ES2837765T3 - Pirido[3,4-b]indoles sustituidos para el tratamiento de trastornos del cartílago - Google Patents

Pirido[3,4-b]indoles sustituidos para el tratamiento de trastornos del cartílago Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en donde A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes; E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes; G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), ciano y R30; cada uno de R1, R3, R4 y R6 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-C(O)-; R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O-, ciano, R7-O-C(O)- y R8-N(R9)-C(O)-; cada uno de R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) e hidroxi, y en uno o dos grupos C(R26)(R27), los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo; R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o insaturado y comprende 0, 1, 2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes no sustituido o sustituido sobre átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes; R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O-, ciano, R33-N(R34)- y Het; Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R40), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes; en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirido[3,4-b]indoles sustituidos para el tratamiento de trastornos del cartílago
La presente invención se refiere a 9H-pirido[3,4-b]indoles sustituidos con arilo en 8 y sustituidos con heteroarilo en 8 de la fórmula I,
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en la que A, E, G, R1 a R6 y R10 son como se definen posteriormente, que estimulan la condrogénesis y la síntesis de la matriz del cartílago y se pueden usar en el tratamiento de trastornos y afecciones del cartílago en los que se desea una regeneración del cartílago dañado, por ejemplo, enfermedades articulares tales como osteoartritis. Por otra parte, la invención se refiere a procedimientos para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, su uso como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
La osteoartritis, que en lo sucesivo se abrevia también como "OA" y a veces también se denomina osteoartrosis, es la enfermedad degenerativa más común que implica principalmente daño al cartílago en las articulaciones. Con la edad, hasta 80% de la población se ve afectada. Aunque los signos clínicos de la enfermedad son bastante heterogéneos, los pacientes que sufren OA generalmente muestran un fenotipo patológico común. En fases tempranas de la enfermedad, que se caracterizan por una degradación moderada del revestimiento cartilaginoso de las articulaciones, el dolor es el síntoma más destacado. Con la degradación progresiva del cartílago y la pérdida de cartílago, resulta un incremento en el dolor que comúnmente está acompañado por un déficit creciente en la movilidad de las articulaciones afectadas y finalmente inmovilidad total y pérdida de función. Como resultado de la degradación del cartílago y la pérdida de cartílago, también las estructuras subcondrales empiezan a cambiar su morfología, conduciendo a procesos de remodelado del hueso, tales como a compactación de la materia ósea, y a la formación de quistes. En parte, los pacientes también muestran signos de inflamación que afecta adicionalmente al revestimiento sinovial de la articulación. En fases tardías de la enfermedad, se observa una destrucción total de la articulación.
Todavía hay una comprensión incompleta de la patofisiología de trastornos del cartílago tales como OA, y hasta ahora no están disponibles terapias modificadoras de la estructura o modificadoras de la enfermedad (cfr. K. Wang y cols., Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 1539-1556; T. Aigner y cols., Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58, 128-149). Actualmente, la OA se trata generalmente con fármacos que se dirigen al dolor y la inflamación sistémicamente o localmente. Se usan diferentes fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), así como glucocorticoides, que se administran localmente mediante inyección intraarticular. Ambas estrategias terapéuticas dan como resultado alivio del dolor, pero no detienen o invierten la progresión de la destrucción del cartílago. Además de estas intervenciones farmacológicas, se aplican fisioterapia y/o inyecciones intraarticulares locales de ácido hialurónico. Finalmente, una sustitución parcial o total de una articulación afectada, tal como una articulación de la rodilla o la cadera, es la única elección que queda para aliviar a los pacientes de un dolor articular intenso y restaurar la movilidad y la función de la articulación.
Recientemente, se ha generado la evidencia de que, en particular en las fases temprana de la OA, el cartílago todavía tiene algún potencial de regeneración y autocuración, y se ha propuesto inducir condrogénesis, es decir el proceso por el que se genera el cartílago, o estimular el crecimiento del cartílago, a fin de invertir, o compensar, la destrucción del cartílago en la OA. Este concepto fue confirmado por datos recientes procedentes de ensayos clínicos con FGF18 (factor de crecimiento de fibroblastos 18, Sprifermin, AS902330) humano recombinante, que mostraba efectos protectores sobre el cartílago en OA de rodilla en seres humanos (L. S. Lohmander y cols., Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 1820-1831; S. Onuora, Nature Rev. Rheumatol. 2014, 10, 322; documento WO 2008/023063). Se supone que el FGF18 estimula los osteoblastos y, a través de la activación de condrocitos, la formación de cartílago, y así ayuda a la curación y no meramente alivia los síntomas.
El cartílago articular funciona como una superficie resistente al desgaste de baja fricción que cubre los extremos de los huesos y soporta la transferencia de carga y el movimiento de las articulaciones diartrodiales. Estas propiedades y funciones del cartílago se deben a la composición del cartílago articular. El tejido cartilaginoso, que es un tipo de tejido conectivo y además de en las articulaciones también está presente en los discos intervertebrales, por ejemplo, está constituido por y contiene un tipo de célula especializado, los condrocitos, que producen y mantienen una matriz extracelular extensa compuesta principalmente por colágeno, en su mayoría colágeno tipo II y menores cantidades de otros tipos de colágeno, por proteoglicanos, en su mayor parte agrecano, y por ácido hialurónico. La red de colágeno fibrilar y el agrecano altamente cargado negativamente confieren resistencia a la tracción y rigidez compresiva al tejido (D. Heinegard y cols., Nature Rev. Rheumatol. 2011,7, 50-56). Los condrocitos, que pueden ascender a solo 2% del volumen del tejido en cartílago articular normal, mantienen la homeostasis del tejido mediante la regulación del anabolismo y el catabolismo de la matriz extracelular. Esta reconstrucción continua del cartílago en un equilibrio de formación y degradación de la matriz, que está presente bajo condiciones normales, se altera en estados patológicos tales como OA, en los que predominan los procesos catabólicos.
Además de la modulación inducida biomecánicamente de la actividad biosintética de los condrocitos, se ha identificado que varios factores solubles, tales como factores de crecimiento/diferenciación y citocinas, modulan la actividad anabólica y catabólica de los condrocitos. Citocinas anabólicas que se considera que participan en procesos de reparación del cartílago son IGF-1 (factor de crecimiento insulinoide 1), miembros de la superfamilia del TGF-p (factor de crecimiento transformante p) (por ejemplo TGF-p1, GDF5 (factor de crecimiento/diferenciación 5), BMP2 (proteína morfogenética ósea 2), BMP4, BMP7) y FGFs (factores de crecimiento de fibroblastos). El bFGF (factor de crecimiento de fibroblastos básico) es el mitógeno condrocítico más potente, y otros miembros de la familia de FGF, por ejemplo FGF18, pueden interactuar con IGF-1 y TGF-p para promover y mantener actividades de condrocitos específicas dependiendo de la fase del condrocito o el estado de diferenciación (M. B. Goldring, Arthritis Rheum. 2000, 43, 1916­ 1926). Además de una función anabólica o promotora de la síntesis, los factores de crecimiento y las citocinas pueden ejercer una función anticatabólica. Por ejemplo, se ha mostrado que BMP7, que también se conoce como OP-1 (proteína osteogénica 1), contrarresta dosis bajas de IL-1 p (interleucina 1p) mediante la inhibición de la expresión de metaloproteinasas MMP3 (metaloproteinasa de matriz 3; también conocida como estromelisina 1) y MMP13 (también conocida como colagenasa 3).
Entre la citocinas catabólicas, IL-1 a e IL-1 p proinflamatorias así como TNF-a (factor de necrosis tumoral a) se consideran factores clave que conducen a degradación de la matriz extracelular mediante la inducción de la expresión de proteinasas, tales como MMP3, MMP13, ADAMTS-4 ("una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de tromboespondina"-4) y ADAMTS-5, que funcionan como agrecanasa que escinde agrecano, y mediante la represión de la síntesis de los componentes sintéticos de la matriz extracelular colágeno II y agrecano. Otras citocinas catabólicas conocidas son IL-18, LIF (factor inhibidor de leucemia) y OSM (oncostatina M). En la osteoartritis temprana, los condrocitos intentan reparar un equilibrio alterado de formación y degradación de la matriz mediante un proceso de reparación endógeno, pero durante la progresión de la OA, los condrocitos no mantienen la homeostasis tisular, y se pierde el balance entre actividad anabólica y catabólica y prevalece la actividad catabólica (X. Houard y cols., Curr. Rheumatol. Rep. 2013, 15, Artículo 375). Influir en las actividades anabólica y/o catabólica a favor de un incremento en la formación de cartílago por medio de agentes activos apropiados, de forma similar a la observada con FGF18 en el estudio mencionado anteriormente, ofrece una oportunidad para tratar la OA.
Por otra parte, una evidencia reciente sugiere la existencia de células progenitoras dentro del cartílago que podrían contribuir a una respuesta de reparación (S. Koelling y cols., Cell Stem Cell 2009, 4, 324-335). Por lo tanto, la potenciación de la condrogénesis al influir en células progenitoras de condrocitos o células madre mesenquimales surge como otro concepto terapéuti
celular es de importancia para la reparación del cartílago. En particular, en estos enfoques, representan un papel procesos de diferenciación celular y expresión génica y la influencia en ellos mediante agentes apropiados. La familia de la caja SOX (SRY (región determinante del sexo Y) o la caja HMG (grupo de alta movilidad) relacionada con SRY de factores de transcripción son los principales inductores de la diferenciación condrogénica, en particular SOX-9 que induce condensación mesenquimal y diferenciación de células precursores del cartílago, seguido por SOX-5 y SOX-6, que regulan la síntesis de genes de la matriz cartilaginosa (B. de Crombrugghe y cols., Curr. Opin. Cell Biol. 2001, 13, 721-727). Sin embargo, como se indica anteriormente, hasta ahora no han estado disponibles terapias modificadoras de la estructura para el tratamiento de estados patológicos como OA, y sigue habiendo una necesidad de conceptos o agentes activos que puedan estimular la condrogénesis y conducir a la regeneración del cartílago.
En el documento WO 2010/038153, se ha descrito que un número de compuestos de estructuras variables, principalmente productos naturales tales como derivados flavonoides, son activadores de factores de transcripción SOX y estimulan la condrogénesis. En E. S. Hara y cols., Biochimie 2013, 95, 374-381 y en el documento JP 2012­ 171947, se ha descrito recientemente que el pirido[3,4-b]indol sustituido con alcoxi en 7 presente en la naturaleza harmina (1 -metil-7-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol o 1 -metil-7-metoxi-9H-p-carbolina) tiene un efecto condrogénico. Pero como apuntan los autores, en vista de su perfil de propiedades, la propia harmina no parece ser una sustancia farmacológica adecuada para el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas, y algunos compuestos estructuralmente relacionados no exhibían una actividad análoga.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los 9H-pirido[3,4-b]indoles sustituidos con arilo en 8 y sustituidos con heteroarilo en 8 de la fórmula I son potentes estimulantes de la condrogénesis y de la formación de cartílago, y exhiben otras propiedades adecuadas y se pueden diseñar para exhibir un perfil de propiedades adecuado para el uso pretendido, por ejemplo con respecto a su solubilidad, que se puede desear que sea bien alta o bien baja, permitiendo en el último caso un tiempo de permanencia largo en una articulación después de la administración intraarticular. Los compuestos de la fórmula I inducen la síntesis de componentes de la matriz de cartílago articular principales tales como colágeno tipo II y agrecano en condrocitos. Por otra parte, conducen a una fuerte inducción de SOX-5, SOX-6 y SOX-9. Así, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes activos para regenerar cartílago y tratar enfermedades articulares tales como OA, por ejemplo.
Se han descrito varios otros 9H-pirido[3,4-b]indoles, que también se denominan 9H-p-carbolinas, 9H-beta-carbolinas o 9H-betacarbolinas. Por ejemplo, en el documento US 4631149, se divulgan ciertos 9H-pirido[3,4-b]indoles que tienen actividad antiviral, antibacteriana y antitumoral. En el documento US 5604236, se divulgan 9H-pirido[3,4-b]indoles que contienen un grupo ácido e inhiben tromboxano sintasa, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. En los documentos WO 01/68648 y WO 03/039545, se divulgan 9H-pirido[3,4-b]indoles que inhiben la actividad de IkB cinasa y son útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. En el documento WO 2008/132454, se divulgan 9H-pirido[3,4-b]indoles que son ligandos para el receptor de GABAa y están radiomarcados, y son útiles como diagnósticos en trastornos del SNC. En C. Domonkos y cols., RSC Advances 2015, 5, 53809-53818, se divulgan ciertos 9H-pirido[3,4-b]indoles que soportan un sustituyente alcoxi o un sustituyente alcoxi sustituido en la posición 7 del sistema anular que tienen actividad anticancerosa. En el documento WO 2015/083750, se divulgan ciertos derivados de benzotiazol y ciertos derivados de 9H-pirido[3,4-b]indol que soportan un sustituyente alcoxi u otro sustituyente conectado a través de un átomo de oxígeno en la posición 7 del sistema anular que activan la neuropoyesis a través de la inhibición de cinasas reguladas por fosforilación de tirosina de doble especificidad (DYRK). No se han descrito todavía 9H-pirido[3,4-b]indoles que soporten en la posición 8 del sistema anular un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico unido directamente, ligado a través de un átomo de carbono anular, y que no soporten un grupo aromático unido directamente en otra posición del sistema anular y no soporten un sustituyente alcoxi u otro sustituyente conectado a través de un átomo de oxígeno en la posición 7 del sistema anular, excepto el compuesto 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol, que se ha preparado en estudios acerca de funcionalizaciones de enlaces C-H catalizadas por metales de transición y se divulga en N. Wu y cols., Chem. Eur. J. 2014, 20, 3408-3418.
Así, un objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000004_0001
A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupo C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), ciano y R30;
cada uno de R1, R3, R4 y R6 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4);
R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-C(O)-;
R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O-, ciano, R7-O-C(O)-y R8-N(R9)-C(O)-;
cada uno de R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(Ci-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4)-;
cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) e hidroxi, y en uno o dos grupos C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomos de carbono conjuntamente pueden ser oxo;
R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o insaturado y comprende 0, 1, 2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O-, ciano, R33-N(R34)-y Het;
Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R40), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol.
Si elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o números, como grupos alquilo, sustituyentes R21 o los números m, por ejemplo, se pueden presentar varias veces en los compuestos de la fórmula I, pueden ser todos independientes entre sí y en cada caso pueden tener cualquiera de los significados indicados, y en cada caso pueden ser idénticos a o diferentes de cualquier otro de tales elementos. En el grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser idénticos o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir residuos hidrocarbonados saturados, pueden ser lineales, es decir de cadena recta, o ramificados. Esto también se aplica si estos grupos están sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con alquiloxi. Dependiendo de la definición respectiva, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1,2, 3, 4, 5 o 6, o 1,2, 3 o 4, o cualquier subgrupo de estos números, tal como 2, 3 o 4, o 1,2 o 3, o 1 o 2, o 1. Ejemplos de alquilo son metilo (alquilo C1), etilo (alquilo C2), propilo (alquilo C3) incluyendo n-propilo e isopropilo, butilo (alquilo C4) incluyendo n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, pentilo (alquilo C4) incluyendo n-pentilo, 1 -metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, y hexilo (alquilo C6) incluyendo n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi. Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualesquiera posiciones, con la condición de que el compuesto respectivo sea suficientemente estable y sea adecuado como un compuesto farmacéutico activo. El requisito previo de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean adecuados como un compuesto farmacéutico activo se aplica en general con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I.
Independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, y a menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor, por ejemplo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 sustituyentes flúor, o con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes flúor, o con 1, 2 o 3 sustituyentes flúor, o con cualquier otro número de sustituyentes flúor, que pueden estar situados en cualesquiera posiciones del grupo alquilo. Es decir, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes en un grupo alquilo, un grupo alquilo puede no estar sustituido con sustituyentes flúor, es decir no soportar sustituyentes flúor, o puede estar sustituido con sustituyentes flúor, en donde todos los grupos alquilo de los compuestos de la fórmula I son independientes entre sí con respecto a la sustitución óptima con sustituyentes flúor. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con flúor, uno o más grupos metilo pueden soportar tres sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupo trifluorometilo, y/o uno o más grupos metileno (-CH2-) pueden soportar dos sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitución de un grupo con flúor también se aplican si el grupo soporta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo, de un grupo alquil-O-. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con fluoro son trifluorometilo (CF3), fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Ejemplos de grupos alquil-O-sustituidos con fluoro son trifluorometoxi (CF3-O-), 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Con respecto a todos los grupos o sustituyentes de los compuestos de la fórmula I que pueden ser un grupo alquilo que generalmente puede contener uno o más sustituyentes flúor, el grupo CF3 , o un grupo respectivo tal como CF3-O-, y otros grupos sustituidos con flúor específicos, se pueden incluir en la definición del grupo o sustituyente como ejemplo de grupos o sustituyentes que contienen alquilo sustituido con flúor.
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alquilo que en la definición de un grupo en los compuestos de la fórmula I estén unidos a dos grupos adyacentes, o conectados a dos grupos, y se pueden considerar grupos alquilo divalentes (grupos alcanodiílo, grupos alquileno), como en el caso de la parte alquílica de un grupo alquilo sustituido o en el caso de la cadena E, si E no contiene un miembro catenario heteroatómico. Así, estos grupos también pueden ser lineales o ramificados, los enlaces con los grupos adyacentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones y pueden empezar desde el mismo átomo de carbono o desde átomos de carbono diferentes, y pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con sustituyentes flúor independientemente de cualesquiera otros sustituyentes. Ejemplos de estos grupos alquilo divalentes son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Ejemplos de grupos alquilo divalentes sustituidos con fluoro, que pueden contener 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes flúor, por ejemplo, son -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(c H3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a residuos hidrocarbonados insaturados, es decir grupos alquenilo, que en una realización de la invención contienen un doble enlaces, y grupos alquinilo, que en una realización de la invención contienen un triple enlace. Así, por ejemplo, los grupos alquenilo y los grupos alquinilo pueden ser asimismo lineales o ramificados. Los dobles enlaces y los triples enlaces pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. El número de átomos de carbono en un grupo alquenilo y un grupo alquinilo pueden ser 2, 3, 4, 5 o 6, o cualquier subgrupo de estos números, tal como 2, 3, 4 o 5, o 3, 4 o 5, o 2, 3 o 4, por ejemplo. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo (vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo), but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo (propargilo), but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, 4-metilpent-2-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo. En una realización de la invención, los grupos alquenilo y los grupos alquinilo contienen al menos tres átomos de carbono y están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que no es parte de un doble enlace o triple enlace.
El número de átomos de carbono anulares en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 o 7, o cualquier subgrupo de estos números, tal como 3, 4, 5 o 6, o 5, 6 o 7, o 3, 4 o 5, o 3 o 4, por ejemplo. Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4), por ejemplo, con 1,2, 3 o 4, o 1,3 o 3, o 1 o 2, sustituyentes alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, por ejemplo, con grupo metilo, que pueden estar situados en cualesquiera posiciones. Es decir, los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos con sustituyentes alquilo (C1-C4), es decir no soportar sustituyentes alquilo (C1-C4), o estar sustituidos con sustituyentes alquilo (C1-C4). Ejemplos de estos grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1 -metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1 -metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo.
Independientemente de los sustituyentes alquilo (C1-C4), los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor, por ejemplo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 sustituyentes flúor, o 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes flúor, o 1, 2 o 3 sustituyentes flúor, o 1 o 2 sustituyentes flúor, que pueden estar situados en cualesquiera posiciones y también pueden estar presentes en un sustituyente alquilo (C1-C4). Es decir, los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos con sustituyentes flúor, es decir no soportar sustituyentes flúor, o estar sustituidos con sustituyentes flúor. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluoro son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-d ifluorociclobutilo, 1 -fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo también pueden estar sustituidos simultáneamente con sustituyentes flúor y alquilo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo (C3-C7), de uno o más de los cuales se selecciona un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo (C3-C7) que representa R10 en una realización de la invención, son ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-, 1 -ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1 -ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1 -ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-cicloheptiletil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, 3-ciclopentilpropil-, 3-ciclohexilpropil-, 3-cicloheptilpropil-. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C6) sustituido con cicloalquilo (C3-C7) es un grupo alquilo (C1-C4) sustituido con cicloalquilo (C3-C7), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2) sustituido con cicloalquilo (C3-C7), en otra realización un grupo cicloalquil(C3-C7)-CH2-. En el grupo ciclopropilmetil-, y asimismo en todos los otros grupos que contienen uno o dos guiones terminales como el grupo alquil-O-, por ejemplo, los guiones terminales indican los enlaces libres a través de los cuales el grupo se une a los restos adyacentes en la molécula, y así indica a través de qué átomos o subgrupos se une un grupo compuesto por varios átomos o subgrupos.
En grupos fenilo sustituidos, que pueden representar el grupo A y el grupo R30, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en las posiciones 2 y 3, en las posiciones 2 y 4, en las posiciones 2 y 5, en las posiciones 2 y 6, en las posiciones 3 y 4, o en las posiciones 3 y 5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en las posiciones 2, 3 y 4, en las posiciones 2, 3 y 5, en las posiciones 2, 3 y 6, en las posiciones 2, 4 y 5, en las posiciones 2, 4 y 6, o en las posiciones 3, 4 y 5. Si un grupo fenilo soporta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser átomos de flúor, por ejemplo, los sustituyentes pueden estar situados en las posiciones 2, 3, 4 y 5, en las posiciones 2, 3, 4 y 6, o en las posiciones 2, 3, 5 y 6. Si un grupo fenilo polisustituido, y en general cualquier otro grupo polisustituido, soporta diferentes sustituyentes, cada sustituyente puede estar situado en cualquier posición adecuada, y la presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido puede ser 1, 2, 3, 4 o 5. En una realización de la invención, el número de sustituyentes en un grupo fenilo sustituido, y asimismo el número de sustituyentes en cualquier otro grupo sustituido que pueda soportar uno o más sustituyentes, tal como un grupo heterocíclico que represente el grupo A, el grupo R30 o el grupo Het, es 1,2, 3 o 4, en otra realización 1, 2 o 3, en otra realización 1 o 2, en otra realización 1, en donde el número de sustituyentes en cualquier presencia de este grupo sustituido es independiente del número de sustituyentes en otras presencias.
En grupos heterocíclicos que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I, incluyendo el grupo Het, grupos heterocíclicos aromáticos que representan el grupo A, grupos heterocíclicos que representan el grupo R30 y anillos heterocíclicos formados por dos grupos R21 junto con los átomos de carbono que los soportan, los miembros heteroanulares pueden estar presentes en cualquier combinación y situados en cualesquiera posiciones anulares adecuadas, con la condición de que el grupo y el compuesto de la fórmula I resultantes sean adecuados y suficientemente estables como un compuesto farmacéutico activo. En una realización de la invención, dos átomos de oxígeno en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes anulares. En otra realización de la invención, dos miembros heteroanulares seleccionados de la serie que consiste en átomos de oxígeno y átomos de azufre o grupos S(O)m no pueden estar presentes en posiciones adyacentes anulares en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I. En otra realización de la invención, dos miembros heteroanulares seleccionados de la serie que consiste en átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos S(O)m, y átomos de nitrógeno que soportan un grupo exocíclico como un átomo de hidrógeno o un sustituyente tal como un grupo alquilo, no pueden estar presentes en posiciones adyacentes anulares en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I. La elección de los miembros heteroanulares en un anillo heterocíclico aromático está limitada por el requisito previo de que el anillo sea aromático, es decir comprenda un sistema cíclico de seis electrones pi deslocalizados en el caso de un monociclo aromático o 10 electrones pi deslocalizados en el caso de un biciclo aromático. Los heterociclos aromáticos monocíclicos son anillos de 5 miembros o 6 miembros y, en el caso de un anillo de 5 miembros, comprenden un heteroátomo anular seleccionado de la serie que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde este nitrógeno anular soporta un grupo exocíclico como un átomo de hidrógeno o un sustituyente como un grupo alquilo, y opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno adicionales que no soportan un grupo exocíclico, y, en el caso de un anillo de 6 miembros, comprenden uno o más átomos de nitrógeno como heteroátomos anulares, pero no átomos de oxígeno ni átomos de azufre como heteroátomos anulares. Los grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono anular y átomo de nitrógeno anular adecuado, a menos que se especifique otra cosa. En grupos heterocíclicos sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones.
El número de heteroátomos anulares que pueden estar presentes en un grupo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I, el número de miembros anulares que pueden estar presentes y el grado de saturación, o hidrogenación, es decir si el grupo heterocíclico está saturado y no contiene un doble enlace dentro del anillo, o si está parcialmente insaturado pero no es aromático, o si es aromático y contiene así dos dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros, tres dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, y cuatro o cinco dobles enlaces en el caso de un heterociclo aromático bicíclico que comprende un anillo de 6 miembros y un anillo de 5 miembros o dos anillos de 6 miembros, por ejemplo, se especifica en las definiciones de los grupos individuales en los compuestos de la fórmula I. Ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos, de los que se pueden derivar grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I incluyendo, por ejemplo, el grupo Het, grupos heterocíclicos aromáticos que representan el grupo A, grupos heterocíclicos que representan el grupo R30 y anillos heterocíclicos formados por dos grupos R21 junto con los átomos de carbono que los soportan, y de uno cualquiera o más de los cuales se selecciona cualquiera de los grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I en una realización de la invención, con la condición de que el sistema anular esté comprendido por la definición del grupo respectivo, son oxetano, tietano, acetidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, [1,3]dioxol, [1,3]dioxolano, isoxazol ([1,2]oxazol), isoxazolina, isoxazolidina, oxazol ([1,3]oxazol), oxazolina, oxazolidina, isotiazol ([1,2]tiazol), isotiazolina, isotiazolidina, tiazol ([1,3]tiazol), tiazolina, tiazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,5]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, 2,3-dihidro[1,4]dioxina, [1,4]dioxano, piridina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, piridacina, pirimidina, piracina, [1,2,4]triacina, oxepano, tiepano, acepano,
[1,3]diacepano, [1,4]diacepano, [1,4]oxacepano, [1,4]tiacepano, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno (benzo[b]tiofeno), 1 H-indol, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2H-isoindol, benzo[1,3]dioxol, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, cromano, isocromano, tiocromano, benzo[1,4]dioxano, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (3,4-dihidro-2H-[1,5]benzodioxepina), 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxacina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiacina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina y [1,8]naftiridina, que pueden estar todos sin sustituir o sustituidos en cualesquiera posiciones adecuadas según se especifica en la definición del grupo respectivo en los compuestos de la fórmula I, en donde el grado de insaturación dado es solamente a modo de ejemplo y en los grupos individuales también pueden estar presentes sistemas anulares con un grado de saturación o insaturación superior o inferior en línea con la definición del grupo. Los átomos de azufre anulares, en particular en heterociclos saturados y parcialmente insaturados, pueden soportar generalmente uno o dos grupos oxo, es decir átomos de oxígeno con doble enlace ((O), =O), y en estos heterociclos puede estar presente un grupo S(O)m como miembro heteroanular, en el que el número m puede ser 0 (cero) y así puede estar presente en el anillo un átomo de azufre (-S-), o m puede ser 1 y así puede estar presente en el anillo el grupo -S(O)-(-S(=O)-), o m puede ser 2 y así puede estar presente en el anillo el grupo -S(O)2-(-S(=O)2-).
Según se menciona, a menos que se especifique otra cosa, los grupos heterocíclicos pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono anular y átomo de nitrógeno anular adecuado, por ejemplo, en el caso de grupos heterocíclicos que representan R30. En una realización de la invención, cualquiera de los grupos heterocíclicos que están presentes en los compuestos de la fórmula I en cualquiera de sus presencias, independientemente de sus presencias e independientemente de cualquier otro grupo heterocíclico, está unido a través de un átomo de carbono anular, y en otra realización a través de un átomo de nitrógeno anular, si es aplicable. Así, por ejemplo, entre otros, un oxetano y un anillo de tietano pueden estar unidos a través de las posiciones 2 y 3, un anillo de acetidina a través de las posiciones 1, 2 y 3, un anillo de furano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de tiofeno y un anillo de tetrahidrotiofeno a través de las posiciones 2 y 3, un anillo de pirrol y un anillo de pirrolidina a través de las posiciones 1,2 y 3, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol a través de las posiciones 3, 4 y 5, un anillo de pirazol a través de las posiciones 1, 3, 4 y 5, un anillo de oxazol y un anillo de tiazol a través de las posiciones 2, 4 y 5, un anillo de imidazol y un anillo de imidazolidina a través de las posiciones 1, 2, 4 y 5, un anillo de [1,2,3]triazol a través de las posiciones 1,4 y 5, un anillo de [1,2,4]triazol a través de las posiciones 1,3 y 5, un anillo de tetrahidropirano y un anillo de tetrahidrotiopirano a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de [1,4]dioxano a través de la posición 2, un anillo de piridina a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperidina a través de las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de morfolina y un anillo de tiomorfolina a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperacina a través de las posiciones 1 y 2, un anillo de pirimidina a través de las posiciones 2, 4 y 5, un anillo de piracina a través de la posición 2, un anillo de acepano a través de las posiciones 1,2, 3 y 4, un anillo de benzofurano y un anillo de benzotiofeno a través de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1 H-indol y un anillo de 2,3-dihidro-1 H-indol a través de las posiciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzo[1,3]dioxol a través de las posiciones 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzoxazol y un anillo de benzotiazol a través de las posiciones 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de 1 H-bencimidazol a través de las posiciones 1,2, 4, 5, 6 y 7, un anillo de benzo[1,4]dioxano a través de las posiciones 5, 6, 7 y 8, un anillo de quinolina a través de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina a través de las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de isoquinolina a través de las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina a través de las posiciones 1, 3 y 4, por ejemplo, en donde los residuos resultantes de los grupos heterocíclicos pueden estar todos sin sustituir o sustituidos en cualesquiera posiciones adecuadas según se especifica en la definición del grupo respectivo en los compuestos de la fórmula I.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización de la invención, el halógeno es en cualquiera de sus presencias, independientemente de cualquier otra presencia, flúor, cloro o bromo, en otra realización flúor o cloro, en otra realización flúor, en otra realización cloro o bromo, en otra realización cloro, en donde todas las presencias de halógeno son independientes entre sí.
La presente invención comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereoisómeros incluyendo isómeros cis/trans. Asimismo, la invención comprende mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros incluyendo isómeros cis/trans, en todas las relaciones. Un objeto de la presente invención es así un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Todos los centros asimétricos contenidos en los compuestos de la fórmula I pueden tener independientemente entre sí configuración S o configuración R. La invención se refiere a enantiómeros, tanto el antípoda levógiro como el dextrógiro, en forma enantiómeramente pura y forma esencialmente enantiómeramente pura, y en la forma de su racemato, es decir una mezcla de los dos enantiómeros en una relación molar de 1:1, y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. Asimismo, la invención se refiere a diastereoisómeros en la forma de diastereoisómeros puros y esencialmente puros y en la forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las relaciones. La invención también comprende todos los isómeros cis/trans de los compuestos de la fórmula I en forma pura y forma esencialmente pura, y en la forma de mezclas del isómero cis y el isómero trans en todas las relaciones. La isomería cis/trans se puede producir en grupos alquenilo y anillos sustituidos. La preparación de estereoisómeros individuales, si se desea, se puede llevar a cabo mediante la resolución de una mezcla según métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, o mediante el uso de compuestos de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, antes de una separación de estereoisómeros, se puede llevar a cabo una derivación. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo en la fase del compuesto de la fórmula I o en la fase de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de la fórmula I que contiene un centro asimétrico, los enantiómeros individuales se pueden preparar al preparar el racemato del compuesto de la fórmula I y resolverlo en los enantiómeros mediante cromatografía de líquidos a alta presión sobre una fase quiral según procedimientos estándar, o resolver el racemato de cualquier producto intermedio en el transcurso de su síntesis mediante esta cromatografía o mediante la cristalización de una de sus sales con una amina o un ácido ópticamente activos y convertir los enantiómeros del producto intermedio en las formas enantiómeras del compuesto de la fórmula I final, o al realizar una reacción enantioselectiva en el transcurso de la síntesis. La invención también comprende todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I, así como todas las formas que contengan un patrón isotópico específico, por ejemplo, compuestos deuterados en los que uno o más átomos de hidrógeno están presentes en forma del isótopo deuterio.
Además de los compuestos de la fórmula I libres, es decir los propios compuestos de la fórmula I en los que cualesquiera grupos ácidos y básicos no están presentes en la forma de una sal y que también se pueden denominar compuestos "libres de sal", la presente invención también comprende sales de los compuestos de la fórmula I, en particular sus sales fisiológicamente aceptables, o sales toxicológicamente aceptables, o sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden formar sobre uno o más grupos ácidos, por ejemplo sobre grupos ácido carboxílico, o grupos básicos, por ejemplo un grupo amino o restos heterocíclicos básicos, en los compuestos de la fórmula I. Así, los compuestos de la fórmula I se pueden desprotonar sobre un grupo ácido mediante una base inorgánica u orgánica y se pueden usar, por ejemplo, en la forma de las sales de metales alcalinos. Los compuestos de la fórmula I que comprenden al menos un grupo básico se pueden preparar y usar en la forma de sus sales por adición de ácido, por ejemplo, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como sales con ácido clorhídrico y así estar presentes en la forma de los hidrocloruros, por ejemplo. En general, las sales se pueden preparar a partir de compuestos ácidos y básicos de la fórmula I mediante la reacción con un ácido o una base en un disolvente o diluyente según procedimientos habituales. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente un grupo ácido y uno básico en la molécula, la invención también incluye sales internas (betaínas, iones dipolares) además de la forma salina mencionada. La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la baja tolerabilidad fisiológica, no sean directamente adecuadas para el uso como un producto farmacéutico, pero sean adecuadas como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, por medio de intercambio aniónico o intercambio catiónico.
En una realización de la invención, un grupo heterocíclico aromático que representa el grupo divalente A es un grupo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o un grupo bicíclico de 8 miembros a 10 miembros, en otra realización un grupo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 miembros o 10 miembros. En una realización, un grupo heterocíclico aromático que representa el grupo A es un grupo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, en otra realización, es un grupo monocíclico de 5 miembros, en otra realización es un grupo monocíclico de 6 miembros, en otra realización, es un grupo bicíclico de 9 miembros o 10 miembros, en otra realización, es un grupo bicíclico de 9, y en otra realización, es un grupo bicíclico de 10 miembros. En una realización, el número de miembros heteroanulares en un heterociclo que representa A es 1, en otra realización, es 2. En una realización los miembros heteroanulares en un heterociclo que representa A se seleccionan de la serie que consiste en N, N(R20) y S, en otra realización de la serie que consiste en N, N(R20) y O, en otra realización de la serie que consiste en N y N(R20), en otra realización de la serie que consiste en N y S, en otra realización de la serie que consiste en N y O, en otra realización son N, y en otra realización son S. En el caso del grupo A, el miembro heteroanular N indica un átomo de nitrógeno anular que está unido a los átomos anulares adyacentes en A a través de un enlace sencillo y un doble enlace y a través del cual el anillo A no se puede unir a otro resto de la molécula, así como un átomo de nitrógeno anular que está unido a los átomos anulares adyacentes en A a través de dos enlaces sencillos y que tiene una valencia libre a través de la cual el anillo A se puede unir al resto G-E-. Ejemplos de heterociclos, de los que se puede derivar un grupo heterocíclico aromático que representa A y de uno cualquiera o más de los cuales se selecciona en una realización de la invención un grupo heterocíclico aromático que representa A, son furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, pirazol, imidazol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, benzofurano, benzotiofeno, 1 H-indol, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes. En otra realización, un grupo heterocíclico aromático que representa A se deriva de un grupo heterocíclico aromático seleccionado de la serie que consiste en tiofeno, tiazol, pirazol, imidazol, piridina y pirimidina, en otra realización de la serie que consiste en tiofeno, tiazol, pirazol y piridina, en otra realización de la serie que consiste en tiofeno, tiazol y piridina, en otra realización de la serie que consiste en tiofeno, tiazol y pirazol, en otra realización de la serie que consiste en tiofeno y piridina, en otra realización de la serie que consiste en tiazol y piridina, en otra realización de la serie que consiste en pirazol y piridina, en otra de la serie que consiste en tiazol y pirazol, en otra realización un grupo heterocíclico aromático que representa A se deriva de tiofeno, en otra realización de tiazol, en otra realización de pirazol, en otra realización de piridina, en otra realización de pirimidina, todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes. En una realización, A es un grupo heterocíclico aromático, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes, en otra realización A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes. Además, un grupo A que no está sustituido, es decir que no soporta sustituyentes R21, soporta por supuesto el grupo G-E- representado en la fórmula I, en el que G y E pueden tener todos sus significados. Según se especifica en la definición general del grupo A, el grupo A divalente está unido al anillo de 9H-pirido[3,4-b]indol representado en la fórmula I a través de un átomo de carbono anular. El grupo E y el grupo G en caso de que el grupo E sea un enlace directo pueden estar unidos a un átomo de carbono anular en el grupo A o a un átomo de nitrógeno anular, es decir a un miembro heteroanular N, en el grupo A.
Si el grupo divalente E es un enlace directo, el grupo G está conectado al grupo A a través de un enlace sencillo. Si el grupo E es una cadena, consiste en 1, 2, 3, 4 o 5 miembros catenarios que se definen según se especifica en la definición de E, a cuyos miembros catenarios terminales, o a cuyo único miembro catenario en caso de que la cadena consista solamente en 1 miembro catenario, están unidos los grupos G y A. En una realización de la invención, el grupo divalente E es un enlace directo. En otra realización, el grupo divalente E es una cadena que consiste en 1, 2, 3, 4 o 5 miembros catenarios que se definen según se especifica en la definición de E. En una realización, el número de miembros catenarios en una cadena E es 1,2, 3 o 4, en otra realización 2, 3, 4 o 5, en otra realización 1,2 o 3, en otra realización 2, 3 o 4, en otra realización 2 o 3, en otra realización 1, en otra realización 2, en otra realización 3, en otra realización 4. En una realización, 0 (cero) o 1 miembros catenarios en una cadena E son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, en otra realización 1 o 2 miembros catenarios son estos miembros heterocatenarios, en otra realización 0 miembros catenarios son este miembro heterocatenario, en otra realización 1 miembro catenario es este miembro heterocatenario, y en otra realización 2 miembros catenarios son estos miembros heterocatenarios. Si están presentes 2 miembros heterocatenarios en una cadena E, en una realización no están presentes en posiciones adyacentes de la cadena, es decir, en esta realización están separados por al menos 1 miembro catenario C(R26)(R27), en otra realización no están presentes en posiciones adyacentes de la cadena a menos que uno de ellos sea el grupo S(O)m en el que m es 1 o 2, y en otra realización, están separados por 2 o 3, en otra realización por 2, en otra realización por 3, miembros catenarios C(R26)(R27). En una realización, los miembros heterocatenarios en una cadena E se seleccionan de la serie que consiste en N(R25) y O, en otra realización de la serie que consiste en O y S(O)m, en otra realización son grupos N(R25) idénticos o diferentes, en otra realización son O, es decir átomos de oxígeno, y en otra realización son grupos S(O)m idénticos o diferentes. En una realización, el número m en el miembro heterocatenario S(O)m en una cadena E se selecciona de la serie que consiste en 0 y 1, en otra realización de la serie que consiste en 1 y 2, en otra realización de la serie que consiste en 0 y 2, en otra realización es 0, en otra realización es 1, y en otra realización es 2. Si el miembro catenario terminal en una cadena E que está unida al grupo A, o el único miembro catenario en caso de que la cadena consista en 1 solo miembro catenario, está unido a un átomo de nitrógeno anular en A, en una realización este miembro catenario terminal o único miembro catenario no es un miembro heterocatenario, y en otra realización este miembro catenario terminal o único miembro catenario no es un miembro heterocatenario seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m en el que el número m es 0. Si el miembro catenario terminal en una cadena E que está unida al grupo G, o el único miembro catenario en caso de que la cadena consista solamente en 1 miembro catenario, está unido a un átomo de nitrógeno anular en un anillo R30 que representa G o a un átomo de halógeno o un grupo ciano que representa G, en una realización, este miembro catenario terminal no es un miembro heterocatenario, y en otra realización este miembro catenario terminal no es un miembro heterocatenario seleccionado de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m en el que el número m es 0.
En una realización de la invención, el grupo divalente E se elige de un enlace directo y de una cualquiera o más de las cadenas que están presentes en los siguientes ejemplos de grupos G-E-, grupos que están unidos al grupo A representado en la fórmula I por el enlace libre representado por el guion terminal, y grupos de los cuales se obtienen las propias cadenas divalentes E al retirar el grupo G, en donde en estos grupos, los grupos R25, R26 y R27 y el número m se definen como se especifica anteriormente o posteriormente:
G-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-O-,
G-C(R26)(R27)-0-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-S(O)m-,
G-C(R26)(R27)-S(O)m-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-S(O)m-,
G-S(O)m-C(R26)(R27)-,
G-S(O)m-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-,
G-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-S(O)2-N(R25)-.
En una realización de la invención, el grupo G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y R30, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y R30, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y R30, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y R30, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realización G es hidrógeno, y en otra realización G es R30.
En una realización de la invención, uno cualquiera o más de los grupos R1, R3, R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1, y en otra realización son independientemente entre sí hidrógeno, en otra realización halógeno, en otra realización alquilo (C1-C4), en otra realización alquilo (C1-C2) y en otra realización alquilo C1.
En una realización de la invención, el grupo R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C2) y alquil(C1-C2)-O-C(O)-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 y alquil(C1-C2)-O-C(O)-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1, y en otra realización R2 es hidrógeno.
En una realización de la invención, el grupo R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), ciano, R7-O-C(O)- y R8-N(R9)-C(O)-, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización R5 es halógeno. En una realización, el halógeno que representa R5 se selecciona de la serie que consiste en cloro y bromo, en otra realización, es cloro, y en otra realización, es bromo. En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que representa R5 o presente en R5 es independientemente de cualquier otro de estos grupos alquilo un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo C1.
En una realización de la invención, uno cualquiera o más de los grupos R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 y R40 se seleccionan cada uno independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1, y en otra realización son independientemente entre sí hidrógeno, en otra realización alquilo (C1-C4), en otra realización alquilo (C1-C2), en otra realización alquilo C1.
En una realización de la invención, R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y alquinilo (C2-C6), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y alquinilo (C2-C6), en otra realización de la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización R10 es alquilo (C1-C6), en donde en todas estas realizaciones el alquilo (C1-C6) no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-. En una realización, R10 es hidrógeno. En una realización, un grupo alquilo (C1-C6) que representa R10 es alquilo (C1-C4), en otra realización alquilo (C1-C3), en otra realización alquilo (C1-C2), en otra realización alquilo C1. En una realización, un grupo alquilo (C1-C6) que representa R10 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-. En una realización, los sustituyentes en un grupo alquilo sustituido que representa R10 se seleccionan de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het y ciano, en otra realización de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7) y Het, y en otra realización los sustituyentes en un grupo alquilo sustituido que representa R10 son grupos cicloalquilo (C3-C7), y en otra realización los sustituyentes en un grupo alquilo sustituido que representa R10 son grupos Het. Según se indica anteriormente y se aplica a grupos alquilo en general, además de los sustituyentes especificados en la definición del grupo R10, el grupo alquilo que representa R10 también puede soportar uno o más sustituyentes flúor. Los grupos cicloalquilo que representan R10 o presentes en R10 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4).
Si dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A junto con los átomos de carbono anulares que los soportan forman un anillo de 5 miembros a 7 miembros, este anillo es monoinsaturado. Es decir, el anillo resultante contiene un doble enlace dentro del anillo, doble enlace que está presente entre dichos dos carbonos anulares adyacentes en el anillo aromático A que son comunes al anillo A y el anillo formado por los dos grupos R21, y debido a las reglas de nomenclatura para anillos condensados, este doble enlace se considera un doble enlace presente en cualquiera de los dos anillos condensados. Si dos sustituyentes R21 junto con los átomos de carbono anulares en A que los soportan forman un anillo, pueden estar presentes adicionalmente en el grupo A sustituyentes R21 adicionales seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano. El caso en el que dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en A junto con los átomos de carbono que los soportan forman un anillo de 5 miembros a 7 miembros puede considerarse en otras palabras dos grupos R21 que forman conjuntamente un residuo divalente que comprende una cadena de 3 a 5 miembros, de los que 0, 1 o 2 son restos heteroatómicos idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m, cuyos átomos terminales están unidos a los dos átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A. Ejemplos de estos residuos divalentes, de uno cualquiera o más de los cuales se seleccionan en una realización de la invención dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en A, son los residuos -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -N(R22)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(R22)-, -S(O)m-CH2-CH2-N(R22)- y -N(R22)-CH2-CH2-S(O)m-, todos los cuales pueden estar sustituidos en átomos de carbono con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), y así, también pueden estar presentes, por ejemplo, como los residuos -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-O-. En una realización, los miembros heteroanulares que están opcionalmente presentes en un anillo formado por dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono que los soportan se seleccionan de la serie que consiste en N(R22) y O, en otra realización de la serie que consiste en O y S(O)m y en otra realización son O (átomos de oxígeno). En una realización, el anillo que se puede formar mediante dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en A junto con los átomos de carbono anulares que los soportan es un anillo de 5 miembros o 6 miembros, en otra realización un anillo de 5 miembros, en otra realización un anillo de 6 miembros. En una realización, el anillo que se puede formar mediante dos grupos R21 unidos a átomos de carbono adyacentes en A junto con los átomos de carbono que los soportan comprende 0 heteroátomos anulares, es decir, es un anillo carbocíclico, y en otra realización comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes. En una realización, el número de sustituyentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4) sobre un anillo formado por dos grupos R21 junto con los átomos de carbono que los soportan es 1, 2, 3 o 4, en otra realización 1, 2 o 3, en otra realización 1 o 2, en otra realización 1, y en otra realización es 0.
En una realización de la invención, R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realización de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización son halógeno, y en todas estas realizaciones dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4).
En una realización de la invención, R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano, en otra realización de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización son halógeno, y en todas estas realizaciones dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en A, junto con los átomos de carbono que los soportan, no forman un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros.
En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que representa R21 o presente en un grupo alquil(C1-C4)-O- que representa R21 es independientemente de cualquier otro de estos grupos alquilo un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo C1. En una realización, el halógeno que representa R21 se selecciona de la serie que consiste en flúor, cloro y bromo, en otra realización de la serie que consiste en flúor y cloro, en otra realización es flúor, y en otra realización es cloro.
Si en un grupo C(R26)(R27) en una cadena E los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono conjuntamente son oxo, es decir un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace ((O), =O), junto con el átomo de carbono que los soporta forman un grupo carbonilo divalente (-C(O)-, -(C=O)-). Si está presente adyacente a este grupo carbonilo un miembro heterocatenario tal como N(R25) u O, por ejemplo, en una cadena E, o si este grupo carbonilo está unido a un nitrógeno anular en el grupo A o en el grupo R30 que representa el grupo G, resulta un resto amida de ácido carboxílico, un resto éster de ácido carboxílico o un resto ácido carboxílico. En una realización de la invención, en un grupo C(R26)(R27) en una cadena E, los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo, en otra realización en ningún grupo C(R26)(R27) en una cadena E los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono son conjuntamente oxo.
En una realización de la invención, cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) e hidroxi, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor, y en otra realización son hidrógeno, y en todas estas realizaciones en uno o dos grupos C(R26)(R27) en una cadena E los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo.
En una realización, cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) e hidroxi, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) e hidroxi, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y flúor, y en otra realización son hidrógeno, y en todas estas realizaciones en ninguno de los grupos C(R26)(R27) en una cadena E los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono son conjuntamente oxo.
En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que representa R26 o R27 es independientemente de cualquier otro de estos grupos alquilo un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo C1.
El grupo R30 que representa el grupo G es un residuo de un anillo monocíclico y bicíclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros anulares. En una realización de la invención, el número de miembros anulares en un grupo R30 monocíclico es 3, 4, 5, 6 o 7, en otra realización 3, 4, 5 o 6, en otra realización 3 o 4, en otra realización 4, 5 o 6, en otra realización 5, 6 o 7, en otra realización 5 o 6, en otra realización 3, en otra realización 4, en otra realización 5, en otra realización 6, y el número de miembros anulares en un grupo R30 bicíclico es 6, 7, 8, 9 o 10, en otra realización 7, 8, 9 o 10, en otra realización 8, 9 o 10, en otra realización 9, y en otra realización 10. En una realización, el número de miembros anulares del grupo cíclico R30 es de 3 a 10 en el caso de un anillo carbocíclico, y de 4 a 10 en el caso de un anillo heterocíclico. En una realización, el grupo cíclico R30 es monocíclico, en otra realización es bicíclico. Un grupo R30 bicíclico puede ser un sistema anular condensado o un sistema anular con puente o un sistema anular espirocíclico. En una realización, un grupo R30 bicíclico es un sistema anular condensado o con puente, en otra realización es un sistema anular condensado.
Un grupo insaturado que representa R30 puede ser aromático, es decir contiene dos dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros, dobles enlaces que, junto con un par electrónico en un heteroátomo anular, forman un sistema cíclico deslocalizado de seis electrones pi, y tres dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un grupo fenilo o un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, o dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces dentro de dos anillos condensados en el caso de un grupo bicíclico que comprende uno o dos anillos aromáticos, o puede ser parcialmente insaturado, es decir, contiene uno o más, por ejemplo uno o dos, dobles enlaces dentro del anillo a través del cual está unido, pero no es aromático dentro de este anillo. En una realización de la invención, el grupo cíclico R30 es un grupo saturado, en otra realización es un grupo insaturado incluyendo grupos parcialmente insaturados y grupos aromáticos. En otra realización, R30 es un grupo saturado o un grupo parcialmente insaturado, en otra realización es un grupo saturado o un grupo aromático, en otra realización es un grupo saturado, y en otra realización es un grupo aromático.
El grupo cíclico R30 puede ser un grupo carbocíclico, es decir comprender 0 (cero) miembros heteroanulares, o un grupo heterocíclico, es decir comprender 1,2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m. En el caso del grupo R30, el miembro heteroanular N indica un átomo de nitrógeno anular que está unido a los átomos anulares adyacentes a través de dos enlaces sencillos y que tiene una valencia libre a través de la cual el anillo R30 se une al grupo E, como ocurre en un anillo de pirrol, un anillo de pirazol, un anillo de piperidina o un anillo de morfolina, por ejemplo, así como un átomo de nitrógeno anular que está unido a los átomos anulares adyacentes a través de un enlace sencillo y un doble enlace o a través de tres enlaces sencillos y a través del cual el anillo R30 no se puede unir al grupo E, a menos que esté presente cuaternización, como ocurre en un anillo de piridina, un anillo de tiazol, un anillo de quinolina o un anillo de 1 -azabiciclo[2.2.2]octano, por ejemplo. En una realización, R30 comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes, en otra realización 0 o 1 miembro heteroanular, y en otra realización R30 comprende 0 miembros heteroanulares y es así un grupo carbocíclico. En otra realización, R30 es un grupo heterocíclico que comprende 1, 2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes, en otra realización 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes, en otra realización 1 miembro heteroanular. En una realización, los miembros heteroanulares de R30 se seleccionan de la serie que consiste en N, N(R31) y O, en otra realización de la serie que consiste en N, N(R31) y S(O)m, en otra realización de la serie que consiste en N, O y S(O)m, en otra realización de la serie que consiste en N y N(R31), en otra realización de la serie que consiste en N y O, en otra realización de la serie que consiste en N(R31) y O, en otra realización son N, en otra realización son N(R31), y en otra realización son O. En una realización, dos miembros heteroanulares en un grupo R30 solo pueden estar presentes en posiciones adyacentes anulares si uno de ellos es S(O)m en el que m es 1 o 2, o si uno de ellos es N que está unido a los dos átomos anulares adyacentes a través de un enlace sencillo y un doble enlace y no tiene una valencia a través de la cual el anillo R30 se una al grupo E. En la última realización, dos átomos de oxígeno, por ejemplo, pueden así no estar presentes en posiciones adyacentes anulares en R30. Los grupos R30 heterocíclicos pueden estar unidos al grupo E a través de un átomo de nitrógeno anular, es decir un miembro heteroanular N, o un átomo de carbono anular. En una realización, un grupo R30 heterocíclico está unido a través de un átomo de carbono anular, en otra realización está unido a través de un átomo de nitrógeno anular, es decir un miembro heteroanular N.
Ejemplos de grupos carbocíclicos, que pueden representar R30 y uno cualquiera o más de los cuales pueden estar incluidos en la definición de R30 en una realización, y a partir de uno cualquiera o más de los cuales se selecciona R30 en otra realización, son grupos cicloalquilo tales como cicloalquilo (C3-C7) incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, grupos cicloalquenilo tales como cicloalquenilo (C5-C7) incluyendo ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, grupos bicicloalquilo tales como bicicloalquilo (C6-C10), grupos fenilo, grupos indanilo incluyendo grupos indan-1-ilo e indan-2-ilo, y grupos naftalenilo (naftilo) incluyendo naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo, por ejemplo, todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes. Las explicaciones dadas anteriormente, por ejemplo, con respecto a grupos cicloalquilo, por ejemplo, su sustitución opcional con sustituyentes flúor y sustituyentes alquilo (C1-C4), y con respecto a grupos fenilo se aplican según esto a estos grupos que representan R30.
Ejemplos de grupos heterocíclicos, que pueden representar R30 y uno cualquiera o más de los cuales se puede incluir en la definición de R30 en una realización, y a partir de uno cualquiera o más de los cuales se selecciona R30 en otra realización, son oxetanilo incluyendo oxetan-2-ilo y oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo incluyendo tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo incluyendo tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepanilo incluyendo oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo y oxepan-4-ilo, tetrahidrotiofeno incluyendo tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo, tetrahidrotiopiranilo incluyendo tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo y tetrahidrotiopiran-4-ilo, acetidinilo incluyendo acetidin-1 -ilo, acetidin-2-ilo y acetidin-3-ilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2- ilo y pirrolidin-3-ilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1,2-dihidropiridinilo incluyendo 1,2-dihidropiridin-1 -ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo y 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo incluyendo 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo, acepanilo incluyendo acepan-1-ilo, acepan-2-ilo, acepan-3-ilo y acepan-4-ilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo incluyendo 1-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo y 1-azabiciclo[2.2.2]octan-4-ilo, [1,3]dioxolanilo incluyendo [1,3]dioxolan-2-ilo y [1,3]dioxolan-4-ilo, [1,4]dioxanilo incluyendo [1,4]dioxan-2-ilo, [1,3]oxazolidinilo incluyendo [1,3]oxazolidin-2-ilo, [1,3]oxazolidin-3-ilo, [1,3]oxazolidin-4-ilo y [1,3]oxazolidin-5-ilo, [1,3]tiazolidinilo incluyendo [1,3]tiazolidin-2-ilo, [1,3]tiazolidin-3-ilo, [1,3]tiazolidin-4-ilo y [1,3]tiazolidin-5-ilo, imidazolidinilo incluyendo imidazolidin-1 -ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, morfolinilo incluyendo morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo, tiomorfolinilo incluyendo tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, piperacinilo incluyendo piperacin-1-ilo y piperacin-2-ilo, furanilo incluyendo furan-2-ilo y furan-3-ilo, tiofenilo (tienilo) incluyendo tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, pirrolilo incluyendo pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo, isoxazolilo incluyendo isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo, oxazolilo incluyendo oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo, tiazolilo incluyendo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, pirazolilo incluyendo pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo, imidazolilo incluyendo imidazolil-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo e imidazol-5-ilo, [1,2,4]triazolilo incluyendo [1,2,4]triazol-1 -ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo y [1,2,4]triazol-5-ilo, piridinilo (piridilo) incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3- ilo y piridin-4-ilo, piridacinilo incluyendo piridacin-3-ilo y piridacin-4-ilo, pirimidinilo incluyendo pirimidin-2-ilo, pirimidin-4- ilo y pirimidin-5-ilo, piracinilo incluyendo piracin-2-ilo, indolilo incluyendo indol-1 -ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo e indol-7-ilo, bencimidazolilo incluyendo bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo y bencimidazol-7-ilo, quinolinilo incluyendo quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, isoquinolinilo incluyendo quinolin-1-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo incluyendo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilo y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, quinazolinilo incluyendo quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo y quinazolin-8-ilo, todos los cuales pueden estar sin sustituir o sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes y, si es aplicable, que todos los cuales pueden soportar átomos de nitrógeno anulares capaces de soportar un sustituyente alquilo (C1-C4), sustituyente correspondiente a la indicación alquilo (C1-C4) del grupo R31 que está presente en el miembro heteroanular N(R31) en R30, y pueden soportar sobre todos los átomos de azufre anulares capaces de soportar átomos de oxígeno uno o dos átomos de oxígeno correspondientes a los átomos de oxígeno del miembro heteroanular S(O)m en R30.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes R32 que pueden estar presentes sobre átomos de carbono en R30, es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en otra realización es 1, 2, 3, 4 o 5, en otra realización es 1, 2, 3 o 4, en otra realización es 1,2 o 3, en otra realización es 1 o 2, en otra realización es 1. En una realización, R30 no está sustituido.
En una realización de la invención, el grupo R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O-, R33-N(R34)- y Het, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O-, R33-N(R34)- y Het, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O- y R33-N(R34)-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), oxo y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización son halógeno, y en otra realización son alquilo (C1-C4). En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que representa R32 o presente en un grupo alquil(C1-C4)-O- que representa R32 es independientemente de cualquier otro de estos grupos alquilo un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo C1. En una realización, el halógeno que representa R32 se selecciona de la serie que consiste en flúor, cloro y bromo, en otra realización de la serie que consiste en flúor y cloro, en otra realización es flúor, en otra realización es cloro, y en otra realización es bromo.
El grupo Het contiene 4, 5, 6 o 7 miembros anulares. En una realización de la invención, Het tiene de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización 4 miembros o 5 miembros, en otra realización 5 miembros o 6 miembros, en otra realización 4 miembros, en otra realización 5 miembros, en otra realización 6 miembros. En una realización, Het comprende 1 miembro heteroanular. En una realización, los miembros heteroanulares de Het se seleccionan de la serie que consiste en N, N(R40) y O, en otra realización de la serie que consiste en N y N(R40), en otra realización de la serie que consiste en O y S(O)m, en otra realización son O. En una realización, dos miembros heteroanulares en un grupo Het solo pueden estar presentes en posiciones adyacentes anulares si uno de ellos es S(O)m en el que m es 1 o 2, en otra realización dos miembros heteroanulares en un grupo Het no están presentes en posiciones adyacentes anulares. En la última realización, dos átomos de oxígeno, por ejemplo, no pueden así estar presentes en posiciones adyacentes anulares. El grupo Het puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno anular, es decir un miembro heteroanular N, o un átomo de carbono anular. En una realización Het está unido a través de un átomo de carbono anular, en otra realización está unido a través de un átomo de nitrógeno anular, es decir un miembro heteroanular N. En el caso del grupo Het, el miembro heteroanular N indica un átomo de nitrógeno anular que está unido a los átomos anulares adyacentes de Het a través de dos enlaces sencillos y que tiene una valencia libre a través de la cual el anillo Het está unido a otro resto de la molécula, como ocurre en el caso de un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de morfolina, por ejemplo. Ejemplos de grupos heterocíclicos, de uno cualquiera o más de los cuales se elige Het en una realización, son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, acepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperacinilo, incluyendo los grupos más específicos en los que la posición de unión se especifica y que se listan anteriormente en la sección relativa al grupo R30. En una realización, el número de sustituyentes opcionales sobre átomos de carbono anulares en un grupo Het es 1, 2, 3 o 4, en otra realización es 1, 2 o 3, en otra realización es 1 o 2, en otra realización es 1. En una realización, Het no está sustituido. En una realización, los sustituyentes sobre átomos de carbono anulares en Het son un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización grupos alquilo (C1-C3), en otra realización grupos alquilo (C1-C2), en otra realización grupos alquilo C1.
En una realización de la invención, el número m, que es un número entero, en cualquiera de sus presencias, independientemente de cualquier otra presencia, se selecciona de los números 0 y 2, en otra realización 1 y 2, en otra realización es 0, en otra realización es 1 y en otra realización es 2.
Un objeto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I en los que uno cualquiera o más elementos estructurales tales como grupos, residuos, sustituyentes y números se definen como en cualesquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos, o tienen uno o más de los significados específicos que se mencionan en la presente como ejemplos de elementos, en donde todas las combinaciones de una o más definiciones de compuestos o elementos y/o realizaciones especificadas y/o significados específicos de elementos son un objeto de la presente invención. Además, con respecto a estos compuestos de la fórmula I, todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales farmacéuticamente aceptables son un objeto de la presente invención.
Como un ejemplo de compuestos de la invención, que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invención o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo;
G es R30;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que;
A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G es R30;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es a grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es a grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo;
G es R30;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A es a grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que;
A es a grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G es R30;
y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualesquiera realizaciones especificadas de la invención o definiciones de elementos estructurales, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico están sin sustituir o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y R30;
cada uno de R1, R3, R4 y R6 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
cada uno de R20, R22, R25, R31 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C3) e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o insaturado y comprende 0, 1, 2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(Ci-C4)-O- y ciano;
Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R40) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25) y O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y R30;
cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
cada uno de R3 y R6 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o están sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
cada uno de R20, R22, R25, R31 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo C1;
cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C3) e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil(C1-C4)-O-;
Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular seleccionado de la serie que consiste en N(R40) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C3);
m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20) y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0 o 1 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25) y O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R30;
cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
cada uno de R3 y R6 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C5), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C5) y Het, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C2) idénticos o diferentes;
cada uno de R20, R25 y R31 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3);
R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C1 e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
R30 es un anillo monocíclico de 3 miembros a 6 miembros o bicíclico de 9 miembros a 10 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3), hidroxi y oxo;
Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros o 5 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular que es O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C3) idénticos o diferentes;
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como otro de estos ejemplos, se pueden mencionar compuestos de la fórmula I, en la que
A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y los grupos heterocíclicos aromáticos pirazolilo y piridinilo, en donde el fenilo y los grupos heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 3 miembros catenarios de los que 0 o 1 miembro catenario es un miembro heterocatenario que es O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R30;
cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
R3 y R6 son hidrógeno;
R5 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C2);
R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C5), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C5) y Het; R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1 ;
R30 es un anillo monocíclico de 3 miembros a 6 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
R31 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3);
R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C3);
Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros o 5 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular que es O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C3) idénticos o diferentes;
en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, un objeto de la invención es un compuesto de la fórmula I que se selecciona de cualquiera de los compuestos de la fórmula I específicos que se divulgan en la presente, o es uno cualquiera de los compuestos de la fórmula I específicos que se divulgan en la presente, independientemente de si se divulgan como un compuesto libre y/o como una sal específica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, si es aplicable. Por ejemplo, un objeto de la invención es un compuesto de la fórmula I que se selecciona de la serie que consiste en:
6-Bromo-9-etil-1 -metil-8-(1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
2-(4-[6-Cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il]pirazol-1-il)etanol,
6-Cloro-1-metil-8-[4-(2-pirazol-1-iletoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Bromo-9-etil-1,3-dimetil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
8-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carbonitrilo,
6-Cloro-1 -metil-8-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(2-pirazol-1-il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]piridina,
6-Cloro-9-ciclopropilmetil-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-9-etil-9H-pirido[3,4-b]indol,
8-(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-9-etil-1 -metil-8-(1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-(4-cloro-fenil)-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-croman-6-il-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-8-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Bromo-9-etil-1 -metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
4-(6-Cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-piridin-2-ilamina,
6-Cloro-1-metil-8-[4-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Cloro-9-etil-1-metil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
6-Bromo-9-etil-1-metil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol, y
6-Cloro-9-ciclopropilmetil-8-(1-piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
o que es uno cualquiera de estos compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I que se esbozan posteriormente y por los que se pueden obtener los compuestos de la fórmula I y productos intermedios que se presenten en el transcurso de su síntesis, y sus sales. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar en general al usar procedimientos y técnicas que son conocidos de por sí por los expertos en la especialidad. En una de los procedimientos, se prepara un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, mediante el acoplamiento cruzado de un compuesto de la fórmula II con un compuesto organoborado de la fórmula III bajo las condiciones de la bien conocida reacción de Suzuki, también conocida como reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura, u otra reacción de tipo Suzuki o sus modificaciones, en presencia de un catalizador de metal de transición. La reacción es revisada en F. Alonso y cols., Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101, por ejemplo.
Figure imgf000023_0001
Los grupos R1 a R6 y R10 en el compuesto de la fórmula II y los grupos A, E y G en el compuesto de la fórmula III se definen como en el compuesto de la fórmula I, y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, que posteriormente se convierte en el grupo final. El grupo X en el compuesto de la fórmula II es un grupo de salida adecuado, tal como halógeno seleccionado de la serie que consiste en cloro, bromo y yodo, en una realización de la invención de la serie que consiste en bromo y yodo, o un grupo sulfoniloxi como trifluorometanosulfoniloxi (CF3-SO2-O-), por ejemplo.
Los grupos Y en el compuesto de la fórmula III son hidrógeno, y en este caso el compuesto de la fórmula III es así un ácido borónico, o alquilo (C1-C4), en una realización de la invención alquilo (C1-C3) como metilo, etilo o isopropilo, y en este caso el compuesto de la fórmula III es un éster alquílico de ácido borónico, o los dos grupos Y, junto con el resto -O-B-O- al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 2 o 3 átomos de carbono como átomos anulares además del resto -O-B-O- y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4), por ejemplo sustituyentes metilo, y en este caso el compuesto de la fórmula III es un éster alquílico de ácido borónico cíclico. En el último caso, el anillo formado por los dos grupos Y, junto con el resto -O-B-O- al que están unidos, es un anillo de 1,3,2-dioxaborolano o un anillo de 1,3,2-dioxaborinano, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4), por ejemplo un anillo de 4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolano según está presente en el éster pinacólico (éster 2,3-dimetil-2,3-butanodiólico) del ácido borónico respectivo, o un anillo de 5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano según está presente en el éster neopentilglicólico (éster 2,2-dimetil-1,3-propanodiólico) del ácido borónico respectivo. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula III es un ácido borónico o un éster pinacólico de ácido borónico cíclico según se especifica anteriormente. En otra realización, el compuesto de la fórmula III es un ácido borónico o un éster pinacólico de ácido borónico, es decir, los grupos Y son hidrógeno o, junto con el resto -O-B-O- al que están unidos, forman un anillo de 4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolano. Alternativamente, en lugar de con un compuesto de la fórmula III, un compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con una sal de organotrifluoroborato, tal como un organotrifluoroborato potásico, es decir un compuesto de la fórmula G-E-A-BF3- K+ en la que los grupos A, E y G se definen como en el compuesto de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales adicionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, sales que se pueden obtener a partir de ácidos borónicos y fluoruros tales como hidrogenodifluoruro potásico y se revisan en S. Darses y cols., Chem. Rev. 2008, 108, 288-325, por ejemplo.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se realiza generalmente en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo como benceno o tolueno, un éter como 1,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) o dioxano, una amida como dimetilformamida (DMF), un alcohol como etanol o isobutanol, un nitrilo como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de estos disolventes, por ejemplo en tolueno o en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y agua en una relación de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1 en volumen, por ejemplo en una relación de aproximadamente 3:1 en volumen. Generalmente, la reacción se realiza a temperaturas elevadas, tal como a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C, en un matraz o recipiente calentado o en un recipiente para microondas calentado en un dispositivo de irradiación de microondas (cfr. V. P. Meta y cols., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4925-4936). Generalmente, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, por ejemplo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas, dependiendo de las particularidades del caso específico tales como la reactividad de los reaccionantes y la temperatura elegida.
Como catalizador de metal de transición en reacciones de Suzuki y reacción de acoplamiento cruzado similares, comúnmente se emplean compuestos de paladio, pero también se pueden usar otros catalizadores metálicos tales como catalizadores de níquel (cfr. F.-S. Han, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270-5298, por ejemplo). Ejemplos de compuestos de paladio que se pueden emplear como catalizadores en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III son sales de paladio(II) como diacetato de paladio(II) o dicloruro de paladio(II), que también se pueden emplear en presencia de una fosfina tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina o trifenilfosfina, y complejos de paladio como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(tri-tercbutilfosfina)paladio(0), dicloruro de bis(trifen ilfosfina)paladio(II), dicloruro de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(II), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) que se abrevia en la presente como "BDFP" y que se emplea comúnmente en la forma de un complejo con diclorometano, o bis(dibencilidenacetona)paladio(0) en presencia de triterc-butilfosfina.
También se pueden usar catalizadores de paladio sobre soportes sólidos como óxido de hierro, óxido de magnesio, óxido de magnesio y lantano, apatito o materiales arcillosos iónicos así como catalizadores de paladio soportados sobre polímeros. Generalmente, la cantidad del catalizador es de aproximadamente 0,001 mol a aproximadamente 0,02 mol, por ejemplo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,01 mol, de catalizador por mol de compuesto de la fórmula II, dependiendo de la reactividad de los compuestos que se hacen reaccionar, el catalizador y las condiciones de reacción elegidas. En una realización de la invención, se emplean tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o BDFP como catalizadores en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Las reacciones de Suzuki y reacciones de acoplamiento similares se formulan generalmente en presencia de una base. Ejemplos de bases que se pueden emplear en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III son carbonatos de metal alcalino como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, fosfatos de metal alcalino como fosfato tripotásico, hidróxidos de metal alcalino como hidróxido sódico o hidróxido potásico, fluoruros de metal alcalino como fluoruro potásico o fluoruro de cesio, y aminas adecuadas como trietilamina, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En una realización de la invención, se emplea un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato sódico, como base en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los ácidos borónicos y los ésteres de ácido borónico de la fórmula III se pueden obtener a través de diversos procedimientos para la síntesis de estos compuestos descritos en la bibliografía, por ejemplo a partir de compuestos organometálicos, tales como compuestos de organolitio o compuestos de Grignard que a su vez se pueden obtener a partir de los haluros respectivos, es decir compuestos de la fórmula G-E-A-halógeno en la que los grupos A, E y G se definen como en el compuesto de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, tales como los bromuros y yoduros respectivos, mediante la reacción con ésteres de borato, tales como borato de trimetilo o borato de triisopropilo (cfr. A. E. Smith y cols., Eur. J. Org. Chem. 2008, 1458-1463; W. Li y cols., Org. Synth. 2009, 81, 89-97; por ejemplo), o a partir de los haluros respectivos y ácido diborónico (tetrahidroxidiboro) o ésteres de ácido diborónico tales como el éster pinacólico (bis(pinacolato)diboro, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano) en presencia de un catalizador de paladio (cfr. T. Ishiyama y cols., Tetrahedron 2001, 57, 9813-9816; G. A. Molander y cols., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17701-17703, por ejemplo). En vista de la amplia utilidad sintética de los ácidos borónicos y los ésteres de ácido borónico, está disponible comercialmente un gran número de compuestos de la fórmula III y ácido borónicos y ésteres de ácido borónico relacionados, que se pueden usar para preparar los compuestos de la fórmula I según la presente invención.
Compuestos de la fórmula II en la que el grupo X es cloro, bromo o yodo se pueden obtener según procedimientos estándar para cloración, bromación y yodación de compuestos aromáticos, por ejemplo, por medio de N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) y N-yodosuccinimida (NIS) (cfr. S. M. Maddox y cols., Org. Lett.
2015, 17, 1042-1045; R. H. Mitchell y cols., J. Org. Chem. 1979, 44, 4733-4735; K. Rajesh y cols., J. Org. Chem. 2007, 72, 5867-5869; G. K. S. Prakash y cols., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15770-15776, por ejemplo). Estos agentes también se pueden usar para la introducción de sustituyentes halógeno en otras posiciones del sistema anular de pirido[3,4-b]indol, tales como en la posición 6, dependiendo del patrón de substitución del compuesto de partida respectivo y las condiciones de reacción. Por ejemplo, compuestos de la fórmula IV adecuadamente sustituidos se pueden convertir en compuestos de la fórmula IIa en la que el grupo Xa es cloro, bromo o yodo, mediante tratamiento con NCS, NBS o NIS, que conjuntamente se abrevian en la presente como NXaS, por ejemplo, en un disolvente tal como agua en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C.
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De forma similar, compuestos de la fórmula IVa, en la que el grupo R5a es cloro, bromo o yodo, se pueden obtener mediante el tratamiento de compuestos de la fórmula V adecuadamente sustituidos con NXaS, por ejemplo compuestos de la fórmula IVa en la que R5a es cloro mediante tratamiento con NCS en agua y ácido clorhídrico.
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Los grupos R1 a R6 y R10 en el compuesto de la fórmula lia, IV, IVa y V se definen como en el compuesto de la fórmula I, y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. A continuación, compuestos de la fórmula IVa en la que R5a es cloro se pueden convertir, por ejemplo mediante tratamiento con NBS o NIS, en compuestos de la fórmula IIa en la que R5 es cloro y Xa es bromo o yodo, que a continuación se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula I en la que R5 es cloro, por ejemplo.
Compuestos de la fórmula II y compuestos relacionados útiles para la preparación de compuestos de la fórmula II tales como compuestos de la fórmula IV y V se pueden preparar según diversos procedimientos descritos en la bibliografía, o análogamente a procedimientos descritos en la bibliografía, y muchos de ellos están disponibles comercialmente, tales como los compuestos harmano (1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol), norharmano (9H-pirido[3,4-b]indol), 6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol, 6-bromo-9H-pirido[3,4-b]indol, 6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol o 6-bromo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol, por ejemplo. Ejemplos de procedimientos bien conocidos de los que se puede hacer uso en la preparación de compuestos de la fórmula II y compuestos relacionados, que empiezan a partir de precursores indólicos que a su vez están disponibles a través de diversos procedimientos descritos en la bibliografía, son procedimientos que implican ciclaciones de tipo Bischler-Napieralski o ciclaciones de tipo Pictet-Spengler y la ciclación de derivados indólicos que comprenden dos grupos sustituidos con oxo en las posiciones 2 y 3 del sistema anular indólico.
A partir de derivados indólicos adecuadamente sustituidos de la fórmula VI que soportan un resto 2-acilaminoetilo opcionalmente sustituido en la posición 3 del sistema anular indólico, se pueden obtener compuestos de la fórmula VII en una ciclación de tipo Bischler-Napieralski mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo (tricloruro de fosforilo) o una mezcla de oxicloruro de fósforo y pentóxido de fósforo a temperaturas elevadas, tales como a temperaturas de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C, por ejemplo a aproximadamente 80°C, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo como benceno o un nitrilo como acetonitrilo o sin disolvente. A continuación, los compuestos de la fórmula VII se oxidan, o se deshidrogenan, hasta compuestos de la fórmula VIII, por ejemplo, mediante tratamiento con nitrobenceno a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente a temperatura de reflujo, o mediante tratamiento con dicromato potásico en un disolvente tal como agua y ácido acético a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente.
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A partir de derivados indólicos de la fórmula IX adecuadamente sustituidos que soportan un resto 2-amino-etilo opcionalmente sustituido en la posición 3 del sistema anular indólico, y aldehídos de la fórmula X, se pueden obtener compuestos de la fórmula XI en una ciclación de tipo Pictet-Spengler, por ejemplo bajo condiciones ácidas tales como en agua en presencia de ácido sulfúrico a temperaturas elevadas, tales como a aproximadamente 65°C, o en un alcohol tal como etanol en presencia de ácido clorhídrico a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente (cfr. E. D. Cox y cols., Chem. Rev. 1995, 95, 1797-1842, por ejemplo). A continuación, los compuestos de la fórmula XI se oxidan, o se deshidrogenan, hasta compuestos de la fórmula VIII, por ejemplo, mediante tratamiento con dicromato potásico en un disolvente tal como agua y ácido acético a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente, o mediante tratamiento con paladio en un disolvente tal como xileno a temperaturas elevadas, tales como aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente.
En otro enfoque sintético para compuestos de la fórmula II y compuestos relacionados. derivados indólicos de la fórmula XII adecuadamente sustituidos, que se pueden obtener al acilar derivados indólicos que soportan un grupo 2-oxo-etilo opcionalmente sustituido en la posición 3 del sistema anular indólico con un agente acilante en presencia de un catalizador tal como cloruro de cinc, se ciclan hasta compuestos de la fórmula VIII mediante tratamiento con una fuente de amoníaco, tal como una sal amónica como acetato amónico, en un disolvente tal como ácido acético a temperaturas elevadas, tales como a aproximadamente 60°C.
En un enfoque sintético adicional, derivados de anilina de la fórmula XIII que soportan un grupo 3-fluoro-piridin-4-ilo en la posición 2, que se pueden obtener, por ejemplo, bajo las condiciones de la reacción de Suzuki u otra reacción de tipo Suzuki en presencia de un catalizador de metal de transición tal como BDFP a partir de la 2-bromoanilina respectiva y una 3-fluoropiridina que soporta en la posición 4 un grupo ácido borónico o un grupo éster de ácido borónico acíclico o cíclico definido como el grupo de la fórmula (Y-O)2-B- en los compuestos de la fórmula II, se ciclan hasta compuestos de la fórmula VIII mediante tratamiento con una base, por ejemplo un compuesto de metal alcalino tal como una amida como bis(trimetilsilil)amida de litio, en un disolvente tal como un éter como tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, o con otro agente de ciclación (cfr. P. Rocca y cols., Tetrahedron 1993, 49, 49-64; P. Rocca y cols., Tetrahedron 1993, 49, 3325-3342).
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Los grupos R3 a R6 y R10 en los compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, IX, XI, XII y XIII se definen como en los compuestos de la fórmula I, y además pueden estar presente grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. El grupo R1a en los compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, X, XI, XII y XIII se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en una realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1, y en otra realización es hidrógeno y en otra realización es alquilo (C1-C4), por ejemplo alquilo C1. El grupo R2a en los compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, IX, XI, XII y XIII se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-C(O)-, en una realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1, y en otra realización es hidrógeno y en otra realización es alquilo (C1-C4), por ejemplo alquilo C1. El grupo Z en los compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, IX, XI, XII y XIII se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, hidroxi y alquil(C1-C4)-O-, en una realización de la serie que consiste en hidrógeno, cloro, bromo y yodo, en otra realización de la serie que consiste en hidrógeno, bromo y yodo, en otra realización de la serie que consiste en cloro, bromo y yodo, en otra realización de la serie que consiste en bromo y yodo, en otra realización de la serie que consiste en hidroxi y alquil(C1-C4)-O-, en otra realización es hidrógeno, y en otra realización es bromo. Compuestos de la fórmula VIII en la que Z es cloro, bromo o yodo, son compuestos de las fórmulas II y IIa que se pueden usar en la reacción con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula VIII en la que Z es hidrógeno se pueden convertir en compuestos de las fórmulas II y IIa, que se pueden usar en la reacción con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula I, mediante halogenación según se esboza anteriormente. Los compuestos de la fórmula VIII en la que Z es alquil(C1-C4)-O- se pueden convertir en compuestos de la fórmula VIII en la que Z es hidroxi bajo una condición estándar para la escisión de éteres alquílicos, por ejemplo, mediante tratamiento con tribromuro de boro. Los compuestos de la fórmula VIII en la que Z es hidroxi se pueden convertir bajo condiciones estándar en compuestos de la fórmula II en la que el grupo X es un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi que se puede introducir mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula VIII con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, y el compuesto de la fórmula II obtenido se puede usar en la reacción con compuestos de la fórmula III para dar compuestos de la fórmula I.
Según se menciona anteriormente, el grupo R10 en los compuestos de las fórmulas II, IIa, IV, IVa, V, VI, VII, VIII, IX, XI, XII y XIII se define como en los compuestos de la fórmula I, y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, y así pueden ser hidrógeno, o ser diferentes de hidrógeno y pueden ser un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo (C2-C6) un grupo alquinilo (C2-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido. Pueden estar presentes grupos R10 que son diferentes de hidrógeno en el compuesto de partida para la síntesis de un compuesto de la fórmula I o se pueden introducir en cualquier fase en el transcurso de la síntesis, por ejemplo en un compuesto de la fórmula II, IIa, IV, IVa, V o VIII, así como en un compuesto final de la fórmula I según la invención, mediante la reacción del compuesto respectivo en el que R10 es hidrógeno con un compuesto electrófilo de la fórmula XIV, por ejemplo un agente alquilante si se ha de introducir un grupo alquilo opcionalmente sustituido que representa R10, según se ilustra mediante el ejemplo de un compuesto de la fórmula IIb, que es un compuesto de la fórmula IIa en la que R10 es hidrógeno y se puede convertir mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XIV en un compuesto de la fórmula IIc.
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Los grupos R1 a R6 y X en los compuestos de las fórmulas Ilb y IIc se definen como en los compuestos de la fórmula lla. El grupo R10a en los compuestos de las fórmulas IIc y XIV se selecciona de la serie que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4). El grupo L en los compuestos de la fórmula XIV es un grupo de salida nucleófilamente sustituible, tal como halógeno seleccionado de la serie que consiste en cloro, bromo y yodo, o un grupo sulfoniloxi como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o 4-toluenosulfoniloxi, por ejemplo. La reacción de compuestos de la fórmula IIb y compuestos de las fórmulas I, II, IV, IVa, V o VIII en las que R10 es hidrógeno con compuestos de la fórmula XIV se puede realizar bajo condiciones estándar para la reacción de compuestos electrófilos tales como agentes alquilantes, por ejemplo, con heterociclos nitrogenados y otros compuestos nitrogenados en los que un átomo de hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno se puede reemplazar por un grupo tal como un grupo alquilo, por ejemplo. De un modo favorable, estas reacciones se realizan en presencia de una base, tal como un hidruro de metal alcalino como hidruro sódico o un alcóxido de metal alcalino como etóxido sódico o terc-butóxido sódico o un carbonato de metal alcalino como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente inerte, tal como una amida como dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona o una cetona como acetona o butan-2-ona o un éter como tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C. En una realización, la reacción de un compuesto de la fórmula IIb o un compuesto de las fórmulas I, II, IV, IVa, V o VIII en las que R10 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula XIV se realiza en presencia de un carbonato de metal alcalino como carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente como dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
En otro procedimiento, se prepara un compuesto de la fórmula I mediante modificación química, o introducción o transformación de grupos funcionales, de un compuesto que se ha preparado a partir de un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III según se describe anteriormente. El compuesto que se modifica químicamente puede ser un compuesto de la fórmula I según la presente invención, así como un compuesto que no esté cubierto por la definición de los compuestos de la fórmula I según la presente invención. Estas modificaciones químicas se pueden realizar en el resto G-E-A- o en los grupos R1 a R6 y R10, por ejemplo. Estas modificaciones químicas también se pueden realizar en otra fase de la síntesis de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, en compuestos de la fórmula II.
Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico en presencia de un agente de activación, tal como carbodiimida o un N,N'-carbonildiazol u otro agente de acoplamiento habitual, o con un derivado de ácido carboxílico reactivo tal como un cloruro de ácido carboxílico para dar un grupo aciloxi, es decir un grupo éster de ácido carboxílico. Un grupo hidroxi se puede eterificar mediante alquilación con un compuesto halogenado, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino como hidruro sódico o un carbonato de metal alcalino como carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como una amida como dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidona o una cetona como acetona o butan-2-ona a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C, o con el alcohol respectivo bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina como trifenilfosfina o tributilfosfina y un derivado de ácido azodicarboxílico como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo en un disolvente inerte tal como un éter como tetrahidrofurano. Un grupo éter presente inicialmente se puede escindir, por ejemplo, por medio de tribromuro de boro o un ácido, y el grupo hidroxi resultantes se puede convertir a continuación en un éster de ácido carbámico sustituido en N. Mediante el tratamiento con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo o un haluro de fósforo, un grupo hidroxi se puede reemplazar por un átomo de halógeno.
También se pueden introducir átomos de halógeno según varios otros procedimientos descritos en la bibliografía. Se pueden introducir átomos de flúor por medio de reactivos tales como trifluoruro de dietilaminoazufre o triflato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, por ejemplo, y reactivos similares. Un átomo de halógeno, así como un grupo hidroxi después de la activación mediante conversión en un grupo de salida reactivo tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo 4-toluenosulfoniloxi, se puede reemplazar por una variedad de grupos, incluyendo grupos tales como grupos ciano, trifluorometilo, pentafluoroetilo, ácido carboxílico, carboxamida, amino, alquilo, arilo o heterocíclicos, en una reacción de sustitución, que también puede estar catalizada por metales de transición tales como por un catalizador de paladio, un catalizador de níquel o un catalizador de cobre. Mediante intercambio halógeno/metal, así como mediante intercambio hidrógeno/metal, por ejemplo, mediante tratamiento como un compuesto de organolitio, y reacción posterior con una amplia gama de electrófilos, se pueden introducir diversos sustituyentes.
Un grupo éster de ácido carboxílico o un grupo ciano se puede hidrolizar bajo condiciones ácidas o básicas para dar un ácido carboxílico. Un grupo ciano se puede hidrolizar parcialmente para dar una amida primaria. Un grupo ácido carboxílico se puede activar o convertir en un derivado reactivo según se indica anteriormente, y hacerse reaccionar con un alcohol o una amina o amoníaco para dar un éster o una amida. Un grupo ácido carboxílico, que se puede haber obtenido mediante la saponificación de un grupo éster, se puede convertir en un átomo de hidrógeno mediante descarboxilación, por ejemplo, al calentar una sal metálica del ácido carboxílico. Una amida primaria se puede deshidratar para dar un nitrilo. Un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico, un grupo aldehído o un grupo cetona se puede reducir hasta un alcohol, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro sódico, o se puede hacer reaccionar con un compuesto organometálico tal como un compuesto de Grignard, por ejemplo, para dar un alcohol. Un grupo hidroxi se puede oxidar hasta un grupo oxo, por ejemplo, por medio de clorocromato de piridinio o el reactivo peryodinano de Dess-Martin.
Un grupo amino y un átomo de nitrógeno anular adecuado en un heterociclo se pueden modificar bajo condiciones estándar para acilación o sulfonilación, por ejemplo, mediante la reacción con un ácido carboxílico activado o un derivado de ácido carboxílico reactivo como un cloruro o anhídrido de ácido carboxílico, o un cloruro de sulfonilo. Un grupo amino y un átomo de nitrógeno anular adecuado en un heterociclo se pueden alquilar mediante la reacción con halogenuros como cloruros, bromuros o yoduros de alquilo opcionalmente sustituidos o compuestos de sulfoniloxi como compuestos de toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, generalmente en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o terc-butóxido potásico, por ejemplo, o mediante la aminación reductiva de compuestos carbonílicos en presencia de un agente reductor de hidruro complejo. Un grupo nitro se puede reducir hasta un grupo amino con diversos agentes reductores, tales como sulfuros, ditionito, hierro, hidruros complejos o mediante hidrogenación catalítica. Un grupo ciano y un grupo carboxamida se pueden reducir hasta un grupo metilo sustituido con amino. Un átomo de azufre en un grupo alquil-S- o en un anillo heterocíclico se puede oxidar con un peróxido como peróxido de hidrógeno o un perácido para dar un resto sulfóxido (S(O)) o un resto sulfona (S(O)2).
Todas estas reacciones útiles para la preparación de compuestos de la fórmula I son conocidas de por sí y se pueden llevar a cabo de un modo familiar para un experto en la especialidad según, o análogamente a, procedimientos que se describen en la bibliografía estándar, por ejemplo en Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; u Organic Reactions, John Wiley & Sons; o R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, y las referencias apuntadas en las mismas. Según se aplica en general y es conocido para el experto en la especialidad, en ciertos casos puede hacerse necesario adaptar específicamente las condiciones de reacción o elegir reactivos específicos de una variedad de reactivos que se pueden emplear en principio en una reacción, o tomar de otro modo medidas específicas para alcanzar una conversión deseada, por ejemplo, usar técnicas de grupos protectores.
En el transcurso de la preparación de los compuestos de la fórmula I, generalmente puede ser ventajoso o necesario a fin de reducir o prevenir reacciones no deseadas o reacciones secundarias en una etapa de síntesis, bloquear grupos funcionales temporalmente mediante grupos protectores adecuados para el problema de síntesis específico, o tenerlos presentes, o introducirlos, en la forma de grupos precursores, y más tarde convertirlos en los grupos funcionales deseados. Esto se aplica a todas las reacciones en el transcurso de la síntesis de los compuestos de la fórmula I incluyendo la síntesis de productos intermedios y la síntesis de compuestos de partida y unidades estructurales. Estas estrategias son muy conocidas para un experto en la especialidad y se describen, por ejemplo, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Ejemplos de grupos precursores son grupos ciano y grupos nitro. Como ya se ha mencionado, un grupo ciano se puede transformar en una última etapa mediante hidrólisis en un derivado de ácido carboxílico o mediante reducción en un grupo aminometilo, y un grupo nitro se puede transformar mediante reducción como hidrogenación catalítica en un grupo amino. Ejemplos de grupos protectores que se pueden mencionar son grupos protectores de bencilo, por ejemplo éteres bencílicos compuestos hidroxilados y ésteres bencílicos de ácidos carboxílicos, de los que el grupo bencilo se puede retirar mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores de tercbutilo, por ejemplo ésteres terc-butílicos de ácidos carboxílicos o ésteres terc-butílicos de grupos hidroxi, de los que el grupo terc-butilo se puede retirar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético, grupos protectores de acilo, por ejemplo un éster y amidas de compuestos hidroxilados y compuestos aminados, que se pueden escindir de nuevo mediante hidrólisis ácida o básica, o grupos protectores de alcoxicarbonilo, por ejemplo derivados tercbutoxicarbonílicos de compuestos aminados, que se pueden escindir de nuevo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
En todos los procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, el tratamiento de la mezcla de reacción y la purificación del producto se realiza según métodos habituales conocidos por el experto que incluyen, por ejemplo, la desactivación de una mezcla de reacción con agua, ajuste de un cierto pH, precipitación, extracción, secado, concentración, cristalización, destilación y cromatografía. Como ejemplos adicionales de métodos aplicables en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, se pueden mencionar la asistencia por microondas para acelerar, facilitar o permitir reacciones, y técnicas de separación como cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) preparativa, que se pueden usar para separar mezclas de isómeros que pueden estar presentes en una reacción. También para la caracterización de los productos, se usan métodos habituales, tales como NMR, UV, IR y espectroscopía de masas.
Otro objeto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida y productos intermedios que se presentan en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluyendo los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIb, IIc, III, IV, IVa, V, VI, VII, VIII, IX, XI, XII, XIII y XIV, en donde los grupos R1 a R6, R1a, R2a, R5a, R10a, L, X, Xa, Y y Z se definen como anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, y sus sales, y su uso como productos intermedios sintéticos o compuestos de partida. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realizaciones y definiciones de números y grupos dadas anteriormente con respecto a los compuestos de la fórmula I se aplican correspondientemente a dichos productos intermedios y compuestos de partida. Un objeto de la invención son en particular los nuevos compuestos de partida y productos intermedios específicos descritos en la presente. Independientemente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, son un objeto de la invención tanto en la forma de los compuestos libres como en la forma de sus sales, y si se describe una sal específica, adicionalmente en la forma de esta sal específica.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención estimulan la condrogénesis y la formación del cartílago e inducen la formación de componentes de la matriz del cartílago articular y de factores de transcripción SOX, en particular SOX-5, SOX-6 y SOX-9, y son útiles como sustancias farmacológicas activas en afecciones patológicas en las que la condrogénesis o la formación del cartílago se disminuye o es inapropiada o se desea una estimulación de la condrogénesis o la formación de cartílago o una inducción de la formación de componentes de la matriz del cartílago articular o factores de transcripción SOX, tales como en la terapia o la profilaxis de la osteoartritis y otras enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente. La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede determinar en los ensayos descritos posteriormente o en otros ensayos y modelos in vitro, ex vivo o in vivo conocidos para el experto en la especialidad. Para permitir la comparación de las actividades de los compuestos determinadas en diferentes experimentos, dada la variación biológica natural de la respuesta condrogénica entre diferentes experimentos, en la determinación de la actividad de los compuestos en ensayos tales como los descritos posteriormente, se incluye un compuesto de referencia interna a una concentración constante en todos los experimentos, y la actividad de los compuestos, tal como inducción de colágeno tipo II o inducción de proteoglicanos, se calcula en porcentaje en relación con el compuesto de referencia interna a su concentración. Como compuesto de referencia interna, se puede usar cualquier compuesto activo, por ejemplo, el compuesto 1-metil-8-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoxi]-4,5-dihidro-1 H-tieno[3,4-g]indazol-6-carboxamida conocido como TD-198946 (F. Yano y cols., Ann. Rheum. Dis. 2013, 72, 748-753), o un compuesto de la presente invención tal como el compuesto del ejemplo 28, por ejemplo.
Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la presente invención son adecuados para el tratamiento de todos los trastornos en cuya progresión están implicados una condrogénesis o una formación de cartílago o un nivel de factores de transcripción SOX reducidos o insuficientes incluyendo, por ejemplo, las indicaciones descritas en la introducción de la presente solicitud. La invención se refiere en particular al uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de trastornos articulares degenerativos y cambios degenerativos del cartílago incluyendo osteoartritis, osteoartritis primaria, osteoartritis secundaria, osteoartritis de manos erosiva asociada a la edad, osteoartrosis, artritis reumatoide, síndromes de desalineamiento de articulaciones, espondilosis, condrolisis después de un traumatismo articular o inmovilización articular prolongada después de lesiones de menisco o rótula o desgarros de ligamentos y enfermedades degenerativas de las vértebras; cualquier tipo de fibrosis y procesos inflamatorios; dolor incluyendo dolor agudo como dolor después de lesiones y dolor posoperatorio y dolor crónico como dolor asociado con enfermedades musculoesqueléticas crónicas, dorsalgia, dolor asociado con osteoartritis o artritis reumatoide y dolor asociado con inflamación; trastornos crónicos del sistema locomotor tales como artritis, artropatías, mialgias y alteraciones agudas o crónicas relacionadas inflamatoriamente, inmunológicamente o metabólicamente del metabolismo óseo; trastornos del tejido conectivo tales como colagenosis, y alteraciones en la curación de heridas; por ejemplo. El tratamiento de enfermedades tales como trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, osteoartritis, síndromes de desalineamiento de articulaciones o enfermedades degenerativas de las vértebras, por ejemplo, se puede llevar a cabo en diversas articulaciones incluyendo las articulaciones de la rodilla, la cadera, el hombro, el codo y la manos y las articulaciones intervertebrales, e incluye además el aspecto de regeneración del cartílago o de un menisco en una articulación y la regeneración de los discos intervertebrales, respectivamente.
Se ha de entender en la presente que el tratamiento de enfermedades significa tanto la terapia de cambios patológicos o disfunciones existentes del organismo o de síntomas existentes con el objetivo de mitigación, alivio o curación en un paciente que lo necesite como la profilaxis o la prevención de cambios patológicos o disfunciones del organismo o de síntomas en un paciente sensible a los mismos y que necesite esta profilaxis o prevención, con el objetivo de una prevención o supresión de su presencia o de una atenuación en el caso de su presencia. En una realización de la invención, el tratamiento de enfermedades es la terapia de cambios patológicos o disfunciones existentes, en otra realización es la profilaxis o la prevención de cambios patológicos o disfunciones. El tratamiento de enfermedades se puede producir tanto en casos agudos como en casos crónicos.
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en animales, en particular en mamíferos y específicamente en seres humanos, como un producto farmacéutico o un medicamento por sí mismo, en mezclas entre sí, o en la forma de composiciones farmacéuticas. Un objeto de la presente invención también son los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como un producto farmacéutico. Un objeto de la presente invención son además composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo, en una dosis eficaz para el uso deseado, y un portador farmacéuticamente aceptable, es decir uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente inocuos, o inofensivos, y opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos.
Un objeto de la presente invención son además los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor, en donde el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis según se mencionan anteriormente, o para el uso como un estimulador de la condrogénesis o la formación de cartílago o como un inductor de factores de transcripción SOX. Un objeto de la presente invención también es el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor, en donde el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis según se mencionan anteriormente, o un medicamento para estimular la condrogénesis o la formación de cartílago o inducir factores de transcripción SOX. Un objeto de la presente invención son además métodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor, en donde el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis según se mencionan anteriormente, y métodos para estimular la condrogénesis o la formación de cartílago o inducir factores de transcripción SOX, que comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesite. Un objeto de la presente invención son además el compuesto 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como un producto farmacéutico, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden el compuesto 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable, y el compuesto 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol y sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor, en donde el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis según se mencionan anteriormente, o para el uso como un estimulador de la condrogénesis o la formación de cartílago o como un inductor de factores de transcripción SOX.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos que los comprenden, se pueden administrar enteralmente, por ejemplo, mediante administración oral o rectal en la forma de píldoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones, mezclas para aerosol o supositorios, o parenteralmente. La administración se puede llevar a cabo, por ejemplo, intravenosamente, intraarticularmente, intraperitonealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, por ejemplo, mediante inyección o infusión, en la forma de soluciones, suspensiones, microcápsulas, implantes o varillas u otras formas galénicas adecuadas. La administración también se puede llevar a cabo tópicamente, percutáneamente o transdérmicamente, por ejemplo, y de otros modos, dependiendo la forma de administración preferida de las particularidades del caso específico. Para la administración tópica a tejido externo, tal como a la piel o en la boca, se pueden usar formulaciones tales como pomadas, cremas, lociones, tinturas, polvos, soluciones, suspensiones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como emplastos para contacto estrecho amplio con la epidermis del receptor. En el caso de las pomadas, el ingrediente activo se puede emplear con una base de crema bien parafínica o bien miscible con agua, y el ingrediente activo se puede formular para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de crema de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan de un modo conocido de por sí y familiar para el experto en la especialidad al mezclar uno o más vehículos y excipientes inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables con uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, y llevarlos hasta una forma adecuada para la dosificación y la administración, que a continuación se pueda usar en medicina humana o medicina veterinaria. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina dura, es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Para la producción de cápsulas de gelatina y grasas para supositorios, se pueden usar ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, por ejemplo. Para la producción de soluciones, por ejemplo, soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes, se pueden usar agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, sacarosa invertida, glucosa, aceites vegetales, por ejemplo, y para la producción de microcápsulas, implantes o varillas, se pueden usar copolímeros de ácido glicólico y endo del tipo de la usar gua. soluciara la dosificacien agua o una base de crema de agua en aceite.
es patol3232323232323232323232323232323232323232ácido láctico, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas normalmente es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, por dosis unitaria. Dependiendo del tipo de la composición farmacéutica y otras particularidades del caso específico, la cantidad se puede desviar de las indicadas.
Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y de vehículos, o sustancias portadoras, las composiciones farmacéuticas pueden contener excipientes, o adyuvantes o aditivos, tales como, por ejemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula I, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En caso de que una composición farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los compuestos individuales se pude dirigir a un perfil farmacológico global específico de la composición farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite mucho control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos y así permite la selección de estos compuestos deseados.
Cuando se usan los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de enfermedades, la dosis puede variar dentro de amplios límites, como es habitual y es conocido por el médico, para que sea adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, del modo y el esquema de administración, o de si se trata una afección aguda o crónica o si se lleva a cabo profilaxis. Una dosificación apropiada se puede establecer usando enfoques clínicos conocidos por el experto en la especialidad. En general, en el caso de una administración diaria, la dosis diaria para alcanzar los resultados deseados en un adulto que pese aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, tal como de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, en cada caso en mg por kg de peso corporal. La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 o 4, administraciones parciales. En el caso de la administración intraarticular, que habitualmente se lleva a cabo a intervalos de tiempo más prologados, tales como semanalmente o bisemanalmente o mensualmente, por ejemplo, la dosis por administración es en general de aproximadamente 0,1 mg por articulación a aproximadamente 100 mg por articulación, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg por articulación a aproximadamente 50 mg por articulación, tal como de aproximadamente 1 mg por articulación a aproximadamente 75 mg por articulación. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse ascendentemente o descendentemente de las dosis indicadas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia en pruebas o ensayos que impliquen condrogénesis o inducción de factores de transcripción SOX. Para este uso, por ejemplo, en investigación farmacéutica, los compuestos se pueden proporcionar en un estuche comercial. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede usar como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Por otra parte, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como productos intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros compuestos farmacéuticamente activos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de grupos funcionales, por ejemplo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
Las abreviaturas usadas se explican posteriormente o corresponden a las convenciones habituales.
ACN acetonitrilo
BDFP complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
FA ácido fórmico
HEP n-heptano
MeOH metanol
RT tiempo de retención
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Cuando los compuestos de los ejemplos que contenían un grupo básico se purificaban mediante cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) preparativa sobre un material de columna en fase inversa (RP) y, como es habitual, el eluyente era una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contiene un ácido tal como ácido trifluoroacético, habitualmente se obtenían en parte o completamente en la forma de sus sales por adición de ácido tales como la sal con ácido trifluoroacético, dependiendo de los detalles de la elaboración tales como las condiciones de evaporación o liofilización. En los nombres del encabezamiento de los ejemplos y las fórmulas estructurales, generalmente no se especifica este componente de ácido trifluoroacético de un compuesto de los ejemplos, así como el componente ácido de otras sales por adición de ácido tales como hidrocloruros, por ejemplo, en cuya forma se han aislado parte de los compuestos de los ejemplos.
Generalmente, las reacciones se realizaron bajo argón como gas protector. Generalmente, se emplearon disolventes tales como diclorometano, etanol, dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y similares como disolventes secos disponibles comercialmente. "Temperatura ambiente" significa una temperatura de 20°C a 25°C. Las reacciones bajo irradiación con microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer en recipientes de capacidades de 0,5 ml a 20 ml. Generalmente, los disolventes se evaporaban bajo presión reducida a temperaturas que variaban de 35°C a 45°C en un evaporador giratorio. La cromatografía sobre gel de sílice se llevó a cabo manualmente (cromatografía de desarrollo rápido) o apoyada por sistemas de cartucho semiautomáticos tales como Companion (CombiFlash) o Flashmaster II (Jones Chromatography). Las purificaciones mediante RP HPLC preparativa se realizaron generalmente con columnas de un diámetro de 25 mm o 30 mm y una longitud de 250 mm rellenas con gel de sílice RP18 de un tamaño de partícula de 10 pm, eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Generalmente, los compuestos de los ejemplos se caracterizaron por HPLC analítica con detección ultravioleta a 220 nm y 254 nm y detección por espectrometría de masas (MS) con ionización por electropulverización (ESI) (acoplamiento LCUV/ESI-MS; LC/MS), y mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de 1H (1H NMR). Los análisis de LC/MS se basaban en los cromatogramas UV a 220 nm y 254 nm y la corriente iónica procedente del espectrómetro de masas en diferentes modos de ionización (p. ej. ESI+, ESI-) con la ayuda de extractos iónicos de las masas iónicas esperadas. Los espectros de 1H NMR se registraron a 400 MHz o 500 MHz o 600 MHz en DMSO-d6 como disolvente a 24,85°C (298°K), a menos que se especifique otra cosa. En la caracterización por NMR, se dan el desplazamiento químico 5 (en ppm) y las multiplicidades (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doblete de dobletes, br = ancho) y el número de átomos de hidrógeno (H) de los picos. En la caracterización por LC/MS, se da el método de HPLC especificado posteriormente, el tiempo de retención (RT) en minutos, y generalmente la relación de masa a carga m/z del pico del ion molecular que representa la masa monoisotópica, o de un ion relacionado que se formaba dependiendo del modo de ionización. En la mayoría de los casos, el modo de ionización era ionización por electropulverización positiva (ESI+), y se da la relación de masa a carga del ion [M+H]+. Cuando no se obtenía un pico [M+H]+ significativo, se da la relación de masa a carga de otra señal de masa característica tal como [M+2H]++ o un ion de un compuesto de adición con una molécula de disolvente o [M-H]-, que se formaba dependiendo del modo de ionización, tal como ionización por electropulverización negativa (ESI-) en el caso del último ion.
Las particularidades de los métodos de HPLC en la caracterización por LC/MS eran como sigue.
M étod o LC1
Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 2 x 50 mm, monolítica; flujo: 2,0 ml/min; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A : 2% de B (0,0 min) a 98% de A : 2% de B (0,2 min) a 2% de A : 98% de B (2,4 min) a 2% de A : 98% de B (3,2 min) a 98% de A : 2% de B (3,3 min) a 98% de A : 2% de B (4,0 min)
Método LC2
Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 2 x 50 mm, monolítica; flujo: 2,4 ml/min; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A : 2% de B (0,0 min) a 98% de A : 2% de B (0,2 min) a 2 % de A : 98% de B (2,4 min) a 2 % de A : 98% de B (3,2 min) a 98% de A : 2 % de B (3,3 min) a 98% de A : 2 % de B (4,0 min)
Método LC3
Columna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; flujo: 0,9 ml/min; temperatura 55°C; eluyente A: agua 0,05% de FA, eluyente B: ACN 0,035% de FA; gradiente: 95% de A : 5% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (1,1 min) a 5% de A : 95% de B (1,7 min) a 95% de A : 5% de B (1, 8 min) a 95% de A : 5% de B (2,0 min)
Método LC4
Columna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; flujo: 0,9 ml/min; temperatura 55°C; eluyente A: agua 0,05% de FA, eluyente B: ACN 0,035% de FA; gradiente: 95% de A : 5% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (2,0 min) a 5% de A : 95% de B (2,6 min) a 95% de A : 5% de B (2,7 min) a 95% de A : 5% de B (3,0 min)
Método LC5
Columna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; flujo: 0,9 ml/min; temperatura 55°C; eluyente A: agua 0,05% de FA, eluyente B: ACN 0,035% de FA; gradiente: 98% de A : 2% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (2,0 min) a 5% de A : 95% de B (2,6 min) a 98% de A : 2% de B (2,7 min) a 98% de A : 2% de B (3,0 min)
Método LC6
Columna: Waters UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; flujo: 0,9 ml/min; temperatura 55°C; eluyente A: agua 0,1% de FA, eluyente B: ACN 0,08% de FA; gradiente: 95% de A : 5% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (1,1 min) a 5% de A : 95% de B (1,7 min) a 95% de A : 5% de B (1, 8 min) a 95% de A : 5% de B (2,0 min)
Método LC7
Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5 gm; flujo: 1, 6 ml/min; temperatura 30°C; eluyente A: agua 0,1% de FA, eluyente B: ACN 0,08% de FA; gradiente: 97% de A : 3% de B (0,0 min) a 2% de A : 9 8 % de B (18,0 min) a 2% de A : 98% de B (19,0 min) a 97% de A : 3% de B (19,5 min) a 97% de A : 3% de B (20,0 min)
Método LC8
Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5 gm; flujo: 1,3 ml/min; temperatura 30°C; eluyente A: agua 0,1% de FA, eluyente B: ACN 0,1% de Fa ; gradiente: 97% de A : 3% de B (0,0 min) a 40% de A : 60% de B (3,5 min) a 2% de A : 98% de B (4,0 min) a 2% de A : 98% de B (5,0 min) a 97% de A : 3% de B (5,2 min) a 97% de A : 3% de B (6,5 min)
Método LC9
Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5 gm; flujo: 1,7 ml/min; temperatura 50°C; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN 0,05% de TFA; gradiente: 95% de A : 5% de B (0,0 min) a 95% de A : 5% de B (0,2 min) a 5% de A : 95% de B (2,4 min) a 5% de A : 95% de B (3,5 min) a 95% de A : 5% de B (3,6 min) a 95% de A : 5% de B (4,5 min)
M étod o L C 10
Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 2,5 gm; flujo: 1,3 ml/min; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN 0,05% de TFA; gradiente: 95% de A : 5% de B (0,0 min) a 95% de A : 5% de B (0,3 min) a 5% de A : 95% de B (3,5 min) a 5% de A : 95% de B (4,0 min) a 95% de A : 5% de B (4,5 min)
Método LC11
Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 2,1 x 33 mm, 4,0 gm; flujo: 1,0 ml/min; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A : 2% de B (0,0 min) a 98% de A : 2% de B (1,0 min) a 5% de A : 95% de B (5,0 min) a 5% de A : 95% de B (6,25 min)
Método LC12
Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 2,1 x 33 mm, 4,0 gm; flujo: 0,9 ml/min; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: MeOH 0,05% de TFA; gradiente: 98% de A : 2% de B (0,0 min) a 98% de A : 2% de B (1,0 min) a 5% de A : 95% de B (5,0 min) a 5% de A : 95% de B (6,25 min)
Método LC13
Columna: Phenomenex Luna C18, 2,0 x 10 mm, 3,0 gm; flujo: 1,1 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN; gradiente: 93% de A : 7% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (1,2 min) a 5% de A : 95% de B (1,4 min) a 93% de A : 7% de B (1,45 min)
Método LC14
Columna: Phenomenex Luna C18, 2,0 x 10 mm, 3,0 gm; flujo: 1,1 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua 0,05% de TFA, eluyente B: ACN; gradiente: 93% de A : 7% de B (0,0 min) a 5% de A : 95% de B (1,0 min) a 5% de A : 95% de B (1,45 min) a 93% de A : 7% de B (1,5 min)
Procedimientos de ejemplo para la síntesis de productos intermedios
Producto intermedio 1.8-Bromo-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000035_0001
Se añadió N-clorosuccinimida (9,78 g, 73,29 mmol) en porciones con exclusión de luz a una solución de hidrocloruro de norharmano (10,0 g, 48,86 mmol) en agua (100 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente durante 2 h con enfriamiento en hielo (de 0°C a 5°C). Después de la dilución con agua (50 ml), el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó en una cabina de secado. Se obtuvieron 7,1 g (76%) del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC10): RT = 2,26 min; m/z = 203,1 [M+H]+
b) 8-Bromo-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol
Se puso 6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol (0,5 g, 2,09 mmol) en agua (10 ml) y ácido clorhídrico 1 M (10 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (0,37 g, 2,09 mmol) en porciones con exclusión de luz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 días, la conversión en el producto era completa, según se muestra mediante comprobación de la reacción por LC/MS. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó en una cabina de secado para dar 642 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal de hidrocloruro.
LC /M S (M é tod o LC 10 ): RT = 2 ,16 m in ; m /z = 281 ,0 [M H ]+
Producto intermedio 2. 8-Bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000036_0001
a) 6-Cloro-9-ciclopropilmetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se puso 6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol (2,0 g, 9,87 mmol) en DMF (40 ml) y se trató con carbonato de cesio (8,04 g, 24,68 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (1,33 g, 0,965 ml, 9,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se mezcló con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. Se obtuvieron 2,5 g (99%) del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC6): RT = 0,93 min; m/z = 257,2 [M+H]+
b) 8-Bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se puso 6-cloro-9-(ciclopropilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (0,5 g, 1,94 mmol) en agua (4,78 ml) y ácido clorhídrico 1 M (4,78 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (0,52 g, 2,92 mmol) en porciones con exclusión de luz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió N-bromosuccinimida (0,52 g, 2,92 mmol) adicional y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, cuando la comprobación de la reacción mostraba la conversión completa en el producto. La mezcla se extrajo con EA (3 x 20 ml), Las fases orgánicas combinadas se batieron con solución saturada de cloruro sódico, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se filtró, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. Se obtuvieron 516 mg de producto en bruto, que se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, y el residuo se criosecó para dar 169 mg (19%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,21 min; m/z = 334,9 [M+H]+
Producto intermedio 3. 8-Bromo-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000036_0002
a) 6-Cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió N-clorosuccinimida (1,92 g, 54,32 mmol) en porciones con exclusión de luz a una solución de harmano (2,50 g, 13,72 mmol) en agua (60 ml) y ácido clorhídrico 1 M (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente durante 2 h con enfriamiento en hielo (de 0 a 5°C). La comprobación de la reacción mediante LC/MS mostraba la conversión completa en el producto. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a 50°C en una cabina de secado para dar 2,2 g (64%) del compuesto del epígrafe en la forma de su hidrocloruro.
LC/MS (Método LC10): RT = 2,35 min; m/z = 217,0 [M+H]+
b) 8-Bromo-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se puso hidrocloruro de 6-cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol (10,00 g, 39,51 mmol) en agua (250 ml) y ácido clorhídrico 1 M (250 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (7,03 g, 39,51 mmol) en porciones con exclusión de luz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió N-bromosuccinimida (0,52 g, 2,92 mmol) adicional y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La comprobación de la reacción mostraba la conversión completa en el producto, y se había formado un precipitado amarillo claro fino. Después de enfriar durante 2 h en agua de hielo, el precipitado se separó por filtración con succión y se secó hasta peso constante a 45°C bajo presión reducida para dar 13,00 g (99%) del compuesto del epígrafe en la forma de su hidrocloruro.
LC/MS (Método LC11): RT = 2,52 min; m/z = 295,1 [M+H]+
Producto intermedio 4. 8-Bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000037_0001
Se puso 8-bromo-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (4,22 g, 12,71 mmol) en DMF (40 ml) y se trató con carbonato de cesio (10,35 g, 31,78 mmol) y bromuro de ciclopropilmetilo (1,72 g, 12,71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La comprobación de la reacción mediante LC/MS mostraba la conversión completa en el producto. La mezcla se mezcló con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. Se obtuvieron 4,2 g de producto en bruto, que se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron, y el residuo se criosecó para dar 2,22 g (50%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,13 min; m/z = 349,0 [M+H]+
Producto intermedio 5. 6-Cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000037_0002
a) 6-Cloro-8-yodo-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió ácido fosfórico al 85% (155 ml) a hidrocloruro de 6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (13,1 g). Después de agitar durante 30 min, se añadió ácido fosfórico adicional (60 ml). Después de enfriar hasta 0°C, se añadió N-yodosuccinimida (12,8 g) en 3 porciones en 6 h. Después de agitar durante 16 h en la oscuridad a temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (3,0 g). Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla agitada de hielo y agua (600 ml). Después de 30 min, el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua de hielo. A continuación, se añadió solución de hidróxido sódico 10 N al filtrado y el pH se ajustó hasta 10. El precipitado recientemente formado se separó por filtración con succión y se combinó con el primer precipitado. Se añadió agua a los precipitados combinados, y el pH se ajustó hasta 9 con solución de hidróxido sódico 10 N. Después de agitar durante 1 h, el sólido se separó por filtración con succión, se trató con acetona (250 ml) y se separó por filtración con succión de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces con éter dietílico y el sólido obtenido se secó a vacío a 38°C. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH con adición de algo de DMF, y se adsorbió a gel de sílice. Después de la retirada del disolvente, el gel de sílice se colocó sobre un embudo de Büchner relleno con gel de sílice. El gel de sílice se lavó en primer lugar con DCM para retirar impurezas, y a continuación con una mezcla de DCM y MeOH (20:1). El filtrado de DCM/MeOH se concentró a vacío y el residuo se trató con éter dietílico que contenía algo de acetona. El sólido se separó por filtración con succión y se secó a vacío para dar 10 g del compuesto del epígrafe.
LC /M S (M é tod o LC 13 ): RT = 0 ,74 m in ; m /z = 343 ,0 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 6. 6 -C lo ro -9 -e til-8 -y o d o -1 -m e til-9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000038_0001
b) 6-Cloro-9-etil-8-yodo-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (3,00 g, 8,76 mmol) en DMF (25 ml), y se añadieron carbonato de cesio (7,13 g, 21,89 mmol) y yodoetano (858 pl, 10,51 mmol) con agitación. Después de agitar durante 16 h bajo atmósfera de argón, se añadieron agua y DCM. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (95:5) para dar 2,1 g del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC14): RT = 0,87 min; m/z = 371,1 [M+H]+
Producto intermedio 7. 6-Bromo-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000038_0002
a) 6-Bromo-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se suspendió harmano (2 g) en ácido clorhídrico 2 M (60 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (2,15 g) con agitación. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se fijó hasta pH 9 con solución de hidróxido sódico 2 N bajo enfriamiento. A continuación, se añadió EA, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) para dar 1,69 g del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,35 min; m/z = 261,1 [M+H]+
b) 6-Bromo-8-yodo-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió ácido fosfórico (25 ml) a 6-cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol (1,56 g), seguido por N-yodosuccinimida (1,61 g). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente en la oscuridad. A continuación, la mezcla se ajustó hasta pH 9 con solución de hidróxido sódico 10 M bajo enfriamiento. Se añadió EA y las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (de 1:0 a 0:1, gradiente) para dar 1,39 g del compuesto del epígrafe.
LC /M S (M é tod o LC 8): RT = 3 ,05 m in ; m /z = 387 ,0 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 8. 6 -B ro m o -9 -e til-8 -y o d o -1 -m e til-9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000039_0001
6-Bromo-9-etil-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 6-bromo-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (700 mg) en DMF (10 ml), y se añadieron carbonato de cesio (1,47 g) y yodoetano (180 pl) con agitación. Después de agitar durante 2 h bajo atmósfera de argón, se añadió yodoetano adicional (180 pl) y la agitación se continuó durante 2 h adicionales. A continuación, se añadieron agua y EA. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente)) para dar 650 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,65 min; m/z = 415,0 [M+H]+
Producto intermedio 9. 6-Cloro-8-yodo-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000039_0002
Se disolvió 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (1 g) en DMF (10 ml), y se añadieron carbonato de cesio (2,38 g) y yodometano (220 pl) con agitación. Después de agitar durante 16 h bajo atmósfera de argón, se añadieron agua y d Cm . Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) para dar 440 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,38 min; m/z = 357,0 [M+H]+
Producto intermedio 10. 8-Bromo-6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000039_0003
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir de harmano análogamente a la síntesis de los productos intermedios 3 y 4 usando bromoetano.
LC /M S (M é tod o LC 12 ): RT = 3 ,32 m in ; m /z = 323 ,0 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 11.8 -B ro m o -6 -c lo ro -9 -e til-9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000040_0001
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir de norharmano análogamente a la síntesis de los productos intermedios 3 y 4 usando bromoetano.
LC/MS (Método LC10): RT = 2,73 min; m/z = 309,0 [M+H]+
Producto intermedio 12. 8-Bromo-6-cloro-1-isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000040_0002
a) 1 -isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol
Una cantidad catalítica de paladio sobre carbón vegetal (alrededor de 100 mg) se añadió a una solución de 1 -isopropil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (3,00 g, 14 mmol) en xileno (20 ml) y la mezcla se agitó a 150°C durante 7 días. El catalizador se separó de la mezcla de reacción mientras estaba caliente mediante filtración a través de una capa de gel de sílice, y la capa de gel de sílice se lavó con una pequeña cantidad de MeOH. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y proporcionaban 2,280 g (77%) del compuesto del epígrafe, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS (Método LC6): RT = 0,89 min; m/z = 209,1 [M-H]-b) 6-Cloro-1 -isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió N-clorosuccinimida (1,74 g, 12,00 mmol) en porciones con exclusión de luz a una solución de 1 -isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol (2,28 g, 13,72 mmol) en ácido clorhídrico 2 M (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió N-clorosuccinimida adicional (0,5 g, 3,82 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó durante 1 día. La comprobación de la reacción mediante LC/MS mostraba la conversión completa en el producto. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), se neutralizó con solución acuosa conc. de hidróxido sódico y se batió con EA. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar 2,60 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC6): RT = 0,98 min; m/z = 245,1 [M+H]+
c) 8-Bromo-6-cloro-1 -isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió N-bromosuccinimida (2,73 g, 15,33 mmol) en porciones con exclusión de luz a una solución de 6-cloro-1-isopropil-9H-pirido[3,4-b]indol (2,50 g, 10,22 mmol) en ácido clorhídrico 2 M (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La comprobación de la reacción mediante LC/MS mostraba la conversión completa en el producto. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 M y se batió con EA. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar 3,30 g (cuantitativo) del compuesto del epígrafe en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC /M S (M é tod o LC 6): RT = 1,06 m in ; m /z = 323 ,0 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 13. 8 -B ro m o -6 -c lo ro -1 -e til-9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000041_0001
El compuesto del epígrafe se sintetizó a partir de 1-etil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol análogamente a la síntesis del producto intermedio 12.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,04 min; m/z = 309,0 [M+H]+
Producto intermedio 14. 8-Bromo-9-but-2-inil-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000041_0002
Se trató 8-bromo-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol (2,0 g, 7,1 mmol) en DMF (28 ml) con carbonato de cesio (5,79 g, 17,76 mmol) y 1-bromo-but-2-ino (0,95 g, 7,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La comprobación de la reacción mediante LC/MS no mostraba conversión en el producto. Se realizaron dos adiciones más del compuesto 1-bromo-2-butino, un equivalente cada vez, y la mezcla se agitó a lo largo de varios días. La mezcla se mezcló con agua (10 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se concentraron, y el residuo se criosecó. Se obtuvieron 809 mg (25%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC8): RT = 3,74 min; m/z = 333,1 [M+H]+
Producto intermedio 15. 8-Bromo-6-cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000041_0003
Se trató 8-bromo-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol (5,2 g, 21,75 mmol) en DMF (41 ml) con carbonato de cesio (17,72 g, 54,38 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5,30 g, 22,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La comprobación de la reacción mediante LC/MS mostraba la conversión completa en el producto. La mezcla se mezcló con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, y el residuo se criosecó. Se obtuvo 1 g (13%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC /M S (M é tod o LC 2): RT = 1 ,33 m in ; m /z = 363 ,0 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 16. 8 -B ro m o -6 -c lo ro -9 -(2 -m e to x ie til) -9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000042_0001
Se trató 8-bromo-6-cloro-9H-pirido[3,4-b]indol (1,0 g, 3,55 mmol) en DMF (10 ml) con carbonato de cesio (3,4 g, 17,76 mmol) y éter metílico de 2-bromoetilo (0,59 g, 4,26 mmol). La mezcla se trató en un baño ultrasónico durante 1 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido se separó por filtración con succión, y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, y el residuo se criosecó. Se obtuvieron 0,56 g (35%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC8): RT = 3,14 min; m/z = 339,0 [M+H]+
Producto intermedio 17. 6-Cloro-8-yodo-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000042_0002
a) 1,5-Dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió agua (150 ml) a 4-metil-DL-triptófano (1,5 g) a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron ácido sulfúrico concentrado (400 pl) y acetaldehído (585 pl). La mezcla se calentó hasta 65°C durante 1,5 h. A continuación, se añadió ácido acético (12 ml) y la primera porción de dicromato potásico (30 mg). Después de calentar hasta reflujo se añadieron 6 porciones adicionales de dicromato potásico (30 mg) hasta que el control por LC/MS mostraba la desaparición completa de la materia prima. Después de enfriar, se añadió una solución saturada de carbonato sódico, seguida por carbonato sódico sólido para neutralizar la solución. A continuación, se añadió EA, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 677 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,03 min; m/z = 197,1 [M+H]+
b) 6-Cloro-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió HCl 2 N (30 ml) a 1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (677 mg) bajo agitación a temperatura ambiente, seguido por N-clorosuccinimida (517 mg). La agitación se continuó durante 1 h. Después de reposar durante la noche, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 9 mediante solución de hidróxido sódico 10 M bajo enfriamiento con hielo. A continuación, se añadió EA, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA para dar 515 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,20 min; m/z = 231,1 [M+H]+
c) 6-Cloro-8-yodo-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió ácido fosfórico (18 ml) a 6-cloro-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (500 mg), seguido por N-yodosuccinimida (512 mg), y la mezcla se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente en la oscuridad. A continuación, se añadió más N-yodosuccinimida (51 mg) y la agitación se continuó durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y el pH se ajustó hasta 9 mediante solución de hidróxido sódico 10 M. El precipitado se separó por filtración con succión y se añadió EA al filtrado. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/etanol (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, y el residuo se criosecó para dar 683 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,38 min; m/z = 356,9 [M+H]+
Producto intermedio 18. 8-Bromo-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000043_0001
a) N-(2-(7-Bromo-5-metil-1 H-indol-3-il)etil)acetamida
Se convirtió hidrocloruro de 2-(7-bromo-5-metil-1 H-indol-3-il)etilamina (3,6 g) en la base libre mediante tratamiento con solución de hidróxido sódico 1 M y DCM, separación de las fases, extracción de la fase acuosa con DCM, y secado de las fases de DCM combinadas sobre sulfato sódico, filtración y concentración a vacío. La amina se suspendió en DCM seco (60 ml), y se añadió trietilamina (2,42 ml). Después del enfriamiento de la mezcla hasta -40°C, se añadió cloruro de acetilo (1,03 ml) con agitación. Después de 30 min a -30°C, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (100 ml). El DCM se retiró a vacío, y la fase acuosa restante se extrajo tres veces con EA. Las fases de EA combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 4,74 g de compuesto del epígrafe en bruto.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,74 min; m/z = 293,2 [M-H]-b) 8-Bromo-1,6-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió N-(2-(7-bromo-5-metil-1 H-indol-3-il)etil)acetamida (4,27 g) en ACN seco (50 ml), y se añadieron oxicloruro de fósforo (6,62 ml) y pentóxido de fósforo (14,38 g). Después de calentar hasta 80°C, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. A continuación, se añadió hielo y el pH de la mezcla se ajustó hasta 9 con solución de hidróxido sódico 2 M. Esta mezcla acuosa se extrajo con EA (tres veces), y las fases de EA combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM, y la fase orgánica se extrajo con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró a vacío para dar 2,1 g del compuesto del epígrafe. La fase acuosa original se extrajo adicionalmente con DCM (tres veces), y las fases de DCM combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 0,91 g adicionales del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC8): RT = 2,81 min; m/z = 277,1 [M+H]+
c) 8-Bromo-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se suspendió 8-bromo-1,6-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol (3 g) en nitrobenceno (25 ml) y se calentó hasta 220°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, en primer lugar, con HEP, a continuación, con DCM/MeOH 9:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a una cromatografía adicional sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 1 g del compuesto del epígrafe.
LC /M S (M é tod o LC 5): RT = 1,44 m in ; m /z = 275,1 [M+H]+
P rod uc to in te rm ed io 19. 8 -B ro m o -9 -e til-1 ,6 -d im e til-9 H -p ir id o [3 ,4 -b ]in d o l
Figure imgf000044_0001
Se disolvió 8-bromo-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (1 g) en DMF (8 ml), y se añadieron carbonato de cesio (2,96 g) y yodoetano (350 pl) con agitación. Después de agitar durante 3 h bajo atmósfera de argón, se añadieron agua y EA. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH para dar: 740 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,59 min; m/z = 303,2 [M+H]+
Producto intermedio 20. 6-Bromo-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000044_0002
a) 1-(1H-lndol-3-il)propan-2-ona
Bajo argón, se disolvió 2-(1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilacetamida (3,00 g, 13,75 mmol) en THF (60 ml) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente con agitación una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (27,49 ml, 27,49 mmol). Después de 2 h, se añadieron una segunda porción de solución de bromuro de metilmagnesio (27,49 ml, 27,49 mmol) y después de 3 h una tercera porción de solución de bromuro de metilmagnesio (27,49 ml, 27,49 mmol). A continuación, se añadió una solución acuosa de cloruro amónico, seguido por EA. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente) para dar 2,35 g del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,56 min; m/z = 174,1 [M+H]+
b) 1-(2-Acetil-1 H-indol-3-il)propan-2-ona
Bajo atmósfera de argón, se disolvió 1-(1H-indol-3-il)propan-2-ona (2,34 g, 13,5 mmol) en éter dietílico (35 ml). La solución se añadió lentamente a cloruro de cinc (2,76 g, 20,26 mmol) en éter dietílico (50 ml) con agitación a 0°C. La agitación se continuó durante 30 min y a continuación se añadió cloruro de acetilo (1,92 ml, 27,02 mmol). Después de agitar durante 3 h, se añadió agua de hielo, seguido por una solución acuosa de cloruro amónico y EA. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) para dar 1,39 g del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,58 min; m/z = 216,1 [M+H]+
c) 1,3-Dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 1-(2-acetil-1H-indol-3-il)propan-2-ona (1,38 g, 6,41 mmol) en ácido acético (15 ml) y se añadió acetato amónico (988 mg). Después de agitar durante 1 h a 60°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo, el pH se fijó hasta 9 con solución de hidróxido sódico 2 M, y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) para dar 810 mg del compuesto del epígrafe. LC/MS (Método LC5): RT = 1,06 min; m/z = 197,1 [M+H]+
d) 6-Bromo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió ácido clorhídrico 2 N (35 ml) a 1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (812 mg, 4,14 mmol) bajo agitación a temperatura ambiente, seguido por N-bromosuccinimida (810 mg, 4,55 mmol). La agitación se continuó durante 16 h. A continuación, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 9 con solución de hidróxido sódico 10 M bajo enfriamiento con hielo, se añadió EA, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 1,17 g del compuesto del epígrafe.
e) 6-Bromo-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió ácido fosfórico (18 ml) a 6-bromo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (1,14 g, 4,14 mmol), seguido por N-yodosuccinimida (1,05 g, 4,56 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en la oscuridad. A continuación, la mezcla se vertió en agua de hielo y el pH se ajustó hasta 9 con solución de hidróxido sódico 10 M. El precipitado se separó por filtración con succión, y se añadió EA al filtrado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EA. El precipitado se agitó con EA durante 15 min, se separó por filtración con succión y se lavó con EA adicional. Las soluciones de las fases de EA combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente) para dar 480 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC8): RT = 3,25 min; m/z = 400,9 [M+H]+
Producto intermedio 21.6-Bromo-9-etil-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000045_0001
Se disolvió 6-bromo-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (475 mg, 1,18 mmol) en DMF (5 ml), y se añadieron carbonato de cesio (965 mg) y yodoetano (114 pl) con agitación. Después de agitar durante 16 h bajo atmósfera de argón, se añadieron agua y DCM. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) para dar 470 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,66 min; m/z = 428,9 [M+H]+
Producto intermedio 22. 8-Bromo-6-cloro-9-(3-metiloxetan-3-ilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000045_0002
a) 2-Bromo-4-cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)anilina
Se disolvió 2,6-dibromo-4-cloroanilina (6,5 g) en una mezcla de DME (180 ml) y agua (60 ml). Después de la adición de carbonato sódico (9,66 g), el matraz se barrió con argón y la mezcla se calentó hasta reflujo. Se suspendieron 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (5,13 g) y BDFP (1,86 g) en DMF seca (40 ml) y se añadieron a la mezcla de reacción a través de una bomba de jeringa a lo largo de 5 h. Después de 2 h, se añadió más BDFP (0,186 g) separadamente a la mezcla de reacción. Cuando la adición se terminaba, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío, y se añadieron al residuo EA y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (de 1:0 a 2:1). Se obtuvieron 2,02 g del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,95 min; m/z = 301,0 [M+H]+
b) 2-Bromo-4-cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(3-metiloxetan-3-ilmetil)anilina
Se disolvió 2-bromo-4-cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)anilina (500 mg) en DMF (10 ml), y se añadió hidróxido de cesio (750 mg). Después de barrer con argón, se añadió 3-bromometil-3-metiloxetano (330 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 64 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a la mezcla una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y EA. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente) para dar 284 mg del compuesto del epígrafe y 235 mg de 8-bromo-6-cloro-9-(3-metiloxetan-3-ilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (compuesto de la etapa c)).
LC/MS (Método LC5): RT = 2,04 min; m/z = 385,1 [M+H]+
c) 8-Bromo-6-cloro-9-(3-metiloxetan-3-ilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 2-bromo-4-cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(3-metiloxetan-3-ilmetil)anilina (282 mg) en THF (20 ml), se barrió con argón, y se añadió solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,73 ml, 0,73 mmol en THF) con agitación. Después de 2 h, se añadió solución de bis(trimetilsilil)amida de litio adicional (0,73 ml), y la agitación se continuó durante 16 h. A continuación, se añadió una solución saturada de cloruro amónico, seguido por EA, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente) para dar 176 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,63 min; m/z = 365,1 [M+H]+
Procedimientos de ejemplo para la síntesis de compuestos de la fórmula I
Ejemplo 1.6-Cloro-9-etil-8-piridin-3-il-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000046_0001
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (40,45 mg) a una solución de 8-bromo-6-cloro-9-etil-pirido[3,4-b]indol (0,31 g, 1 mmol) en tolueno desgasificado (5 ml) bajo atmósfera de argón en un matraz de dos bocas de 25 ml con condensador de reflujo. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, a continuación, se trató con una solución de ácido 3-piridinoborónico (147,5 mg, 1,2 mmol) en etanol y una solución acuosa de carbonato sódico (2 M, 0,7 ml), y se agitó durante 8 h a 100°C. Después de la adición de agua (10 ml), la mezcla se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato potásico, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido restante se trató con ACN/TFA (9:1) y una porción insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar 65 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC /M S (M é tod o LC 10 ): RT = 2 ,15 m in ; m /z = 308 ,0 [M+H]+
Ejemplo 2. 6-Cloro-8-(1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000047_0001
Se cargaron DME desgasificado (25 ml) y agua desgasificada (8 ml) en un matraz de reacción de microondas de 25 ml bajo argón. Se añadieron 8-bromo-6-cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (500 mg, 1,38 mmol), carbonato sódico (583 mg, 5,50 mmol), éster pinacólico de ácido 1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-borónico (588 mg, 2,06 mmol) y BDFP (224 mg, 0,28 mmol), y la mezcla se trató en un dispositivo de microondas a 130°C durante 11 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Se obtuvieron 510 mg (67%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC3): RT = 1,08 min; m/z = 442,0 [M+H]+
Ejemplo 3. 9-(But-2-inil)-6-cloro-8-(2,6-dicloropiridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000047_0002
Se hicieron reaccionar 8-bromo-9-but-2-inil-6-cloro-pirido[3,4-b]indol (385 mg, 0,86 mmol), carbonato de cesio (560 mg, 1,72 mmol), éster pinacólico de ácido 2,6-dicloropiridin-3-borónico (471 mg, 1,72 mmol) y BDFP (201 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se trató análogamente a como se describe para el compuesto del ejemplo 47 para dar 84 mg (16%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC12): RT = 3,62 min; m/z = 400,1 [M+H]+
Ejemplo 4. 2-(6-Cloro-8-(2,6-dicloropiridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)acetonitrilo
Figure imgf000047_0003
Se puso 6-cloro-8-(2,6-dicloropiridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol (324 mg, 0,7 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con carbonato potásico (242 mg, 1,75 mmol) y bromoacetonitrilo (85 mg, 0,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación, se mezcló con agua (5 ml) y se extrajo con EA (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se concentraron y se criosecaron. Se obtuvieron 36 mg (10%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 0,99 min; m/z = 387,1 [M+H]+
Ejemplo 5. 6-Bromo-9-etil-1-metil-8-(1-piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000048_0001
Se disolvió 6-bromo-9-etil-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg) en DME (6 ml) y agua (2 ml) en un recipiente de microondas, y se añadieron carbonato sódico (204 mg), 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)metil)piridina (137 mg) y BDFP (79 mg). La mezcla se trató durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. A continuación, se añadió 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridina adicional (69 mg) y la mezcla se trató de nuevo durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Después de la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. Después de la RP HPLC preparativa, las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 145 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Después de la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico a 60 mg de esta sal, la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trató con agua y se añadió algo de ACN. Después de la liofilización, se obtuvieron 48 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,27 min; m/z = 446,2 [M+H]+
Ejemplos 6 y 7. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-[1-(2-metil-piridin-3-ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-9H-pirido[3,4-b]indol y 6-cloro-9-etil-1-metil-8-[2-(2-metil-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 6-cloro-9-etil-1-metil-8-(1 H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol (150 mg) en DMF seca (3 ml) en un recipiente de microondas y se añadieron carbonato de cesio (470 mg) e hidrocloruro de 3-(bromometil)-2-metilpiridina (161 mg) con agitación. Después de tratar esta mezcla durante 1 h a 100°C en un horno de microondas, la mezcla se enfrió y se añadió hidrocloruro de 3-(bromometil)-2-metilpiridina adicional (54 mg). Después de 1,5 h adicionales a 100°C en el horno de microondas, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. Después de la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, la mezcla se extrajo cuatro veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. Después de la RP HPLC preparativa, las fracciones que contenían cada uno de los dos productos isómeros se combinaron y se liofilizaron.
Ejemplo 6. 6-Cloro-9-etil-1 -metil-8-[1 -(2-metil-piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000048_0002
Se obtuvieron 91 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético, de los que 60 mg se trataron con hidrogenocarbonato sódico según se describe en el ejemplo 5 para dar 41 mg de la base libre.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,16 min; m/z = 416,2 [M+H]+
Ejemplo 7. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-[2-(2-metil-piridin-3-ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000049_0001
Se obtuvieron 69 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético, de los que 51 mg se trataron con hidrogenocarbonato sódico según se describe en el ejemplo 5 para dar 24 mg de la base libre.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,16 min; m/z = 416,2 [M+H]+
Ejemplo 8. 6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000049_0002
El compuesto del epígrafe se sintetizó análogamente a la síntesis del compuesto de ejemplo 27 en dos recipientes de microondas. Se usaron en cada paso 170 mg de 6-cloro-8-yodo-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol y 116 mg de ácido 4-(3-metiloxetan-3-ilmetoxi)-fenilborónico. La mezcla de reacción se trató durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. Después de la purificación por HPLC, las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para retirar el ACN, y a continuación se neutralizaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo dos veces con EA y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trató con etanol y agua para formar una suspensión lechosa que se agitó durante 1 h. A continuación, la lechada se concentró a vacío y se secó a vacío durante la noche. Se obtuvieron 190 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,56 min; m/z = 407,1 [M+H]+
Ejemplo 9. 6-Cloro-8-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-9-etil-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000049_0003
Se disolvió 6-cloro-9-etil-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (320 mg) en una mezcla de DME (9 ml) y agua (3 ml). Después de la adición de carbonato sódico (370 mg), la mezcla de reacción se barrió con argón. Después de calentar hasta reflujo, se añadieron 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (192 mg) y BDFP (70 mg) en DMF seca (3 ml) a la mezcla de reacción a través de una bomba de jeringa a lo largo de 4 h. Después de 1 h, se añadió a la mezcla de reacción una porción adicional de 7 mg de BDFP. Cuando se terminaba la adición a través de la bomba de jeringa, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó en primer lugar mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente) y a continuación mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 187 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Después de la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico a 157 mg de esta sal, la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 80 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,40 min; m/z = 339,2 [M+H]+
Ejemplo 10. 2-(4-[6-Cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il]pirazol-1-il)etanol
Figure imgf000050_0001
Se disolvió acetato de 2-(4-(6-cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-pirazol-1-il]-etilo (238,1 mg, 0,55 mmol) en MeOH (4 ml) y se añadieron 2 equivalentes de metóxido sódico (solución al 25% en MeOH). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC. El producto obtenido se disolvió en EA, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en HEP/EA para dar 72,5 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,32 min; m/z = 395,3 [M+H]+
Ejemplo 11.6-Cloro-8-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000050_0002
Se disolvió 6-cloro-8-(1H-pirazol-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (130 mg) en DMF seca (10 ml), se añadieron ácido fenilborónico (68 mg), acetato de cobre(II) (76 mg) y piridina (66 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 41 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,77 min; m/z = 427,2 [M+H]+
Ejemplo 12. 4-(6-Cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0001
Se disolvió 6-cloro-8-(1 H-pirazol-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (94,0 mg, 0,27 mmol) en DCM seco (5 ml) y se añadieron N-etildiisopropilamina (34,64 mg, 0,27 mmol, 50,0 pl), dicarbonato de di-terc-butilo (58,49 mg, 0,27 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3,27 mg, 30,0 pmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 0,5 equivalentes adicionales de cada uno de N-etil-diisopropilamina, dicarbonato de diterc-butilo y 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante MPLC con HEP/EA. Se obtuvieron 68,0 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,24 min; m/z = 451,0 [M+H]+
Ejemplo 13. 6-Cloro-1-metil-8-[4-(2-(1 H-pirazol-1-il)etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000051_0002
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (250 mg), carbonato sódico (310 mg), éster pinacólico de ácido 4-[2-(1H-pirazol-1-il)etoxi]-bencenoborónico (229 mg), BDFP (119 mg), DME (7,5 ml) y agua (2,5 ml). Después de 10 min a 100°C en un horno de microondas, la mezcla de reacción se filtró y se añadieron al filtrado una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases de DCM combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y la solución acuosa restante se liofilizó. El residuo se trató con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases de DCM combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 207 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,63 min; m/z = 403,2 [M+H]+
Ejemplo 14. 8-(4-Metoxi-fenil)-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000052_0001
Se disolvió 8-bromo-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg) se disolvió en una mezcla de DME (9 ml) y agua (3 ml). Después de la adición de carbonato sódico (310 mg), la mezcla de reacción se barrió con argón. Después de calentar hasta reflujo, se aportó a la mezcla de reacción una mezcla de éster pinacólico de ácido 4-metoxifenilborónico (255 mg) y BDFP (119 mg) en DMF seca (4 ml) a través de una bomba de jeringa a lo largo de 3 h. Después de 1 h, se añadió a la mezcla de reacción una porción adicional de 59 mg de BDFP. Cuando se finalizaba la adición a través de la bomba de jeringa, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se disolvió en EA, y la fase de EA se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 30 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,63 min; m/z = 303,2 [M+H]+
Ejemplo 15. 9-Etil-1,6-dimetil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000052_0002
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 8-bromo-9-etil-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg), carbonato sódico (280 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (206 mg), BDFP(108 mg), DME (9 ml) y agua (3 ml). Después de 12 min a 130°C en un horno de microondas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EA. La solución resultante se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 7 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,43 min; m/z = 305,2 [M+H]+
Ejemplo 16. 6-Bromo-1,3-dimetil-8-[4-(2-pirazol-1-il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000053_0001
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 6-bromo-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg), 1-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)-1H-pirazol (157 mg), BDFP (81 mg), carbonato sódico (211 mg), DME (6 ml) y agua (2 ml). Después de 10 min a 100°C en un horno de microondas, la mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido por DCM. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 162 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,67 min; m/z = 461,2 [M+H]+
Ejemplo 17. 6-(6-Cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-3-metoxi-piridin-2-ilamina
Figure imgf000053_0002
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 6-cloro-9-etil-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (250 mg), ácido 6-amino-5-metoxipiridin-2-ilborónico (860 mg), BDFP (111 mg), carbonato sódico (71 mg), DME (6 ml) y agua (2 ml). Después de 10 min a 100°C en un horno de microondas, la mezcla se enfrió y se filtró. Se añadió ácido clorhídrico 1 N al filtrado, que se lavó dos veces con DCM. La fase acuosa se fijó hasta pH 9 con solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo acuoso se liofilizó para dar 50 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,42 min; m/z = 367,2 [M+H]+
Ejemplo 18. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-(3-fenil-isoxazol-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000053_0003
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 6-cloro-9-etil-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg), 3-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (176 mg), BDFP (89 mg), carbonato sódico (286 mg), DME (8 ml) y agua (3 ml). Después de 15 min a 100°C en un horno de microondas, la mezcla se enfrió, se filtró y se añadieron al filtrado una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido por DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y la solución acuosa resultante se liofilizó para dar 178 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 135 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trató con agua, se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío a 40°C para dar 106 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC8): RT = 3,79 min; m/z = 388,1 [M+H]+
Ejemplos 19 y 20. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol y 6-cloro-9-etil-1-metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 6-cloro-9-etil-1-metil-8-(1H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol (95 mg) en DMF seca (3 ml), y se añadió hidruro sódico (15 mg) con agitación.
Después de agitar durante 30 min, se añadió yodometano (48 mg) y la agitación se continuó durante 16 h adicionales. A continuación, se añadió EA y la solución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían cada uno de los dos productos isómeros se combinaron, el ACN se retiró a vacío, los residuos acuosos se basificaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato y se extrajeron tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a vacío, y el residuo se disolvió en agua/ACN y se liofilizó.
Ejemplo 19. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000054_0001
Se obtuvieron 20 mg del compuesto del epígrafe, el más polar de los dos isómeros.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,30 min; m/z = 325,2 [M+H]+
Ejemplo 20. 6-Cloro-9-etil-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000054_0002
Se obtuvieron 32 mg del compuesto del epígrafe, el menos polar de los dos isómeros.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,32 min; m/z = 325,2 [M+H]+
Ejemplo 21.6-Bromo-9-etil-1,3-dimetil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000055_0001
En un recipiente de reacción para microondas (20 ml), se disolvió 6-bromo-9-etil-8-yodo-1,3-dimetil-9H-pirido[3,4-bjindol (465 mg, 1,08 mmol) en una mezcla de Dm E (12 ml) y agua (4 ml). A continuación, se añadieron 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (225,48 mg, 1,08 mmol), carbonato sódico (459,43 mg, 4,33 mmol) y BDFP (177 mg) y la mezcla se trató durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. A continuación, se añadieron más 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (112 mg) y BDFP (89 mg) y la mezcla se calentó durante 12 min a 120°C, seguido por 15 min adicionales a 130°C, en un horno de microondas. Después de enfriar, se añadieron una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar 280 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,52 min; m/z = 383,1 [M+H]+
Ejemplo 22. 6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000055_0002
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se disolvió 6-cloro-8-yodo-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg, 561 pmol) en una mezcla de DME (6 ml) y agua (2 ml). A continuación, se añadieron 2-(4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (131 mg, 561 pmol), carbonato sódico (238 mg, 2,24 mmol) y BDFP (92 mg, 110 pmol), y la mezcla se trató durante 10 min a 100°C y a continuación durante 15 min a 120°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadieron una solución de hidrogenocarbonato sódico y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 47 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,52 min; m/z = 337,2 [M+H]+
Ejemplo 23. 6-Cloro-1-metil-8-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000056_0001
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se disolvió 6-cloro-8-yodo-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg, 580 pmol) en una mezcla de DME (6 ml) y agua (2 ml). A continuación, se añadieron ácido 2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilborónico (103,92 mg, 583,83 pmol), carbonato sódico (248 mg) y BDFP (95 mg) y la mezcla se trató durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadieron una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar 120 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 88 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM. La fase acuosa se retiró por medio de un cartucho Chem Elut, y la fase orgánica se concentró a vacío para dar 52 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,56 min; m/z = 349,2 [M+H]+
Ejemplo 24. [4-(6-Cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-fenil]-fenil-metanol
Figure imgf000056_0002
Bajo atmósfera de argón, se disolvió 4-(6-cloro-1-metil-9H- pirido[3,4-b]indol-8-il)-benzaldehído (60 mg) en THF seco con agitación. La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió con agitación una solución de bromuro de fenilmagnesio (0,41 ml; 1 M en THF). Después de que la adición fuera completa, el baño de hielo se retiró. Después de 20 h, se añadió agua, y la fase acuosa se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 38 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,54 min; m/z = 399,2 [M+H]+
Ejemplo 25. 6-Cloro-1,9-dimetil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000057_0001
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se disolvió 6-cloro-8-yodo-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (206 mg, 577 pmol) en una mezcla de DME (6 ml) y agua (2 ml). A continuación, se añadieron 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (120 mg, 577,70 pmol), carbonato sódico (244,92 mg, 2,31 mmol) y 94 mg de BDFP y la mezcla se trató durante 15 min a 120°C en un horno de microondas. Para completar la conversión, la mezcla se trató durante otros 15 min a 120°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadieron una solución de hidrogenocarbonato y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. El producto obtenido se purificó adicionalmente mediante otra RP HPLC preparativa, seguido por cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente), para dar 12 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,24 min; m/z = 311,2 [M+H]+
Ejemplo 26. (2-[4-(6-Cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-fenoxi]-etil)-diisopropil-amina
Figure imgf000057_0002
a) 8-(4-(2-Bromoetoxi)fenil)-6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000057_0003
El compuesto del epígrafe se sintetizó análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 31, usando ácido 4-(2-bromoetoxi)fenilborónico. LC/MS (Método LC8): RT = 3,89 min; m/z = 443,2 [M+H]+
b) (2-[4-(6-Cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-fenoxi]-etil)-diisopropil-amina
En un recipiente para microondas, se disolvió 8-(4-(2-bromoetoxi)fenil)-6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (70 mg) en diisopropilamina (3 ml). La mezcla se trató durante 10 h a 100°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, la amina se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de ACN y agua que contenía 0,05% de cloruro de hidrógeno, y la solución se liofilizó. Se obtuvieron 14 mg del compuesto del epígrafe en la forma de dihidrocloruro de (2-[4-(6-cloro-9-etil-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-fenoxi]-etil)-diisopropil-amina.
LC/MS (Método LC8): RT = 2,74 min; m/z = 464,3 [M+H]+
Ejemplo 27. 6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000058_0001
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se disolvió 6-cloro-8-yodo-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol (180 mg, 504,78 pmol) en una mezcla de DME (6 ml) y agua (2 ml). A continuación, se añadieron 2-(4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (118,17 mg, 504,78 pmol), carbonato sódico (214,00 mg, 2,02 mmol) y BDFP (82,44 mg, 100,96 pmol), y la mezcla se trató durante 15 min a 120°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadieron una solución de hidrogenocarbonato sódico y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 92 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. LC/MS (Método LC4): RT = 1,56 min; m/z = 337,2 [M+H]+
Ejemplo 28. 6-Cloro-9-etil-1 -metil-8-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000058_0002
En un recipiente para microondas, se disolvió 8-(4-(2-bromoetoxi)fenil)-6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (31 mg) en morfolina (2 ml). La mezcla se trató durante 15 min a 100°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, la amina se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con DCM/MeOH (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de ACN y agua que contenía 0,05% de ácido clorhídrico y se liofilizó. Se obtuvieron 25 mg del compuesto del epígrafe en la forma de dihidrocloruro de 6-cloro-9-etil-1-metil-8-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol.
LC /M S (M é tod o LC 8): RT = 2 ,48 m in ; m /z = 450 ,3 [M+H]+
Ejemplo 29. [4-(6-Cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-bencil]-ciclopentilamina
Figure imgf000059_0001
Se disolvió 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-bencilamina (80 mg) en DME (2 ml) y ácido acético (0,250 ml). Después de la adición de ciclopentanona (127 mg), la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (111 mg). Después de agitar durante 2 h, se añadió DCM a la mezcla de reacción y la solución se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 88 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 65 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y EA. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 44 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,15 min; m/z = 390,2 [M+H]+
Ejemplo 30. 6-Cloro-9-etil-1 -metil-8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000059_0002
Se disolvió 4-(6-cloro-9-etil-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)benzaldehído (94 mg) en DME (2 ml) y ácido acético (0,16 ml). Después de la adición de morfolina (28 mg), la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (144 mg). Después de agitar durante 16 h, se añadió DCM a la mezcla de reacción, la solución se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 45 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,07 min; m/z = 420,3 [M+H]+
Ejemplo 31.4-(6-Cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-benzaldehído
Figure imgf000060_0001
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se disolvió 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (150 mg) en una mezcla de DME (5 ml) y agua (1,5 ml). A continuación, se añadieron ácido 4-formilfenilborónico (66 mg), carbonato sódico (185 mg) y BDFP (72 mg) y la mezcla se trató durante 10 min a 100°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadieron agua y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de la extracción con dCm (tres veces), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 60 mg del compuesto del epígrafe. Una parte de este producto se disolvió en una mezcla de agua, ACN y TFA y se liofilizó para dar 10 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,40 min; m/z = 321,1 [M+H]+
Ejemplo 32. [4-(6-Cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-fenil]-piridin-2-il-metanol
Figure imgf000060_0002
Bajo atmósfera de argón, se disolvió 4-(6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)benzaldehído (60 mg) en THF seco (10 ml) con agitación. La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió bromuro de 2-piridilmagnesio (2,24 ml; 0,25 M en THF) con agitación. Después de que la adición fuera completa, el baño de hielo se retiró. Después de 1 h, se añadió más bromuro de 2-piridilmagnesio (1,12 ml). Después de 1,5 h, se añadió una solución saturada de cloruro amónico, y la fase acuosa se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con HEP/EA (gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío, y el residuo se liofilizó para dar 60 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC /M S (M é tod o LC 4): RT = 1 ,30 m in ; m /z = 400 ,2 [M+H]+
Ejemplo 33. 8-(4-Metoxi-fenil)-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carbonitrilo
Figure imgf000061_0001
En un recipiente para microondas, se disolvió 6-bromo-8-(4-metoxifenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (100 mg, 272,30 pmol) en NMP (5 ml) y se añadió cianuro de cobre(I) (487,77 mg, 5,45 mmol). La mezcla se trató durante 2 h a 200°C en un horno de microondas. Después del enfriamiento, se añadió una solución saturada de cloruro amónico y la fase acuosa se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 30 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,32 min; m/z = 314,2 [M+H]+
Ejemplo 34. 6-Cloro-1-metil-8-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000061_0002
a) 4-(6-Cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol
Figure imgf000061_0003
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg), ácido 4-hidroxifenilborónico (201 mg), BDFP(96 mg), carbonato sódico (248 mg), DME (8 ml) y agua (3 ml). Después de 15 min a 100°C en un horno de microondas, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. Se añadió EA al residuo, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para dar 167 mg del compuesto del epígrafe, que se usó directamente en la siguiente etapa.
b) 6-Cloro-1-metil-8-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol (167 mg) en DMF (5 ml). Después de la adición de hidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (125 mg), la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 60°C. A continuación, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío, y el precipitado formado se separó por filtración con succión y se secó a 40°C para dar 50 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 36 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, el sólido se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a 40°C para dar 20 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,62 min; m/z = 450,3 [M+H]+
Ejemplos 35 y 36. Ácido 8-(4-metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carboxílico y 8-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carboxamida
Se suspendió sal de ácido trifluoroacético de 8-(4-metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carbonitrilo (21 mg) en ácido sulfúrico concentrado (3 ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo, y se calentó durante 4 h a 90°C. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían cada uno de los dos productos se combinaron, el ACN se retiró a vacío, y el residuo se liofilizó.
Ejemplo 35. Ácido 8-(4-metoxi-fenil)-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carboxílico
Figure imgf000062_0001
Se obtuvieron 4 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,15 min; m/z = 333,2 [M+H]+
Ejemplo 36. 8-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carboxamida
Figure imgf000062_0002
Se obtuvieron 7 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC /M S (M é tod o LC 8): RT = 2 ,33 m in ; m /z = 332 ,2 [M+H]+
Ejemplo 37. 8-[3-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-fenil]-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000063_0001
Cada uno de tres recipientes de reacción para microondas se cargó con 6-cloro-8-yodo-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (200 mg), ácido 3-hidroxifenilborónico (200 mg), carbonato sódico (247 mg), BDFP (96 mg), DME (8 ml) y agua (3 ml). Después de 15 min a 100°C en un horno de microondas, las mezclas de los tres recipientes se combinaron, se filtraron y se concentraron a vacío. Se añadió EA al residuo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trató con éter dietílico y se separó por filtración con succión para dar 541 mg del compuesto del epígrafe, que se usó directamente en la siguiente etapa.
b) 8-[3-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-fenil]-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol (135 mg) en DMF (5 ml). Después de la adición de 5-bromo-2-cloropirimidina (101 mg), la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 60°C. A continuación, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice con EA/HEP (de 1:1 a 1:0). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se liofilizó en agua/TFA para dar 48 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,54 min; m/z = 465,1 [M+H]+
Ejemplo 38. 6-Bromo-9-etil-1-metil-8-(1-quinolin-2-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000063_0002
En un recipiente de reacción para microondas (10 ml), se añadió DMF seca (5 ml) a 6-bromo-9-etil-1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol (50 mg, 140,75 pmol) e hidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (45,20 mg, 211,13 pmol), seguido por carbonato de cesio (138 mg). La mezcla se trató durante 2 h a 120°C en un horno de microondas. A continuación, se añadió más carbonato de cesio (69 mg) y la mezcla se trató durante otras 2 h a 120°C en un horno de microondas. Después de la filtración, la mezcla se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiraron a vacío y el residuo se liofilizó para dar 42 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,50 min; m/z = 496,3 [M+H]+
Ejemplo 39. 6-Cloro-1-metil-8-[4-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000064_0001
Se añadió DMF seca (4 ml) a hidrocloruro de 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol (90 mg), 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (49 mg) y carbonato potásico (201 mg), y la mezcla se agitó durante 2 h a 60°C. A continuación se añadió agua, y el precipitado se separó por filtración con succión y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EA/HEP (de 2:3 a 1:0), seguido por DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N y la solución se lavó con DCM. A continuación, se añadió una solución de hidróxido sódico 1 N y el precipitado se separó por filtración. Después del lavado con agua, el precipitado se secó a 40°C para dar 23 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,11 min; m/z = 403,2 [M+H]+
Ejemplo 40. 6-Cloro-8-[4-([1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-fenil]-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000064_0002
Se añadió DMF seca (4 ml) a 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol (100 mg), 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxan-2-ilmetilo (97 mg) y carbonato de cesio (530 mg), y la mezcla se agitó durante 4 h a 80°C. A continuación, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 62 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 33 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y DCM. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 12 mg del compuesto del epígrafe.
LC /M S (M é tod o LC 5): RT = 1 ,45 m in ; m /z = 409 ,3 [M+H]+
Ejemplo 41.6-Cloro-1-metil-8-[4-(quinazolin-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000065_0001
Se añadió DMF seca (4 ml) a 4-(6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)fenol (100 mg), 2-(clorometil)quinazolina (61 mg) y carbonato potásico (224 mg), y la mezcla se agitó durante 4 h a 80°C. A continuación, se añadió más carbonato potásico (10 mg) y la mezcla se agitó durante otras 3 h a 80°C. Después del enfriamiento, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 37 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético. Se trataron 29 mg de esta sal con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se agitó durante 2 h. A continuación, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 40°C para dar 18 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,51 min; m/z = 451,2 [M+H]+
Ejemplos 42 y 43. 8-(4-[2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil)-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol y 3-bromo-8-(4-[2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil)-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se añadió DMF seca (4 ml) a 8-(4-(2-(1 H-pirazol-1 -il)etoxi)fenil)-6-cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol (52 mg), seguido por N-bromosuccinimida (44 mg). La mezcla se agitó durante 3 h a 40°C. Se añadió más N-bromosuccinimida (22 mg) y la mezcla se agitó durante otras 3 h a 40°C. Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían cada uno de los dos productos se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó.
Ejemplo 42. 8-(4-[2-(4-Bromo-pirazol-1 -il)-etoxi]-fenil)-6-cloro-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000065_0002
Se obtuvieron 7 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,57 min; m/z = 481,1 [M+H]+
Ejemplo 43. 3-Bromo-8-(4-[2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil)-6-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000066_0001
Se obtuvieron 5 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 2,13 min; m/z = 559,0 [M+H]+
Ejemplo 44. 2-[4-(6-Cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-pirazol-1-il]-etanol
Figure imgf000066_0002
Se agitó sal de ácido 8-(1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-6-cloro-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indoltrifluoroacético (55 mg) en una mezcla de ACN (1,5 ml) y ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml) durante 16 h. Después de la retirada del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 18 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC4): RT = 1,16 min; m/z = 355,2 [M+H]+
Ejemplo 45. 6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(2-pirazol-1 -il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]piridina
Figure imgf000066_0003
El compuesto del epígrafe se sintetizó análogamente a la síntesis del compuesto del ejemplo 8, usando 185 mg de 6-cloro-8-yodo-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol y 170 mg de 1-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)-1 H-pirazol y tratando la mezcla de reacción en un horno de microondas durante 15 min a 100°C. Después de la purificación mediante HPLC, el residuo de la extracción con EA se liofilizó directamente, usando agua/ACN como el disolvente. Se obtuvieron 129 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,52 min; m/z = 417,1 [M+H]+
Ejemplo 46. 6-Cloro-9-ciclopropilmetil-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000067_0001
Se disolvió 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-pirido[3,4-b]indol (3 g, 8,94 mmol) en DME desgasificado (150 ml) y agua desgasificada (48 ml). Después de la adición de carbonato sódico (3,8 g, 35,75 mmol), la mezcla de reacción se barrió con argón. Después del calentamiento hasta reflujo, se disolvieron ácido 2,6-dicloro-3-piridinilborónico (3,4 g, 17,72 mmol) y BDFP (1,46 g, 1,79 mmol) en DMF seca (45 ml), y la solución se añadió a la mezcla de reacción a través de una bomba de jeringa a lo largo de 8 h. Después de 2,5 h, se añadió a la mezcla de reacción una cantidad adicional de 1,46 g (1,79 mmol) de BDFP. Cuando se terminaba la adición a través de la bomba de jeringa, la mezcla se enfrió, se filtró, el precipitado se lavó con DCM y el filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. Se obtuvieron 1,33 g del compuesto del epígrafe en la forma la sal de ácido 6-cloro-9-ciclopropilmetil-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-pirido[3,4-b]indoltrifluoroacético. Esta sal se disolvió en EA, y la solución se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre un cartucho de SiO2 de 30 g (EA:HEP 4:1). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío y el residuo se trató con una mezcla de HEP/EA (15 ml, 4:1) y la mezcla se trató en un baño de ultrasonidos. El disolvente se retiró a vacío y el sólido obtenido se secó bajo alto vacío para dar 711 mg del compuesto del epígrafe.
LC/MS (Método LC3): RT = 1,08 min; m/z = 402,0 [M+H]+
Ejemplo 47. 5-(6-Cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-piridino-2-carbonitrilo
Figure imgf000067_0002
Se cargaron dioxano desgasificado (15 ml, abs.) y agua desgasificada (4 ml) en un matraz de dos bocas de 25 ml bajo argón. Se añadieron 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-pirido[3,4-b]indol (300 mg, 0,86 mmol), carbonato sódico (272,8 mg, 2,57 mmol), éster pinacólico de ácido 2-cianopiridino-5-borónico (217,0 mg, 0,94 mmol) y BDFP (175,2 mg, 0,21 mmol), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 h. Se añadió EA (5 ml), la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de diatomita y se eluyó con EA (4 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 149 mg (36%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC /M S (M é tod o LC 6): RT = 1 ,10 m in ; m /z = 373 ,2 [M+H]+
Ejemplo 48. 5-(6-Cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-3-metil-piridino-2-carbonitrilo
Figure imgf000068_0001
Se hicieron reaccionar 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-pirido[3,4-b]indol (300,0 mg, 0,86 mmol), carbonato de cesio (559,0 mg, 1,72 mmol), BDFP (201,0 mg, 0,25 mmol) y éster pinacólico de ácido 2-ciano-3-metilpiridino-5-borónico (419 mg, 1,72 mmol) y se trataron análogamente a como se describe para el compuesto del ejemplo 47. Se obtuvieron 273 mg (64%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,13 min; m/z = 387,1 [M+H]+
Ejemplo 49. 6-Cloro-9-ciclopropilmetil-1 -metil-8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxacin-7-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000068_0002
Se hicieron reaccionar 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-pirido[3,4-b]indol (250,0 mg, 0,71 mmol), carbonato sódico (227,3 mg, 2,15 mmol), BDFP (146,0 mg, 0,18 mmol) y 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxacina (197 mg, 0,72 mmol) y se trataron análogamente a como se describe para el compuesto del ejemplo 47. Se obtuvieron 335 mg (88%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,09 min; m/z = 419,2 [M+H]+
Ejemplo 50. 6-Cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-8-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000068_0003
Se hicieron reaccionar 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-pirido[34-b]indol (270 mg, 0,77 mmol), carbonato de cesio (403 mg, 1,54 mmol), 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (424 mg, 1,55 mmol) y BDFP (45 mg) y se trataron análogamente a como se describe para el compuesto del ejemplo 47. Se obtuvieron 213 mg (52%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 1,01 min; m/z = 417,2 [M+H]+
Ejemplo 51.6-Cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-8-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-piridin-3-il]-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000069_0001
Se hicieron reaccionar 8-bromo-6-cloro-9-ciclopropilmetil-1-metil-pirido[3,4-b]indol (270 mg, 0,77 mmol), carbonato de cesio (504 mg, 1,55 mmol), éster pinacólico de ácido 2-(4-metilpiperacin-1 -il)piridino-5-borónico (469 mg, 1,55 mmol) y BDFP (181 mg, 0,22 mmol) y se trataron análogamente como se describe para el compuesto del ejemplo 47. Se obtuvieron 320 mg (74%) del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC6): RT = 0,93 min; m/z = 446,2 [M+H]+
Ejemplo 52. 6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol
Figure imgf000069_0002
Un recipiente de reacción para microondas se cargó con 8-bromo-6-cloro-9-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-9H-pirido[3,4-b]indol (173 mg), carbonato sódico (201 mg), 2-(4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (166 mg), BDFP (77 mg), DME (6 ml) y agua (2 ml). Después de 12 min a 130°C en un horno de microondas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. En primer lugar, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice seguido por una purificación adicional mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío, la fase acuosa se fijó hasta un pH básico con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 103 mg del compuesto del epígrafe.
LC /M S (M é tod o LC 5): RT = 1 ,70 m in ; m /z = 393 ,3 [M+H]+
Ejemplo 53. 6-Cloro-5-(6-cloro-9-ciclopropilmetil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-piridin-2-ilamina
Figure imgf000070_0001
En un recipiente para microondas, se disolvió 6-cloro-9-ciclopropilmetil-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-pirido[3,4-b]indol (20 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (0,5 ml), y se añadió una solución de amoníaco (0,1 ml, 25% in agua). Después de 2 h a 160°C en un horno de microondas, se añadió solución de amoníaco adicional (0,1 ml) y el calentamiento se continuó durante 1,75 h a 200°C. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante RP HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el ACN se retiró a vacío y el residuo se liofilizó para dar 30 mg del compuesto del epígrafe en la forma de su sal con ácido trifluoroacético.
LC/MS (Método LC5): RT = 1,59 min; m/z = 383,1 [M+H]+
Los compuestos de los ejemplos de la fórmula I listados en la Tabla 1 se sintetizaron análogamente a las síntesis de compuestos de los ejemplos de la fórmula I descritos anteriormente. En la Tabla 1, en la columna "Ej. N°", se da el número del ejemplo, en la columna "LC/MS" se da el número del método de HPLC especificado anteriormente que se usaba en la caracterización por LC/MS del compuesto de los ejemplos, en la columna "RT" se da el tiempo de retención de HPLC observado en minutos, y en la columna "MS" se da la relación de masa a carga m/z de ion molecular observado o un ion relacionado y el tipo del ion. Como en el caso de los compuestos de la fórmula I cuya síntesis se describe con detalle anteriormente, el método de ionización en la caracterización por MS era ES+ si el ion especificado es [M+H]+ u otro ion positivo, y ES- si el ion especificado es [M-H]- u otro ion negativo.
Tabla 1
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(a) Aislado en la forma de hidrocloruro de 6-cloro-1-metil-8-(4-fenoxifenil)-9H-pirido[3,4-b]indol Datos de 1H NMR de ejemplo de compuestos de los ejemplos
Ejemplo 6
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 (ppm) = 8,45 (d, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 5,52 (s, 2 H), 4,29 (c, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 0,68 (t, 3 H) Ejemplo 7
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,54 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,17 (t, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 5,16 - 5,28 (m, 1 H), 5,04 - 5,15 (m, 1 H), 4,13 (s a, 1 H), 3,37 (s a, 1), 2,85 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 0,80 (t, 3 H)
Ejemplo 8
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 (ppm) = 11,14 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,54 - 7,75 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 2 H), 4,53 (d, 2 H), 4,36 (d, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H) Ejemplo 10
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) = 9,22 (s, 1 H), 8,48 - 8,53 (m, 2 H), 8,28 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 5,21 (c, 2 H), 4,95 (t, 1 H), 4,26 (t, 2 H), 3,80 (c, 2 H)
Ejemplo 13
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,17 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,62 -7,68 (m, 2 H), 7,49 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 2 H), 6,28 (t, 1 H), 4,56 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 2,77 (s, 3 H) Ejemplo 21
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 15,26 (s a, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 4,41 (c, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 0,89 (t, 3 H)
Ejemplo 22
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,61 - 8,73 (m, 2 H), 8,51 (a d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 7,10 - 7,15 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H)
Ejemplo 27
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 12,31 (s a, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,60 - 7,74 (m, 3 H), 7,13 - 7,21 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H)
Ejemplo 33
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 12,66 (s a, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,70 (a d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 2 H), 7,18 - 7,21 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H)
Ejemplo 39
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,18 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H)
Ejemplo 45
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,11 (s a, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 6,27 (t, 1 H), 4,56 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H) Ejemplo 46
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 (ppm) = 9,11 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,76 (dd, 1 H), 0,69 - 0,80 (m, 1 H), -0,17 - 0,28 (m, 2 H), 0,03 - 0,16 (m, 2 H) Ejemplo 55
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 9,47 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,69 (a d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 4,18 - 4,36 (m, 1 H), 3,74 - 3,95 (m, 1 H), 0,99 (t, 3 H)
Ejemplo 116
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 (ppm) = 8,58 (d, 1 H), 8,54 (dd, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,69 - 7,74 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 4,34 (c, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 0,74 (t, 3 H)
Ejemplo 148
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,81 (d, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,60 (a d, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 4 H), 7,61 (d, 1 H), 4,18 (c, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 0,86 (t, 3 H)
Ejemplo 149
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 12,45 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,54 (a d, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H)
Ejemplo 184
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,18 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,23 (d,1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,40 - 7,45 (m, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 4,22 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 1,96 - 2,03 (m, 2 H)
Ejemplo 209
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,87 (d, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 4,45 (c, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 0,92 (t, 3 H)
Ejemplo 215
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,30 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 6,75 - 6,84 (m, 2 H), 6,10 (s, 2 H), 2,79 (s, 3 H)
Ejemplo 228
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 11,18 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 2 H), 3,92 - 4,00 (m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,53 - 2,67 (m, 3 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,93 - 2,03 (m, 1 H), 1,49 - 1,58 (m, 1 H)
Ejemplo 256
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,66 - 8,78 (m, 2 H), 8,54 (d, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 3 H), 7,14 - 7,21 (m, 2 H), 4,54 (d, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,33 (c, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 0,84 (t, 3 H)
Ejemplos biológicos
A) Ensayo de actividad condrogénica en células ATDC5
El potencial condrogénico de los compuestos de la invención se determinó usando células ATDC5 condrogénicas clónales de ratón (T. Atsumi y cols., Cell Differ. Dev. 1990, 30, 109-116). Las células ATDC5 se derivan de células de teratocarcinoma AT805 embrionarias de ratón y se usan frecuentemente para estudiar el proceso de diferenciación condrogénica multifásico desde células precursoras hasta condrocitos (C. Shukunami y cols., Exp. Cell Res. 1998, 241, 1-11; H. Akiyami y cols., J. Bone Miner. Res. 1996, 11, 22-28; H. Akiyami y cols., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 235, 142-147; C. Shukunami y cols., J. Cell Biol. 1996, 133, 457-468; C. Shukunami y cols., J. Bone Miner. Res. 1997, 12, 1174-1188). Las células ATDC5 indiferenciadas crecen in vitro hasta confluencia, mostrando una morfología fibroblastoide. En presencia de insulina, las células sufren condensación transitoria y forman numerosas estructuras nodulares (nódulos de cartílago). La naturaleza cartilaginosa de estos nódulos se mostraba mediante tinción con Alcian Blue como evidencia de la producción de proteoglicano (agrecano) y la expresión de colágeno tipo II (mediante análisis de la expresión), ambos marcadores moleculares de condrocitos (C. Shukunami y cols., J. Cell Biol. 1996, 133, 457-468).
La diferenciación condrogénica de células ATDC5 en condrocitos por los compuestos de la invención se determinó al medir la inducción de proteína de colágeno tipo II como un marcador de condrocitos, un componente estructural de la matriz extracelular que constituye más de 80% de la masa del cartílago (D.R. Eyre, Clin. Orthop. Relat. Res. 2004, 427 Suppl, S118-S122). Las células ATDC5 se obtuvieron de RIKEN y se cultivaron como monocapa en medio de cultivo basal (medio de Eagle con modificación de Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/F12, Invitrogen, # 31331 -093) complementado con 10 pg/ml de transferrina (Roche, # 10652202001), selenito sódico 3x10E-8 M (Sigma, # S-5261) y suero de ternero fetal al 5% (FCS Gold, PAA, # A15-251)), a 37°C y 5% de CO2 en matraces de plástico de 75 cm2 o 300 cm2 subconfluentemente para la propagación. Las células ATDC5 se recogieron y se resuspendieron en medio de cultivo de diferenciación que consistía en medio de cultivo basal complementado con 10 pg/ml de insulina (Sigma, # I9278), para iniciar la diferenciación condrogénica. Para estudiar el efecto de los compuestos de prueba, las células ATDC5 se sembraron en placas de 96 pocillos (3,0x10E4 células por pocillo en 200 pl de medio de cultivo de diferenciación). Se añadieron compuestos de prueba disueltos en DMSO para dar concentraciones de compuesto crecientes, típicamente de 40 nM a 10 pM, y una concentración de DMSO final de 0,1%. En cada placa de 96 pocillos, se incluyeron pocillos de control que no contenían compuesto de prueba sino la misma concentración de DMSO, es decir células sin tratar, y se usaron como referencia para la determinación del efecto de los compuestos de prueba sobre las células, y se incluyeron pocillos que contenían un compuesto de referencia interno en una concentración de 10 pM y se usaron como control positivo y para estandarizar los resultados. Las células de los pocillos se incubaron durante 4 días a 37°C y 5% de CO2 , seguido por la cuantificación del colágeno tipo II intracelular.
La cuantificación de colágeno tipo II en las células ATDC5 se realizó mediante tinción por inmunofluorescencia de colágeno tipo II, y la intensidad de fluorescencia se midió usando un sistema de obtención de imágenes celular de alto contenido (ImageXpress, Molecular Device). Para la tinción por inmunofluorescencia de colágeno intracelular, el medio se retiró después de la incubación del compuesto y las células se fijaron con 200 pl/pocillo de metanol/agua (95%/5%). Las células se permeabilizaron en 200 pl/pocillo de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 0,2% de Triton X100 durante 15 min y, después de la retirada de la solución, se bloquearon durante 30 min con 200 pl/pocillo de PBS/0,2% de Triton X100 que contenía 1% de albúmina sérica bovina (BSA) para evitar la unión inespecífica. Después de la etapa de bloqueo, la solución se retiró y se añadió solución de tinción de colágeno tipo II. Una solución del anticuerpo primario anti-(colágeno tipo II) de ratón (Quartett Immundiagnostika, # 031502302) se diluyó 1:100 en PBS/1% de BSA, y se añadieron a cada pocillo 50 pl de la solución y se incubaron 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con PBS, se añadieron 50 pl por pocillo de una segunda solución de anticuerpo y se incubaron durante 1 hora. La segunda solución de anticuerpo contenía PBS/1% de BSA con una dilución 1:250 de anticuerpo caprino anti-(IgG (H+L) de ratón acoplado con el colorante fluorescente Alexa Fluor 488 (Invitrogen, # A11029), y el colorante fluorescente Hoe 33342 para teñir los núcleos con una concentración final de 2 pg/ml. La intensidad de señal de fluorescencia se midió con respecto al colorante fluorescente Alexa Fluor 488 y con respecto al colorante Hoe 33342, y las señales integradas a lo largo de 9 campos dentro de cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
El cambio de la intensidad de señal de fluorescencia derivada de colágeno tipo II se calculó para cada concentración de compuesto con relación al control (células no tratadas, es decir sin compuesto de prueba añadido), y se calculó un valor de EC50 (concentración eficaz 50 (en pM (micromol/litro)), es decir la concentración de compuesto a la que el efecto del compuesto sobre la inducción de colágeno tipo II alcanza 50% de la inducción máxima) usando un procedimiento de ajuste de señal sigmoideo. Para permitir la comparación de las actividades de los compuestos determinadas en diferentes experimentos, dada la variación biológica natural de la respuesta condrogénica entre diferentes experimentos, se incluyó en todos los experimentos un compuesto de referencia interna a una concentración de 10 pM, y para cada concentración se calculó la inducción de colágeno tipo II en porcentaje en relación con el compuesto de referencia interna a 10 pM. El porcentaje de inducción máximo (con relación al compuesto de referencia interna a una concentración de 10 pM) de un compuesto se denomina Emáx. Los valores de EC50 (en pM) y los valores de Emáx (en porcentaje) obtenidos para los compuestos de la invención en esta prueba se dan en la Tabla 2. En la Tabla 2, el valor de Emáx "a" indica un porcentaje de inducción máximo de menos de 20%, el valor de Emáx "b" indica un porcentaje de inducción máximo de 20% a menos de 50%, el valor de Emáx "c" indica un porcentaje de inducción máximo de 50% a menos de 80%, y el valor de Emáx "d" indica un porcentaje de inducción máximo de más de 80%, en cada caso con relación al compuesto de referencia interna a una concentración de 10 pM.
Tabla 2
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B) Ensayo de actividad condrogénica en cultivos de pellas de condrocitos humanos primarios
En este ensayo, se recogen condrocitos articulares humanos mediante digestión enzimática a partir de cartílago articular y se someten varias veces a pases para desdiferenciar los condrocitos y propagar las células. Las células se cultivan como pellas celulares en presencia de los compuestos de la invención a lo largo de 2 semanas, y la diferenciación condrogénica se cuantifica mediante la producción del marcador condrogénico agrecano (proteoglicano).
Con detalle, se recogieron condrocitos primarios mediante digestión enzimática a partir de cartílago de pacientes con osteoartritis sometidos a cirugía de sustitución de la articulación de la rodilla, y se cultivaron in vitro. Las células se sometieron a pases una o dos veces y se crioconservaron partes alícuotas. Para iniciar los experimentos de condrogénesis, las partes alícuotas celulares se descongelaron, se cultivaron en medio de crecimiento de condrocitos (CGM, Lonza, # CC-3216) y se sometieron a pases dos veces para propagar y diferenciar adicionalmente las células. Los cultivos de las pellas se iniciaron al sembrar 2,5x10E5 células por pocillo en una placa de pocillos profundos de 96 pocillos en 600 gl de medio de diferenciación de condrocitos que consistía en medio de Eagle con modificación de Dulbecco (DMEM, Invitrogen, # 41966), 1x solución de ITS (insulina/transferrina/selenito sódico; 100x solución: Invitrogen, # 51500056), 5 gg/ml de ácido linoleico (Sigma, # L1012-1G), 1x aminoácidos no esenciales (100x solución: Invitrogen, # 11140); dexametasona 10 nM, 2 ng/ml de TGF-p1 (factor de crecimiento transformante p1) y 10 gg/ml de ácido ascórbico. Las células se hicieron rotar hasta pellas mediante centrifugación (10 min, 400 x g). Se añadieron compuestos de prueba disueltos en DMSO para dar concentraciones de compuesto crecientes, típicamente de 40 nM a 10 gM, y una concentración de DMSO final de 0,1%, y las pellas celulares se cultivaron a 37°C y 5% de CO2 durante 2 semanas. En cada placa de 96 pocillos se incluyeron pocillos de control que no contenían compuesto de prueba sino la misma concentración de DMSO, es decir células no tratadas, y se usaron como referencia para la determinación del efecto de los compuestos de prueba sobre las células, y se incluyeron pocillos que contenían un compuesto de referencia interna a una concentración de 10 gM y se usaron como control positivo y para estandarizar los resultados.
El medio de diferenciación de condrocitos y los compuestos se cambiaron dos veces por semana hasta la recogida de las pellas.
Para la recogida de las pellas, se retiró medio y la pella se homogeneizó mediante digestión enzimática. Se añadieron 100 gl de solución de proteasa que contenía 0,4 mg/ml de papaína, fosfato sódico 50 mM, EDTA 4 mM y 0,48 mg/ml de L-cisteína a la pella en cada pocillo de una placa de 96 pocillos, la placa se selló con un papel de aluminio para sellar placas (SILVERseal, Greiner Bio-One) y se incubó durante de 4 a 6 horas a 65°C con agitación.
La concentración de proteoglicano (agrecano) se determinó mediante la cuantificación de las cadenas laterales de glicosaminoglicano sulfatado del agrecano usando el ensayo de Blyscan (estuche de Biocolor). Partes alícuotas del digesto de papaína se transfirieron a 400 gl de solución colorante Blyscan y se incubaron a temperatura ambiente durante 45 min con agitación (1200 rpm). La mezcla se centrifugó a 3760 x g durante 45 min, el sobrenadante se descartó y la pella teñida se redisolvió en 400 gl de reactivo de disociación Blyscan mediante rotación hasta que el precipitado se disolvía completamente. La densidad óptica se midió a 656 nm usando un instrumento Tecan Saphire2, y la cantidad de proteoglicano se determinó frente a una curva estándar con 4-sulfato de condroitina.
La inducción de proteoglicano (agrecano) se calculó para cada concentración de compuesto con relación al control (células no tratadas, es decir sin compuesto de prueba añadido), y un valor de EC50 (concentración eficaz 50 (en gM (micromol/litro)), es decir la concentración de compuesto a la que el efecto del compuesto sobre la inducción de proteoglicano (agrecano) alcanza 50% de la inducción máxima) usando un procedimiento de ajuste de señal sigmoideo. Para permitir la comparación de las actividades de los compuestos determinadas en diferentes experimentos, dada la variación biológica natural de la respuesta condrogénica entre diferentes experimentos, se incluyó en todos los experimentos un compuesto de referencia interna a una concentración de 10 gM, y para cada concentración se calculó la inducción de proteoglicano (agrecano) en porcentaje en relación con el compuesto de referencia interna a 10 gM. El porcentaje de inducción máximo (con relación al compuesto de referencia interna a una concentración de 10 gM) de un compuesto se denomina Emáx. Los valores de EC50 (en gM) y los valores de Emáx (en porcentaje) obtenidos para los compuestos de la invención en esta prueba se dan en la Tabla 3. En la Tabla 3, el valor de Emáx "a" indica un porcentaje de inducción máximo de menos de 40%, el valor de Emáx "b" indica un porcentaje de inducción máximo de 40% a menos de 100%, el valor de Emáx "c" indica un porcentaje de inducción máximo de 100% a menos de 200%, y el valor de Emáx "d" indica un porcentaje de inducción máximo de más de 200%, en cada caso con relación al compuesto de referencia interna a una concentración de 10 gM.
Tabla 3
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Los compuestos de la invención también se pueden probar en los modelos animales descritos en los ejemplos biológicos C) y D), que son modelos in vivo de osteoartritis (OA) en roedores.
C) OA inducida por inestabilidad articular en ratas después de transección del ligamento cruzado anterior y meniscectomía parcial (ACLT-pMx)
En este modelo, se induce osteoartritis a través de cirugía ACLT-pMx en ratas y la evaluación del daño articular histopatológico se efectúa como resultado primario. Bajo anestesia general mediante isoflurano (4%-5% en 3 l/min de O2) la pata izquierda de las ratas se afeita y se desinfecta con Cutasept® (Beiersdorf, Alemania). A continuación, con la pata en extensión, se realiza una incisión cutánea parapatelar sobre la cara medial de la articulación. Después de dislocar la rótula lateralmente, se realiza una incisión de la cápsula articular sobre la cara medial del tendón rotuliano para acceder al espacio articular. El ligamento cruzado anterior se transecta usando un gancho afilado modificado ("Ohrhebel nach Wagener"; Aesculap, # of 285 R). A continuación, el menisco medial se retrae suavemente y la parte craneal del menisco (30%) se extirpa cuidadosamente al usar un microbisturí Aesculap para asegurar que el cartílago del fémur y la tibia no se dañe. Durante la cirugía, el espacio articular se lava con solución salina al 0,9% para retirar toda la sangre de la articulación y para prevenir el daño mediante el secado del tejido. Después de la recolocación de la rótula, la cápsula articular se cierra con suturas absorbibles Safil® (B. Braun Melsungen, Alemania). La piel se cierra con suturas Dafilon® 3/0 (B. Braun Melsungen, Alemania). Se administra buprenorfina subcutáneamente (0,06 mg/kg) como un tratamiento analgésico posquirúrgico.
El comienzo del tratamiento con un compuesto de prueba es siete días después de la cirugía. Los animales reciben inyecciones intraarticulares de 0,1 a 1 mg/articulación del compuesto de prueba suspendido en 50 gl de vehículo en la articulación de la rodilla operada hasta en intervalos semanales, mientras que los animales de control reciben inyecciones de 50 gl del vehículo. El día 28 después de la cirugía, todos los animales son sacrificados para el análisis histológico e histopatológico, que se realiza según se describe en el ejemplo biológico D).
D) Modelo espontáneo de OA en cobayas Dunkin Hartley
En este modelo, se usan cobayas Dunkin Hartley de la raza HsdDhl:DH (Harlan Laboratories, Países Bajos), que es una raza muy usada para modelos animales espontáneos de OA debido a que sus cambios histológicos y bioquímicos se asemejan a los de la OA humana (A. M. Bendele y cols., Arthritis Rheum. 1988, 31,561-565), a la edad de 6 meses. Se sabe que los cambios histológicos empiezan a la edad de aproximadamente 3 meses y la gravedad de la enfermedad se incrementa con la edad (P. A. Jiménez y cols., Lab. Anim. Sci. 1997, 47, 598-601). Por lo tanto, el inicio del tratamiento en este modelo es a la edad de 6 meses y continuaba hasta que los animales alcanzaban una edad de un mínimo de 12 meses.
Los animales reciben inyecciones intraarticulares de 0,1 a 3 mg/articulación del compuesto de prueba suspendido en 100 gl de vehículo en la articulación de la rodilla derecha hasta en intervalos semanales, mientras que los animales de control recibían inyecciones de 100 gl del vehículo. Después de un mínimo de 6 meses de tratamiento, todos los animales se sacrificaban para análisis histológico e histopatológico.
La evaluación de las pruebas descritas en los ejemplos C) y D) se realiza al día siguiente.
Para el procesamiento histológico del tejido, las articulaciones de la rodilla derecha de los animales se extirparon en el eje medio del fémur y la tibia y se pusieron en formalina al 10% durante 3 días, para fijar el tejido. Después de la fijación, las rodillas se descalcificaron en ácido fórmico (Immunocal®,Decal Chemical Corp., NY, EE. UU. de A.) durante 11 días, se deshidrataron en el procesador de tejidos TP 1020® (Leica, Alemania) y se embebieron en parafina. La rodilla completa embebida en parafina se secciona en serie (secciones en corona) en un micrótomo giratorio con un grosor de 7 gm y las secciones se tiñen con hematoxilina/eosina (H&E) o safranina O/Fast Green (SO). Para cada rodilla, se definen 4 subregiones de la articulación de la rodilla (tibia o fémur medial o lateral). De cada subregión, se seleccionan 5 secciones con el daño más grave y son evaluadas por dos observadores con enmascaramiento para el tratamiento al usar una puntuación de Mankin modificada.
Se toman imágenes digitales de secciones en corona histológicas teñidas con H&E así como teñidas con SO de toda la articulación de la rodilla usando un AxioScanner® de Zeiss. Después de la conversión en archivos tif y la transferencia al software de análisis de imágenes digitales Visiopharm Integrator System (VIS; Versión N° 3.0.15.0; Visiopharm, Dinamarca), el tejido del cartílago, los condrocitos, la superficie de cartílago teñida con SO y el hueso subcondral se segmentan. Como región de interés (ROI) se eligen un rectángulo de 1,2 x 0,5 mm que cubre la mayoría de la superficie de cartílago afectada y el hueso subcondral subyacente en la meseta tibial medial. A continuación, se cuantifica el grado de destrucción del cartílago y la esclerosis del hueso subcondral al medir los siguientes parámetros: índice de fibrilación (FI; la anchura de la región de interés (caja) dividida por la longitud de curvatura de la superficie de cartílago, es decir medidas de la irregularidad de la superficie del cartílago); la superficie de cartílago; el número de condrocitos (número de células por superficie de cartílago residual); el número absoluto de condrocitos residuales; la superficie de cartílago que contiene proteoglicano (teñida con SO); la superficie de hueso sólido subcondral.
Para el análisis estadístico de los datos, los resultados se dan como mediana, rango de datos intercuartílico y completo (puntuación histopatológica) o media ± SEM (histomorfometría). La significación estadística del efecto de un compuesto sobre la patología articular evaluada histomorfométricamente se determina mediante un análisis unidireccional de la varianza seguido por una prueba de Dunnett para comparaciones múltiples frente al grupo tratado con vehículo. Se aplican una prueba de Kruskal-Wallis y comparaciones múltiples mediante la prueba de Dunn frente al grupo tratado con vehículo, para las puntuaciones histopatológicas semicuantitativas. Se usa SAS® v8.2 a través de la interfaz del software Everstat v5.0 para los análisis estadísticos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000128_0001
    sales farmacéuticamente aceptables,
    A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), ciano y R30;
    cada uno de R1, R3, R4 y R6 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4);
    R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil(C1-C4)-O-C(O)-;
    R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O-, ciano, R7-O-C(O)-y R8-N(R9)-C(O)-;
    cada uno de R7, R8, R9, R20, R2
    Figure imgf000128_0002
    se selecciona indepen que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
    R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo
    (C1-C4) e hidroxi, y en uno o dos grupos C(R26)(R27), los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
    R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o insaturado y comprende 0,
    1,2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes no sustituido o sustituido sobre átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
    R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O-, ciano, R33-N(R34)-y Het;
    Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R40), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
    con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea 8-fenil-9H-pirido[3,4-b]indol.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
    A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y R30;
    cada uno de R1, R3, R4 y R6 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
    R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
    R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
    R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    cada uno de R20, R22, R25, R31 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
    R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22), O y S(O)m y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C3) e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
    R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o insaturado y comprende 0, 1, 2 o 3 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
    R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo, alquil(C1-C4)-O- y ciano;
    Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R40) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
    A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25) y O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y R30;
    cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
    R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C3);
    cada uno de R3 y R6 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
    R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano;
    R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Het, ciano y alquil(C1-C4)-O-, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    cada uno de R20, R22, R25, R31 y R40 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
    R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano, y dos grupos R21 unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el grupo A, junto con los átomos de carbono que los soportan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R22) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo C1;
    cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C3) e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
    R30 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31), O y S(O)m, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
    R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alquil(C1-C4)-O-;
    Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular seleccionado de la serie que consiste en N(R40) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C3);
    m se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
    A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20) y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, en donde el fenilo y el grupo heterocíclico no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 4 miembros catenarios de los que 0 o 1 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25) y O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R30;
    cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
    R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
    cada uno de R3 y R6 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
    R5 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C2);
    R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C5), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C5) y Het, y en donde todos los grupos cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C2) idénticos o diferentes;
    cada uno de R20, R25 y R31 se selecciona independientemente de los otros de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3);
    R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
    cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo C1 e hidroxi, y en un grupo C(R26)(R27) los grupos R26 y R27 unidos al mismo átomo de carbono pueden ser conjuntamente oxo;
    R30 es un anillo monocíclico de 3 miembros a 6 miembros o bicíclico de 9 miembros a 10 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
    R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3), hidroxi y oxo;
    Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros o 5 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular que es O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C3) idénticos o diferentes;
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
    A se selecciona de la serie que consiste en fenilo y los grupos heterocíclicos aromáticos pirazolilo y piridinilo, en donde el fenilo y los grupos heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo o una cadena que consiste en de 1 a 3 miembros catenarios de los que 0 o 1 miembro catenario es un miembro heterocatenario que es O, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y R30;
    cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1 ;
    R2 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C 1 ;
    R3 y R6 son hidrógeno;
    R5 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C2);
    R10 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C5), en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C5) y Het; R21 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil(C1-C4)-O- y ciano;
    cada uno de R26 y R27 se selecciona independientemente del otro de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1 ;
    R30 es un anillo monocíclico de 3 miembros a 6 miembros, que es saturado o aromático y comprende 0, 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R31) y O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R32 idénticos o diferentes;
    R31 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3);
    R32 se selecciona de la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C3);
    Het es un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 miembros o 5 miembros, que comprende 1 miembro heteroanular que es O, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C3) idénticos o diferentes;
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes que puedan estar presentes sobre un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es fenilo, que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G es R30.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es un enlace directo;
    G se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y ciano.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 o 2 miembros heteroanulares idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N, N(R20), O y S y está unido a través de un átomo de carbono anular, y que no está sustituido o está sustituido en átomos de carbono anulares con uno o más sustituyentes R21 idénticos o diferentes;
    E es una cadena que consiste en de 1 a 5 miembros catenarios de los que 0, 1 o 2 miembros catenarios son miembros heterocatenarios idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en N(R25), O y S(O)m, y los otros miembros catenarios son grupos C(R26)(R27) idénticos o diferentes;
    G es R30.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona de la serie que consiste en:
    6-Bromo-9-etil-1 -metil-8-(1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
    2-(4-[6-Cloro-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il]pirazol-1-il)etanol,
    6-Cloro-1-metil-8-[4-(2-pirazol-1-iletoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Bromo-9-etil-1 ,3-dimetil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,9-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1,5-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    8-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-6-carbonitrilo,
    6-Cloro-1 -metil-8-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-1,5-dimetil-8-[4-(2-pirazol-1-il-etoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]piridina,
    6-Cloro-9-ciclopropilmetil-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-(2,6-dicloro-piridin-3-il)-9-etil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    8-(2,6-Dicloro-piridin-3-il)-1,6-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-9-etil-1 -metil-8-(1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-(4-cloro-fenil)-9-etil-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-(4-metoxi-fenil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-croman-6-il-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-8-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Bromo-9-etil-1 -metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    4-(6-Cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-8-il)-piridin-2-ilamina,
    6-Cloro-1-metil-8-[4-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Cloro-9-etil-1-metil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol,
    6-Bromo-9-etil-1-metil-8-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-9H-pirido[3,4-b]indol, y
    6-Cloro-9-ciclopropilmetil-8-(1-piridin-3-ilmetil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirido[3,4-b]indol,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
    Figure imgf000134_0001
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, en donde los grupos A, E, G, R1 a R6 y R10 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en el compuesto de la fórmula I, o están presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, el grupo X en el compuesto de la fórmula II es un grupo de salida, y los grupos Y en los compuestos de la fórmula III son hidrógeno o alquilo (C1-C4) o los dos grupos Y, junto con el resto -O-B-O- al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 miembros o 6 miembros, que comprende 2 o 3 átomos de carbono como átomos anulares además del resto -O-B-O-y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4).
  12. 12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un producto farmacéutico.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el uso como un estimulante de la condrogénesis o la formación de cartílago o como un inductor de factores de transcripción SOX o para el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor.
  15. 15. Uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para estimular la condrogénesis o el cartílago o para el tratamiento de trastornos articulares degenerativos, cambios degenerativos del cartílago, fibrosis, procesos inflamatorios o dolor.
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