JP2005194191A - 抗肥満薬、脂肪肝治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】肥満または脂肪肝の予防および治療に用いる事ができる新規薬剤を提供する。
【解決手段】アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物、特に特定の構造を有したアシルスルホンアミド誘導体を抗肥満または抗脂肪肝の予防および治療薬として用いる。
【選択図】 なし
【解決手段】アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物、特に特定の構造を有したアシルスルホンアミド誘導体を抗肥満または抗脂肪肝の予防および治療薬として用いる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な肥満治療剤並びに脂肪肝治療剤に関する。更に詳しくはアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する肥満治療剤並びに脂肪肝治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
世界的に中高年者の死亡原因として心臓病や脳卒中が高い割合を占めるが、これらの病態は肥満との関係が直接示唆されている。
実際に肥満治療が致命的な病態の予防につながる証拠として、２型糖尿病患者の体重を5-10 %減少させることにより２型糖尿病の血糖コントロールが是正され、糖尿病合併症発症のリスクが減少し、高血圧や高脂血症などの心血管疾患のリスクファクターを減らすことができることができる。また高齢２型糖尿病患者において1 kgの体重減少が、2-3ヶ月の延命に結びつくことが報告されているように、肥満治療は生活の質的向上のみならず患者の寿命を延長させることが明らかになっている。肥満治療の基本は運動療法と食事療法により生活習慣を改善することにあるが、これらが人間の根源的な欲求と相反するものであること、さらに労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など各種社会的要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。
実際これらの療法では長期にわたって体重を維持する、或いは大きく体重を減少させることが困難である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完又は代替することのできる医薬品が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規かつ優れた肥満治療剤・治療法の開発、詳しくは患者の体重増加を防止・改善し、その結果として肥満と相関する心血管疾患のリスクファクターの悪化を伴う症候群を改善する治療剤・治療法、さらに脂肪肝症状を改善する治療剤・治療法の開発、提供にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する骨格を持つ化合物が、モデル動物の体重増加を防止し、肥満を予防・改善し、さらに肝臓への脂肪の蓄積の減少をもたらし、血中肝機能指標の異常が著明に改善され、上記課題の要求を満たすことを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明はアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する化合物を有効成分として含有する肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤本発明である。
【０００５】
本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は例えば下記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体をあげることができる。
【０００６】
【化４】
【０００７】
で表されるアシルスルホンアミド誘導体（式中、R1は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基であり、R2は水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基であり、R3は置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR4O-で表される基（式中、R4は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基である。）であり、Yは-CH=CH-、-N=CH-もしくは-CH=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、環Aは置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基または置換もしくは無置換の環状アルキル基である。）
【０００８】
なお、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、環Aが１,２位に置換位置を有する芳香族炭化水素基、１,２位に置換位置を有する芳香族複素環基または１,１位に置換位置を有する環状アルキル基である場合、好ましくは環Aが置換または無置換のフェニル基である場合に高い活性を示す。
また、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、R3が置換もしくは無置換のC3〜C8のアルキル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、置換もしくは無置換のC3〜C9のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニルオキシ基、または
置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニルオキシ基である場合、好ましくはR3が置換または無置換のC3〜C8のアルキル基である場合、更に好ましくはR3が-(CH2)4-CH3又は-(CH2)5-OHで表される基である場合に高い活性を示す。
【０００９】
さらに、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルケニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルキニル基または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルコキシル基である場合、好ましくはR1が置換のエチニル基である場合、更に好ましくはR1のエチニル基の置換基が、アリール基である場合に高い活性を示し、この中でもR1のエチニル基の置換基が、１または２以上のフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基である場合に、高い活性を示す。
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明の抗肥満薬、または抗脂肪肝薬はアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する。アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物は例えば上記一般式（Ｉ）で示される化合物をあげることができる。なお、一般式（Ｉ）で示される化合物及びその製造方法は例えば特開平１１−１７１８５６号公報に記載されている。
【００１１】
以下に、前記一般式（Ｉ）のアシルスルホンアミド誘導体について、更に詳細に説明する。
「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、１−プロピルブチル、２−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、１，１−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、５，５−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ−ノニル、１−メチルオクチル、７−メチルオクチル、６，６−ジメチルヘプチル、ｎ−デシル、１−メチルノニル、８−メチルノニル、７，７−ジメチルオクチル、ｎ−ウンデカシル、１−メチルデシル、９−メチルデシル、８，８−ジメチルノニル、ｎ−ドデシル、１−メチルウンデシル、１０−メチルウンデシル、５−メチルウンデシル、９，９−ジメチルデシル等を例示することができる。またこれらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、水酸基、アルコキシル基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル等の芳香族複素環基を例示することができる。また、これらの芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基には更に前記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、チオール基等の置換基を有することもできる。
【００１２】
また、「Ｃ1〜Ｃ20のアルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」の例示に加え、さらにドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１３】
「Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、エテニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−メチルブテニル、１，３−ブタンジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、４，４−ジメチル−１−ペンテニル、１，３−ペンタンジエニル、１，３−ヘキサンジエニル、２−シクロヘキシルエテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１４】
また、「Ｃ2〜Ｃ20のアルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル基」の例示に加え、さらにトリデセニル、トリデカジエニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、ペンタデセニル、ペンタデカジエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデセニル、ヘキサデカジエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデセニル、ヘプタデカジエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、オクタデカトリエニル、ノナデセニル、ノナデカジエニル、ノナデカトリエニル、イコセニル、イコサジエニル、イコサトリエニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１５】
「Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、エチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル等が挙げられ、これらの基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができ、その他特に好ましくは、１又は２以上のフッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基を挙げる事ができる。
また、「Ｃ2〜Ｃ20のアルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ2〜Ｃ12のアルキル基」の例示に加え、さらにトリデシニル、トリデカジイニル、テトラデシニル、テトラデカジイニル、ペンタデシニル、ペンタデカジイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデシニル、ヘキサデカジイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデシニル、ヘプタデカジイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデシニル、オクタデカジイニル、オクタデカトリイニル、ノナデシニル、ノナデカジイニル、ノナデカトリイニル、イコシニル、イコサジイニル、イコサトリイニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１６】
また、「Ｃ1〜Ｃ12のアルコキシル基」とは、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、３−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ウンデシルオキシ等を例示することができる。またこれらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１７】
また、「Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ1〜Ｃ12のアルコキシル基」の例示に加え、さらにトリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ等を例示することができ、これらのアルコキシル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１８】
「置換アミノ基」としては、窒素原子に前記置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、置換若しくは無置換のＣ2〜Ｃ20のアルケニル基、置換若しくは無置換のＣ2〜Ｃ20のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基が１乃至２置換した基であり、さらにこのアルキル基は結合する窒素原子と一体となり、５〜７員の窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を含んでもよい飽和複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、２−プロペニルアミノ、２−ブテニルアミノ、３−ブテニルアミノ、１−ピロジリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェンニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ等の基を挙げることができる。
【００１９】
また、「Ｃ1〜Ｃ6 のアルキルチオ基」とは、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換チオ基を意味し、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−メチルプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチル−２−プロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ基等を例示することができる。またこれらのアルキルチオ基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００２０】
また、「置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式又は多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、例えばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。
【００２１】
「置換若しくは無置換の芳香族複素環基」とは、環構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なくとも１以上含む、５員環又は６員環の基であり、これらはベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい基をいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
【００２２】
本発明が提供する前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ａで示される環は、上記した芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であるが、特にフェニル基が好ましく、また、これらの基における置換様式は、アシルスルホンアミド側鎖並びにアミド側鎖が１，２位に置換位置を有するものが好ましく、Ａが環状アルキル基である場合にはこれらの側鎖は１，１位に置換されるものが好ましい。
【００２３】
また、前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ3 は置換若しくは無置換のＣ3〜Ｃ8のアルキル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルケニル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルキニル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、置換若しくは無置換のＣ3〜Ｃ9のアルコキシル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルケニルオキシ基又は置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルキニルオキシ基であることが好ましい。
【００２４】
前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ1 は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ1〜Ｃ4 のアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ2〜Ｃ4 のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ2〜Ｃ4 のアルキニル基、又は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ1〜Ｃ4 のアルコキシル基であることが好ましい。
【００２５】
さらに、前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ1 は無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルキル基、無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルケニル基、無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルキニル基、又は無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルコキシル基であることが好ましい。
【００２６】
さらにR1のエチニル基の置換基が
【００２７】
【化５】
【００２８】
のいずれかである化合物が好ましく、この中でも特にR1のエチニル基の置換基が
【００２９】
【化６】
【００３０】
である化合物が好ましい。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は具体的に特開平１１−１７１８５６号公報に記載の化合物を例示することができるが、それ以外の化合物としてまた特に好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（２−プロピルオキシアセチルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００３２】
前記一般式（Ｉ）のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば特開平１１−１７１８５６号公報に記載の下記の化学式で示す製造方法に従って製造することができる。
【００３３】
【化７】
【００３４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ及び環Ａは前記定義のとおりであり、Ｘは、塩素、臭素等のハロゲン原子スクシンイミド基又はイミダゾリル基）
【００３５】
（第１工程）
本工程は、式（II）で示されるアミノスルホンアミド化合物と、式（III）で示されるカルボン酸とを縮合させて式（IV）で示されるスルホンアミド化合物を製造する工程である。
本工程には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド等の縮合剤を用いる方法、式（III）で示されるカルボン酸を塩化チオニル又は五塩化リン等のハロゲン化剤で対応する酸ハライドへ変換し、適当な塩基を存在させ縮合する方法、或いは式（III）で示されるカルボン酸をｐ−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させ縮合する方法が挙げられる。
また反応には、式（II）で示されるアミノスルホンアミド化合物と、式（III）で示されるカルボン酸をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、０．１乃至２５時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、反応させる式（III）で示されるカルボン酸に対してほぼ１．２倍当量添加させるのが良い。
【００３６】
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して１〜１０倍当量使用することが好ましい。
本工程は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
【００３７】
（第２工程）
本工程は、式（IV）で示されるスルホンアミド化合物と、式（Ｖ）で示されるアシル化合物とを塩基の存在下反応させて式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド化合物を製造する工程である。
本工程で使用する式（Ｖ）で示されるアシル化合物において、Ｘは、塩素、臭素等のハロゲン原子、スクシンイミド基、イミダゾリル基等である。
使用する塩基としては前記第１工程と同じ塩基を用いることができ、その使用量はカルボン酸化合物に対して１〜１０当量使用することが好ましい。
反応には、式（IV）で示されるスルホンアミド化合物と、式（Ｖ）で示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、０．１乃至２５時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。
反応は不活性溶媒中で行うことができる。この不活性溶媒としては第１工程と同じ溶媒を挙げることができる。
上記したこれらの反応を適宜組み合わせることにより目的とする前記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体を得ることができ、必要に応じて反応溶液を通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
【００３８】
本発明の肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤は、種々の剤型で投与することが可能であるが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤として投与することが好ましい。経口投与製剤は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。
【００３９】
また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この注射剤は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散又は可溶化しておいてもよいし、必要時にその都度分散又は可溶化し得るように注射用結晶製剤又は凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体にはｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。
かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を、一気に又は点滴等により投与することができる。
【００４０】
本発明の有効成分、製剤の何れにおいても医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性向上剤、その他製剤として必要な物質を含有してよく、これらを適宜組み合わせて処方することにより製剤を製造することができる。
【００４１】
本発明の肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤をヒトに投与する場合、年齢及び対象疾患の症状等により異なるが、その有効量、例えば、通常１日に０．０１〜１０００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００４２】
上記一般式（Ｉ）の化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む２種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。また一般式（Ｉ）の誘導体についても同様である。請求項中に示される化合物或いはその誘導体と組み合わせて用いることのできる薬剤としては、例えばインスリン、例えばグリベンクラミドやトルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニドなどの食後高血糖抑制剤、例えばアカルボース、ボグリボースなどのアルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトフォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのPPAR-ガンマアゴニスト、例えばクロフィブラートなどのPPAR-アルファアゴニスト、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満または肥満に相関した症候群、或いは脂肪肝の予防・治療を目的として請求項中に示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
【００４３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら限定されるものではない。
【００４４】
（参考例１） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００４５】
【化８】
【００４６】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０４ｍｇ（収率９２．８％）を得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０４−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），１１．４８（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３８４，３１１６，１７１８，１６６０，１５４４，１５１０，１４４２，１３４０，１１７０，１１３０，７５８，６９８，５８６
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４２（ｍ＋，２６），４４４（５），４２８（２），３６４（３７），２７３（１００），２４５（１２）
ｍ．ｐ．：１９４−１９６℃
【００４８】
（参考例２） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００４９】
【化９】
【００５０】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５２０ｍｇ（収率９３．４％）を得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７１６，１７０４，１６８８，１５８８，１４３８，１３４０，１２９６，１１２６，７６０，６９６，５９０
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５５５（ｍ−Ｈ，１００）
ｍ．ｐ．：１６９−１７１℃
【００５２】
（参考例３） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（２−プロピルオキシアセチルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００５３】
【化１０】
【００５４】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に２−プロピルオキシ酢酸１３０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４９６ｍｇ（収率９１．０％）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４１２，３２８４，１７２４，１６９２，１５９０，１３４２，１１５４，８５４，７６６
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４３（ｍ−Ｈ，１００）
ｍ．ｐ．：１７５−１７７℃
【００５６】
（参考例４） ４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００５７】
【化１１】
【００５８】
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル安息香酸２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．５２ｇ（収率７９．３％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８１−７．８７（６Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）
【００６０】
（参考例５） ４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００６１】
【化１２】
【００６２】
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１３ｍｇ（収率９４．６％）を得た。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０４−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９８（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３１１６，１７００，１６４８，１５８２，１５３４，１３１８，１１６６，１１３４，８４４
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４２（ｍ＋，３４），４４４（６），４２８（３），３６４（５０），２７３（１００），２４５（２０）
ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃
【００６４】
（参考例６） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００６５】
【化１３】
【００６６】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル安息香酸３．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．３２ｇ（収率７２．１％）を得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．８５−５．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
【００６８】
（参考例７） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００６９】
【化１４】
【００７０】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４６０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１７ｍｇ（収率９５．７％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３１１２，１７００，１６５０，１５８２，１５１６，１２５０，１１６６，８５８
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５５８（ｍ＋，２２），４６０（３），３８０（１８），２８９（１００），２６１（１７）
ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃
【００７２】
（参考例８） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００７３】
【化１５】
【００７４】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５３８ｍｇ（収率９４．０％）を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３２０，１７３６，１７１６，１６５２，１５８２，１５３８，１５１６，１４４４，１２５０，１１３６，８５６，７６４，５７６
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５７１（ｍ−Ｈ，１８），４５９（１００）
ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃
【００７６】
（参考例９） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００７７】
【化１６】
【００７８】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル安息香酸２．４０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．０8ｇ（収率７８．２％）を得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．２９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
【００８０】
（参考例１０） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００８１】
【化１７】
【００８２】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４７１ｍｇ（収率９５．７％）を得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３７２，１７０６，１６５８，１５８８，１５４０，１５１６，１３２０，８３４，７６６
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４９２（ｍ＋，２６），３９４（６），３７８（３），３１４（２５），２２３（１００），１９４（１５）
ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃
【００８４】
（参考例１１） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００８５】
【化１８】
【００８６】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４７２ｍｇ（収率９３．１％）を得た。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７２２，１６９８，１６８０，１５１４，１２９４，８５４，７５８，５８４
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５０５（ｍ−Ｈ，９０），３９３（１００）
ｍ．ｐ．：１７９−１８１℃
【００８８】
（参考例１２） ４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００８９】
【化１９】
【００９０】
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル安息香酸２．４０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．０６ｇ（収率７７．７％）を得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）
【００９２】
（参考例１３） ４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００９３】
【化２０】
【００９４】
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６６ｍｇ（収率９４．６％）を得た。
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７０６，１６５８，１５８８，１５４０，１３４２，１１４２，８６２，７６８，５８４
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４９２（ｍ＋，２１），３９４（４），３７８（２），３１４（２２），２２３（１００），１９４（２０）
ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃
【００９６】
（参考例１４）
【００９７】
【化２１】
【００９８】
4-ヨード安息香酸エチル(1.11g, 4.03mmol)をジエチルアミン(10ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下3-エチニル-α,α,α-トリフルオトルエン(1.03g, 6.05mmol)、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム(28.3mg, 0.0403mmol)及びヨウ化銅(15.4ｍｇ、0.0806mmol)を加え50℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下ジエチルアミンを留去、残留物に１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物1.28ｇ（収率＞99％）を得た。
【００９９】
1H-NMR（ CDCl3 ） : 1.42 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 4.40( 2H, q, J=7.2 ), 7.50( 1H, dd, J=7.5 ), 7.58-7.61( 3H, m ), 7.60( 2H, d, J=8.7 ), 7.71( 1H, d, J=7.5 ), 7.81( 1H, S ), 8.05( 2H, d, J=8.7 )
【０１００】
（参考例１５）
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
参考例1４で製造した化合物(1.28g, 4.03mmol)をメタノール（10ml）,THF(15ml)に溶解し、２N-NaOH(3.0ml, 6.05mmol)を加え室温で1.5ｈ攪拌した。反応終了後、反応溶液に１N-HCｌを加え酸性にし、減圧下溶媒を留去、残留物に多量のH2Oを加え一晩放置した。析出した結晶を濾過し、標記化合物1.06ｇ（収率91％）を得た。
【０１０３】
1H-NMR（ DMSO ） : 7.70-7.73( 1H, m ), 7.72( 2H, d, J=8.4 ), 7.82( 1H,ｄｄ, J=8.7 ), 7.91( 1H, dd, J=7.5 ), 7.97( 1H, S ), 7.99( 2H, d, J=8.4 )
【０１０４】
（参考例１６）
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
参考例１５で製造した化合物（4.82g, 16.6mmol）の塩化チオニル(10ｍｌ)溶液を1ｈ加熱還流後、塩化チオニルを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン(30ｍｌ)に溶解し、この溶液を別途用意した2-アミノベンゼンスルフォンアミド（2.84g, 16.6mmol）のピリジン(50ｍｌ)溶液に氷冷下滴下し、室温で1.5ｈ攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去、残留物に１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し標記化合物4.62ｇ（収率62％）得た。
【０１０７】
1H-NMR（ DMSO ） : 7.34-7.40 ( 1H, ｍ ), 7.65-7.74( 2H, ｍ ), 7.76-7.85( 4H,ｍ ), 7.91-7.96( 2H, m ), 7.98-8.02( 3H, ｍ ), 8.42-8.46( 1H, ｍ )
【０１０８】
（参考例１７）
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
エチル６−ヒドロキシヘキサノエート（900mg, 5.61mmol）を塩化メチレン(20ml)に溶解し、イミダゾール（381mg, 5.61mmol）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（1.45ml, 5.61mmol）を加え、室温で16ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を2.21ｇ（収率>99％）得た。
【０１１１】
1H-NMR（ CDCｌ３ ） : 1.04-1.08（ 9H, m ）, 1.26( 3H, t, J=7.2 ), 1.33-1.44( 2H, m ), 1.52-1.66( 2H, m ), 2.27( 2H, t, J=7.8 ), 3.65( 2H, t, J=6.6 ), 4.12( 2H, q, J=7.2 ), 7.30-7.75( 10H, m )
【０１１２】
（参考例１８）
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
参考例１７で製造した化合物(2.21g, 5.61mmol)をＴＨＦ (50ml)に溶解し、大過剰量の2N-NaOH水溶液を加え室温で20時間攪拌した。反応終了後、1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を1.88ｇ（ 収率90％ ）得た。
【０１１５】
1H-NMR（ CDCｌ３ ） :1.05（ 9H, s ）, 1.27( 3H, t, J=7.2 ), 1.36-1.47( 2H, m ), 1.53-1.68( 2H, m ), 2.34( 2H, t, J=7.2 ), 3.66( 2H, t, J=6.3 ), 7.30-7.75( 10H, m )
【０１１６】
（参考例１９）
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
アルゴン雰囲気下、参考例3で製造した化合物( 350mg, 0.791mmol )をTHF( 5ml )に溶解し、0℃に冷却後60％NaH (32ｍg, 0.791mmol)を加え0℃で30分攪拌した。この溶液を、別途用意した、参考例１８で製造した化合物(290mg, 0.791mmol)をTHF(5ml)に溶解し、0℃に冷却後60％NaH (32ｍg, 0.791mmol)を加え0℃で30分攪拌後、ピバロイルクロライド (0.10mml, 0.791mmol )を加え30分攪拌したものに対し、0℃下で加え室温で3.5ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて、残留物をTHF( 50ml )に溶解し、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)を加え室温で17ｈ、60℃で3ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物388mg(収率 77%, 2steps)で得た。
【０１１９】
1H-NMR（ DMSO ） : 0.92 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.11-1.20( 2H, m ), 1.26-1.41( 4H, m ), 2.10-2.18( 2H, m ), 7.31-7.38( 1H, m ), 7.68-7.73( 1H, m ), 7.78-7.94( 7H, m ), 7.90-8.01( 1H,m ), 8.05-8.07( 2H, m ), 8.35-8.38( 1H, m )
【０１２０】
（実施例１）
肥満糖尿病モデルdb/dbマウス（８週齢、雌性）に参考例１の化合物Aを100 mg/kg、一日に二回経口投与した。対照としてdb/dbマウスまたはやせ型正常動物であるdb/+マウスに賦形剤のみを投与した。１週間投与を継続し、試験期間中動物の体重を測定し、試験終了時に剖検を行って肝臓重量及び血中アラニンアミノトランスフェラーゼ（GPT）濃度を測定した。試験期間中の体重の推移を図１に、試験終了時の肝臓重量を図２に、試験終了時の血中GPT濃度の測定結果を図３に示す。
【０１２１】
【図１】
【０１２２】
【図２】
【０１２３】
【図３】
【０１２４】
図１から明らかなように、化合物A投与群では対照群に比べて投与後の体重は低く、化合物Aが抗肥満作用を有することが示された。さらに図２で示された通り、db/dbマウスの肝臓は正常動物に比べて重量が大きく、図３で示された通り、肝機能指標である血中GPT濃度が正常動物に比較して著明に高く、脂肪肝症状を呈していた。一方、化合物Aの投与によってこれらの指標は対照群よりもやせ型動物の値に近く、化合物Aは脂肪肝の治療効果を有することが明らかである。
【０１２５】
（実施例２）
C57BL/6Nマウス（雄性、８週齢）を体重に差がないように群分けを行い、参考例１の化合物Aを100 mg/kg、一日二回ずつ約二週間経口投与した。対照としては賦形剤のみを経口投与し、投与期間中の体重を測定した。投与期間中の動物の体重推移を図４に示した。
【０１２６】
【図４】
【０１２７】
図４から明らかなように、化合物Aの投与によって正常マウスの体重増加が抑制された。メトフォルミンは、わずかながら体重減少を引き起こすことが２型糖尿病患者への投与で認められているが、化合物A投与群の実験終了時体重はメトフォルミン投与群より小さく、化合物A投与群の抗肥満作用はメトフォルミンより強かった。なお、試験期間中に群間で摂食量や血液生化学的分析に差は認められず、下痢、便秘などの副作用もなく、化合物Aの体重増加抑制作用は毒性に起因するものではないと考えられた。
【０１２８】
（実施例３）
肥満糖尿病モデルKKAYマウス（８週齢、雄性）に参考例１９に記載の化合物を175 mg/kg、一日に二回四日間経口投与した。対照としてはKKAYマウスに賦形剤のみを投与した。試験終了時における各個体の体重を、投与開始日の各個体の体重に対する割合として計算したところ、対照群では99.0±0.5 %（平均値±標準誤差）、化合物投与群では96.9±0.7 %であり、この化合物の抗肥満作用が認められた。
【０１２９】
上記のように、一般式（Ｉ）に示される化合物は糖尿病自然発症モデル動物であるdb/dbマウスの体重増加を抑制する抗肥満作用を有することが判明した。
さらに一般式（Ｉ）に示される化合物はモデル動物の脂肪肝の増悪に伴う肝臓重量の増加を抑制し、脂肪肝症の特徴である血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇を抑制する効果を有する事が判明した。
【０１３０】
【発明の効果】
上記のように、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物は体重増加を予防・改善する新規な抗肥満薬、或いは脂肪肝を予防・改善する新規な抗脂肪肝薬として用いることができる。
【０１３１】
【発明の効図面の説明】
図１ db/dbマウスの体重変化を示す図である
図２ マウスの肝重量変化を示す図である
図３ マウスの血漿中ＧＰＴ濃度を示す図である
図４ マウスの体重推移を示す図である
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な肥満治療剤並びに脂肪肝治療剤に関する。更に詳しくはアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する肥満治療剤並びに脂肪肝治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
世界的に中高年者の死亡原因として心臓病や脳卒中が高い割合を占めるが、これらの病態は肥満との関係が直接示唆されている。
実際に肥満治療が致命的な病態の予防につながる証拠として、２型糖尿病患者の体重を5-10 %減少させることにより２型糖尿病の血糖コントロールが是正され、糖尿病合併症発症のリスクが減少し、高血圧や高脂血症などの心血管疾患のリスクファクターを減らすことができることができる。また高齢２型糖尿病患者において1 kgの体重減少が、2-3ヶ月の延命に結びつくことが報告されているように、肥満治療は生活の質的向上のみならず患者の寿命を延長させることが明らかになっている。肥満治療の基本は運動療法と食事療法により生活習慣を改善することにあるが、これらが人間の根源的な欲求と相反するものであること、さらに労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など各種社会的要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。
実際これらの療法では長期にわたって体重を維持する、或いは大きく体重を減少させることが困難である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完又は代替することのできる医薬品が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規かつ優れた肥満治療剤・治療法の開発、詳しくは患者の体重増加を防止・改善し、その結果として肥満と相関する心血管疾患のリスクファクターの悪化を伴う症候群を改善する治療剤・治療法、さらに脂肪肝症状を改善する治療剤・治療法の開発、提供にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する骨格を持つ化合物が、モデル動物の体重増加を防止し、肥満を予防・改善し、さらに肝臓への脂肪の蓄積の減少をもたらし、血中肝機能指標の異常が著明に改善され、上記課題の要求を満たすことを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明はアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害害作用を有する化合物を有効成分として含有する肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤本発明である。
【０００５】
本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は例えば下記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体をあげることができる。
【０００６】
【化４】
で表されるアシルスルホンアミド誘導体（式中、R1は置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、または置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシル基であり、R2は水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基であり、R3は置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR4O-で表される基（式中、R4は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基である。）であり、Yは-CH=CH-、-N=CH-もしくは-CH=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、環Aは置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基または置換もしくは無置換の環状アルキル基である。）
【０００８】
なお、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、環Aが１,２位に置換位置を有する芳香族炭化水素基、１,２位に置換位置を有する芳香族複素環基または１,１位に置換位置を有する環状アルキル基である場合、好ましくは環Aが置換または無置換のフェニル基である場合に高い活性を示す。
また、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、R3が置換もしくは無置換のC3〜C8のアルキル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、置換もしくは無置換のC3〜C9のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニルオキシ基、または
置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニルオキシ基である場合、好ましくはR3が置換または無置換のC3〜C8のアルキル基である場合、更に好ましくはR3が-(CH2)4-CH3又は-(CH2)5-OHで表される基である場合に高い活性を示す。
【０００９】
さらに、本発明の抗肥満治療剤、又は脂肪肝治療剤は上記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の内、R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルケニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルキニル基または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルコキシル基である場合、好ましくはR1が置換のエチニル基である場合、更に好ましくはR1のエチニル基の置換基が、アリール基である場合に高い活性を示し、この中でもR1のエチニル基の置換基が、１または２以上のフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基である場合に、高い活性を示す。
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明の抗肥満薬、または抗脂肪肝薬はアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する。アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物は例えば上記一般式（Ｉ）で示される化合物をあげることができる。なお、一般式（Ｉ）で示される化合物及びその製造方法は例えば特開平１１−１７１８５６号公報に記載されている。
【００１１】
以下に、前記一般式（Ｉ）のアシルスルホンアミド誘導体について、更に詳細に説明する。
「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、１−プロピルブチル、２−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、１，１−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、５，５−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ−ノニル、１−メチルオクチル、７−メチルオクチル、６，６−ジメチルヘプチル、ｎ−デシル、１−メチルノニル、８−メチルノニル、７，７−ジメチルオクチル、ｎ−ウンデカシル、１−メチルデシル、９−メチルデシル、８，８−ジメチルノニル、ｎ−ドデシル、１−メチルウンデシル、１０−メチルウンデシル、５−メチルウンデシル、９，９−ジメチルデシル等を例示することができる。またこれらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、水酸基、アルコキシル基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル等の芳香族複素環基を例示することができる。また、これらの芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基には更に前記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、チオール基等の置換基を有することもできる。
【００１２】
また、「Ｃ1〜Ｃ20のアルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」の例示に加え、さらにドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１３】
「Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、エテニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−メチルブテニル、１，３−ブタンジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、４，４−ジメチル−１−ペンテニル、１，３−ペンタンジエニル、１，３−ヘキサンジエニル、２−シクロヘキシルエテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１４】
また、「Ｃ2〜Ｃ20のアルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ2〜Ｃ12のアルケニル基」の例示に加え、さらにトリデセニル、トリデカジエニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、ペンタデセニル、ペンタデカジエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデセニル、ヘキサデカジエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデセニル、ヘプタデカジエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、オクタデカトリエニル、ノナデセニル、ノナデカジエニル、ノナデカトリエニル、イコセニル、イコサジエニル、イコサトリエニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１５】
「Ｃ2〜Ｃ12のアルキニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、エチニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル等が挙げられ、これらの基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができ、その他特に好ましくは、１又は２以上のフッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基を挙げる事ができる。
また、「Ｃ2〜Ｃ20のアルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ2〜Ｃ12のアルキル基」の例示に加え、さらにトリデシニル、トリデカジイニル、テトラデシニル、テトラデカジイニル、ペンタデシニル、ペンタデカジイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデシニル、ヘキサデカジイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデシニル、ヘプタデカジイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデシニル、オクタデカジイニル、オクタデカトリイニル、ノナデシニル、ノナデカジイニル、ノナデカトリイニル、イコシニル、イコサジイニル、イコサトリイニル等を例示することができ、これらのアルケニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１６】
また、「Ｃ1〜Ｃ12のアルコキシル基」とは、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換オキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、３−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ウンデシルオキシ等を例示することができる。またこれらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１７】
また、「Ｃ1〜Ｃ20のアルコキシル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、上記した「Ｃ1〜Ｃ12のアルコキシル基」の例示に加え、さらにトリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ等を例示することができ、これらのアルコキシル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００１８】
「置換アミノ基」としては、窒素原子に前記置換若しくは無置換のＣ1〜Ｃ20のアルキル基、置換若しくは無置換のＣ2〜Ｃ20のアルケニル基、置換若しくは無置換のＣ2〜Ｃ20のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基が１乃至２置換した基であり、さらにこのアルキル基は結合する窒素原子と一体となり、５〜７員の窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を含んでもよい飽和複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、２−プロペニルアミノ、２−ブテニルアミノ、３−ブテニルアミノ、１−ピロジリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェンニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ等の基を挙げることができる。
【００１９】
また、「Ｃ1〜Ｃ6 のアルキルチオ基」とは、アルキル基が上記の意味を有するアルキル置換チオ基を意味し、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−メチルプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチル−２−プロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ基等を例示することができる。またこれらのアルキルチオ基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
【００２０】
また、「置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式又は多環式であり、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、例えばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。
【００２１】
「置換若しくは無置換の芳香族複素環基」とは、環構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の複素原子を少なくとも１以上含む、５員環又は６員環の基であり、これらはベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもよい基をいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
【００２２】
本発明が提供する前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ａで示される環は、上記した芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であるが、特にフェニル基が好ましく、また、これらの基における置換様式は、アシルスルホンアミド側鎖並びにアミド側鎖が１，２位に置換位置を有するものが好ましく、Ａが環状アルキル基である場合にはこれらの側鎖は１，１位に置換されるものが好ましい。
【００２３】
また、前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ3 は置換若しくは無置換のＣ3〜Ｃ8のアルキル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルケニル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルキニル基、置換若しくは無置換のフェニル基、置換若しくは無置換のナフチル基、置換若しくは無置換のＣ3〜Ｃ9のアルコキシル基、置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルケニルオキシ基又は置換若しくは無置換のＣ4〜Ｃ8のアルキニルオキシ基であることが好ましい。
【００２４】
前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ1 は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ1〜Ｃ4 のアルキル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ2〜Ｃ4 のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ2〜Ｃ4 のアルキニル基、又は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するＣ1〜Ｃ4 のアルコキシル基であることが好ましい。
【００２５】
さらに、前記一般式（Ｉ）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、Ｒ1 は無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルキル基、無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルケニル基、無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルキニル基、又は無置換のＣ5 〜Ｃ12のアルコキシル基であることが好ましい。
【００２６】
さらにR1のエチニル基の置換基が
【００２７】
【化５】
のいずれかである化合物が好ましく、この中でも特にR1のエチニル基の置換基が
【００２９】
【化６】
である化合物が好ましい。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は具体的に特開平１１−１７１８５６号公報に記載の化合物を例示することができるが、それ以外の化合物としてまた特に好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（２−プロピルオキシアセチルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００３２】
前記一般式（Ｉ）のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば特開平１１−１７１８５６号公報に記載の下記の化学式で示す製造方法に従って製造することができる。
【００３３】
【化７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ及び環Ａは前記定義のとおりであり、Ｘは、塩素、臭素等のハロゲン原子スクシンイミド基又はイミダゾリル基）
【００３５】
（第１工程）
本工程は、式（II）で示されるアミノスルホンアミド化合物と、式（III）で示されるカルボン酸とを縮合させて式（IV）で示されるスルホンアミド化合物を製造する工程である。
本工程には、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド等の縮合剤を用いる方法、式（III）で示されるカルボン酸を塩化チオニル又は五塩化リン等のハロゲン化剤で対応する酸ハライドへ変換し、適当な塩基を存在させ縮合する方法、或いは式（III）で示されるカルボン酸をｐ−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させ縮合する方法が挙げられる。
また反応には、式（II）で示されるアミノスルホンアミド化合物と、式（III）で示されるカルボン酸をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、０．１乃至２５時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、反応させる式（III）で示されるカルボン酸に対してほぼ１．２倍当量添加させるのが良い。
【００３６】
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して１〜１０倍当量使用することが好ましい。
本工程は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
【００３７】
（第２工程）
本工程は、式（IV）で示されるスルホンアミド化合物と、式（Ｖ）で示されるアシル化合物とを塩基の存在下反応させて式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド化合物を製造する工程である。
本工程で使用する式（Ｖ）で示されるアシル化合物において、Ｘは、塩素、臭素等のハロゲン原子、スクシンイミド基、イミダゾリル基等である。
使用する塩基としては前記第１工程と同じ塩基を用いることができ、その使用量はカルボン酸化合物に対して１〜１０当量使用することが好ましい。
反応には、式（IV）で示されるスルホンアミド化合物と、式（Ｖ）で示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、０．１乃至２５時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。
反応は不活性溶媒中で行うことができる。この不活性溶媒としては第１工程と同じ溶媒を挙げることができる。
上記したこれらの反応を適宜組み合わせることにより目的とする前記一般式（Ｉ）で示されるアシルスルホンアミド誘導体を得ることができ、必要に応じて反応溶液を通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
【００３８】
本発明の肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤は、種々の剤型で投与することが可能であるが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤として投与することが好ましい。経口投与製剤は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。
【００３９】
また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この注射剤は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散又は可溶化しておいてもよいし、必要時にその都度分散又は可溶化し得るように注射用結晶製剤又は凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体にはｐＨ調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。
かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を、一気に又は点滴等により投与することができる。
【００４０】
本発明の有効成分、製剤の何れにおいても医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性向上剤、その他製剤として必要な物質を含有してよく、これらを適宜組み合わせて処方することにより製剤を製造することができる。
【００４１】
本発明の肥満治療剤及び／又は脂肪肝治療剤をヒトに投与する場合、年齢及び対象疾患の症状等により異なるが、その有効量、例えば、通常１日に０．０１〜１０００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００４２】
上記一般式（Ｉ）の化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む２種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。また一般式（Ｉ）の誘導体についても同様である。請求項中に示される化合物或いはその誘導体と組み合わせて用いることのできる薬剤としては、例えばインスリン、例えばグリベンクラミドやトルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニドなどの食後高血糖抑制剤、例えばアカルボース、ボグリボースなどのアルファ-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトフォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのPPAR-ガンマアゴニスト、例えばクロフィブラートなどのPPAR-アルファアゴニスト、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満または肥満に相関した症候群、或いは脂肪肝の予防・治療を目的として請求項中に示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
【００４３】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら限定されるものではない。
【００４４】
（参考例１） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００４５】
【化８】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５０４ｍｇ（収率９２．８％）を得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０４−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），１１．４８（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３８４，３１１６，１７１８，１６６０，１５４４，１５１０，１４４２，１３４０，１１７０，１１３０，７５８，６９８，５８６
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４２（ｍ＋，２６），４４４（５），４２８（２），３６４（３７），２７３（１００），２４５（１２）
ｍ．ｐ．：１９４−１９６℃
【００４８】
（参考例２） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００４９】
【化９】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５２０ｍｇ（収率９３．４％）を得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７１６，１７０４，１６８８，１５８８，１４３８，１３４０，１２９６，１１２６，７６０，６９６，５９０
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５５５（ｍ−Ｈ，１００）
ｍ．ｐ．：１６９−１７１℃
【００５２】
（参考例３） ４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（２−プロピルオキシアセチルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００５３】
【化１０】
４−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に２−プロピルオキシ酢酸１３０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４９６ｍｇ（収率９１．０％）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４１２，３２８４，１７２４，１６９２，１５９０，１３４２，１１５４，８５４，７６６
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４３（ｍ−Ｈ，１００）
ｍ．ｐ．：１７５−１７７℃
【００５６】
（参考例４） ４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００５７】
【化１１】
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル安息香酸２．９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．５２ｇ（収率７９．３％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．８１−７．８７（６Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）
【００６０】
（参考例５） ４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００６１】
【化１２】
４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１３ｍｇ（収率９４．６％）を得た。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０４−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９８（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３１１６，１７００，１６４８，１５８２，１５３４，１３１８，１１６６，１１３４，８４４
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５４２（ｍ＋，３４），４４４（６），４２８（３），３６４（５０），２７３（１００），２４５（２０）
ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃
【００６４】
（参考例６） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００６５】
【化１３】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル安息香酸３．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．３２ｇ（収率７２．１％）を得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．８５−５．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
【００６８】
（参考例７） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００６９】
【化１４】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４６０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５１７ｍｇ（収率９５．７％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３１１２，１７００，１６５０，１５８２，１５１６，１２５０，１１６６，８５８
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５５８（ｍ＋，２２），４６０（３），３８０（１８），２８９（１００），２６１（１７）
ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃
【００７２】
（参考例８） ４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００７３】
【化１５】
４−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド４６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５３８ｍｇ（収率９４．０％）を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３２０，１７３６，１７１６，１６５２，１５８２，１５３８，１５１６，１４４４，１２５０，１１３６，８５６，７６４，５７６
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５７１（ｍ−Ｈ，１８），４５９（１００）
ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃
【００７６】
（参考例９） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００７７】
【化１６】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル安息香酸２．４０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．０8ｇ（収率７８．２％）を得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．２９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
【００８０】
（参考例１０） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００８１】
【化１７】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４７１ｍｇ（収率９５．７％）を得た。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３７２，１７０６，１６５８，１５８８，１５４０，１５１６，１３２０，８３４，７６６
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４９２（ｍ＋，２６），３９４（６），３７８（３），３１４（２５），２２３（１００），１９４（１５）
ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃
【００８４】
（参考例１１） ４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−（５−ケトヘキサノイルアミノ）スルホニルフェニル）ベンズアミド
【００８５】
【化１８】
４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に５−ケトヘキサン酸１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、徐々にトシル酸クロリド２１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４７２ｍｇ（収率９３．１％）を得た。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７２２，１６９８，１６８０，１５１４，１２９４，８５４，７５８，５８４
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ，％）：５０５（ｍ−Ｈ，９０），３９３（１００）
ｍ．ｐ．：１７９−１８１℃
【００８８】
（参考例１２） ４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド
【００８９】
【化１９】
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル安息香酸２．４０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル２ｍｌのベンゼン（３０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を２−アミノベンゼンスルホンアミド１．７２ｇ（１０．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、さらに１８時間室温で撹拌後、塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物３．０６ｇ（収率７７．７％）を得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）
【００９２】
（参考例１３） ４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−ヘキサノイルアミノスルホニルフェニル）ベンズアミド
【００９３】
【化２０】
４−（３−フルオロ）フェニルエチニル−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド３９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にヘキサノイルクロライド０．１６ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４６６ｍｇ（収率９４．６％）を得た。
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６−８．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：１７０６，１６５８，１５８８，１５４０，１３４２，１１４２，８６２，７６８，５８４
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ，％）：４９２（ｍ＋，２１），３９４（４），３７８（２），３１４（２２），２２３（１００），１９４（２０）
ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃
【００９６】
（参考例１４）
【００９７】
【化２１】
4-ヨード安息香酸エチル(1.11g, 4.03mmol)をジエチルアミン(10ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下3-エチニル-α,α,α-トリフルオトルエン(1.03g, 6.05mmol)、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム(28.3mg, 0.0403mmol)及びヨウ化銅(15.4ｍｇ、0.0806mmol)を加え50℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下ジエチルアミンを留去、残留物に１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物1.28ｇ（収率＞99％）を得た。
【００９９】
1H-NMR（ CDCl3 ） : 1.42 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 4.40( 2H, q, J=7.2 ), 7.50( 1H, dd, J=7.5 ), 7.58-7.61( 3H, m ), 7.60( 2H, d, J=8.7 ), 7.71( 1H, d, J=7.5 ), 7.81( 1H, S ), 8.05( 2H, d, J=8.7 )
【０１００】
（参考例１５）
【０１０１】
【化２２】
参考例1４で製造した化合物(1.28g, 4.03mmol)をメタノール（10ml）,THF(15ml)に溶解し、２N-NaOH(3.0ml, 6.05mmol)を加え室温で1.5ｈ攪拌した。反応終了後、反応溶液に１N-HCｌを加え酸性にし、減圧下溶媒を留去、残留物に多量のH2Oを加え一晩放置した。析出した結晶を濾過し、標記化合物1.06ｇ（収率91％）を得た。
【０１０３】
1H-NMR（ DMSO ） : 7.70-7.73( 1H, m ), 7.72( 2H, d, J=8.4 ), 7.82( 1H,ｄｄ, J=8.7 ), 7.91( 1H, dd, J=7.5 ), 7.97( 1H, S ), 7.99( 2H, d, J=8.4 )
【０１０４】
（参考例１６）
【０１０５】
【化２３】
参考例１５で製造した化合物（4.82g, 16.6mmol）の塩化チオニル(10ｍｌ)溶液を1ｈ加熱還流後、塩化チオニルを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン(30ｍｌ)に溶解し、この溶液を別途用意した2-アミノベンゼンスルフォンアミド（2.84g, 16.6mmol）のピリジン(50ｍｌ)溶液に氷冷下滴下し、室温で1.5ｈ攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去、残留物に１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し標記化合物4.62ｇ（収率62％）得た。
【０１０７】
1H-NMR（ DMSO ） : 7.34-7.40 ( 1H, ｍ ), 7.65-7.74( 2H, ｍ ), 7.76-7.85( 4H,ｍ ), 7.91-7.96( 2H, m ), 7.98-8.02( 3H, ｍ ), 8.42-8.46( 1H, ｍ )
【０１０８】
（参考例１７）
【０１０９】
【化２４】
エチル６−ヒドロキシヘキサノエート（900mg, 5.61mmol）を塩化メチレン(20ml)に溶解し、イミダゾール（381mg, 5.61mmol）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（1.45ml, 5.61mmol）を加え、室温で16ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を2.21ｇ（収率>99％）得た。
【０１１１】
1H-NMR（ CDCｌ３ ） : 1.04-1.08（ 9H, m ）, 1.26( 3H, t, J=7.2 ), 1.33-1.44( 2H, m ), 1.52-1.66( 2H, m ), 2.27( 2H, t, J=7.8 ), 3.65( 2H, t, J=6.6 ), 4.12( 2H, q, J=7.2 ), 7.30-7.75( 10H, m )
【０１１２】
（参考例１８）
【０１１３】
【化２５】
参考例１７で製造した化合物(2.21g, 5.61mmol)をＴＨＦ (50ml)に溶解し、大過剰量の2N-NaOH水溶液を加え室温で20時間攪拌した。反応終了後、1N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を1.88ｇ（ 収率90％ ）得た。
【０１１５】
1H-NMR（ CDCｌ３ ） :1.05（ 9H, s ）, 1.27( 3H, t, J=7.2 ), 1.36-1.47( 2H, m ), 1.53-1.68( 2H, m ), 2.34( 2H, t, J=7.2 ), 3.66( 2H, t, J=6.3 ), 7.30-7.75( 10H, m )
【０１１６】
（参考例１９）
【０１１７】
【化２６】
アルゴン雰囲気下、参考例3で製造した化合物( 350mg, 0.791mmol )をTHF( 5ml )に溶解し、0℃に冷却後60％NaH (32ｍg, 0.791mmol)を加え0℃で30分攪拌した。この溶液を、別途用意した、参考例１８で製造した化合物(290mg, 0.791mmol)をTHF(5ml)に溶解し、0℃に冷却後60％NaH (32ｍg, 0.791mmol)を加え0℃で30分攪拌後、ピバロイルクロライド (0.10mml, 0.791mmol )を加え30分攪拌したものに対し、0℃下で加え室温で3.5ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて、残留物をTHF( 50ml )に溶解し、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)を加え室温で17ｈ、60℃で3ｈ攪拌した。反応終了後、１N-塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物388mg(収率 77%, 2steps)で得た。
【０１１９】
1H-NMR（ DMSO ） : 0.92 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.11-1.20( 2H, m ), 1.26-1.41( 4H, m ), 2.10-2.18( 2H, m ), 7.31-7.38( 1H, m ), 7.68-7.73( 1H, m ), 7.78-7.94( 7H, m ), 7.90-8.01( 1H,m ), 8.05-8.07( 2H, m ), 8.35-8.38( 1H, m )
【０１２０】
（実施例１）
肥満糖尿病モデルdb/dbマウス（８週齢、雌性）に参考例１の化合物Aを100 mg/kg、一日に二回経口投与した。対照としてdb/dbマウスまたはやせ型正常動物であるdb/+マウスに賦形剤のみを投与した。１週間投与を継続し、試験期間中動物の体重を測定し、試験終了時に剖検を行って肝臓重量及び血中アラニンアミノトランスフェラーゼ（GPT）濃度を測定した。試験期間中の体重の推移を図１に、試験終了時の肝臓重量を図２に、試験終了時の血中GPT濃度の測定結果を図３に示す。
【０１２１】
【図１】
【図２】
【図３】
図１から明らかなように、化合物A投与群では対照群に比べて投与後の体重は低く、化合物Aが抗肥満作用を有することが示された。さらに図２で示された通り、db/dbマウスの肝臓は正常動物に比べて重量が大きく、図３で示された通り、肝機能指標である血中GPT濃度が正常動物に比較して著明に高く、脂肪肝症状を呈していた。一方、化合物Aの投与によってこれらの指標は対照群よりもやせ型動物の値に近く、化合物Aは脂肪肝の治療効果を有することが明らかである。
【０１２５】
（実施例２）
C57BL/6Nマウス（雄性、８週齢）を体重に差がないように群分けを行い、参考例１の化合物Aを100 mg/kg、一日二回ずつ約二週間経口投与した。対照としては賦形剤のみを経口投与し、投与期間中の体重を測定した。投与期間中の動物の体重推移を図４に示した。
【０１２６】
【図４】
図４から明らかなように、化合物Aの投与によって正常マウスの体重増加が抑制された。メトフォルミンは、わずかながら体重減少を引き起こすことが２型糖尿病患者への投与で認められているが、化合物A投与群の実験終了時体重はメトフォルミン投与群より小さく、化合物A投与群の抗肥満作用はメトフォルミンより強かった。なお、試験期間中に群間で摂食量や血液生化学的分析に差は認められず、下痢、便秘などの副作用もなく、化合物Aの体重増加抑制作用は毒性に起因するものではないと考えられた。
【０１２８】
（実施例３）
肥満糖尿病モデルKKAYマウス（８週齢、雄性）に参考例１９に記載の化合物を175 mg/kg、一日に二回四日間経口投与した。対照としてはKKAYマウスに賦形剤のみを投与した。試験終了時における各個体の体重を、投与開始日の各個体の体重に対する割合として計算したところ、対照群では99.0±0.5 %（平均値±標準誤差）、化合物投与群では96.9±0.7 %であり、この化合物の抗肥満作用が認められた。
【０１２９】
上記のように、一般式（Ｉ）に示される化合物は糖尿病自然発症モデル動物であるdb/dbマウスの体重増加を抑制する抗肥満作用を有することが判明した。
さらに一般式（Ｉ）に示される化合物はモデル動物の脂肪肝の増悪に伴う肝臓重量の増加を抑制し、脂肪肝症の特徴である血中アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇を抑制する効果を有する事が判明した。
【０１３０】
【発明の効果】
上記のように、アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物は体重増加を予防・改善する新規な抗肥満薬、或いは脂肪肝を予防・改善する新規な抗脂肪肝薬として用いることができる。
【０１３１】
【発明の効図面の説明】
図１ db/dbマウスの体重変化を示す図である
図２ マウスの肝重量変化を示す図である
図３ マウスの血漿中ＧＰＴ濃度を示す図である
図４ マウスの体重推移を示す図である
Claims (13)
- アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する抗肥満薬、脂肪肝の予防薬または治療薬。
- アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害作用を有する化合物が、一般式（Ｉ）
トリフルオロメチル基、またはシアノ基であり、R3は置換もしくは無置換のC1〜C20のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C20のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C20のアルキニルオキシ基またはR4O-で表される基（式中、R4は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基である。）であり、Yは-CH=CH-、-N=CH-もしくは
-CH=N-で表される基、または硫黄原子もしくは酸素原子であり、環Aは置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、または置換もしくは無置換の環状アルキル基である。）である請求項１記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。 - 環Aが１,２位に置換位置を有する芳香族炭化水素基、
１,２位に置換位置を有する芳香族複素環基または１,１位に置換位置を有する環状アルキル基である請求項２に記載の抗肥満薬、または抗脂肪肝治療薬。 - 環Aが置換または無置換のフェニル基である請求項３に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R3が置換もしくは無置換のC3〜C8のアルキル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、置換もしくは無置換のC3〜C9のアルコキシル基、置換もしくは無置換のC4〜C8のアルケニルオキシ基、または置換もしくは無置換のC4〜C8のアルキニルオキシ基である請求項２に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R3が置換または無置換のC3〜C8のアルキル基である請求項２に記載の抗肥満薬。
- R3が-(CH2)4-CH3又は-(CH2)5-OHで表される基である請求項４に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルケニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC2〜C4のアルキニル基または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有するC1〜C4のアルコキシル基である請求項２乃至５に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R1が置換のエチニル基である請求項６に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R1のエチニル基の置換基が、アリール基である請求項７に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R1のエチニル基の置換基が、１または２以上のフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基である請求項７に記載の抗肥満薬、又は抗脂肪肝治療薬。
- R1のエチニル基の置換基が下記式
- R1のエチニル基の置換基が下記式
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