ES2564352T3 - Derivados de tranilcipromina como inhibidores de la histona-desmetilasa LSD1 y/o LSD2 - Google Patents

Derivados de tranilcipromina como inhibidores de la histona-desmetilasa LSD1 y/o LSD2 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** o un isómero, tautómero, forma racémica, enantiómero, diastereómero, epímero, solvato, mezclas del mismo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es R o CH(R1)-NH-CO-R2; R y R2 se seleccionan entre: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heterocicloalquilalquilamino; R1 se selecciona entre: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo; R3 es H, alquilo C1-C6, y en la que cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo anteriores está opcionalmente sustituido adicionalmente en cualquiera de sus posiciones libres con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, aminoalquilo, grupos amino y derivados de los mismos seleccionados entre alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos seleccionados entre formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos seleccionados entre alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heteroariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o cicloalquiloxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos seleccionados entre alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ácido hidroxámico; derivados sulfurados seleccionados entre alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo; cada uno de dichos sustituyentes pueden estar sustituido adicionalmente con uno o más de los grupos mencionados anteriormente.

Description

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A es CH(R1)-NH-CO-R2; preferentemente, independientemente o en cualquier combinación:
R1 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
5 R2 es arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; así como sus isómeros, tautómeros, formas racémicas, enantiómeros, diastereómeros, epímeros, solvatos, las mezclas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una 10 sal farmacéuticamente aceptable, véase la siguiente sección experimental.
Se muestran ejemplos específicos, no limitantes, de compuestos de fórmula (I) en la siguiente tabla (Tabla 1):
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a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (la) pueden modificarse en otros compuestos comprendidos en la fórmula (Ia) a través de cualquier medio de síntesis conocido en la técnica y/o pueden convertirse en una sal farmacéuticamente
5 aceptable y/o la sal de los mismos puede convertirse en el compuesto libre de fórmula (Ia). En otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto (Ib) que corresponde a la fórmula general (I) en la que A es CH(R1)-NH-CO-R2, comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un agente acilante seleccionado entre el grupo que
10 consiste en haluros de acilos orgánicos, anhídridos de ácidos orgánicos, ácidos carboxílicos, ésteres o anhídridos mixtos de ácidos carboxílicos-sulfónicos para proporcionar un compuesto de fórmula (IV)
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en la que R1, R2, R3 y Boc son como se han definido anteriormente;
(b) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (IV) obtenido en a) en otro compuesto de fórmula (IV), retirando el grupo protector Boc del compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de fórmula (Ib):
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20 De acuerdo con la etapa (a) del proceso (Método B), la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente acilante seleccionado entre el grupo que consiste en haluros de acilos orgánicos, anhídridos de ácidos orgánicos, ácidos carboxílicos, ésteres o anhídridos de ácidos mixtos carboxílicos-sulfónicos para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) puede conseguirse con diferentes métodos bien conocidos para un experto en la materia. Como
25 ejemplo, un compuesto de fórmula (II) puede tratarse con el agente acilante apropiado, tal como un aminoácido protegido con Z, y una base, opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio (reactivo BOP), N,N-carbonildiimidazol o clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) protegido con Boc. La reacción se realiza en disolventes adecuados, tales como disolventes apróticos polares, por ejemplo, diclorometano,
30 tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N'-dimetilformamida o mezclas de los mismos, en presencia de un aceptor de protones, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piperidina, N,N-dimetilanilina o piridina, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferentemente, la etapa (a) se realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un aminoácido protegido con Z en presencia de una amina, tal como trietilamina, en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Opcionalmente, un compuesto
35 de fórmula (IV) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (IV) antes de la desprotección del grupo Boc. Por ejemplo, el NH de la anilina puede alquilarse mediante el tratamiento con haluro de alquilo en medio básico de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos para un experto en la materia. La escisión adicional del grupo Boc del compuesto de fórmula (IV), trabajando como se ha descrito anteriormente proporcionó los compuestos finales (Ib). Los compuestos de fórmula (Ib) pueden modificarse en otros compuestos comprendidos en la fórmula
40 (Ib) a través de cualquier medio de síntesis conocido en la técnica y/o puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable y/o la sal de los mismos puede convertirse en el compuesto libre de fórmula (Ib).
El agente acilante seleccionado entre el grupo como se ha definido anteriormente o el aminoácido protegido con Z anterior son compuestos disponibles en el mercado o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos 45 conocidos de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia. En caso de que el agente acilante seleccionado entre el grupo como se ha definido anteriormente o el aminoácido protegido con Z lleven grupos reactivos como grupos hidroxilo, carboxilo, tiol o amino, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores tales como t-butoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, metilo, trimetilsililo y similares y, en una etapa
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emulsionables, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrófila, bases de pomadas en emulsión, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico y bases de pomadas hidrosolubles preparadas a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable. Las cremas, como también es bien sabido por los expertos en la materia, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas y contienen una fase oleosa, 5 un emulsionante y una fase acuosa. La fase de aceite está comprendida generalmente por vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa por lo general contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema se elige entre tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfóteros. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancialmente de manera uniforme por todo el vehículo líquido, que normalmente es acuoso, pero también, preferentemente, contienen un alcohol y, 10 opcionalmente, un aceite. Son agentes gelificantes preferidos los polímeros de ácido acrílico reticulados (tales como polímeros "carbómero", por ejemplo, carboxipolialquilenos que pueden obtenerse comercialmente con la marca comercial Carbopol). También se prefieren los polímeros hidrófilos tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas tales como 15 goma de tragacanto y goma de xantano; alginato de sodio; y gelatina. Para la preparación de geles uniformes, pueden añadirse agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o puede dispersarse el agente de gelificación mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación. Los compuestos de la invención también pueden administrarse a través de la liberación transdérmica. Las formulaciones transdérmicas típicas incluyen los vectores acuosos y no acuosos convencionales, tales como cremas, aceites, lociones o pastas o pueden proporcionarse como membranas
20 o parches medicinales. En una realización, un compuesto de la invención se dispersa en un parche sensible a la presión que se adhiere a la piel. Esta formulación permite que el compuesto se propague desde el parche al paciente a través de la piel. Para obtener una liberación sostenida del fármaco a través de la piel, pueden usarse el caucho natural y el silicio como adhesivos sensibles a la presión.
25 Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para su administración a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros principios activos farmacéuticos por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo que se trata; el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se han
30 administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia, como es bien entendido por los expertos en la materia.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar de aproximadamente 30 a 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. En general, se administrarán dosis más
35 bajas cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar o película, cápsulas, sellos, como un polvo o 40 gránulos; como jarabes, emulsiones, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como una emulsión líquida aceite-en-agua o una emulsión líquida agua-en-aceite, como un bolo, electuario o pasta; por vía rectal, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular o a través de inyección o infusión intravenosa. Preferentemente, los compuestos de fórmula general (I) solos o combinados con otros principios activos pueden administrarse para la prevención y/o el tratamiento de cualquier enfermedad en la que se
45 requiere la inhibición las histona-desmetilasas LSD1 y LSD2. Dichas enfermedades incluyen los tumores, las infecciones virales.
Ejemplos
50 La presente invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en referencia a la figura siguiente.
Figura 1. Evaluación biológica de 6e. (A) 6e sinergiza con ácido retinoico (AR) en la inhibición de crecimiento celular. Se trataron células NB4 con concentraciones crecientes de ácido retinoico (10 nM, 100 nM y 1 µM) en ausencia o en
55 presencia de 6e (2 µM). En los puntos temporales indicados, las células se contaron mediante exclusión con azul de tripano. NT, células no tratadas (solo vehículo). (B) 6e sinergiza con ácido retinoico (AR) en la inducción de la diferenciación en células NB4. Se trataron células NB4 con ácido retinoico (100 nM) o vehículo (NT), en ausencia o en presencia de 6e (2 µM). Después de 7 días las células preparadas mediante Cytospin se extendieron sobre portaobjetos de vidrio y se tiñeron (May Grunwald-Giemsa).
60 Figura 2. 6e sinergiza con ácido retinoico (AR) en la inducción de la apoptosis en células NB4. Se trataron células NB4 con concentraciones crecientes de ácido retinoico (10 nM, 100 nM y 1 µM) o vehículo (NT), en ausencia o en presencia de 6e (2 µM). La apoptosis se midió mediante tinción con yoduro de propidio de células permeabilizadas después de 7 días. Se muestra un experimento representativo.
65
imagen16
imagen17
Compuesto
R Punto de fusión (°C) Disolvente de recristalización Rendimiento (%)
1d
189-191 acetonitrilo 69
1e
218-220 acetonitrilo/metanol 75
1f
177-179 benceno/acetonitrilo 71
1g
165-167 benceno/acetonitrilo 73
1h
imagen18 198-200 acetonitrilo/metanol 76
Ejemplo 4
5 Preparación de: trans 2-[4-(N-benciloxicarbonilaminoacil)aminofenil]ciclopropil carbamatos de terc-butilo (2a-m); trans 2-[4(N-4-bromobenciloxicarbonil-fenilalanil)fenil]ciclopropil carbamato de terc-butilo (3); cis 2-[4-(Nbenciloxicarbonil-fenilalanil)fenil]ciclopropil carbamato de terc-butilo (4):
10
imagen19
trans 2-[4-(N-benciloxicarbonilfenilalanil)fenil]ciclopropil carbamato de terc-butilo (2e)
imagen20
15
Se añadieron trietilamina (2,96mmol, 0,41ml) y reactivo BOP (0,89mmol, 0,39g) en atmósfera de N2 a una solución de N-benciloxicarbonilfenilalanina (0,74mmol, 0,22g) en dimetilformamida seca (2ml) y la mezcla se agitó durante 0,5h. Se añadió trans 2-(4-aminofenil)ciclopropil carbamato de terc-butilo (0,81mmol, 0,2g) en atmósfera de N2 y la
20 mezcla se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30ml, 3 veces). Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50ml, 3 veces), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/cloroformo 1/5 para proporcionar el compuesto 2e puro en forma de un sólido de color blanco.
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 0,87-0,89 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,05-1,07 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,47 (s, 9H, C(CH3)3), 1,99-2,01 (m, 1H, PhCH), 2,67-2,69 (m, 1H, CHNH), 3,08-3,13 (m, 2H, PhCH2CH), 4,54-4,56 (m, 1H, PhCH2CH), 4,89 (s a, 1H, NHCOOC(CH3)3), 5,10 (s, 2H, PhCH2OCONH), 5,60 (s a, 1H, NHCOOBn), 7,037,05 (d, 2H, protones aromáticos), 7,21-7,34 (m, 12H, protones aromáticos), 7,77 (s a, 1H, PhNHCOCH); RMN 13C (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 14,40, 22,80, 28,40 (3C), 32,60, 37,30, 58,40, 66,80, 79,50, 121,0 (2C), 125,20 (2C),
30 125,90, 127,10 (2C), 127,60, 127,70 (2C), 128,60 (2C), 128,90 (2C), 134,90, 136,10, 136,60, 137,30, 155,60, 155,90, 172,70; EM (IEN) m/z: 529,26 [M]+; p.f. = 161-163 ºC
Los siguientes compuestos (Tabla 3) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, con reactivos adecuados:
Tabla 3
Compuesto
R1 Punto de fusión (°C) Disolvente de recristalización Rendimiento (%)
2a
imagen21 aceite - 62
2b
aceite - 89
2c
aceite - 50
2d
66-68 ciclohexano 68
2f
155-157 Benceno 73
2g
98-100 ciclohexano/benceno 50
2h
150-152 benceno 77
2i
108-110 ciclohexano/benceno 73
2j
186-188 acetonitrilo 55
2k
143-145 benceno 60
imagen22
imagen23
Compuesto
R1 Punto de fusión (°C) Disolvente de recristalización Rendimiento (%)
6b
158-160 benceno/acetonitrilo 70
6c
120-122 ciclohexano/benceno 53
6d
135-137 ciclohexano/benceno 68
6e
220-222 acetonitrilo 72
6f
215-217 acetonitrilo/metanol 79
6g
173-175 benceno/acetonitrilo 57
6h
198-200 acetonitrilo 76
6i
200-202 acetonitrilo 66
6j
160-162 benceno/acetonitrilo 65
6k
156-158 benceno/acetonitrilo 68
6m
157-159 benceno/acetonitrilo 69
7
220-222 acetonitrilo/metanol 84
8
215-217 acetonitrilo/metanol 77
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de N1-(4-trans(2-aminociclopropil)fenil)-N8-hidroxioctanodiamida (9)
imagen24
5
Etapa a
Síntesis de 8-(4-trans(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoato de metilo.
10 Se añadieron trietilamina (0,68mmol, 0,09ml) y 8-cloro-8-oxooctanoato de metilo (0,564mmol, 0,08ml) gota a gota con enfriamiento externo en baño de hielo a una solución de trans 2-(4-aminofenil)ciclopropil carbamato de tercbutilo (0,56mmol, 140mg) en diclorometano seco (5ml). La mezcla resultante se agitó durante 1h, después se añadió agua (50ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (30ml, 2 veces). La solución
15 orgánica final se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (50ml, 3 veces), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/cloroformo 1/2 para obtener el compuesto 8-(4-trans(2-tercbutoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoato de metilo puro en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400MHz, δ; ppm) δ 1,12-1,15 (m, 2H, CH2 ciclopropano), 1,37-1,39 (m, 4H,
20 OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,47 (s, 9H, C(CH3)3), 1,63-1,65 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,71-1,73 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON) 2,00-2,02 (m, 1H, PhCH), 2,30-2,35 (m, 4H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 2,70-2,72 (m, 1H, CHNH), 3,68 (s, 3H, OCH3) 4,88 (s a, 1H, CHNHCO), 7,087,10 (d, 2H, protones aromáticos), 7,40-7,42 (d, 2H, protones aromáticos), 7,28 (s a, 1H , PhNHCO); RMN 13C (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 14,40, 22,80, 25,00, 25,60, 28,30 (2C), 28,40 (3C), 32,60, 33,60, 38,30, 51,90, 79,50,
25 121,00 (2C), 125,20 (2C), 134,90, 137,30, 155,60, 173,10, 179,80; EM (IEN) m/z: 418,24 [M]+
Etapa b
Síntesis de ácido 8-(4-trans(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoico.
30 Una solución del 8-4-trans(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoato de metilo (0,53mmol, 220mg) anterior y LiOH (1,05mmol, 44mg) en tetrahidrofurano/agua (5ml)/5ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2N hasta pH = 4, después el precipitado se filtró, se lavó con agua (30ml, 3 veces) y se secó para obtener el ácido 8-(4-trans(2-terc
35 butoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoico puro en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ ppm) δ 0,98-1,00 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,02-1,05 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,24-1,29 (m, 4H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,38 (s, 9H, C(CH3)3), 1,48-1,50 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,56-1,59 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,82-1,84 (m, 1H, PhCH), 2,17-2,19 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 2,25-2,27 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 2,50
40 2,52 (m, 1H, CHNH), 6,99-7,01 (d, 2H, protones de benceno), 7,20 (s a, 1H, PhNHCO), 7,45-7,47 (d, 2H, protones de benceno), 9,76 (s a, 1H, CHNHCO), 12,0 (s a, 1H, COOH); RMN 13C (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 14,40, 22,80, 24,70, 25,60, 28,30 (2C), 28,40 (3C), 32,60, 34,00, 38,30, 79,50, 121,00 (2C), 125,20 (2C), 134,90, 137,30, 155,60, 178,00, 179,80; EM (IEN) m/z: 404,23 [M]+
45 Etapa c
Síntesis de clorhidrato de N1-(4-trans-(2-aminociclopropil)fenil)-N8-hidroxioctanodiamida (9).
Se añadieron cloroformiato de etilo (0,384mmol, 0,04ml) y trietilamina (0,42mmol, 0,06ml) a una solución enfriada
50 (0ºC) de ácido 8-(4-(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)fenilamino)-8-oxooctanoico (0,32mmol, 130mg) en tetrahidrofurano seco (5ml) y la mezcla se agitó durante 10min. El sólido se separó por filtración y se añadió O-(2metoxi-2-propil)hidroxilamina (0,96mmol, 0,7ml) al filtrado. La solución se agitó durante 15min a 0ºC, después se añadió una solución de HCl 6N (10ml) y la agitación continuó durante 12h adicionales. Por tanto, el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (10ml, 3 veces) para proporcionar el clorhidrato de N1-(4-(2-aminociclopropil)fenil)-N8
55 hidroxioctanodiamida puro (9). RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ; ppm) δ 1,15-1,17 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,28-1,26 (m, 4H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,34-1,36 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,49-1,51 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 1,52-1,56 (m, 2H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 2,26-2,30 (m, 4H, OCOCH2CH2CH2CH2CH2CH2CON), 2,70-2,72 (m, 1H, PhCH), 3,06-3,05 (m, 1H, CHNH3Cl), 7,05-7,07 (d, 2H,
60 protones aromáticos), 7,51-7,53 (d, 2H, protones aromáticos), 8,56 (s a, 3H, NH3Cl), 9,91 (s, 1H, PhNHCO), 10,09
imagen25
imagen26
PhCHHNHCONH), 6,54-6,57 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 7,18-7,30 (m, 10H, protones aromáticos), 12,65 (s a, 1H, COOH); RMN 13C (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 36,0, 44,4, 56,8, 125,9, 126,7, 126,9 (2C), 127,7 (2C), 128,5 (2C), 128,6 (2C), 136,6, 137,9, 157,6, 174,7; EM (IEN) m/z: 298,32 [M]+
5 Etapa C
Síntesis de trans 2-[4-[2-(3-bencilureido)-3-fenilpropanoil]aminofenil]ciclopropil carbamato de terc-butilo (15).
Se añadieron trietilamina (1,92mmol, 0,27ml) y PyBOP (0,57mmol, 0,30g) en atmósfera de N2 a una solución de ácido 2-(3-bencilureido)-3-fenilpropanoico (0,48mmol, 0,14g) en dimetilformamida seca (2ml) y la mezcla se agitó durante 0,5h. Se añadió (2-(4-aminofenil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (0,52mmol, 0,13g), en atmósfera de N2 y la agitación continuó durante la noche. La reacción se vertió en agua (30ml) y se extrajo con acetato de etilo (30ml, 3 veces). Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (30ml, 3 veces), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano 1/1 para proporcionar el compuesto puro 15 en forma de un sólido de color
15 blanco, rendimiento del 70%; p.f. 100-102ºC; disolvente de recristalización: ciclohexano RMN 1H (CDCl3, 400MHz, δ; ppm) δ 1,09-1,10 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,18-1,19 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,46 (s, 9H, C(CH3)3), 2,30-2,31 (m, 1H, PhCH ciclopropano), 2,52-2,54 (m, 1H, CHNH ciclopropano), 2,98-3,00 (dd, 1H, PHCHHCHCOO), 3,01-3,02 (dd, 1H, PhCHHCHCOO), 4,18-4,20 (m, 2H, PhCHHCHCOO), 4,27-4,28 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 4,89 (s a, 1H, NHCOOC(CH3)3), 4,92-4,94 (d, 1H, PhCHHNHCONH), 6,05-6,07 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 6,75-6,77 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 6,90-6,94 (d, 2H, protones aromáticos), 7,10-7,27 (m, 12H, protones aromáticos), 9,23 (s a, 1H, PhNHCOCH); RMN 13C (CDCl3, 400 MHz, δ; ppm) δ 14,40, 22,80, 28,40 (3C), 32,60, 36,90, 44,4, 59,0, 79,50, 121,0 (2C), 125,20 (2C), 125,90, 126,7, 126,9 (2C), 127,70 (2C), 128,5 (2C), 128,60 (2C), 134,90, 136,60, 137,3, 137,9, 155,6, 157,60, 172,70; EM (IEN) m/z: 528,27 [M]+
25 Etapa d
Síntesis de clorhidrato de trans N-(4-(2-aminociclopropil)fenil)-2-(3-bencilureido)-3-fenilpropanamida (16).
Una solución acuosa de HCl 6N (2ml) se añadió a una solución de trans 2-[4-[2-(3-bencilureido)-3fenilpropanoil]aminofenil]ciclopropil carbamato de terc-butilo (0,30mmol, 0,1g) en tetrahidrofurano (2ml) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico (10ml, 3 veces) y se secó para proporcionar el compuesto puro 16 en forma de un sólido de color blanco; rendimiento del 82 %, p.f. 153-155ºC, disolvente de recristalización: benceno; RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ; ppm) δ 1,10-1,11 (m, 1H, CHH ciclopropano), 1,20-1,21 (m, 1H, CHH ciclopropano), 2,30-2,32 (m, 1H, PhCH ciclopropano), 2,43-2,45 (m, 1H,
35 CHNH3Cl ciclopropano), 2,91-2,92 (dd, 1H, PhCHHCHCOO), 2,96-2,97 (dd, 1H, PhCHHCHCOO), 4,17-6,19 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 4,20-4,22 (d, 1H, PHCHHNHCONH), 4,70-4,71 (m, 1H, PhCHHCHCOO), 6,32-6,34 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 6,55-6,56 (m, 1H, PhCHHNHCONH), 7,04-7,05 (d, 2H, protones aromáticos), 7,10-7,27 (m, 10H, protones aromáticos), 7,49-7,51 (d, 2H, protones aromáticos), 8,34 (s a, 3H, CHNH3Cl), 10,08 (s a, 1H, PhNHCOCH); RMN 13C (DMSO-d6, 400 MHz, δ; ppm) δ 12,1, 20,5, 36,9, 40,3, 44,4, 59,0, 121,0 (2C), 125,9, 125,2 (2C), 126,7, 126,9 (2C), 127,7 (2C), 128,5 (2C), 128,6 (2C), 134,9, 136,6, 137,3, 137,9, 157,6, 172,7; EM (IEN) m/z: 464,19 [M]+
2. ENSAYOS BIOLÓGICOS
45 Métodos
Se expresaron MAO A y MAO B recombinantes humanas en Pichia pastoris y se purificaron como se publicó (Binda C, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 9750-9755, 2003). Los ensayos de inhibición y los valores de K¡ se midieron usando kinuramina (MAO A) y bencilamina (MAO B) como sustratos a pH 7,5 de acuerdo con los procedimientos publicados (Binda C, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 9750-9755, 2003). Se expresó LSD2 recombinante de ratón en E. coli y se purificó como se describe (Karytinos A, et al., J. Biol. Chem. 284: 1777517782, 2009). Se expresaron LSD1/CoREST recombinantes humanos en E. coli como proteínas separadas y se copurificaron siguiendo los procedimientos presentados anteriormente (Forneris F, et al., Trends Biochem Sci 33: 181-189, 2008). Las actividades enzimáticas y los ensayos de inhibición con ambas desmetilasas se realizaron a pH
55 7,5-8,0 usando un péptido de H3 metilado (Forneris F, et al., J. Biol. Chem. 282: 20070-20074 2007, Karytinos A, et al., J. Biol. Chem. 284: 17775-17782, 2009).
Los compuestos se exploraron para determinar su posible efecto sobre la actividad enzimática mediante un ensayo acoplado a peroxidasa a 25ºC usando concentraciones de sustrato no saturantes. Los valores de Kcat aparentes medidos en presencia de un compuesto (concentración final que varía desde 25°µM a 150°µM, dependiendo de la solubilidad) se compararon con los de un ensayo de referencia realizado en ausencia del compuesto ensayado, Tabla 6.
Las actividades de la LSD1 se ensayaron en Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5 usando un péptido de histona H3
65 monometilado en Lys4 como sustrato. Las actividades de la LSD2 se midieron en Hepes 50°mM/NaOH pH 8,0 con el sustrato péptido de histona H3 dimetilado en Lys4, Tabla 6. Los ensayos de MAO A y MAO B se realizaron en
Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5, Triton X-100 reducido al 0,5 % (v/v) usando kinuramina y bencilamina, respectivamente, como sustrato, Tabla 6.
Se trataron células NB4 a diferentes concentraciones de 6e (Figura 1). Se disolvieron 6e y el ácido retinoico (AR,
5 Sigma) en DMSO a una concentración de 1000X. Se cultivaron células NB4 en medio RPMI, suplementado con FBS al 10 %, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 μg/ml y se mantuvieron en una incubadora humidificada a 37 ºC, O2 al 10 % y CO2 al 5 %. Las células se colocaron en placas a una densidad de 150.000/ml y se trataron con AR (10 nM, 100 nM y 1°µM) en presencia o ausencia de 6e 2 µM. En las células tratadas con vehículo se añadió DMSO a una concentración final del 0,2 %. En cada punto temporal (2, 4 y 7 días), se recogieron las células, se tiñeron con
10 una solución de azul de tripano y se contaron usando un hemocitómetro. Solo se puntuaron las células viables. En paralelo, las células preparadas mediante Cytospin se extendieron sobre portaobjetos de vidrio, se secaron al aire y se tiñeron con el método de May Grunwald-Giemsa.
Resultados
15 La tranilcipromina es un inhibidor covalente de las MAO y las LSD y su unión provoca una decoloración de la absorbancia de la flavina unida a proteínas que puede medirse fácilmente (Li M; Hubalek F, Restelli N, Edmondson DE, Mattevi A. Insights into the mode of inhibition of human mitochondrial monoamine oxidase B from high-resolution crystal structures. Proc Natl Acad Sci USA 100: 9750-9755, 2003; Schmidt DM, McCafferty DG trans-2
20 Phenylcyclopropylamine is a mechanismbased inactivator of the histone demethylase LSD1. Biochemistry 46: 44084416, 2007; Karytinos A, Forneris F, Profumo A, Ciossani G, Battaglioli E, Binda C, Mattevi A. A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase J Biol Chem 284: 17775-17782, 2009). Esta característica proporcionó una herramienta para una exploración rápida y eficaz de los derivados de tranilcipromina de la presente invención. Cada compuesto se evaluó adicionalmente mediante la medición del efecto sobre las actividades enzimáticas como se
25 presenta en la Tabla 6. Los valores de Ki calculados para los compuestos seleccionados se presentan en la Tabla 7.
Tabla 6: Perfil de actividad de compuestos representativos de la invención
Compuesto
LSD1 a,b LSD2 a,b MAO A a,c MAO B a,c
5a
+ + + +
5b
+ + + +
5c
+ + + +
5d
+ + + +
5e
- - + -
5f
+ + + +
5g
+ + + +
5h
+ + + -
6a
+ + + -
6b
+ + + -
6c
+ + + -
6d
+ + + -
6e
+ + + -
6f
+ ND ND ND
6g
+ + + -
6h
+ + + -
6i
+ + + -
6j
+ + + -
6k
- - - -
6l
+ + + -
6m
+ + + -
Compuesto
LSD1 a,b LSD2 a,b MAO A a,c MAO B a,c
7
+ + + -
8
+ + + -
9
+ + ND +
12
+ + + -
16
+ + + +
a Ninguna inhibición se indica con "-", mientras que la inhibición se describe mediante "+". Las concentraciones de inhibidor máximas utilizadas para estudios de inhibición fueron 1°mM o las concentraciones correspondientes a soluciones saturadas de inhibidor para los inhibidores con solubilidad < 1°mM.b Las actividades de la LSD1 se ensayaron en Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5 usando un péptido de histona H3 monometilado en Lys4 como sustrato. Las actividades de la LSD2 se midieron en Hepes 50°mM/NaOH pH 8,0 con el sustrato péptido de histona H3 dimetilado en Lys4. c Los ensayos de la MAO A y la MAO B se realizaron en Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5, Triton X-100 reducido al 0,5 % (v/v) mediante el uso de kinuramina y bencilamina, respectivamente, como sustrato.
Tabla 7: Inhibición de compuestos seleccionados de la invención frente a LSD1, LSD2 y monoaminaoxidasas
Compuesto
LSD1 a,b Ki (µM) LSD2 a,b Ki (µM) MAO A a,c Ki (µM) MAO B a,c Ki (µM)
5a
1,9 µM 20 0,5 7,4
5b
1,1 61 2,3 3,5
6e
1,3 38,0 12,5e ninguna inhibiciónd
6l
40 12 49 ninguna inhibiciónd
7
3,3 ND ND ninguna inhibiciónd
8
2,1 20 4,0 ninguna inhibiciónd
12
34 ND 19 ninguna inhibiciónd
16
18 ND ND ND
a Las actividades enzimáticas se midieron a 25 ºC usando el ensayo acoplado a peroxidasa. Los errores en la determinación de Ki se encuentran dentro del 30 % de sus valores; ND, no determinado. Los valores de Ki se determinaron mediante experimentos de competencia en el estado estable. La lenta tasa de inhibición irreversible permitió que estos experimentos se realizaran mediante enfoques normales del estado estacionario.b Las actividades de la LSD1 se ensayaron en Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5 usando un péptido de histona H3 monometilado en Lys4 como sustrato. Las actividades de la LSD2 se midieron en Hepes 50°mM/NaOH pH 8,0 con el sustrato péptido de histona H3 dimetilado en Lys4. c Los ensayos de la MAO A y la MAO B se realizaron en Hepes 50°mM/NaOH pH 7,5, Triton X-100 reducido al 0,5 % (v/v) mediante el uso de kinuramina y bencilamina, respectivamente, como sustrato. d Ninguna inhibición detectable a las concentraciones ensayadas máximas, correspondientes a soluciones saturadas de inhibidor. e El valor de Ki se volvió a determinar usando preparaciones de MAO A mejoradas dando como resultado un valor ligeramente diferente del publicado en Binda C, et al., J. Am. Chem. Soc. 132: 6827-6833, 2010
5 El compuesto 6e se evaluó adicionalmente para determinar su actividad biológica en células NB4 (Figura 1). Se trataron células NB4 a diferentes concentraciones de 6e. Curiosamente, aunque no era eficaz en sí mismo, 6e fue capaz de potenciar fuertemente el efecto diferenciador del AR. Esto se observó a concentraciones de AR tan bajas como 10 nM, que son casi totalmente ineficaces en ausencia de 6e. La combinación de AR y 6e en todas las dosis ensayadas, inhibió cooperativamente el crecimiento celular y condujo a una diferenciación potenciada, como se
10 muestra en las preparaciones de cytospin representativas de la Figura 1. Se mostró un efecto similar cuando se midió la capacidad de inducir la apoptosis celular en células NB4 (Fig. 2). El efecto de 6e fue aumentar la eficacia del ácido retinoico para inducir la apoptosis.

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