ES2900815T3 - Compuestos y métodos para inducir la condrogénesis - Google Patents

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Peter Schultz
Arnab Chatterjee
Shoutian Zhu
Joshua Payette
Hongchul Yoon
Baiyuan Yang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en la mejora de la artritis o lesiones articulares en un mamífero: **(Ver fórmula)** en donde cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4; n es 0, 1, 2, 3 o 4; B es NHSO2R3 o NR3SO2R3; R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y métodos para inducir la condrogénesis
CAMPO DE INVENCION
La presente divulgación se refiere a compuestos, composiciones, preparaciones y su uso para inducir la condrogénesis y para el tratamiento de artritis o lesiones articulares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La osteoartritis (OA) representa el trastorno musculoesquelético más común. Aproximadamente 40 millones de estadounidenses están afectados actualmente y se prevé que este número aumente a 60 millones en los próximos veinte años como resultado del envejecimiento de la población y un aumento en la esperanza de vida, lo que la convierte en la cuarta causa principal de discapacidad. La OA se caracteriza por una descomposición degenerativa lenta de la articulación que incluye tanto el cartílago articular (que contiene las células y la matriz que producen lubricación y amortiguación para la articulación) como el hueso subcondral que se encuentra debajo del cartílago articular. Las terapias actuales para la OA incluyen el alivio del dolor con AINE orales o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), inyección intraarticular (IA) con agentes como corticosteroides y ácido hialurónico y enfoques quirúrgicos.
Las células madre mesenquimales (MSC) están presentes en el cartílago articular adulto y, tras el aislamiento, pueden programarse in vitro para que experimenten diferenciación en condrocitos y otros linajes de células mesenquimales. En parte, están reguladas por factores de crecimiento (TGF, BMP), condiciones del suero y contacto célula-célula.
La WO 2012/129562 A2 describe "compuestos y composiciones para la mejora de la artritis y lesiones articulares induciendo células madre mesenquimales en condrocitos".
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En la presente se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método incluyendo administrar a una articulación del mamífero una composición que tiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La invención se limita a la materia objeto protegida por las reivindicaciones.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en la mejora de la artritis o lesiones articulares en un mamífero:
Figure imgf000002_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4 , NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHSO2R3 o NR3SO2R3 ;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000003_0001
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de
Figure imgf000003_0002
; o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de
Figure imgf000004_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto adicional que es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con la artritis o una lesión articular en un mamífero.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método incluye poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente, induciendo de este modo la diferenciación de las células madre en condrocitos.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0002
en donde:
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 o fenilo opcionalmente sustituido;
Y es un enlace, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)-, or -(CR7R8)(CR9R10)X-;
X es O o CR5R6 ;
R2 es halo, C(O)R4 , CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4 , CO2H, CO2R4, C(O)NR4 R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que
a) si Y es un enlace y m es 0, entonces R2 se selecciona de C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 , y C(=NOR4)R4;
R2 no sea C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, or p-CH2CH2CH2OH; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000005_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es halo, C(O)R4 , CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, O2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4 R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que el compuesto no se seleccione de
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ib, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4 , (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
R3 es H;
X es O o CR5R6 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que si n es 0, entonces R2 no sea C(O)NH2, p-C^OR 4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, o p-CH2CH2CH2OH.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ic, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
Y es -(CR5R6) -;
C es arilo o heteroarilo;
X es O o CR5R6 ;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, SO2NH2 , SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4 , C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4 , (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000007_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0002
en donde:
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 o fenilo opcionalmente sustituido;
Y es un enlace, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)-, or -(CR7R8)(CR9R10)X-;
X es O o CR5R6 ;
R2 es halo, C(O)R4 , CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4 , CO2H, CO2R4, C(O)NR4 R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que
a) si Y es un enlace y m es 0, entonces R2 se selecciona de C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4 , y C(=NOR4)R4;
R2 no sea C(O)NH2, P-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, or P-CH2CH2CH2OH; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000008_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula la, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es halo, C(O)R4 , CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, O2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4 , (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4 R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000009_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula Ib, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4 , (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
R3 es H;
X es O o CR5R6 ;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que si n es 0, entonces R2 no sea C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, o p-CH2CH2CH2OH.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula Ic, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
Y es -(CR5R6) -;
C es arilo o heteroarilo;
X es O o CR5R6 ;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, SO2NH2 , SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4 , X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4 , C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4 , (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000010_0001
,y
Figure imgf000010_0002
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I o Ia:
R2 es halo, C(O)R4, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, C(O)NR4R11, alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forman un anillo.
En ciertos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I o Ia:
R2 esF, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 , OCHF2 , (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4 , o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3 u OCH3 ; o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forman un anillo.
En ciertos aspectos de la divulgación, R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3 o CO2H.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es F, Cl, C(O)CH3, CH3 , CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 o CH2CH2CH2OH
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ib:
R2 es (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4; y
R3 es H.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es ( (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4 , X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, o (CR7R8)NR4SO2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CHCH3OH, CHCH3CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CHCH3OH, C(CH3)2CH2CH2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, o OCH2CH2NH2. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2C(O)CH3, CH2C(O)NH2, CH2CH2C(O)CH3, o CH2CH2C(O)NH2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic, C es arilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es fenilo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic, C es heteroarilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2NH2, SO3H, (CR7R8) C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, CO2H o haloalquilo.
En ciertos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, alcoxi opcionalmente sustituido, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4 , (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, Cl, F, CO2H o CF3.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es Cl, F, C(O)CH3 , CO2H, CH3, OCH3 , CF3; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN o CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CCH2C(O)NH2, CH2C(O)CH3 , CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH, o CH2CH2C(O)NH2.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4 , NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 , NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2 , NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2 , NHSO2NHR2 , NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 , o NR3SO2NR2R4 ;
cada R2 y R4 es fenilo independientemente opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 o SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos, hacen un anillo;
siempre que
a) si B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2, entonces A no sea CO2H; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000012_0001
, y
Figure imgf000012_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2 , NHC(O)NR2R4 , NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, o NR3C(O)NR2R4;
cada R2 y R4 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4 , C(O)OR4 , C(O)NR4R4, o SO2R4; y
A es CO2H o CO2R3; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000012_0004
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIb, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos hacen un anillo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHSO2R3 o NR3SO2R3;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000013_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula II, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4 , NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2 , NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2 , NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2 , NHSO2NHR2 , NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2 , o NR3SO2NR2R4 ;
cada R2 y R4 es fenilo independientemente opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 o SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos, hacen un anillo;
siempre que
a) si B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2, entonces A no sea CO2H; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000014_0001
,y
Figure imgf000014_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2 , NHC(O)NR2R4 , NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, o NR3C(O)NR2R4;
cada R2 y R4 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4 , C(O)OR4 , C(O)NR4R4, o SO2R4; y
A es CO2H o CO2R3; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000015_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIb, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos hacen un anillo.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHSO2R3 o NR3SO2R3;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIa, B es NHC(O)NHR2 , NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 o NR3C(O)NR2R4 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)Nh R2 o NR3C(O)NHR2. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NR2R4 o NR3C(O)NR2R4 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación un compuesto de la Fórmula IIa, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R 2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3 , CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, B es NHC(O)R2
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, B es NR3C(O)R2. En ciertos aspectos de la divulgación, R3 es alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, Ra y Rb junto con el N al que están unidos forman un anillo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, O c H 3 , C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 o NR3SO2R4. En las formas de realización, B es NHSO2R3 o NR3SO2R3. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3. En ciertas realizaciones, R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R3 es CH3. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R4 o NR3SO2R4. En ciertas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4 , NR3SO2NH2 , NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, A es C(O)NHR2. En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, A es C(O)NR2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertas realizaciones, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertas realizaciones, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000016_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
X es O, NH, o NR6;
A es C(O), CH2, o CH-CR3R4-C(O)R2;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
R6 es fenilo opcionalmente sustituido;
siempre que
a) si A es CH-CR3R4-C(O)R 2, entonces X sea O o NH;
b) si n es 0, A es CHc H2C(O)R2 y X es O, entonces R2 no sea
o
Figure imgf000017_0001
;y
c) si A es C(O) o CH2, entonces X es NR6 y R6 no es
Figure imgf000017_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula III, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
X es O, NH, o NR6;
A es C(O), CH2, o CH-CR3R4-C(O)R2;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
R6 es fenilo opcionalmente sustituido;
siempre que
a) si A es CH-CR3R4-C(O)R 2, entonces X sea O o NH;
b) si n es 0, A es CHC^C(O)R2 y X es O, entonces R2 no sea
o
Figure imgf000018_0001
;y
c) si A es C(O) o CH2, entonces X es NR6 y R6 no es
Figure imgf000018_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000018_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4 , SO2R4, NHR5 , NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NR6 y A es C(O). En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NR6 y A es CH2. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es O y A es CH-CR3R4-C(O)R2 En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NH y A es CH-CR3R4-C(O)R2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 y R4 son ambos hidrógeno. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 y R4 son independientemente alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de fórmula III o IIIa, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de fórmula III o IIIa, R2 es fenilo. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución del fenilo se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3 , CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto divulgado en la presente, B es CO2R4 y R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto divulgado en la presente, B es CO2R4 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de la presente invención, n es 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones, n es 0. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona independientemente de Cl, F, CH2OH, CH2NH2, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, CO2H, y CO2CH3.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
, y
Figure imgf000021_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero, o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
Figure imgf000022_0001
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente, el método se realiza in vitro.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente, el método se realiza in vivo en un mamífero y las células madre están presentes en el mamífero. En algunos aspectos de la divulgación, el mamífero es un animal domesticado o ganado. En ciertos aspectos de la divulgación, el mamífero es un humano, un perro, un gato o un caballo.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula I, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000023_0001
2'á
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula la, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula Ib, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula Ic, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
En otro aspecto, se proporcionan en la presente los compuestos marcados con un "*" de Fórmula II, o sales, solvatos, polimorfos, ésteres, N-óxidos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
, y
Figure imgf000044_0002
Los compuestos no marcados con un son ejemplos comparativos.
• [0066]
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula IIa, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000045_0001
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula IIb, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000046_0001
En otro aspecto, se proporcionan en la presente los compuestos marcados con un de Formula IIc, o sales, solvatos, polimorfos, ésteres, N-óxidos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000047_0001
Los compuestos no marcados con un "*" son ejemplos comparativos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula III, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
• [0070]
En la presente se divulgan compuestos o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
En un aspecto, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un compuesto adicional que es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con la artritis o la lesión articular en un mamífero. En ciertas realizaciones, el compuesto adicional se selecciona de AINE, analgésicos, proteína 3 similar a angiopoyetina (ANGPTL3) o variante condrogénica de la misma, calcitonina de salmón oral, s D-6010 (inhibidor de iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), inhibidores de apoptosis/caspasa (emricasan), hidrolizado de colágeno, FGF18, BMP7, insaponificables de aguacate soja (ASU), y ácido hialurónico. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano. En otras realizaciones, el mamífero es un animal de compañía o ganado. En realizaciones adicionales, el animal de compañía o ganado es un perro, gato o caballo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La osteoartritis (OA) se caracteriza por la degradación progresiva del cartílago articular y, en última instancia, lleva a un fallo funcional de las articulaciones sinoviales [Reginster, J.Y. y N.G. Khaltaev, Introduction and WHO perspective on the global burden of musculoskeletal conditions. Rheumatology (Oxford), 2002. 41 Supp 1: p. 1­ 2]. La OA está mediada por varios mecanismos patogénicos, incluyendo la degradación enzimática de la matriz extracelular, la formación deficiente de nueva matriz, la muerte celular y la activación anormal y la diferenciación hipertrófica de las células del cartílago [Goldring, M.B. y S.R. Goldring, Articular cartilage and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis. Ann N Y Acad Sci, 2010. 1192(1): p. 230-7]. Las únicas opciones terapéuticas actuales para la OA son la gestión del dolor y la intervención quirúrgica [Hunter, D.J., Pharmacologic therapy for osteoarthritis-the era of disease modification. Nat Rev Rheumatol, 2011. 7(1): p. 13-22].
Las células madre mesenquimales (MSC), que residen en la médula ósea y en la mayoría de los tejidos adultos, son capaces de autorrenovarse y diferenciarse en una variedad de linajes celulares incluyendo condrocitos, osteoblastos y adipocitos [Pittenger, M.F., et al., Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science, 1999. 284(5411): p. 143-7]. Estudios recientes descubrieron que el cartílago articular adulto contiene MSC (aproximadamente el 3% de las células) que son capaces de diferenciación de múltiples linajes. En el cartílago de OA, el número de estas células aproximadamente se duplica. Estas células madre residentes aún conservan la capacidad de diferenciarse en condrocitos y, por lo tanto, la capacidad de reparar el cartílago dañado [Grogan, S.P., et al., Mesenchymal progenitor cell markers in human articular cartilage: normal distribution and changes in osteoarthritis. Arthritis Res Ther, 2009. 11(3): p. R85; Koelling, S., et al., Migratory chondrogenic progenitor cells from repair tissue during the later stages of human osteoarthritis. Cell Stem Cell, 2009. 4(4): p. 324-35].
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que los compuestos de la presente invención estimulan la diferenciación de condrocitos en células madre mesenquimales. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona métodos de inducción de la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos. Además, la presente invención proporciona compuestos y composiciones de la presente invención para su uso en la prevención o mejora de la artritis o lesión articular mediante la administración del compuesto o composición en una articulación, las vértebras, discos vertebrales o sistémicamente.
Definiciones
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de varias realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito en detalle estructuras bien conocidas para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto, inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no limitado a". Además, los encabezamientos proporcionados en la presente son solo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en por lo menos una realización. Por tanto, las apariciones de las frases "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Además, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. También cabe señalar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Las referencias a lo largo de esta memoria descriptiva a "divulgaciones" (por ejemplo, en la forma o "divulgadas en la presente") no forman parte de la invención, a menos que estén cubiertas por las reivindicaciones.
Los términos siguientes, como se usan en la presente, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
"Amino" se refiere al radical -NH 2.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al radical -CN.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Oxima" se refiere al sustituyente =N-OH.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que está completamente saturado o comprende insaturaciones, tiene de uno a treinta átomos de carbono y está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Se incluyen alquilos que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 1 a 30. Un alquilo que comprende hasta 30 átomos de carbono se denomina alquilo C1-C30, de igual manera, por ejemplo, un alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquilo C1-C12. Los alquilos (y otras fracciones definidas en la presente) que comprenden otros números de átomos de carbono se representan de manera similar. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1-C30, alquilo C1-C20, alquilo C1-C15, alquilo C1-C10, alquilo C1-C8, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4, alquilo C1-C3, alquilo C1-C2, alquilo C2-C8, alquilo C3-C8 y alquilo C4-C8. Los grupos alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, /-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, vinilo, alilo, propinilo y similares. Las insaturaciones que comprenden alquilo incluyen grupos alquenilo y alquinilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada, como se describe para el alquilo anteriormente. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se define. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburos que comprende hidrógeno, de 6 a 30 átomos de carbono y por lo menos un anillo aromático. El radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puentes. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de los sistemas de anillo de hidrocarburos de aceantrileno, acenaftileno, acetenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, se entiende que el término "arilo" o el prefijo "ar-" (como en "aralquilo") incluye radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Cicloalquilo" o "carbociclo" se refiere a un anillo carbocíclico estable, no aromático, monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puentes, que está saturado o insaturado. Los cicloalquilos o carbociclos representativos incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilos que tienen de tres a quince átomos de carbono, de tres a diez átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono, de tres a cinco átomos de carbono, o de tres a cuatro átomos de carbono. Los cicloalquilos o carbociclos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos o carbociclos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano y biciclo[3.3.2]decano y 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fraccione:
y similares.
"Fusionado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en la presente que está fusionada con una estructura de anillo existente. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura del anillo existente que se convierta en parte del anillo heterociclilo fusionado o el anillo heteroarilo condensado puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. Amenos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalcoxi" se refiere de manera similar a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical haloalquilo como se define. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Heterocicloalquilo" o "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 24 miembros que comprende de 2 a 23 átomos de carbono y de uno a 8 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, 21-corona-7, aza-18-corona- 6, diaza-18-corona-6, aza-21-corona-7 y diaza-21-corona-7. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen:
Figure imgf000052_0001
y similares. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero no limitados a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluyendo los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos de la estructura principal del anillo heterocicloalquilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical del sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, y por lo menos un anillo aromático. Para los propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o con puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6-]imidazol[1,2]a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
Todos los grupos anteriores pueden estar sustituidos o no sustituidos. El término "sustituido" como se usa en la presente significa que cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo) puede funcionalizarse adicionalmente en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza mediante un enlace con un sustituyente que no es un átomo de hidrógeno. A menos que se indique específicamente en la memoria descriptiva, un grupo sustituido puede incluir uno o más sustituyentes seleccionados de: oxo, amino, -CO2H, nitrilo, nitro, hidroxilo, tiooxi, alquilo, alquileno, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, trialquilamonio (-N+R3), N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, grupos triarilsililo, perfluoroalquilo o perfluoroalcoxi, por ejemplo, trifluorometilo o trifluorometoxi. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace de orden superior (por ejemplo, un enlace doble o triple) con un heteroátomo como oxígeno en oxo, carbonilo, carboxilo y grupos éster; y nitrógeno en grupos como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con -NH2, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OsO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, y -SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, ^-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores. Además, cualquiera de los grupos anteriores puede estar sustituido para incluir uno o más átomos internos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de oxígeno internos para formar un grupo éter o poliéter. De manera similar, un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de azufre internos para formar un tioéter, disulfuro, etc.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no se produce. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa "alquilo" o "alquilo sustituido" como se ha definido anteriormente. Además, un grupo opcionalmente sustituido puede estar sin sustituir (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo,-CH2CH2F) o sustituido en un nivel en cualquier lugar intermedio entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CHF2,-CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Los expertos en la técnica entenderán con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes que no se pretende que tales grupos introduzcan ninguna sustitución o patrón de sustitución (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente ad infinitum) que son estéricamente imprácticos y/o sintéticamente inviables. Por tanto, debe entenderse generalmente que cualquier sustituyente descrito tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1.000 daltons, y más típicamente, hasta aproximadamente 500 daltons.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto administrado a un sujeto mamífero, ya sea como una dosis única o como parte de una serie de dosis, que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado.
El "tratamiento" de un individuo (por ejemplo, un mamífero, como un humano) o una célula es cualquier tipo de intervención usada en un intento de alterar el curso natural del individuo o la célula. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye la administración de una composición farmacéutica, posterior al inicio de un evento patológico o contacto con un agente etiológico e incluye la estabilización de la afección (por ejemplo, la afección no empeora) o el alivio de la afección. En otras realizaciones, el tratamiento también incluye el tratamiento profiláctico (por ejemplo, la administración de una composición descrita en la presente cuando se sospecha que un individuo padece una infección bacteriana).
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en la presente pueden existir como tautómeros. Los tautómeros son compuestos que son interconvertibles por la migración de un átomo de hidrógeno, acompañado de un cambio de un enlace simple y un enlace doble adyacente. En las disposiciones de unión donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. Se contemplan todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. La proporción exacta de tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el solvente y el pH. Algunos ejemplos de interconversiones tautoméricas incluyen:
Figure imgf000054_0001
Un "metabolito" de un compuesto divulgado en la presente es un derivado de ese compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado", como se usa en la presente, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, como reacciones de oxidación) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Información adicional sobre el metabolismo puede obtenerse de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos divulgados en la presente pueden identificarse mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son bien conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los metabolitos de un compuesto se forman mediante procesos oxidativos y corresponden al correspondiente compuesto que contiene hidroxi. En algunas realizaciones, un compuesto se metaboliza a metabolitos farmacológicamente activos.
Métodos
En la presente se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método incluyendo administrar a una articulación del mamífero una composición que tiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método incluyendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente, induciendo de este modo la diferenciación de las células madre en condrocitos.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000055_0001
en donde:
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 o fenilo opcionalmente sustituido;
Y es un enlace, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)-, or -(CR7R8)(CR9R10)X-;
X es O o CR5R6;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4 R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que
a) si Y es un enlace y m es 0, entonces R2 se selecciona de C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
R2 no sea C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, or p-CH2CH2CH2OH; y
b) el com uesto no se seleccione de
Figure imgf000055_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula la, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000056_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, O2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
X es O o CR5R6;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4 R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000056_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ib, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000056_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
R3 es H;
X es O o CR5R6;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que si n es 0, entonces R2 no sea C(O)Nh2, p-C^OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, o p-CH2CH2CH2OH.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ic, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000057_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
Y es -(CR5R6) -;
C es arilo o heteroarilo;
X es O o CR5R6;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; siempre que el compuesto no se seleccione de
y
Figure imgf000058_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000058_0002
en donde:
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4, CH2CO2H, CH2CO2R4 o fenilo opcionalmente sustituido;
Y es un enlace, -(CR5R6)-, -(CR7R8)(CR9R10)-, or -(CR7R8)(CR9R10)X-;
X es O o CR5R6;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4 R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que
a) si Y es un enlace y m es 0, entonces R2 se selecciona de C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
R2 no sea C(O)NH2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, or p-CH2CH2CH2OH; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000059_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula la, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000059_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, O2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
X es O o CR5R6;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4 R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000059_0003
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula Ib, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000060_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
R2 es C(O)NR4R11, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
R3 es H;
X es O o CR5R6;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
siempre que si n es 0, entonces R2 no sea C(O)Nh2, p-CH2OR4, p-CH(OH)CH2OH, p-CH2CH2OH, o p-CH2CH2CH2OH.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula Ic, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000060_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NR4R11, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
m es 1, 2, 3 o 4;
B es CO2R4;
Y es -(CR5R6) -;
C es arilo o heteroarilo;
X es O o CR5R6;
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4;
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2H, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forma una anillo;
cada R4 se selecciona independientemente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
cada R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo opcionalmente sustituido, OH, CO2R4, NR4R11 y alcoxi opcionalmente sustituido; y
R11 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; siempre que el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000061_0001
,y
Figure imgf000061_0002
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I o Ia:
R2 es halo, C(O)R 4, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, CO2H, C(O)NR4R11, alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido;
o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forman un anillo.
En ciertos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I o Ia:
R2 es F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3, OCHF2, (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3, o OCH3; o R3 junto con un R3 adyacente o con R2 forman un anillo.
En ciertos aspectos de la divulgación, R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3 o CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R3 es CN o CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 o CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, R3junto con un R3 adyacente o con R2 forman un anillo.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es (CR7R8)OR4, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y cada R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3, CO2H, C(O)NH2, CH3, OCF3, o OCH3. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3 o CH2CH2CH2OH; y R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3 o CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es F, Cl, C(O)CH3, CH3, CF3, OCH3, OEt, OPr, OCF3OCH2CH2CH2OH; y R3 se selecciona independientemente de CN o CO2 H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2CH2CH2OH y R3 se selecciona independientemente de CN, F, Cl, C(O)CH3, o CO2H.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I:
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ia:
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR 4 R 11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4; y
cada R3 se selecciona independientemente de CN, halo, C(O)R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ib:
R2 es (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4; y
R3 es H.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, o (CR7R8)NR4SO2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CHCH3OH, CHCH3CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CHCH3OH, C(CH3)2CH2CH2OH, CH2CH2C(CH3)2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OCH3, o OCH2CH2NH2. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2C(O)CH3, CH2C(O)NH2, CH2CH2C(O)CH3, o CH2CH2C(O)NH2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic, C es arilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es fenilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es naftilo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic, C es heteroarilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es piridinilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es pirimidinilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es piridazinilo. En ciertos aspectos de la divulgación, C es un anillo heteroarilo de 5 miembros. En ciertos aspectos de la divulgación, C es tiofeno, benzofurano, pirrolo, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol o triazol.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4 SO2NH2, SO3H, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, o C(=NOR4)R4; y
cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2R4, (CR7R8)OR4, (CR7R8)NR4R11, (CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)R4, X(CR7R 8)C(O)OR4, X(CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4, X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11, (CR7R8)NR4SO2R4, y C(=NOR4)R4;
con la condición de que si n = 0 y C es fenilo, R2 no sea CO2H o p-OCH3.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es halo, C(O)R4, CO2R4, C(O)NR4R11, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, haloalquilo, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11;
cada R3 se selecciona independientemente entre H, CN, halo, CO2H o haloalquilo.
En ciertos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, alcoxi opcionalmente sustituido, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, Cl, F, CO2H o CF3.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es Cl, F, C(O)CH3, CO2H, CH3, OCH3, CF3; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN o CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2C(O)NH2, CH2 C(O)CH3, CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH, o CH2CH2C(O)NH2. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CO2H y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN, Cl, F o CF3.
En ciertos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic:
R2 es Cl, F, C(O)CH3, CO2H, C(O)NR4R11, CH3, alcoxi opcionalmente sustituido, CF3, SO2NH2, SO3H, (CR7R8)C(O)R4, (CR7R8)C(O)OR4, (CR7R8)C(O)NR4R11, X(CR7R8)C(O)OR4, o X(CR7R8)C(O)NR4R11; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN o CO2H.
En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es CH2C(O)NH2, CH2C(O)CH3, CH2C(O)OH, CH2CH2C(O)OH o CH2CH2C(O)NH2; y cada R3 se selecciona independientemente de H, CN o CO2H.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000063_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4;
cada R2 y R4 es fenilo independientemente opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 o SO2NRaRb; y cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos, hacen un anillo;
siempre que
a) si B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2, entonces A no sea CO2H; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000064_0001
, y
Figure imgf000064_0002
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000064_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, o NR3C(O)NR2R4;
cada R2 y R4 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4, o SO2R4; y
A es CO2H o CO2R3; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000064_0004
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIb, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000064_0005
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos hacen un anillo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000065_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
B es NHSO2R3o NR3SO2R3;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000065_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula II, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000065_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
B es NHC(O)R2, NR3C(O)R2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, NR3C(O)NR2R4, NHC(O)OR2, NR3C(O)OR2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4, NR3SO2R4, NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4;
cada R2 y R4 es fenilo independientemente opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es CO2H, CO2R3, C(O)NH2, C(O)NHR2, C(O)NR2R4 o SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos, hacen un anillo;
siempre que
a) si B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2, entonces A no sea CO2H; y
b) el compuesto no se seleccione de
Figure imgf000066_0001
,y
Figure imgf000066_0002
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000066_0003
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
B es NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NH2, NR3C(O)NHR2, o NR3C(O)NR2R4;
cada R2 y R4 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4, o SO2R4; y
A es CO2H o CO2R3; siempre que el compuesto no sea
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIb, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
B es NHC(O)R2 o NR3C(O)R2;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4;
A es SO2NRaRb; y
cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o junto con el N al que están unidos hacen un anillo.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto las células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
B es NHSO2R3o NR3SO2R3;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000067_0003
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIa, B es NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 o NR3C(O)NR2R4 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)Nh R2 o NR3C(O)NHR2 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NR2R4 o NR3C(O)NR2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIa, B es NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 o NR3C(O)NR2R4; y A es CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 o NR3C(O)NHR2; y A es CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 y A es CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 y A es CO2H, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIa, B es NHC(O)NHR2, NHC(O)NR2R4, NR3C(O)NHR2 o NR3C(O)NR2R4; y A es CO2R3 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 o NR3C(O)NHR2; y A es CO2R3 En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 y A es CO2R3. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)NHR2 y A es CO2R3, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIa, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, halo, CN, CO2H, amino, monoalquilamina, dialquilamina, monoarilamina, alquilarilamina, cicloalquilo, hidroxi, C(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), C(O)NH2, C(O)NH-(alquilo opcionalmente sustituido), alquiltioéter, alquilsulfóxido, alquilsulfona, C(O)-(arilo opcionalmente sustituido), C(O)NH-(arilo opcionalmente sustituido), ariltioéter, arilsulfóxido o arilsulfona. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CN y un grupo seleccionado de F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CO2H y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CH2CH2CH2OH y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CO2H.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIa, R2 es naftilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIa, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el anillo heteroarilo de 5 miembros es tiofeno, benzofurano, pirrolo, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol o triazol. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el heteroarilo bicíclico es bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, indazol, quinolina o naftiridina.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, B es NHC(O)R2. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)R2 y R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHC(O)R2 y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, B es NR3C(O)R2. En ciertos aspectos de la divulgación, R3 es alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIb, cada Ra y Rb es independientemente alquilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, cada Ra y Rb es independientemente alquilo. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIb, Ra y Rb junto con el N al que están unidos forman un anillo. En ciertos aspectos de la divulgación, el anillo es morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, homopiperazinilo o piperazinilo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, halo, CN, CO2H, amino, monoalquilamina, dialquilamina, monoarilamina, alquilarilamina, cicloalquilo, hidroxi, C(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), C(O)NH2, C(O)NH-(alquilo opcionalmente sustituido), alquiltioéter, alquilsulfóxido, alquilsulfona, C(O)-(arilo opcionalmente sustituido), C(O)NH-(arilo opcionalmente sustituido), ariltioéter, arilsulfóxido o arilsulfona. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CN y un grupo seleccionado de F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CO2H y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CHa, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CH2CH2CH2OH y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CO2H.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIb, R es naftilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIb, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el anillo heteroarilo de 5 miembros es tiofeno, benzofurano, pirrolo, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol o triazol. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el heteroarilo bicíclico es bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, indazol, quinolina o naftiridina.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2R3, NR3SO2R3 , NHSO2R4 o NR3SO2R4. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 o NR3SO2R3. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3. En ciertas realizaciones, R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R3 es alquilo. En ciertas realizaciones, R3 es CH3. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R4 o NR3SO2R4 En ciertas realizaciones, R4 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R4 es naftilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 o NR3SO2R 4 y A es C(O)NHR2 En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 o NR3SO2R3 y A es C(O)NHR2. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 y A es C(O)NHR2. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 y A es C(O)NHR2, en donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R3 y A es C(O)NHR2, en donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R3 y A es C(O)NHR2, en donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2R4 o NR3SO2R4 y A es C(O)NR2R4. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 o NR3SO2R3 y A es C(O)NR2R4. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 y A es C(O)NR2R4. En ciertas realizaciones, B es NHSO2R3 y A es C(O)NR2R4, en donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R3 y A es C(O)NR2R4, donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2R3 y A es C(O)NR2R4, en donde R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, B es NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2,NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4 y A es C(O)NHR2. En ciertos aspectos de la divulgación, B es NHSO2NH2, NHSO2NHR2, NHSO2NR2R4, NR3SO2NH2, NR3SO2NHR2, o NR3SO2NR2R4 y A es C(O)NR2R4.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, A es C(O)NHR2. En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, A es C(O)NR2R4. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertas realizaciones, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, halo, CN, CO2H, amino, monoalquilamina, dialquilamina, monoarilamina, alquilarilamina, cicloalquilo, hidroxi, C(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), C(O)NH2, C(O)NH-(alquilo opcionalmente sustituido), alquiltioéter, alquilsulfóxido, alquilsulfona, C(O)-(arilo opcionalmente sustituido), C(O)NH-(arilo opcionalmente sustituido), ariltioéter, arilsulfóxido o arilsulfona. En ciertas realizaciones, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertas realizaciones, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CN y un grupo seleccionado de F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertas realizaciones, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CO2H y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CH2CH2CH2OH. En ciertas realizaciones, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CH2CH2CH2OH y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, y CO2H. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es naftilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de la Fórmula IIc, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el anillo heteroarilo de 5 miembros es tiofeno, benzofurano, pirrolo, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol o triazol. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el heteroarilo bicíclico es bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, indazol, quinolina o naftiridina.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000070_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
X es O, NH, o NR6;
A es C(O), CH2, o CH-CR3R4-C(O)R2;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
R6 es fenilo opcionalmente sustituido;
siempre que
a) si A es CH-CR3R4-C(O)R 2, entonces X sea O o NH;
b) si n es 0 , A es CHC^C(O)R2 y X es O, entonces R2 no sea
o
Figure imgf000070_0002
;y
c) si A es C(O) o CH2, entonces X es NR6 y R6 no es
Figure imgf000070_0003
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000071_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4.
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula III, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000071_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
X es O, NH, o NR6;
A es C(O), CH2, o CH-CR3R4-C(O)R2;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
R6 es fenilo opcionalmente sustituido;
siempre que
a) si A es CH-CR3R4-C(O)R 2, entonces X sea O o NH;
b) si n es 0 , A es CHCH2C(O)R2 y X es O, entonces R2 no sea
o
Figure imgf000071_0003
; y si A es C(O) o CH2, entonces X es NR6 y R6 no es
Figure imgf000072_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula IIIa, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000072_0002
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4;
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4 ;
R2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NR6 y A es C(O). En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NR6 y A es CH2. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es O y A es CH-CR3R4-C(O)R2 En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, X es NH y A es CH-CR3R4-C(O)R2.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 y R4 son ambos hidrógeno. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 es alquilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III o IIIa, R3 y R4 son independientemente alquilo opcionalmente sustituido.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de fórmula III o IIIa, R2 es heteroarilo. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, R2 es heteroarilo de 5 miembros. En ciertos aspectos de la divulgación, el heteroarilo de 5 miembros es tiofeno, benzofurano, pirrolo, tiazol, imidazol, oxazol, pirazol o triazol. En ciertos aspectos de la divulgación, R2es heteroarilo bicíclico. En ciertos aspectos de la divulgación, el heteroarilo bicíclico es bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, indazol, quinolina o naftiridina.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de fórmula III o IIIa, R2 es fenilo. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está bisustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, el fenilo de R2 está monosustituido. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución en el fenilo de R2 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, halo, CN, CO2H, amino, monoalquilamina, dialquilamina, monoarilamina, alquilarilamina, cicloalquilo, hidroxi, C(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), C(O)NH2, C(O)NH-(alquilo opcionalmente sustituido), alquiltioéter, alquilsulfóxido, alquilsulfona, C(O)-(arilo opcionalmente sustituido), C(O)NH-(arilo opcionalmente sustituido), ariltioéter, arilsulfóxido o arilsulfona. En ciertos aspectos de la divulgación, la sustitución del fenilo se selecciona independientemente de F, Cl, CO2H, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CN y un grupo seleccionado de F, Cl, CO2H, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CO2H y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En ciertos aspectos de la divulgación, la bisustitución en el fenilo de R2 consiste de CH2CH2CH2OH y un grupo seleccionado de F, Cl, CN, OCH3, C(O)CH3, CF3, CH3, CH2OH, CH2CH2OH y CO2H.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de fórmula III o Illa, R2 es naftilo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto divulgado en la presente, B es CO2R4 y R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto divulgado en la presente, B es CO2R4 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de la presente invención, n es 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones, n es 0. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona independientemente de Cl, F, CH2OH, CH2NH2, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, NO2, CO2H y CO2CH3.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula I, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula la, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ib, el com uesto se selecciona de:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula Ic, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula II, el compuesto se selecciona de los compuestos marcados con un "*":
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
, y
Figure imgf000092_0002
; o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos no marcados con un "*" son ejemplos comparativos.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIa, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000093_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profarmaco, ester, metabolito, N-oxido, estereoisomero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
• [0153 ]
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIb, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000094_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones descritas anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula IIc, el compuesto se selecciona de los compuestos marcados con un "*":
Figure imgf000095_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos no marcados con un "*" son ejemplos comparativos.
En algunos aspectos de la divulgación descrita anteriormente o a continuación de un compuesto de Fórmula III, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000096_0001
; o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente se divulga un método para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, el método comprendiendo administrar a una articulación del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
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Figure imgf000098_0001
En la presente se divulga un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método comprendiendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto, o una sal, solvato, polimorfo, profármaco, éster, metabolito, N-óxido, estereoisómero, o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
Figure imgf000099_0001
En algunas realizaciones, el mamífero no tiene, pero tiene un mayor riesgo de sufrir artritis o lesión en las articulaciones.
Se contempla que los compuestos y composiciones de la presente invención puedan usarse para mejorar cualquier tipo de artritis o lesión articular. Se contempla además que los compuestos, composiciones y métodos de la presente divulgación puedan usarse para mejorar varios trastornos cartilaginosos. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención son para su uso en la prevención de la artritis o lesión articular, por ejemplo, cuando hay un historial genético o familiar de artritis o lesión articular o antes o durante una cirugía articular u otras circunstancias en las que haya un mayor riesgo de artritis o lesión articular. Las afecciones o trastornos ejemplares que se van a tratar o prevenir con los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide sistémica, artritis crónica juvenil, osteoartritis, enfermedad degenerativa del disco, espondiloartropatías y esclerosis sistémica (esclerodermia). En algunas realizaciones de la invención, los compuestos y composiciones de la presente invención son para su uso en el tratamiento de la osteoartritis. En algunas realizaciones, la artritis puede ser osteoartritis, artritis por traumatismo, enfermedad degenerativa del disco, enfermedad de Dupuytren o enfermedad de los tendones.
En algunos aspectos de la divulgación, los compuestos, composiciones y métodos de la presente divulgación proporcionan un método para estimular la proliferación de condrocitos y la producción de cartílago en tejidos cartilaginosos que han sido dañados debido a una lesión traumática o condropatía. La lesión traumática puede incluir, pero no se limita a, traumatismo cerrado en la articulación o daño a los ligamentos, como desgarro del ligamento cruzado anterior, ligamento colateral medial o desgarro de menisco. Ejemplos de tejidos que muestran superficies articuladas y, por lo tanto, son particularmente susceptibles al tratamiento incluyen, pero no se limitan a, columna, hombro, codo, muñeca, articulaciones de los dedos, cadera, rodilla, tobillo y articulaciones de los pies. Ejemplos de enfermedades que pueden beneficiarse del tratamiento incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, otras enfermedades autoinmunes, u osteocondritis desecante. Además, la malformación del cartílago se observa a menudo en formas de enanismo en humanos, lo que sugiere que los compuestos, composiciones y métodos serían útiles en estos pacientes.
Se contempla que los compuestos y composiciones de la presente invención puedan usarse para tratar a un mamífero. Como se usa en la presente, un "mamífero" se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, deportivos o de compañía, como ganado (por ejemplo, vacas), caballos, perros, ovejas, cerdos, conejos, cabras, gatos, etc. En algunas realizaciones, el mamífero puede ser un humano, un perro, un gato o un caballo. En algunas realizaciones de la invención, el mamífero es un humano. En algunas realizaciones, el mamífero es un perro, un gato o un caballo. En algunas realizaciones, el mamífero es ganado, oveja, cerdo, cabra o conejo. En algunas realizaciones, el mamífero es un animal domesticado o ganado. En realizaciones adicionales, el animal domesticado o ganado es un perro, gato o caballo. En algunas realizaciones, el mamífero es un animal de compañía. Como se usa en la presente, "animal de compañía” se refiere a un perro, gato, roedor y conejo. En algunas realizaciones, el mamífero es un animal de compañía o ganado. En algunas realizaciones, el mamífero es ganado.
Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales (MSC) en condrocitos. En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos, el método incluyendo poner en contacto células madre mesenquimales con una cantidad suficiente de un compuesto de la presente divulgación, induciendo de este modo la diferenciación de las células madre en condrocitos.
Las MSC son células madre multipotentes que pueden diferenciarse en varios tipos diferentes de células que incluyen, pero no están limitadas a, osteoblastos, condrocitos y adipocitos. La diferenciación es el proceso mediante el cual se forma un tipo de célula especializada a partir de un tipo de célula menos especializada, por ejemplo, un condrocito de una MSC. En algunos aspectos de la divulgación, el método se realiza in vitro. En algunos aspectos de la divulgación, el método se realiza in vivo en un mamífero y las células madre están presentes en el mamífero. En ciertos aspectos de la divulgación, el mamífero es un humano, un perro, un gato o un caballo. En ciertos aspectos de la divulgación, el mamífero es un humano. En ciertos aspectos de la divulgación, el mamífero es un perro, un gato o un caballo.
La inducción de la diferenciación de las MSC en condrocitos puede lograrse usando cualquier cantidad adecuada de un compuesto de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención puede estar presente en una cantidad de 0 ,1 mg a 1 00 0 0 mg, por ejemplo, de 1 , 0 mg a 1 00 0 mg, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención puede estar presente en una concentración de 0,1 j M-100 j M en una inyección intraarticular en la rodilla.
Ensayos para identificar compuestos
Los compuestos de la presente invención se identificaron usando una variedad de ensayos. La selección inicial identificó compuestos que estimulaban a las células madre mesenquimales humanas (hMSC) para que se convirtieran en nódulos de condrocitos. Se realizaron ensayos adicionales para determinar la toxicidad y la especificidad de la diferenciación de condrocitos.
Compuestos
En la presente se describen compuestos que inducen la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente mejoran la artritis o la lesión articular en un mamífero. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente tratan la artritis o la lesión articular en un mamífero.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula I o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula la, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de fórmula Ib o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula Ic, o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula II o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula IIa o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula IIb o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, en la presente se proporcionan compuestos de Fórmula IIc, o sales, solvatos, polimorfos, ésteres, N-óxidos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula III o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente se divulgan compuestos o sales, solvatos, polimorfos, profármacos, ésteres, metabolitos, N-óxidos, estereoisómeros o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados de:
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Preparación de compuestos
En la presente se describen compuestos para inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en condrocitos y para mejorar la artritis o lesión articular en un mamífero, y procesos para la preparación de estos compuestos. También se describen en la presente las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de tales compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse usando reacciones sintéticas estándar conocidas por los expertos en la técnica o usando métodos conocidos en la técnica. Las reacciones pueden emplearse en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos o pueden usarse para sintetizar fragmentos que se unen posteriormente mediante los métodos conocidos en la técnica.
El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente puede sintetizarse o puede obtenerse de fuentes comerciales como, entre otras, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) o Sigma. Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Los compuestos descritos en la presente y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes pueden sintetizarse usando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001); Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmwnes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Otros métodos para la síntesis de compuestos descritos en la presente pueden encontrarse en la Publicación de Patente Internacional N° WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Los métodos generales para la preparación del compuesto como se divulga en la presente pueden derivarse de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como reconocerá el experto en la técnica, para la introducción de las varias fracciones encontradas en las fórmulas que se proporcionan en la presente.
Los productos de las reacciones pueden aislarse y purificarse, si se desea, usando técnicas convencionales que incluyen, pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse como un isómero individual o una mezcla de isómeros.
Formas adicionales de compuestos divulgados en la presente
Isómeros
En algunos aspectos de la divulgación, los compuestos descritos en la presente existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más enlaces dobles. Los compuestos presentados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas correspondientes de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en la presente. En algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o la configuración S. Los compuestos descritos en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas correspondientes de las mismas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en la presente, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de un único paso preparativo, combinación o interconversión son útiles para las aplicaciones descritas en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, se recupera luego el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado una racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunos aspectos de la divulgación, los métodos divulgados en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados isotópicamente. En algunos aspectos de la divulgación, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en la presente y las sales, ésteres, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Se prefieren particularmente! os isótopos titulados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, la sal, éster, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se preparan mediante cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se marcan mediante otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunos aspectos de la divulgación, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunos aspectos de la divulgación, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen grupos ácidos o básicos y, por tanto, reaccionan con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuados y aislando la sal formada de este modo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos descritos en la presente con un mineral, ácido orgánico o base inorgánica, tales sales incluyendo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheposulfato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1 ,6 -dioato, hidroxibenzoato, Y-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1 -naftalenosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilensulfonato.
Además, los compuestos descritos en la presente pueden prepararse como sales farmacéuticamente aceptables formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a, ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico. ácido, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2 -etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenbis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. En algunas realizaciones, se emplean otros ácidos, como el oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente que comprenden un grupo de ácido libre reaccionan con una base adecuada, como el hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o con una amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales representativas incluyen las sales alcalinas o alcalinotérreas, como las de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, y sales de aluminio y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquilo C-m )4 y similares.
Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en la presente también incluyen la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico que contengan. En algunas realizaciones, los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen mediante dicha cuaternización.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como solvatos. La divulgación proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos. La divulgación proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades o estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procesos descritos en la presente. A modo de ejemplo solamente, los hidratos de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse convenientemente mediante recristalización en una mezcla de solvente acuoso/orgánico, usando solventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a los formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente.
Polimorfos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como polimorfos. La divulgación proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales polimorfos. La divulgación proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de polimorfos como composiciones farmacéuticas.
Por tanto, los compuestos descritos en la presente incluyen todas sus formas cristalinas, conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. En ciertos casos, los polimorfos tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, varios factores, como el solvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, hacen que domine una forma monocristalina.
Metabolitos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente son susceptibles a varias reacciones metabólicas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la incorporación de sustituyentes apropiados en la estructura reducirá, minimizará o eliminará una ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad de un anillo aromático a reacciones metabólicas es, a modo de ejemplo solamente, un halógeno o un grupo alquilo.
En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en la presente se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, incluyendo un efecto terapéutico deseado.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas
En otro aspecto, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente, o una sal, polimorfo, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed (Easton, Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania l975;Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto como se describe en la presente y por lo menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se administran como composiciones farmacéuticas en las que un compuesto descrito en la presente se mezcla con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas incluyen otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una composición farmacéutica, como se usa en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos (es decir, ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables) como portadores, excipientes, aglutinantes, agentes de relleno, agentes de suspensión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes disgregantes, agentes dispersantes, surfactantes, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humectantes, plastificantes, estabilizantes, potenciadores de la penetración, agentes humectantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, conservantes o una o más combinaciones de los mismos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la puesta en práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano, un perro, un gato o un caballo. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano. En algunas realizaciones, el mamífero es un perro, un gato o un caballo. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos pueden usarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se administran a un sujeto mediante las vías de administración apropiadas, incluyendo pero no limitadas a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraarticular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas sólidas de dosificación oral, polvos, formulaciones de liberación, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, grageas, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente se fabrican de manera convencional como, a modo de ejemplo solamente, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas incluirán por lo menos un compuesto descrito en la presente como ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas, fases amorfas, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada o en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran divulgadas en la presente.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se añaden agentes disgregantes, como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo como alginato de sodio. En algunas realizaciones, se añaden colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se administran por vía oral incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido contienen los ingredientes activos mezclados con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizantes.
En ciertas realizaciones, pueden emplearse sistemas de administración de compuestos farmacéuticos como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Tratamiento de combinación
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse en combinación con otros componentes adecuados para mejorar la artritis o la lesión articular. En algunas realizaciones, la composición puede comprender además un compuesto adicional que sea terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con la artritis o lesión articular en un mamífero. En algunas realizaciones, la composición también puede incluir un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un glucocorticoide, una proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) o una variante condrogénica de la misma, calcitonina de salmón oral, SD-6010 (inhibidor de iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolizado de colágeno, FGF18, BMP7, insaponificables de aguacate soja (ASU) o ácido hialurónico. La ANGPTL3 se describe con más detalle en la WO2011/008773. En algunas realizaciones, la composición incluye un agente con actividad antiinflamatoria. En algunas realizaciones, la composición incluye un modulador de la apoptosis. En ciertas realizaciones, el modulador de la apoptosis es un inhibidor de caspasa. Un ejemplo no limitativo de un inhibidor de apoptosis/caspasa es el emricasan. En algunas realizaciones, la composición incluye un inhibidor de iNOS. Un ejemplo no limitativo de un inhibidor de iNOS es SD-6010.
Los AINE incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diflunisal, salsalate, ibuprofeno, dexibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, ketorolaco, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y firocoxib.
Los analgésicos incluyen, pero no se limitan a, acetaminofén y opioides (narcóticos). Los opioides incluyen, pero no se limitan a, dextropropoxifeno, codeína, tramadol, tapentadol, anileridina, alfaprodina, petidina, hidrocodona, morfina, oxicodona, metadona, diamorfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, 7-hidroximitrenginorfina, buprenorfina, fentanilo, sufentanilo, bromadol, etorfina, dihidroetorfina y carfentanilo.
Los glucocorticoides incluyen, pero no se limitan a, hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona o fludrocortisonas.
Los compuestos descritos en la presente pueden usarse en combinación con uno o más compuestos que son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de la artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con artritis o lesión articular. Tales compuestos adicionales pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con un compuesto divulgado en la presente. Cuando un compuesto divulgado en la presente se usa simultáneamente con uno o más de tales compuestos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga tales otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto divulgado en la presente y uno o más compuestos adicionales se administran en diferentes programas superpuestos. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más compuestos adicionales, los compuestos puedan usarse a dosis más bajas que cuando se usa cada uno de manera individual.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto divulgado en la presente no solo con un compuesto que es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con artritis o lesión articular, sino también con dos o más de tales compuestos. De igual manera, los compuestos divulgados en la presente, ya sea en combinación con un compuesto que sea terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la artritis o lesión articular y/o los síntomas asociados con artritis o lesión articular o por sí mismos, pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control o mejora de la osteoartritis o lesiones articulares o afecciones asociadas con la osteoartritis o las lesiones articulares. Tales otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada, por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con un compuesto divulgado en la presente. Cuando un compuesto divulgado en la presente se usa al mismo tiempo que uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto divulgado en la presente. La relación en peso del compuesto divulgado en la presente con respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno.
Administración de la composición farmacéutica
Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, intraarticular, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, a modo de ejemplo solamente, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas, intraarticulares e intranasales.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente y las composiciones de los mismos se administran de cualquier manera adecuada. La forma de administración puede elegirse en base a, por ejemplo, si se desea un tratamiento local o sistémico y al área a tratar. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intraarticular o intramuscular), por inhalación, extracorpóreamente, tópicamente (incluyendo transdérmica, oftálmica, vaginal, rectal, intranasalmente) o similares. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrarse mediante microagujas. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrarse mediante una matriz de microagujas en forma de parche que puede realizar la administración intracutánea de fármacos. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrarse mediante administración de parche de microagujas transdérmico.
La administración parenteral de la composición, si se usa, se caracteriza generalmente por inyección. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Un enfoque revisado más recientemente para la administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o sostenida de tal manera que se mantenga una dosificación constante.
EJEMPLOS
Lista de abreviaturas
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de tere- butilo
BOP benzotriazol-1 -il-oxitris(dimetilamino)fosfonio
t-Bu terc-butilo
Cbz carbamato de bencilo
Cy ciclohexilo
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano (CH2Ch)
DIC 1,3-diisopropilcarbodiimida
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(N, N-dimetilamino) piridina
Reactivo DMP Reactivo de periodinano de Dess-Martin
DMF dimetilformamida
DMA N,N-dimetilacetamida
DME 1 ,2 -dimetoxi-etano
DMSO dimetilsulfóxido
Dppf 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDCI HCl de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
eq equivalente(s)
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT 1 -hidroxibenztriazol
HOSu N-hidroxisuccinamida
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LAH anhídrido de litio y aluminio
Me metilo
Mel yoduro de metilo
MeOH metanol
MOMCl cloruro de metoximetilo
MOM metoximetilo
MS espectroscopía de masas
NMP W-metil-pirrolidin-2 -ona
NMR resonancia magnética nuclear
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitris-pirrolidino-fosfonio
SPHOS 2 -diciclohexilfosfino- 2 ', 6 '-dimetoxibifenilo
TBD 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]-dec-5-eno
RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión en fase inversa
TBS ferc-butildimetilsililo
TBSCl cloruro de ferc-butildimetilsililo
TBTU O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEOC Carbamato de 2-trimetilsililetilo
TFA ácido trifluoroacético
Tf2O anhídrido triflato
TMG 1,1,3,3-tetrametilguanidina
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
TLC cromatografía de capa fina
XPHOS 2-diciclohexilfosfino-2 ', 4', 6 '-triisopropilbifenilo
Ejemplos generales para la preparación de compuestos de la invención
Los materiales de partida y los productos intermedios para los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos a continuación, sus equivalentes químicos obvios o, por ejemplo, como se describe en la bibliografía como The Science of Synthesis, Volúmenes 1-8. Editores E.M. Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008). Los detalles de las opciones de reactivos y reacciones también están disponibles por búsquedas de estructura y reacción usando motores de búsqueda informáticos comerciales como Scifinder (www.cas.org) o Reaxys (www.reaxys.com).
Ejemplos sintéticos
Las siguientes preparaciones de compuestos divulgados en la presente y productos intermedios se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan más claramente y pongan en práctica la presente invención. Los compuestos marcados con un "*" en la Tabla 1 son compuestos de la invención. Los compuestos no marcados con un "*" en la Tabla 1 son ejemplos comparativos.
Esquema sintético A: m uestra experim ental para e l com puesto N° 1
Figure imgf000109_0001
A una solución de anhídrido ftálico (1,0 eq) en EtOAc se le añadió 3-amino-4-clorobenzonitrilo (1 eq), luego se agitó durante 1-8 h a 20-30° C. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla de la reacción se filtró y el sólido se purificó mediante recristalización en EtoAc para proporcionar el compuesto 1 ( 12 mg). El producto final 1 se confirmó mediante 1H RMN y LCMS. LCMS: encontrado 301.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz. 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H).
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente, sustituyendo 3-amino-4-clorobenzonitrilo con la anilina o amina apropiada. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron entre el 20% y el 80%.
Esquema sintético B-1: m uestra experim ental para el com puesto N° 15
Figure imgf000110_0001
A una solución de 4-aminobencenosulfonamida (100 mg, 0,58 mmol) en AcOH (20 ml), se le añadió anhídrido ftálico (82 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a 130° C durante 3 h. La mezcla se diluyó con H2O (30 ml) y se agitó durante 2 h. Después de la filtración para obtener el compuesto 15 (44 mg, rendimiento: 26%) como un sólido de color blanco. El producto final 15 se confirmó mediante 1H RMN y LCMS. LCMS: encontrado 303.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 7.10-7.36 (m, 6 H), 6.56-6.70 (m, 2H), 6.62 (br s, 2H).
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente, sustituyendo 4-aminobencenosulfonamida con la anilina apropiada. En el caso del compuesto 33, el tiempo de reacción fue de 3 h y la mezcla de la reacción se diluyó con H2O y se agitó durante 12 h para la cristalización.
Esquema sintético B-2: m uestra experim ental para el com puesto N° 26
Figure imgf000110_0002
A una solución del compuesto 15 (276 mg, 0,913 mmol) en AcOH (5 ml), se le añadieron Zn (596,91 mg, 9,13 mmol) y DMF (0,1 ml). La mezcla se agitó a 130° C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener los productos brutos como un aceite incoloro. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1% como aditivo), la mayor parte del CH3CN se eliminó por evaporación a presión reducida y el solvente restante se eliminó mediante liofilización para producir el compuesto 26 (80 mg, rendimiento: 30%) como un sólido blanco. LCMS: encontrado 289,1 [M+H].
El compuesto 27 (Tabla 1) se obtuvo usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente. En la preparación del compuesto 27, no se uszó DMF.
El material de partida del producto 27 se preparó mediante el siguiente procedimiento.
Preparación del com puesto 27-2
Figure imgf000110_0003
A una solución del compuesto 27-1 (3,8 g, 17 mmol) en DCM (50 ml), se le añadió MeNH2 (5,3 g, 51 mmol) en alcohol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con H2O (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto 27-2 (3,3 g, rendimiento: 90%).
Preparación del com puesto 27-3
Figure imgf000111_0001
27-2 27-3
A una solución del compuesto 27-2 (3,3 g, 15,3 mol) en CH3OH (50 ml) se le añadió Pd/C (0,16 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo H2 (30 psi) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó para dar el compuesto 27-3 (2,3 g, rendimiento: 80%) en forma de un sólido gris.
Preparación del m ateria l de partida de l com puesto 27
Figure imgf000111_0002
A una solución de 27-3 (0,5 g, 2,68 mmol) en AcOH (40 ml) se le añadió 27-4 (0,433 g, 2,92 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 130° C durante 3 h. La mezcla de la reacción se enfrió y el solvente se eliminó para proporcionar un producto bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Esquema sintético B-3: m uestra experim ental para el com puesto N° 177
Figure imgf000111_0003
A una solución del material de partida para el compuesto 27 (1,0 g, 3,16 mmol) en CH3OH (20 ml) a 0° C se le añadió NaBH4 (239 mg, 6,32 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 15 min antes de eliminar el solvente a presión reducida. Se añadió agua (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (20 ml) al residuo bruto. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La filtración proporcionó el compuesto 177 (840 mg, rendimiento: 83%) como un sólido blanquecino.
Esquema sintético C: procedim iento general para los com puestos C
Figure imgf000111_0004
A una solución de cetona sm-1 (1,0 eq) en dioxano (V/M = 10:1) se le añadió carboxibenzaldehído sm-2 (1,2 eq), seguido de Sc(OTf)4. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto C.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético C. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 5% al 50%.
Esquema sintético D: procedim iento general para los com puestos D
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A una solución de cetona sm-1 (1,0 eq) en dioxano (V/M = 15:1) se le añadió carboxibenzaldehído sm-2 (1,2 eq), seguido de Sc(OTf)4 ( 2 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Se añadió NH4 OAc (5 eq) y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 12 h adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto D.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético D. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 3% al 20%.
Esquema sintético E: procedim iento general para los com puestos E
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A una solución de ácido 2-aminobenzoico sm-4 (1 eq) en NaHCO32M (V = 10 eq) se le añadió cloruro de sulfonilo sm-3 (1,0 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto puro E.
El compuesto 53 (Tabla 1) se obtuvo usando el Esquema Sintético E. Los rendimientos de la reacción basados en el producto aislado variaron del 60% al 80%.
Esquema sintético F: procedim iento general para com puestos F
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A una solución de ácido benzoico sm-6 (1 eq) en DMF (10 eq) se le añadió EDCI (1,5 eq) y HOBT (1,5 eq) a 0° C antes de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Se añadió amina sm-5 (1,5 eq) a la mezcla de la reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 12 h adicionales. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto F.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético F. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 20% al 40%.
Esquema sintético G: m uestra experim ental para e l com puesto N° 56
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Se añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (1,0 eq) a una solución de 2-amino-W,A/-dimetilbencenosulfonamida (1,0 eq) y TEA (1,5 eq) en DCM. La mezcla de la reacción se agitó a 29° C durante aproximadamente 2 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla de la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto 56 (rendimiento: 70%). LCMS: Encontrado 330.1 [M+H].
El compuesto 62 (Tabla 1) se obtuvo usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente. Los rendimientos de la reacción basados en productos aislados variaron del 70% al 80%.
El material de partida de anilina I requerido de los compuestos 56 y 62 se preparó mediante el siguiente procedimiento.
Preparación de p roductos in term edios sm -8
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Se agitó una solución de cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (1,0 eq) y amina sm-7 (1,0 eq) en DCM a 30° C durante aproximadamente 2 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla de la reacción se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el producto intermedio sm-8 (rendimiento: 72-91%).
Preparación de m ateria les de partida de anilina I
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A una solución de producto intermedio sm-8 (1,0 eq) en MeOH se le añadió Pd/C. La mezcla de la reacción se agitó a 50° C bajo 50 psi de H2 durante 7 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto I (rendimiento: 89~91%).
Esquema sintético H: procedim iento general para los com puestos H
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A una solución de amida sm-10 (1 eq) en THF (V=10 eq) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 eq) a 0° C. Después de 30 min, se añadió cloruro de sulfonilo sm-9 (1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto H.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético H. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 50% al 80%.
Esquema sintético I: procedim iento general para los com puestos I
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A una mezcla en agitación de 2-bromo-N-(4-cianofenil) benzamida (1,66 mmol) y ácido borónico sm-11 (3,32 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K3PO4 (1,06 g, 4,98 mmol). Se añadieron Pd2(dba)3 (45,61 mg, 49,81 umol) y X-Phos (39,58 mg, 83,02 umol) en atmósfera de N2. Finalmente, la mezcla se calentó a 110° C y se agitó durante 12 h. Después de la filtración, la mezcla se concentró para dar el producto intermedio sm-12 como un aceite marrón. A una solución de sm-12 (770 mg, 2,16 mmol) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota LiOH (4,32 ml, 4,32 mmol) y se agitó durante 12 h. La solución se acidificó a pH 4 a 10° C, se extrajo con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml), se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1% como aditivo). Los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida y liofilización para producir el compuesto I como un sólido blanco.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético I. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 15% al 30%.
Se preparó 2-bromo-N-(4-cianofenil benzamida mediante el siguiente procedimiento.
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Se calentó una solución de ácido 2-bromobenzoico (4,4 g, 21,89 mmol) en SOCh (45 ml) a 70° C durante 2 h. Se evaporó para obtener cloruro de 2-bromobenzoílo como un aceite amarillo, que se diluyó con DCM (90 ml). La mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución de 4-aminobenzonitrilo (2,59 g, 21,92 mmol) en dCm (10 ml) y Et3N (4,43 g, 43,78 mmol) a 10°C. Finalmente, la mezcla se calentó a 30° C y se agitó durante 12 h. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con HCl (100 ml), NaHCO3 (50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar 2-bromo-N-(4-cianofenil)benzamida (4,7 g, rendimiento: 72%) como un sólido blanco.
Esquema sintético J: procedim iento general para lo s com puestos J
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A una solución de 2-(morfolinosulfonil)anilina (1,0 eq) en DMF se le añadió ácido carboxílico sm-13 (1,0 eq), DIPEA (1,5 eq) y HATU (1,3 eq). La mezcla resultante se agitó a 10-15° C durante 16-24 h. La TLC indicó que el material de partida había desaparecido. La mezcla de la reacción se concentró y el sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto J.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando el Esquema sintético J.
Esquema sintético K-1: m uestra experim ental para el com puesto N° 193
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Se disolvieron 2-isocianatobenzoato de metilo (200 mg 1,13 mmol) y 1-(3-aminofenil)etanona (167 mg, 1,24 mmol) en THF (2,5 ml) y se calentaron usando calentamiento por microondas a 100° C durante 15 min. La mezcla de la reacción se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos) para proporcionar el producto final 193 (262 mg, rendimiento: 75%), que fue confirmado por 1H NMR y LCMS.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente. En estas reacciones, se usó DIPEA en lugar de TEA y se aumentó la temperatura a 120° C. Los rendimientos de reacción basados en productos aislados variaron del 47 al 90%.
Esquema sintético K-2: Ejem plo de com puesto experim ental N° 196
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El compuesto 195 se disolvió en THF (2 ml) y NaOH 1N (1 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) antes de la adición gota a gota de HCl 1N (3 ml) con agitación constante. La capa orgánica se extrajo, se secó y se concentró. El producto bruto se recristalizó en EtOAc para proporcionar el compuesto 196 (25 mg).
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron usando condiciones análogas al esquema de reacción proporcionado anteriormente. Los rendimientos de la reacción basados en productos aislados variaron del 80 al 90%.
Esquema sintético L: procedim iento general para lo s com puestos L
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A una solución de ácido 2-(metilsulfonamido)benzoico (1,0 eq) en DMF se le añadió sm-14 (1,0 eq), DIPEA (1,5 eq) y HATU (1,3 eq). La mezcla se agitó a 10-15° C durante 16-24 h. Una vez completada la reacción como se indica por TLC, la mezcla de la reacción se concentró y el sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto L.
Los compuestos seleccionados en la Tabla 1 se obtuvieron utilizando el Esquema sintético L.
Esquema sintético para el compuesto 28:
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A una solución del compuesto I (320 g, 1,1 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió gota a gota NaOEt (571,6 mg, 8,4 mmol) a 0° C durante 3 h. La reacción se acidificó con HCl 1N y se eliminó el solvente para obtener el producto bruto. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1% como aditivo), la mayor parte del CH3CN se eliminó por evaporación a presión reducida, y el solvente restante se eliminó mediante hiofilización para producir el compuesto 28 (17 mg, rendimiento del 6 %) como un sólido blanco. LCMS: encontrado 255.0 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 7.50-7.72 (m, 4H), 4.85 (br s, 1H), 3.90 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.53-2.72 (m, 5H), 2.14-2.28 (m, 2H).
El producto intermedio sm-15 se preparó mediante el siguiente procedimiento.
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A una solución de 4-amino-W-metilbencenosulfonamida (200 mg, 1,1 mmol) y Na2HPO4 (300 mg, 2,2 mmol) en CHCl3 (10 ml) se le añadió cloruro de 4-clorobutanoilo (151 mg, 1,1 mol) gota a gota a 0° C. Después de la adición del reactivo, se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para proporcionar sm-15 bruto, que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
Esquema sintético para el compuesto 47:
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Se agitó a temperatura ambiente una solución de 2-(4-aminofenil)etanol (300 mg, 2,2 mmol), isocroman 1,3-diona (355 mg, 2,2 mmol) y KAl(SO4)2-1 2 H2O (522 mg, 11 mmol)) en MeCN (10 ml) durante 1-1,5 h. Se eliminó el solvente para obtener un producto bruto. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1% como aditivo). Los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida y se liofilización para proporcionar el compuesto 47 (25 mg, rendimiento del 5,5%) en forma de un sólido blanco. LCMS: encontrado 300.1 [M+H].
Ejemplos biológicos
EJEMPLO 1: Ensayo de diferenciación de condrocitos humanos
Se sembraron en placas MSC humanas (50.000) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante la noche. Los compuestos (en solución de DMSO) se añadieron a las células a una concentración final de 1 |jM, y las células se cultivaron durante 7 días al 5% de CO2, 37° C. Las células se fijaron con solución de formalina al 1 0 % a temperatura ambiente durante 10 min y se inmunoteñieron usando anticuerpos específicos para colágeno tipo II (Abcam), Sox9 (Santa Cruz) y proteína de matriz oligomérica de cartílago (COMP, Santa Cruz), y anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia (Li-Cor). La intensidad total de la tinción se midió usando el sistema de imagenología Oddyssey CLx (Li-Cor). Se usó vehículo (DMSO) como control para determinar el nivel de referencia de diferenciación de condrocitos. Los compuestos que muestran un aumento del 30% o más en la intensidad de la tinción en comparación con el control del vehículo se seleccionaron como éxitos activos. Los datos representativos se muestran en la Tabla 1 [A: >50% de aumento en la intensidad de la tinción en comparación con el control del vehículo; B: aumento del 30-50% en la intensidad de la tinción en comparación con el control del vehículo].
TABLA 1
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EJEMPLO 2: Ensayo de viabilidad celular
Las MSC, condrocitos, osteoblastos y sinoviocitos humanos se siembran en placas de 384 pocilios a 10.000 células por pocilio. Los compuestos se añaden a una concentración final de 100 pM. Las células se cultivan durante 48 h. La viabilidad celular se analiza mediante el ensayo Cell Titer-Glo (Promega) usando un lector de placas EnVision (PerkinElmer). La actividad de la apoptosis se analiza mediante el ensayo Caspase 3/7-Glo (Promega) utilizando un lector de placas EnVision (PerkinElmer).
EJEMPLO 3: Estudio de PK mediante inyección intraarticular en ratas
Se inyecta una solución de compuesto de 30 pl (100 pM en PBS que contiene DMSO al 0,1%) en el espacio articular de la rodilla derecha de cada rata. Los animales se sangran 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9 y 10 horas después de la inyección. Los animales se terminan a las 2 o 12 horas después de la dosis. Se recoge el plasma y el lavado articular de las rodillas inyectadas. Las cantidades de los compuestos inyectados se analizan mediante LCMS. EJEMPLO 4: Modelo de osteoartritis (OA) de desgarro meniscal medial (MMT) de rata
El menisco medial de la rodilla derecha de cada animal se desgarra quirúrgicamente para inducir la OA. La dosificación de las soluciones del compuesto (30 pl de 100 pM en PBS que contiene DMSO al 0,1%) se inicia 7 días después de la cirugía a una dosis por semana durante tres semanas. El peso corporal y los déficits en la marcha se monitorizan semanalmente justo antes de la administración. Los animales se terminan el día 28 después de la cirugía. Las articulaciones de las rodillas operadas se procesan y se tiñen histoquímicamente en busca de cartílago, y se evalúa el cartílago.
Después de 4-6 días en descalcificador de ácido fórmico al 5%, las articulaciones operadas se cortan en dos mitades aproximadamente iguales en el plano frontal y se embeben en parafina. Se cortan tres secciones de cada rodilla derecha operada (g1 -8) en pasos de aproximadamente 200 pm y se tiñen con azul de toluidina. Las rodillas izquierdas del grupo 1 y las derechas del grupo 9 tienen una sola sección preparada y teñida con azul de toluidina.
Las tres secciones de cada rodilla operada se analizan microscópicamente. El peor escenario para las dos mitades de cada portaobjetos se determina para la degeneración general del cartílago, la pérdida de proteoglicanos, el daño del colágeno y la formación de osteofitos. Luego, los valores de cada parámetro se promedian en las tres secciones para determinar las puntuaciones subjetivas generales.
Además, para algunos parámetros (que se indican a continuación), las diferencias regionales a lo largo de la meseta tibial se tienen en cuenta al dividir cada sección en tres zonas (1 exterior, 2 media, 3 interior). En el modelo quirúrgico de OA, los tercios exterior (z1) y medio (z2) son los más afectados y los cambios más leves están presentes en el tercio interior (z3). Cuando las zonas se puntúan individualmente, las puntuaciones se asignan en base al porcentaje de área de la zona afectada. Las áreas de la zona se delinean usando un micrómetro ocular.
Se miden y/o puntúan los siguientes parámetros:
La degeneración general del cartílago incluye los parámetros importantes de muerte/pérdida de condrocitos, pérdida de proteoglicanos y pérdida o fibrilación de colágeno. La degeneración del cartílago en la tibia se puntúa de ninguna a grave (valores numéricos de 0 a 5) para cada zona usando los siguientes criterios:
• 0 = sin degeneración
• 1 = degeneración mínima, dentro de la zona el 5-10% de la matriz parece no viable como resultado de una pérdida significativa de condrocitos (más del 50% de la densidad celular normal). La pérdida de PG suele estar presente en estas áreas de pérdida celular y puede haber pérdida de matriz de colágeno.
• 2 = degeneración leve, dentro de la zona el 11-25% de la matriz parece no viable como resultado de una pérdida significativa de condrocitos (más del 50% de la densidad celular normal). La pérdida de PG suele estar presente en estas áreas de pérdida celular y puede haber pérdida de matriz de colágeno.
• 3 = degeneración moderada, dentro de la zona el 26-50% de la matriz parece no viable como resultado de una pérdida significativa de condrocitos (más del 50% de la densidad celular normal). La pérdida de PG suele estar presente en estas áreas de pérdida celular y puede haber pérdida de matriz de colágeno.
• 4 = degeneración marcada, dentro de la zona el 51-75% de la matriz parece no viable como resultado de una pérdida significativa de condrocitos (más del 50% de la densidad celular normal). La pérdida de PG suele estar presente en estas áreas de pérdida celular y puede haber pérdida de matriz de colágeno.
• 5 = degeneración grave, dentro de la zona el 76-100% de la matriz parece no viable como resultado de una pérdida significativa de condrocitos (más del 50% de la densidad celular normal). La pérdida de PG suele estar presente en estas áreas de pérdida celular y puede haber pérdida de matriz de colágeno.
En algunos casos, puede usarse análisis de imágenes para determinar el % exacto de viabilidad y/o pérdida de la matriz en cada zona o en zonas seleccionadas, de tal manera que pueda compararse el % absoluto en lugar de las puntuaciones (0-5). Se calcula una suma de 3 zonas para la degeneración del cartílago además de expresar los datos para cada zona.
El mismo proceso se aplica a la evaluación del cartílago femoral con la excepción de que las lesiones no se analizan en base a las zonas, ya que las lesiones generalmente no se distribuyen sobre la superficie en un patrón zonal. Se determina la anchura total de la superficie que soporta la carga (aproximadamente 2000 um para el fémur) y se aplican los criterios anteriores a los 1/3, 2/3 o 3/3 más gravemente afectados. Por ejemplo, si 1/3 del área total (la lesión puede estar en el centro de la meseta cubriendo aproximadamente 667 um) tiene una degeneración mínima (5-10% del área total tiene pérdida de condrocitos y/o matriz), se asigna una puntuación de 1. Si esa degeneración mínima se extiende por toda la superficie (3/3), entonces la puntuación es 3. Si todo el cartílago femoral está ausente como resultado de una degeneración difusa grave, la puntuación es 15.
Además de esta puntuación global de degeneración del cartílago, el daño de la matriz de colágeno se puntúa por separado para identificar efectos más específicos de los agentes. El daño del colágeno en la meseta tibial medial (la sección más gravemente afectada de las dos mitades) se cuantifica midiendo la anchura total de lo siguiente:
• Cualquier daño (fibrilación que va desde la pérdida de espesor superficial hasta la total).
• Daño grave (pérdida total o casi total de colágeno hasta la marca de mineralización, >90% de espesor) • Daño marcado (se extiende a través del 61-90% del espesor del cartílago)
• Daño moderado (se extiende a través del 31-60% del espesor del cartílago)
• Daño leve (se extiende a través del 11-30% del espesor del cartílago)
• Daño mínimo (muy superficial, afecta solo al 10% superior)
Además de la puntuación general subjetiva del cartílago anterior, se toman dos medidas de la anchura de degeneración del cartílago:
• La anchura total de la degeneración del cartílago tibial (um) es una medida micrométrica de la extensión total de la meseta tibial afectada por cualquier tipo de degeneración (pérdida de células, pérdida de proteoglicanos o daño del colágeno). Esta medición se extiende desde el origen del osteofito con degeneración del cartílago adyacente (fuera de 1/3) a través de la superficie hasta el punto donde la capa tangencial y el cartílago subyacente parecen histológicamente normales.
• La anchura de degeneración sustancial del cartílago (um) refleja las áreas de degeneración del cartílago tibial en las que la pérdida de condrocitos y proteoglicanos se extiende a través de más del 50% del espesor del cartílago. En general, el daño del colágeno es leve (25% de profundidad) o mayor para este parámetro, pero la pérdida de condrocitos y proteoglicanos se extiende por lo menos al 50% o más de la profundidad del cartílago.
Una profundidad micrométrica de cualquier tipo de lesión (pérdida de condrocitos y proteoglicanos, pero puede tener una buena retención de la matriz de colágeno y sin fibrilación), expresada como una relación de la profundidad del área cambiada frente a la profundidad de la marca de mineralización, se toma en el área de mayor gravedad de la lesión en cada una de las tres zonas a lo largo de la superficie tibial en el punto medio de la zona. Esta medida es el análisis más crítico de cualquier tipo de cambio microscópico presente. El denominador puede servir como una medida media del espesor del cartílago en cada una de las tres zonas para comparar los anabólicos cuando se toman medidas en el punto medio de la zona.
La puntuación de los osteofitos y la categorización en pequeños, medianos y grandes se realiza con un micrómetro ocular. Los cambios proliferativos de la zona marginal deben ser >200 pm para poder ser medidos y designados como osteofitos. Las puntuaciones se asignan al osteofito más grande en cada sección (que típicamente se encuentra en la tibia) de acuerdo con los siguientes criterios:
• 1 = pequeño hasta 299 |jm
• 2 = moderado 300-399 jm
• 3 = grande 400-499 jm
• 4 = muy grande 500-599
• 5 = muy grande >600
También se registra la medición real de osteofitos (marca de mineralización hasta el punto de distancia más lejano que se extiende hacia la membrana sinovial).
La puntuación de degeneración del cartílago femoral y la suma de tres zonas de las puntuaciones de degeneración del cartílago tibial (media de tres niveles) se suman para crear una puntuación de degeneración del cartílago total. La puntuación media de osteofitos para cada articulación se suma a este valor para producir una puntuación total de la articulación.
Análisis de imágenes
Para cuantificar y comparar la conservación de la matriz del cartílago, se toman mediciones del área del cartílago de la sección más gravemente afectada de cada animal. Las fotomicrografías se toman con una cámara de microscopio CoolSNAP-Pro y se cargan en el software ImagePro Plus. Se toman las siguientes mediciones de los trazados de estas microfotografías, cuatro por página, que se incluyen en el informe:
• Área total desde la marca de mineralización hasta la superficie (o superficie proyectada en áreas degeneradas) sobre 9 cm (microfotografía) de la meseta tibial, medida desde el borde interno del osteofito • Área de matriz no viable (cartílago con menos del 50% de condrocitos, proteoglicanos y colágeno intacto) y sin matriz dentro del área total
• Área sin matriz dentro del área total
El área de la matriz no viable se resta del área total para obtener el área de la matriz viable, y el área sin matriz se resta del área total para obtener el área de cualquier matriz (matriz de colágeno con o sin condrocitos y proteoglicanos). Estos dos valores se comparan luego con el área total para derivar el porcentaje de área de matriz viable y el porcentaje de cualquier área de matriz, que se comparan entre grupos. En este proceso se incluyen cinco rodillas izquierdas del grupo de vehículos como controles normales. Este proceso puede usarse para analizar toda la superficie o zonas seleccionadas dependiendo de la gravedad de la lesión y los efectos aparentes del tratamiento.
La reacción sinovial, si es anormal, se describe (debe ser principalmente fibrosis) y se caracteriza con respecto al tipo y grado de inflamación, pero no se incluye en la puntuación de OA.
El daño a la capa de cartílago calcificado y al hueso subcondral (en el peor de los casos para todas las secciones) se puntúa usando los siguientes criterios:
• 0 = Sin cambios
• 1 = basofilia aumentada en la marca de mineralización, sin fragmentación de la marca de mineralización, sin cambios en la médula ósea o si está presente mínima y focal
• 2 = basofilia aumentada en la marca de mineralización, fragmentación focal mínima a leve del cartílago calcificado de la marca de mineralización, el cambio mesenquimatoso en la médula implica 1/4 del área total, pero generalmente se limita a la región subcondral debajo de la lesión
• 3 = basofilia aumentada en la marca de mineralización, fragmentación focal o multifocal de leve a marcada del cartílago calcificado (multifocal), el cambio mesenquimal en la médula es de hasta 3/4 del área total, las áreas de condrogénesis medular pueden ser evidentes pero no hay un colapso importante del cartílago articular en hueso epifisario (depresión definida en la superficie)
• 4 = basofilia aumentada en la marca de mineralización, fragmentación del cartílago calcificado de marcada a grave, el cambio mesenquimal de la médula ósea implica hasta 3/4 del área y el cartílago articular se ha colapsado en la epífisis a una profundidad de 250 jm o menos desde la marca de mineralización (ver depresión definida en la superficie cartílago)
• 5 = basofilia aumentada en la marca de mineralización, fragmentación del cartílago calcificado de marcada a grave, el cambio mesenquimal de la médula ósea implica hasta 3/4 del área y el cartílago articular se ha colapsado en la epífisis a una profundidad de más de 250 jm desde la marca de mineralización
Además, se toman medidas del espesor de la reparación del ligamento sinovial/colateral medial en un área no tangencial de la sección.
El espesor de la placa de crecimiento se mide en todas las rodillas en los lados medial y lateral (2 medidas/articulación) en el punto medio aproximado de la fisis medial y lateral (asumiendo un área no tangencial de la sección).
EJEMPLO 5: Extracción y cuantificación de compuestos de condrogénesis en muestras de rata de plasma y articulaciones
El análisis LC-MS/MS para los compuestos de condrogénesis se realizó usando un API 3000 equipado con un HPLC Agilent 1100 y un automuestreador de Leap Technologies. Se usó una columna analítica HPLC Phenomenex 5 micras, 100 A Luna C18 (2) con dimensiones de 2,0 x 50 mm (número de pieza 00B-4252-B0) a una temperatura de 30 C, caudal de 0,6 ml/min, volumen de inyección de 10 ul y un tiempo de ejecución de 6,0 min. La fase móvil A1 era ácido fórmico al 0,1% en agua y la fase móvil B1 era ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. El gradiente fue del 90% de A1/10% de B1 en el momento 0; 90% de A1/10% de B1 en un tiempo de 1,0 min; 10% de A1/90% de B1 en un tiempo de 2,0 min; 10% de A1/90% de B1 en un tiempo de 4,0 min; 90% de A1/10% de B1 en el tiempo de 4,10 min; 90% de A1/10% de B1 en un tiempo de 6,0 min. Los analitos y la cuantificación del patrón interno se realizaron usando el método de cuantificación de Monitorización de Reacciones Múltiples (MRM). A continuación se enumeran los métodos específicos usados para dosificar y medir la exposición en plasma y la concentración observada en el extracto de la articulación.
Muestras de plasma de rata: Se preparó una curva estándar de calibración mediante dilución en serie de una solución de pico concentrada del compuesto en plasma de rata de control. Se prepararon estándares de calibración y muestras de plasma de rata mediante precipitación de proteínas añadiendo alícuotas de acetonitrilo y estándar interno a cada alícuota de estándares y muestras. Después del mezcla con vórtice y la centrifugación, se diluyeron alícuotas de los sobrenadantes de cada estándar y las muestras con ácido fórmico en agua, se mezclaron y se inyectaron. Todas las muestras de plasma recogidas después de la dosificación IA (comenzando en t = 0, 0.5, 1, 2, 4 y 6 h) indicaron que no hay exposición sistémica para ninguno de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
Muestras de la articulación de la rodilla de rata: Se preparó una curva estándar de calibración mediante dilución en serie de una solución de pico concentrada del compuesto en diluyentes estándar internos. El diluyente de estándar interno se preparó disolviendo el compuesto de estándar interno a una cierta concentración en acetonitrilo. Las muestras de la articulación de la rodilla de rata para cada punto temporal se trituraron individualmente y se transfirieron a cada tubo de centrífuga y se añadió 1,0 ml de diluyente de estándar interno. Cada tubo de centrífuga se agitó con vórtice y se centrifugó durante 30 minutos. De cada tubo, se eliminó el sobrenadante y se inyectó en la columna para su análisis. Además, las muestras de plasma se obtuvieron mediante sangrados retroorbitales en tubos recubiertos de heparina y se almacenaron a -80°C y luego se procesaron por analogía con el protocolo descrito anteriormente para muestras de plasma de rata.
Administración del compuesto y procesamiento tisular: se inyectaron 30 pl de solución de compuesto 100 pM (PBS con DMSO al 0,1%) en el espacio intraarticular de la rodilla derecha de cada animal. Los animales se sacrificaron en los puntos temporales indicados (0 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h). Se usaron cuatro animales para cada punto temporal. Se recogieron las articulaciones de la rodilla inyectadas, se congelaron al instante en nitrógeno líquido. Las articulaciones enteras se molieron en polvo mientras se congelaban, se mezclaron con 1 ml de acetonitrilo que contenía estándar interno, se incubaron a 4° C durante la noche, se agitaron en vórtice y se centrifugaron durante 30 min. El sobrenadante de cada muestra se analizó mediante LC-MS/MS. Los datos que se muestran en la Tabla 2 indican la concentración observada en el extracto de rodilla. ND = No determinado.
TABLA 2
Figure imgf000149_0001
EJEMPLO 6: Composición parenteral de un compuesto presentado en la presente
Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de un compuesto presentado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua del mismo, en DMSO y luego se mezclan con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación adecuada para la administración por inyección.
EJEMPLO 7: Composición oral de un compuesto presentado en la presente
Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan a fondo 400 mg de un compuesto presentado en la presente y los siguientes ingredientes y se prensan en comprimidos de una sola ranura.
Formulación de comprimidos
Ingrediente_________________ Cantidad por comprimido mg
compuesto 400
maicena 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato de magnesio 5
Los siguientes ingredientes se mezclan a fondo y se cargan en una cápsula de gelatina de cáscara dura.
Formulación de cápsulas Ingrediente_________________________Cantidad por cápsula mg
compuesto 200
lactosa secada por pulverización 148
estearato de magnesio 2

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula IIc, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en la mejora de la artritis o lesiones articulares en un mamífero:
Figure imgf000151_0001
en donde
cada R1 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, CN, NO2, SR4, S(O)R4, SO2R4, NHR5, NR4R5, CO2H, o CO2R4 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
B es NHSO2R3 o NR3SO2R3;
R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, halo, y C(O)alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o alquilo opcionalmente sustituido;
cada R3 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, C(O)R4, C(O)OR4, C(O)NR4R4 o SO2R4; y
A es C(O)NHR2 o C(O)NR2R4; siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000151_0002
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que R2 es fenilo monosustituido o bisustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente sustituido para incluir uno o más átomos internos de oxígeno, azufre o nitrógeno, halo y C(O)alquilo.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R3 es alquilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en el que R3 es CH3.
5. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es C(O)NHR2.
6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
Figure imgf000151_0003
el que n es 0, 1 o 2.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000151_0004
Figure imgf000152_0001
, y
Figure imgf000152_0002
o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto seleccionado de
; o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 8, o una sal, solvato, polimorfo, éster, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además un compuesto adicional que es terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la artritis o lesiones articulares y/o los síntomas asociados con artritis o lesiones articulares en un mamífero.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el compuesto adicional se selecciona de AINE, analgésicos, proteína 3 similar a angiopoyetina (ANGPTL3) o variante condrogénica de la misma, calcitonina de salmón oral, inhibidores de iNOS, vitamina D3, inhibidores de caspasa, hidrolizado de colágeno, FGF18, BMP7, insaponificables de aguacate soja (ASU) y ácido hialurónico.
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