JP2016519659A - 軟骨形成を誘導するための化合物及び方法 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、軟骨形成を誘導するための、及び、関節炎又は関節損傷の処置ための、化合物、組成物、調製、及びそれらの使用に関する。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合でありmが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが0である場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R3、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合でありmが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが4でありR1がHである場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R2はハロ、C(O)R4、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、C(O)NR4R11、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する。
R2はF、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、OCHF2、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、CO2H、C(O)NH2、CH3、OCF3、又はOCH3から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、R3は独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、又はCO2Hから選択される。特定の実施形態において、R2は、F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、又はCH2CH2CH2OHである。
R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はHである。
特定の実施形態において、R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、又は(CR7R8)NR4SO2R4である。
特定の実施形態において、R2は、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CHCH3OH、CHCH3CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CHCH3OH、C(CH3)2CH2CH2OH、CH2CH2C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3、又はOCH2CH2NH2である。特定の実施形態において、R2は、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11である。特定の実施形態において、R2は、CH2C(O)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)CH3、又はCH2CH2C(O)NH2である。
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アリール、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、CO2H、又はハロアルキルから選択される。
R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、C(O)NR4R11、CH3、随意に置換したアルコキシ、CF3、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、Cl、F、CO2H、又はCF3から選択される。
特定の実施形態において、R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、CH3、OCH3、CF3であり;及び、R3はそれぞれ独立して、H、CN、又はCO2Hから選択される。特定の実施形態において、R2は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、又はCH2CH2C(O)NH2である。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
a)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
b)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
c)AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
a)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
b)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
c)AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である。
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、且つ記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む(comprise)」と、「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などのその変形は、広い包括的な意味(即ち、「含むが、これらに限定されない(including,but not limited to)」)で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される治療上効果的な量の化合物を有する組成物を哺乳動物の関節に投与する工程を含む。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合でありmが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが0である場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R3、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合でありmが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが4でありR1がHである場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成し;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
R2はハロ、C(O)R4、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、C(O)NR4R11、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する。
R2はF、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、OCHF2、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、CO2H、C(O)NH2、CH3、OCF3、又はOCH3から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、R3は独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、又はCO2Hから選択される。特定の実施形態において、R3はCN又はCO2Hである。特定の実施形態において、R2は、F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、又はCH2CH2CH2OHである。特定の実施形態において、R2はCH2CH2CH2OHである。特定の実施形態において、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する。
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択される。
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択される。
R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はHである。
特定の実施形態において、R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、又は(CR7R8)NR4SO2R4である。特定の実施形態において、R2は、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CHCH3OH、CHCH3CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CHCH3OH、C(CH3)2CH2CH2OH、CH2CH2C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3、又はOCH2CH2NH2である。特定の実施形態において、R2は、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11である。特定の実施形態において、R2は、CH2C(O)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)CH3、又はCH2CH2C(O)NH2である。
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
但し、n=0でありCがフェニルである場合、R2はCO2H又はp−OCH3ではないことを前提とする。
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、CO2H、又はハロアルキルから選択される。
R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、C(O)NR4R11、CH3、随意に置換したアルコキシ、CF3、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、Cl、F、CO2H、又はCF3から選択される。
特定の実施形態において、R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、CH3、OCH3、CF3であり;及び、R3はそれぞれ独立して、H、CN、又はCO2Hから選択される。特定の実施形態において、R2は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、又はCH2CH2C(O)NH2である。特定の実施形態において、R2はCO2Hである。特定の実施形態において、R2はCO2Hであり、R3はそれぞれ独立して、H、CN、Cl、F、又はCF3から選択される。
R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、C(O)NR4R11、CH3、随意に置換したアルコキシ、CF3、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、又はCO2Hから選択される。
特定の実施形態において、R2は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、又はCH2CH2C(O)NH2であり;及び、R3はそれぞれ独立して、H、CN、又はCO2Hから選択される。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
a)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
b)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
c)AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である。
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
d)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
e)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である。
本発明の化合物は様々なアッセイを使用して同定された。初期のスクリーニングは、軟骨の小結節に進展させるためにヒト間葉系幹細胞(hMSC)を刺激した化合物を同定した。付加的なアッセイは、軟骨細胞分化の毒性と特異性を定めるために実行された。
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を処置する。
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導するための、及び、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善するための化合物と、これら化合物の調製のプロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも1つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
<異性体>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、及びツザメン(Z)異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、1以上のキラル中心を備えており、各中心は、R配置又はS配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記多形体を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。
本発明は、医薬組成物として前記プロドラッグを投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、N−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の化合物と組成物は、関節炎又は関節損傷を改善するのに適切な他の成分と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置、及び/又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、追加の化合物を更に含む。幾つかの実施形態において、組成物はまた、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、グルココルチコイド、アンギオポエチン様3タンパク質(ANGPTL3)又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、SD−6010(iNOS阻害剤)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、コラーゲン加水分解物、FGF18、BMP7、アボカド大豆不ケン化物(ASU)、又はヒアルロン酸を含み得る。ANGPTL3は、WO2011/008773(その全体において本明細書に組み込まれる)においてより詳細に記載されている。幾つかの実施形態において、組成物は、抗炎症作用を持つ薬剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物はアポトーシス修飾物質を含む。特定の実施形態において、アポトーシス修飾物質はカスパーゼ阻害剤である。アポトーシス/カスパーゼ阻害剤の制限しない1つの例はエムリカザン(emricasan)である。幾つかの実施形態において、組成物はiNOS阻害剤を含む。iNOS阻害剤の制限しない1つの例はSD−6010である。
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、関節内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、関節内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される:
ACN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOC又はBoc tert−ブチルカルバマート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバマート
Cy シクロヘキシル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−オン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2CI2)
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デズ−マーティン・ペルヨージナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシ−エタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl
eq 同等物
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム無水物
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分光法
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴法
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
SPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−dec−5−ene
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−ブチルジメチルシリル塩化物
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TEOC 2−トリメチルシリルエチルカルバマート
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフラート無水物
TMG 1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
XPHOS 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
<本発明の化合物の調製の一般的な例>
以下における、本明細書に開示される化合物と中間体の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し且つ実施することが可能となるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものではないが、単にその実例且つ典型であると、考慮されねばならない。
<実施例1:ヒト軟骨細胞分化アッセイ>
ヒトMSC(50,000)を、96ウェルプレートの各ウェルに蒔き、一晩培養した。化合物(DMSO溶液中)を、1μMの終末濃度で細胞に加えて、細胞を5%のCO2、37℃で、7日間培養した。細胞を10分間、室温で10%のホルマリン溶液により固定し、II型コラーゲン(Abcam)、Sox9(Santa Cruz)、及び軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP、Santa Cruz)、及び蛍光標識化した二次抗体(Li−Cor)を使用して免疫染色した。Oddyssey CLx画像システム(Li−Cor)を使用して、染色の全強度を測定した。軟骨細胞分化の基礎レベルを定めるために、ビヒクル(DMSO)を対照として使用した。ビヒクル対照と比較して、染色度において30%以上の増加を示す化合物を、活性のヒット(hits)として選択した。代表的なデータを表1に示す[A:ビヒクル対照と比較して、染色度において>50%の増加;B:ビヒクル対照と比較して、染色度において30−50%の増加]。
ヒトMSC、軟骨細胞、骨芽細胞、及び滑膜細胞を、1つのウェル当たり10,000の細胞で384ウェルプレートに蒔く。化合物を100μMの終末濃度で加える。細胞を48時間培養した。EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用したCell Titer−Glo(Promega)アッセイによって、細胞の生存率を分析する。EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用したCaspase 3/7−Glo(Promega)アッセイによって、アポトーシス活性を分析する。
30μlの化合物溶液(0.1%のDMSOを含むPBS中で100μM)を、各ラットの右膝の関節窩に注入する。注射の1、3、4、6、7、8、9、及び10時間後に、動物の血を取る。投薬の2又は12時間後に、動物を終結させる(terminated)。注入された膝の血漿と関節の洗浄(lavage)を集める。LCMSを使用して注入された化合物の量を分析する。
OAを誘導するために、各動物の右膝の内側半月板を外科的に裂く。化合物溶液(0.1%のDMSOを含むPBS中の100μMの30μl)の投薬を、手術の7日後に、3週間、1週につき1回用量で開始する。体重と歩行の欠乏を、投薬前に毎週、右に観察する。手術の28日後に動物を終結させる。手術した膝の関節を処理し、軟骨について組織化学的に染色して、軟骨を評価する。
・0=変性がない。
・1=最小の変性、マトリックスの領域5−10%内で、有意な軟骨の損失(正常細胞密度の50%より大きい)の結果として生存不能(non−viable)に見える。PG損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・2=軽度の変性、マトリックスの領域11−25%内で、有意な軟骨の損失(正常細胞密度の50%より大きい)の結果として生存不能に見える。PG損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・3=中程度の変性、マトリックスの領域26−50%内で、有意な軟骨の損失(正常細胞密度の50%より大きい)の結果として生存不能に見える。PG損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・4=著しい変性、マトリックスの領域51−75%内で、有意な軟骨の損失(正常細胞密度の50%より大きい)の結果として生存不能に見える。PG損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
・5=重度の変性、マトリックスの領域76−100%内で、有意な軟骨の損失(正常細胞密度の50%より大きい)の結果として生存不能に見える。PG損失は通常、細胞消失のこれらエリアに存在し、コラーゲンマトリックス損失が存在し得る。
幾つかの場合において、各領域又は選択された領域におけるマトリックス生存率及び/又は損失の正確な%を判定するために、画像分析を使用してもよく、それにより、スコア(0−5)ではなく絶対的な%を比較することができる
軟骨変性についての3つの領域の合計を、各領域に関するデータを示すことに加えて計算する。
・任意の損傷(表面から完全な厚みの損失にまで及ぶ繊維化)。
・重度の損傷(最高到達点までのコラーゲンの合計の又はほぼ合計の損失、>90%)。
・著しい損傷(軟骨の厚みの61−90%を介して拡大する)。
・中程度の損傷(軟骨の厚みの31−60%を介して拡大する)。
・軽度の損傷(軟骨の厚みの11−30%を介して拡大する)。
・最小の損傷(非常に表面的であり、最大10%のみにしか影響しない)。
・合計の脛骨軟骨変性幅(μm)は、任意のタイプの変性(細胞喪失、プロテオグリカン損失、又はコラーゲン損傷)によって影響を受けた脛骨プラトーの範囲の合計のマイクロメートル測定値である。この測定値は、表面にわたって隣接する軟骨変性(外部の1/3)を備える骨増殖体の初めから、接線の層と内在する軟骨が組織学的に正常に見える点にまで及ぶ。
・実質的な軟骨変性幅(μm)は、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失の両方が軟骨の厚みの50%より多くを介して拡大する、脛骨軟骨変性のエリアを反映する。一般的に、コラーゲン損傷は軽度(25%の深さ)であるか、又は、このパラメーターについてはより大きいが、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失は軟骨深さの少なくとも50%以上にまで及ぶ。
・1=小さい、299μmまで。
・2=中程度、300−399μm。
・3=大きい、400−499μm。
・4=非常に大きい、500−599。
・5=非常に大きい、≧600。
実際の骨増殖体測定値(滑膜の方へ拡大する、最も遠い距離の点までの最高到達点)も記録する。
軟骨基質保全を定量化及び比較するために、軟骨エリア測定値を、各動物の最もひどく影響を受けたセクションから得る。顕微鏡写真をCoolSNAP−Pro顕微鏡カメラによって得て、ImagePro Plusソフトウェアにロードする。以下の測定値を、レポート中に含まれる、1ページにつき4つの、これら顕微鏡写真のトレーシングから得る:
・骨増殖体の内部の縁から測定される、9cmの脛骨プラトー(顕微鏡写真)上にある、最高到達点から表面(又は変質領域における突き出た表面)までの合計面積。
・生存不能なマトリックスの領域(50%未満の軟骨細胞、プロテオグリカン、及び無傷のコラーゲンを持つ軟骨)、及び、合計面積内にマトリックスはない。
・合計面積内にマトリックスがない領域。
生存可能なマトリックスの領域を得るために、生存不能なマトリックスの領域を合計面積から控除し、及び、任意のマトリックスの領域(軟骨細胞とプロテオグリカンを備えた、又は備えないコラーゲンマトリックス)の領域を得るために、マトリックス領域を合計面積から控除しない。その後、グループ間で比較される、生存可能なマトリックス領域のパーセントと任意のマトリックスエリアのパーセントを導き出すために、これらの2つの値を合計面積と比較する。ビヒクルのグループの5つの左膝が、標準の対照としてのこのプロセスに含まれる。全表面、又は、病変の重症度と明白な処置効果に依存して選択された領域を分析するために、このプロセスを使用してもよい。
・0=変化がない。
・1=最高到達点での好塩基球増加症の増加、最高到達点の断片化なし、骨髄変化なし、又は、最小の場合に病巣性(focal)である。
・2=最高到達点での好塩基球増加症の増加、最高到達点の石灰化軟骨の最小から軽度の病巣性の断片化、骨髄における間充織の変化は、合計面積の1/4を含む、一般的に病変下の軟骨下の領域に制限される。
・3=最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨(多病巣性)の軽度から著しいものまでの病巣性又は多病巣性の断片化、骨髄における間充織の変化は、合計面積の3/4までであり、骨髄軟骨形成のエリアは明白であるが、骨端の骨への関節軟骨の主な虚脱(表面における明確な減圧)ではない。
・4=最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から重度の断片化、骨髄の間充織の変化は、エリアの3/4までを含み、関節軟骨は、最高到達点から250μm以下の深さにまで骨端へと虚脱した(表面の軟骨における明確な減圧を参照)。
・5=最高到達点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から重度の断片化、骨髄の間充織の変化は、エリアの3/4までを含み、関節軟骨は、最高到達点から250μmより大きな深さにまで骨端へと虚脱した。
加えて、測定値は、セクションの非接線のエリアにおける内側の滑膜/側副靭帯の修復の厚みにより作られる。
軟骨形成化合物に関するLC−MS/MSの分析を、Agilent 1100 HPLCとLeap Technologiesオートサンプラーを装備したAPI 3000を使用して行った。HPLC Phenomenex 5ミクロン、30℃の温度で2.0×50mmの寸法を持つ100A Luna C18(2)分析カラム(Part No.00B−4252−B0)、0.6 mL/minの流量、10uLの注入量、及び6.0分のランタイムを使用した。移動相A1は水中において0.1%のギ酸であり、移動相B1はアセトニトリルにおいて0.1%のギ酸であった。勾配は、0時間で90%A1/10%B1;1.0分で90%A1/10%B1;2.0分で10%A1/90%B1;4.0分で10%A1/90%B1;4.10分で90%A1/10%B1;6.0分で90%A1/10%B1であった。分析物と内部標準の定量化を、多重反応モニタリング(MRM)の定量化方法を使用して行った。投薬するために、及び、血漿中の曝露と関節の抽出物において観察された濃度を測定するために使用される特定の方法を、以下に列挙する。
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に提示される化合物、又はそれらの水溶性の薬学的に許容可能な塩を、DMSOで溶解し、その後、10mLの0.9%生理食塩水溶液と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位で組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、400mgの本明細書に提示される化合物と、以下の成分をよく混合し、単一の分割錠(single scored tablets)に圧縮した。
Claims (119)
- 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合であり、mが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Iaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Ibの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが0である場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Icの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R3、又は随意に置換したフェニルであり;
Yは単結合、−(CR5R6)−、−(CR7R8)(CR9R10)−、又は−(CR7R8)(CR9R10)X−であり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、
a)Yが単結合でありmが0である場合、R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;及び
R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではなく;及び
b)化合物が
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Iaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ibの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
R2は、C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はHであり;
XはO又はCR5R6であり;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、nが4でありR1がHである場合、R2は、C(O)NH2、p−CH2OR4、p−CH(OH)CH2OH、p−CH2CH2OH、又はp−CH2CH2CH2OHではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Icの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
mは1、2、3、又は4であり;
BはCO2R4であり;
Yは−(CR5R6)−であり;
Cはアリール又はヘテロアリールであり;
XはO又はCR5R6であり;
R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、
(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、及びC(=NOR4)R4から選択され;
R4はそれぞれ独立して、H及び随意に置換したアルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して、H、ハロ、随意に置換したアルキル、OH、CO2R4、NR4R11、及び随意に置換したアルコキシから選択され;及び
R11は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
但し、化合物は
ことを特徴とする方法。 - R2はハロ、C(O)R4、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、ハロ、C(O)R4、CO2H、C(O)NR4R11、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する
ことを特徴とする請求項1、2、5、又は6の何れか1つに記載の方法。 - R2はF、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、OCHF2、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、CO2H、C(O)NH2、CH3、OCF3、又はOCH3から選択され;
又は、R3は、隣接するR3又はR2と共に、環を形成する
ことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - R2は、F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、OCHF2、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CHOHCH2OH、OCH2C(O)OH、又はOCH2C(O)NH2である、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- R3はそれぞれ独立して、CN、F、Cl、C(O)CH3、又はCO2Hから選択される、ことを特徴とする請求項11に記載の方法。
- R2は、F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、又はCH2CH2CH2OHである、ことを特徴とする請求項12に記載の方法。
- R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4、又はC(=NOR4)R4であり;及び
R3はHである
ことを特徴とする請求項1、3、5、又は7の何れか1つに記載の方法。 - R2は、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、又は(CR7R8)NR4SO2R4である、ことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- R2は、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CHCH3OH、CHCH3CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CHCH3OH、C(CH3)2CH2CH2OH、CH2CH2C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3、又はOCH2CH2NH2である、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- R2は、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11である、ことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- R2は、CH2C(O)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)CH3、又はCH2CH2C(O)NH2である、ことを特徴とする請求項17に記載の方法。
- Cはアリールである、ことを特徴とする請求項1、4、5、又は8の何れか1つに記載の方法。
- Cはフェニルであることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- Cはヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項1、4、5、又は8の何れか1つに記載の方法。
- Cはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである、ことを特徴とする請求項21に記載の方法。
- R2はハロ、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、ハロ、CO2H、又はハロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項1、4、5、8、又は19乃至22の何れか1つに記載の方法。 - R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、C(O)NR4R11、CH3、随意に置換したアルコキシ、CF3、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4、又はX(CR7R8)C(O)NR4R11であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、Cl、F、CO2H、又はCF3から選択される
ことを特徴とする請求項23に記載の方法。 - R2はCl、F、C(O)CH3、CO2H、CH3、OCH3、CF3であり;及び
R3はそれぞれ独立して、H、CN、又はCO2Hから選択される
ことを特徴とする請求項24に記載の方法。 - R2は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、又はCH2CH2C(O)NH2である、ことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIbの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIcの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
Aは、CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4、又はSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作り;
但し、
a)BがNHC(O)R2又はNR3C(O)R2である場合、AはCO2Hではなく;及び
b)化合物が
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはCO2H又はCO2R3であり;
但し、化合物が
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIbの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
BはNHC(O)R2又はNR3C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;
AはSO2NRaRbであり;及び
RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるNと共に、環を作る
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIcの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4であり;
R2とR4はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり;
R3はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
AはC(O)NHR2又はC(O)NR2R4であり;
但し、化合物が
ことを特徴とする方法。 - Bは、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NHR2、又はNR3C(O)NR2R4である、ことを特徴とする請求項27、28、31、又は32の何れか1つに記載の方法。
- BはNHC(O)NHR2又はNR3C(O)NHR2である、ことを特徴とする請求項35に記載の方法。
- BはNHC(O)NR2R4又はNR3C(O)NR2R4である、ことを特徴とする請求項35に記載の方法。
- BはNHC(O)NHR2である、ことを特徴とする請求項36に記載の方法。
- R2は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項36乃至38の何れか1つに記載の方法。
- R2のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- R2のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- R2のフェニル上の置換は、独立して、F、Cl、CO2H、CN、OCH3、C(O)CH3、CF3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、及びCH2CH2CH2OHから選択される、ことを特徴とする請求項40又は41に記載の方法。
- BはNHC(O)R2である、ことを特徴とする請求項27、29、31、又は33の何れか1つに記載の方法。
- BはNR3C(O)R2である、ことを特徴とする請求項27、29、31、又は33の何れか1つに記載の方法。
- R3は随意に置換したアルキルであることを特徴とする、請求項44に記載の方法。
- RaとRbはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項43乃至45の何れか1つに記載の方法。
- RaとRbは、それらが付けられるNと共に、環を作る、ことを特徴とする請求項43乃至45の何れか1つに記載の方法。
- R2は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項43乃至47の何れか1つに記載の方法。
- R2のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- R2のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- R2のフェニル上の置換は、独立して、F、Cl、CO2H、CN、OCH3、C(O)CH3、CF3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、及びCH2CH2CH2OHから選択される、ことを特徴とする請求項49又は50に記載の方法。
- Bは、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、又はNR3SO2R4である、ことを特徴とする請求項27、30、31、又は34の何れか1つに記載の方法。
- Bは、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2、又はNR3SO2NR2R4である、ことを特徴とする請求項27、30、31、又は34の何れか1つに記載の方法。
- BはNHSO2R3又はNR3SO2R3であることを特徴とする、請求項52に記載の方法。
- BはNHSO2R3である、ことを特徴とする請求項54に記載の方法。
- R3は随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項54又は55に記載の方法。
- R3はCH3である、ことを特徴とする請求項56に記載の方法。
- BはNHSO2R4又はNR3SO2R4であることを特徴とする、請求項52に記載の方法。
- R4は随意に置換したフェニルであることを特徴とする、請求項58に記載の方法。
- AはC(O)NHR2である、ことを特徴とする請求項52乃至59の何れか1つに記載の方法。
- AはC(O)NR2R4である、ことを特徴とする請求項52乃至59の何れか1つに記載の方法。
- R2は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項60又は61に記載の方法。
- R2のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項62に記載の方法。
- R2のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項62に記載の方法。
- R2のフェニル上の置換は、独立して、F、Cl、CO2H、CN、OCH3、C(O)CH3、CF3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、及びCH2CH2CH2OHから選択される、ことを特徴とする請求項63又は64に記載の方法。
- 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
a)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
b)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
c)AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
ことを特徴とする方法。 - 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式IIIaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIIの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
Xは、O、NH、又はNR6であり;
AはC(O)、CH2、又はCH−CR3R4−C(O)R2であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4であり;及び
R6は随意に置換したフェニルであり;
但し、
a)AがCH−CR3R4−C(O)R2である場合、XはO又はNHであり;
b)nが0であり、AがCHCH2C(O)R2であり、XがOである場合、R2は
c)AがC(O)又はCH2である場合、XはNR6であり、R6は
ことを特徴とする方法。 - 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式IIIaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み:
R1はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H、又はCO2R4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり;
R3とR4はそれぞれ独立して、H又は随意に置換したアルキルであり;及び
R5は、H、随意に置換したアルキル、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4、又はSO2R4である
ことを特徴とする方法。 - XはNR6であり、AはC(O)である、ことを特徴とする請求項66又は68に記載の方法。
- XはNR6であり、AはCH2である、ことを特徴とする請求項66又は68に記載の方法。
- XはOであり、AはCH−CR3R4−C(O)R2である、ことを特徴とする請求項66又は68に記載の方法。
- XはNHであり、AはCH−CR3R4−C(O)R2である、ことを特徴とする請求項66又は68に記載の方法。
- R3とR4は共に水素である、ことを特徴とする請求項67、69、72、又は73の何れか1つに記載の方法。
- R3は随意に置換したアルキルであり、R4は水素である、ことを特徴とする請求項67、69、72、又は73の何れか1つに記載の方法。
- R3とR4は独立して、随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項67、69、72、又は73の何れか1つに記載の方法。
- R2は随意に置換したヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項74乃至76の何れか1つに記載の方法。
- R2は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである、ことを特徴とする請求項74乃至76の何れか1つに記載の方法。
- R2は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項74乃至76の何れか1つに記載の方法。
- R2のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項79に記載の方法。
- R2のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項79に記載の方法。
- フェニル上の置換は、独立して、F、Cl、CO2H、CN、OCH3、C(O)CH3、CF3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、及びCH2CH2CH2OHから選択される、ことを特徴とする請求項80又は81に記載の方法。
- BはCO2R4であり、R4は随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項1乃至65の何れか1つに記載の方法。
- BはCO2R4であり、R4は水素である、ことを特徴とする請求項1乃至65の何れか1つに記載の方法。
- nは0、1、又は2である、ことを特徴とする請求項1乃至84の何れか1つに記載の方法。
- nは0である、ことを特徴とする請求項84に記載の方法。
- nは1である、ことを特徴とする請求項84に記載の方法。
- R1は独立して、Cl、F、CH2OH、CH2NH2、OCH3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、CO2H、及びCO2CH3から選択される、ことを特徴とする請求項85に記載の方法。
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
- 哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、
- 軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、
- 方法はインビトロで行われる、ことを特徴とする請求項5乃至8、31乃至34、68、69、又は99の何れか1つに記載の方法。
- 方法は、哺乳動物においてインビボで行われ、幹細胞は哺乳動物中にある、ことを特徴とする請求項5乃至8、31乃至34、68、69、又は99の何れか1つに記載の方法。
- 哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである、ことを特徴とする請求項101に記載の方法。
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- 請求項103乃至112の何れか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、N−オキシド、立体異性体、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置、及び/又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な追加の化合物を更に含む、請求項113に記載の医薬組成物。
- 追加の化合物は、NSAID、鎮痛薬、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL3)、又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、iNOS阻害剤、ビタミンD3、カスパーゼ阻害剤、コラーゲン加水分解物、FGF18、BMP7、アボカド大豆不ケン化物(ASU)、及びヒアルロン酸から選択される、ことを特徴とする請求項114に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物はヒトである、ことを特徴とする請求項114に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物は、コンパニオンアニマル又は家畜類である、ことを特徴とする請求項114に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物はヒトである、ことを特徴とする請求項1乃至4、27乃至30、66、67、又は98の何れか1つに記載の方法。
- 哺乳動物は飼育動物又は家畜類である、ことを特徴とする請求項1乃至4、27乃至30、66、67、又は98の何れか1つに記載の方法。
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