CN110996949A - 用于治疗行为改变的方法 - Google Patents

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罗泽·纳达尔·阿莱马尼
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Abstract

本文提供了使用KDM1A抑制剂特别是5‑((((1R,2S)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)‑1,3,4‑噁二唑‑2‑胺用于治疗行为改变的方法。

Description

用于治疗行为改变的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗行为改变的方法。
背景技术
行为改变，如，例如社会退缩(回避社交，social withdrawal)或攻击行为，在当今社会中非常普遍，就其本身而言临床医生将其视为一种医学病况。尽管如此，行为改变的治疗仍然是医学上的挑战。当前没有专门针对社会退缩、攻击行为或其他行为改变的治疗的批准的药物。另外，许多用于治疗行为改变的现有药物都可能导致严重的副作用。例如，许多用于治疗攻击行为和其他行为改变的抗精神病药(也称为神经松驰剂或强安定剂)会引起镇静作用。
因此，强烈且尚未满足地需要用于治疗行为改变的新的和/或改进的药物，特别是通过新的作用机制起作用的药物，该药物允许特异性地治疗行为改变和/或表现出比当前治疗更有利的副作用。本发明解决了这些和其他需求。
发明内容
本发明提供了通过使用KDM1A抑制剂治疗行为改变的新方法。
因此，本发明提供了用于治疗行为改变的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了一种用于治疗患者(优选为人)的行为改变的方法，包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗行为改变的药物中的用途。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在治疗行为改变中的用途。
在一些实施方式中，行为改变是社会行为改变。在一些实施方式中，行为改变是攻击性或社会退缩。
在优选的实施方式中，KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
附图说明
图1显示了用KDM1A抑制剂化合物1(如在下文和实施例1中所定义)治疗对雄性SAMP8小鼠中的居住入侵测试中的攻击行为的影响，如通过攻击总数评估的那样，如在实施例3中更详细地描述的。表示平均值和平均值的标准误差(SEM)。*p<0.05；**p<0.01。
图2显示了用化合物1治疗对雄性SAMP8小鼠中的居住入侵测试中的攻击行为的影响，如通过扭打攻击数评估的那样，如在实施例3中更详细地描述的。表示平均值和SEM。**p<0.01；***p<0.001。
图3显示了化合物1治疗对大鼠隔离模型中居住入侵测试中的社交回避的影响，如无社交互动的时间(以秒为单位测量的)评估的，如实施例4中更详细地描述的。表示平均值和SEM。*p<0.05；**p<0.01。
图4显示了化合物1对大鼠隔离模型中居民入侵者测试中的社交回避的影响，如通过邀请数评估的，如实施例4中更详细地描述的。表示平均值和SEM。*p<0.05；***p<0.001。
图5显示了化合物1对三室测试(TCT)中的社交互动行为的影响，如通过在目标室和小鼠室中各自花费的时间(以秒为单位测量的)所评估的，如实施例5中更详细地描述的。表示平均值和SEM。***p<0.001。
图6显示了化合物1对TCT中的社交互动行为的影响，如通过直接探索新的小鼠所花费的时间(以秒为单位测量的)评估的，如实施例5中更详细地描述的。表示平均值和SEM。***p<0.001。
具体实施方式
本发明基于以下发现：KDM1A抑制剂可用作用于治疗行为改变的治疗剂，如下文在本文中更详细地解释并且在实施例中说明的。
因此，本发明提供了用于治疗行为改变的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了一种用于治疗患者(优选为人)的行为改变的方法，包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗行为改变的药物中的用途。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在治疗行为改变中的用途。
根据本发明，“行为改变”尤其涉及影响受试者行为的改变、干扰、功能障碍、失常，障碍等，包括例如但不限于：由遗传或表观遗传变异引起的或与之相关的行为改变、与疾病相关的行为改变、由药物治疗引起的行为改变、由急性和/或慢性滥用药物消费引起的行为改变、或由不良社会环境引起的行为改变(例如：童年时期的遗弃或忽视、创伤经历如战争或成年期间的性侵犯)等。根据本发明的行为改变不包括认知功能(例如记忆障碍)或情绪(例如焦虑)的改变。
在一些实施方式中，行为改变是社会行为改变。特别地，这涉及出于任何原因影响受试者的社会行为的改变、干扰、功能障碍、失常、障碍等，包括例如但不限于：由遗传或表观遗传变异引起或与之相关的社会行为(例如，社会互动改变或攻击性)、与疾病相关的社会行为改变(例如，社会互动改变或攻击性)、由药物治疗引起的社会行为改变(例如，社会互动改变或攻击性)、由急性和/或慢性滥用药物消费引起的社会行为改变(例如，社会互动改变或攻击性)、或由不良社会环境引起的社会行为改变(例如：童年时期的遗弃或忽视、创伤经历如战争或成年期间的性侵犯)等。根据本发明的社会行为改变的实例包括但不限于社会退缩、攻击性或冷漠等。
因此，本发明还涉及用于治疗行为干扰、行为功能障碍、行为失常或行为障碍，特别是社会行为干扰、社会行为功能障碍、社会行为失常或社会行为障碍的KDM1A抑制剂。同样，本发明还提供了一种用于治疗患者(优选为人)的行为干扰、行为功能障碍、行为失常或行为障碍(特别是社会行为干扰、社会行为功能障碍、社会行为失常或社会行为障碍)的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。社会行为干扰、社会行为功能障碍、社会行为失常或社会行为障碍尤其可以是社会退缩、攻击性或冷漠。此外，任何上述病况可以是，例如，(i)由遗传或表观遗传变异引起或与之相关，(ii)与疾病有关，(iii)由药物治疗引起，(iv)由急性和/或慢性药物滥用消费引起，或(v)由不良社会环境引起，也如下文更详细地描述的。
根据本发明的“社会退缩”尤其涉及对于诸如人类这样的社会物种的成员的社会互动的异常、病理性或不适当的缺乏社交互动和/或社交互动程度的降低(包括社交回避)，特别地其中个人通过在他人在场的情况下始终(在不同情况下以及随着时间的推移)表现出孤立行为而退出社会和个人之间的关系的病况，通常伴随着冷漠或冷淡。在这方面，社会退缩(其也可以称为被动退缩)被认为是由内在因素引起的，由于某种原因，个人选择不与他人互动。根据本发明的社会退缩不包括主动社交孤立，用于表示缺乏归因于外在因素的社交互动，例如由于他的/她的同龄人不愿与他/她互动而个人独处的过程(也就是说，个体被他人孤立)。根据本发明要治疗的社会退缩的非限制性实例包括由遗传或表观遗传变异(包括例如COMT)引起或与之相关的社会退缩、与疾病相关的社会退缩(包括例如自闭症谱系障碍(ASD)，如，例如自闭症或阿斯伯格综合征)、回避型人格障碍(AvPD)、精神分裂症(包括例如，分裂型障碍和/或妄想性障碍)、情绪障碍(包括例如，重度抑郁症；心境恶劣障碍；或双相型障碍)、药物成瘾、创伤后应激障碍(PTSD)、痴呆(包括例如，阿尔茨海默氏病)、偏执型人格障碍、抑郁型人格障碍、分裂情感性障碍、创伤性脑损伤(TBI)或饮食失调(包括例如，神经性暴食症))、药物治疗引起的社会退缩、急性和/或慢性药物滥用消费引起的社会退缩(包括例如依赖性综合征)、或由不良社会环境引起的社会退缩(例如：童年时期的遗弃或忽视、创伤经历如战争或成年期间的性侵犯)等。
根据本发明，“攻击性”尤其是指任何种类的异常，病理性或不适当的攻击性或暴力行为，敌意或激动，例如身体或言语，包括人际攻击性(即，对其他目标)和/或人际攻击性(即，自我攻击性)。根据本发明待治疗的攻击性的非限制性实例包括但不限于由遗传或表观遗传变异引起或与之相关的攻击性(包括例如，三体综合征21、GABRA2、MAOA、SLC6A4、CHMP2B、VPS13A、PLA2G6、TBP、HTT、ANK3、EHMT1、MYCN、CASK、HDAC4、MLL/KMT2A、TCF4、CNTNAP2、NRXN1、ATN1、CTNNB1、MED12、KDM5C/JARID1C、CUL4B、SYN1、UBE2A、SMARCA2、HCFC1、HERC2、NDP、PAK3、ATP13A2、SPAST、NSD1、STAMBP、HPRT1、DJ1、TARDBP、MAPT或AVPR1A)，与疾病相关的攻击性(包括例如，阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、路易体痴呆(DLB)、帕金森病(PD)、精神分裂症(SZ)、双相情感障碍(BPD)、抑郁症(DS)、创伤性脑损伤(TBI)、发梦期睡眠行为紊乱症(RBD)、痴呆、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、妥瑞症(GTS)、品行障碍(包括例如，非社会化品行障碍、社会化品行障碍或对立违抗性障碍)、药物成瘾、应激相关障碍(包括例如，创伤后应激障碍)、自闭症谱系障碍(ASD)、边缘型人格障碍或成人注意缺陷多动障碍)、药物治疗引起的攻击性、毒素引起的攻击性(例如，三甲基锡)、急性和/或慢性药物滥用消费引起的攻击性(包括例如，戒断状态)、饮食缺乏(例如，锌)引起的攻击性、睡眠不足引起的攻击性或不良社会环境引起的攻击性(例如：童年时期的遗弃或忽视、创伤经历如战争或成年期间的性侵犯)等。
在与疾病相关的社会退缩的背景下或在与疾病相关的攻击性的背景下，以上列举为疾病的疾病的实例是在与疾病相关的行为改变的背景下以及在与疾病相关的社会行为改变的背景下的疾病的同样的实例。
在一些实施方式中，行为改变是社会退缩。
在一些实施方式中，行为改变是与疾病相关的社会退缩。在一些实施方式中，所述疾病是CNS疾病。在一些实施方式中，所述CNS疾病是自闭症谱系障碍(ASD，如，例如，自闭症或阿斯伯格综合征)、回避型人格障碍(AvPD)、精神分裂症(包括例如，精神分裂症和/或妄想症)、情绪障碍(包括例如，重度抑郁症；心境恶劣障碍；或双相型障碍)、药物成瘾、创伤后应激障碍(PTSD)、痴呆(包括例如，阿尔茨海默氏病)、偏执型人格障碍、抑郁型人格障碍、精神分裂症障碍、TBI或饮食失调(包括例如，神经性暴食症)。
在一些实施方式中，行为改变是攻击性。
在一些实施方式中，行为改变是与疾病相关的攻击性。在一些实施方式中，所述疾病是CNS疾病。在一些实施方式中，所述CNS疾病是AD、HD、DLB、PD、SZ、BPD、DS、TBI、RBD、痴呆、DRPLA、GTS、品行障碍(例如，非社会化品行障碍、社会化品行障碍或对立违抗性障碍)、药物成瘾、应激相关障碍(包括例如，创伤后应激障碍)、ASD、边缘型人格障碍或成人注意缺陷多动障碍。在一个优选的实施方式中，疾病是AD。然而，该疾病也可能与AD不同。例如，疾病可以是HD、DLB、PD、SZ、BPD、DS、TBI、RBD、痴呆、DRPLA、GTS、品行障碍(例如，非社会化品行障碍、社会化品行障碍或对立违抗性障碍)、药物成瘾、应激相关障碍(包括例如，创伤后应激障碍)、ASD、边缘型人格障碍或成人注意缺陷多动障碍。
在一些实施方式中，行为改变是冷漠。
在本文所描述的治疗和治疗用途的方法中，原则上可以使用任何KDM1A抑制剂，包括如下文更详细地描述的KDM1A抑制剂。然而，优选的是用于本发明的方法和用途的KDM1A抑制剂是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别优选的是KDM1A抑制剂是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(非盐形式)。该化合物在本文(包括在实施例和附图中)也称为化合物1或Comp.1。名称“5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺”、“化合物1”或“Comp.1”在本文中可互换使用。
因此，本发明提供了用于治疗行为改变的5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了一种用于治疗患者(优选为人)的行为改变的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗行为改变的药物的用途。
本发明进一步提供了5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗行为改变的用途。
在一些实施方式中，行为改变是社会行为改变。
在一些实施方式中，行为改变是社会退缩。
在一些实施方式中，行为改变是攻击性。
在一些实施方式中，行为改变是冷漠。
优选地，口服施用用于本文描述的治疗方法和用途的KDM1A抑制剂，例如化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。可以通过经口摄入施用的示例性制剂在下面进一步详细描述。
如上所述，在优选的实施方式中，本发明提供了用于治疗行为改变的化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。因此，本发明涉及用于治疗行为改变的作为游离碱(非盐形式)的化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，此外，本发明还涉及用于治疗行为改变的5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
如实施例中所示，在本发明的上下文中令人惊讶地发现，KDM1A抑制剂，如，例如化合物1在(人类)行为改变的动物模型中提供了有效的治疗作用。特别地，已经观察到KDM1A抑制剂对不同类型的行为改变，特别是攻击性、社会退缩和其他社会行为改变的有益作用。
如在实施例3以及图1和图2中更详细地说明的，已经发现KDM1A抑制剂如化合物1在治疗攻击性方面是有效的。为了测试如化合物1的目标化合物对攻击性的影响，选择一种动物模型(例如，啮齿动物模型)，其中已知经媒介物治疗的动物会发展或被确定为表现出与对照动物相比改变的(增加的)攻击行为相比，如使用确立已久的方法测量攻击行为评估的，然后评估与媒介物治疗的动物相比，用该化合物治疗所述攻击性动物是否降低了其攻击行为，或甚至恢复攻击行为到对照动物的(正常)水平。可以使用任何标准方法来评估动物的攻击行为，以评估攻击行为参数，如，例如居住入侵(RI)测试，其例如可以如实施例3.1中更详细地描述的那样进行。作为测试攻击性的合适动物模型的一个实例，可以使用雄性SAMP8小鼠，以雄性SAMR1小鼠作为对照。如实施例3以及图1和图2所示，与对照品系SAMR1相比，媒介物治疗的雄性SAMP8小鼠表现出显著增加的攻击行为，如总攻击次数且尤其是扭打攻击次数显著增加所显示。用KDM1A抑制剂(尤其是化合物1)治疗雄性SAMP8小鼠会大幅降低其攻击性，如图1和图2的攻击次数(总攻击和扭打攻击二者)所示，其在化合物1治疗的SAMP8小鼠中恢复达到SAMR1水平。因此，用KDM1A抑制剂化合物1治疗能够纠正SAMP8小鼠的改变的攻击行为，从而支持使用KDM1A抑制剂治疗攻击性和相关行为改变。
如实施例4以及图3和图4所示，除了对攻击性发挥治疗作用外，诸如化合物1的KDM1A抑制剂还可以用于治疗其他行为改变，例如社会退缩。尽管小鼠具有很高的地域性，但大鼠被认为是一种更群居的物种，因此是评估社会互动行为并且特别是社会退缩的特别合适的物种。评估社会退缩的合适模型是大鼠隔离抚养(isolation rearing)模型。在该模型中，大鼠断奶后被隔离，并剥夺了预先准备其社会行为的正常环境。在大鼠发育的这一阶段进行隔离会导致行为改变，特别是对成年动物的社交互动缺乏兴趣(社交回避)，这可以用作人类社会退缩的模型。然后可以使用本领域已知的用于此类评估的任何标准方法，例如居住入侵测试，来评估该模型中动物的社会行为。如实施例4以及图3和图4所示，与媒介物治疗的非隔离大鼠相比，由媒介物治疗的隔离大鼠中的社交回避参数大大增加，如通过没有社交互动的时间(图3)和邀请次数(图4)所反映的。用KDM1A抑制剂化合物1进行治疗可以大大减少隔离大鼠的社交回避，如在图3中通过隔离大鼠的无社交互动的时间的剂量依赖性减少而在图4中通过邀请次数的减少所示，其在媒介物处理的隔离大鼠中大大增加，并通过用KDM1A抑制剂化合物1治疗而恢复正常(即，恢复至非隔离的大鼠水平)。用KDM1A抑制剂治疗能够改善或纠正社交回避，支持使用KDM1A抑制剂治疗社会退缩和相关的社会行为改变。
实施例5以及图5和图6中使用另一种广泛使用的社会行为测试，即三室测试(TCT)，进一步说明了KDM1A抑制剂用于治疗社会行为改变的效用。TCT是测量小鼠社会行为的常用方法，可以用于使用表现出先天性或后天性社会行为缺陷的动物评估化合物治疗社交互动改变的效果。在TCT测试中，如实施例5中更详细说明的那样，在适应三室竞技场之后，将小鼠释放到中间室中并允许其探索其他室。在相邻的“小鼠”隔室中，一个温顺刺激小鼠位于一个网丝容器中，而一个类似的容器在另一个相邻隔室中而无刺激小鼠(目标隔室)。用刺激小鼠接近或避开隔室的倾向提供了一种社交性的量度。如实施例5以及图5和图6所示，用KDM1A抑制剂(如化合物1)治疗能够在表现出社交互动改变的受试者中恢复社交互动行为/社交性。如实施例5中所述，与对照品系SAMR1相反，雌性SAMP8小鼠没有显示出对“小鼠”室的偏好高于对“目标”室的偏好，并且还花费更少的时间探索新的小鼠，因此显示出社会行为的缺陷。用KDM1A抑制剂化合物1治疗雌性SAMP8小鼠可将SAMP8小鼠的社交互动行为/社交性完全恢复到SAMR1水平，如通过恢复对社会化室(小鼠室)的偏好(参见图5)和探索新的小鼠所花费的时间所示(参见图6)。
重要的是，如实施例3和实施例4所示，使用标准测定法来测量镇静或抗焦虑作用，例如旷场试验(open field test)和高架十字迷宫测试(Elevated Plus Maze test)，可以在不产生镇静作用的情况下获得KDM1A抑制剂如化合物1在治疗行为改变方面的治疗效果。在目前用于治疗行为改变的许多药物中，镇静是严重的副作用。例如，用于治疗攻击性的抗精神病药通常会引起强烈的镇静作用。因此，KDM1A抑制剂，特别是化合物1，相对于目前的治疗方法具有极大的优势，因为它们可以用于治疗行为改变，而不会引起镇静性副作用。
KDM1A抑制剂
如本文所用，KDM1A抑制剂是抑制KDM1A，特别是人KDM1A的化合物。
所有种类的KDM1A抑制剂可以用于根据本发明的方法和用途。
优选地，将在根据本发明的方法和用途中使用的KDM1A抑制剂是小分子。已经报道了不可逆的和可逆的KDM1A抑制剂，它们可以根据本发明使用。不可逆的KDM1A抑制剂通过与KDM1A活性位点内的FAD辅因子共价结合而发挥其抑制活性，并且通常基于2-环基-环丙基氨基部分，例如2-(杂)芳基环丙基氨基部分。还公开了KDM1A的可逆抑制剂。
可以根据本发明使用的KDM1A抑制剂的非限制性实例公开于例如：WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2010/143582、US2010-0324147、WO2011/022489、WO2011/131576、WO2012/034116、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2013/025805、WO2014/058071、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2014/205213、WO2015/021128、WO2015/031564、US2015-0065434、WO2007/021839、WO2008/127734、WO2015/089192、CN104119280、CN103961340、CN103893163、CN103319466、CN103054869、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417、WO2015/181380、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/027678、CN106045862、WO2012/071469、WO2013/033688、WO2014/085613、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/079670、WO2017/090756、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/114497、CN106432248、CN106478639、CN106831489、CN106928235、CN105985265、WO2017/149463、WO2017/157322、WO2017/195216、WO2017/198780、WO2017/215464、WO2018/081342、WO2018/081343、US2017-0283397中，以及
Figure BDA0002379454030000131
Figure BDA0002379454030000141
Figure BDA0002379454030000151
包括其任何光学活性立体异构体；，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。可以以相应的反式异构体的形式(其中环丙基环上的两个取代基为反式构型)，或以各自的特定反式异构体中的任一个的形式(其中环丙基环上的两个取代基具有与所绘制结构中所示相同的绝对构型；或其中环丙基环上的两个取代基各自具有如所绘制结构中所示的相反的绝对构型)使用上述包含1,2-取代的环丙基环的化合物中的任何一种。
根据本发明使用的KDM1A抑制剂的其他非限制性实例公开于，例如，K Taeko等人,Bioorg Med Chem Lett 2015,25(9):1925-8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub2015Mar 20,PMID:25827526；S Valente等人,Eur J Med Chem.2015,94:163-74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub 2015Mar 3,PMID:25768700；MN Ahmed Khan et alMed.Chem.Commun.,2015,6,407-412,DOI:10.1039/C4MD00330F epub 29Sep 2014；MPieroni等人,Eur J Med Chem.2015；92:377-386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015Jan 7.PMID:25585008；V Rodriguez等人,Med.Chem.Commun.,2015,6,665-670 DOI:10.1039/C4MD00507D,Epub 23Dec 2014；PVianello等人,Eur J Med Chem.2014,86:352-63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014Aug 27；DP Mould等人,Med.Res.Rev.,2015,35:586–618.doi:10.1002/med.21334,epub 24-nov-2014；LY Ma等人,2015,58(4):1705-16.doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00037.Epub 2015Feb 6；SL Nowotarski等人,2015,23(7):1601-12.doi:10.1016/j.bmc.2015.01.049.Epub 2015Feb 7.PMID:25725609；CJ Kutz等人Medchemcomm.2014,5(12):1863-1870 PMID:25580204；C Zhou等人,Chemical Biology&Drug Design,2015,85(6):659–671.doi:10.1111/cbdd.12461,epub 22-dec-2014；PPrusevich等人,ACS Chem Biol.2014,9(6):1284-93.doi:10.1021/cb500018s.Epub 2014Apr 7；B Dulla等人,Org Biomol Chem 2013,11,3103-3107,doi:10.1039/c3ob40217g；JRHitchin等人,MedChemCommun,2013,4,1513-1522DOI:10.1039/C3md00226h；和Zhou等人,Biorg Med Chem Lett,2015,online publication 20-Jun-2015,doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054。
可以用于本发明的方法/用途的不可逆KDM1A抑制剂包括但不限于在以下文献中公开的任何一种化合物：WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2010/143582、US2010-0324147、WO2011/131576、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2014/058071、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2015/021128；WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417、WO2015/181380、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/027678、CN106045862、WO2014/164867WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/114497、CN106831489；KTaeko等人，Bioorg Med Chem Lett.2015,25(9):1925-8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub 2015Mar 20,PMID:25827526；S Valente等人,Eur J Med Chem.2015,94:163-74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub2015Mar 3,PMID:25768700；MN Ahmed Khan et al Med.Chem.Commun.,2015,6,407-412,DOI:10.1039/C4MD00330F epub 29Sep 2014；M Pieroni等人,Eur J Med Chem.2015；92:377-386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015Jan 7.PMID:25585008；VRodriguez等人,Med.Chem.Commun.,2015,6,665-670 DOI:10.1039/C4MD00507D,Epub23Dec 2014；或P Vianello等人,Eur J Med Chem.2014,86:352-63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014 Aug 27以及
Figure BDA0002379454030000171
Figure BDA0002379454030000181
Figure BDA0002379454030000191
Figure BDA0002379454030000201
包括其任何光学活性立体异构体；，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。可以以相应的反式异构体的形式(其中环丙基环上的两个取代基为反式构型)，或以各自的特定反式异构体中的任一个的形式(其中环丙基环上的两个取代基具有与所绘制结构中所示相同的绝对构型；或其中环丙基环上的两个取代基各自具有如所绘制结构中所示的相反的绝对构型)使用上述包含1,2-取代的环丙基环的化合物中的任何一种。
可以用于本发明的方法/用途的可逆KDM1A抑制剂包括但不限于WO2007/021839、WO2008/127734、WO2011/022489、WO2012/034116、WO2012/071469、WO2013/025805、US2015/0065434、WO2013/033688、CN103054869、CN103319466、WO2014/085613、CN103893163A、CN103961340、WO2014/205213、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/079670、WO2017/090756、CN106432248、CN106478639、CN106928235中公开的任何一种化合物，以及
Figure BDA0002379454030000211
包括其任何光学活性立体异构体；，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，在根据本发明的方法和用途中，KDM1A抑制剂是不可逆的KDM1A抑制剂，优选为2-(杂)芳基环丙基氨基KDM1A抑制剂。如本文所用，“2-(杂)芳基环丙基氨基KDM1A抑制剂”或“2-(杂)芳基环丙基氨基化合物”是指KDM1A抑制剂，其化学结构包括在位置1被氨基取代的环丙基环，该环丙基被可选地取代，并在位置2被芳基或杂芳基取代(其中芳基或杂芳基被可选地取代)。
可以使用本领域已知的任何确定KDM1A抑制的方法、例如实施例2中公开的方法在体外测试化合物抑制KDM1A的能力。
用于根据本发明的方法和用途的特别优选的KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
可以用于本发明的方法和用途的其他KDM1A抑制剂包括：
(反式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(噻唑-5-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己醇；
4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己烷甲酰胺；
N-(4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己基)乙酰胺；
N-(4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-胺；
N1-((反式)-2-(4’-氯代-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3’-氯代-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4’-((反式)-2-(((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-醇；
N-(4’-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲烷磺酰胺；
N1-((反式)-2-(4-(((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(((3-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(((4-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-甲基-N4-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-甲基-N4-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-N4-甲基环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
1-甲基-N4-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(氨基甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)环己胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,3-二胺；
N1-((顺式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
叔丁基(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)氨基甲酸酯；
1-乙基-3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)脲；
4-吗啉代-N-((反式)-2-苯基环丙基)环己胺；
N1-((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(邻甲苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(2-(((4-氨基环己基)氨基)环丙基)苯酚；
N1-(2-(2-氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-甲基-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(R)-1-(4-(((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻吩-2-基)苯酚；
3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑-2-基)苯酚；
3-(5-((反式)-2-(((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苄腈；
5-(5-((反式)-2-(((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)-2-甲基苯酚；
N-(4’-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-6-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲烷磺酰胺；
N-(3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑-2-基)苯基)-2-氰基苯磺酰胺；
N-(4’-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)-2-氰基苯磺酰胺；
6-氨基-N-(4’-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯基]-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4’-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N1-((顺式)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-((3-(哌嗪-1-基)苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(6-((3-甲基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
3-((5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)氨基)苄腈；
N1-((反式)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(邻甲苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(2-氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-甲基-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-(((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-(((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(反式)-N1-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(顺式)-N1-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(反式)-N1-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-(((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-(((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N-(4’-((1R,2S)-2-(((顺式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4’-((1S,2R)-2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4’-((1S,2R)-2-(((顺式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4’-((1R,2S)-2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1’-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1R,2S)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-(((1S,2R)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反式)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)氮杂环庚烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶]-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4’-((反式)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲烷磺酰胺；
N-(4’-((反式)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1’-联苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反式)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(反式)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-(4’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷羧酸；
N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧戊烷-2-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰胺；
4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苄腈；
Figure BDA0002379454030000371
Figure BDA0002379454030000381
包括其任何光学活性立体异构体；，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
药物制剂
尽管可以将KDM1A抑制剂例如化合物1直接用于治疗，但通常以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含作为活性药物成分的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。本文中对KDM1A抑制剂的任何提及均包括对化合物本身的提及，即非盐形式(例如，作为游离碱)或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物形式的相应化合物，以及对药物组合物的提及，该药物组合物包含所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
KDM1A抑制剂可以通过实现预期目的的任何方式施用。实例包括通过口服、肠胃外(包括例如，静脉内、皮下或脑内)或局部途径施用。
对于口服递送，可以将该化合物掺入制剂中，该制剂包括药学上可接受的载体，例如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄芪胶)、赋形剂(例如，淀粉、乳糖)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如，海藻酸盐、Primogel和玉米淀粉)和甜味剂或调味剂(例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。该制剂可以例如，以封闭明胶胶囊或压制片剂的形式口服递送。胶囊和片剂可以通过任何常规技术来制备。胶囊和片剂还可以涂有本领域已知的各种涂层，以改变胶囊和片剂的风味、口味、颜色和形状。另外，胶囊中还可以包含液体载体，例如脂肪油。
合适的口服制剂也可以是悬浮液、糖浆、口香糖、晶片、酏剂等形式。如果需要，还可以包括特殊形式的用于改变风味、口味、颜色和形状的常规试剂。另外，为了方便不能吞咽的患者通过肠饲管施用，可以将活性化合物溶解在可接受的亲脂性植物油媒介物中，例如橄榄油、玉米油和红花油。
该化合物还可以溶液或悬浮液的形式或能够在使用前转化成溶液或悬浮液的冻干形式经肠胃外施用。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲剂。其他常规溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂都可以包括在内。例如，有用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂、甘油、葡萄糖、不挥发性油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规容器中，例如小瓶和安瓿瓶。
对于局部施用，可以将该化合物配制成洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，制剂中可包含一种或多种增稠剂、保湿剂和稳定剂。这种试剂的实例包括但不限于，聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部施用的一种特殊形式是通过透皮贴剂递送。制备透皮贴剂的方法公开于例如，Brown等人，(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229中，其通过引用并入本文。
用于持续释放化合物的皮下植入也可以是合适的施用途径。这需要将任何合适制剂中的活性化合物植入皮下空间，例如前腹壁下方的外科手术程序。参见例如，Wilson等人，(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可用作活性化合物持续释放的载体。水凝胶是本领域公知的。它们通常是通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络制成的，该网络在水中膨胀以形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇、胶原蛋白或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶可能是有用的。参见例如，Phillips等人，(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。
该化合物也可以与水溶性非免疫原性非肽类高分子量聚合物缀合形成聚合物缀合物。例如，该化合物可以与聚乙二醇共价连接以形成缀合物。通常，这种缀合物表现出改善的溶解度、稳定性以及降低的毒性和免疫原性。因此，当施用于患者时，缀合物中的化合物可以在体内具有更长的半衰期，并且表现出更好的功效。通常参见，Burnham(1994)Am.J.Hosp.Pharm.15:210-218。聚乙二醇化蛋白质目前正用于蛋白质替代疗法和其他治疗用途。例如，临床上将聚乙二醇化干扰素(PEG-INTRON
Figure BDA0002379454030000411
)用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脱氨酶(
Figure BDA0002379454030000412
)用于治疗严重的联合免疫缺陷(SCIDS)。聚乙二醇化L-天冬酰胺酶(
Figure BDA0002379454030000413
)被用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)。优选的是，聚合物与活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键在生理条件下可水解降解。这种被称为“前药”的缀合物可以容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的控制释放也可以通过将活性成分掺入本领域通常已知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶中来实现。该化合物的其他药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体也可用作活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物制成的胶束。也可以使用各种修饰的脂质。脂质体可以降低活性化合物的毒性，并增加其稳定性。制备其中含有活性成分的脂质体悬浮液的方法通常是本领域公知的。参见，例如，美国专利号4,522,811；Prescott编辑，“细胞生物学方法”，第XIV卷，AcademicPress,New York,N.Y.(1976)。
药物组合物，如口服和肠胃外组合物，可以配制成单位剂型，以易于施用和剂量均匀性。如本文所用，“单位剂型”是指适合作为用于向受试者施用的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的经计算产生预期治疗效果的活性成分，以及一种或多种合适的药物载体。
在治疗应用中，如医学领域技术人员所确定的，药物组合物应以适合于待治疗疾病的方式施用。合适的剂量、合适的持续时间和施用频率将由诸如患者的病况、疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式、施用方法等因素来确定。通常，合适的剂量和施用方案以足以提供治疗益处的量提供药物组合物，例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活率，或减轻症状的严重程度，或临床医生指出的任何其他明显可识别的改善。通常可以使用实验模型来评估或外推有效剂量，例如从体外获得的剂量反应曲线，或如实施例中所示的动物模型测试系统。
本发明的药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
还发现KDM1A抑制剂(例如化合物1)具有口服活性，并且在口服施用时可有效治疗行为改变，如实施例3和4所示。因此，优选的是通过口服途径施用KDM1A抑制剂(例如化合物1)以治疗行为改变。
本发明还包括使用KDM1A抑制剂，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素取代。例如，本发明包括使用KDM1A抑制剂，其中一个或多个氢原子(或例如，所有氢原子)被氘原子(即，2H；也称为“D”)取代。因此，本发明还包括富含氘的KDM1A抑制剂。天然存在的氢是一种同位素混合物，包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％的氘(2H或D)。可以使用本领域已知的氘化技术来增加KDM1A抑制剂中一个或多个氢位的氘含量。例如，可以使用例如重水(D2O)使KDM1A抑制剂或在KDM1A抑制剂的合成中使用的反应物或前体进行H/D交换反应。其他合适的氘化技术描述于：Atzrodt J等人,Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人,Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人,J Org Chem,79,5861-5868,2014。氘含量可以例如使用，质谱法或NMR光谱法测定。除非另有具体说明，否则优选的是根据本发明使用的KDM1A抑制剂不富含氘。因此，在KDM1A抑制剂中存在天然存在的氢原子或1H氢原子是优选的。通常，优选地，根据本发明要使用的KDM1A抑制剂中没有原子被特定的同位素取代。
待根据本发明使用的KDM1A抑制剂或包含KDM1A抑制剂的药物组合物可以在单一疗法中施用(例如，无需同时施用任何其他治疗剂，或无需同时施用任何其他针对待使用KDM1A抑制剂治疗的相同行为改变的治疗剂)。因此，KDM1A抑制剂或包含KDM1A抑制剂的药物组合物可以用于行为改变的单一疗法治疗(例如，不施用针对相同行为改变的任何其他治疗剂直至终止用KDM1A抑制剂的治疗)。然而，KDM1A抑制剂或包含KDM1A抑制剂的药物组合物也可以与一种或多种其他治疗剂组合施用。如果将KDM1A抑制剂与对相同行为改变具有活性的第二治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可能与单独使用相应化合物时的剂量不同，特别是可以使用更低剂量的每种化合物。KDM1A抑制剂与一种或多种其他治疗剂的组合可以包括同时/伴随施用KDM1A抑制剂和其他治疗剂(多种)(在单一药物制剂中或在单独的药物制剂中)，或顺序/单独施用KDM1A抑制剂和其他治疗剂(多种)。如果施用是顺序的，则可以首先施用KDM1A抑制剂或一种或多种其他治疗剂。如果同时给药，则一种或多种其他治疗剂可以与KDM1A抑制剂包含在同一药物制剂中，或者可在一种或多种不同(单独)的药物制剂(其可以通过相同或不同的施用途径施用)中施用。
定义
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
除非另外特别指出，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。
为了本发明的目的，“患者”或“受试者”包括人类和其他动物，特别是哺乳动物和其他生物体。因此，本发明的方法和用途可应用于人类治疗和兽医应用。在优选的方面，受试者或患者是哺乳动物，并且在最优选的方面，受试者或患者是人类。
术语“异常”表示偏离正常、平均或预期。
术语“不合适”表示某些东西与社会标准和/或期望不一致。
术语“病理学”表示某些东西，例如现象或病况，构成疾病状态或由疾病改变或引起或与疾病有关。
本文所用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等通常是指获得所需的药理和/或生理作用。就完全或部分预防疾病(本文中的行为改变)或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或对于部分或完全治愈或改善疾病(即，行为改变)和/或归因于该疾病的症状或不良反应或部分或完全停止疾病的发展和/或归因于该疾病的症状或不良反应而言，该效果可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”涵盖对患者疾病的任何治疗(即，行为改变)，并且包括但不限于以下任何一种或多种：(a)防止患者的行为改变，这种行为改变可能是易感的/有发展成行为改变的危险；(b)延迟行为改变的开始；(c)抑制行为改变，即阻止、延迟或减慢其发展/进程；或(d)缓解行为改变，即导致行为改变的(完全或部分)消退、纠正或缓解。本发明具体且明确地涉及这些治疗形式中的每一种。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以在受试者中产生期望的生物学作用(例如，治疗作用)的量。因此，当施用给患有或易患该疾病的受试者时，化合物的治疗有效量可以是足以治疗疾病和/或延迟疾病的发作或发展和/或减轻疾病的一种或多种症状的量。
如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在表示保留指定化合物的游离酸和/或碱的生物学有效性并且不是生物学上或其他方面不期望的盐。化合物可以具有足够的酸性、足够的碱性或两个官能团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明的化合物，例如化合物1与无机酸或有机酸的反应制备的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体如氨、烷基胺、羟烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指由溶质和药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的化学计量可变的复合物。与水的复合物称为水合物。应当理解，本发明包括非盐形式以及其药学上可接受的盐形式的任何KDM1A抑制剂的药学上可接受的溶剂化物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指非API(API是指活性药物成分)物质，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂。根据既定的政府标准，包括美国食品和药物管理局和/或欧洲药品管理局颁布的那些标准，它们通常对人类施用是安全的。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员众所周知的。
如本文所用，“小分子”是指分子量低于900道尔顿，优选低于500道尔顿的有机化合物。分子量是分子的质量，并且计算为将每个组成元素的原子量与分子式中该元素的原子数相乘的总和。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”或“含有(containing)”)具有“尤其包含”的含义即“除其他可选要素外，包含(containing)，…”。除此之外，该术语还包括“基本上由...组成”和“由...组成”的较窄含义。例如，术语“包含B和C的A”具有“尤其包含B和C的A”的含义，其中A可以包含其他可选的元素(例如，“包含B、C和D的A”也可以包含)，但是，该术语也包括“基本上由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即，A中不包含B和C以外的其他成分)。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含“一种”KDM1A抑制剂的组合物可以解释为是指包含“一种或多种”KDM1A抑制剂的组合物。
实施例
以下实施例说明了本发明的各个方面。当然，应该将实施例理解为仅是本发明的某些实施方式的举例说明，并不构成对本发明范围的限制。结果也显示和描述在“图”和“图例”中。
实施例1：材料
化合物1(或Comp.1)是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，也称为(-)5-(((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，其化学结构如下所示。
Figure BDA0002379454030000471
该化合物可以如WO2012/013728中公开的获得。
实施例2：体外KDM1A抑制测定
可以使用下述方法确定化合物对KDM1A的抑制活性。
使用人类重组KDM1A蛋白(GenBank登录号NM_015013，带有N端GST标签的氨基酸158末端，MW：103kDa)。
将测试化合物的连续3倍稀释液(范围介于30μM和1nM之间)与人类重组KDM1A酶(BPS Bioscience，参考50100)在测定缓冲液(50mM磷酸钠pH 7.4)中在冰上预孵育15分钟。一式两份测试每种浓度的抑制剂。通过在KDM1A的appKM处添加二甲基H3K4肽底物(Anaspec，参考63677)来引发酶促反应。在37℃下孵育30分钟后，按照供应商(Invitrogen)提供的建议添加Amplex红试剂和辣根过氧化物酶(HRP)溶液，以检测酶促反应中形成的H2O2。将混合物在室温下于黑暗中孵育5分钟，并使用Infinite F200 Tecan荧光酶标仪(λ激发＝540nm，λ发射＝590nm)分析Amplex红试剂向高荧光试卤灵的转化。在不存在抑制剂的情况下获得KDM1A的最大脱甲基酶活性，并在不存在KDM1A的情况下针对背景荧光进行校正。使用GraphPad Prism5软件从至少两次独立实验中计算出每种抑制剂的IC50值。
化合物1是KDM1A抑制剂，如通过本文所描述的KDM1A测定法获得的101±40nM的平均IC50值所示。
实施例3：KDM1A抑制剂对攻击行为的影响的评估
使用居住入侵(RI)测试在SAMP8雄性小鼠中评估KDM1A抑制剂化合物1对攻击行为的影响。RI测试是衡量社会行为(尤其是半自然环境中的攻击行为)的标准化方法。
3.1方法
从京都大学的AKR/J小鼠品系开发SAM小鼠模型。SAMP8凋落物显示出严重衰老，因此被选择进一步繁殖并检查这些特征。SAMR1凋落物显示正常老化，因此被选为抗衰老菌株。
在这项研究中，使用媒介物(n＝5)、0.32(n＝8)或0.96(n＝8)mg/kg/天的化合物1中对雄性SAMP8动物进行治疗，从5个月大开始持续5周，然后进行RI测试。在饮用水中施用媒介物(1.8％的2-羟丙基-β-环糊精，Sigma-Aldrich,Spain)或化合物1。包含用媒介物处理的SAMR1小鼠作为对照(n＝6)。所有药物均通过饮用水施用，并在媒介物中稀释。每周根据体重函数计算药物浓度，并根据饮用水消耗量进行校正。
居民-入侵者(RI)测试按以下方式进行：将测试受试者(居民)保持在其家笼中，无需更换寝具一周。在测试当天，将一个明显年轻且较小的受试者(入侵者；90天大的C57BL6小鼠)引入居民家笼中。视频记录会话(20分钟)，并由对治疗不知情的实验者分析测试受试者的社交互动(测试的参数：社交互动和抚养)以及攻击行为(测试的参数：横向威胁、扭打攻击(clinch attack)、压制行为和作为测量的所有三种攻击行为参数的总和的总攻击)。
统计分析：通过t检验比较SAMR1和SAMP8媒介物。在SAMP8组中，通过具有Dunnet和SNK事后分析的单因素方差分析(oneway-ANOVA with Dunnet and SNK post-Hocanalysis)比较不同的治疗。
3.2结果
当在RI测试中将SAMP8小鼠的攻击行为与SAMR1小鼠的攻击行为比较时，相对于媒介物治疗的SAMR1小鼠，媒介物治疗的SAMP8的总攻击次数(尤其是扭打攻击)明显增加，如图1和图2所示，表明与参考菌株SAMR1相比，SAMP8雄性小鼠表现出改变的(增加的)攻击行为。如图1和图2所示，用化合物1处理SAMP8小鼠可将SAMP8小鼠的攻击次数降低至SAMR1水平。因此，化合物1极大地降低了SAMP8小鼠的攻击性，纠正所述动物的改变的攻击行为。
媒介物治疗的SAMP8动物在社交互动上所花费的时间与媒介物治疗的SAMR1小鼠相比没有显著差异。在用媒介物治疗的SAMP8与SAMR1小鼠中的抚养次数中未观察到显著差异，用化合物1治疗也未影响SAMP8小鼠中的这种读数。
3.3 KDM1A抑制剂对攻击行为的影响不是由于镇静作用
为确认化合物1对SAMP8雄性小鼠攻击行为的影响是由于该化合物对动物攻击性的直接影响而不是由该化合物的潜在镇静作用引起的，如下所述，使用旷场试验(OF)和高架十字迷宫(EPM)测试研究化合物1对雄性SAMP8小鼠的焦虑和自主活动的影响。
3.3.1方法
从5个月大开始，用媒介物、0.32或0.96mg/kg/天的化合物1治疗动物(n＝8/组)，并且到治疗的第7个月，以一周为间隔依次接受OF和EPM测试。
在饮用水中施用媒介物(1.8％的2-羟丙基-β-环糊精，Sigma-Aldrich,Spain)或KDM1A抑制剂(化合物1)。包含用媒介物治疗的SAMR1小鼠作为对照(n＝8)。所有药物均通过饮用水施用，并在媒介物中稀释。每周根据体重函数计算药物浓度，并根据饮用水消耗量进行校正。
OF和EPM测试进行如下：
旷场试验(OF)：50×50-Cm的白色塑料竞技场，墙壁高度为25-cm，用于分析自发性探索行为。设备的地板被分成25个相等的正方形。在5分钟内记录每个动物的运动。通过使用
Figure BDA0002379454030000501
(v3.0,PanLab,SLU,Spain)对捕获的图像进行视频跟踪来分析自主活动。
高架十字迷宫(EPM)：EPM由以下组成：彼此垂直的四个臂，这四个臂连接到一个中心正方形，并保持在离地面50cm的位置。两个相对的臂具有高壁(封闭的臂，30×5×15cm)，而另两个是开放的臂(30×5×0cm)。将动物面对封闭的臂放置，对其运动进行视频记录5分钟，并使用
Figure BDA0002379454030000511
(v3.0,PanLab,SLU,Spain)通过视频跟踪进行分析。
统计分析：通过t检验比较SAMR1和SAMP8媒介物。在SAMP8组中，通过具有Dunnet和SNK事后分析的单因素方差分析比较不同的治疗。
3.3.2结果
在OF测试中，在用媒介物治疗的SAMR1小鼠和用媒介物治疗的SAMP8小鼠之间未观察到显著差异，用化合物1治疗也未显著影响自主运动活性或在中心区花费的时间。相对于SAMR1小鼠，SAMP8小鼠在EPM的开放的臂上花费的时间明显增加，但是此行为并未被化合物1显著改变。因此，化合物1在SAMP8小鼠中不具有抗焦虑或镇静活性。
总之，实施例3中获得的数据和结果表明，KDM1A抑制剂化合物1以小鼠耐受良好的剂量施用进行长期治疗，显著降低攻击性，但它在SAMP8小鼠中不能用作镇静药或抗焦虑药。因此，实施例3支持以下发现：KDM1A抑制剂，特别是化合物1，可以用于治疗行为改变例如攻击性，而不会引起镇静作用。
使用本文在实施例3中描述的方案，可以用其他KDM1A抑制剂来验证行为改变的改善效果(包括例如对攻击性的改善效果)。
实施例4：KDM1A抑制剂对社会退缩的影响的评估
尽管小鼠具有很高的地域性，但大鼠却被认为是一种更群居的物种。为了进一步表征KDM1A抑制剂(如化合物1)对行为改变的治疗作用，使用大鼠隔离抚养模型在大鼠中评估化合物1对社会退缩(另一种类型的行为改变)的影响。
在该模型中，大鼠在出生后第21天(PND21)断奶后被隔离，并剥夺了预先准备其社会行为的正常环境。在大鼠发育的这一阶段进行隔离可能导致行为改变，特别是对社交互动缺乏兴趣，这可以用作人类社会退缩的模型。
4.1方法
断奶后(出生后第21-23天)，将48只Sprague-Dawley雄性大鼠分为两组：对照(非隔离的；n＝12)，每个笼养3-4只动物；隔离的(n＝36)，每笼1只动物。从出生后第61天(PND)开始，用媒介物、0.16mg/kg/天的化合物1或0.48mg/kg/天的化合物1(n＝12/组)治疗成年隔离雄性大鼠5周。对照(非隔离的)动物用媒介物处理。施用途径是饮用水和媒介物1.8％的2-羟丙基-β-环糊精。每周通过体重和水消耗量调整药物浓度。在治疗的最后一周，对所有动物进行RI(PND94)测试以评估社会行为，并在另一天进行EPM测试(PND87-88)评估焦虑行为。
遵循与上述实施例3中针对小鼠所述类似的方案进行居民-入侵者(RI)测试，如下所示：简言之，将测试受试者(居民)保持在其家笼中，无需更换寝具一周。在测试当天(PND94)，将一个明显年轻且较小的受试者(入侵者；50天大的Sprague-Dawley小鼠)引入居民家笼中。在15分钟期间视频记录会话，并由对治疗不知情的实验者分析测试受试者的社交互动(测试的参数：主动和被动的社会互动、回避和没有社交互动的时间)和攻击行为。
遵循与上述实施例3中针对小鼠所描述的类似的方案进行高架十字迷宫(EPM)测试，如下所示：EPM由以下组成：彼此垂直的四个臂，这四个臂连接到一个中心正方形，并保持在离地面50cm的位置。两个相对的臂具有高壁(封闭的臂，46.5×12×42cm)，而另两个是开放的臂(46.5×12×0.3cm)。将动物面对封闭的臂放置，对其运动进行视频记录5分钟，并使用
Figure BDA0002379454030000531
(v2.5.21,PanLab,SLU,Spain)通过视频跟踪进行分析。
统计分析：通过t检验比较非隔离和隔离的媒介物组。在隔离组中，通过具有Dunnet和SNK事后分析的单因素方差分析比较不同药物治疗。
4.2结果
进行的RI测试并未显示出大鼠的攻击行为，也没有显著影响主动或被动的社交互动。然而，与媒介物治疗的非隔离大鼠相比，媒介物治疗的隔离大鼠中的社交回避参数大大增加，如通过没有社交互动的时间(图3)和邀请次数(图4)所评估的。通过使用化合物1治疗，隔离大鼠的无社交互动时间被剂量依赖性地减少，并且通过使用化合物1的治疗，在隔离大鼠中显著增加的邀请次数被恢复到正常水平(即，恢复到非隔离大鼠水平)(参见图3和图4)。
在EPM测试中，在媒介物治疗的隔离大鼠与媒介物治疗的非隔离大鼠之间未观察到差异。如EPM中所评估的，化合物1对大鼠的焦虑或自主活动没有产生任何显著影响，表明化合物1对RI测试中测得的社交回避参数产生的有益作用不是由于药物的镇静作用所致。
总之，实施例4中获得的数据和结果表明，KDM1A抑制剂化合物1以大鼠耐受良好的剂量施用进行长期治疗，纠正了断奶后隔离的大鼠的行为改变，尤其是社交回避，而未引起镇静作用。因此，实施例4进一步支持了以下发现：KDM1A抑制剂，特别是化合物1，可以用于包括社会退缩在内的行为改变的(非镇静剂)治疗。
使用本文在实施例4中描述的方案，可以用其他KDM1A抑制剂来验证行为改变的改善效果(包括例如，对社会退缩)。
实施例5：在小鼠中使用三室测试(TCT)评估KDM1A抑制剂的影响
在另一种动物模型中针对社会行为改变进一步测试KDM1A抑制剂化合物1，三室测试(TCT)。TCT是测量小鼠社会行为的常用方法，并且可以用于使用表现出先天性或后天性社会行为缺陷的动物评估化合物治疗社交互动改变的效果。
在该测试中，在适应三室竞技场之后，将小鼠释放到中间室中并允许其探索其他室。在相邻的“小鼠”隔室中，一个温顺刺激鼠位于一个网丝容器中，而一个类似的容器位于另一个相邻隔室中而无刺激小鼠(目标隔室)。用刺激小鼠接近或避开隔室的倾向提供了一种社会互动行为/社交性的量度。野生型小鼠更喜欢社交互动，并且与目标室相比，在小鼠室中花费更多的时间。
5.1方法
在该研究中，使用媒介物(n＝9)或0.96mg/kg/天的化合物1(n＝12)对8个月大的雌性SAMP8小鼠治疗4个月，然后进行了TCT。在饮用水中施用媒介物(1.8％的2-羟丙基-β-环糊精，Sigma-Aldrich,Spain)或化合物1(在媒介物中稀释的)。包含用媒介物治疗的SAMR1小鼠作为对照(n＝11)。每周根据体重函数计算药物浓度，并根据饮用水消耗量进行校正。
在Plexiglas透明盒子中进行TCT，该盒子带有三个相同的连续室(15×15×20cm)，两个侧室中放置两个相同的小金属笼。相邻室是连同的，动物可以自由地从一个室移到另一个室。允许测试受试者(SAMR1或SAMP8雌性小鼠)探索仪器5分钟。监测该习惯化时间以避免动物表现出对其中一个室的偏好。然后，将一只新的雌性小鼠引入其中一个金属笼(小鼠室)中，而另一个笼保持空着(目标室)。在总共10分钟的观察时间期间，测量了在每个室中花费的时间和新的小鼠的直接探索时间。
统计分析：对于SAMP8相对于SAMR1小鼠以及对于化合物1治疗的相对于媒介物治疗的SAMP8小鼠，t检验用于评估在新的小鼠的探索中的差异的显著性。两因素方差分析用于评估室偏好的显著性。***：p<0.001。
5.2结果
该测试获得的结果如图5和图6所示。如图5所示，与目标室相比，媒介物治疗的SAMR1雌性小鼠在小鼠室中花费的时间更长。与对照SAMR1动物相反，媒介物治疗的雌性SAMP8小鼠相比目标室未显示出对小鼠室的偏好(参见图5)，并且与SAMR1小鼠相比，还花费更少的时间探索新小鼠(参见图6)，因此显示社会行为缺陷。用KDM1A抑制剂化合物1治疗雌性SAMP8小鼠将SAMP8小鼠对社会化室(小鼠室)的偏好(图5)和探索新小鼠所花费的时间(图6)恢复至SAMR1水平。因此，化合物1完全纠正了SAMP8小鼠的社交互动改变/社交性缺乏。
实施例5中获得的结果进一步表明，KDM1A抑制剂如化合物1可以用于社会行为改变的(非镇静剂)治疗。
使用本文在实施例5中描述的方案，可以用其他KDM1A抑制剂来验证社会行为改变的改善效果。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用其全文并入本文。
说明书中提到的出版物、专利和专利申请仅提供了它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应解释为承认它们是本申请的现有技术。
尽管已经结合本发明的特定实施方式对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖总体上遵循本发明原理的本发明的任何变型、用途或修改，并且包括在本发明所属领域内的已知或惯用实践之内的，并且可以应用于上文阐述的和所附权利要求书中的基本特征的与本公开的这种偏离。

Claims (29)

1.一种用于在行为改变的治疗中使用的KDM1A抑制剂。
2.一种用于在行为改变的治疗中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含KDM1A抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
3.根据权利要求1所述的用于使用的化合物或根据权利要求2所述的用于使用的药物组合物，其中所述行为改变是社会行为改变。
4.根据权利要求1或3所述的用于使用的化合物或根据权利要求2或3所述的用于使用的药物组合物，其中所述行为改变是社会退缩。
5.根据权利要求1或3所述的用于使用的化合物或根据权利要求2或3所述的用于使用的药物组合物，其中所述行为改变是攻击性。
6.根据权利要求1或3至5中任一项所述的用于使用的化合物或根据权利要求2至5中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中待治疗的患者是人。
7.根据权利要求1或3至6中任一项所述的用于使用的化合物或根据权利要求2至6中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中所述KDM1A抑制剂为5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1或3至7中任一项所述的用于使用的化合物或根据权利要求2至7中任一项所述的用于使用的药物组合物，其中口服施用所述KDM1A抑制剂或所述药物组合物。
9.一种用于治疗患者的行为改变的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述行为改变是社会行为改变。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述行为改变是社会退缩。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述行为改变是攻击性。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中待治疗的患者是人。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括口服施用所述KDM1A抑制剂。
16.KDM1A抑制剂在制备用于治疗行为改变的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述行为改变是社会行为改变。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中所述行为改变是社会退缩。
19.根据权利要求16或17所述的用途，其中所述行为改变是攻击性。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的用途，其中待治疗的患者是人。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的用途，其中所述药物用于口服施用。
23.KDM1A抑制剂用于治疗行为改变的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述行为改变是社会行为改变。
25.根据权利要求23或24所述的用途，其中所述行为改变是社会退缩。
26.根据权利要求23或24所述的用途，其中所述行为改变是攻击性。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的用途，其中待治疗的患者是人。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.根据权利要求23至28中任一项所述的用途，其中口服施用所述KDM1A抑制剂。
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