI 및 H5). 크로마틴의 기본 단위는 뉴클레오솜이고, 이는 각각의 코어 히스톤 H2A, H2B, H3, 및 H4의 2개의 카피로 이루어진 코어 히스톤 8합체 주변을 감싼 약 147개의 DNA 염기쌍으로 이루어진다.
그 다음, 기본 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 집합 및 접힘에 의해 추가로 조직화되고 응축되어 고도로 응축된 크로마틴 구조를 형성한다. 응축의 상이한 상태의 범위가 가능하고, 크로마틴 구조의 견고성은 세포 주기 동안 다양하고, 대부분 세포 분열의 과정 동안 가장 압축된다.
크로마틴 구조는 유전자 전사를 조절하는데 중요한 역할을 하고, 이는 고도로 응축된 크로마틴으로부터는 유효하게 발생할 수 없다. 크로마틴 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역후 변형에 의해, 가장 흔하게는 코어 뉴클레오솜 구조 너머로 확장되는 히스톤 꼬리 내에서 조절된다. 이들 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 서모일화, 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화, 및 비오티닐화이다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어가 또한 변형될 수 있다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 복구, 및 염색체 응축과 같은 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.
히스톤 메틸화는 가장 중요한 크로마틴 마크 중 하나이고; 이들은 전사 조절, DNA-손상 반응, 헤테로크로마틴 형성 및 유지, 및 X-염색체 불활성화에서 중요한 역할을 한다. 최근 발견은 또한 히스톤 메틸화가 스플라이싱 조절자의 모집에 영향을 미침으로써 pre-mRNA의 스플라이싱 결과에 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 히스톤 메틸화는 리신의 모노-, 디-, 및 트리-메틸화, 및 아르기닌의 모노-, 대칭 디-, 및 비대칭 디-메틸화를 포함한다. 이들 변형은 메틸화의 부위 및 정도에 따라 활성화 또는 저해 마크일 수 있다.
히스톤 데메틸라제
본원에서 지칭되는 바와 같은 "데메틸라제" 또는 "단백질 데메틸라제"는 적어도 하나의 메틸 기를 폴리펩타이드로부터 제거하는 효소를 지칭한다. 데메틸라제는 JmjC 도메인을 포함하고, 메틸-리신 또는 메틸-아르기닌 데메틸라제일 수 있다. 몇몇 데메틸라제는 히스톤에서 작용하고, 예를 들면, 히스톤 H3 또는 H4 데메틸라제로서 작용한다. 예를 들면, H3 데메틸라제는 H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및/또는 H3K79 중 하나 이상을 탈메틸화할 수 있다. 대안적으로, H4 데메틸라제는 히스톤 H4K20을 탈메틸화할 수 있다. 데메틸라제는 모노-, 디- 및/또는 트리-메틸화된 기질을 탈메틸화할 수 있는 것으로 알려져 있다. 추가로, 히스톤 데메틸라제는 메틸화된 코어 히스톤 기질, 모노뉴클레오솜 기질, 디뉴클레오솜 기질 및/또는 올리고뉴클레오솜 기질, 펩타이드 기질 및/또는 크로마틴(예를 들면, 세포 기반 분석에서)에서 작용할 수 있다.
처음 발견된 리신 데메틸라제는 리신 특이적 데메틸라제 1(LSD1/KDM1)이었고, 이는 보조인자로서 플라빈을 사용하여 모노- 및 디-메틸화된 H3K4 또는 H3K9 둘 다를 탈메틸화한다. Jumonji C(JmjC) 도메인 함유 히스톤 데메틸라제의 제2 클래스는 예상되었고, H3K36 데메틸라제가 포름알데히드 방출 분석을 사용하여 발견되었을 때 확인되었으며, 이는 JmjC 도메인 함유 히스톤 데메틸라제 1(JHDM1/KDM2A)로 명명되었다.
더 많은 JmjC 도메인 함유 단백질이 후속적으로 확인되었고, 이들은 계통발생적으로 7개의 서브패밀리로 분류할 수 있다: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, 및 JmjC 도메인 단독.
LSD-1
리신 특이적 데메틸라제 1(LSD1)는 K4에서 모노메틸화된 및 디메틸화된 히스톤 H3을 특이적으로 탈메틸화하고, 또한 K9에서 디메틸화된 히스톤 H3을 탈메틸화하는 히스톤 리신 데메틸라제이다. LSDl의 주요 표적이 모노- 및 디-메틸화된 히스톤 리신, 특이적으로 H3K4 및 H3K9인 것으로 나타남에도 불구하고, LSD l이 p53, E2F1, Dnmtl 및 STAT3과 같은 비히스톤 단백질에서 메틸화된 리신을 탈메틸화할 수 있다는 문헌에서의 증거가 존재한다.
LSD l은 폴리아민 옥시다제 및 모노아민 옥시다제에 대하여 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 갖고, 이들 모두(즉, MAO-A, MAO-B 및 LSDl)는 질소-수소 결합 및/또는 질소-탄소 결합의 산화를 촉매하는 플라빈 의존성 아민 옥시다제이다. LSD1은 또한 N-말단 SWRIM 도메인을 포함한다. 대안적인 스플라이싱에 의해 생성된 LSD1의 2개의 전사 변이체가 존재한다.
사용 방법
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 생물학적 샘플을 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물과 접촉시킴으로써 생물학적 샘플에서 LSD1 활성을 저해할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-4 리신-3 메틸화의 수준을 수준을 조절할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 생물학적 샘플에서 히스톤-3 리신-9 메틸화 수준을 조절할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물은 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 크게 LSD1 활성을 저해한다.
하나의 실시양태는 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 화학식 I의 화합물에 노출함으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 저해하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
치료 방법
일반적으로 또는 하나 이상의 특이적 표적 유전자에 관하여 세포 또는 대상체에서 탈메틸화를 조절하는 방법이 본원에 기재된다. 탈메틸화를 조절하여 분화; 증식; 아폽토시스; 종양형성, 백혈병유발 또는 다른 발암성 변형 사건; 탈모; 또는 성 분화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 세포 기능을 조절할 수 있다.
하나의 실시양태는 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 암이 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종으로부터 선택되는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태 및 용도는 본 발명의 기재내용을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 실시양태의 설명으로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
I. 화학적 합성
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적인 공급자로부터 제공받아 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리용기를 습기 및/또는 산소에 민감한 합성 변화에 대하여 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)는 달리 기재되지 않는 한, 실리카 겔 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되며, 결합 상수 J는 Hertz로 기록된다. 양성자 스펙트럼에 있어서, 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다.
제조 1A: 에틸 4-브로모-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00053
톨루엔/에탄올(30/10 ㎖) 중의 에틸 4,5-디브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트(3.7 g, 11.9 mmol), p-톨릴보론산(1.62 g, 11.9 mmol), Pd(PPh3)4(275 mg, 0.24 mmol) 및 2M Na2CO3(2.5 g, 23.8 mmol)의 혼합물을 질소로 세정하고, 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 용액 EA(3×)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1, EA:PE)로 정제하여 표제 화합물 530 mg(14%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.27-4.32(m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.24-7.30(m, 4H). [M+H] C15H16BrNO2에 대한 계산치, 322-324; 실측치, 322-324.
제조 1B: 에틸 4-(4-시아노페닐)-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00054
에틸 4-브로모-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실레이트(530 mg, 1.65 mmol)를 DMF(5 ㎖) 중의 4-시아노페닐보론산(371 mg, 2.48 mmol), Pd(PPh3)4(190 mg, 0.17 mmol) 및 2M Na2CO3(1.7 ㎖, 3.4 mmol)에 가한 혼합물을 질소로 세정하고, 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 용액을 EA(3×)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:5, EA:PE)로 정제하여 표제 화합물 200 mg(35%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.39(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.30-4.37(m, 2H), 7.13(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.26(m, 5H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] C22H20N2O2에 대한 계산치, 345; 실측치, 345.
제조 1C: 4-(4-시아노페닐)-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실산
Figure 112017011044596-pct00055
2M NaOH 용액(4 ㎖)을 에탄올/THF(6/2 ㎖) 중의 에틸 4-(4-시아노페닐)-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실레이트(200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 PH=2-3으로 조절하고, DCM(3×)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 160 mg(87%)을 수득하였다. [M-H] C20H16N2O2에 대한 계산치, 315; 실측치, 315.
제조 1D: (R)-tert-부틸 1-(3-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-p-톨릴-1H-피롤-5-카보닐)피페리딘-3-일카바메이트
Figure 112017011044596-pct00056
DCM(10 ㎖) 중의 4-(4-시아노페닐)-1-메틸-5-p-톨릴-1H-피롤-2-카복실산(160 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 EDCI(144 mg, 0.55 mmol), HOBT(68 mg, 0.75 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(110 mg, 0.55 mmol) 및 DIEA(129 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 용액을 DCM(3×)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:5, EA:PE)로 정제하여 표제 화합물 130 mg(53%)을 수득하였다. [M+H] C30H34N4O3에 대한 계산치, 499; 실측치, 499.
실시예 1: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00057
EA(1 ㎖) 중의 (R)-tert-부틸 1-(3-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-p-톨릴-1H-피롤-5-카보닐)피페리딘-3-일카바메이트(130 mg, 0.26 mmol)의 용액에 EA(2 ㎖) 중의 4N HCl 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물 108 mg(96%)을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ ppm 1.67-1.71(m, 2H), 1.87-1.90(m, 1H), 2.17-2.19(m, 1H), 2.39(s, 3H), 3.30-3.37(m, 3H), 3.49(s, 3H), 4.21(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.46-4.49(m, 1H), 6.79(s, 1H), 7.14(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.29(m, 4H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] C25H26N4O에 대한 계산치, 399; 실측치, 399.
실시예 2: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00058
표제 화합물을 HCl 염으로서 7% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.70-1.73(m, 2H), 1.88-1.91(m, 1H), 2.20-2.22(m, 1H), 3.35-3.37(m, 3H), 3.50(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.22(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.47-4.50(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.05-7.10(m, 4H), 7.21(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.4 Hz, 1H). [M+H] C25H25N4O2에 대한 계산치, 433; 실측치, 433.
실시예 3: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00059
표제 화합물을 HCl 염으로서 14% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.71-1.74(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H), 2.41(s, 3H), 3.36-3.42(m, 5H), 4.17-4.49(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.79(s, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.30(m, 4H), 7.45(t, J = 8.8 Hz, 2H). [M+H] C26H28N4O2에 대한 계산치, 429; 실측치, 429.
실시예 4: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00060
표제 화합물을 HCl 염으로서 13% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.70-1.73(m, 2H), 1.83-1.86(m, 1H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.40(s, 3H), 3.31-3.42(m, 5H), 4.14-4.23(m, 3H), 4.45-4.48(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H). [M+H] C26H27FN4O2에 대한 계산치, 447; 실측치, 447.
실시예 5: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00061
표제 화합물을 HCl 염으로서 21% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.67-1.76(m, 2H), 1.89-1.92(m, 1H), 2.19-2.21(m, 1H), 2.84(s, 3H), 3.32-3.39(m, 3H), 3.63(s, 3H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.48-4.51(m, 1H), 6.81(s, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40-8.43(m, 1H), 8.74(d, J = 2.0 Hz, 1H). [M+H] C24H25N5O에 대한 계산치, 400; 실측치, 400.
실시예 6: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00062
표제 화합물을 HCl 염으로서 25% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.67-1.73(m, 2H), 1.88-1.92(m, 1H), 2.18-2.20(m, 1H), 3.30-3.39(m, 3H), 3.73(s, 3H), 4.13-4.16(m, 1H), 4.45-4.49(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.77(d, J = 6.8 Hz, 2H). [M+H] C23H23N5O에 대한 계산치, 386; 실측치, 386.
실시예 7: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00063
표제 화합물을 HCl 염으로서 16% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ ppm 1.67-1.73(m, 2H), 1.82-1.86(m, 1H), 2.13-2.15(m, 1H), 3.32-3.42(m, 5H), 3.81(s, 3H), 4.14-4.25(m, 3H), 4.43-4.49(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.00(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.26(m, 4H), 7.44(d, J = 8.7 Hz, 2H). [M+H] C26H28N4O3에 대한 계산치, 445; 실측치, 445.
실시예 8: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00064
표제 화합물을 HCl 염으로서 15% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.70-1.76(m, 2H), 1.86-1.89(m, 1H), 2.01-2.06(m, 1H), 3.36-3.48(m, 5H), 3.87(s, 3H), 4.18-4.26(m, 3H), 4.86-4.51(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.04-7.10(m, 4H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H),7.46-7.50(m, 1H). [M+H] C26H27FN4O3에 대한 계산치, 463; 실측치, 463.
실시예 9: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00065
표제 화합물을 HCl 염으로서 13% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.54-1.61(m, 2H), 1.73-1.78(m, 2H), 1.87-1.92(m, 1H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.42(s, 3H), 3.24-3.49(m, 5H), 4.11-4.21(m, 3H), 4.38-4.41(m, 1H)，6.85(s, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.48(m, 1H). [M+H] C27H29FN4O2에 대한 계산치, 461; 실측치, 461.
실시예 10: 4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00066
표제 화합물을 HCl 염으로서 21% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.69-1.77(m, 2H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.00-2.22(m, 1H), 3.33-3.42(m, 3H), 3.53(s, 3H), 4.17-4.24(m, 4H), 4.50-4.53(m, 1H), 6.87(s, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.61-7.63(m, 1H), 7.84(s, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.50(s, 1H). [M+H] C26H25FN6O에 대한 계산치, 457; 실측치, 457.
제조 11A: 4-시아노-N-(4-메틸페닐)벤젠카복스이미드아미드
Figure 112017011044596-pct00067
DMSO(80 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60%)(2.34 g, 58.5 mmol, 60%, 1.5 당량) 현탁액에 0℃에서 p-톨루이딘(4.6 g, 43.0 mmol, 1.1 당량) 및 1,4-디시아노벤젠(5.0 g, 39.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 유지한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 힘찬 교반을 유지하면서 얼음물(500 ㎖)을 가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 6.11 g을 황색 고체(67%)로서 수득하였다. [M+H] C15H13N3에 대한 계산치, 236; 실측치, 236.
제조 11B: 에틸 2-(4-시아노페닐)-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00068
EtOH(10 ㎖) 중의 4-시아노-N-(4-메틸페닐)벤젠카복스이미드아미드(470 mg, 2 mmol)의 혼합물에 에틸-3-브로모-2-옥소부타노에이트(500 mg, 2.4 mmol)를 가한 후, 중탄산나트륨(252 mg, 3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 잔여물로 농축시키고, 이를 아세트산(5 ㎖) 중에 용해시키고, 120℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(270 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.31(3H, t, J = 7.4 Hz), 2.29(3H, s), 2.39(3H, s), 4.29(2H, q, J = 7.1 Hz), 7.29(2H, d, J= 8.2 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75(2H, d, J = 8.4 Hz). [M+H] C21H19N3O2에 대한 계산치, 346; 실측치, 346.
제조 11C: 2-(4-시아노페닐)-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00069
THF(2 ㎖) 및 EtOH(6 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 2-(4-시아노페닐)-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-4-카복실레이트(240 mg, 0.8 mmol)의 용액을 2M NaOH(2 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 이를 1N HCl로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체(120 mg, 48%)로서 수득하였다. [M+H] C19H15N3O2에 대한 계산치, 318; 실측치, 318.
실시예 11: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00070
DMF 중의 2-(4-시아노페닐)-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-4-카복실산(120 mg, 0.38 mmol), (R)-3-boc-아미노피페리딘(114 mg, 0.57 mmol) 및 DIEA(126 uL, 0.57 mmol)의 혼합물에 HATU(217 mg, 0.57 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물과 EtOAc로 분리하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 잔여물로 농축시키고, 이를 CH2Cl2(5 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(2 ㎖)로 처리하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염(20 mg, 16%)으로서 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.35-1.52(2H, m), 1.74(1H, m), 1.95(1H, m), 2.16(3H, s), 2.40(3H, s), 2.89(1H, m), 3.20(2H, m), 4.57(2H. m), 7.28(2H, d, J= 7.8 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(2H, m), 7.75(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.28(1H, s). [M+H] C24H25N5O에 대한 계산치, 400; 실측치, 400.
제조 12A: 4-브로모-3-플루오로-N-(4-메톡시페닐)벤젠카복스이미드아미드
Figure 112017011044596-pct00071
THF 10 ㎖ 중의 EtMgBr(THF 중의 1M) 20 ㎖에, 질소하에, p-아니시딘(1.23 g, 10 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 실온에서 교반 30 분 후, THF 5 ㎖ 중의 4-브로모-3-플루오로벤젠 니트릴(2.2 g, 11 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 힘찬 교반을 유지하면서 얼음물(10 ㎖)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 분리하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 잔여물로 농축시키고, 이를 ISCO 플래쉬 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 분획들을 수집하고, 농축시키고, 아세톤 및 EtOAc로 분쇄하여 목적하는 생성물 1.5 g을 적색 고체(46%)를 수득하였다. [M+H] C14H12BrFN2O에 대한 계산치, 324; 실측치, 324.
제조 12B: 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00072
생성물이 산에 의한 처리 없이 원 포트(one pot)로 형성되는 것을 제외하고, 표제 화합물을 97% 수율로 제조 11B의 과정에 따라 제조하였다. [M+H] C20H18BrFN2O3에 대한 계산치, 434; 실측치, 434.
제조 12C: 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00073
표제 화합물을 88% 수율로 제조 11C의 과정에 따라 제조하였다. [M+H] C18H14BrFN2O3에 대한 계산치, 406; 실측치, 406.
제조 12D: N-[(3R)-1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트
Figure 112017011044596-pct00074
DMF 중의 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산(405 mg, 1 mmol), (R)-3-boc-아미노피페리딘(300 mg, 1.5 mmol) 및 DIEA(331 ㎕, 2 mmol)의 혼합물에 HATU(570 mg, 1.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 물과 EtOAc로 분리하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 잔여물로 농축시키고, 이를 ISCO 플래쉬 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 78%)을 수득하였다. [M+H] C28H32BrFN4O4에 대한 계산치, 588; 실측치, 588.
실시예 12: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00075
마이크로웨이브 용기에, DMF 5 ㎖ 중의 N-[(3R)-1-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트(400 mg, 0.68 mmol), 시안화아연(400 mg, 3.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4(92 mg, 0.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 그 다음, 이를 ISCO 플래쉬 컬럼(EtOAc/헥산)으로 정제하였다. 분획들을 잔여물로 농축시키고, 이를 CH2Cl2(5 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(2 ㎖)로 처리하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염(40 mg, 15%)으로서 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.44(2H, m), 1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.15(3H, s), 2.73(2H, s), 2.89(2H, m), 3.84(3H, s), 4.56(1H, m), 7.12(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.21(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95(1H, s), 8.30(1H, br s). [M+H] C24H24FN5O2에 대한 계산치, 434; 실측치, 434.
실시예 13: 4-[4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00076
표제 화합물을 포름산 염으로서 7% 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.78(1H, m), 2.03(1H, m), 2.19(3H, s), 3.30(1H, m), 3.60(2H, m), 3.78(1H, m), 3.85(3H, s), 4.14(2H, m), 7.13(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33-7.38(3H, m), 7.85(1H, m), 8.28(1H, br s). [M+H] C23H22FN5O2에 대한 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 14: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00077
표제 화합물을 포름산 염으로서 10% 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.78(1H, m), 2.03(1H, m), 2.19(3H, s), 3.30(1H, m), 3.60(2H, m), 3.78(1H, m), 3.85(3H, s), 4.14(2H, m), 7.13(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.22(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33-7.38(3H, m), 7.85(1H, m), 8.28(1H, br s). [M+H] C23H22FN5O2에 대한 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 15: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00078
표제 화합물을 포름산 염으로서 22% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.58(2H, m), 1.81(1H, m), 2.06(1H, m), 2.20(3H, s), 2.98(2H, m), 3.21(2H, m), 3.95(3H, s), 4.51(1H, m), 7.05(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.19(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.88(2H, m), 7.98(2H, m), 8.26(1H, br s). [M+H] C23H23FN6O2에 대한 계산치, 435; 실측치, 435.
실시예 16: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00079
표제 화합물을 포름산 염으로서 15% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.58(2H, m), 1.81(1H, m), 2.04(1H, m), 2.19(3H, s), 2.73(2H, s), 3.18-3.31(2H, m), 3.93(3H, s), 4.52(1H, m), 7.19(2H, m), 7.37(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54(1H, m), 7.86(1H, t, J = 8.0 Hz), 8.00(2H, br s). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 17: 4-[4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00080
표제 화합물을 포름산 염으로서 6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.42(2H, m), 1.78(1H, m), 1.98(2H, m), 2.16(3H, s), 2.90(1H, m), 3.15(1H, m), 3.92(3H, s), 4.54(1H, m), 7.19(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.21(1H, m), 7.34(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.56(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.86(1H, t, J = 7.3 Hz), 8.28(1H, br s). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 18: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00081
표제 화합물을 포름산 염으로서 5% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.71(1H, m), 2.04(2H, m), 2.25(3H, s), 3.49(1H, m), 3.76(1H, m), 3.92(3H, s), 4.16(1H, m), 7.16(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.25(1H, m), 7.31(1H, m), 7.39(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.55(1H, d, J = 11.5 Hz), 7.86(1H, m), 8.26(1H, s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 19: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00082
표제 화합물을 포름산 염으로서 15% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.38(2H, m), 1.75(2H, m), 1.93(2H, m), 2.86(2H, m), 3.90(3H, s), 4.69(1H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.52(2H, dd, J = 11.5 및 2.4 Hz), 7.90(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97(1H, s), 8.24(1H, s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 20: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00083
표제 화합물을 포름산 염으로서 8% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.71-1.84(1H, m), 1.99-2.08(1H, m), 3.37(2H, m), 3.50(1H, m), 3.71(2H, m), 3.91(3H, s), 4.06-4.18(1H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.54(2H, dd, J = 11.5 Hz), 7.93(1H, m), 8.02(1H, s), 8.25(1H, s). [M+H] C22H19F2N5O2에 대한 계산치, 424; 실측치, 424.
실시예 21: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00084
표제 화합물을 포름산 염으로서 6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.45(2H, m), 1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.17(3H, s), 2.93(2H, m), 3.20(1H, m), 4.16(1H, m), 4.23(3H, s), 4.46-4.62(1H, m), 7.19(2H, d, J= 8.2 Hz), 7.39(1H, m), 7.76-7.86(2H, m), 8.27(1H, s), 8.49(1H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 22: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00085
표제 화합물을 포름산 염으로서 7% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.92(1H, m), 2.05(1H, m), 2.16(1H, m), 2.21(4H, s & m), 3.70(1H, m), 3.75(1H, m), 3.81(1H, m), 4.29(3H, s), 7.11-7.21(2H, m), 7.41(1H, t, J = 9.7 Hz), 7.74-7.95(4H, m), 8.48(1H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 23: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00086
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.46(2H, m), 1.77(1H, m), 1.98(1H, m), 2.15(3H, s), 2.97(2H, m), 3.29(2H, m), 4.13(3H, s), 4.59(1H, m), 7.14(1H, d, J= 8.2 Hz), 7.42(2H, m), 7.77(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86-7.91(2H, m), 8.17(1H, s), 8.27(1H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 24: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00087
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.71-1.84(1H, m), 2.00-2.09(1H, m), 2.33(3H, s), 3.53(1H, m), 3.66(2H, m), 3.84(1H, m), 4.16(4H, s & m), 7.14(1H, t, J = 9.7 Hz), 7.36-7.42(2H, m), 7.76(1H, m), 7.87(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90(1H, s), 8.17(1H, s), 8.24(1H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 25: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00088
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.49(2H, m), 1.78(1H, m), 1.99(1H, m), 3.01(1H, m), 3.19(1H, m), 4.22(3H, s), 4.42-4.96(2H, m), 7.11(1H, dd, J= 9.0 및 2.0 Hz), 7.24(1H, dd, J = 8.2 및 1.4 Hz), 7.51(1H, m), 7.73(1H, d, J = 9 Hz), 7.82(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.87(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02(1H, s), 8.25(1H, br s), 8.48(1H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 26: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00089
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.68-1.85(1H, m), 2.01-2.13(1H, m), 3.30-3.41(2H, m), 3.51-3.86(3H, m), 3.89(1H, m), 4.20(4H, s & m), 7.18(1H, dd, J = 9.1 및 2.1 Hz), 7.25(1H, m), 7.46(1H, dd, J = 10.7 및 1.4 Hz), 7.73(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81(1H, m), 7.87(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04(1H, s), 8.25(1H, br s), 8.48(1H, s). [M+H] C23H20FN7O에 대한 계산치, 430; 실측치, 430.
실시예 27: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00090
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.59(2H, m), 1.81(1H, m), 2.03(1H, m), 3.20(1H, m), 4.11(3H, s), 7.17(1H, d, J= 8.2 Hz), 7.37(1H, d, J = 9.8 Hz), 7.53(1H, br s), 7.76-7.85(3H, t & m, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, s), 8.09(1H, s), 8.16(1H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
실시예 28: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00091
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.80-1.94(1H, m), 2.07-2.19(1H, m), 3.32-3.46(2H, m), 3.54-3.82(3H, m), 4.03(1H, m), 4.21(4H, s & m), 7.19(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.39(1H, dd, J = 8.9 및 2.0 Hz), 7.47(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.80(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.86(1H, m), 7.91(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07(1H, s), 8.16(1H, s), 8.27(1H, s). [M+H] C23H20FN7O에 대한 계산치, 430; 실측치, 430.
실시예 29: 4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-1-메틸-2-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-3-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴
Figure 112017011044596-pct00092
표제 화합물을 HCl 염으로서 24% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.76-1.80(m, 2H), 1.95-1.96(m, 1H), 2.23-2.25(m, 1H), 3.32-3.46(m, 3H), 3.58(s, 3H), 4.30(s, 3H), 4.26-4.33(m, 1H), 4.55(d, J = 10.0 Hz 1H), 6.91(s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.29(dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.80(m, 2H), 8.41(s, 1H). [M+H] C26H25FN6O에 대한 계산치, 457; 실측치, 457.
실시예 30: N-((3R)피롤리딘-3-일)[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]카복사미드
Figure 112017011044596-pct00093
표제 화합물을 HCl 염으로서 18% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.20-2.25(m, 1H), 2.40-2.46(m, 1H),3.38-3.44(m, 2H), 3.56-3.63(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.58-4.62(m, 1H), 7.02(dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.46(t, J = 8.0 Hz, 1H)), 7.77-7.79(m, 2H), 8.46(s, 1H). [M+H] C25H23FN6O에 대한 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 31: N-(2-아미노에틸)[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]-N-메틸카복사미드
Figure 112017011044596-pct00094
표제 화합물을 HCl 염으로서 16% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 3.27-3.28(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.86(t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33(s, 3H), 7.00(s, 1H), 7.09(t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.36(d, t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.78-7.81(m, 2H), 8.50(s, 1H). [M+H] C24H23FN6O에 대한 계산치, 431; 실측치, 431.
실시예 32: [4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카복사미드
Figure 112017011044596-pct00095
표제 화합물을 HCl 염으로서 21% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 2.78(s, 3H), 3.24-3.27(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.30(s, 3H), 7.02(dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.27(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 8.41(s, 1H). [M+H] C24H23FN6O에 대한 계산치, 431; 실측치, 431.
실시예 33: N-[((3S)피롤리딘-3-일)메틸][4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]카복사미드
Figure 112017011044596-pct00096
표제 화합물을 HCl 염으로서 19% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.84-1.89(m, 1H), 2.20-2.25(m, 1H), 2.70-2.73(m, 1H),3.07-3.12(m, 1H), 3.30-3.31(m, 1H), 3.40-3.44(m, 1H), 3.46-3.49(m, 3H), 3.73(s, 3H), 4.34(s, 3H), 7.02(dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H), 8.50(s, 1H). [M+H] C26H25FN6O에 대한 계산치, 457; 실측치, 457.
실시예 34: (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(3-하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00097
표제 화합물을 HCl 염으로서 25% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.61-1.65(m, 2H), 1.78-1.98(m, 3H), 2.20-2.30(m, 1H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.48-3.53(m, 3H), 4.22-4.27(m, 3H), 4.42(s, 3H), 4.48-4.51(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.46-7.58(m, 2H), 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.76(s, 1H). [M+H] C28H29FN6O2에 대한 계산치, 501; 실측치, 501.
실시예 35: (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00098
표제 화합물을 HCl 염으로서 20% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.74-1.92(m, 3H), 2.20-2.22(m, 1H), 3.30-3.47(m, 5H), 4.21-4.29(m, 3H), 4.35(s, 3H), 4.53-4.55(m, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.81(d, J = 8.8 Hz,1H), 7.88(s, 1H), 8.60(s, 1H). [M+H] C27H27FN6O2에 대한 계산치, 487; 실측치, 487.
실시예 36: (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00099
표제 화합물을 유리 염기로서 26% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.76-1.80(m, 2H), 1.97-1.99(m, 1H), 2.27-2.29(m, 1H), 3.18(s, 3H), 3.25-3.42(m, 5H), 4.28-4.34(m, 3H), 4.37(s, 3H), 4.62-4.65(m,1H), 6.91(s, 1H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.82(d, J = 8.8 Hz,1H), 7.88(s, 1H), 8.59(s, 1H). [M+H] C28H29FN6O2에 대한 계산치, 501; 실측치, 501.
실시예 37: (R)-2-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일)아세트아미드
Figure 112017011044596-pct00100
표제 화합물을 유리 염기로서 25% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.64-1.68(m, 1H), 1.88-2.14(m, 3H), 3.41-3.43(m, 2H), 3.55-3.57(m, 1H), 3.71-3.75(m, 1H), 3.88-3.92(m, 4H), 4.76-4.78(m,1H), 5.22-5.25(m, 1H), 7.04-7.07(m, 3H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.52-7.55(m, 1H). [M+H] C26H26FN5O3에 대한 계산치, 476; 실측치, 476.
실시예 38: 4-(5-((R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00101
표제 화합물을 유리 염기로서 21% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.75-1.79(m, 2H), 1.88-1.91(m, 1H), 2.20-2.22(m, 1H), 3.21(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38-3.48(m, 4H), 4.16-4.27(m, 3H), 4.37(s, 3H), 4.49-4.52(m, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.67(s, 1H). [M+H] C28H29FN6O3에 대한 계산치, 517; 실측치, 517.
실시예 39: 4-(5-((R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00102
표제 화합물을 유리 염기로서 18% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.75-1.91(m, 3H), 2.20-2.22(m, 1H), 3.23(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38-3.48(m, 4H), 4.16-4.29(m, 4H), 4.37(s, 3H), 6.88(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.65(s, 1H). [M+H] C28H29FN6O3에 대한 계산치, 517; 실측치, 517.
실시예 40: N-[((3R)피롤리딘-3-일)메틸][4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]카복사미드
Figure 112017011044596-pct00103
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 4% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.86-1.92(m, 1H), 2.22-2.27(m, 1H), 2.72-2.75(m, 1H), 3.09-3.14(m, 1H), 3.31-3.34(m, 1H), 3.42-3.51(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.31(s, 3H), 7.04(dd, J = 1.6,11.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 1.6,8.4 Hz, 1H),7.22(s, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.40(s, 1H). [M-H] C26H25FN6O에 대한 계산치, 457; 실측치, 457.
실시예 41: 4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)피롤릴}부탄산
Figure 112017011044596-pct00104
표제 화합물을 TFA 염으로서 3% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.60-1.67(m, 4H), 1.82-1.84(m, 1H), 1.93-1.97(m, 2H), 2.10-2.13(m, 1H), 3.30-3.32(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.95-4.02(m, 2H), 4.18-4.20(m, 1H), 4.44-4.78(m, 1 H), 6.76(s, 1H), 6.94-7.00(m, 4H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.37-7.41(m, 1H). [M+H] C28H29FN4O4에 대한 계산치, 505; 실측치, 505.
실시예 42: 4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)피롤릴}부탄아미드
Figure 112017011044596-pct00105
표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 2% 총 수율로 실시예 1의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.58-1.71(m, 4H), 1.82-1.92(m, 3H), 2.10-2.13(m, 1H), 3.33-3.45(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.93-3.99(m, 2H), 4.05-4.09(m, 1H), 4.29-4.33(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.94-7.00(m, 4H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.36-7.40(m, 1H). [M+H] C28H30FN5O3에 대한 계산치, 504; 실측치, 504.
제조 43A: 2-메틸-5-니트로인다졸
Figure 112017011044596-pct00106
에틸아세테이트(150 ㎖) 중의 5-니트로인다졸(15 g, 91.95 mmol)의 용액에 BF4OMe3(17.68 g, 119.54 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 NaHCO3을 가하여 pH를 7-8로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(15 g, 92.5%)을 수득하였다. [M+H] C8H7N3O2에 대한 계산치, 178; 실측치, 178.
제조 43B: 2-메틸인다졸-5-아민
Figure 112017011044596-pct00107
DCM/MeOH(120/120 ㎖) 중의 2-메틸-5-니트로인다졸(12 g, 0.0678 mol) 및 Pd/C(1.2 g, 10%)의 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 H2 50psi하에 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물(8.414 g, 85%)을 수득하였다. [M+H] C8H9N3에 대한 계산치, 148; 실측치, 148.
제조 43C: 4-브로모-3-플루오로-N-(2-메틸인다졸-5-일)벤젠카복스이미드아미드
Figure 112017011044596-pct00108
THF(15 ㎖) 중의 EtMgBr(30 ㎖, 27.21 mmol, 0.9 M)의 용액에 THF(20 ㎖) 중의 2-메틸인다졸-5-아민(2 g, 13.61 mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로-벤조니트릴(2.978 g, 14.97 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. H2O를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.21(3H, s), 6.98(1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz), 7.13-7.14(1H, m), 7.60-7.72(4H, m), 7.80(1H, s). [M+H] C15H12BrFN4에 대한 계산치, 347; 실측치, 347.
제조 43D: 에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트
Figure 112017011044596-pct00109
DCM 중의 에틸 2-옥소부타노에이트(5 g, 38.46 mmol)의 용액에 Br2(6.15 g, 38.46 mmol)를 0℃에서 적가한 다음, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(7 g, 88%)을 수득하였다.
제조 43E: 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00110
톨루엔/EtOH(50 ㎖, 1/1) 중의 4-브로모-3-플루오로-N-(2-메틸인다졸-5-일)벤젠카복스이미드아미드(3.3 g, 9.54 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(1.983 g, 9.54 mmol) 및 Na2CO3(1.011 g, 9.54 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 그 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 AcOH(20 ㎖) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 32%)을 수득하였다. [M+H] C21H18BrFN4O2에 대한 계산치, 457; 실측치, 457.
제조 43F: 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00111
DMA(10 ㎖) 중의 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트(1.1 g, 2.41 mmol), Zn(CN)2(1.41 g, 12.05 mmol) 및 Pd(PPh3)4(278 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(364 mg, 38%)을 수득하였다. [M+H] C22H18FN5O2에 대한 계산치, 404; 실측치, 404.
제조 43G: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00112
THF/H2O(6 ㎖/2 ㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트(360 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(187 mg, 4.45 mmol)를 실온에서 가한 다음, 밤새 실온에서 교반하고, pH 3-4로 산성화시키고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(334 mg, 100%)을 수득하였다. [M+H] C20H14FN5O2에 대한 계산치, 376; 실측치, 376.
실시예 43: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00113
DMF(5 ㎖) 중의 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실산(160 mg, 0.43 mmol), 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스터(85 mg, 0.43 mmol), HATU(178 mg, 0.47 mmol) 및 NMM(86 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시켜 boc 보호된 중간체(239 mg, 100%)를 수득하였다. HCl/EA(5 ㎖) 중의 중간체(239 mg, 0.43 mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(107 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.61-1.64(2H, m), 2.07-2.10(2H, m), 2.20(3H, s), 3.20-3.22(2H, m), 3.40-3.42(1H, m), 4.19(3H, s), 4.20-4.60(2H, m), 7.32-7.46(3H, m), 7.66-7.74(2H, m), 7.95(1 H, s), 8.37(1 H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 44: N-(2-아미노에틸)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N,5-디메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00114
표제 화합물을 TFA 염으로서 3% 총 수율로 실시예 43의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.34(3H, s), 3.33-3.40(5H, m), 3.94-3.95(2H, m), 4.33(3H, s), 7.47-7.60(3H, m), 7.85-7.88(2H, m), 8.08(1 H, s), 8.53(1 H, s). [M+H] C23H22FN7O에 대한 계산치, 432; 실측치, 432.
실시예 45: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-피페리딘-3-일이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00115
표제 화합물을 TFA 염으로서 2% 총 수율로 실시예 43의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.89-1.94(2H, m), 2.17-2.18(2H, m), 2.49(3H, s), 3.15-3.20(2H, m), 3.33-3.36(1H, m), 3.55-3.59(1H, m), 4.35-4.37(4H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.61-7.64(1H, m), 7.77-7.80(1H, m), 7.88-7.91(1H, m), 8.04(1 H, s), 8.59(1 H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 46: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-피롤리딘-3-일이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00116
표제 화합물을 TFA 염으로서 3% 총 수율로 실시예 43의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.27-2.28(1H, m), 2.43-2.48(4H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.61-3.65(2H, m), 4.31(3H, s), 4.70-4.72(1H, m), 7.38(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.74(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.85(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96(1 H, s), 8.52(1 H, s). [M+H] C24H22FN7O에 대한 계산치, 444; 실측치, 444.
제조 47A: N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112017011044596-pct00117
DCM(20 ㎖) 중의 5-플루오로-2-메틸아닐린(5g, 0.04 mol), Ac2O(4.08 g, 0.04 mol) 및 TEA(4.848 g, 0.048 mol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. H2O를 가하고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(6 g, 90%)을 수득하였다. [M+H] C9H10FNO에 대한 계산치, 168; 실측치, 168.
제조 47B: N-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드
Figure 112017011044596-pct00118
98% H2SO4(36 ㎖) 중의 N-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(6 g, 3.593 mmol)의 용액에 70% HNO3(3.23 g, 3.593 mmol)를 0℃에서 가한 다음, 혼합물을 1 시간 동안 당해 온도에서 교반하였다. TLC 반응이 완료되었음을 나타내고, 얼음물에 붓고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(6 g, 79%)을 수득하였다. [M+H] C9H9FN2O3에 대한 계산치, 213; 실측치, 213.
제조 47C: 5-플루오로-2-메틸-4-니트로아닐린
Figure 112017011044596-pct00119
5N HCl(30 ㎖) 중의 N-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)아세트아미드(6g, 35.93 mmol)의 용액을 1 시간 동안 100℃에서 교반하고, TLC 반응이 완료되었음을 나타내고, 냉각시키고, Na2CO3로 pH = 7-8로 조절하고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(4.9 g, 80%)을 수득하였다. [M+H] C7H7FN2O2에 대한 계산치, 171; 실측치, 171
제조 47D: 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
Figure 112017011044596-pct00120
AcOH(50 ㎖) 중의 5-플루오로-2-메틸-4-니트로아닐린(4.9 g, 28.82 mmol)의 용액에 얼음 욕조에서 물(5 ㎖) 중의 NaNO2(2.18 g, 31.71 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 얼음 욕조에서 교반하였다. H2O를 가하고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.14 g, 21%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 7.86(1H, d, J = 12.0 Hz), 8.36(1H, s), 8.76(1H, d, J = 7.2 Hz), 13.71(1H, s). [M+H] C7H4FN3O2에 대한 계산치, 182; 실측치, 182.
제조 47E: 6-플루오로-2-메틸-5-니트로인다졸
Figure 112017011044596-pct00121
EA(150 ㎖) 중의 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(1.14 g, 6.30 mmol)의 용액에 BF4-OMe3(1.397 g, 9.45 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 NaHCO3을 가하고 pH = 7-8로 조절하고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1 g, 81%)을 수득하였다. [M+H] C8H6FN3O2에 대한 계산치, 196; 실측치, 196.
제조 47F: 6-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민
Figure 112017011044596-pct00122
DCM/MeOH(10/10 ㎖) 중의 6-플루오로-2-메틸-5-니트로인다졸(1 g, 5.128 mol) 및 Pd/C(200 mg, 10%)의 혼합물을 밤새 실온에서 H2하에 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 47%)을 수득하였다. [M+H] C8H8FN3에 대한 계산치, 166; 실측치, 166.
제조 47G: 4-브로모-3-플루오로-N-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)벤젠카복스이미드아미드
Figure 112017011044596-pct00123
톨루엔(5 ㎖) 중의 6-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민(100 mg, 0.61 mmol)의 용액에 THF 중의 Al(CH3)3(0.5 ㎖, 0.91 mmol)의 용액을 0℃에서 가한 다음, 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. THF(5 ㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로-벤조니트릴(241 mg, 1.21 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 밤새 75℃에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(120 g, 54%)을 수득하였다. [M+H] C15H11BrF2N4에 대한 계산치, 365; 실측치, 365.
실시예 47: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00124
표제 화합물을 TFA 염으로서 1% 총 수율로 실시예 43의 일반적인 제조 과정에 따라 4-브로모-3-플루오로-N-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)벤젠카복스이미드아미드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.74-2.00(3H, m), 2.19-2.29(4H, m), 3.40-3.54(3H, m), 4.12-4.48(5H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.72-7.77(1H, m), 8.17-8.20(1 H, m), 8.48(1 H, s). [M+H] C25H23F2N7O에 대한 계산치, 476; 실측치, 476.
실시예 48: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00125
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.4% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 2.25-2.29(4H, m), 2.53-2.55(1H, m), 3.01(6H, s), 4.00-4.15(4H, m), 4.25(3H, s), 4.49-4.55(1H, m), 7.27-7.29(1H, m), 7.42-7.62(3H, m), 7.91-7.97(1 H, m), 8.41(1 H, s). [M+H] C26H25F2N7O에 대한 계산치, 490; 실측치, 490.
실시예 49: 2-플루오로-4-[1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00126
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 2.30-2.51(5H, m), 2.82(3H, s), 3.91-4.41(8H, m), 7.37-7.70(4H, m), 8.15(1H, br), 8.52(1 H, s). [M+H] C25H23F2N7O에 대한 계산치, 476; 실측치, 476.
제조 50A: 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸 및 7-플루오로-4-니트로-1H-인다졸
Figure 112017011044596-pct00127
및
Figure 112017011044596-pct00128
98% H2SO4(70 ㎖) 중의 7-플루오로-1H-인다졸(7.2g, 52.99 mmol)의 용액에 KNO3(5.62 g, 55.64 mmol)를 0℃에서 나누어 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 동일한 온도에서 교반되도록 한 다음, 얼음물에 붓고, EA로 추출하고, 조합된 유기층을 H2O, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸 및 7-플루오로-4-니트로-1H-인다졸의 혼합물(8.23 g, 86%)을 수득하였다.
제조 50B: 7-플루오로-2-메틸-5-니트로인다졸 및 7-플루오로-2-메틸-4-니트로인다졸
Figure 112017011044596-pct00129
및
Figure 112017011044596-pct00130
EA(100 ㎖) 중의 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸 및 7-플루오로-4-니트로-1H-인다졸(8.23 g, 45.47 mmol)의 혼합물의 용액에 BF4-OMe3(10.08 g, 68.20 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 NaHCO3을 가하여 pH = 7-8로 조절하고, 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 화합물 7-플루오로-2-메틸-5-니트로인다졸 및 7-플루오로-2-메틸-4-니트로인다졸의 혼합물(3.2 g, 36%)을 수득하였다. [M+H] C8H6FN3O2에 대한 계산치, 196; 실측치, 196.
제조 50C: 7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민 및 7-플루오로-2-메틸인다졸-4-아민
Figure 112017011044596-pct00131
및
Figure 112017011044596-pct00132
80% EtOH(30 ㎖) 중의 7-플루오로-2-메틸-5-니트로인다졸 및 7-플루오로-2-메틸-4-니트로인다졸(3.2 g, 16.41 mol), Fe(9.2 g, 164 mmol), 및 NH4Cl(439 mg, 8.20 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=1/1)로 정제하여 7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민(326 mg) 및 7-플루오로-2-메틸인다졸-4-아민의 혼합물(724 mg)을 수득하였다.
7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 4.06(3H, s), 4.96(2H, s), 6.39(1H, J = 1.2 Hz, d), 6.53(1H, J = 13.6 Hz, 1.2 Hz, dd), 7.96(1H, J = 2.8 Hz, d).
[M+H] C8H8FN3에 대한 계산치, 166; 실측치, 166.
7-플루오로-2-메틸인다졸-4-아민: 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 4.12(3H, s), 5.41(2H, s), 5.84(1H, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, dd), 6.67(1H, J = 12 Hz, 7.6 Hz, dd), 8.32(1H, J = 2.8 Hz, d).
[M+H] C8H8FN3에 대한 계산치, 166; 실측치, 166.
실시예 50: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00133
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.15-2.23(1H, m), 2.36(3H, s), 2.47-2.48(1H, m), 3.77-4.34(8H, m), 7.18(1H, d, J = 11.1 Hz), 7.38(1H, d, J = 7.8 Hz),, 7.54(1H, d, J = 10.2 Hz), 7.67-7.74(2 H, m), 8.49(1 H, s). [M+H] C24H21F2N7O에 대한 계산치, 462; 실측치, 462.
실시예 51: 2-플루오로-4-[1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00134
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.22-2.52(2H, m), 2.36(3H, s), 2.79(3H, s), 3.85-4.40(8H, m), 7.13-7.17(1H, m), 7.35-7.37(1H, m), 7.49-7.74(3H, m), 8.48(1 H, s). [M+H] C25H23F2N7O에 대한 계산치, 476; 실측치, 476.
실시예 52: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00135
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 7-플루오로-2-메틸인다졸-5-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.22-2.52(4H, m), 2.50-2.70(1H, m), 3.03(6H, s), 3.76-4.57(8H, m), 7.22-7.24(1H, m), 7.46-7.59(2H, m), 7.75-7.90(2H, m), 8.53(1 H, s). [M+H] C26H25F2N7O에 대한 계산치, 490; 실측치, 490.
제조 53A: 에틸 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00136
ACN(10 ㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트(100 mg, 0.248 mmol)의 용액에 NCS(33 mg, 0.248 mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. H2O을 가하고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(90 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.46(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43(3H, s), 4.25(3H, s), 4.47(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.29(1H, m), 7.41-7.45(4H, m), 7.81-7.84(1H, m). [M+H] C22H17ClFN5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
제조 53B: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00137
THF/H2O(6 ㎖/2 ㎖) 중의 에틸 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸이미다졸-4-카복실레이트(180 mg, 0.41 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(35 mg, 0.82 mmol)를 실온에서 가한 다음, 밤새 실온에서 교반하고, pH = 3-4로 산성화시키고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(170 mg, 100%)을 수득하였다.
[M+H] C20H13ClFN5O2에 대한 계산치, 410; 실측치, 410.
실시예 53: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00138
표제 화합물을 TFA 염으로서 37% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 에틸 1-(2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸이미다졸-4-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.63-1.66(2H, m), 1.70-1.75(1H, m), 2.05-2.06(1H, m), 2.14(3H, s), 3.29-3.33(3H, m), 3.99-4.07(1H, m), 4.08(3H, s), 4.20-4.30(1H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.54-7.57(1H, m), 7.66-7.71(2 H, m). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 54: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00139
표제 화합물을 TFA 염으로서 23% 총 수율로 실시예 53의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.37-2.39(4H, m), 2.55-2.64(1H, m), 2.85(3H, s), 3.79-4.38(5H, m), 4.25(3H, s), 7.49-7.63(3H, m), 7.80-7.86(2H, m), 7.99(1H, s). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 55: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00140
표제 화합물을 TFA 염으로서 7% 총 수율로 실시예 53의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.77-2.07(3H, m), 2.33-2.34(4H, m), 2.83(3H, s), 3.40-3.41(1H, m), 3.79-4.50(4H, m), 4.25(3H, s), 7.50-7.64(3H, m), 7.81-7.85(2H, m), 8.03(1H, s). [M+H] C26H25ClFN7O에 대한 계산치, 506; 실측치, 506.
실시예 56: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00141
표제 화합물을 TFA 염으로서 7% 총 수율로 실시예 53의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.70-2.14(4H, m), 2.41(3H, s), 2.88-2.99(2H, m), 2.94(3H, s), 3.53-3.68(2H, m), 4.21(3H, s), 4.22-4.28(1H, m), 7.20-7.28(2H, m), 7.49-7.60(2H, m), 7.70(1H, s), 7.80(1H, d, J = 9.0 Hz). [M+H] C26H25ClFN7O에 대한 계산치, 506; 실측치, 506.
제조 57A: 3-클로로-2-메틸-5-니트로인다졸
Figure 112017011044596-pct00142
AcOH(60 ㎖) 중의 2-메틸-5-니트로인다졸(9 g, 50.85 mmol) 및 NCS(6.79 g, 50.85 mmol)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다. 농축시키고, EA 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(10.7 g, 100%)을 수득하였다. 1HNMR(300 MHz, CDCl3): δ 4.22(3H, s), 7.69(1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10(1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.1 Hz), 8.62(1H, d, J = 1.8 Hz).
제조 57B: 3-클로로-2-메틸인다졸-5-아민
Figure 112017011044596-pct00143
80% EtOH(100 ㎖) 중의 3-클로로-2-메틸-5-니트로인다졸(10.7 g, 50.85 mmol), Fe(28.40 g, 508.5 mmol) 및 NH4Cl(1.36 g, 25.35 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. LCMS 반응이 완료되었음을 나타내고, 여과 후, 잔여물을 농축시켜 표제 화합물(9.2 g, 100%)을 수득하였다. [M+H] C8H8ClN3에 대한 계산치, 182; 실측치, 182.
실시예 57: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00144
표제 화합물을 TFA 염으로서 23% 총 수율로 실시예 47의 제조 과정에 따라 3-클로로-2-메틸인다졸-5-아민을 사용하여 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.36-2.65(2H, m), 3.08(6H, s), 3.86-4.25(4H, m), 4.25(3H, s), 4.62-4.90(1H, m), 7.23-7.38(2H, m), 7.52-7.69(2H, m), 7.74-7.78(2H, m), 8.12-8.15(1H, m). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 58: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-플루오로이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00145
ACN 중의 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴(500 mg, 1.02 mmol) 및 셀렉트플루오르(720 mg, 2.04 mmol)의 용액을 밤새 70℃에서 N2하에 교반하고, 농축 후, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 1%)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.20-2.28(2H, m), 3.01(6H, s), 3.55-4.71(5H, m), 4.22(3H, s), 7.24-7.29(2H, m), 7.46-7.47(1H, m), 7.58-7.63(1H, m), 7.77-7.84(2H, m). [M+H] C25H22ClF2N7O에 대한 계산치, 510; 실측치, 510.
실시예 59: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00146
표제 화합물을 TFA 염으로서 5% 총 수율로 실시예 57의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.70-2.14(4H, m), 2.89-2.99(2H, m), 2.94(3H, s), 3.52-3.70(2H, m), 4.21(3H, s), 4.30-4.32(1H, m), 7.19-7.33(2H, m), 7.52-7.75(4H, m), 8.02(1 H, s). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 60: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00147
표제 화합물을 TFA 염으로서 5% 총 수율로 실시예 43의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.64-2.15(4H, m), 2.41(3H, s), 2.93-2.97(2H, m), 2.94(3H, s), 3.56-3.67(2H, m), 4.26(3H, s), 4.26-4.28(1H, m), 7.16-7.29(2H, m), 7.45-7.59(2H, m), 7.74-7.93(2H, m), 8.35(1H, s).
[M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 61: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-플루오로이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00148
표제 화합물을 TFA 염으로서 3% 수율로 실시예 58의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.30-1.43(2H, m), 1.77-1.80(1H, m), 1.97-2.02(1H, m), 2.85-2.88(2H, m), 3.20-3.25(1H, m), 4.13(3H, s), 4.13-4.61(2H, m), 7.16-7.22(2H, m), 7.13-7.14(1H, m), 7.52(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.68(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76(1H, s). [M+H] C24H20ClF2N7O에 대한 계산치, 496; 실측치, 496.
실시예 62: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00149
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.87-1.88(2H, m), 2.11-2.14(2H, m), 2.43(3H, s), 3.09-3.12(2H, m), 3.30-3.33(2H, m), 3.96(3H, s), 4.25-4.40(1H, m), 7.25-7.42(4H, m), 7.57-7.60(1H, m), 7.77-7.81(1H, m). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 63: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00150
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.87-1.88(2H, m), 2.11-2.14(2H, m), 2.43(3H, s), 3.09-3.12(2H, m), 3.30-3.33(2H, m), 3.96(3H, s), 4.25-4.40(1H, m), 7.25-7.42(4H, m), 7.57-7.60(1H, m), 7.77-7.81(1H, m). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 64: 2-플루오로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00151
표제 화합물을 TFA 염으로서 1% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 2.18-2.32(4H, m), 2.50-2.52(1H, m), 2.80(3H, s), 3.93-4.35(5H, m), 3.96(3H, s), 7.24-7.38(4H, m), 7.49-7.52(1H, m), 7.72-7.77(1H, m). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 65: 2-플루오로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00152
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 2.18-2.32(2H, m), 2.81(3H, s), 3.93-4.35(5H, m), 3.94(3H, s), 7.23-7.40(4H, m), 7.55-7.58(1H, m), 7.80-7.82(1H, m), 8.23-8.27(1H, m). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
제조 66A: 4-브로모-3-플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠카복스이미드아미드
Figure 112017011044596-pct00153
THF(24 ㎖) 중의 EtMgBr(48 ㎖, 42.55 mmol, 0.9 M)의 용액에 THF(30 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(3 g, 21.28 mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. THF(20 ㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(4.657 g, 23.40 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, H2O를 가하고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 4-브로모-3-플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠카복스이미드아미드(4.68 g, 65%)를 수득하였다. [M+H] C14H11BrF2N2O에 대한 계산치, 341; 실측치, 341.
제조 66B: 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00154
톨루엔/EtOH(100 ㎖, 1/1) 중의 4-브로모-3-플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠카복스이미드아미드(4.68 g, 13.76 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(2.684 g, 13.76 mmol) 및 Na2CO3(1.459 g, 13.76 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하고; 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 AcOH(50 ㎖) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 120℃에서 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 18%)을 수득하였다. [M+H] C19H15BrF2N2O3에 대한 계산치, 437; 실측치, 437.
제조 66C: 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00155
DMA(5 ㎖) 중의 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트(1.1 g, 2.58 mmol), Zn(CN)2(1.51 g, 12.89 mmol) 및 Pd(PPh3)4(298 mg, 0.258 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=3/1 내지 EA)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 60%)을 수득하였다. [M+H] C20H15F2N3O3에 대한 계산치, 384; 실측치, 384.
제조 66D: 에틸 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00156
AcOH(5 ㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트(200 mg, 0.522 mmol)의 용액에 NCS(70 mg, 0.522 mmol)를 실온에서 가한 다음, 밤새 50℃에서 교반하고; 농축시키고, H2O를 가하고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(196 mg, 90%)을 수득하였다. [M+H] C20H14ClF2N3O3에 대한 계산치, 418; 실측치, 418.
제조 66E: 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00157
THF/H2O(6 ㎖/2 ㎖) 중의 에틸 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트(196 mg, 0.47 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(100 mg, 2.35 mmol)를 실온에서 가하고, 밤새 실온에서 교반하고, pH = 3-4로 산성화시키고, EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(182 mg, 100%)을 수득하였다. [M+H] C18H10ClF2N3O3에 대한 계산치, 390; 실측치, 390.
제조 66F: tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트
Figure 112017011044596-pct00158
DMF(5 ㎖) 중의 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산(180 mg, 0.46 mmol), N-((3R)(3-피페리딜))(tert-부톡시) 카복사미드(93 mg, 0.46 mmol), HATU(194 mg, 0.51 mmol) 및 NMM(94 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시켜 표제 화합물(260 mg, 100%)을 수득하였다. [M+H] C28H28ClF2N5O4에 대한 계산치, 572; 실측치, 572
실시예 66: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00159
HCl/EA(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트(260 mg, 0.46 mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(117 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.65-1.67(2H, m), 1.83-1.84(1H, m), 2.08-2.09(1H, m), 3.19-3.30(3H, m), 3.86(3H, s), 3.90-4.37(2H, m), 7.06-7.37(5H, m), 7.60(1H, t, J = 7.2 Hz). [M+H] C23H20ClF2N5O2에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
제조 67A: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산
Figure 112017011044596-pct00160
THF/H2O(9 ㎖/3 ㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실레이트(300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(165 mg, 3.92 mmol)를 실온에서 가하고, 밤새 실온에서 교반하고, pH = 3-4로 산성화시키고; EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(278 mg, 100%)을 수득하였다. [M+H] C18H11F2N3O3에 대한 계산치, 356; 실측치, 356.
제조 67B: tert-부틸 N-[(3R)-1-[2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트
Figure 112017011044596-pct00161
DMF(5 ㎖) 중의 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카복실산 (300 mg, 0.78 mmol), N-((3R)(3-피페리딜))(tert-부톡시) 카복사미드(157 mg, 0.78 mmol), HATU(327 mg, 0.86 mmol) 및 NMM(158 mg, 1.566 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내고, 농축시켜 표제 화합물(420 mg, 100%)을 수득하였다. [M+H] C28H29F2N5O4에 대한 계산치, 538; 실측치, 538.
실시예 67: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00162
ACN(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-[2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카보닐]피페리딘-3-일]카바메이트(420 mg, 0.78 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(554 mg, 1.566 mmol) 및 AcOH 0.5 ㎖를 가하고, 밤새 90℃에서 교반하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 4.7%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.98-2.30(3H, m), 2.40-2.42(1H, m), 3.53-3.55(3H, m), 4.20(3H, s), 4.62-4.73(2H, m), 7.43-7.59(5H, m), 7.91-7.94(1H, m). [M+H] C23H20F3N5O2에 대한 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 68: 2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00163
ACN(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S)-1-[2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-4-카보닐]피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트(400 mg, 0.74 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(528 mg, 1.49 mmol) 및 AcOH 0.5 ㎖를 가하고, 이를 밤새 90℃에서 교반하였다. 그 다음, 이를 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 3%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.00-2.30(2H, m), 2.63(3H, d, J = 5.6 Hz), 3.55-4.29(5H, m), 3.94(3H, s), 7.20-7.21(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.38-7.39(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.90-7.91(1H, m), 8.75-8.94(2 H, m). [M+H] C23H20F3N5O2에 대한 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 69: 2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00164
표제 화합물을 TFA 염으로서 4% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 2.30-2.32(1H, m), 2.31(3H, s), 2.47-2.48(1H, m), 2.81(3H, s), 3.88-4.39(5H, m), 3.92(3H, s), 7.11-7.14(2H, m), 7.34-7.48(3H, m), 7.46(1H, d. J = 9.9 Hz), 7.73(1H, t, J = 7.2 Hz). [M+H] C24H24FN5O2에 대한 계산치, 434; 실측치, 434.
실시예 70: 2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00165
표제 화합물을 TFA 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.74-2.02(3H, m), 2.26(3H, s), 2.26-2.27(1H, m), 2.79(3H, s), 3.30-3.31(2H, m), 3.67-3.74(1H, m), 3.86(3H, s), 3.97-4.08(2H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.41-7.45(4H, m), 7.79-7.81(1H, m).
[M+H] C25H26FN5O2에 대한 계산치, 448; 실측치, 448.
실시예 71: 2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00166
표제 화합물을 TFA 염으로서 6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 2.44-2.64(2H, m), 2.84(3H, s), 3.96(3H, m), 3.85-4.38(5H, m), 7.10-7.13(2H, m), 7.48-7.52(3H, m), 7.62-7.65(1H, m), 7.93(1H, t, J = 7.2 Hz), 8.50(1H, s). [M+H] C23H22FN5O2에 대한 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 72: 2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00167
표제 화합물을 TFA 염으로서 6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 에틸 브로모피루베이트를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.70-2.27(4H, m), 2.80(3H, s), 2.30-2.43(3H, m), 3.85(3H, s), 3.85-4.13(2H, m), 7.06-7.08(2H, m), 7.41-7.45(3H, m), 7.55(1H, d, J = 9.9 Hz), 7.84(1H, t, J = 7.2 Hz), 8.27(1H, s). [M+H] C24H24FN5O2에 대한 계산치, 434; 실측치, 434.
실시예 73: 2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00168
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.1% 총 수율로 실시예 58의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.74-2.15(2H, m), 2.33(3H, d, J = 5.2 Hz), 3.20-4.23(5H, m), 3.89(3H, s), 7.02-7.04(2H, m), 7.20-7.32(4H, m), 7.56(1H, t, J = 7.2 Hz). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 74: 2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00169
표제 화합물을 TFA 염으로서 0.5% 총 수율로 실시예 68의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.68-2.18(4H, m), 2.63(3H, s), 2.99-3.02(1H, m), 3.54-3.70(2H, m), 3.87(3H, s), 3.87-4.48(2H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.30-7.37(4H, m), 7.68(1H, t, J = 7.6 Hz). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 75: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00170
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.4% 총 수율로 실시예 66의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.43(2H, m), 1.78(1H, m), 1.95(1H, m), 3.01(1H, m), 4.25(3H, s), 4.44(1H, br s), 4.81(1H, br s), 7.19(1H, d, J= 8.7 Hz), 7.25(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50(1H, br s), 7.75(1H, d, J = 9 Hz), 7.84(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.86(1H, s), 8.05(1H, s), 8.26(1H, br s). [M+H] C24H21ClFN7O에 대한 계산치, 478; 실측치, 478.
제조 76A: 에틸 5-클로로-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)이미다졸-4-카복실레이트
Figure 112017011044596-pct00171
ACN/AcOH(10/1 ㎖) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트(800 mg, 2.06 mmol)의 용액에 NCS(550 mg, 4.12 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. H2O를 가하고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.45(3H, t, J = 7.2 Hz), 4.24(3H, s), 4.49(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07-7.09(1H, m), 7.26-7.29(1H, m), 7.39-7.50(3H, m), 7.82(1H, d, J = 9.2 Hz). [M+H] C21H14Cl2FN5O2에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 76: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00172
표제 화합물을 TFA 염으로서 3% 총 수율로 실시예 53의 제조 과정에 따라 에틸 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-4-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.77-1.81(2H, m), 1.95-1.96(1H, m), 2.20-2.21(1H, m), 3.34-3.69(3H, m), 4.20-4.22(4H, m), 4.46-4.69(1H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.40-7.46(1H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.79-7.81(2 H, m). [M+H] C24H20Cl2FN7O에 대한 계산치, 512; 실측치, 512.
실시예 77: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00173
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.1% 총 수율로 실시예 58의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.28(2H, m), 1.75(1H, m), 1.89(1H, m), 3.01(1H, m), 4.25(3H, s), 4.24(1H, br s), 6.65(1H, br s), 7.16(1H, dd, J= 2 및 8.9 Hz), 7.27(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50(1H, br s), 7.60(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89(1H, s), 7.98(1H, s), 8.36(1H, br s). [M+H] C24H21F2N7O에 대한 계산치, 462; 실측치, 462.
실시예 78: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00174
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 6-사이클로프로필피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.99(2H, s), 1.16(2H, d, J = 6.3 Hz), 1.49(2H, m), 1.75(1H, m), 1.97(1H, m), 2.17(3H, s), 2.24(1H, m), 2.92(2H, m), 3.07(2H, m), 4.14(1H, m), 4.50(1H, m), 7.16(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36(1H, m), 7.52(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80(1H, d, J = 6.4 Hz), 7.87(1H, t, J = 8.0 Hz), 8.43(1H, br s). [M+H] C25H25FN6O에 대한 계산치, 445; 실측치, 445.
실시예 79: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00175
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.8% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 6-사이클로프로필피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.99(2H, s), 1.05(2H, d, J = 10.1 Hz), 1.76(1H, m), 1.85(1H, m), 2.12(1H, m), 2.22(3H, s), 3.37(1H, m), 3.56(1H, m), 3.66(1H, m), 3.85(1H, m), 4.06-4.15(1H, m), 7.16(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 10.7 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86(1H, m), 8.44(1H, br s). [M+H] C24H23FN6O에 대한 계산치, 431; 실측치, 431.
실시예 80: 4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00176
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 66의 일반적인 제조 과정에 따라 6-사이클로프로필피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.99(2H, s), 1.12(2H, s), 1.52(2H, m), 1.82(1H, m), 1.99(1H, m), 2.24(1H, m), 2.92(1H, m), 3.17(2H, m), 4.12(1H, m), 4.25(1H, m), 4.45(1H, m), 7.21(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43(1H, m), 7.55(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85(1H, m), 7.94(1H, t, J = 6.8 Hz), 8.48(1H, br s). [M+H] C24H22ClFN6O에 대한 계산치, 465; 실측치, 465.
실시예 81: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00177
표제 화합물을 포름산 염으로서 3% 총 수율로 실시예 66의 일반적인 제조 과정에 따라 6-사이클로프로필피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.99(2H, s), 2.03(1H, m), 2.22(3H, m), 3.65(1H, m), 3.68(1H, m), 3.73(1H, m), 3.88(1H, m), 4.11(1H, m), 4.25(1H, m), 7.20(1H, d, J = 6.9 Hz), 7.46(1H, d, J = 10.4 HJz), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85(1H, m), 7.93(1H, m), 8.49(1H, br s). [M+H] C23H20ClFN6O에 대한 계산치, 451; 실측치, 451.
실시예 82: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00178
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.98-2.05(1H, m), 2.18-2.26(1H, m), 2.32(3H, s), 3.17-3.22(2H, m), 3.36-3.42(2H, m), 3.92(3H, s), 4.58-4.64(1H, m), 7.18(1H, dd, J = 1.5 및 8.2 Hz), 7.25(1H, dd, J = 1.5 및 8.7 Hz), 7.35(1H, t, J = 8.9 Hz), 7.54(1H, dd, J = 2.4 및 11.5 Hz), 7.58(1H, dd, J = 1.3 및 8.0 Hz), 7.88(1H, t, J = 7.0 Hz), 8.45(1H, d, J = 7.6 Hz), 9.09(1H, br s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 83: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00179
표제 화합물을 포름산 염으로서 5% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.99-2.07(1H, m), 2.19-2.24(1H, m), 2.32(3H, s), 3.20(2H, m), 3.38(2H, m), 3.92(3H, s), 4.61(1H, m), 7.19(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.57(2H, t, J = 11.2Hz), 7.87(1H, t, J = 6.8 Hz), 8.47(1H, d, J = 7.3 Hz), 9.16(1H, br s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 84: 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00180
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 66의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.56-1.65(2H, m), 1.74-1.81(2H, m), 2.64(1H, t, J = 10.6 Hz), 2.75(1H, t, J = 10.7 Hz), 2.98(1H, d, J = 11.8 Hz), 3.08(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.93(3H, s), 4.06(1H, m), 7.23(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37(1H, m), 7.60(2H, d, J = 10.4 Hz), 7.89(1H, t, J = 7.6 Hz), 8.23(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29(1H, s). [M+H] C23H20ClF2N5O2에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 85: 5-클로로-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00181
표제 화합물을 포름산 염으로서 3% 총 수율로 실시예 66의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.55-1.61(2H, m), 1.64-1.81(2H, m), 2.60(1H, t, J = 12.1 Hz), 2.69(1H, t, J = 9.8 Hz), 2.93(1H, d, J = 10.8 Hz), 3.03(1H, d, J = 11.1 Hz), 3.93(3H, s), 4.00(1H, m), 7.23(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35(1H, m), 7.60(2H, m), 7.91(1H, t, J = 7.1 Hz), 8.16(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23(1H, s). [M+H] C23H20ClF2N5O2에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 86: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00182
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 68의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.09(2H, m), 1.23(1H, m), 1.44(1H, m), 1.76(1H, m), 2.76(1H, m), 2.93(1H, m), 3.92(3H, s), 6.27(1H, s), 7.21(1H, m), 7.39(1H, m), 7.58(2H, m), 7.91(1H, m), 8.38(1H, m). [M+H] C23H20F3N5O2에 대한 계산치, 456; 실측치, 456.
실시예 87: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-N-피페리딘-4-일이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00183
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.63-1.68(1H, m), 1.82(1H, m), 2.31(3H, s), 2.73(1H, t, J = 11.1 Hz), 3.14(1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92(3H, s), 7.18(1H, dd, J = 1.4 및 8.2 Hz), 7.34(1H, t, J = 8.9 Hz), 7.59(1H, dd, J = 2.4 및 11.6 Hz), 7.59(1H, dd, J = 1.4 및 10.9 Hz), 7.87(1H, t, J = 6.6 Hz), 7.95(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.27(1H, br s), 8.34(1H, br s). [M+H] C24H23F2N5O2에 대한 계산치, 452; 실측치, 452.
실시예 88: 4-[4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00184
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.9% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.35(3H, s), 2.72(1H, m), 2.91(2H, m), 3.75(1H, m), 3.91(3H, s), 4.06(1H, t, J = 9.6 Hz), 4.36(1H, m), 4.66(1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17(1H, dd, J = 1.4 및 8.3 Hz), 7.23(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35(2H, t, J = 8.9 Hz), 7.40(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.54(1H, dd, J = 2.4 및 11.6 Hz), 7.85(1H, t, J = 7.8 Hz), 8.32(1H, br s). [M+H] C23H21F2N5O2에 대한 계산치, 438; 실측치, 438.
실시예 89: 4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00185
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.1% 총 수율로 실시예 68의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. C22H18F3N5O2에 대한 계산치, 442; 실측치, 442.
실시예 90: 4-[4-(1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00186
표제 화합물을 포름산 염으로서 1% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.77-1.92(6H, m), 2.27(3H, s), 2.95(2H, m), 3.73(1H, m), 3.99(1H, m), 4.14(1H, m), 4.23(3H, s), 7.20(2H, m), 7.37(1H, m), 7.83(3H, m), 8.18(1H, m), 8.50(1H, m). [M+H] C27H26FN7O에 대한 계산치, 484; 실측치, 484.
실시예 91: 4-[4-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00187
표제 화합물을 포름산 염으로서 2.3% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.06-2.22(2H, m), 2.26(3H, s), 2.32(1H, m), 2.42(1H, m), 3.51-3.58(2H, m), 4.06(1H, m), 4.14(1H, m), 4.23(3H, s), 7.22(2H, m), 7.39(1H, t, J = 11.2 Hz), 7.76-7.85(3H, m), 8.29(1H, s), 8.49(1H, s). [M+H] C26H24FN7O에 대한 계산치, 470; 실측치, 470.
실시예 92: 4-[4-(1,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐)-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00188
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.15(1H, m), 2.06-2.22(2H, m), 2.26(3H, s), 2.60(1H, m), 3.51-3.58(2H, m), 4.06(1H, m), 4.14(1H, m), 4.23(3H, s), 7.22(2H, m), 7.39(1H, t, J = 11.2 Hz), 7.76-7.85(3H, m), 8.29(1H, s), 8.49(1H, s). [M+H] C26H24FN7O에 대한 계산치, 470; 실측치, 470.
실시예 93: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-(1,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00189
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.8% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.14(1H, m), 2.22(2H, m), 2.67(1H, m), 3.69(1H, m), 3.89(2H, m), 4.14(1H, m), 4.22(3H, s), 4.39(1H, m), 7.16(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.26(1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85(2H, m), 8.16(1H, s). [M+H] C25H21ClFN7O에 대한 계산치, 490; 실측치, 490.
실시예 94: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00190
표제 화합물을 포름산 염으로서 3% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.71-1.79(1H, m), 1.99-2.13(1H, m), 2.21(3H, s), 2.26(3H, s), 2.67-2.74(1H, m), 3.21-3.26(1H, m), 3.46(1H, m), 3.68-3.79(2H, m), 3.94(1H, m), 4.23(3H, s), 4.23(1H, m), 7.22(1H, m), 7.35(1H, dd, J = 1.4 및 11.2 Hz), 7.76-7.85(2H, m), 8.47(1H, s). [M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 95: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00191
표제 화합물을 포름산 염으로서 3.5% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.71-1.78(1H, m), 2.06-2.11(1H, m), 2.21(3H, s), 2.25(3H, s), 2.43(1H, m), 3.68(1H, m), 3.94(1H, m), 4.24(3H, s), 4.27(1H, m), 7.08(1H, m), 7.16(1H, m), 7.31-7.41(2H, m), 7.76(1H, m), 7.86(2H, m), 8.17(1H, s). [M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 96: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00192
표제 화합물을 포름산 염으로서 11% 총 수율로 실시예 53의 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.79-1.92(2H, m), 2.13(1H, m), 2.26(3H, s), 3.45-3.48(1H, m), 3.68(1H, m), 3.83(1H, m), 3.93(1H, m), 4.19(3H, s), 4.26(1H, m), 7.19-7.29(2H, m), 7.39-7.44(1H, m), 7.79-7.85(3H, m). [M+H] C26H25ClFN7O에 대한 계산치, 506; 실측치, 506.
실시예 97: 2-플루오로-4-[5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00193
표제 화합물을 포름산 염으로서 2.5% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.39-1.48(2H, m), 1.76-1.78(1H, m), 1.98(1H, m), 2.17(3H, s), 2.36(3H, d, J = 22.6 Hz), 2.66(1H, m), 2.99-3.13(2H, m), 4.15(1H, m), 4.25(3H, s), 4.40(1H, m), 4.63(1H, m), 7.20(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38(1H, m), 7.78(2H, t, J = 9.6 Hz), 7.86(1H, s), 8.24(1H, s), 8.49(1H, s).
[M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 98: 2-플루오로-4-[5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00194
표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.47(2H, m), 1.79(1H, m), 2.05(1H, m), 2.18(3H, s), 2.44(3H, d, J = 17.2 Hz), 2.76(2H, m), 3.04(1H, m), 4.14(1H, m), 4.22(3H, s), 4.41(1H, m), 4.65(1H, m), 7.21(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38(1H, m), 7.78(2H, t, J = 9.1 Hz), 7.86(1H, s), 8.20(1H, br s), 8.48(1H, s).
[M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 99: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00195
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.5% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 100: 4-[5-클로로-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00196
표제 화합물을 포름산 염으로서 9% 수율로 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 NCS를 사용하여 제조하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.68-1.83(1H, m), 2.13(1H, m), 2.20(6H, s), 2.67-2.75(1H, m), 3.67-3.80(2H, m), 3.94(1H, m), 4.20(3H, s), 4.32(1H, m), 7.20(1H, m), 7.27(1H, t, J = 6.6 Hz), 7.48(1H, t, J = 11.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.84(1H, s), 7.87(1H, s), 8.10(1H, s), 8.45(1H, br s). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 101: 4-[5-클로로-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00197
표제 화합물을 포름산 염으로서 10% 수율로 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 과량의 NCS를 사용하여 제조하였다. [M+H] C25H22Cl2FN7O에 대한 계산치, 526; 실측치, 526.
실시예 102: 4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00198
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.95-2.07(1H, m), 2.25(1H, m), 2.26(3H, s), 2.69(3H, s), 3.32(3H, s), 3.51(2H, m), 3.57(1H, m), 3.88(1H, m), 4.02(3H, s), 4.37(1H, m), 7.01-7.09(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.71(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79(1H, m), 7.86(1H, s), 8.14(1H, s). [M+H] C27H28FN7O에 대한 계산치, 486; 실측치, 486.
실시예 103: 4-[1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00199
표제 화합물을 포름산 염으로서 1.7% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.81(1H, m), 1.90(1H, m), 2.03-2.08(1H, m), 2.26(3H, s), 2.39(3H, d, J = 7.6 Hz), 2.61(3H, s), 3.34-3.70(4H, m), 3.93(1H, m), 4.13(3H, s), 4.16(1H, m), 7.14(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24(1H, m), 7.41(1H, m), 7.70(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79(1H, m), 7.88(1H, s), 8.19(1H, s). [M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 104: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00200
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.2% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.58-1.68(2H, m), 1.84(2H, m), 2.32(3H, s), 2.60(3H, s), 2.67(1H, m), 2.81(1H, m), 3.04(1H, m), 3.15(1H, m), 4.10(3H, s), 7.15(1H, m), 7.21(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56(1H, d, J = 9.9 Hz), 7.70(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80(1H, m), 7.87(1H, s), 8.10(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16(1H, s). [M+H] C26H26FN7O에 대한 계산치, 472; 실측치, 472.
실시예 105: 4-[1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00201
표제 화합물을 포름산 염으로서 0.6% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.55(2H, m), 1.82(1H, m), 2.08(1H, m), 2.19(3H, s), 2.59(3H, s), 2.61(3H, s), 3.05(2H, m), 3.47(1H, m), 4.10(3H, s), 4.42(1H, m), 7.24(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.37-7.48(1H, m), 7.70(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79(1H, t, J = 6.6 Hz), 7.88(1H, s), 8.15(1H, s). [M+H] C28H27FN7O에 대한 계산치, 486; 실측치, 486.
실시예 106: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00202
표제 화합물을 포름산 염으로서 14% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.81(1H, m), 2.21(1H, m), 2.34(3H, s), 2.57(1H, d, J = 9.9 Hz), 2.75(2H, m), 4.18(3H, s), 4.46(1H, m), 7.20(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62(1H, d, J = 10.7 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.83(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86(1H, s), 8.10(2H, s), 8.20(1H, s). [M+H] C24H21ClFN7O에 대한 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 107: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00203
표제 화합물을 포름산 염으로서 14% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.87-1.94(1H, m), 2.08-2.32(1H, m), 2.51(3H, s), 2.76(1H, m), 2.83(1H, m), 3.01(2H, m), 4.17(3H, s), 4.54(1H, m), 7.20(1H, dd, J = 2 및 9.1 Hz), 7.61(1H, dd, J = 1.1 및 10.6 Hz), 7.83(1H, s), 7.85(1H, t, J = 16.5 Hz), 8.13(1H, s), 8.25(1H, d, J = 7.7 Hz). [M+H] C24H21ClFN7O에 대한 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 108: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00204
표제 화합물을 포름산 염으로서 3% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.78(1H, m), 2.20(1H, m), 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 2.37(1H, m), 2.64-2.69(2H, m), 4.23(3H, s), 4.44(1H, m), 7.19(2H, m), 7.57(1H, d, J = 10.6 Hz), 7.77(1H, d, J = 11.1 Hz), 7.82(1H, d, J = 9.9 Hz), 7.85(1H, s), 7.96(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.22(1H, br s), 8.50(1H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 109: 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00205
표제 화합물을 포름산 염으로서 4% 총 수율로 실시예 12의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.78(1H, m), 2.19(1H, m), 2.30(6H, s), 2.41(1H, m), 2.54(1H, m), 2.68-2.73(2H, m), 4.22(3H, s), 4.44(1H, m), 7.19(2H, m), 7.57(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.76(1H, d, J = 11.2 Hz), 7.80(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.85(1H, s), 7.99(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21(1H, br s), 8.50(1H, s). [M+H] C25H24FN7O에 대한 계산치, 458; 실측치, 458.
실시예 110: 4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00206
실시예 48을 NCS 1 당량으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포름산 염으로서 9% 수율로 제조하였다. [M+H] C26H24ClF2N7O에 대한 계산치, 510; 실측치, 510.
실시예 111: 4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00207
실시예 49를 NCS 1 당량으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포름산 염으로서 15% 수율로 제조하였다. [M+H] C25H22ClF2N7O에 대한 계산치, 524; 실측치, 524.
실시예 112: 4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00208
실시예 51을 NCS 1 당량으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포름산 염으로서 15% 수율로 제조하였다. [M+H] C25H22ClF2N7O에 대한 계산치, 524; 실측치, 524.
실시예 113: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00209
표제 화합물을 포름산 염으로서 6% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.08-2.39(3H, m), 2.66(3H, s), 3.61(1H, m), 3.72(1H, m), 3.83(1H, m), 4.19(3H, s), 4.31(1H, m), 7.19(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24(1H, br s), 7.54(1H, d, J = 11.2 Hz), 7.75(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84(1H, s), 7.87(1H, s), 8.17(1H, s), 8.72(1H, br s). [M+H] C24H21ClFN7O에 대한 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 114: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00210
표제 화합물을 포름산 염으로서 4.6% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70(2H, m), 1.89(2H, m), 2.74(1H, m), 2.94(1H, m), 3.23(2H, m), 4.19(3H, s), 4.20(1H, m), 7.20(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60(1H, d, J = 10.4 Hz), 7.74(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85(1H, s), 7.86(1H, s), 8.15(1H, s), 8.34(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65(1H, br s). [M+H] C24H21ClFN7O에 대한 계산치, 478; 실측치, 478.
실시예 115: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00211
표제 화합물을 포름산 염으로서 6% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.56(1H, m), 1.68(1H, m), 1.83(1H, m), 2.11(1H, m), 2.66(3H, s), 3.25(1H, m), 3.32(2H, s), 4.19(3H, s), 7.19(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53(1H, m), 7.75(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86(2H, s), 8.13(1H, s), 8.64(1H, s). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 116: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00212
표제 화합물을 포름산 염으로서 6% 총 수율로 실시예 57의 일반적인 제조 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.54(1H, m), 1.64(1H, m), 1.82(1H, m), 2.07(1H, m), 2.62(3H, s), 3.14(1H, m), 3.32(3H, s), 4.19(3H, s), 7.19(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53(1H, m), 7.75(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86(2H, s), 8.12(1H, s). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 117: 1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]이미다졸-4-카복사미드
Figure 112017011044596-pct00213
보호된 실시예 97을 NCS 1 당량으로 처리한 후, 탈보호화시킴으로써, 표제 화합물을 포름산 염으로서 2% 총 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.65(2H, m), 1.78(2H, m), 2.33(3H, s), 2.65(1H, m), 2.78(1H, t, J = 10.3 Hz), 3.00(1H, m), 3.10(1H, d, J = 10.4 Hz), 4.09(1H, m), 4.19(3H, s), 4.21(1H, s), 7.17(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76-7.85(3H, m), 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29(1H, m). [M+H] C25H23ClFN7O에 대한 계산치, 492; 실측치, 492.
실시예 118: 4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112017011044596-pct00214
Boc 보호된 실시예 98을 NCS 1 당량으로 처리한 후, 탈보호화시킴으로써, 표제 화합물을 포름산 염으로서 2.5% 총 수율로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.14(1H, s), 1.40(2H, m), 1.76(1H, m), 1.98(1H, m), 2.19(3H, s), 2.35(3H, d, J = 25.9 Hz), 3.00(2H, m), 4.15(3H, s), 4.43(1H, m), 4.66(1H, m), 7.19(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42(1H, m), 7.79(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84(1H, s), 7.86(1H, s), 8.23(1H, s). [M+H] C26H25ClFN7O에 대한 계산치, 506; 실측치, 506.
II. 생물학적 평가
실시예 1: 시험관내 효소 저해 분석 - LSD-1
이러한 분석은 시험 화합물이 LSD1 데메틸라제 활성을 저해하는 능력을 측정한다. 전체 길이 인간 LSD1(등록 번호 O60341)을 발현하는 이.콜라이(E.coli)는 액티브 모티프(Active Motif)(Cat#31334)로부터 구입하였다.
LSD1 활성의 효소적 분석은 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET: Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer) 검출을 기반으로 한다. LSD1에 대한 화합물의 저해 성질은 하기 반응 조건하에 384-웰 플레이트 형식으로 측정하였다: 0.1-0.5 nM LSD1, 50 nM H3K4me1-비오틴 표지된 펩타이드(Anaspec cat # 64355), 50 mM HEPES의 분석 버퍼 중의 2 μM FAD, pH7.3, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/㎖ BSA. LSD1 저해제, 예를 들면, LANCE 검출 버퍼(퍼킨엘머) 중의 트라닐시프로민 하이드로클로라이드(2-PCPA) 1.8 mM의 존재하에 검출 시약 피코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌(Phycolink Streptavidin-allophycocyanin)(프로자임(Prozyme)) 및 유로퓸-항-미변형된 히스톤 H3 리신 4(H3K4) 항체(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 각각 12.5 nM 및 0.25 nM의 최종 농도로 첨가한 후, 반응 생성물을 TR-FRET로 정량적으로 측정하였다.
분석 반응을 하기 과정에 따라 수행하였다: 3% DMSO 중의 11-포인트 연속 희석된 시험 화합물 2 ㎕와 150 nM H3K4me1-비오틴 표지된 펩타이드 2 ㎕의 혼합물을 플레이트의 각각의 웰에 가한 후, 0.3 nM LSD1 2 ㎕ 및 FAD 6 μM를 가하여 반응을 개시하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양하고, 25 nM 피코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 및 0.5 nM 유로퓸-항-미변형된 H3K4 항체를 함유하는 LANCE 검출 버퍼 중의 1.8 mM 2-PCPA 6 ㎕를 가하여 종결시켰다. 0.5 LSD1 효소를 플레이트에서 사용하는 경우, 효소적 반응은 15 분 내에 종결되었다. 플레이트를 실온에서 1 시간 배양 후, TR-FRET 방식(320nm에서 여기, 615nm 및 665nm에서 방출)으로 엔비젼 멀티라벨 리더(EnVision Multilabel Reader)에서 판독하였다. 각각의 웰에 대하여 비를 계산하고(665/615), 핏팅하여 저해 상수(IC50)를 측정하였다.
LSD1 활성을 저해하는 본원에 기재된 화합물의 능력을 정량하고, 각각의 IC50 값을 측정하였다. 표 3은 본원에 기재된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 IC50 값을 제공한다.
표 3
Figure 112017011044596-pct00215
Figure 112017011044596-pct00216
Figure 112017011044596-pct00217
Figure 112017011044596-pct00218
Figure 112017011044596-pct00219
Figure 112017011044596-pct00220
Figure 112017011044596-pct00221
Figure 112017011044596-pct00222
Figure 112017011044596-pct00223
Figure 112017011044596-pct00224
주의: 생화학적 분석 IC50 데이타는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM
B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM D: > 10 μM
실시예 2: 시험관내 효소 저해 분석 - MAO 선택성
인간 재조합 모노아민 옥시다제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 수득한다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화성 탈아미노화를 촉매한다. MAO 효소적 활성 및/또는 흥미있는 저해제(들)에 의한 이들의 저해 비율을 모니터링하기 위하여, 형광성 기반(저해제) 스크리닝 분석을 수행한다. 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(키뉴르아민 디하이드로브로마이드, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)), 비형광성 화합물을 기질로서 선택한다. 키뉴르아민은 두 MAO 활성 모두에 비특이적인 기질이다. MAO 활성에 의해 산화성 탈아미노화를 겪으면서, 키뉴르아민은 결과적인 형광성 생성물인 4-하이드록시퀴놀린(4-HQ)으로 전환된다.
키뉴르아민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 측정함으로써 모노아민 옥시다제 활성을 추정한다. 분석은 최종 용적 100 ㎕으로 투명 바닥을 가진 96-웰 블랙 플레이트(코닝(Corning))에서 수행한다. 분석 버퍼는 100 mM HEPES, pH 7.5이다. 각각의 실험은 동일한 실험으로 3중으로 수행한다.
간략하게, MAO(MAO-A의 경우 0.25 ㎍ 및 AO-B의 경우 0.5 ㎍)의 고정된 양을 얼음 위에서 15 분 동안 반응 버퍼 중에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 다양한 농도(예를 들면, 저해제 강도에 따라 0 내지 50 μM)의 부재하에 및/또는 존재하에, 배양한다. 트라닐시프로민(바이오몰 인터내셔널(Biomol International)을 억제에 대한 대조군으로서 사용한다.
시험 화합물과 상호작용하는 효소(들)의 이탈 후, 키뉴르아민 60 내지 90 μM을 각각 MAO-B 및 MAO-A 분석에 대한 각각의 반응에 가하고, 반응을 1 시간 동안 37℃에서 어두운 상태로 두었다. 2N NaOH 50 ㎕를 가하여 기질의 산화성 탈아미노화를 중단시킨다. 마이크로플레이트 리더(인피니트 200(Infinite 200), 테칸(Tecan))를 사용하여 형광(320 nm에서 여기, 360 nm에서 방출)으로 키뉴르아민의 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환을 모니터링한다. 임의 단위를 사용하여 시험 화합물의 부재하에 및/또는 존재하에 생성된 형광 수준을 측정한다.
시험 화합물의 부재하에 키뉴르아민 탈아미노화로부터 형성된 4-하이드록시퀴놀린을 측정함으로써 최대 산화성 탈아미노화 활성을 수득하고, 이를 배경 형광에 대하여 교정한다. 각각의 저해제의 Ki(IC50)를 Vmax/2에서 측정한다.
실시예 3: LSD1 CD11b 세포 분석
세포에서 LSD1 저해제 효능을 분석하기 위하여, CD11b 유세포 계수 분석을 수행하였다. LSD1 저해는 THP-1(AML) 세포에서 CD11b 발현을 유도하고, 이는 유세포 계수법에 의해 측정될 수 있다. THP-1 세포를 웰당 최종 용적 500 ㎕를 갖는 24 웰 플레이트에서 10% 소 태아 혈청 함유 RPMI 1640 배지에 100,000 세포/웰로 접종하였다. LSD1 시험 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하였다. 희석액을 최종 농도 0.2% DMSO에 따라 각각의 웰에 가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2하에 4 일 동안 배양하였다. 각각의 웰의 250 ㎕를 96 웰 환저 플레이트의 웰에 옮겼다. 플레이트를 1200 rpm으로 4℃에서 벡크만 쿨터 알레그라(Beckman Coulter Alegra) 6KR 원심분리기에서 5 분 동안 원심분리하였다. 웰 바닥에 세포를 남기면서 배지를 제거하였다. 세포를 2% BSA(소 혈청 알부민) 용액을 합한 차가운 HBSS(행크의 균형잡힌 염 용액(Hank's Balanced Salt Soultion)) 100 ㎕ 중에 세척하고, 1200 rpm으로 4℃에서 5 분 동안 원심분리하였다. 세척액을 제거하였다. 세포를 APC 접합된 마우스 항-CD11b 항체(비디 파르민겐(BD Pharmingen) Cat# 555751)의 1:15 희석을 함유한 2% BSA를 합한 HBSS 100 ㎕ 중에 재혁탁시키고, 얼음 위에서 25 분 동안 배양하였다. 세포를 원심분리하고, 2% BSA를 합한 HBSS 100 ㎕ 중에 2회 세척하였다. 최종 회전 후, 세포를 DAPI(4',6-디아미디노-2-페닐인돌) 1ug/㎖를 함유한 2% BSA를 합한 HBSS 100 ㎕ 중에 재현탁시켰다. 그 다음, 세포를 피디 팍사리아(BD FACSAria) 기계에서 유세포 계수법으로 분석하였다. 세포를 CD11b 발현에 대하여 분석하였다. 각각의 저해제 농도에 대한 CD11b 발현 세포의 퍼센트를 사용하여 각각의 분석된 화합물에 대한 IC50 곡선을 측정하였다.
표 4는 본원에 기재된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 세포 IC50 값을 제공한다.
표 4
Figure 112017011044596-pct00225
Figure 112017011044596-pct00226
Figure 112017011044596-pct00227
Figure 112017011044596-pct00228
Figure 112017011044596-pct00229
Figure 112017011044596-pct00230
Figure 112017011044596-pct00231
Figure 112017011044596-pct00232
Figure 112017011044596-pct00233
Figure 112017011044596-pct00234
주의: 분석 IC50 데이타는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM
B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM D: > 10 μM
실시예 4: Kasumi-1 AML 세포주 증식 분석(세포-MTS 분석)
확립된 AML 암 세포주 Kasumi-1의 증식에 영향을 미치는 LSD-1 소분자 저해제의 능력을 평가하는 발색 세포 분석.
분석 배경
LSD-1 단백질은 SCLC 및 AML을 포함한 다양한 암 유형의 생물학에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 단백질 항암 요법으로서 LSD-1의 소분자 저해를 증명하기 위하여, AML의 확립된 암 세포주에서 증식 저해의 정도를 측정하는 분석을 실시하였다.
분석 원리
이러한 세포-MTS 분석은 7-일 플레이트 기반 발색 분석이고, 시험 화합물의 존재 및 부재하에 신규하게 생성된 NADH의 양을 정량한다. 이들 NADH 수준은 암 세포 증식의 정량에 대한 프록시로서 사용된다.
간략한 분석 방법
확인된 p53 돌연변이를 갖는 확립된 암 세포주 Kasumi-1을 아메리카 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 구입하고, ATCC 공개 프로토콜에 따라 통상적으로 계대하였다. 통상적인 분석을 위하여 이들 세포를 96-웰당 20,000 세포의 밀도로 접종하였다. 플레이팅 24 시간 후, 세포에 100 μM 내지 2.0 nM 범위의 최종 농도로 시험 화합물의 11 포인트 희석을 제공하였다. 세포를 화합물의 존재하에 168 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양한다. 이러한 화합물 배양 기간의 끝에서, 배지 80 ㎕를 제거하고, 셀티터 96(CellTiter 96)® 아쿠오스(AQueous) 비방사성 세포 증식 분석 용액(프로메가(Promega)) 20 ㎕를 가한다. OD490가 > 0.6일 때까지 세포를 배양한다. IDBS XLfit 소프트웨어 팩키지를 사용하여 IC50 값을 계산하고, 이는 배경 차감된 OD490 값 및 DMSO 대조군에 대한 정규화를 포함한다.
표 5는 본원에 기재된 다양한 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 Kasumi-1 세포 IC50 값을 제공한다.
표 5
Figure 112017011044596-pct00235
주의: 분석 IC50 데이타는 하기 범위 내로 지정된다:
A: ≤ 0.10 μM C: > 1.0 μM 내지 ≤ 10 μM
B: > 0.10 μM 내지 ≤ 1.0 μM D: > 10 μM
실시예 5: 생체내 제노그래프 연구 - MCF-7 제노그래프
17-β 에스트라디올 0.72 mg을 함유하는 지속 방출형 펠렛을 nu/nu 마우스에 피하 이식한다. MCF-7 세포를 10% FBS 함유 RPMI에서 5% CO2, 37℃에서 성장시킨다. 세포를 회전 하강시키고, 50% RPMI(혈청 무함유) 및 50% 마트리겔 중에 1×107 세포/㎖로 재현탁시킨다. 펠렛 이식 2-3 일 후에 MCF-7 세포를 우측 옆구리에 피하 주사하고(100 ㎕/동물), 종양 용적(길이×너비2/2)을 주2회 모니터링한다. 종양이 ~ 200 mm3의 평균 용적에 도달시, 동물을 무작위화하고, 처리를 시작한다. 동물을 4 주 동안 매일 비히클 또는 화합물로 처리한다. 종양 용적 및 체중을 연구 전체에서 주2회 모니터링한다. 처리 기간의 마지막에, 혈장 및 종양 샘플을 각각 약동학적 및 약역학적 분석을 위하여 취득한다.
실시예 6: 생체내 제노그래프 연구 - LNCaP 제노그래프
LSDl의 안정한 녹다운을 가진 LNCaP 세포(shLSDl 세포) 또는 대조군 세포(예를 들면, shNTC 세포)를 누드 마우스의 등쪽 옆구리에 피하 주사로 접종한다(예를 들면, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 ㎕ 중의 3×106 세포). 마우스 중량 및 종양 크기를 주당 1회 측정하고, 종양 용적을 식 (7i/6)(L×W)를 사용하여 종양 용적을 추정하고, 여기서 L은 종양 길이이고, W는 종양 너비이다. 2 샘플 t-시험을 수행하여 두 그룹 간의 평균 종양 용적에서 통계적 차이를 측정한다.
미변형된 LNCaP 세포를 누드 마우스의 등쪽 옆구리에 피하 주사로 접종한다(예를 들면, 50% RPMI 1640/BD 마트리겔 100 ㎕ 중의 3×106 세포). 3 주 후, 마우스에 물(대조군), 파르길린(0.53 mg 또는 1.59 mg; 70% 생체이용률 가정하에 최종 농도 1 또는 3 mM), 또는 XB154(4 또는 20 ㎍; 70% 생체이용률 가정하에 최종 농도 1 또는 5 μM)로 일당 1회 복강내 주사하거나, 시험 화합물(매주 5 mg/kg 또는 매주 10 mg/kg)로 처리한다. 3 주 동안 처리를 계속하고, 이 시간 동안 마우스 중량 및 종양 용적을 상기와 같이 측정한다.
shLSDl LNCaP 세포 또는 대조군 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주사한다. 3 주 후, 마우스를 미토마이신 C 2.6 ㎍(40% 생체이용률을 가정하면 최종 농도 1 μM로 예측됨), 올라파립(예를 들면, 약 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg), 또는 비히클로 3 주 동안 일당 1회 복강내로 처리한다. 다른 실시예에서, 미변형된 LNCaP 세포를 상기와 같이 누드 마우스에 주사한다.
3 주 후, 마우스를 시험 화합물, 또는 비히클로, MMC 또는 올라파립과 함께, 상기와 같이 처리한다. 3 주 동안 처리를 계속하고, 이 시간 동안 마우스 중량 및 종양 용적을 상기와 같이 측정한다.
shLSDl 세포가 주사된 마우스에서 대조군과 비교하여 종양 용적의 감소는 LSDl 저해가 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
유사하게, LNCaP 세포가 주사되고 본원에 기재된 화합물로 처리된 마우스에서 대조군과 비교하여 종양 용적의 감소는 LSDl 저해가 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 최종적으로, 본원에 기재된 화합물 단독으로 처리된 마우스와 비교하여, LNCaP 세포가 주사되고 올라파립과 함께 본원에 기재된 화합물으로 처리된 마우스에서 종양 용적의 감소는 PARP의 저해와 함께 LSDl의 저해는 생체내 종양 성장을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
수확된 이종이식 조직을 LSDl 저해의 증거에 대하여 시험한다. 이를 2MK4 및 2MK9 히스톤 마크의 전체적 수준, FA/BRCA 유전자의 발현, FANCD2 유비퀴틴화, 및 shRNA 세포의 경우, LSDl 단백질 수준을 시험하는 웨스턴 블롯으로 평가한다. 이들 파라미터 중 하나 이상의 감소는 LSD 1의 효과적인 저해를 나타낸다. 추가로, DNA 손상 복구에 대한 영향은 H2AX foci에 대한 염색으로 평가한다.
III. 약제학적 제형의 제조
실시예 1: 경구 정제
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 48 중량%, 미세결정질 셀룰로스 45 중량%, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 5 중량%, 및 스테아르산마그네슘 2 중량%를 혼합하여 정제를 제조한다. 직접 압축으로 정제를 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 250-500 mg으로 유지된다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022058206649-pct00237

    상기 식에서,
    A는 C이고; B는 N이고; D는 C-H이거나; 또는 A는 N이고; B는 C이고; D는 N이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 -NH2 및 아민으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 독립적으로 N, C-H, 또는 C-F로부터 선택되고;
    X는 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 C5-C18 아릴, 또는 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 -OH, C1-C5 알콕시, 및 카보닐로 임의로 치환된 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    Z는 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴, -N(H)-헤테로사이클릴-C1-C5-알킬, -N(Me)-헤테로사이클릴-C1-C5-알킬, 또는 -N(R3)2로부터 선택되고;
    헤테로아릴은 2 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭하고;
    헤테로사이클릴은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭하고;
    N-부착된 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다.
  2. 제1항에 있어서, W2가 C-H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, W1이 C-F, C-H 및 N으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 C5-C18 아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 헤테로아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 피리디닐, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 피리미디닐, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 피라지닐, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 피라졸릴, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 인다졸릴, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 아자인다졸릴, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 이소인다졸릴, 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 인돌릴, 또는 하나 이상의 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C5 알콕시로 임의로 치환된 아자인돌릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, Z가 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴이고, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7원 N-부착된 헤테로사이클릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 3-아미노피페리디닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제6항에 있어서, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 5원 N-부착된 헤테로사이클릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 N-부착된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 피롤리디닐이 하나 이상의 -NH2, 아민, 및 C1-C5 알킬로 임의로 치환된 3-아미노피롤리디닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, Y가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, Y가 할로겐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, Y가 하나 이상의 -OH, C1-C5 알콕시, 및 카보닐로 임의로 치환된 C1-C5 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, A가 N이고; B가 C이고; D가 N인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, A가 C이고; B가 N이고; D가 C-H인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 중 어느 하나인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-p-톨릴-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴;
    4-[5-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)-1H-피롤-3-일]-2-플루오로-벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(4-메틸페닐)이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-1-메틸-2-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-3-일}-2-플루오로벤젠카보니트릴;
    N-(2-아미노에틸)[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]-N-메틸카복사미드;
    [4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카복사미드;
    N-[((3S)피롤리딘-3-일)메틸][4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]카복사미드;
    (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(3-하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    (R)-4-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-(5-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
    4-(5-((R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    4-(5-((R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐)-1-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-피롤-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    N-[((3R)피롤리딘-3-일)메틸][4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸(2H-인다졸-5-일))피롤-2-일]카복사미드;
    4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)피롤릴}부탄산;
    4-{5-[((3R)-3-아미노피페리딜)카보닐]-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)피롤릴}부탄아미드;
    4-[4-(4-아미노피페리딘-1-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)-N-피페리딘-3-일이미다졸-4-카복사미드;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(7-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-플루오로이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-플루오로이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[1-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[5-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-클로로-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-카보닐]-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-카보닐]-5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-(1,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐)-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-(1,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-1-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    2-플루오로-4-[5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[5-클로로-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[5-클로로-1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(2,3-디메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴;
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴; 또는
    4-[1-(3-클로로-2-메틸인다졸-5-일)-5-메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐]이미다졸-2-일]-2-플루오로벤조니트릴.
  18. 세포에서 유전자 전사를 조절하는 시험관내 방법으로서, 리신 특이적 데메틸라제 1 효소를 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 노출함으로써 리신 특이적 데메틸라제 1 활성을 저해하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 암은 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 흑색종, 또는 급성 골수성 백혈병인 약제학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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