JP7046063B2 - 置換ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび医薬品としてのその使用 - Google Patents

置換ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび医薬品としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、８－アリール置換および８－ヘテロアリール置換の、式Ｉ
Figure 0007046063000001
 の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールに関し、
式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ６およびＲ１０は以下に定義された通りであり、これは軟骨形成および軟骨マトリックス合成を刺激し、例えば変形性関節症などの関節疾患のような、損傷を受けた軟骨の再生が望ましい軟骨の障害および状態の処置に使用することができる。本発明は、更に、式Ｉの化合物の合成方法、医薬品としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、以下で「ＯＡ」とも略記され、また変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ）と表されることもあり、主に関節における軟骨損傷に関連する最も一般的な変性疾患である。年齢が進むと共に、人口の８０％までが影響を受ける。この疾患の臨床徴候はむしろ様々な徴候からなるが、ＯＡに苦しんでいる患者は一般に共通の病理学的表現型を示す。初期の疾患段階では、関節の軟骨被覆の中等度の劣化を特徴とし、疼痛が最も顕著な症状である。軟骨の劣化および軟骨喪失が進行すると共に疼痛の増加をもたらし、これには冒された関節の可動不足の増加ならびに最終的に全体的不動および機能喪失が一般的に伴う。軟骨の劣化および軟骨喪失の結果として、軟骨下構造もまたその形態構造が変化し始め、骨物質の圧縮などの骨の再構築過程、および嚢胞形成に至る。一部の患者はまた、関節の滑膜被覆に付加的に影響を及ぼす炎症の徴候も示す。疾患の後期段階では、関節の全体的破壊が観察される。
ＯＡなどの軟骨障害の病態生理への理解は依然として不十分であり、今日まで構造修飾性、または疾患修飾性の治療は得られていない（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）。現在、ＯＡは一般に、全身的または局所的に疼痛および炎症を標的とする薬物で処置される。種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が使用され、関節内注射により局所的に投与されるグルココルチコイドも同様に使用される。両方の治療方針は疼痛の軽減をもたらすが、軟骨破壊の進行を停止させるかまたは逆行させることはない。そのような薬物介入に加えて、理学療法および／またはヒアルロン酸の局所的関節内注射が適用される。最終的に、膝関節または股関節などの冒された関節の部分的または全体的な置換術が、重度の関節痛から患者を救済し且つ関節の可動性および機能を回復させるための唯一の残された選択である。
最近では、詳細にはＯＡの初期段階では軟骨は再生および自然治癒の可能性を依然としていくらか有するという根拠が見出され、ＯＡにおける軟骨破壊を逆行させるかまたは補填するために、軟骨形成を誘発すること、すなわち、それによって軟骨が生み出されるか、または軟骨成長を刺激する方法が提案されている。この概念は、組換え型ヒトＦＧＦ１８（線維芽細胞成長因子１８、Ｓｐｒｉｆｅｒｍｉｎ、ＡＳ９０２３３０）を用いた臨床試験からの最近のデータにより立証され、これは、ヒトにおける膝ＯＡでの軟骨保護効果を示した（非特許文献３；非特許文献４；特許文献１）。ＦＧＦ１８は、骨芽細胞を刺激し、さらに軟骨細胞の活性化を介して、軟骨の形成を刺激し、したがって治癒を支援し、単に症状を軽減するのではないと推定される。
関節軟骨は、骨の端部を覆い荷重伝達および可動関節の動きを支援する低摩擦、耐摩耗性の表面として機能する。軟骨のこれらの特性および機能は、関節軟骨の組成によるものである。軟骨組織は、１種の結合組織であり、関節内に加えて例えば椎間板にも存在し、特殊化した細胞種、軟骨細胞により強化され、それらを含有し、主に、ＩＩ型コラーゲンを主とするコラーゲンおよび少量の他の型のコラーゲン、アグリカンを主とするプロテオグリカン、およびヒアルロン酸からなる広範な細胞外マトリックスを生成し、維持する。線維性コラーゲンのネットワークおよび高度に負の電荷を持つアグリカンは、引張り強度および圧縮剛性を組織に与える（非特許文献５）。軟骨細胞は、正常な関節軟骨中の組織の体積の２％のみを占め、細胞外マトリックスの同化作用および異化作用の制御により、組織の恒常性を維持する。マトリックスの形成および劣化の平衡状態におけるこの連続的な軟骨の再建は、正常な状態下で存在し、異化過程が優勢であるＯＡなどの疾患状態では妨害される。
生物力学的に誘発された軟骨細胞生合成活性の調整に加えて、成長因子／分化因子およびサイトカインなどのいくつかの可溶性因子が、軟骨細胞の同化および異化活性を調整することが確認された。軟骨修復過程に関与すると考えられる同化性サイトカインは、ＩＧＦ－１（インスリン様成長因子１）、ＴＧＦ－β（形質転換成長因子β）スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＴＧＦ－β１、ＧＤＦ５（成長／分化因子５）、ＢＭＰ２（骨形成タンパク質２）、ＢＭＰ４、ＢＭＰ７）およびＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）である。ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）は、最も強力な軟骨細胞マイトジェンであり、他のＦＧＦファミリーメンバー、例えばＦＧＦ１８は、ＩＧＦ－１およびＴＧＦ－βと相互作用して、軟骨細胞の段階または分化状態に応じて、特定の軟骨細胞活性を促進し、維持し得る（非特許文献６）。同化、または合成促進機能に加えて、成長因子およびサイトカインは、抗異化機能を発現することができる。ＯＰ－１（骨形成タンパク質１）としても公知のＢＭＰ７は、例えば、メタロプロテイナーゼＭＭＰ３（マトリックスメタロプロテイナーゼ３；ストロメライシン１としても公知）およびＭＭＰ１３（コラゲナーゼ３としても公知）の発現の阻害により、低用量のＩＬ－１β（インターロイキン１β）に対抗することが示された。
異化サイトカインの中で、炎症誘発性ＩＬ－１αおよびＩＬ－１β同様にＴＮＦ－α（腫瘍壊死因子α）は、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ－４（「Ａ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ Ａｎｄ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ Ｍｏｔｉｆｓ」－４）ならびにＡＤＡＭＴＳ－５などのプロテイナーゼの発現の誘発により細胞外マトリックス劣化をもたらし、アグリカンを開裂するアグリカナーゼとして、細胞外マトリックス合成成分コラーゲンＩＩおよびアグリカンの合成の阻止により機能する重要な因子と考えられる。公知の他の異化サイトカインは、ＩＬ－１８、ＬＩＦ（白血病抑制因子）およびＯＳＭ（オンコスタチンＭ）である。初期の変形性関節症では、軟骨細胞は、マトリックスの形成および劣化の平衡妨害を内因性修復過程により修復しようと試みるが、ＯＡの進行中では、軟骨細胞は組織恒常性を維持することができず、同化および異化活性間のバランスが失われ、異化活性の方が優勢となる（非特許文献７）。上で言及した研究においてＦＧＦ１８について観察されたのと同様に、適切な活性薬剤によって、軟骨組織形成の増加に有利になるように同化および／または異化活性に影響を与えることにより、ＯＡを処置する機会が提供される。
更に、最近の根拠は、修復応答に寄与し得る軟骨内の前駆細胞の存在を示唆する（非特許文献８）。したがって、軟骨細胞の前駆細胞または間葉系幹細胞に影響を与えることによる軟骨形成の亢進は、変形性関節症を処置するための別の治療的概念として浮上している。加えて、細胞治療を背景とする軟骨形成は、軟骨修復にとって適切である。詳細には、そのような手法において、細胞分化の過程および遺伝子発現ならびに適切な薬剤によりそれらに影響を与えることが役割を果たす。転写因子のＳＯＸ（ＳＲＹ（性決定領域Ｙ）ボックス、またはＳＲＹ－関連ＨＭＧ（高移動度群）ボックス）ファミリーは、詳細には、間充織凝縮および軟骨前駆体細胞の分化を誘発するＳＯＸ－９、続いて軟骨マトリックス遺伝子の合成を制御するＳＯＸ－５およびＳＯＸ－６は、軟骨形成分化の主要な誘発剤である（非特許文献９）。しかしながら、上述のように、今日まで、ＯＡのような疾患状態の処置のための構造修飾性治療は得られておらず、軟骨形成を刺激し、軟骨組織再生をもたらすことができる概念または活性薬剤に対する必要が依然としてある。
特許文献２では、構造を変化させる多くの化合物、主にフラボノイド誘導体などの天然物は、ＳＯＸ転写因子活性化物質であり軟骨形成を刺激することが記載された。非特許文献１０において、さらに特許文献３において、自然起源の７－アルコキシ置換－ピリド［３，４－ｂ］インドールハルミン（１－メチル－７－メトキシ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールまたは１－メチル－７－メトキシ－９Ｈ－β－カルボリン）が軟骨形成効果を有することが最近記載された。しかし著者が指摘するように、その特性プロファイルを考慮すると、ハルミン自体は変性関節疾患の処置のための好適な薬物原薬とは考えられず、いくつかの構造的に関連する化合物は類似の活性を呈することはなかった。
驚いたことに、式Ｉの８－アリール置換および８－ヘテロアリール置換の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールは、軟骨形成および軟骨組織形成の強力な刺激剤であり、他の好適な特性を呈し、例えばその溶解度に関しては、高いかまたは低いかのいずれかが望ましく、低い場合は関節内投与後の関節における長滞留時間を可能とするような、意図される使用に好適な特性プロファイルを呈するように設計することができることが見出された。式Ｉの化合物は、軟骨細胞中のＩＩ型コラーゲンおよびアグリカンなどの主要な関節軟骨マトリックス成分の合成を誘発する。更に、式Ｉの化合物は、ＳＯＸ－５、ＳＯＸ－６およびＳＯＸ－９の強力な誘発をもたらす。したがって、式Ｉの化合物は、軟骨を再生し、例えばＯＡなどの関節疾患を処置するための活性薬剤として有用である。
様々な他の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールは、９Ｈ－β－カルボリン、９Ｈ－ベータ－カルボリンまたは９Ｈ－ベータカルボリンとも表され記載されてきた。例えば、特許文献４では、抗ウイルス活性、抗菌活性および抗腫瘍活性を有する特定の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールが開示されている。特許文献５では、酸性基を含有し、トロンボキサン合成酵素を阻害し、血栓塞栓性疾患の処置に有用な９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールが開示されている。特許文献６および特許文献７では、ＩκＢキナーゼの活性を阻害し、がんおよび他の疾患の処置に有用な９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールが開示されている。特許文献８では、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、放射性標識され、ＣＮＳ障害における診断に有用な９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールが開示されている。非特許文献１１では、アルコキシ置換基または環系の７位で置換されたアルコキシ置換基を有する特定の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールが開示され、これは抗がん活性を有する。特許文献９では、特定のベンゾチアゾール誘導体および環系の７位で酸素原子を介して連結されたアルコキシ置換基または他の置換基を有する特定の９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール誘導体が開示され、これは二重特異性チロシンリン酸化－調節キナーゼ（ＤＹＲＫ）の阻害を介して神経新生を活性化する。環系の８位で直接結合する炭素環かまたは環炭素原子を介して結合する複素環芳香族基を有し、環系の別の位置に直接結合した芳香族基を有さず、環系の７位で酸素原子を介して連結されたアルコキシ置換基または別の置換基を有しない９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールは、遷移金属触媒されたＣ－Ｈ結合官能基化についての研究において製造され、非特許文献１２に開示される化合物８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを除いて、まだ記載されていない。
ＷＯ ２００８／０２３０６３ ＷＯ ２０１０／０３８１５３ ＪＰ ２０１２－１７１９４７ ＵＳ４６３１１４９ ＵＳ５６０４２３６ ＷＯ ０１／６８６４８ ＷＯ ０３／０３９５４５ ＷＯ ２００８／１３２４５４ ＷＯ ２０１５／０８３７５０
Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２０１５年、２４、１５３９～１５５６頁； Ｔ．Ａｉｇｎｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００６年、５８、１２８～１４９頁 Ｌ．Ｓ．Ｌｏｈｍａｎｄｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４年、６６、１８２０～１８３１頁 Ｓ．Ｏｎｕｏｒａ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４年、１０、３２２頁 Ｄ．Ｈｅｉｎｅｇａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１１年、７、５０～５６頁 Ｍ．Ｂ．Ｇｏｌｄｒｉｎｇ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０００年、４３、１９１６～１９２６頁 Ｘ．Ｈｏｕａｒｄら、Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．２０１３年、１５、Ａｒｔｉｃｌｅ３７５ Ｓ．Ｋｏｅｌｌｉｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２００９年、４、３２４～３３５頁 Ｂ．ｄｅ Ｃｒｏｍｂｒｕｇｇｈｅら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年、１３、７２１～７２７頁 Ｅ．Ｓ．Ｈａｒａら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２０１３年、９５、３７４～３８１頁 Ｃ．Ｄｏｍｏｎｋｏｓら、ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１５年、５、５３８０９～５３８１８頁 Ｎ．Ｗｕら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４年、２０、３４０８～３４１８頁
したがって、本発明の主題は、式Ｉ
Figure 0007046063000002
 ［式中：
Ａは、フェニル、および単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であるか、または１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、シアノおよびＲ３０からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、シアノ、Ｒ７－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－およびＲ８－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なる置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員～７員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個または２個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、２または３個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、シアノ、Ｒ３３－Ｎ（Ｒ３４）－およびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、単環式の４員～７員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ４０）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい］
の化合物であって、ただし式Ｉの化合物は、８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールではない、化合物およびその薬学的に許容される塩である。
例えばアルキル基、置換基Ｒ２１または数字ｍのような基、置換基または数字などの構造要素が式Ｉの化合物中に数回出現する場合、それらは全て互いに独立して、それぞれの場合に示された意味のいずれかを有し得て、それぞれの場合に任意の他のそのような要素と同一でもまたは異なっていてもよい。例えば、ジアルキルアミノ基において、アルキル基は同一でもまたは異なっていてもよい。
アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、直鎖すなわち直鎖状、または分岐鎖であり得る。これはまた、例えばアルキル－Ｏ－基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）またはアルキルオキシ置換アルキル基のような、これらの基が置換されるかまたは別の基の一部である場合にも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子の数は、１、２、３、４、５もしくは６、または１、２、３もしくは４、または２、３もしくは４、または１、２もしくは３、または１もしくは２、または１のようなこれらの数の任意のサブグループであり得る。アルキルの例は、メチル（Ｃ１－アルキル）、エチル（Ｃ２－アルキル）、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル（Ｃ３－アルキル）、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル（Ｃ４－アルキル）、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ－ペンチルを含むペンチル（Ｃ４－アルキル）、ならびにｎ－ヘキシル、３，３－ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含むヘキシル（Ｃ６－アルキル）である。アルキル－Ｏ－基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシである。置換アルキル基は、それぞれの化合物が十分に安定であり、医薬活性化合物として好適であるという条件で、任意の位置において置換される。特定の基および式Ｉの化合物が医薬活性化合物として好適であるための必要条件は、式Ｉの化合物中の全ての基の定義に関して一般に適用される。
アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、他に規定がない限り、アルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素置換基により、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３個のフッ素置換基により、または１、２、３、４もしくは５個のフッ素置換基により、または１、２もしくは３個のフッ素置換基により、または任意の他の数のフッ素置換基により置換されることが可能で、これはアルキル基の任意の位置に位置することができる。すなわち、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、アルキル基は、フッ素置換基により非置換でありすなわちフッ素置換基を有しないか、またはフッ素置換基により置換されており、ここで式Ｉの化合物中の全てのアルキル基は、フッ素置換基による任意選択の置換に関しては互いに独立している。例えば、フッ素置換アルキル基では、１個またはそれ以上のメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を有してトリフルオロメチル基として存在することができ、および／または１個もしくはそれ以上のメチレン基（－ＣＨ２－）は、それぞれ２個のフッ素置換基を有してジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明はまた、該基が付加的に他の置換基を有し、および／または別の基の一部である場合、例えばアルキル－Ｏ－基にも適用される。フッ素置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。フッ素置換アルキル－Ｏ－基の例は、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３－Ｏ－）、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび３，３，３－トリフルオロプロポキシである。１個またはそれ以上のフッ素置換基を一般に含有し得るアルキル基である式Ｉの化合物中の全ての基または置換基に関して、ＣＦ３基、またはＣＦ３－Ｏ－などのそれぞれの基、および他の特定のフッ素置換基は、フッ素置換アルキルを含有する基または置換基の例として基または置換基の定義に含まれる。
アルキル基に関する上記説明は、式Ｉの化合物中の基の定義において、置換アルキル基のアルキル部分の場合、またはＥがヘテロ原子の鎖員を含有しない場合の鎖Ｅの場合のような、アルキル基が２個の隣接基に連結されているか、または２個の基に結合して二価アルキル基（アルカンジイル基、アルキレン基）と考えられるアルキル基に、対応して適用される。したがって、そのような基は、直鎖または分岐でもあり得て、隣接基との結合は、任意の位置に位置して、同一の炭素原子からまたは異なる炭素原子から始まることができ、それらは任意の他の置換基とは独立して、非置換であるか、またはフッ素置換基により置換されている。そのような二価アルキル基の例は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－である。フッ素置換の二価アルキル基の例は、１、２、３、４、５または６個のフッ素置換基を含有し得て、例えば、－ＣＨＦ－、－ＣＦ２－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－、－ＣＦ２－ＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＦ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＦ２－、－ＣＦ２－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
アルキル基に関する上記説明は、不飽和炭化水素残基、すなわち、本発明の一実施形態では１個の二重結合を含有するアルケニル基、および本発明の一実施形態では１個の三重結合を含有するアルキニル基に対応して適用される。したがって、例えば、アルケニル基およびアルキニル基は、同様に直鎖または分岐であり得る。二重結合および三重結合は、任意の位置に存在し得る。アルケニル基およびアルキニル基中の炭素原子の数は、２、３、４、５もしくは６、または、例えば２、３、４もしくは５、または３、４もしくは５、または２、３もしくは４のようなこれらの数の任意のサブグループであり得る。アルケニル基の例は、エテニル（ビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（アリル）、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、３－メチルブタ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、４－メチルペンタ－３－エニルである。アルキニル基の例は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（プロパルギル）、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、４－メチルペンタ－２－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニルである。本発明の一実施形態では、アルケニル基およびアルキニル基は少なくとも３個の炭素原子を含有し、二重結合または三重結合分子の部分ではない炭素原子を介して分子の残部に結合する。
（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６もしくは７、または、例えば３、４、５もしくは６、または５、６もしくは７、または３、４もしくは５、または３もしくは４のようなこれらの数の任意のサブグループであり得る。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
シクロアルキル基は、１個またはそれ以上の（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基、例えば１、２、３もしくは４個、または１、２もしくは３個、または１もしくは２個の、例えばメチル基のような、同一のまたは異なる（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基により置換されることが可能で、これは任意の位置に位置することができる。すなわち、シクロアルキル基は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基により非置換でありすなわち（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基を有しないか、または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基により置換される。そのようなアルキル置換シクロアルキル基の例は、１－メチルシクロプロピル、２，２－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロペンチル、２，３－ジメチルシクロペンチル、１－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、４－イソプロピルシクロヘキシル、４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル、３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシルである。
（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基とは独立して、シクロアルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素置換基により、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３個のフッ素置換基により、または１、２、３、４もしくは５個のフッ素置換基、または１、２もしくは３個のフッ素置換基、または１もしくは２個のフッ素置換基により置換されることが可能で、これは任意の位置に位置し、また（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基中に存在することもできる。すなわち、シクロアルキル基は、フッ素置換基により非置換でありすなわちフッ素置換基を有しないか、または、フッ素置換基により置換される。フッ素置換シクロアルキル基の例は、１－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、１－フルオロシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５－ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基はまた、フッ素およびアルキル置換基により同時に置換される。
（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル置換アルキル基の例であって、本発明の一実施形態において、その任意の１個またはそれ以上から、Ｒ１０を表す（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル置換アルキル基が選択されるその例は、シクロプロピルメチル－、シクロブチルメチル－、シクロペンチルメチル－、シクロヘキシルメチル－、シクロヘプチルメチル－、１－シクロプロピルエチル－、２－シクロプロピルエチル－、１－シクロブチルエチル－、２－シクロブチルエチル－、１－シクロペンチルエチル－、２－シクロペンチルエチル－、１－シクロヘキシルエチル－、２－シクロヘキシルエチル－、１－シクロヘプチルエチル－、２－シクロヘプチルエチル－、３－シクロプロピルプロピル－、３－シクロブチルプロピル－、３－シクロペンチルプロピル－、３－シクロヘキシルプロピル－、３－シクロヘプチルプロピル－である。本発明の一実施形態では、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル置換（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－基であり、別の実施形態では、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル－基であり、別の実施形態では、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル－ＣＨ２－基である。シクロプロピルメチル－基において、さらに、例えばアルキル－Ｏ－基のように１個または２個の末端ハイフンを含有する全ての他の基においても同様に、末端ハイフンは遊離結合を表し、それを介して基は分子中の隣接部分と結合し、したがって、それを介して、原子またはサブグループ、数個の原子からなる基またはサブグループが結合することを示す。
Ａ基およびＲ３０基を表し得る置換フェニル基において、置換基は任意の位置に位置することができる。一置換フェニル基において、置換基は２位、３位または４位に位置することができる。二置換フェニル基において、置換基は、２および３位に、２および４位に、２および５位に、２および６位に、３および４位に、または３および５位に位置することができる。三置換フェニル基において、置換基は、２、３および４位に、２、３および５位に、２、３および６位に、２、４および５位に、２、４および６位に、または３、４および５位に位置することができる。フェニル基が４個の置換基を有する場合、置換基のいくつかは、例えばフッ素原子であり、該置換基は２、３、４および５位に、２、３、４および６位に、または２、３、５および６位に位置することができる。多置換フェニル基、および一般に任意の他の多置換基が異なる置換基を有する場合、それぞれの置換基は、任意の好適な位置に位置することができ、本発明は全ての位置異性体を含む。置換フェニル基における置換基数は、１、２、３、４または５であり得る。本発明の一実施形態では、置換フェニル基における置換基数は、Ａ基、Ｒ３０基またはＨｅｔ基を表す複素環基などの１個またはそれ以上の置換基を有し得る任意の他の置換された基における置換基数も同様に、１、２、３または４であり、別の実施形態では１、２または３であり、別の実施形態では１または２であり、別の実施形態では１であり、ここでそのような置換された基が出現する場合の置換基数は、他の出現における置換基数と独立している。
式Ｉの化合物中に存在し得る複素環基では、Ｈｅｔ基、Ａ基を表す芳香族複素環基、Ｒ３０基を表す複素環基、および２個のＲ２１基によりそれらを有する炭素原子と一緒になって形成される複素環を含み、ヘテロ環員は、得られた基および式Ｉの化合物が医薬活性化合物として好適であり、十分に安定であるという条件で、任意の組み合わせで存在し、任意の好適な環位置に位置することができる。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物中の任意の複素環における２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することはできない。本発明の別の実施形態では、酸素原子および硫黄原子またはＳ（Ｏ）ｍ基からなる群から選択される２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環における隣接する環位置に存在することはできない。本発明の別の実施形態では、酸素原子、硫黄原子またはＳ（Ｏ）ｍ基からなる群から選択される２個のヘテロ環員、および水素原子またはアルキル基などの置換基のような環外基を有する窒素原子は、式Ｉの化合物中の任意の複素環における隣接する環位置に存在することはできない。芳香族複素環におけるヘテロ環員の選択は、該環が芳香族である、すなわち該環が、芳香族単環式の場合は６個の非局在パイ電子の環系、または芳香族二環式の場合は１０個の非局在パイ電子の環系を含むという必要条件により制限される。単環式芳香族複素環は、５員または６員環であり、５員環の場合は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される１個の環ヘテロ原子を含み、ここで、この環窒素は、水素原子またはアルキル基のような置換基、場合により環外基を有しない１個またはそれ以上の更なる環窒素原子のような環外基を有し、６員環の場合は、環ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を含むが、環ヘテロ原子として酸素原子および硫黄原子を含まない。式Ｉの化合物中の複素環基は、他に規定がない限り、任意の好適な環炭素原子および環窒素原子を介して結合し得る。置換複素環基において、置換基は任意の位置に位置することができる。
式Ｉの化合物中の複素環基に存在し得る環ヘテロ原子の数、存在し得る環員の数、および飽和、または水素化の程度、すなわち、例えば、複素環基が飽和し、環内に二重結合を含有しないかどうか、または複素環基が部分的に不飽和であるが芳香族ではないかどうか、または複素環基が芳香族であり、したがって５員の単環式芳香族複素環の場合は環内に２個の二重結合を含有し、６員の単環式芳香族複素環の場合は環内に３個の二重結合を含有し、６員環および５員環または２個の６員環を含む二環式芳香族複素環の場合は４個または５個の二重結合を含有するかどうかは、式Ｉの化合物中の個々の基の定義において規定される。複素環系の例であって、該環系がそれぞれの基の定義により構成されるとする条件で、該複素環系から例えば、Ｈｅｔ基、Ａ基を表す芳香族複素環基、Ｒ３０基を表す複素環基および２個のＲ２１基によりそれらを有する炭素原子と一緒になって形成される複素環を含む、式Ｉの化合物中の複素環基が生成され、その任意の１個またはそれ以上から、式Ｉの化合物中の複素環基のいずれかが本発明の一実施形態において選択される、その例は、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、［１，３］ジオキソール、［１，３］ジオキソラン、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１，３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，５］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシン、［１，４］ジオキサン、ピリジン、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ－インドール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、２Ｈ－イソインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、１Ｈ－ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－［１，５］ベンゾジオキセピン）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］チアジン、キノリン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン、イソキノリン、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンおよび［１，８］ナフチリジンであり、これらは全て、式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義において規定されるように、非置換であるか、または任意の好適な位置で置換されており、ここで、所与の不飽和度は単に一例であり、個々の基においてまた、より高いかまたはより低い飽和度または不飽和度を伴う環系が、基の定義と一致して存在し得る。環硫黄原子は、詳細には飽和および部分的に不飽和の複素環中で、１個または２個のオキソ基、すなわち二重結合の酸素原子（（Ｏ）、＝Ｏ）を一般に有し、そのような複素環においてＳ（Ｏ）ｍ基がヘテロ環員として存在し得て、ここで数字ｍが０（ゼロ）でありしたがって硫黄原子（－Ｓ－）が環中に存在するか、またはｍが１でありしたがって－Ｓ（Ｏ）－（－Ｓ（＝Ｏ）－）基が環中に存在するか、またはｍが２でありしたがって－Ｓ（Ｏ）２－（－Ｓ（＝Ｏ）２－）基が環中に存在し得る。
上記のように、他に規定がない限り、複素環基は、例えばＲ３０を表す複素環基の場合のように、任意の好適な環炭素原子および環窒素原子を介して結合し得る。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物中に出現する複素環基のいずれかは、その任意の出現において、他の出現とは独立して、任意の他の複素環基とは独立して、環炭素原子を介して結合し、別の実施形態では、該当する場合、環窒素原子を介して結合する。したがって、例えば、数ある中でも特に、オキセタンおよびチエタン環は２および３位を介して、アゼチジン環は１、２および３位を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環およびテトラヒドロチオフェン環は２および３位を介して、ピロール環およびピロリジン環は１、２および３位を介して、イソオキサゾール環およびイソチアゾール環は３、４および５位を介して、ピラゾール環は１、３、４および５位を介して、オキサゾール環およびチアゾール環は２、４および５位を介して、イミダゾール環およびイミダゾリジン環は１、２、４および５位を介して、［１，２，３］トリアゾール環は１、４および５位を介して、［１，２，４］トリアゾール環は１、３および５位を介して、テトラヒドロピラン環およびテトラヒドロチオピラン環は２、３および４位を介して、［１，４］ジオキサン環は２位を介して、ピリジン環は２、３および４位を介して、ピペリジン環は１、２、３および４位を介して、モルホリン環およびチオモルホリン環は２、３および４位を介して、ピペラジン環は１および２位を介して、ピリミジン環は２、４および５位を介して、ピラジン環は２位を介して、アゼパン環は１、２、３および４位を介して、ベンゾフラン環およびベンゾチオフェン環は２、３、４、５、６および７位を介して、１Ｈ－インドール環および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール環は１、２、３、４、５、６および７位を介して、ベンゾ［１，３］ジオキソール環は４、５、６および７位を介して、ベンゾオキサゾール環およびベンゾチアゾール環は２、４、５、６および７位を介して、１Ｈ－ベンゾイミダゾール環は１、２、４、５、６および７位を介して、ベンゾ［１，４］ジオキサン環は５、６、７および８位を介して、キノリン環は２、３、４、５、６、７および８位を介して、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン環は２、３および４位を介して、イソキノリン環は１、３、４、５、６、７および８位を介して、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン環は１、３および４位を介して結合し得て、例えば、ここで、得られた複素環基の残基は、式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義において規定されるように、全て非置換であるか、または任意の好適な位置で置換されている。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の一実施形態では、ハロゲンは、その任意の出現において、任意の他の出現とは独立して、フッ素、塩素または臭素であり、別の実施形態ではフッ素または塩素であり、別の実施形態ではフッ素であり、別の実施形態では塩素または臭素であり、別の実施形態では塩素であり、ここで、ハロゲンの全ての出現は、互いに独立している。
本発明は、式Ｉの化合物の、例えば全てのエナンチオマーおよびｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含むジアステレオマーのような、全ての立体異性形態を含む。本発明は、同様に、例えばエナンチオマーおよび／またはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含むジアステレオマーの混合物のような、２種またはそれ以上の立体異性形態の混合物を、全ての比率で含む。したがって、本発明の主題は、任意のその立体異性形態もしくは任意の比率における立体異性形態の混合物、またはその薬学的に許容される塩における、式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物に含有される不斉中心は、全て互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。本発明は、エナンチオマー的に純粋な形態および本質的にエナンチオマー的に純粋な形態における、ならびにそのラセミ形態、すなわち１：１のモル比における２種のエナンチオマーの混合物、ならびに２種のエナンチオマーの全ての比率における混合物形態における、左旋性および右旋性の対掌体の両方のエナンチオマーに関する。本発明は、同様に、純粋なおよび本質的に純粋なジアステレオマーの形態における、ならびに２種またはそれ以上のジアステレオマーの全ての比率における混合物形態におけるジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態および本質的に純粋な形態における、ならびにｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の全ての比率における混合物形態における、式Ｉの化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体も含む。Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性は、アルケニル基および置換された環に出現し得る。個々の立体異性体の製造は、所望ならば、慣習的方法に基づく混合物の分割により、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化により、または合成における立体化学的に同一の出発化合物の使用により、または立体選択性反応により実行される。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化が実行される。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階でまたは合成過程における中間体の段階で実行される。例えば、不斉中心を含有する式Ｉの化合物の場合は、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、標準手順に基づき、キラル相に関する高圧液体クロマトグラフィーによりそれをエナンチオマーに分割するか、またはそのようなクロマトグラフィーによりその合成過程における任意の中間体のラセミ体を分割することによるか、または光学活性のアミンもしくは酸を用いたその塩の結晶化により、中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終的化合物のエナンチオマー形態に変換するか、または合成過程においてエナンチオ選択性反応を実施することにより製造される。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態、同様に例えば１個またはそれ以上の水素原子が重水素同位体の形態で存在する重水素化化合物のような特定の同位体パターンを含有する全ての形態も含む。
式Ｉの遊離化合物、すなわちそこに塩の形態で酸性基および塩基性基が存在しない式Ｉの化合物自体、および「塩無含有」化合物とも称される化合物に加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物の塩も、詳細には、式Ｉの化合物中の１個もしくはそれ以上の例えばカルボン酸基のような酸性基上に、または例えばアミノ基もしくは塩基性複素環部分のような塩基性基上に形成される、その生理学的に許容される塩、または毒物学的に許容される塩、または薬学的に許容される塩も含む。したがって、式Ｉの化合物は、無機または有機の塩基により酸性基上で脱プロトン化され、例えばアルカリ金属塩の形態で使用される。少なくとも１個の塩基性基を含む式Ｉの化合物は、その酸付加塩の形態で、例えば塩酸を用いてしたがって塩酸塩の形態で存在する塩などの無機酸および有機酸を用いた、例えば薬学的に許容される塩の形態で製造され、使用される。塩は、一般に、式Ｉの酸性および塩基性の化合物から、溶媒または希釈剤中の酸または塩基との反応により慣習的手順に基づいて製造される。式Ｉの化合物が、分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン、双性イオン）も含む。本発明はまた、低生理学的認容性のため、医薬品としての使用に直接好適ではないが、中間体として、例えば陰イオン交換または陽イオン交換によって化学反応にまたは生理学的に許容される塩の製造に好適である、式Ｉの化合物の全ての塩も含む。
本発明の一実施形態では、二価のＡ基を表す芳香族複素環基は、単環式の５員もしくは６員基または二環式の８員～１０員基であり、別の実施形態では単環式の５員もしくは６員基または二環式の９員もしくは１０員基である。一実施形態では、Ａ基を表す芳香族複素環基は、単環式の５員または６員基であり、別の実施形態ではそれは単環式の５員基であり、別の実施形態ではそれは単環式の６員基であり、別の実施形態ではそれは二環式の９員または１０員基であり、別の実施形態ではそれは二環式の９員基であり、別の実施形態ではそれは二環式の１０員基である。一実施形態では、Ａを表す複素環中のヘテロ環員数は１であり、別の実施形態では、それは２である。一実施形態では、Ａを表す複素環中のヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）およびＳからなる群から、別の実施形態ではＮ、Ｎ（Ｒ２０）およびＯからなる群から、別の実施形態ではＮおよびＮ（Ｒ２０）からなる群から、別の実施形態ではＮおよびＳからなる群から、別の実施形態ではＮおよびＯからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはＮであり、別の実施形態ではそれらはＳである。Ａ基の場合には、ヘテロ環員Ｎは、単結合および二重結合を介してＡ中の隣接する環原子に結合する環窒素原子を示し、それを介して環Ａは分子中の別の部分と結合することはできず、同様に２個の単結合を介してＡ中の隣接する環原子に結合する環窒素原子も示し、該窒素原子は遊離原子価を有し、それを介して環Ａは部分Ｇ－Ｅ－に結合し得る。複素環の例であって、本発明の一実施形態において、そこからＡを表す芳香族複素環基が生成され、その任意の１個またはそれ以上の複素環からＡを表す芳香族複素環基が選択されるその例は、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ－インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ－ベンゾイミダゾール、１Ｈ－インダゾール、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリンであり、これは全て非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されている。別の実施形態では、Ａを表す芳香族複素環基は、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる群から、別の実施形態ではチオフェン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジンからなる群から、別の実施形態ではチオフェン、チアゾールおよびピリジンからなる群から、別の実施形態ではチオフェン、チアゾールおよびピラゾールからなる群から、別の実施形態ではチオフェンおよびピリジンからなる群から、別の実施形態ではチアゾールおよびピリジンからなる群から、別の実施形態ではピラゾールおよびピリジンからなる群から、別の実施形態ではチアゾールおよびピラゾールからなる群から選択される芳香族複素環基から生成され、別の実施形態ではＡを表す芳香族複素環基は、チオフェンから、別の実施形態ではチアゾールから、別の実施形態ではピラゾールから、別の実施形態ではピリジンから、別の実施形態ではピリミジンから生成され、これは全て非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されている。一実施形態では、Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換される芳香族複素環基であり、別の実施形態では、Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により置換されているフェニルである。また、非置換のすなわち置換基Ｒ２１を有しないＡ基は、当然のことながら、式Ｉに示されるＧ－Ｅ－基を有し、ここでＧおよびＥは、その全ての意味を有し得る。Ａ基の全般的定義において規定されるように、二価のＡ基は、式Ｉに示される９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール環に、環炭素原子を介して結合する。Ｅ基、およびＥ基が直接結合である場合のＧ基は、Ａ基中の環炭素原子に、または環窒素原子に、すなわち、Ａ基中のヘテロ環員Ｎに結合し得る。
二価のＥ基が直接結合である場合、Ｇ基は単結合を介してＡ基に連結される。Ｅ基が鎖である場合、Ｅ基はそのＥの定義において規定されるように定義される１、２、３、４または５個の鎖員からなり、その末端の鎖員に、または該鎖が１個の鎖員のみからなる場合はその唯一の鎖員に、ＧおよびＡ基が結合する。本発明の一実施形態では、二価のＥ基は直接結合である。別の実施形態では、二価のＥ基はそのＥの定義において規定されるように定義される１、２、３、４または５個の鎖員からなる鎖である。一実施形態では、鎖Ｅ中の鎖員数は、１、２、３または４であり、別の実施形態では２、３、４または５であり、別の実施形態では１、２または３であり、別の実施形態では２、３または４であり、別の実施形態では２または３であり、別の実施形態では１であり、別の実施形態では２であり、別の実施形態では３であり、別の実施形態では４である。一実施形態では、鎖Ｅ中の０（ゼロ）または１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、別の実施形態では１または２個の鎖員はそのようなヘテロ鎖員であり、別の実施形態では０個の鎖員はそのようなヘテロ鎖員であり、別の実施形態では１個の鎖員はそのようなヘテロ鎖員であり、別の実施形態では２個の鎖員はそのようなヘテロ鎖員である。２個のヘテロ鎖員が鎖Ｅ中に存在する場合、一実施形態では、それらは鎖の隣接する位置に存在せず、すなわち、この実施形態では、それらは少なくとも１個の鎖員Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）により分離され、別の実施形態では、それらは、それらの１個がＳ（Ｏ）ｍ［式中、ｍは１または２である］基でない限り、鎖の隣接する位置に存在せず、別の実施形態ではそれらは２または３個の、別の実施形態では２個の、別の実施形態では３個の鎖員Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）により分離される。一実施形態では、鎖Ｅ中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）およびＯからなる群から、別の実施形態ではＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらは同一のまたは異なるＮ（Ｒ２５）基であり、別の実施形態ではそれらはＯ、すなわち酸素原子であり、別の実施形態ではそれらは同一のまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ基である。一実施形態では、鎖Ｅ中のヘテロ鎖員Ｓ（Ｏ）ｍにおける数字ｍは、０および１からなる群から、別の実施形態では１および２からなる群から、別の実施形態では０および２からなる群から選択され、別の実施形態ではそれは０であり、別の実施形態ではそれは１であり、別の実施形態ではそれは２である。Ａ基に結合する鎖Ｅ中の末端の鎖員が、または該鎖が１個の鎖員のみからなる場合は唯一の鎖員が、Ａ中の環窒素原子に結合する場合、一実施形態では、そのような末端の鎖員または唯一の鎖員は、ヘテロ鎖員ではなく、別の実施形態では、そのような末端の鎖員または唯一の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ［式中、数字ｍは０である］からなる群から選択されるヘテロ鎖員ではない。Ｇ基に結合する鎖Ｅ中の末端の鎖員が、または該鎖が１個の鎖員のみからなる場合は唯一の鎖員が、Ｇを表すＲ３０環中の環窒素原子に、またはＧを表すハロゲン原子またはシアノ基に結合する場合、一実施形態では、そのような末端の鎖員は、ヘテロ鎖員ではなく、別の実施形態では、そのような末端の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ［式中、数字ｍは０である］からなる群から選択されるヘテロ鎖員ではない。
本発明の一実施形態では、二価のＥ基は、直接結合から、および任意の１個またはそれ以上の鎖から選択され、これは以下のＧ－Ｅ－基の例において存在し、その基は、末端ハイフンにより表される遊離結合により式Ｉに示されるＡ基に結合し、それらの基からＧ基を取り除くことにより二価の鎖Ｅ自体が得られ、ここで、これらの基中のＲ２５、Ｒ２６およびＲ２７基ならびに数字ｍは、以上または以下に規定されるように定義される：
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｏ－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｓ（Ｏ）ｍ－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｓ（Ｏ）ｍ－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｓ（Ｏ）ｍ－、
Ｇ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｏ－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－、
Ｇ－Ｏ－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－Ｎ（Ｒ２５）－Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）－、
Ｇ－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ２５）－。
本発明の一実施形態では、Ｇ基は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよびＲ３０からなる群から、別の実施形態では水素およびＲ３０からなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され、別の実施形態ではＧは水素であり、別の実施形態ではＧはＲ３０である。
本発明の一実施形態では、任意の１個またはそれ以上のＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６基は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびハロゲンからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらは互いに独立して水素であり、別の実施形態ではハロゲンであり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルであり、別の実施形態では、Ｃ１－アルキルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ２基は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲン、Ｃ１－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびハロゲンからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態では、Ｒ２は水素である。
本発明の一実施形態では、Ｒ５基は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、シアノ、Ｒ７－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－およびＲ８－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から、別の実施形態では水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびハロゲンからなる群から、別の実施形態ではハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ５を表すハロゲンは、塩素および臭素からなる群から選択され、別の実施形態ではそれは塩素であり、別の実施形態ではそれは臭素である。一実施形態では、Ｒ５を表すかまたはＲ５中に存在する（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基は、任意の他のそのようなアルキル基とは独立して、（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル基であり、別の実施形態では、Ｃ１－アルキル基である。
本発明の一実施形態では、任意の１個またはそれ以上のＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ４０基は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態では、それらは互いに独立して、水素であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルであり、別の実施形態ではＣ１－アルキルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニルおよび（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルからなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルからなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルからなる群から、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニルおよび（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルからなる群から、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルからなる群から、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、別の実施形態ではＲ１０は（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、ここで、これらの実施形態全てにおいて、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なる置換基により置換されている。一実施形態では、Ｒ１０は水素である。一実施形態では、Ｒ１０を表す（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルであり、別の実施形態ではＣ１－アルキルである。一実施形態では、Ｒ１０を表す（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基は、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個の置換基により置換されている。一実施形態では、Ｒ１０を表す置換アルキル基中の置換基は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔおよびシアノからなる群から、別の実施形態では（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態では（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルおよびＨｅｔからなる群から選択され、別の実施形態では、Ｒ１０を表す置換アルキル基中の置換基は、（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル基であり、別の実施形態では、Ｒ１０を表す置換アルキル基中の置換基は、Ｈｅｔ基である。上に述べられ、一般にアルキル基に適用されるように、Ｒ１０基の定義において規定される置換基に加えて、Ｒ１０を表すアルキル基はまた、１個またはそれ以上のフッ素置換基も有し得る。Ｒ１０を表すかまたはＲ１０中に存在するシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されている。
Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１が、それらを有する炭素原子と一緒になって５員～７員環を形成する場合、この環は単環－不飽和である。すなわち、得られた環は、環内に１個の二重結合を含有し、この二重結合は、芳香環Ａ中の前記２個の隣接する環炭素の間に存在し、これは環Ａおよび２個のＲ２１基により形成される環に一般的であり、縮合環に関する命名法の規則のために、この二重結合は、２個の縮合環のいずれかに存在する二重結合と考えられる。２個の置換基Ｒ２１が、それらを有するＡ中の環炭素原子と一緒になって環を形成する場合、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択される更なる置換基Ｒ２１が、Ａ基中に付加的に存在し得る。Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１が、それらを有する炭素原子と一緒になって５員～７員環を形成する場合は、別の表現では、２個のＲ２１基が共に、３～５員の鎖を含む二価の残基を形成し、その員の０、１または２個は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ原子部分であり、その末端原子はＡ基中の２個の隣接する環炭素原子に結合していると考えられる。そのような二価の残基の例であって、本発明の一実施形態において、その任意の１個またはそれ以上の残基から、Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１が選択されるその例は、残基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ２２）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）－、－Ｓ（Ｏ）ｍ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ２２）－および－Ｎ（Ｒ２２）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）ｍ－であり、これらは全てフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により炭素原子上で置換されることが可能で、したがって、例えば、残基－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－Ｏ－として存在することもできる。一実施形態では、Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１により、それらを有する炭素原子と一緒になって形成される環中に場合により存在するヘテロ環員は、Ｎ（Ｒ２２）およびＯからなる群から、別の実施形態ではＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、別の実施形態では、それらはＯ（酸素原子）である。一実施形態では、Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基により、それらを有する環炭素原子と一緒になって形成される環は、５員または６員環であり、別の実施形態では５員環であり、別の実施形態では６員環である。一実施形態では、Ａ中の隣接する炭素原子に結合する２個のＲ２１基により、それらを有する炭素原子と一緒になって形成される環は、０個の環ヘテロ原子を含み、すなわちそれは炭素環であり、別の実施形態では、それは１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含む。一実施形態では、２個のＲ２１により、それらを有する炭素原子と一緒になって形成される環上の、フッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される置換基数は、１、２、３または４であり、別の実施形態では１、２または３であり、別の実施形態では１または２であり、別の実施形態では１であり、別の実施形態ではそれは０である。
本発明の一実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から、別の実施形態では、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはハロゲンであり、これらの実施形態全てにおいて、Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員～７員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されている。
本発明の一実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から、別の実施形態ではハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはハロゲンであり、これらの実施形態全てにおいて、Ａ中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員～７員の単一不飽和環を形成することはない。
一実施形態では、Ｒ２１を表すか、またはＲ２１を表す（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－中に存在する（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基は、任意の他のそのようなアルキル基とは独立して、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル基であり、別の実施形態ではＣ１－アルキル基である。一実施形態では、Ｒ２１を表すハロゲンは、フッ素、塩素および臭素からなる群から、別の実施形態ではフッ素および塩素からなる群から選択され、別の実施形態ではそれはフッ素であり、別の実施形態では塩素である。
鎖Ｅ中のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基において、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基がオキソ、すなわち二重結合を介して結合する酸素原子（（Ｏ）、＝Ｏ）である場合、それらは、それらを有する炭素原子と一緒になって、二価カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－）を形成する。そのようなカルボニル基に隣接する例えばＮ（Ｒ２５）もしくはＯなどのヘテロ鎖員が鎖Ｅ中に存在する場合、またはそのようなカルボニル基がＡ基中もしくはＧ基を表すＲ３０基中の環窒素に結合する場合、カルボン酸アミド部分、カルボン酸エステル部分またはカルボン酸部分が生じる。本発明の一実施形態では、鎖Ｅ中の１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基において、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく、別の実施形態では、鎖Ｅ中のどのＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）においても、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソではない。
本発明の一実施形態では、Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびフッ素からなる群から選択され、別の実施形態ではそれらは水素であり、これらの実施形態全てにおいて、鎖Ｅ中の１個または２個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基において、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであり得る。
一実施形態では、Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から、別の実施形態では水素、フッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびフッ素からなる群から選択され、別の実施形態ではそれらは水素であり、これらの実施形態全てにおいて、鎖Ｅ中のどのＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基においても、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソではない。
一実施形態では、Ｒ２６またはＲ２７を表す（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基は、任意の他のそのようなアルキル基とは独立して、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基であり、別の実施形態では、（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル基であり、別の実施形態では、Ｃ１－アルキル基である。
Ｇ基を表すＲ３０基は、３、４、５、６、７、８、９または１０環員を含有する単環式および二環式の環の残基である。本発明の一実施形態では、単環式のＲ３０基における環員数は、３、４、５、６または７であり、別の実施形態では３、４、５または６であり、別の実施形態では３または４であり、別の実施形態では４、５または６であり、別の実施形態では５、６または７であり、別の実施形態では５または６であり、別の実施形態では３であり、別の実施形態では４であり、別の実施形態では５であり、別の実施形態では６であり、二環式のＲ３０基における環員数は、６、７、８、９または１０であり、別の実施形態では７、８、９または１０であり、別の実施形態では８、９または１０であり、別の実施形態では９であり、別の実施形態では１０である。一実施形態では、環式のＲ３０基の環員数は、炭素環の場合は３～１０であり、複素環の場合は４～１０である。一実施形態では、環式のＲ３０基は単環式であり、別の実施形態ではそれは二環式である。二環式のＲ３０基は、縮合環系または架橋環系またはスピロ環系であり得る。一実施形態では、二環式のＲ３０基は、縮合環系または架橋環系であり、別の実施形態ではそれは縮合環系である。
Ｒ３０を表す不飽和基は芳香族であってもよく、すなわち、それは５員の単環式芳香族複素環の場合には環内に２個の二重結合を含有し、その二重結合は環ヘテロ原子上の電子対と一緒になって、６個のパイ電子の非局在環系を形成し、フェニル基もしくは６員の単環式芳香族複素環の場合には環内に３個の二重結合を含有し、もしくは１もしくは２個の芳香環を含む二環式基の場合には、２個の縮合環内に２、３、４もしくは５個の二重結合を含有し、または該不飽和基は部分的に不飽和であってもよく、すなわち、それを介して結合する環内に例えば１もしくは２個のような１個もしくはそれ以上の二重結合を含有するが、この環内は芳香族ではない。本発明の一実施形態では、環式のＲ３０基は飽和基であり、別の実施形態では、それは部分的な不飽和基および芳香族基を含む不飽和基である。別の実施形態では、Ｒ３０は飽和基または部分的な不飽和基であり、別の実施形態ではそれは飽和基または芳香族基であり、別の実施形態ではそれは飽和基であり、別の実施形態ではそれは芳香族基である。
環式のＲ３０基は、炭素環基でありすなわち０（ゼロ）個のヘテロ環員を含むか、または複素環基であってもよく、すなわちＮ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１、２もしくは３個の同一のもしくは異なるヘテロ環員を含む。Ｒ３０基の場合には、ヘテロ環員Ｎは、２個の単結合を介して隣接する環原子に結合する環窒素原子を示し、該窒素原子は遊離原子価を有し、例えばピロール環、ピラゾール環、ピペリジン環またはモルホリン環に出現するように、それを介してＲ３０環はＥ基に結合し、同様に単結合および二重結合を介してまたは３個の単結合を介して隣接する環原子に結合する環窒素原子も示し、四級化が存在しない限り、例えばピリジン環、チアゾール環、キノリン環または１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン環に出現するように、それを介してＲ３０環はＥ基に結合することはできない。一実施形態では、Ｒ３０は、０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を、別の実施形態では０または１個のヘテロ環員を含み、別の実施形態では、Ｒ３０は、０個のヘテロ環員を含み、したがって炭素環である。別の実施形態では、Ｒ３０は、１、２または３個の同一のまたは異なるヘテロ環員を、別の実施形態では、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を、別の実施形態では、１個のヘテロ環員を含む複素環基である。一実施形態では、Ｒ３０中のヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）およびＯからなる群から、別の実施形態ではＮ、Ｎ（Ｒ３１）およびＳ（Ｏ）ｍからなる群から、別の実施形態ではＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から、別の実施形態ではＮおよびＮ（Ｒ３１）からなる群から、別の実施形態ではＮおよびＯからなる群から、別の実施形態では、Ｎ（Ｒ３１）およびＯからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはＮであり、別の実施形態ではそれらはＮ（Ｒ３１）であり、別の実施形態ではそれらはＯである。一実施形態では、Ｒ３０基中の２個のヘテロ環員は、それらの１個がＳ（Ｏ）ｍ［式中、ｍは１または２である］である場合、またはそれらの１個が、単結合および二重結合を介して２個の隣接する環原子に結合し、それを介してＲ３０環がＥ基に結合する遊離原子価を有しないＮである場合のみ、隣接する環位置に存在することができる。後者の実施形態では、例えば２個の酸素原子は、したがって、Ｒ３０中の隣接する環位置に存在することはできない。複素環Ｒ３０基は、環窒素原子、すなわちヘテロ環員Ｎまたは環炭素原子を介してＥ基に結合し得る。一実施形態では、複素環Ｒ３０基は、環炭素原子を介して結合し、別の実施形態では、それは環窒素原子すなわちヘテロ環員Ｎを介して結合する。
Ｒ３０を表し得る炭素環基の例であって、一実施形態ではその任意の１個またはそれ以上がＲ３０の定義に含まれ、別の実施形態ではその任意の１個またはそれ以上からＲ３０が選択されるその例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルなどのシクロアルキル基、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む（Ｃ５～Ｃ７）－シクロアルケニルなどのシクロアルケニル基、（Ｃ６～Ｃ１０）－ビシクロアルキルなどのビシクロアルキル基、フェニル基、インダン－１－イルおよびインダン－２－イルを含むインダニル基、ならびにナフタレン－１－イルおよびナフタレン－２－イルを含むナフタレニル（ナフチル）基であり、これらは全て非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により置換されている。例えばフッ素置換基および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基によるそれらの任意選択の置換のような例えばシクロアルキル基に関するような、およびフェニル基に関する上述の説明は、そのようなＲ３０を表す基に適宜適用される。
Ｒ３０を表し得る複素環基の例であって、一実施形態ではその任意の１個またはそれ以上がＲ３０の定義に含まれ、別の実施形態ではその任意の１個またはそれ以上からＲ３０が選択されるその例は、オキセタン－２－イルおよびオキセタン－３－イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン－２－イルおよびテトラヒドロフラン－３－イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イルおよびテトラヒドロピラン－４－イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン－２－イル、オキセパン－３－イルおよびオキセパン－４－イルを含むオキセパニル、テトラヒドロチオフェン－２－イルおよびテトラヒドロチオフェン－３－イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イルおよびテトラヒドロチオピラン－４－イルを含むテトラヒドロチオピラニル、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－２－イルおよびアゼチジン－３－イルを含むアゼチジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イルおよびピロリジン－３－イルを含むピロリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イルおよびピペリジン－４－イルを含むピペリジニル、１，２－ジヒドロピリジン－１－イル、１，２－ジヒドロピリジン－２－イル、１，２－ジヒドロピリジン－３－イル、１，２－ジヒドロピリジン－４－イル、１，２－ジヒドロピリジン－５－イルおよび１，２－ジヒドロピリジン－６－イルを含む１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イルおよび１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－６－イルを含む１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イルおよびアゼパン－４－イルを含むアゼパニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルおよび１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルを含む１－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、［１，３］ジオキソラン－２－イルおよび［１，３］ジオキソラン－４－イルを含む［１，３］ジオキソラニル、［１，４］ジオキサン－２－イルを含む［１，４］ジオキサニル、［１，３］オキサゾリジン－２－イル、［１，３］オキサゾリジン－３－イル、［１，３］オキサゾリジン－４－イルおよび［１，３］オキサゾリジン－５－イルを含む［１，３］オキサゾリジニル、［１，３］チアゾリジン－２－イル、［１，３］チアゾリジン－３－イル、［１，３］チアゾリジン－４－イルおよび［１，３］チアゾリジン－５－イルを含む［１，３］チアゾリジニル、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イルを含むイミダゾリジニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イルおよびモルホリン－４－イルを含むモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イルおよびチオモルホリン－４－イルを含むチオモルホリニル、ピペラジン－１－イルおよびピペラジン－２－イルを含むピペラジニル、フラン－２－イルおよびフラン－３－イルを含むフラニル、チオフェン－２－イルおよびチオフェン－３－イルを含むチオフェニル（チエニル）、ピロール－１－イル、ピロール－２－イルおよびピロール－３－イルを含むピロリル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イルおよびイソオキサゾール－５－イルを含むイソオキサゾリル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イルおよびオキサゾール－５－イルを含むオキサゾリル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イルおよびチアゾール－５－イルを含むチアゾリル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イルおよびピラゾール－５－イルを含むピラゾリル、イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イルおよびイミダゾール－５－イルを含むイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾール－１－イル、［１，２，４］トリアゾール－３－イルおよび［１，２，４］トリアゾール－５－イルを含む［１，２，４］トリアゾリル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イルを含むピリジニル（ピリジル）、ピリダジン－３－イルおよびピリダジン－４－イルを含むピリダジニル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イルおよびピリミジン－５－イルを含むピリミジニル、ピラジン－２－イルを含むピラジニル、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イルおよびインドール－７－イルを含むインドリル、ベンゾイミダゾール－１－イル、ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾイミダゾール－４－イル、ベンゾイミダゾール－５－イル、ベンゾイミダゾール－６－イルおよびベンゾイミダゾール－７－イルを含むベンゾイミダゾリル、キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、キノリン－５－イル、キノリン－６－イル、キノリン－７－イルおよびキノリン－８－イルを含むキノリニル、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－３－イル、イソキノリン－４－イル、イソキノリン－５－イル、イソキノリン－６－イル、イソキノリン－７－イルおよびイソキノリン－８－イルを含むイソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イルおよび２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルを含む２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、キナゾリン－２－イル、キナゾリン－４－イル、キナゾリン－５－イル、キナゾリン－６－イル、キナゾリン－７－イルおよびキナゾリン－８－イルを含むキナゾリニルであり、これらは全て非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており、該当する場合、これらは全て、置換基を有し得る環窒素原子上に、Ｒ３０中のヘテロ環員Ｎ（Ｒ３１）に出現するＲ３１基の（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルという記載に相当する（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基を有することができ、酸素原子を有し得る全ての環硫黄原子上に、Ｒ３０中のヘテロ環員Ｓ（Ｏ）ｍにおける酸素原子に相当する１個または２個の酸素原子を有することができる。
本発明の一実施形態では、Ｒ３０中の炭素原子上に存在し得る置換基Ｒ３２の数は、１、２、３、４、５または６であり、別の実施形態ではそれは１、２、３、４または５であり、別の実施形態ではそれは１、２、３または４であり、別の実施形態ではそれは１、２または３であり、別の実施形態ではそれは１または２であり、別の実施形態ではそれは１である。一実施形態では、Ｒ３０は非置換である。
本発明の一実施形態では、Ｒ３２基は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、Ｒ３３－Ｎ（Ｒ３４）－およびＨｅｔからなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、Ｒ３３－Ｎ（Ｒ３４）－およびＨｅｔからなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびＲ３３－Ｎ（Ｒ３４）－からなる群から、別の実施形態では、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、オキソおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態ではハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、別の実施形態ではハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはハロゲンであり、別の実施形態ではそれらは、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。一実施形態では、Ｒ３２を表すか、またはＲ３２を表す（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－中に存在する（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基は、任意の他のそのようなアルキル基とは独立して、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル基であり、別の実施形態ではＣ１－アルキル基である。一実施形態では、Ｒ３２を表すハロゲンは、フッ素、塩素および臭素からなる群から、別の実施形態ではフッ素および塩素からなる群から選択され、別の実施形態ではそれはフッ素であり、別の実施形態ではそれは塩素であり、別の実施形態ではそれは臭素である。
Ｈｅｔ基は、４、５、６または７個の環員を含有する。本発明の一実施形態では、Ｈｅｔは４員～６員であり、別の実施形態では４員または５員であり、別の実施形態では５員または６員であり、別の実施形態では４員であり、別の実施形態では５員であり、別の実施形態では６員である。一実施形態では、Ｈｅｔは１個のヘテロ環員を含む。一実施形態では、Ｈｅｔ中のヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ４０）およびＯからなる群から、別の実施形態ではＮおよびＮ（Ｒ４０）からなる群から、別の実施形態ではＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択され、別の実施形態ではそれらはＯである。一実施形態では、Ｈｅｔ基中の２個のヘテロ環員は、それらの１個がＳ（Ｏ）ｍ［式中、ｍは１または２である］である場合のみ、隣接する環位置に存在することができ、別の実施形態では、Ｈｅｔ基中の２個のヘテロ環員は隣接する環位置に存在しない。後者の実施形態では、例えば２個の酸素原子は、したがって隣接する環位置に存在することはできない。Ｈｅｔ基は、環窒素原子、すなわちヘテロ環員Ｎまたは環炭素原子を介して結合し得る。一実施形態では、Ｈｅｔは、環炭素原子を介して結合し、別の実施形態では、それは環窒素原子すなわちヘテロ環員Ｎを介して結合する。Ｈｅｔ基の場合には、ヘテロ環員Ｎは、２個の単結合を介してＨｅｔ中の隣接する環原子に結合する環窒素原子を示し、該窒素原子は遊離原子価を有し、例えばピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環の場合に出現するように、それを介してＨｅｔ環は分子中の別の部分に結合する。複素環基の例であって、一実施形態ではその任意の１個またはそれ以上からＨｅｔが選択されるその例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルであり、結合位置が規定され、Ｒ３０基に関連する箇所において上記にリストされる、より特定の基を含む。一実施形態では、Ｈｅｔ基中の環炭素原子上の任意選択の置換基数は、１、２、３または４であり、別の実施形態ではそれは１、２または３であり、別の実施形態ではそれは１または２であり、別の実施形態ではそれは１である。一実施形態では、Ｈｅｔは非置換である。一実施形態では、Ｈｅｔ中の環炭素原子上の置換基は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル基であり、別の実施形態ではＣ１－アルキル基である。
本発明の一実施形態では、数字ｍは、整数であり、任意のその出現において、任意の他の出現とは独立して、数字０～２から、別の実施形態では１および２から選択され、別の実施形態ではそれは０であり、別の実施形態ではそれは１であり、別の実施形態ではそれは２である。
本発明の主題は、式Ｉの全ての化合物であり、ここで、基、残基、置換基および数字などの任意の１個もしくはそれ以上の構造要素は、規定された実施形態のいずれかもしくは要素の定義で記載のように定義されるか、または要素の例として本明細書に記述された１つまたはそれ以上の特定の意味を有し、ここで、化合物もしくは要素の１つもしくはそれ以上の定義および／または規定された実施形態および／または要素の特定の意味の全ての組み合わせは、本発明の主題である。また、そのような式Ｉの全ての化合物に関して、その全ての立体異性形態および任意の比率における立体異性形態の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も、本発明の主題である。
任意の構造要素に関して本発明の規定された実施形態もしくはそのような要素の定義におけるように定義される本発明の化合物の例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
Ｅは、直接結合であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
Ｅは、直接結合であり；
Ｇは、Ｒ３０であり；
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、Ｒ３０であり；
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であり；
Ｇは、Ｒ３０であり；
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のもしくは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、Ｒ３０であり；
全ての他の基および数字は、式Ｉの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であるか、または１個～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、および（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員または６員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、２または３個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、単環式の４員～６員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ４０）およびＯからなる群から選択される１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であるか、または１～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、およびＯからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員または６員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、およびＯからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素およびＣ１－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、単環式の４員～６員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ（Ｒ４０）およびＯからなる群から選択される１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）およびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であるか、または１～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０または１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、およびＯからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素およびＲ３０からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルおよびＨｅｔからなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルにより置換されており；
Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ３１は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、Ｃ１－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
Ｒ３０は、単環式の３員～６員環または二環式の９員～１０員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、およびＯからなる群から選択される０、１、または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、単環式の４員または５員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｏである１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルにより環炭素原子上で置換されており；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
別のそのような例として、式Ｉ
［式中、
Ａは、フェニル、ならびに芳香族複素環基ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
Ｅは、直接結合であるか、または１～３個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０または１個の鎖員は、Ｏであるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
Ｇは、水素およびＲ３０からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルおよびＨｅｔからなる群から選択される１個の置換基により置換されており；
Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３０は、単環式の３員～６員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）およびＯからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
Ｒ３１は、水素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔは、単環式の４員または５員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｏである１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルにより環炭素原子上で置換されており；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の主題はまた、本明細書に開示される特定の式Ｉの化合物のいずれかから選択される式Ｉの化合物であるか、またはそれらが遊離化合物としておよび／もしくは特定の塩として、またはその薬学的に許容される塩として開示されているどうかに関わりなく、本明細書に開示される特定の式Ｉの化合物のいずれか１つであり、ここで、式Ｉの化合物は、該当する場合、任意のその立体異性形態または任意の比率における立体異性形態の混合物において、本発明の主題である。例えば、本発明の主題は：
６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
２－（４－［６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル］ピラゾール－１－イル）エタノール、
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イルエトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－ブロモ－９－エチル－１，３－ジメチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボニトリル、
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピリジン、
６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－９－エチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－（４－クロロ－フェニル）－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－クロマン－６－イル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－８－［４－（２－イミダゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピリジン－２－イルアミン、
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（１－メチル－ピロリジン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、および
６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
からなる群から選択されるか、またはこれらの化合物のいずれか１個である式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の主題は、以下に概要を述べる式Ｉの化合物の製造方法であり、これにより式Ｉの化合物およびそれらの合成過程において出現する中間体、ならびにその塩を得ることができる。式Ｉの化合物を、それ自体が当業者に公知である手順および技術を使用することにより一般に製造することができる。一方法では、式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの有機ホウ素化合物を用いて、鈴木－宮浦クロスカップリング反応としても知られる周知の鈴木反応、または別の鈴木型反応もしくはその修正型の条件下で、遷移金属触媒の存在下でクロスカップリングすることにより製造される。該反応は、例えば、Ｆ．Ａｌｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８年、６４、３０４７～３１０１頁において概説されている。
Figure 0007046063000003
式ＩＩの化合物中のＲ１～Ｒ６およびＲ１０基ならびに式ＩＩＩの化合物中のＡ、ＥおよびＧ基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得て、これは引き続いて最終基に変換される。式ＩＩの化合物中のＸ基は、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から、本発明の一実施形態では、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン、または例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＣＦ３－ＳＯ２－Ｏ－）のようなスルホニルオキシ基などの好適な脱離基である。
式ＩＩＩの化合物中のＹ基は水素であり、したがってこの場合は式ＩＩＩの化合物はボロン酸であるか、もしくは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、本発明の一実施形態では、Ｙ基はメチル、エチルもしくはイソプロピルのような（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルであり、この場合は式ＩＩＩの化合物は、ボロン酸アルキルエステルであり、または、２個のＹ基がそれらが結合している－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分と一緒になって、飽和５員または６員環を形成し、該環は、－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分に加えて－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分に加えて環原子として２または３個の炭素原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の、例えばメチル置換基のような（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基により置換されており、この場合は、式ＩＩＩの化合物は環状ボロン酸アルキルエステルである。後者の場合は、２個のＹ基により、それらが結合している－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分と一緒になって形成される環は、１，３，２－ジオキサボロラン環または１，３，２－ジオキサボリナン環であり、該環は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基、例えばそれぞれのボロン酸のピナコールエステル（２，３－ジメチル－２，３－ブタンジオールエステル）中に存在する４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン環、もしくはそれぞれのボロン酸のネオペンチルグリコールエステル（２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオールエステル）中に存在する５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン環により置換されている。本発明の一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、前に規定されるようなボロン酸または環状ボロン酸アルキルエステルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルであり、すなわち、Ｙ基は水素であるかまたは、それらが結合している－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分と一緒になって、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン環を形成している。あるいは、式ＩＩＩの化合物を用いる代わりに、式ＩＩの化合物を、カリウムオルガノトリフルオロボレートなどのオルガノトリフルオロボレート塩、すなわちＧ－Ｅ－Ａ－ＢＦ３ ─Ｋ＋の式の化合物［式中、Ａ、ＥおよびＧ基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得る］と反応させることができ、この塩はボロン酸および二フッ化水素カリウムなどのフッ化物から得られ、例えばＳ．Ｄａｒｓｅｓら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８年、１０８、２８８～３２５頁において概説されている。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、一般に、ベンゼンもしくはトルエンのような炭化水素、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド、エタノールもしくはイソブタノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、もしくは水などの不活性溶媒中で、または例えばトルエン中のそのような溶媒の混合物、もしくは例えば約３：１の体積比におけるような約５：１～約２：１の体積比における１，２－ジメトキシエタンおよび水の混合物中で実施される。該反応は、一般に、例えば約９０℃～約１３０℃の温度などの約５０℃～約１５０℃の温度におけるなどの昇温時に、加熱されたフラスコもしくは容器中でまたはマイクロ波照射装置中で加熱されたマイクロ波容器中で実施される（Ｖ．Ｐ．Ｍｅｔｈａら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１１年、４０、４９２５～４９３６頁を参照されたい）。反応時間は、一般に、反応物の反応性および選択された温度などの特定の場合の項目に応じて、例えば約１０分～約１０時間などの約５分～約２４時間である。
鈴木反応および同様のクロスカップリング反応における遷移金属触媒として、一般的にパラジウム化合物が利用されるが、ニッケル触媒などの他の金属触媒もまた使用される（例えば、Ｆ．－Ｓ．Ｈａｎ、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１３年、４２、５２７０～５２９８頁を参照されたい）。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応において触媒として利用されるパラジウム化合物の例は、二酢酸パラジウム（ＩＩ）または二塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩であり、これらはまた１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下でも利用され、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、本明細書で「ＢＤＦＰ」と略記され、一般的にジクロロメタンとの錯体の形態で利用される１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、またはトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの存在下でのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のようなパラジウム錯体である。酸化鉄、酸化マグネシウム、酸化ランタンマグネシウム、アパタイトまたは陰イオン性粘土物質のような固体支持体上のパラジウム触媒、同様にポリマー支持パラジウム触媒もまた使用される。触媒量は、一般に、反応させる化合物の反応性、選択された触媒および反応条件に応じて、式ＩＩの化合物のｍｏｌ当たり例えば約０．００１～約０．０１ｍｏｌなどの約０．００１ｍｏｌ～約０．０２ｍｏｌの触媒である。本発明の一実施形態では、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはＢＤＦＰが、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応において触媒として利用される。
鈴木反応および同様のクロスカップリング反応は、一般に塩基の存在下で実施される。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応において利用される塩基の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、フッ化カリウムまたはフッ化セシウムのようなアルカリ金属フッ化物、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような好適なアミンである。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応において、例えば炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩が塩基として利用される。
式ＩＩＩのボロン酸およびボロン酸エステルを、文献に記載されるそのような化合物の合成のための様々な手順を介して、例えばそれぞれのハロゲン化物から、すなわち、それぞれの臭化物およびヨウ化物などの式Ｇ－Ｅ－Ａ－ハロゲン［式中、Ａ、ＥおよびＧ基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得る］の化合物から次々に得られる有機リチウム化合物などの有機金属化合物またはグリニャール化合物から、ホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸エステルとの反応による（例えば、Ａ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８年、１４５８～１４６３頁；Ｗ．Ｌｉら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００９年、８１、８９～９７頁を参照されたい）か、またはそれぞれのハロゲン化物およびジボロン酸（テトラヒドロキシジボロン）もしくはピナコールエステル（ビス（ピナコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン）などのジボロン酸エステルから、パラジウム触媒の存在下で、得ることができる（例えば、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１年、５７、９８１３～９８１６頁；Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０年、１３２、１７７０１～１７７０３頁を参照されたい）。ボロン酸およびボロン酸エステルの広範な合成有用性のゆえに、本発明に基づいて式Ｉの化合物を製造するために使用することができる多数の式ＩＩＩの化合物ならびに関連するボロン酸およびボロン酸エステルは、市販されている。
Ｘ基が塩素、臭素またはヨウ素である式ＩＩの化合物は、芳香族の塩素化、臭素化およびヨウ素化のための標準的手順に基づいて、例えばＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）を用いて得ることができる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｍａｄｄｏｘら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５年、１７、１０４２～１０４５頁；Ｒ．Ｈ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、４４、４７３３～４７３５頁；Ｋ．Ｒａｊｅｓｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７年、７２、５８６７～５８６９頁；Ｇ．Ｋ．Ｓ．Ｐｒａｋａｓｈら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４年、１２６、１５７７０～１５７７６頁を参照されたい）。これらの薬剤はまた、それぞれの出発化合物および反応条件における置換パターンに応じて、ピリド［３，４－ｂ］インドール環系の６位などの他の位置におけるハロゲン置換基の導入にも使用することができる。例えば、好適に置換された式ＩＶの化合物を、本明細書で共にＮＸａＳと略記されるＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳを用いた処理により、例えば水などの溶媒中で、塩酸、硫酸またはリン酸などの酸の存在下で、約２０℃～約１００℃の温度で、Ｘａ基が塩素、臭素またはヨウ素である式ＩＩａの化合物に変換することができる。
Figure 0007046063000004
同様に、Ｒ５ａ基が塩素、臭素またはヨウ素である式ＩＶａの化合物を、好適に置換された式Ｖの化合物をＮＸａＳで処理することにより、水および塩酸中でＮＣＳを用いた処理により、例えば、Ｒ５ａが塩素である式ＩＶａの化合物を、得ることができる。
Figure 0007046063000005
式ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａおよびＶの化合物中のＲ１～Ｒ６およびＲ１０基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得る。Ｒ５ａが塩素である式ＩＶａの化合物を、次に、例えばＮＢＳまたはＮＩＳを用いた処理により、Ｒ５が塩素であり、Ｘａが臭素またはヨウ素である式ＩＩａの化合物に変換することができ、次に、これを式ＩＩＩの化合物と反応させて、例えばＲ５が塩素である式Ｉの化合物を得ることができる。
式ＩＩの化合物ならびに式ＩＶおよびＶの化合物などの式ＩＩの化合物の製造に有用な関連化合物を、文献に記載される様々な方法に基づくか、または文献に記載される方法に類似して製造することができ、それらの多くは、例えばハルマン（１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）、ノルハルマン（９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）、６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールまたは６－ブロモ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールなどの化合物のように市販されている。式ＩＩの化合物および関連化合物の製造において使用され、文献に記載される様々な方法を介して次々に得られるインドール前駆体から出発する周知の方法の例は、ビシュラー－ナピエラルスキ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）型環化またはピクテ－スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）型環化ならびにインドール環系の２および３位に２個のオキソ置換された基を含むインドール誘導体の環化に関連する方法である。
インドール環系の３位に場合により置換された２－アシルアミノ－エチル部分を有する、式ＶＩの好適に置換されたインドール誘導体から、ビシュラー－ナピエラルスキ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ－Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）型環化において、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）またはオキシ塩化リンおよび五酸化リンの混合物を用いて、約６０℃～約１２０℃、例えば約８０℃における温度などの昇温時に、ベンゼンのような炭化水素もしくはアセトニトリルのようなニトリルなどの不活性溶媒中で、または溶媒を伴わず処理することにより、式ＶＩＩの化合物を得ることができる。次に、式ＶＩＩの化合物を、酸化するかまたは脱水素して、例えば、ニトロベンゼンを用いて、およそ還流温度などの昇温時に処理することにより、または二クロム酸カリウムを用いて、水および酢酸などの溶媒中で、およそ溶媒の還流温度などの昇温時に処理することにより、式ＶＩＩＩの化合物とする。
Figure 0007046063000006
インドール環系の３位に場合により置換された２－アミノ－エチル部分を有する、式ＩＸの好適に置換されたインドール誘導体および式Ｘのアルデヒドから、ピクテ－スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）型環化において、例えば硫酸の存在下での水中などの酸性条件下で、約６５℃などの昇温時に、または塩酸の存在下でのエタノールなどのアルコール中で、およそ溶媒の還流温度などの昇温時に、式ＸＩの化合物を得ることができる（例えば、Ｅ．Ｄ．Ｃｏｘら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、１７９７～１８４２頁を参照されたい）。次に、式ＸＩの化合物を、酸化するかまたは脱水素して、例えば、二クロム酸カリウムを用いて、水および酢酸などの溶媒中で、およそ溶媒の還流温度などの昇温時に処理することにより、またはパラジウムを用いて、キシレンなどの溶媒中で、およそ溶媒の還流温度などの昇温時に処理することにより、式ＶＩＩＩの化合物とする。
式ＩＩの化合物および関連化合物に対する別の合成手法では、アシル化剤を用いて塩化亜鉛などの触媒の存在下で、インドール環系の３位に場合により置換された２－オキソ－エチル基を有するインドール誘導体をアシル化することにより得ることができる式ＸＩＩの好適に置換されたインドール誘導体を、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩などのアンモニア源を用いて、酢酸などの溶媒中で、約６０℃などの昇温時に処理することにより環化して、式ＶＩＩＩの化合物とする。
Figure 0007046063000007
更なる合成手法において、例えば、鈴木反応または別の鈴木型反応の条件下で、ＢＤＦＰなどの遷移金属触媒の存在下で、４位にボロン酸基または式ＩＩの化合物中の式（Ｙ－Ｏ）２－Ｂ－の基として定義される非環式もしくは環式のボロン酸エステル基を有するそれぞれ２－ブロモ－アニリンおよび３－フルオロ－ピリジンから得ることができる、２位に３－フルオロ－ピリジン－４－イル基を有する式ＸＩＩＩのアニリン誘導体を、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアミドなどのアルカリ金属化合物のような塩基を用いて、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒中で、約２０℃～約３０℃の温度において、または別の環化剤を用いて処理することにより環化して、式ＶＩＩＩの化合物とする（Ｐ．Ｒｏｃｃａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３年、４９、４９～６４頁；Ｐ．Ｒｏｃｃａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３年、４９、３３２５～３３４２頁を参照されたい）。
Figure 0007046063000008
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物中のＲ３～Ｒ６およびＲ１０基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得る。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物中のＲ１ａ基は、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、一実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態では水素であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、例えばＣ１－アルキルである。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物中のＲ２ａ基は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から、一実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素および（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から、別の実施形態では水素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され、別の実施形態では水素であり、別の実施形態では（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、例えばＣ１－アルキルである。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物中のＺ基は、水素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から、一実施形態では水素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から、別の実施形態では水素、臭素およびヨウ素からなる群から、別の実施形態では塩素、臭素およびヨウ素からなる群から、別の実施形態では臭素およびヨウ素からなる群から、別の実施形態ではヒドロキシおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択され、別の実施形態ではそれは水素であり、別の実施形態ではそれは臭素である。Ｚが塩素、臭素またはヨウ素である式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩおよびＩＩａの化合物であり、式ＩＩＩの化合物との反応に使用され式Ｉの化合物を得ることができる。Ｚが水素である式ＶＩＩＩの化合物は、上に概要を述べるハロゲン化により、式ＩＩおよびＩＩａの化合物に変換され、式ＩＩＩの化合物との反応に使用され式Ｉの化合物を得ることができる。Ｚが（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－である式ＶＩＩＩの化合物は、アルキルエーテルの開裂の標準的条件下で、例えば三臭化ホウ素を用いた処理により、Ｚがヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物に変換される。Ｚがヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物は、標準的条件下で、Ｘ基が、例えば式ＶＩＩＩの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより導入されるトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基である式ＩＩの化合物に変換され、得られた式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物との反応に使用され式Ｉの化合物を得ることができる。
上述のように、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物中のＲ１０基は、式Ｉの化合物におけるように定義され、加えて官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在し得て、したがって水素であるか、または水素とは異なり、場合により置換された（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニル基および場合により置換された（Ｃ３－Ｃ７）－シクロアルキル基であり得る。水素とは異なるＲ１０基は、式Ｉの化合物の合成用の出発化合物中に存在するかまたは合成過程の任意の段階で、例えば式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶまたはＶＩＩＩの化合物中に、同様に式Ｉの最終的化合物中に、Ｒ１０が水素であるそれぞれの化合物と、例えばアルキル化剤のような式ＸＩＶの求電子性化合物との反応により本発明に基づいて導入され、Ｒ１０を表す、場合により置換されたアルキル基が導入される場合は、Ｒ１０が水素である式ＩＩａの化合物である、式ＩＩｂの化合物の例により説明されるように、式ＸＩＶの化合物との反応により式ＩＩｃの化合物に変換される。
Figure 0007046063000009
式ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物中のＲ１～Ｒ６およびＸ基は、式ＩＩａの化合物におけるように定義される。式ＩＩｃおよびＸＩＶの化合物中のＲ１０ａ基は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なる置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されている。式ＸＩＶの化合物中のＬ基は、例えば、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン、またはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくは４－トルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基などの求核的に置換可能な脱離基である。式ＩＩｂの化合物およびＲ１０が水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶまたはＶＩＩＩの化合物と、式ＸＩＶの化合物との反応は、例えばアルキル化剤などの求電子性化合物と、窒素原子上の水素原子が例えばアルキル基などの基により置き換えられる窒素複素環および他の窒素化合物との反応の標準的条件下で実施される。好ましい手法では、そのような反応は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物またはナトリウムエトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドまたは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドもしくはＮ－メチル－２－ピロリドンのようなアミドまたはアセトンもしくはブタン－２－オンのようなケトンまたはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒中で、例えば約２０℃～約６０℃の温度などの約２０℃～約１００℃の温度において実施される。一実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはＲ１０が水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶもしくはＶＩＩＩの化合物と、式ＸＩＶの化合物との反応は、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、約２０℃～約３０℃の温度において実施される。
別の方法では、式Ｉの化合物は、上述の式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物から製造された化合物の、化学修飾、または官能基の導入もしくは転換により製造される。化学的に修飾された化合物は、本発明に基づく式Ｉの化合物であってもよく、同様に本発明に基づく式Ｉの化合物の定義に入らない化合物であってもよい。そのような化学修飾は、例えば、Ｇ－Ｅ－Ａ－部分においてまたはＲ１～Ｒ６およびＲ１０基において実施される。そのような化学修飾はまた、式Ｉの化合物の合成の別の段階において、例えば式ＩＩの化合物においても実施される。
例えば、ヒドロキシ基を、カルボジイミドもしくはＮ，Ｎ’－カルボニルジアゾールなどの活性化剤、または別の慣習的なカップリング試薬の存在下でカルボン酸と反応させるか、またはカルボン酸塩化物などの反応性のカルボン酸誘導体と反応させて、アシルオキシ基、すなわちカルボン酸エステル基を得ることができる。ヒドロキシ基を、例えば臭化物もしくはヨウ化物のようなハロゲン化合物を用いて、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物もしくは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドもしくはＮ－メチル－２－ピロリドンのようなアミドもしくはアセトンもしくはブタン－２－オンのようなケトンなどの不活性溶媒中で、約２０℃～約１２０℃の温度におけるアルキル化によるか、またはそれぞれのアルコールを用いて、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ）の条件下で、トリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンのようなホスフィンおよびジエチルアゾジカルボンキシレートもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下で、テトラヒドロフランのようなエーテルなどの不活性溶媒中で、アルキル化により、エーテル化することができる。最初に存在したエーテル基を、例えば三臭化ホウ素または酸によって開裂し、次に、得られたヒドロキシ基を様々な他の基に変換することができる。イソシアネートとの反応により、ヒドロキシ基をＮ置換カルバミン酸エステルに変換することができる。塩化チオニルまたはハロゲン化リンなどのハロゲン化剤で処理することにより、ヒドロキシ基をハロゲン原子により置き換えることができる。
ハロゲン原子を、文献に記載される様々な他の手順に基づいて導入することもできる。フッ素原子は、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドまたはＮ－フルオロ－２，４，６－トリメチルピリジニウムトリフレートなどの試薬、および同様の試薬によって導入される。ハロゲン原子、同様にヒドロキシ基は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または４－トルエンスルホニルオキシ基などの反応性脱離基への変換による活性化後、置換反応において、シアノ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、カルボン酸、カルボキサミド、アミノ、アルキル、アリールまたは複素環基などの基を含む種々の基で置き換えられ、これはまた、パラジウム触媒、ニッケル触媒または銅触媒によるなどの遷移金属により触媒される。ハロゲン／金属交換により、同様に水素／金属交換により、例えば有機リチウム化合物で処理し、それに続く広範囲の求電子試薬との反応により、様々な置換基を導入することができる。
カルボン酸エステル基またはシアノ基は、酸性または塩基性条件下で加水分解され、カルボン酸を得ることができる。シアノ基は、部分的に加水分解され、第一級アミドを得ることができる。カルボン酸基は、上述のように反応性誘導体に活性化されるかまたは変換され、アルコールまたはアミンまたはアンモニアと反応させて、エステルまたはアミドを得ることができる。エステル基のけん化により得られるカルボン酸基を、脱炭酸により例えばカルボン酸の金属塩を加熱することにより、水素原子に変換することができる。第一級アミドを脱水し、ニトリルを得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アルデヒド基またはケトン基を、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物で還元してアルコールにするか、または例えばグリニャール化合物などの有機金属化合物と反応させて、アルコールを得ることができる。ヒドロキシ基を、例えばピリジニウムクロロクロメートまたはデス－マーチンペルヨージナン試薬によって酸化して、オキソ基にすることができる。
複素環中のアミノ基および好適な環窒素原子を、アシル化またはスルホニル化の標準的条件下で、例えばカルボン酸の塩化物もしくは無水物のような活性化カルボン酸もしくは反応性カルボン酸誘導体、または塩化スルホニルとの反応により、修飾することができる。複素環中のアミノ基および好適な環窒素原子を、一般に例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下での、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物のような場合により置換されたアルキルハロゲン化物との反応、もしくはトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物のようなスルホニルオキシ化合物との反応によるか、または複合水素化物還元剤の存在下での、カルボニル化合物の還元的アミノ化により、アルキル化することができる。ニトロ基を、硫化物、亜ジチオン酸塩、鉄、複合水素化物などの様々な還元剤を用いて、または触媒的水素化により、還元してアミノ基にすることができる。シアノ基およびカルボキサミド基を、還元してアミノ置換メチル基にすることができる。アルキル－Ｓ－基中または複素環中の硫黄原子を、過酸化水素のような過酸化物または過酸で酸化して、スルホキシド部分（Ｓ（Ｏ））またはスルホン部分（Ｓ（Ｏ）２）を得ることができる。
式Ｉの化合物の製造に有用な全てのこのような反応は、それ自体公知であり、当業者によく知られている手法で、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｅｍｅ；またはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、２版（１９９９年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、およびそこに引用される参考文献のような標準的文献に記載される手順に基づくか、または類似して実行することができる。一般に適用され当業者に公知であるように、ある場合には、反応に原理的に利用される反応条件を特に適用するかもしくは種々の試薬から特定の試薬を選択するか、またはそうでなければ、所望の変換を達成するために、例えば保護基技術を使用するような特定の手段をとることが必要となる。
式Ｉの化合物の製造過程において、合成工程中の望ましくない反応もしくは副反応を減少させるかもしくは妨げるために、特定の合成問題に適する保護基により官能基を一時的にブロックするか、または官能基を前駆体基の形態で存在させるかもしくは導入し、後にそれらを所望の官能基に変換することが、一般に有利であるかまたは必要である。これは、中間体の合成ならびに出発化合物およびビルディングブロックの合成を含み、式Ｉの化合物の合成過程における全ての反応に適用される。そのような方針は当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（２００７年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載される。前駆体基の例はシアノ基およびニトロ基である。既に述べたように、シアノ基を、後の工程において、加水分解によりカルボン酸誘導体に、または還元によりアミノメチル基に転換することができ、ニトロ基を、接触水素化のような還元によりアミノ基に転換することができる。前述の保護基の例は、例えばヒドロキシ化合物のベンジルエーテルおよびカルボン酸のベンジルエステルのようなベンジル保護基であり、そこからパラジウム触媒の存在下で接触水素化によりベンジル基を除去することができ、例えばカルボン酸のｔｅｒｔ－ブチルエステルもしくはヒドロキシ基のｔｅｒｔ－ブチルエーテルのようなｔｅｒｔ－ブチル保護基であり、そこからトリフルオロ酢酸を用いた処理によりｔｅｒｔ－ブチル基を除去することができ、例えばヒドロキシ化合物およびアミノ化合物のエステルおよびアミドのようなアシル保護基であり、これを酸性もしくは塩基性の加水分解により再び開裂することができ、または例えばアミノ化合物のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル誘導体のようなアルコキシカルボニル保護基であり、トリフルオロ酢酸を用いた処理によりこれを再び開裂することができる。
式Ｉの化合物の全ての製造方法では、反応混合物の後処理および生成物の精製は、例えば、水を用いた反応混合物のクエンチ、特定のｐＨ調節、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーを含む、当業者に公知の慣習的方法に基づいて実施される。式Ｉの化合物の合成に適用可能な方法の更なる例として、高速化、反応の促進または可能化のためのマイクロ波補助、および反応中に出現し得る異性体混合物の分離に使用することができる分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような分離技術が挙げられる。生成物の特徴付けのためにも、ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲおよび質量分析などの慣習的方法が使用される。
本発明の別の主題は、任意のその立体異性形態または任意の比率における立体異性形態の混合物およびその塩における、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶ［式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１０ａ、Ｌ、Ｘ、Ｘａ、ＹおよびＺ基は上のように定義される］の化合物を含む、式Ｉの化合物の合成中に出現する新規な出発化合物および中間体、ならびに合成中間体または出発化合物としてのその使用である。式Ｉの化合物に関する上述の全ての一般的な説明、実施形態の規定および数および基の定義は、前記中間体および出発化合物に対応して適用される。本発明の主題は、詳細には、本明細書に記載される新規な特定の出発化合物および中間体である。それらが遊離化合物として、および／または特定の塩として記載されているかどうかに関係なく、それらは遊離化合物の形態およびその塩の形態、さらに、特定の塩が記載される場合は、この特定の塩の形態も付加的に、その両方において本発明の主題である。
本発明に基づく式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、軟骨形成および軟骨組織形成を刺激し、関節軟骨マトリックス成分およびＳＯＸ転写因子、詳細にはＳＯＸ－５、ＳＯＸ－６およびＳＯＸ－９の形成を誘発し、以上または以下に述べた変形性関節症および他の疾患の治療または予防におけるなどの、軟骨形成もしくは軟骨組織形成が低減するかもしくは不適当であるかまたは軟骨形成もしくは軟骨組織形成の刺激もしくは関節軟骨マトリックス成分もしくはＳＯＸ転写因子の形成の誘発が望ましい病態において、活性薬物原薬として有用である。式Ｉの化合物の活性は、以下に記載のアッセイまたは他のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏのアッセイおよび当業者に公知のモデルにおいて決定される。種々の実験において決定された化合物活性の比較を可能にするために、以下に記載のものなどのアッセイでの化合物の活性決定における種々の実験間の軟骨形成応答の自然な生物学的差異を考慮して、一定濃度における内部基準化合物を全ての実験に含み、ＩＩ型コラーゲン誘発またはプロテオグリカン誘発などの化合物の活性を、その濃度における内部基準化合物に対する百分率で算出する。内部基準化合物として、例えばＴＤ－１９８９４６として公知の化合物１－メチル－８－［４－（キノリン－２－イルメトキシ）フェノキシ］－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｇ］インダゾール－６－カルボキサミド（Ｆ．Ｙａｎｏら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１３年、７２、７４８～７５３頁）、または例えば実施例２８の化合物などの本発明の化合物のような任意の活性化合物を使用することができる。
その薬理学的特性のために、本発明の化合物は、例えば、本出願の導入部分に記載される症状を含み、その進行において、減少するかまたは不十分な軟骨形成もしくは軟骨組織形成またはＳＯＸ転写因子レベルが関連する全ての障害の処置に好適である。本発明は、詳細には、変性関節障害および変性軟骨変化の処置のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、例えば、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、一次性変形性関節症、二次性変形性関節症、加齢性のびらん性変形性手関節症、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、関節リウマチ、関節位異常（ｍｉｓａｌｉｇｎｍｅｎｔ）症候群、脊椎症、関節外傷に続く軟骨溶解または半月板もしくは膝蓋骨の傷害後の遷延性関節固定または靱帯裂傷および変性椎間板疾患；任意の型の線維症および炎症過程；傷害に続く疼痛および術後痛のような急性疼痛、ならびに慢性筋骨格系疾患に関連する疼痛のような慢性疼痛、背部痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する疼痛、ならびに炎症に関連する疼痛を含む疼痛；炎症性、免疫学的または代謝性関連の急性および慢性の関節炎、関節症、筋痛症候群および骨代謝障害などの運動系の慢性障害；膠原病、および創傷治癒の妨害などの結合組織障害を含む。例えば変性関節障害、変性軟骨変化、変形性関節症、関節位異常症候群または変性椎間板疾患などの疾患の処置は、膝、腰、肩、肘および手の関節ならびに椎間関節を含む様々な関節において実行され、軟骨の再生またはそれぞれ、関節中の半月板および椎間板の再生の観点も含む。
疾患の処置とは、本明細書において、それを必要とする対象における解放、軽減または治癒を目的とする、生体の現存する病変もしくは機能障害または現存する症状の治療と、そのような予防もしくは防止に対する感受性が高く、それを必要とする対象におけるその出現の防止もしくは抑止またはその出現の場合の減弱を目的とする、生体の病変もしくは機能障害または症状の予防もしくは防止の、両方の一般的な意味として理解されるべきである。本発明の一実施形態では、疾患の処置は、現存する病変または機能障害の治療であり、別の実施形態では、それは病変または機能障害の予防または防止である。疾患の処置は、急性症例および慢性症例の両方において起こり得る。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、したがって、動物に、詳細には哺乳類に、特にヒトに、医薬品もしくは医薬として単独で、互いに混合物で、または医薬組成物の形態で使用される。本発明の主題はまた、医薬品としての使用のための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。本発明の主題は、更に、活性成分として所望の使用に対する有効用量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の薬学的に無毒もしくは無害のビヒクルおよび／または賦形剤、ならびに場合により１種またはそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む医薬組成物および医薬である。
本発明の主題はまた、例えば変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のような記述された疾患の任意の１つの処置を含み、ここで疾患の処置は上述のようにその治療および予防を含む、以上または以下に述べた疾患の処置における使用のための、または軟骨形成もしくは軟骨組織形成の刺激剤としてもしくはＳＯＸ転写因子の誘発剤としての使用のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。本発明の主題はまた、例えば変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のような記述された疾患の任意の１つの処置を含み、ここで疾患の処置は上述のようにその治療および予防を含む、以上または以下に述べた疾患の処置のための医薬の、または軟骨形成もしくは軟骨組織形成を刺激するかもしくはＳＯＸ転写因子を誘発する医薬の製造のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の使用である。本発明の主題はまた、例えば変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のような記述された疾患の任意の１つの処置を含み、ここで疾患の処置は上述のようにその治療および予防を含む、以上または以下に述べた疾患の処置方法、ならびに軟骨形成もしくは軟骨組織形成を刺激するかまたはＳＯＸ転写因子を誘発する方法であり、該方法は、効果的な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明の主題は、更に、化合物８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび／またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬品、医薬組成物および医薬としての使用のための、化合物８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよびその薬学的に許容される塩、ならびに例えば変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のような記述された疾患の任意の１つの処置を含み、ここで疾患の処置は上述のその治療および予防を含む、以上または以下に述べた疾患の処置における使用のための、または軟骨形成もしくは軟骨組織形成の刺激剤としてもしくはＳＯＸ転写因子の誘発剤としての使用のための、化合物８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよびその薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらを含む医薬組成物および医薬は、経腸的に、例えば経口もしくは直腸内投与により、丸剤、錠剤、ラッカー錠、コーティング錠、顆粒剤、ハードおよびソフトのゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール混合物もしくは坐剤の形態で、または腸管外的に投与される。腸管外投与は、例えば、静脈内に、関節内に、腹腔内に、筋肉内にまたは皮下に、例えば注射または輸注により、液剤、懸濁剤、マイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドまたは他の好適なガレヌス製剤の形態で実行される。投与はまた、例えば、局所的に、経皮的（percutaneously）にまたは経皮的に（transdermally）、他の方法でも実行され、好ましい投与形態は特定の場合の詳細に依存する。皮膚へまたは口中へなどの外部組織への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、チンキ、散剤、液剤、懸濁液、ペースト、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイルなどの製剤を使用することができる。経皮投与に適した医薬製剤は、受容者の表皮に広げて、密着させたプラスターとして投与される。軟膏剤の場合は、活性成分は、パラフィン性か水混和性のいずれかのクリーム基剤と共に利用され、活性成分は製剤化されて、水中油型のクリーム基剤または油中水型のクリーム基剤を有するクリーム剤を得る。
本発明に基づく医薬組成物は、それ自体公知であり当業者によく知られている手法で、１種またはそれ以上の薬学的に許容される不活性の無機および／または有機のビヒクルおよび賦形剤と、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩とを混合し、それらを投薬および投与に好適な形態とすることにより製造され、次にヒト用薬または獣医的薬に使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造用に、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することが可能である。ゼラチンカプセル剤および坐剤の製造用に、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油を使用することができる。例えば注射液のような液剤、または乳剤もしくはシロップ剤の製造用に、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油を使用することができ、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの製造用に、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーを使用することができる。医薬組成物は、通常は、約０．５重量％～約９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する。医薬組成物中の式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容される塩の量は、通常は、単位用量当たり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約５００ｍｇである。医薬組成物の種類および特定の場合の他の詳細に応じて、その量は、指示された量から逸脱し得る。
式Ｉの活性成分および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩ならびにビヒクル、または担体物質に加えて、医薬組成物は、賦形剤、または例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、持効効果を達成する薬剤、浸透圧を変える塩、コーティング剤または抗酸化剤などの助剤もしくは添加剤を含有し得る。それらはまた、２種またはそれ以上の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に許容される塩も含有し得る。医薬組成物が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合は、個々の化合物の選択は、医薬組成物の特定の全体的な薬理学的特性を目的とする。例えば、より短い作用持続時間を伴う極めて強力な化合物を、より低い効力の長時間作用する化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して許される順応性により、化合物の生物学的および物理化学的な特性に対してかなりの調整が可能となり、したがって、そのような所望の化合物の選択が可能となる。
疾患の処置に式Ｉの化合物を使用する時、その用量は広い制限範囲内で変化し得て、慣習により、さらに医師に公知のように、それぞれ個々の場合における個々の状態に適合させるべきである。例えば、利用される特定の化合物に応じて、処置される疾患の性質および重症度に応じて、投与の様式およびスケジュールに応じて、または処置される状態が急性かそれとも慢性か、もしくは予防が実行されるかどうかに応じて変化する。当業者に公知の臨床的手法を使用して、適切な投薬量を確立することができる。一般に、連日投与の場合には、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための１日用量は、それぞれの場合体重１ｋｇ当たりのｍｇにおいて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇなどである。詳細には相対的に多量の投与の場合に、１日用量を数回、例えば２、３または４回の投与に分けることができる。関節内投与の場合には、通例、例えば、週１回または２週に１回または月１回などの、より長い時間間隔で実行され、１投与当たりの用量は、一般に１関節当たり約０．１ｍｇ～１関節当たり約１００ｍｇ、例えば１関節当たり約０．５ｍｇ～１関節当たり約５０ｍｇ、１関節当たり約１ｍｇ～１関節当たり約７５ｍｇなどである。従来通り、個々の挙動に応じて、指示された用量から上方または下方に変えることが必要である。
本発明の化合物はまた、軟骨形成またはＳＯＸ転写因子の誘発に関連する試験またはアッセイにおける標準化合物または基準化合物としても有用である。そのような使用のために、例えば医薬品調査において、該化合物は市販キットで提供される。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける基準として使用することができる。更に、式Ｉの化合物を、例えば置換基の導入または官能基の修飾により式Ｉの化合物から得られる他の化合物の、詳細には他の薬学的に活性な化合物の製造用の合成中間体として使用することができる。
以下の実施例により、本発明を説明する。
使用される略語は、以下に説明されるかまたは通例の慣習に対応する。
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＤＦＰ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ジクロロメタン錯体
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ＨＥＰ ｎ－ヘプタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＲＴ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
塩基性基を含有する実施例化合物を、逆相（ＲＰ）カラム物質における分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、慣習通り、溶離液がトリフルオロ酢酸などの酸を含有する水とアセトニトリルの勾配混合物である時、実施例化合物は通例、蒸発または凍結乾燥の条件などの後処理の詳細に応じて、部分的にまたは完全に、トリフルオロ酢酸との塩などのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例の表題および構造式における名称では、一部の実施例化合物が単離されたその形態における、例えば実施例化合物のトリフルオロ酢酸成分のような、同様に塩酸塩などの他の酸付加塩の酸成分は、一般に規定されない。
反応は、一般に保護ガスとしてのアルゴン下で実施された。ジクロロメタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒を、市販されている乾燥溶媒として一般に利用した。「室温」とは、２０℃～２５℃の温度を意味する。マイクロ波照射下の反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波シンセサイザにおいて、０．５ｍｌ～２０ｍｌの容量の容器中で実行した。溶媒を、一般に、減圧下で３５℃～４５℃の範囲の温度においてロータリーエバポレーターで蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを、手動で（フラッシュクロマトグラフィー）、またはＣｏｍｐａｎｉｏｎ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）もしくはＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などの半自動式カートリッジシステムによる補助で実行した。分取ＲＰ ＨＰＬＣによる精製を、一般に、粒度１０μｍのＲＰ１８シリカゲルで充填した直径２５ｍｍまたは３０ｍｍおよび長さ２５０ｍｍのカラムを用いて、トリフルオロ酢酸または塩酸を含有する水およびアセトニトリルの勾配で溶離して実施した。
実施例化合物を、一般に、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおける紫外線検出ならびにエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備える質量分析（ＭＳ）検出を備えた分析ＨＰＬＣにより（ＬＣＵＶ／ＥＳＩ－ＭＳカップリング；ＬＣ／ＭＳ）、および１Ｈ核磁気共鳴分光分析法（１Ｈ ＮＭＲ）により特徴付けした。ＬＣ／ＭＳ分析は、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶクロマトグラム、ならびに予測されるイオン質量のイオン抽出物を活用した種々のイオン化モード（例えばＥＳＩ＋、ＥＳＩ－）における質量分析計からのイオン流に基づいた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、他に規定がない限り、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚにおいて、溶媒としてのＤＭＳＯ－ｄ６中で、２９８Ｋにおいて記録した。ＮＭＲの特徴付けでは、ピークの化学シフトδ（ｐｐｍにおける）および多重度（ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｄｄ＝２重項の２重項、ｂｒ＝ブロード）ならびに水素原子（Ｈ）の数が得られる。ＬＣ／ＭＳの特徴付け、以下に規定されたＨＰＬＣ法では、分における保持時間（ＲＴ）、および一般に、モノアイソトピック質量を表す分子イオンの、またはイオン化モードに応じて形成される関連イオンの、ピークの質量対電荷比ｍ／ｚが得られる。ほとんどの場合、イオン化モードは正のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）であり、イオンの質量対電荷比［Ｍ＋Ｈ］＋が得られる。重要な［Ｍ＋Ｈ］＋ピークが得られない時、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋などの別の特徴的な質量シグナル、もしくは溶媒分子を伴う付加化合物のイオン、または後者のイオンの場合、負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ－）などのイオン化モードに応じて形成された［Ｍ-Ｈ］－の質量対電荷比が得られる。
ＬＣ／ＭＳ特徴付けにおけるＨＰＬＣ法の詳細は以下の通りであった。
ＬＣ法１
カラム：Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＦａｓｔＧｒａｄ ＲＰ－１８ｅ、２×５０ｍｍ、モノリス；フロー：２．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．０分）～９８％Ａ：２％Ｂ（０．２分）～２％Ａ：９８％Ｂ（２．４分）～２％Ａ：９８％Ｂ（３．２分）～９８％Ａ：２％Ｂ（３．３分）～９８％Ａ：２％Ｂ（４．０分）
ＬＣ法２
カラム：Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＦａｓｔＧｒａｄ ＲＰ－１８ｅ、２×５０ｍｍ、モノリス；フロー：２．４ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．０分）～９８％Ａ：２％Ｂ（０．２分）～２％Ａ：９８％Ｂ（２．４分）～２％Ａ：９８％Ｂ（３．２分）～９８％Ａ：２％Ｂ（３．３分）～９８％Ａ：２％Ｂ（４．０分）
ＬＣ法３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；フロー：０．９ｍｌ／分；温度５５℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）～９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）～９５％Ａ：５％Ｂ（２．０分）
ＬＣ法４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；フロー：０．９ｍｌ／分；温度５５℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（２．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（２．６分）～９５％Ａ：５％Ｂ（２．７分）～９５％Ａ：５％Ｂ（３．０分）
ＬＣ法５
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；フロー：０．９ｍｌ／分；温度５５℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（２．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（２．６分）～９８％Ａ：２％Ｂ（２．７分）～９８％Ａ：２％Ｂ（３．０分）
ＬＣ法６
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；フロー：０．９ｍｌ／分；温度５５℃；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）～９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）～９５％Ａ：５％Ｂ（２．０分）
ＬＣ法７
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ；フロー：１．６ｍｌ／分；温度３０℃；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９７％Ａ：３％Ｂ（０．０分）～２％Ａ：９８％Ｂ（１８．０分）～２％Ａ：９８％Ｂ（１９．０分）～９７％Ａ：３％Ｂ（１９．５分）～９７％Ａ：３％Ｂ（２０．０分）
ＬＣ法８
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ；フロー：１．３ｍｌ／分；温度３０℃；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；勾配：９７％Ａ：３％Ｂ（０．０分）～４０％Ａ：６０％Ｂ（３．５分）～２％Ａ：９８％Ｂ（４．０分）～２％Ａ：９８％Ｂ（５．０分）～９７％Ａ：３％Ｂ（５．２分）～９７％Ａ：３％Ｂ（６．５分）
ＬＣ法９
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ；フロー：１．７ｍｌ／分；温度５０℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０．０分）～９５％Ａ：５％Ｂ（０．２分）～５％Ａ：９５％Ｂ（２．４分）～５％Ａ：９５％Ｂ（３．５分）～９５％Ａ：５％Ｂ（３．６分）～９５％Ａ：５％Ｂ（４．５分）
ＬＣ法１０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ；フロー：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０．０分）～９５％Ａ：５％Ｂ（０．３分）～５％Ａ：９５％Ｂ（３．５分）～５％Ａ：９５％Ｂ（４．０分）～９５％Ａ：５％Ｂ（４．５分）
ＬＣ法１１
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｊｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、２．１×３３ｍｍ、４．０μｍ；フロー：１．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．０分）～９８％Ａ：２％Ｂ（１．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（５．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（６．２５分）
ＬＣ法１２
カラムＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｊｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、２．１×３３ｍｍ、４．０μｍ；フロー：０．９ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．０分）～９８％Ａ：２％Ｂ（１．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（５．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（６．２５分）
ＬＣ法１３
カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０×１０ｍｍ、３．０μｍ；フロー：１．１ｍｌ／分；室温；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：９３％Ａ：７％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．２分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．４分）～９３％Ａ：７％Ｂ（１．４５分）
ＬＣ法１４
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、２．０×１０ｍｍ、３．０μｍ；フロー：１．１ｍｌ／分；室温；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：９３％Ａ：７％Ｂ（０．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．０分）～５％Ａ：９５％Ｂ（１．４５分）～９３％Ａ：７％Ｂ（１．５分）
中間体の合成のための例示的手順
中間体１．
８－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000010
 ａ）６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Ｎ－クロロスクシンイミド（９．７８ｇ、７３．２９ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）および１Ｍの塩酸（１００ｍｌ）中のノルハルマン塩酸塩（１０．０ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を、室温で終夜、引き続いて氷中（０℃～５℃）で冷却しながら２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）で希釈後、沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥した。標題化合物７．１ｇ（７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１０）ＲＴ＝２．２６分；ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）８－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）および１Ｍの塩酸（１０ｍｌ）中に入れた。Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．３７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で撹拌した。１．５日後、ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングにより示されるように、生成物への変換が完了した。沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥して、標題化合物６４２ｍｇをその塩酸塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１０）：ＲＴ＝２．１６分；ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２．
８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000011
 ａ）６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に入れ、炭酸セシウム（８．０４ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１．３３ｇ、０．９６５ｍｌ、９．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）と混合し、ＥＡ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物２．５ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－９－（シクロプロピルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、水（４．７８ｍｌ）および１Ｍの塩酸（４．７８ｍｌ）中に入れた。Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した時、更にＮ－ブロモスクシンイミド（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１日間撹拌した。該混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて振盪し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物５１６ｍｇを得て、これを分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物１６９ｍｇ（１９％）をそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３．
８－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000012
 ａ）６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Ｎ－クロロスクシンイミド（１．９２ｇ、５４．３２ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍｌ）および１Ｍの塩酸（６０ｍｌ）中のハルマン（２．５０ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を、室温で終夜、引き続いて氷中（０～５℃）で冷却しながら２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で５０℃において乾燥して、標題化合物２．２ｇ（６４％）をその塩酸塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１０）：ＲＴ＝２．３５分；ｍ／ｚ＝２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）８－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール塩酸塩（１０．００ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ）を、水（２５０ｍｌ）および１Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）中に入れた。Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．０３ｇ、３９．５１ｍｍｏｌ）を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。更にＮ－ブロモスクシンイミド（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１日間撹拌した。反応モニタリングが生成物への完全な変換を示し、細かい淡黄色の沈殿物が形成された。氷－水中で２時間冷却した後、沈殿物を吸引で濾別し、４５℃において減圧下で一定重量まで乾燥して、標題化合物１３．００ｇ（９９％）をその塩酸塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１１）：ＲＴ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４．
８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000013
 ８－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４．２２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に入れ、炭酸セシウム（１０．３５ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１．７２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を水（２０ｍＬ）と混合し、ＥＡ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物４．２ｇを得て、これを分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分をプールして濃縮し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物２．２２ｇ（５０％）をそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５．
６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000014
 ａ）６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
８５％のリン酸（１５５ｍｌ）を、６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール塩酸塩（１３．１ｇ）に添加した。３０分間撹拌した後、追加のリン酸（６０ｍｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１２．８ｇ）を３回に分けて６時間内に添加した。１６時間暗所で室温において撹拌した後、更にＮ－ヨードスクシンイミド（３．０ｇ）を添加した。２４時間撹拌した後、反応混合物を、氷および水（６００ｍｌ）の撹拌された混合物に添加した。３０分後、沈殿物を濾別し氷－水で洗浄した。次に１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を濾液に添加してｐＨを１０に調節した。新しく形成された沈殿物を吸引で濾別し、最初の沈殿と合わせた。合わせた沈殿物に水を添加し、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９に調節した。１時間撹拌した後、固体を吸引で濾別し、アセトン（２５０ｍｌ）で処理し、再び吸引で濾別した。この手順を、ジエチルエーテルを用いて２回繰り返し、得られた固体を３８℃において真空中で乾燥した。次に該固体を、いくらかのＤＭＦの添加と共にＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させた。溶媒の除去後、シリカゲルを充填したブフナー漏斗の上部にシリカゲルを得た。該シリカゲルを、最初にＤＣＭで洗浄して不純物を除去し、次にＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（２０：１）で洗浄した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濾液を真空中で濃縮し、残留物を、いくらかのアセトンを含有するジエチルエーテルで処理した。固体を吸引で濾別し、真空中で乾燥して、標題化合物１０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１３）：ＲＴ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６．
６－クロロ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000015
 ｂ）６－クロロ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（７．１３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（８５８μｌ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水およびＤＣＭを添加した。相分離後、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて精製して、標題化合物２．１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１４）：ＲＴ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７．
６－ブロモ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000016
 ａ）６－ブロモ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
ハルマン（２ｇ）を、２Ｍの塩酸（６０ｍｌ）中で懸濁させ、撹拌しながらＮ－ブロモスクシンイミド（２．１５ｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて冷却下でｐＨ９に設定した。次にＥＡを添加し、相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製して、標題化合物１．６９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）６－ブロモ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
リン酸（２５ｍｌ）を、６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１．５６ｇ）に添加し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（１．６１ｇ）を添加した。この混合物を、１６時間室温で暗所において撹拌した。次に混合物を、冷却下で、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調節した。ＥＡを添加し、相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（１：０～０：１、勾配）を用いて精製して、標題化合物１．３９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．０５分；ｍ／ｚ＝３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８．
６－ブロモ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000017
 ６－ブロモ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－ブロモ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（７００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（１．４７ｇ）およびヨードエタン（１８０μｌ）を添加した。２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、追加のヨードエタン（１８０μｌ）を添加し、撹拌を追加の２時間継続した。次に水およびＥＡを添加した。相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製して、標題化合物６５０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．６５分；ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９．
６－クロロ－８－ヨード－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000018
 ６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（２．３８ｇ）およびヨードメタン（２２０μｌ）を添加した。１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水およびＤＣＭを添加した。相分離後、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製して、標題化合物４４０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０．
８－ブロモ－６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000019
 標題化合物を、ハルマンから、中間体３および４の合成に類似して、ブロモエタンを使用して合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１２）：ＲＴ＝３．３２分；ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１．
８－ブロモ－６－クロロ－９－エチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000020
 標題化合物を、ノルハルマンから、中間体３および４の合成に類似して、ブロモエタンを使用して合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１０）：ＲＴ＝２．７３分；ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２．
８－ブロモ－６－クロロ－１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000021
 ａ）１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
触媒量の木炭上のパラジウム（約１００ｍｇ）を、キシレン（２０ｍｌ）中の１－イソプロピル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５０℃で７日間撹拌した。触媒を、熱いうちにシリカゲル層を通して濾過により反応混合物から分離し、シリカゲル層を少量のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物２．２８０ｇ（７７％）を得て、これは更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ-Ｈ］－
ｂ）６－クロロ－１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Ｎ－クロロスクシンイミド（１．７４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を、２Ｍの塩酸（１００ｍｌ）中の１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２．２８ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。更にＮ－クロロスクシンイミド（０．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を１日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濃水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＥＡを用いて振盪した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物２．６０ｇ（定量的収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）８－ブロモ－６－クロロ－１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．７３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍの塩酸（４０ｍｌ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２．５０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＥＡを用いて振盪した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製の標題化合物３．３０ｇ（定量的）を得て、これは更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３．
８－ブロモ－６－クロロ－１－エチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000022
 標題化合物を、中間体１２の合成に類似して、１－エチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールから合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４．
８－ブロモ－９－ブタ－２－イニル－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000023
 ＤＭＦ（２８ｍｌ）中の８－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（５．７９ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－ブタ－２－イン（０．９５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングは、生成物への変換がないことを示した。更に２回の１－ブロモ－２－ブチン化合物の添加を、各回に１当量ずつ行い、混合物を数日間撹拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）と混合し、ＥＡ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分をプールして濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物８０９ｍｇ（２５％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．７４分；ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５．
８－ブロモ－６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000024
 ＤＭＦ（４１ｍｌ）中の８－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５．２ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１７．７２ｇ、５４．３８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．３０ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を水（２０ｍＬ）と混合し、ＥＡ（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物１ｇ（１３％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法２）：ＲＴ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６．
８－ブロモ－６－クロロ－９－（２－メトキシエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000025
 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８－ブロモ－６－クロロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（３．４ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（０．５９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、超音波処理浴中で１時間処理し、次に室温で３日間撹拌した。固体を吸引で濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥した。標題化合物０．５６ｇ（３５％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．１４分；ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７．
６－クロロ－８－ヨード－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000026
 ａ）１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
水（１５０ｍｌ）を、４－メチル－ＤＬ－トリプトファン（１．５ｇ）に室温で添加した。氷冷却下で、濃硫酸（４００μｌ）およびアセトアルデヒド（５８５μｌ）を添加した。この混合物を、６５℃まで１．５時間加熱した。次に酢酸（１２ｍｌ）を添加し、第１のポーションの二クロム酸カリウム（３０ｍｇ）を添加した。加熱して還流後、追加の６ポーションの二クロム酸カリウム（３０ｍｇ）を、ＬＣ／ＭＳ制御が出発物質の完全な消失を示すまで添加した。冷却後、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、続いて固体の炭酸ナトリウムで溶液を中和した。次にＥＡを添加し、相を分離し、水性相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物６７７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）６－クロロ－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）を、１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（６７７ｍｇ）に撹拌下で室温において添加し、続いてＮ－クロロスクシンイミド（５１７ｍｇ）を添加した。撹拌を１時間継続した。終夜静置した後、反応混合物のｐＨを氷冷却下で１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ９に調節した。次にＥＡを添加し、相を分離し、水性相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡを用いて精製して、標題化合物５１５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）６－クロロ－８－ヨード－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
リン酸（１８ｍｌ）を、６－クロロ－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５００ｍｇ）に添加し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（５１２ｍｇ）を添加し、混合物を２．５時間室温で暗所において撹拌した。次に更にＮ－ヨードスクシンイミド（５１ｍｇ）を添加し、撹拌を２０時間継続した。反応混合物を氷水に注入し、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを９に調節した。沈殿物を吸引で濾別し、ＥＡを濾液に添加した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／エタノール（勾配）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物６８３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８．
８－ブロモ－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000027
 ａ）Ｎ－（２－（７－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アセトアミド
２－（７－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチルアミン塩酸塩（３．６ｇ）を、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液およびＤＣＭを用いた処理、相の分離、ＤＣＭを用いた水性相の抽出、合わせたＤＣＭ相の硫酸ナトリウムでの乾燥、濾過および真空中での濃縮により、遊離塩基に変換した。アミンを乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（２．４２ｍｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで冷却した後、撹拌しながら、塩化アセチル（１．０３ｍｌ）を添加した。３０分後、－３０℃において、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注入した。ＤＣＭを真空中で除去し、残留する水性相をＥＡで３回抽出した。合わせたＥＡ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液して真空中で濃縮して、粗製の標題化合物４．７４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．７４分；ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ－Ｈ］－
ｂ）８－ブロモ－１，６－ジメチル－４，９－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Ｎ－（２－（７－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アセトアミド（４．２７ｇ）を、乾燥ＡＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（６．６２ｍｌ）および五酸化リン（１４．３８ｇ）を添加した。８０℃まで加熱した後、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に氷を添加し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを９に調節した。この水性混合物をＥＡ（３回）で抽出し、合わせたＥＡ相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物２．１ｇを得た。元の水性相をＤＣＭ（３回）で追加的に抽出し、合わせたＤＣＭ相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、追加の標題化合物０．９１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝２．８１分；ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）８－ブロモ－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
８－ブロモ－１，６－ジメチル－４，９－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３ｇ）を、ニトロベンゼン（２５ｍｌ）中に懸濁させ、２２０℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、最初はＨＥＰ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物を更にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮して、標題化合物１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９．
８－ブロモ－９－エチル－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000028
 ８－ブロモ－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１ｇ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（２．９６ｇ）およびヨードエタン（３５０μｌ）を添加した。３時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水およびＥＡを添加した。相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて精製して、標題化合物７４０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０．
６－ブロモ－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000029
 ａ）１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン
アルゴン下で、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３．００ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド溶液（２７．４９ｍｌ、２７．４９ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり添加した。２時間後に第２のポーションのメチルマグネシウムブロミド溶液（２７．４９ｍｌ、２７．４９ｍｍｏｌ）、３時間後に第３のポーションのメチルマグネシウムブロミド溶液（２７．４９ｍｌ、２７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次に塩化アンモニウム水溶液、続いてＥＡを添加した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製して、標題化合物２．３５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５６分；ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）１－（２－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン
アルゴン雰囲気下で、１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（２．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、撹拌しながら０℃において、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の塩化亜鉛（２．７６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。撹拌を３０分間継続し、次に塩化アセチル（１．９２ｍｌ、２７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、氷水、続いて塩化アンモニウム水溶液およびＥＡを添加した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製して、標題化合物１．３９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５８分；ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
１－（２－アセチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（１．３８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（９８８ｍｇ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９に設定し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製して、標題化合物８１０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）６－ブロモ－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
２Ｎの塩酸（３５ｍｌ）を、１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（８１２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に撹拌下で室温において添加し、続いてＮ－ブロモスクシンイミド（８１０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間継続した。次に、反応混合物のｐＨを、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて氷冷却下でｐＨ９に調節し、ＥＡを添加し、相を分離し、水性相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物１．１７ｇを得た。
ｅ）６－ブロモ－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
リン酸（１８ｍｌ）を、６－ブロモ－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１．１４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に添加し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（１．０５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜室温で暗所において撹拌した。次にこの混合物を氷水に注入し、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９に調節した。沈殿物を吸引で濾別し、ＥＡを濾液に添加した。相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。沈殿物をＥＡと共に１５分間撹拌し、吸引で濾別し、更にＥＡで洗浄した。合わせたＥＡ相溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製して、標題化合物４８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．２５分；ｍ／ｚ＝４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１．
６－ブロモ－９－エチル－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000030
 ６－ブロモ－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（９６５ｍｇ）およびヨードエタン（１１４μｌ）を添加した。１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水およびＤＣＭを添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製して、標題化合物４７０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２．
８－ブロモ－６－クロロ－９－（３－メチルオキセタン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000031
 ａ）２－ブロモ－４－クロロ－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）アニリン
２，６－ジブロモ－４－クロロアニリン（６．５ｇ）を、ＤＭＥ（１８０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（９．６６ｇ）の添加後、フラスコをアルゴンでフラッシュし、混合物を加熱還流した。３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．１３ｇ）およびＢＤＦＰ（１．８６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中で懸濁させ、シリンジポンプを介して５時間にわたり反応混合物に添加した。２時間後、更にＢＤＦＰ（０．１８６ｇ）を反応混合物に別途添加した。添加が終了した時、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮し、ＥＡおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（１：０～２：１）を用いて精製した。標題化合物２．０２ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．９５分；ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）２－ブロモ－４－クロロ－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イルメチル）アニリン
２－ブロモ－４－クロロ－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）アニリン（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化セシウム（７５０ｍｇ）を添加した。アルゴンでフラッシュした後、３－ブロモメチル－３－メチルオキセタン（３３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を６４時間室温で撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＥＡを混合物に添加した。相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製して、標題化合物２８４ｍｇおよび８－ブロモ－６－クロロ－９－（３－メチルオキセタン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（工程ｃの化合物）２３５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝２．０４分；ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）８－ブロモ－６－クロロ－９－（３－メチルオキセタン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
２－ブロモ－４－クロロ－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イルメチル）アニリン（２８２ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴンでフラッシュし、撹拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．７３ｍｌ、ＴＨＦ中の０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、更にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．７３ｍｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。次に飽和塩化アンモニウム溶液、続いてＥＡを添加して、相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製して、標題化合物１７６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
式Ｉの化合物の合成のための例示的手順
〔実施例１〕
６－クロロ－９－エチル－８－ピリジン－３－イル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000032
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．４５ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で、還流冷却器を備える２５ｍｌの二口フラスコ中の、脱気したトルエン（５ｍｌ）中の８－ブロモ－６－クロロ－９－エチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、１０分間室温で撹拌し、次にエタノールおよび炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７ｍｌ）中の３－ピリジン－ボロン酸（１４７．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、８時間１００℃で撹拌した。水（１０ｍｌ）の添加後、この混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸カリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留する固体をＡＣＮ／ＴＦＡ（９：１）で処理し、不溶性部分を濾別した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、標題化合物６５ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１０）：ＲＴ＝２．１５分；ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２〕
６－クロロ－８－（１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000033
 脱気したＤＭＥ（２５ｍｌ）および脱気した水（８ｍｌ）を、２５ｍｌのマイクロ波反応フラスコにアルゴン下で投入した。８－ブロモ－６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５８３ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５８８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＢＤＦＰ（２２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波装置中で１３０℃において１１分間処理した。この反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物５１０ｍｇ（６７％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法３）：ＲＴ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３〕
９－（ブタ－２－イニル）－６－クロロ－８－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000034
 ８－ブロモ－９－ブタ－２－イニル－６－クロロ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステル（４７１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（２０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、反応混合物を、実施例４７の化合物に関する記載と類似して後処理して、標題化合物８４ｍｇ（１６％）をそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法１２）：ＲＴ＝３．６２分；ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４〕
２－（６－クロロ－８－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－９－イル）アセトニトリル
Figure 0007046063000035
 ６－クロロ－８－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に入れ、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次に水（５ｍＬ）と混合し、ＥＡ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して凍結乾燥した。標題化合物３６ｍｇ（１０％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例５〕
６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000036
 ６－ブロモ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）を、マイクロ波容器中でＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ）、３－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピリジン（１３７ｍｇ）およびＢＤＦＰ（７９ｍｇ）を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。次に更に３－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピリジン（６９ｍｇ）を添加し、混合物を再びマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。分取ＲＰ ＨＰＬＣ後、生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物１４５ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩６０ｍｇに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、いくらかのＡＣＮを添加した。凍結乾燥後、標題化合物４８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例６および７〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［１－（２－メチル－ピリジン－３－イルメチル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［２－（２－メチル－ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１５０ｍｇ）を、マイクロ波容器中で乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム（４７０ｍｇ）および３－（ブロモメチル）－２－メチルピリジン塩酸塩（１６１ｍｇ）を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で１時間１００℃において処理した後、この混合物を冷却し、更に３－（ブロモメチル）－２－メチルピリジン塩酸塩（５４ｍｇ）を添加した。更にマイクロ波炉中で１．５時間１００℃においた後、この混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、混合物をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。分取ＲＰ ＨＰＬＣ後、２種の異性体生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて凍結乾燥した。
〔実施例６〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［１－（２－メチル－ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000037
 標題化合物９１ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得て、その６０ｍｇを実施例５に記載されるように炭酸水素ナトリウムで処理して、遊離塩基４１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例７〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［２－（２－メチル－ピリジン－３－イルメチル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000038
 標題化合物６９ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得て、その５１ｍｇを実施例５に記載されるように炭酸水素ナトリウムで処理して、遊離塩基２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例８〕
６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000039
 標題化合物を、実施例２７の化合物の合成に類似して、２つのマイクロ波容器中で合成した。６－クロロ－８－ヨード－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール１７０ｍｇおよび４－（３－メチルオキセタン－３－イルメトキシ）－フェニルボロン酸１１６ｍｇを、それぞれの操作中に使用した。この反応混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。ＨＰＬＣ精製後、生成物を含有する画分を合わせて、濃縮してＡＣＮを除去し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。この混合物をＥＡで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、エタノールおよび水で処理して乳状の懸濁液を形成し、これを１時間撹拌した。次にスラリーを真空中で濃縮し、高真空中で終夜乾燥した。標題化合物１９０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５６分；ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例９〕
６－クロロ－８－（２，５－ジメチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000040
 ６－クロロ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３２０ｍｇ）を、ＤＭＥ（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ）の添加後、反応混合物をアルゴンでフラッシュした。加熱して還流後、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１９２ｍｇ）およびＢＤＦＰ（７０ｍｇ）を、シリンジポンプを介して４時間にわたり反応混合物に添加した。１時間後、追加ポーションのＢＤＦＰ７ｍｇを反応混合物に添加した。シリンジポンプを介した添加が終了した時、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物を、最初はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、次に分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物１８７ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩１５７ｍｇに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物８０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１０〕
２－（４－［６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル］ピラゾール－１－イル）エタノール
Figure 0007046063000041
 ２－（４－（６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピラゾール－１－イル］－エチルアセテート（２３８．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド２当量（ＭｅＯＨ中の２５％溶液）を添加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物をＥＡに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥して真空中で濃縮した。残留物を、ＨＥＰ／ＥＡから再結晶し、標題化合物７２．５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１１〕
６－クロロ－８－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000042
 ６－クロロ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１３０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、フェニルボロン酸（６８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（７６ｍｇ）およびピリジン（６６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。終夜室温で静置した後、該混合物を濾過して真空中で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物４１ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．７７分；ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１２〕
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007046063000043
 ６－クロロ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（９４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン（３４．６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５０．０μｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（５８．４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（３．２７ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。次に追加のＮ－エチル－ジイソプロピルアミン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートおよび４－ジメチルアミノピリジンのそれぞれ０．５当量を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＭＰＬＣによりＨＥＰ／ＥＡを用いて精製した。標題化合物６８．０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１３〕
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000044
 マイクロ波反応容器に、６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３１０ｍｇ）、４－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］－ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（２２９ｍｇ）、ＢＤＦＰ（１１９ｍｇ）、ＤＭＥ（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１０分後、反応混合物を濾過し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびＤＣＭを濾液に添加した。相分離後、水性相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥した。残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびＤＣＭで処理した。相分離後、水性相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物２０７ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１４〕
８－（４－メトキシ－フェニル）－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000045
 ８－ブロモ－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）を、ＤＭＥ（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（３１０ｍｇ）の添加後、反応混合物をアルゴンでフラッシュした。加熱して還流後、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４－メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２５５ｍｇ）およびＢＤＦＰ（１１９ｍｇ）の混合物を、シリンジポンプを介して３時間にわたり反応混合物に加えた。１時間後、追加ポーションのＢＤＦＰ５９ｍｇを反応混合物に添加した。シリンジポンプを介した添加が終了した時、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮した。粗生成物をＥＡに溶解し、ＥＡ相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物３０ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１５〕
９－エチル－１，６－ジメチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000046
 マイクロ波反応容器に、８－ブロモ－９－エチル－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０６ｍｇ）、ＢＤＦＰ（１０８ｍｇ）、ＤＭＥ（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１３０℃において１２分後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡに溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物７ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１６〕
６－ブロモ－１，３－ジメチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000047
 マイクロ波反応容器に、６－ブロモ－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）、１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール（１５７ｍｇ）、ＢＤＦＰ（８１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２１１ｍｇ）、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１０分後、混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液続いてＤＣＭを添加した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物１６２ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．６７分；ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１７〕
６－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－３－メトキシ－ピリジン－２－イルアミン
Figure 0007046063000048
 マイクロ波反応容器に、６－クロロ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２５０ｍｇ）、６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イルボロン酸（８６０ｍｇ）、ＢＤＦＰ（１１１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７１ｍｇ）、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１０分後、混合物を冷却し濾過した。１Ｎの塩酸を濾液に添加し、これをＤＣＭで２回洗浄した。水性相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に設定し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、水性残留物を凍結乾燥して、標題化合物５０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．４２分；ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１８〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（３－フェニル－イソオキサゾール－５－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000049
 マイクロ波反応容器に、６－クロロ－９－エチル－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）、３－フェニル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１７６ｍｇ）、ＢＤＦＰ（８９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８６ｍｇ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１５分後、混合物を冷却し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液続いてＤＣＭを濾液に添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留する水溶液を凍結乾燥して、標題化合物１７８ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩１３５ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭで処理した。相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、吸引で濾別し、高真空で４０℃において乾燥し、標題化合物１０６ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．７９分；ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例１９および２０〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（９５ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら、水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（４８ｍｇ）を添加し、撹拌を追加の１６時間継続した。次にＥＡを添加し、この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。２種の異性体生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、水性残留物を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて塩基性に設定し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を水／ＡＣＮに溶解し凍結乾燥した。
〔実施例１９〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000050
 ２種の異性体のうち、より極性のある標題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２０〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000051
 ２種の異性体のうち、より低極性の標題化合物３２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２１〕
６－ブロモ－９－エチル－１，３－ジメチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000052
 マイクロ波反応容器（２０ｍｌ）中で、６－ブロモ－９－エチル－８－ヨード－１，３－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合物に溶解した。次に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２５．４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５９．４３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（１７７ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。次に更に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１２ｍｇ）およびＢＤＦＰ（８９ｍｇ）を添加し、マイクロ波炉中で混合物を１２分間１２０℃において、続いて追加の１５分間１３０℃において加熱した。冷却後、飽和炭酸水素飽和ナトリウム溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、標題化合物２８０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２２〕
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000053
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、６－クロロ－８－ヨード－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ、５６１μｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶解した。次に２－（４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３１ｍｇ、５６１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（９２ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において、次に１５分間１２０℃において処理した。冷却後、炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物４７ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２３〕
６－クロロ－１－メチル－８－（２－メチル－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000054
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶解した。次に２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルボロン酸（１０３．９２ｍｇ、５８３．８３μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４８ｍｇ）およびＢＤＦＰ（９５ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。冷却後、飽和炭酸水素飽和ナトリウム溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、標題化合物１２０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩８８ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭで処理した。水性相をＣｈｅｍ Ｅｌｕｔカートリッジによって除去し、有機相を真空中で濃縮して、標題化合物５２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．５６分；ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２４〕
［４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－フェニル］－フェニル－メタノール
Figure 0007046063000055
 アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、撹拌しながら、フェニルマグネシウムブロミド溶液（０．４１ｍｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除いた。２０時間後、水を添加して水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮して、標題化合物３８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．５４分；ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２５〕
６－クロロ－１，９－ジメチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000056
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、６－クロロ－８－ヨード－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２０６ｍｇ、５７７μｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶解した。次に１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２０ｍｇ、５７７．７０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４４．９２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ９４ｍｇを添加し、混合物をマイクロ波炉中で１５分間１２０℃において処理した。変換を完了するために、混合物をマイクロ波炉中で更に１５分間１２０℃において処理した。冷却後、炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。得られた生成物を別の分取ＲＰ ＨＰＬＣにより、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて更に精製し、標題化合物１２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２６〕
（２－［４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－フェノキシ］－エチル）－ジイソプロピル－アミン
Figure 0007046063000057
ａ）８－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000058
 標題化合物を、実施例３１の化合物の合成に類似して、４－（２－ブロモエトキシ）フェニルボロン酸を使用して合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝３．８９分；ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）（２－［４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－フェノキシ］－エチル）－ジイソプロピル－アミン
マイクロ波容器中で、８－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（７０ｍｇ）を、ジイソプロピルアミン（３ｍｌ）に溶解した。この混合物をマイクロ波炉中で１０時間１００℃において処理した。冷却後、アミンを真空中で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物をＡＣＮおよび０．０５％の塩化水素を含有する水の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥した。標題化合物１４ｍｇを、（２－［４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－フェノキシ］－エチル）－ジイソプロピル－アミン二塩酸塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝２．７４分；ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２７〕
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000059
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、６－クロロ－８－ヨード－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１８０ｍｇ、５０４．７８μｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に溶解した。次に２－（４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１８．１７ｍｇ、５０４．７８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１４．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（８２．４４ｍｇ、１００．９６μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１５分間１２０℃において処理した。冷却後、炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物９２ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．５６分；ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２８〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（２－モルホリン－４－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000060
 マイクロ波容器中で、８－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３１ｍｇ）を、モルホリン（２ｍｌ）に溶解した。この混合物をマイクロ波炉中で１５分間１００℃において処理した。冷却後、アミンを真空中で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物をＡＣＮおよび０．０５％塩酸を含有する水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。標題化合物２５ｍｇを、６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（２－モルホリン－４－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール二塩酸塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝２．４８分；ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例２９〕
［４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ベンジル］－シクロペンチル－アミン
Figure 0007046063000061
 ４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ベンジルアミン（８０ｍｇ）を、ＤＭＥ（２ｍｌ）および酢酸（０．２５０ｍｌ）に溶解した。シクロペンタノン（１２７ｍｇ）の添加後、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１１ｍｇ）を添加した。２時間撹拌した後、ＤＣＭを反応混合物に添加し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物８８ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩６５ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＥＡで処理した。相を分離し、水性相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物４４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３０〕
６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（４－モルホリン－４－イルメチル－フェニル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000062
 ４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）ベンズアルデヒド（９４ｍｇ）
を、ＤＭＥ（２ｍｌ）および酢酸（０．１６ｍｌ）に溶解した。モルホリン（２８ｍｇ）の添加後、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、ＤＣＭを反応混合物に添加し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物４５ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３１〕
４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ベンズアルデヒド
Figure 0007046063000063
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１５０ｍｇ）を、ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合物に溶解した。次に４－ホルミルフェニルボロン酸（６６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ）およびＢＤＦＰ（７２ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１０分間１００℃において処理した。冷却後、水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。ＤＣＭ（３回）で抽出後、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物６０ｍｇを得た。この生成物の一部を水、ＡＣＮおよびＴＦＡの混合物に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物１０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３２〕
［４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－フェニル］－ピリジン－２－イル－メタノール
Figure 0007046063000064
 アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、撹拌しながら、２－ピリジルマグネシウムブロミド（２．２４ｍｌ；ＴＨＦ中Ｈの０．２５Ｍ）を添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除いた。１時間後、更に２－ピリジルマグネシウムブロミド（１．１２ｍｌ）を添加した。１．５時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＨＥＰ／ＥＡ（勾配）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物６０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３３〕
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボニトリル
Figure 0007046063000065
 マイクロ波容器中で、６－ブロモ－８－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１００ｍｇ、２７２．３０μｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解し、シアン化銅（Ｉ）（４８７．７７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で２時間２００℃において処理した。冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物３０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３４〕
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（キノリン－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000066
ａ）４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール
Figure 0007046063000067
 マイクロ波反応容器に、６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（２０１ｍｇ）、ＢＤＦＰ（９６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２４８ｍｇ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１５分間後、この混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮した。ＥＡを残留物に添加し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物１６７ｍｇを得て、これは次の工程で直接使用した。
ｂ）６－クロロ－１－メチル－８－［４－（キノリン－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール（１６７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。２－（クロロメチル）キノリン塩酸塩（１２５ｍｇ）の添加後、反応混合物を３時間６０℃で撹拌した。次に水を添加し、水性相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、形成した沈殿物を吸引で濾別し、４０℃で乾燥して、標題化合物５０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩３６ｍｇを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、固体を吸引で濾別し、水で洗浄し、４０℃で乾燥して、標題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３５および３６〕
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸および８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボキサミド
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ）を、氷浴中での冷却下で、濃硫酸（３ｍｌ）中で懸濁させ、４時間９０℃で加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。２種の生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。
〔実施例３５〕
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸
Figure 0007046063000068
 標題化合物４ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３６〕
８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボキサミド
Figure 0007046063000069
 標題化合物７ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法８）：ＲＴ＝２．３３分；ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３７〕
８－［３－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－フェニル］－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000070
ａ）３－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール
Figure 0007046063000071
 ３個のマイクロ波反応容器に、６－クロロ－８－ヨード－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２４７ｍｇ）、ＢＤＦＰ（９６ｍｇ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）をそれぞれ投入した。マイクロ波炉中で１００℃において１５分間後、３個の容器の混合物を合わせて、濾過して真空中で濃縮した。ＥＡを残留物に添加し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理し、吸引で濾別して、標題化合物５４１ｍｇを得て、これは次の工程で直接使用した。
ｂ）８－［３－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－フェニル］－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール（１３５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１０１ｍｇ）の添加後、反応混合物を３時間６０℃で撹拌した。次に水を添加し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりＥＡ／ＨＥＰ（１：１～１：０）を用いて更に精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物を水／ＴＦＡ中で凍結乾燥して、標題化合物４８ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５４分；ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３８〕
６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－キノリン－２－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000072
 マイクロ波反応容器（１０ｍｌ）中で、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を、６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５０ｍｇ、１４０．７５μｍｏｌ）および２－（クロロメチル）キノリン塩酸塩（４５．２０ｍｇ、２１１．１３μｍｏｌ）に添加し、続いて炭酸セシウム（１３８ｍｇ）を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で２時間１２０℃において処理した。次に更に炭酸セシウム（６９ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で更に２時間１２０℃において処理した。濾過後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物４２ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例３９〕
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000073
 乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を、４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール（９０ｍｇ）、２－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（４９ｍｇ）および炭酸カリウム（２０１ｍｇ）に添加し、混合物を２時間６０℃で撹拌した。次に水を添加し、沈殿物を吸引で濾別し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、ＥＡ／ＨＥＰ（２：３～１：０）続いてＤＣＭを用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物を１Ｎの塩酸に溶解し、溶液をＤＣＭで洗浄した。次に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加し、沈殿物を濾別した。水で洗浄した後、沈殿物を４０℃で乾燥して、標題化合物２３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４０〕
６－クロロ－８－［４－（［１，４］ジオキサン－２－イルメトキシ）－フェニル］－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000074
 乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を、４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール（１００ｍｇ）、１，４－ジオキサン－２－イルメチル４－メチルベンゼンスルホネート（９７ｍｇ）および炭酸セシウム（５３０ｍｇ）に添加し、混合物を４時間８０℃で撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物６２ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩３３ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびＤＣＭで処理した。相分離後、水性相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物１２ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４１〕
６－クロロ－１－メチル－８－［４－（キナゾリン－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000075
 乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を、４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）フェノール（１００ｍｇ）、２－（クロロメチル）キナゾリン（６１ｍｇ）および炭酸カリウム（２２４ｍｇ）に添加し、混合物を４時間８０℃で撹拌した。次に更に炭酸カリウム（１０ｍｇ）を添加し、混合物を更に３時間８０℃で撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物３７ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩２９ｍｇを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。次に固体を濾別し、水で洗浄し、４０℃で乾燥して、標題化合物１８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４２および４３〕
８－（４－［２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－エトキシ］－フェニル）－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールおよび３－ブロモ－８－（４－［２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－エトキシ］－フェニル）－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を、８－（４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）フェニル）－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５２ｍｇ）に添加し、続いてＮ－ブロモスクシンイミド（４４ｍｇ）を添加した。混合物を３時間４０℃で撹拌した。更にＮ－ブロモスクシンイミド（２２ｍｇ）を添加し、混合物を更に３時間４０℃で撹拌した。終夜室温で静置した後、水を添加し、水性相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。２種の生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。
〔実施例４２〕
８－（４－［２－（４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）－エトキシ］－フェニル）－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000076
 標題化合物７ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４３〕
３－ブロモ－８－（４－［２－（４－ブロモ－ピラゾール－１－イル）－エトキシ］－フェニル）－６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000077
 標題化合物５ｍｇを、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝２．１３分；ｍ／ｚ＝５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４４〕
２－［４－（６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピラゾール－１－イル］－エタノール
Figure 0007046063000078
 ８－（１－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－クロロ－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ）を、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）および２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒の真空中での除去後、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物１８ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法４）：ＲＴ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４５〕
６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 0007046063000079
 標題化合物を、実施例８の化合物の合成に類似して、６－クロロ－８－ヨード－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール１８５ｍｇおよび１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール１７０ｍｇを使用して合成し、反応混合物をマイクロ波炉中で１５分間１００℃において処理した。ＨＰＬＣによる精製後、ＥＡによる抽出の残留物を、水／ＡＣＮを溶媒として使用して直接凍結乾燥した。標題化合物１２９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４６〕
６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000080
 ８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＥ（１５０ｍｌ）および脱気した水（４８ｍｌ）に溶解した。炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物をアルゴンでフラッシュした。加熱して還流後、２，６－ジクロロ－３－ピリジニルボロン酸（３．４ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（１．４６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解し、シリンジポンプを介して８時間にわたりこの溶液を反応混合物に添加した。２．５時間後、追加量のＢＤＦＰ１．４６ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。シリンジポンプを介した添加が終了した時、混合物を冷却し、濾過して、沈殿物をＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。標題化合物１．３３ｇを、６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－ピリド［３，４－ｂ］インドールトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。この塩をＥＡに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、３０ｇのＳｉＯ２カートリッジ（ＥＡ：ＨＥＰ ４：１）のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、残留物をＨＥＰ／ＥＡ混合物（１５ｍｌ、４：１）で処理し、混合物を超音波処理浴中で処理した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を高真空下で乾燥して、標題化合物７１１ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法３）：ＲＴ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４７〕
５－（６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 0007046063000081
 脱気したジオキサン（１５ｍｌ、ａｂｓ．）および脱気した水（４ｍｌ）を、２５ｍｌの二口フラスコにアルゴン下で投入した。８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７２．８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（２１７．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（１７５．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１２時間加熱した。ＥＡ（５ｍｌ）を添加し、珪藻土カートリッジを通して反応混合物を濾過し、ＥＡ（１０ｍｌ×４回）で溶離した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物１４９ｍｇ（３６％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４８〕
５－（６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－３－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 0007046063000082
 ８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５９．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＢＤＦＰ（２０１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２－シアノ－３－メチルピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４１９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例４７の化合物に関する記載と類似して後処理した。標題化合物２７３ｍｇ（６４％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例４９〕
６－クロロ－９－シクロプロピメチル－１－メチル－８－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000083
 ８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２５０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２７．３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＢＤＦＰ（１４６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（１９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例４７の化合物に関する記載と類似して後処理した。標題化合物３３５ｍｇ（８８％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例５０〕
６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－８－（６－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000084
 ８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２－（ピロリジン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（４５ｍｇ）を反応させ、実施例４７の化合物に関する記載と類似して後処理した。標題化合物２１３ｍｇ（５２％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例５１〕
６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－８－［６－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－３－イル］－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000085
 ８－ブロモ－６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－１－メチル－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４６９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＢＤＦＰ（１８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、実施例４７の化合物に関する記載と類似して後処理した。標題化合物３２０ｍｇ（７４％）を、そのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法６）：ＲＴ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例５２〕
６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－９－（３－メチル－オキセタン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
Figure 0007046063000086
 マイクロ波反応容器に、８－ブロモ－６－クロロ－９－（３－メチル－オキセタン－３－イルメチル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１７３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２０１ｍｇ）、２－（４－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６６ｍｇ）、ＢＤＦＰ（７７ｍｇ）、ＤＭＥ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を投入した。マイクロ波炉中で１３０℃において１２分後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、最初はシリカゲルのクロマトグラフィーにより、続いて分取ＲＰ ＨＰＬＣによる更なる精製により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水性相を塩基性ｐＨに設定し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物１０３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
〔実施例５３〕
６－クロロ－５－（６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピリジン－２－イルアミン
Figure 0007046063000087
 マイクロ波容器中で、６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２０ｍｇ）をＮ－メチル－２－ピロリジノン（０．５ｍｌ）に溶解し、アンモニア溶液（０．１ｍｌ、水中の２５％）を添加した。マイクロ波炉中で１６０℃における２時間後、更にアンモニア溶液（０．１ｍｌ）を添加し、１．７５時間２００℃において加熱を継続した。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ＡＣＮを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物３０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ法５）：ＲＴ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
表１に列挙される式Ｉの実施例化合物を、上述の式Ｉの実施例化合物の合成に類似して合成した。表１において、「Ｅｘ．Ｎｏ．」欄には実施例番号が示され、「ＬＣ／ＭＳ」欄には実施例化合物のＬＣ／ＭＳ特徴付けに使用された上に規定されたＨＰＬＣ法の番号が示され、「ＲＴ」欄には分における観察されたＨＰＬＣ保持時間が示され、「ＭＳ」欄には観察された分子イオンまたは関連するイオンの質量対電荷比ｍ／ｚおよびイオンの種類が示されている。その合成が詳細に上述される式Ｉの化合物の場合のように、ＭＳ特徴付けにおけるイオン化方法は、規定されたイオンが［Ｍ＋Ｈ］＋または別の正イオンである場合はＥＳ＋であり、規定されたイオンが［Ｍ－Ｈ］－または別の負イオンである場合はＥＳ－である。
Figure 0007046063000088
Figure 0007046063000089
Figure 0007046063000090
Figure 0007046063000091
Figure 0007046063000092
Figure 0007046063000093
Figure 0007046063000094
Figure 0007046063000095
Figure 0007046063000096
Figure 0007046063000097
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Figure 0007046063000099
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Figure 0007046063000109
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Figure 0007046063000111
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Figure 0007046063000120
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Figure 0007046063000123
Figure 0007046063000124
Figure 0007046063000125
Figure 0007046063000126
Figure 0007046063000127
Figure 0007046063000128
Figure 0007046063000129
Figure 0007046063000130
Figure 0007046063000131
Figure 0007046063000132
Figure 0007046063000133
Figure 0007046063000134
Figure 0007046063000135
Figure 0007046063000136
Figure 0007046063000137
実施例化合物の例示的１Ｈ ＮＭＲデータ
実施例６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.45 (d, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 0.68 (t, 3 H)
実施例７
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.54 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 5.16 - 5.28 (m, 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.37 (br s, 1), 2.85 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 0.80 (t, 3 H)
実施例８
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.75 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 4.53 (d, 2 H), 4.36 (d, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)
実施例１０
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.22 (s, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 5.21 (q, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.80 (q, 2 H)
実施例１３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.17 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 6.28 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.77 (s, 3 H)
実施例２１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 15.26 (br s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 4.41 (q, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 0.89 (t, 3 H)
実施例２２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.61 - 8.73 (m, 2 H), 8.51 (br d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H)
実施例２７
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.31 (br s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 3 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H)
実施例３３
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.66 (br s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.70 (br d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
実施例３９
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
実施例４５
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.11 (br s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 6.27 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
実施例４６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.11 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 0.69 - 0.80 (m, 1 H), -0.17 - 0.28 (m, 2 H), 0.03 - 0.16 (m, 2 H)
実施例５５
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.47 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.69 (br d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 3.74 - 3.95 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
実施例１１６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.58 (d, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 0.74 (t, 3 H)
実施例１４８
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.81 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.60 (br d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 4 H), 7.61 (d, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H)
実施例１４９
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.45 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.54 (br d, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
実施例１８４
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.23 (d,1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H)
実施例２０９
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.87 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H)
実施例２１５
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.30 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H)
実施例２２８
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H)
実施例２５６
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.66 - 8.78 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 4.54 (d, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 0.84 (t, 3 H)
生物学的実施例
Ａ）ＡＴＤＣ５細胞における軟骨形成活性アッセイ
本発明の化合物の軟骨形成の可能性を、クローンマウス軟骨形成ＡＴＤＣ５細胞を使用して決定した（Ｔ．Ａｔｓｕｍｉら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒ．Ｄｅｖ．１９９０年、３０、１０９～１１６頁）。ＡＴＤＣ５細胞はマウス胚ＡＴ８０５奇形腫細胞に由来し、前駆体細胞から軟骨細胞への多段階軟骨形成分化過程を研究するために頻繁に使用される（Ｃ．Ｓｈｕｋｕｎａｍｉら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９８年、２４１、１～１１頁；Ｈ．Ａｋｉｙａｍｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６年、１１、２２～２８頁；Ｈ．Ａｋｉｙａｍｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７年、２３５、１４２～１４７頁；Ｃ．Ｓｈｕｋｕｎａｍｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６年、１３３、４５７～４６８頁；Ｃ．Ｓｈｕｋｕｎａｍｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９７年、１２、１１７４～１１８８頁）。未分化ＡＴＤＣ５細胞は、線維芽細胞様形態構造を示すコンフルエンスまで、ｉｎ ｖｉｔｒｏで成長する。インスリンの存在下で、細胞は過渡的凝集を経て、多数の結節構造（軟骨小結節）を形成する。これらの小結節の軟骨性特質は、両方とも軟骨細胞の分子マーカーの、プロテオグリカン（アグリカン）の産生およびＩＩ型コラーゲンの発現（発現解析による）の根拠として、アルシアンブルー染色により示された（Ｃ．Ｓｈｕｋｕｎａｍｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９６年、１３３、４５７～４６８頁）。
本発明の化合物による、ＡＴＤＣ５細胞の軟骨細胞への軟骨形成分化を、軟骨細胞のマーカーとしての、軟骨質量の８０％超を構成する細胞外マトリックスの構造成分であるＩＩ型コラーゲンタンパク質の誘発を測定することにより決定した（Ｄ．Ｒ．Ｅｙｒｅ、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．２００４年、４２７ Ｓｕｐｐｌ、Ｓ１１８～Ｓ１２２頁）。ＡＴＤＣ５細胞をＲＩＫＥＮから入手し、基本培地１０μｇ／ｍｌのトランスフェリン（Ｒｏｃｈｅ、＃１０６５２ ２０２００１）、３ｘ１０Ｅ－８Ｍの亜セレン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、＃Ｓ－５２６１）および５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ Ｇｏｌｄ、ＰＡＡ、＃Ａ１５－２５１）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃３１３３１－０９３））中で、３７℃および５％のＣＯ２において、７５ｃｍ２または３００ｃｍ２のプラスチックフラスコ中で、増殖のための集密下で単層とし培養した。ＡＴＤＣ５細胞を収集し、１０μｇ／ｍｌのインスリン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｉ９２７８）を補完した基本培地からなる分化培地中で再懸濁させ、軟骨形成分化を開始させた。試験化合物の効果を研究するために、ＡＴＤＣ５細胞を、９６－ウェルプレートにプレーティングした（分化培地２００μｌ中の１ウェル当たり３．０×１０Ｅ４細胞）。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加し、化合物濃度を、典型的には４０ｎＭ～１０μＭに増加させ、最終的に０．１％のＤＭＳＯ濃度とした。各９６－ウェルプレートに、試験化合物を含有しないが同一濃度のＤＭＳＯを含有する対照ウェル、すなわち未処置の細胞を含み、試験化合物の細胞に及ぼす効果を決定するための基準として使用し、１０μＭの濃度の内部基準化合物を含有するウェルを含み、正の対照として、結果の標準化に使用した。ウェル中の細胞を、３７℃および５％のＣＯ２において４日間インキュベートし、続いて分子内のＩＩ型コラーゲンの定量化を行った。
ＡＴＤＣ５－細胞中のＩＩ型コラーゲンの定量化を、ＩＩ型コラーゲンの蛍光免疫染色により行い、蛍光強度を、細胞のハイコンテントイメージングシステム（ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用して測定した。分子内コラーゲンの蛍光免疫染色のために、化合物インキュベーション後に培養液を除去し、細胞を２００μｌ／ウェルのメタノール／水（９５％／５％）で固定した。細胞を、０．２％のトリトンＸ１００を含有する２００μｌ／ウェルのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で１５分間透過処理し、溶液の除去後、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．２％のトリトンＸ１００で３０分間ブロックし、非特異結合を回避した。ブロッキング工程後、溶液を除去し、ＩＩ型コラーゲン染色溶液を添加した。一次抗体マウス抗－ＩＩ型コラーゲン溶液（Ｑｕａｒｔｅｔｔ Ｉｍｍｕｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａ、＃０３１５０２３０２）をＰＢＳ／１％のＢＳＡ中で１：１００に希釈し、この溶液５０μｌを各ウェルに添加し、１時間室温でインキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、二次抗体溶液を１ウェル当たり５０μｌ添加し、１時間インキュベートした。二次抗体溶液は、１：２５０希釈のヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体を有するＰＢＳ／１％のＢＳＡを、核を染色するための蛍光色素Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ１１０２９）、および蛍光色素Ｈｏｅ ３３３４２と組み合わせて、２μｇ／ｍｌの最終濃度で含有した。蛍光色素Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８および色素Ｈｏｅ ３３３４２に関して蛍光シグナル強度を測定し、シグナルを９６－ウェルプレートの各ウェル内の９領域にわたり統合した。
ＩＩ型コラーゲン－由来の蛍光シグナル強度の変化を、対照（未処置の細胞、すなわち試験化合物が添加されていない）と比較して各化合物濃度に関して算出し、ＥＣ５０値（有効濃度５０（μＭ（マイクロモル／リットル）における）、すなわちＩＩ型コラーゲン誘発に及ぼす化合物の効果が最大誘発の５０％に達する化合物濃度）を、シグモイドシグナルフィット手順を使用して算出した。種々の実験において決定された化合物活性の比較を可能にするために、種々の実験間の軟骨形成応答の自然な生物学的差異を考慮して、１０μＭの濃度における内部基準化合物を全ての実験に含み、各濃度に対して、ＩＩ型コラーゲン誘発を、１０μＭにおける内部基準化合物に対する百分率で算出した。化合物の（１０μＭの濃度における内部基準化合物に対する）最大誘発百分率をＥｍａｘと称する。本試験中で本発明の化合物に関して得られたＥＣ５０値（μＭにおける）およびＥｍａｘ値（百分率における）を表２に示す。表２中では、各場合において１０μＭの濃度における内部基準化合物に対して、Ｅｍａｘ値「ａ」は２０％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｂ」は２０％から５０％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｃ」は５０％から８０％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｄ」は８０％を超える最大誘発百分率を示す。
Figure 0007046063000138
Figure 0007046063000139
Figure 0007046063000140
Figure 0007046063000141
Figure 0007046063000142
Ｂ）初代ヒト軟骨細胞ペレット培養における軟骨形成活性アッセイ
アッセイでは、ヒト関節軟骨細胞を関節軟骨から酵素消化により収集し、数回継代して、軟骨細胞を脱分化させ、細胞を増殖させた。細胞を細胞ペレットとして、本発明の化合物の存在下で２週間培養し、軟骨形成マーカーのアグリカン（プロテオグリカン）の産生により、軟骨形成分化を定量化した。
詳細には、初代軟骨細胞を、膝関節置換手術を受けた変形性関節症患者の軟骨から酵素消化により収集し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養した。細胞を１回または２回継代し、アリコートを冷凍保存した。軟骨形成実験を開始するために、細胞アリコートを解凍し、Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＣＧＭ、Ｌｏｎｚａ、＃ＣＣ－３２１６）中で培養し、２回継代して細胞を更に増殖させ、脱分化させた。ペレット培養を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃４１９６６）、１×ＩＴＳ－溶液（インスリン／トランスフェリン／亜セレン酸ナトリウム；１００×溶液：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃５１５０００５６）、５μｇ／ｍＬのリノール酸（Ｓｉｇｍａ、＃Ｌ１０１２－１Ｇ）、１×非必須アミノ酸（１００×溶液：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１１４０）；１０ｎＭのデキサメタゾン、２ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－β１（形質転換成長因子β１）および１０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸からなる軟骨細胞分化培養液６００μｌ中で、９６－ウェル深型ウェルプレートに１ウェル当たり２．５×１０Ｅ５細胞で播種することにより開始した。細胞を回転させ、遠心分離（１０分間、４００×ｇ）によりペレットとした。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加し、化合物濃度を、典型的には４０ｎＭ～１０μＭに増加させ、最終的に０．１％のＤＭＳＯ濃度とし、細胞ペレットを３７℃および５％のＣＯ２において２週間培養した。各９６－ウェルプレートに、試験化合物を含有しないが同一濃度のＤＭＳＯを含有する対照ウェル、すなわち未処置の細胞を含み、試験化合物の細胞に及ぼす効果を決定するための基準として使用し、１０μＭの濃度の内部基準化合物を含有するウェルを含み、正の対照として、さらに結果の標準化に使用した。軟骨細胞分化培養液および化合物を、ペレットの収集まで１週間に２回交換した。
ペレットの収集のために、培養液を除去し、ペレットを酵素消化により均質とした。０．４ｍｇ／ｍｌのパパイン、リン酸ナトリウム５０ｍｍ、４ｍＭのＥＤＴＡおよび０．４８ｍｇ／ｍｌのＬ－システインを含有するプロテアーゼ溶液１００μｌを、９６－ウェルプレートの各ウェル中のペレットに添加し、プレートをプレートシールホイル（ＳＩＬＶＥＲｓｅａｌ、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）で密封し、４～６時間６５℃において振動させながらインキュベートした。プロテオグリカン（アグリカン）の濃度を、Ｂｌｙｓｃａｎアッセイ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒからのキット）を使用して、アグリカンの硫酸化グリコサミノグリカン側鎖の定量化により決定した。パパイン－消化のアリコートを、Ｂｌｙｓｃａｎ色素溶液４００μｌに移し、室温で４５分間振動（１２００ｒｐｍ）させながらインキュベートした。この混合物を、３７６０×ｇで４５分間遠心分離にかけ、上澄み液を廃棄し、染色したペレットを、沈殿物が完全に溶解するまで回転によりＢｌｙｓｃａｎ解離試薬４００μｌに再溶解した。光学濃度を、Ｔｅｃａｎ Ｓａｐｈｉｒｅ２装置を使用して６５６ｎｍにおいて測定し、プロテオグリカン量を、コンドロイチン－４－硫酸を用いた検量線に対して決定した。
プロテオグリカン（アグリカン）の誘発を、対照（未処置の細胞、すなわち試験化合物が添加されていない）と比較して各化合物濃度に関して算出し、ＥＣ５０値（有効濃度５０（μＭ（マイクロモル／リットル）における）、すなわちプロテオグリカン（アグリカン）誘発に及ぼす化合物の効果が最大誘発の５０％に達する化合物濃度）を、シグモイドシグナルフィット手順を使用して算出した。種々の実験において決定された化合物活性の比較を可能にするために、種々の実験間の軟骨形成応答の自然な生物学的差異を考慮して、１０μＭの濃度における内部基準化合物を全ての実験に含み、各濃度に対して、プロテオグリカン（アグリカン）誘発を、１０μＭにおける内部基準化合物に対する百分率で算出した。化合物の（１０μＭの濃度における内部基準化合物に対する）最大誘発百分率を、Ｅｍａｘと称した。本試験中で本発明の化合物に関して得られたＥＣ５０値（μＭにおける）およびＥｍａｘ値（百分率における）を表３に示す。表３中では、各場合において１０μＭの濃度における内部基準化合物に対して、Ｅｍａｘ値「ａ」は４０％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｂ」は４０％から１００％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｃ」は１００％から２００％未満の最大誘発百分率を示し、Ｅｍａｘ値「ｄ」は２００％を超える最大誘発百分率を示す。
Figure 0007046063000143
Figure 0007046063000144
本発明の化合物を、生物学的実施例Ｃ）およびＤ）に記載される、げっ歯類の変形性関節症（ＯＡ）のｉｎ ｖｉｖｏモデルである動物モデルにおいても試験することができる。
Ｃ）前十字靱帯横切および部分的半月板切除（ＡＣＬＴ－ｐＭｘ）後のラットにおける関節不安定誘発のＯＡ
本モデルでは、ラットにおけるＡＣＬＴ－ｐＭｘ手術を介して変形性関節症を誘発させ、第一読み取りとして病理組織学的関節損傷の評価を行った。イソフルランによる全身麻酔下（３Ｌ／分 Ｏ２中の４％～５％）で、ラットの右脚を剪毛し、Ｃｕｔａｓｅｐｔ（登録商標）（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ、ドイツ）で消毒した。次に、脚を伸ばしながら、関節の内側において膝蓋骨の近くの皮膚切開を行った。膝蓋骨を側方にずらした後、膝蓋腱の内側における関節包の切開を行い、関節腔に接近した。前十字靱帯を、改良型の鋭利なフック（「Ｏｈｒｈｅｂｅｌ ｎａｃｈ Ｗａｇｅｎｅｒ」；Ａｅｓｃｕｌａｐ、＃ＯＦ ２８５Ｒ）を使用して横切した。次に内側半月を緩やかに引き、Ａｅｓｃｕｌａｐマイクロメスを使用することにより半月板の頭蓋部分（３０％）を注意深く切除して、大腿骨および脛骨の軟骨が損傷を受けていないことを確実にした。手術中、関節腔を０．９％の無菌生理食塩水で洗浄し、関節からの全ての血液を除去し、組織の乾燥による損傷を防いだ。膝蓋骨を元の位置に戻した後、関節包をＳａｆｉｌ（登録商標）吸収性縫合糸（Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）で縫合した。皮膚をＤａｆｉｌｏｎ（登録商標）３／０縫合糸（Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）で縫合した。ブプレノルフィン塩酸塩を、術後鎮痛処置として皮下に与えた（０．０６ｍｇ／ｋｇ）。
試験化合物を用いた処置開始は、手術７日後であった。該動物は、ビヒクル５０μｌ中に懸濁した試験化合物０．１～１ｍｇ／関節を、手術を行った膝関節に１週１回までの間隔で関節内注射を受け、一方、対照動物は、ビヒクル５０μｌの注射を受けた。手術後２８日に、組織診断および病理組織学的分析のため全ての動物を屠殺し、これを生物学的実施例Ｄ）に記載されるように実施した。
Ｄ）Ｄｕｎｋｉｎ ＨａｒｔｌｅｙモルモットにおけるＯＡの自然発症モデル
本モデルでは、その組織学的および生化学的な変化がヒトＯＡにおける変化と類似している（Ａ．Ｍ．Ｂｅｎｄｅｌｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８８年、３１、５６１～５６５頁）ため、ＯＡの自然発症動物モデルとして広く使用されている系統である、ＨｓｄＤｈｌ：ＤＨ系統のＤｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、オランダ）を、月齢６カ月で使用した。組織学的変化は月齢約３カ月に始まり、疾患重症度が月齢と共に増加することは公知である（Ｐ．Ａ．Ｊｉｍｅｎｅｚら、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．１９９７年、４７、５９８～６０１頁）。したがって、本モデルにおける処置開始は月齢６カ月であり、動物が最小で月齢１２カ月に到達するまで継続した。
該動物は、ビヒクル１００μｌ中に懸濁した試験化合物０．１～３ｍｇ／関節を、右膝関節に１週１回までの間隔で関節内注射を受け、一方、対照動物は、ビヒクル１００μｌの注射を受けた。最小で６カ月間の処置後、組織診断および病理組織学的分析のため全ての動物を屠殺した。
実施例Ｃ）およびＤ）に記載される試験の評価は、以下の方法で行われた。
組織の組織学的処理のため、動物の右膝関節を大腿骨および脛骨の中心軸で切除して、１０％のホルマリンに３日間入れて組織を固定した。固定した後、その膝をギ酸中（Ｉｍｍｕｎｏｃａｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．、ＮＹ、ＵＳＡ）で１１日間脱灰し、Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ＴＰ １０２０（登録商標）（Ｌｅｉｃａ、ドイツ）中で脱水してパラフィンに封入した。パラフィン封入した完全な膝を、回転式ミクロトームで厚さ７μｍに連続的に切片とし（冠状切片）、該切片をＨｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ／Ｅｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ）またはＳａｆｒａｎｉｎ Ｏ／Ｆａｓｔ Ｇｒｅｅｎ（ＳＯ）で染色した。各膝に関して、４小領域の膝関節（内側または外側の脛骨または大腿骨）を規定した。各小領域から、最も重度の損傷を伴う５切片を選択し、処置に関して盲検化された２名の観察者により修正マンキンスコアを使用することにより評価した。
組織学的Ｈ＆Ｅ－染色と同様にＳＯ－染色された全膝関節の冠状切片からのデジタル画像を、Ｚｅｉｓｓ ＡｘｉｏＳｃａｎｎｅｒ（登録商標）を使用して取得した。ｔｉｆファイルに変換およびデジタル画像解析ソフトウェアＶｉｓｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＶＩＳ；Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎｒ．３．０．１５．０；Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、デンマーク）に移行した後、軟骨組織、軟骨細胞、ＳＯ－染色された軟骨部分および軟骨下骨を分割した。関心領域（ＲＯＩ）として、軟骨の最も冒された範囲を含み、脛骨内側プラトーの軟骨下骨の下にある１．２×０．５ｍｍの長方形を選択した。次に、軟骨破壊および軟骨下骨硬化の程度を、以下のパラメータを測定することにより定量化した：細線維化指数（ＦＩ；関心領域の幅（ボックス）を軟骨表面湾曲長で除した、すなわち軟骨表面不整の尺度）；軟骨部分；軟骨細胞数（残留する軟骨部分当たりの細胞数）；残留する軟骨細胞の絶対数；（ＳＯ－染色された）軟骨部分を含有するプロテオグリカン；軟骨下骨固形化部分。
データの統計解析用に、結果を中央値、四分位間および全データ領域（病理組織学的スコア付け）または平均値±ＳＥＭ（組織形態計測）として示した。組織形態計測的に評価された関節病理に及ぼす化合物の効果の統計学的有意性を、ビヒクル－処置群に対する多重比較のために、一元配置分散分析、続いてダネット検定により決定した。クラスカル－ワリス検定およびビヒクル－処置群に対するダネット検定による多重比較を、半定量的病理組織学的スコアに適用した。Ｅｖｅｒｓｔａｔソフトウェアｖ５．０インターフェースを介してＳＡＳ（登録商標）ｖ８．２を統計解析用に使用した。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007046063000145
     ［式中、
    Ａは、フェニル、および単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、直接結合であるか、または１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、シアノおよびＲ３０からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、シアノ、Ｒ７－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－およびＲ８－Ｎ（Ｒ９）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から
    選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）－アルキニルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なる置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
    Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員～７員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個または２個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
    Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、２または３個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－、シアノ、Ｒ３３－Ｎ（Ｒ３４）－およびＨｅｔからなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、単環式の４員～７員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ４０）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい］
    の化合物であって、ただし式Ｉの化合物は、８－フェニル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、直接結合であるか、または１個～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、および（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
    Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員または６員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
    Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、２または３個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、単環式の４員～６員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ４０）およびＯからなる群から選択される１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、直接結合であるか、または１～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、およびＯからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    Ｇは、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびＲ３０からなる群から選択され；
    Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ７）－シクロアルキル、Ｈｅｔ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており；
    Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ３１およびＲ４０は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され、Ａ基中の隣接する環炭素原子に結合する２個のＲ２１基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５員または６員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、Ｎ（Ｒ２２）、およびＯからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素およびＣ１－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
    Ｒ３０は、単環式または二環式の３員～１０員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される０、１、または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－からなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、単環式の４員～６員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｎ（Ｒ４０）およびＯからなる群から選択される１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており；
    ｍは、０、１および２からなる群から選択され、ここで全ての数字ｍは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ａは、フェニル、および単環式の５員または６員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）およびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、直接結合であるか、または１～４個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０または１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、およびＯからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    Ｇは、水素およびＲ３０からなる群から選択され；
    Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルおよびＨｅｔからなる群から選択される１個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルにより置換されており；
    Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ３１は、互いに独立して、水素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素、Ｃ１－アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、１個のＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基では、同一の炭素原子に共に結合するＲ２６およびＲ２７基はオキソであってもよく；
    Ｒ３０は、単環式の３員～６員環または二環式の９員～１０員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）、およびＯからなる群から選択される０、１、または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、単環式の４員または５員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｏである１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルにより環炭素原子上で置換されており；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ａは、フェニル、ならびに芳香族複素環基ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、直接結合であるか、または１～３個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０または１個の鎖員は、Ｏであるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    Ｇは、水素およびＲ３０からなる群から選択され；
    Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ６は水素であり；
    Ｒ５は、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３～Ｃ５）－シクロアルキルおよびＨｅｔからなる群から選択される１個の置換基により置換されており；
    Ｒ２１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｏ－およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ２６およびＲ２７は、互いに独立して、水素、フッ素およびＣ１－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３０は、単環式の３員～６員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、Ｎ、Ｎ（Ｒ３１）およびＯからなる群から選択される０、１または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ３２により環炭素原子上で置換されており；
    Ｒ３１は、水素および（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３２は、ハロゲンおよび（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルからなる群から選択され；
    Ｈｅｔは、単環式の４員または５員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Ｏである１個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルにより環炭素原子上で置換されており；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のもしくは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
    Ｅは直接結合であり；
    Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａは、非置換の、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されるフェニルであり；
    Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    ＧはＲ３０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは直接結合であり；
    Ｇは、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルおよびシアノからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａは、単環式または二環式の５員～１０員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、Ｎ、Ｎ（Ｒ２０）、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基Ｒ２１により環炭素原子上で置換されており；
    Ｅは、１～５個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の０、１または２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ２５）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるＣ（Ｒ２６）（Ｒ２７）基であり；
    ＧはＲ３０である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. ６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ２－（４－［６－クロロ－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－ピリド［
    ３，４－ｂ］インドール－８－イル］ピラゾール－１－イル）エタノール、
    ６－クロロ－１－メチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イルエトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－ブロモ－９－エチル－１，３－ジメチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，９－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１，５－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－６－カルボニトリル、
    ６－クロロ－１－メチル－８－［４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－１，５－ジメチル－８－［４－（２－ピラゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピリジン、
    ６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、６－クロロ－８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－９－エチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ８－（２，６－ジクロロ－ピリジン－３－イル）－１，６－ジメチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－（４－クロロ－フェニル）－９－エチル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－（４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－クロマン－６－イル－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－８－［４－（２－イミダゾール－１－イル－エトキシ）－フェニル］－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ４－（６－クロロ－１－メチル－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－８－イル）－ピリジン－２－イルアミン、
    ６－クロロ－１－メチル－８－［４－（１－メチル－ピロリジン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－クロロ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    ６－ブロモ－９－エチル－１－メチル－８－［４－（３－メチル－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、および
    ６－クロロ－９－シクロプロピルメチル－８－（１－ピリジン－３－イルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、
    からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることを含み、
    Figure 0007046063000146
     式中、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物中のＡ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ６およびＲ１０基は、式Ｉの化合物で記載のように定義されるか、または官能基は、保護形態もしくは前駆体基の形態で存在し、
    式ＩＩの化合物中のＸ基は、脱離基であり、
    式ＩＩＩの化合物中のＹ基は、水素もしくは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであるか、または２個のＹ基は、それらが結合している－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分と一緒になって飽和５員または６員環を形成し、該環は、－Ｏ－Ｂ－Ｏ－部分に加えて環原子として２または３個の炭素原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル置換基により置換されている、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  12. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 医薬品としての使用のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 軟骨形成もしくは軟骨組織形成の刺激剤としてもしくはＳＯＸ転写因子の誘発剤としての使用のための、または変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、軟骨形成または軟骨形成を刺激するための、ＳＯＸ転写因子を誘発するための、または変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のための医薬組成物。
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