KR20160055190A - 트립토판 하이드록실레이스 억제제로서 스파이로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 예를 들어, 위장관, 심혈관, 폐, 염증, 대사, 및 낮은 골밀도 질환, 그리고 세로토닌 증후군, 및 암을 포함하는 말초 세로토닌 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 트립토판 하이드록실레이스(TPH), 특히 아이소형 1(TPH1)의 억제제인 스파이로사이클릭 화합물에 관한 것이다.

Description

트립토판 하이드록실레이스 억제제로서 스파이로사이클릭 화합물{SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS TRYPTOPHAN HYDROXYLASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 예를 들어, 위장관, 심혈관, 폐, 염증, 대사, 및 낮은 골밀도 질환, 그리고 세로토닌 증후군, 및 암을 포함하는 말초 세로토닌 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 트립토판 하이드록실레이스(TPH), 특히 아이소형 1(TPH1)의 억제제인 스파이로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 뉴런, 평활근, 및 기타 세포 유형에 작용함으로써 중추 및 말초 기능을 조절하는 신경전달물질이다. 5-HT는 여러 생리적 및 심리적 과정의 제어 및 조정에 관련된다. 중추신경계(CNS)에서, 5-HT는 기분, 식욕, 및 기타 행동 기능을 조절한다. GI 계에서, 5-HT는 일반적인 위장운동 촉진 역할을 하고 GI 관과 뇌 사이의 감각(예컨대, 구역 및 포만)의 중요한 매개체이다. 말초 5-HT 신호전달계의 기능이상은 여러 병태의 병인에 관련된 것으로 보고되어 왔다 (예를 들어: Mawe, G. M. & Hoffman, J. M. Serotonin Signalling In The Gut-functions, Dysfunctions And Therapeutic Targets. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology 10, 473-486 (2013); Gershon, M. D. 5-hydroxytryptamine (serotonin) In The Gastrointestinal Tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 20, 14-21 (2013); Lesurtel, M., Soll, C., Graf, R. & Clavien, P.-A. Role of Serotonin In The Hepato-gastrointestinal Tract: An Old Molecule For New Perspectives. Cellular And Molecular Life Sciences: CMLS 65, 940-52 (2008)을 참조하라). 이들은 골다공증(예컨대 Kode, A. et al. FOXO1 Orchestrates The Bone-suppressing Function Of Gut-derived Serotonin. The Journal of Clinical Investigation 122, 3490-503 (2012); Yadav, V. K. et al. Pharmacological Inhibition Of Gut-derived Serotonin Synthesis Is A Potential Bone Anabolic Treatment For Osteoporosis. Nature Medicine 16, 308-12 (2010); Yadav, V. K. et al. Lrp5 Controls Bone Formation By Inhibiting Serotonin Synthesis In The Duodenum. Cell 135, 825-37 (2008)), 암(예컨대 Liang, C. et al. Serotonin Promotes The Proliferation Of Serum-deprived Hepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation Of FOXO3a. Molecular Cancer 12, 14 (2013); Soll, C. et al. Serotonin Promotes Tumor Growth In Human Hepatocellular Cancer. Hepatology 51, 1244-1254 (2010); Pai, V. P et al. Altered Serotonin Physiology In Human Breast Cancers Favors Paradoxical Growth And Cell Survival. Breast Cancer Research: BCR 11, R81 (2009); Engelman, K., Lovenberg, W. & Sjoerdsma, A. Inhibition Of Serotonin Synthesis By Para-chlorophenylalanine In Patients With The Carcinoid Syndrome. The New England Journal of Medicine 277, 1103-8 (1967)), 심혈관(예컨대 Robiolio, P. A. et al. Carcinoid Heart Disease: Correlation of High Serotonin Levels With Valvular Abnormalities Detected by Cardiac Catheterization and Echocardiography. Circulation 92, 790-795 (1995).), 당뇨병(예컨대 Sumara, G., Sumara, O., Kim, J. K. & Karsenty, G. Gut-derived Serotonin Is A Multifunctional Determinant To Fasting Adaptation. Cell Metabolism 16, 588-600 (2012)), 죽상경화증(예컨대 Ban, Y. et al. Impact Of Increased Plasma Serotonin Levels And Carotid Atherosclerosis On Vascular Dementia. Atherosclerosis 195, 153-9 (2007)), 그리고 위장관(예컨대 Manocha, M. & Khan, W. I. Serotonin and GI Disorders: An Update on Clinical and Experimental Studies. Clinical and Translational Gastroenterology 3, e13 (2012); Ghia, J.-E. et al. Serotonin Has A Key Role In Pathogenesis Of Experimental Colitis. Gastroenterology 137, 1649-60 (2009); Sikander, A., Rana, S. V. & Prasad, K. K. Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility And Irritable Bowel Syndrome. Clinica Chimica Acta ; International Journal of Clinical Chemistry 403, 47-55 (2009); Spiller, R. Recent Advances In Understanding The Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility In Functional Bowel Disorders: Alterations In 5-HT Signalling And Metabolism In Human Disease. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2, 25-31 (2007); Costedio, M. M., Hyman, N. & Mawe, G. M. Serotonin And Its Role In Colonic Function And In Gastrointestinal Disorders. Diseases of the Colon and Rectum 50, 376-88 (2007); Gershon, M. D. & Tack, J. The Serotonin Signaling System: From Basic Understanding To Drug Development For Functional GI Disorders. Gastroenterology 132, 397-414 (2007); Mawe, G. M., Coates, M. D. & Moses, P. L. Review Article: Intestinal Serotonin Signalling In Irritable Bowel Syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 23, 1067-76 (2006); Crowell, M. D. Role Of Serotonin In The Pathophysiology Of The Irritable Bowel Syndrome. British Journal of Pharmacology 141, 1285-93 (2004)), 폐(예컨대 Lau, W. K. W. et al. The Role Of Circulating Serotonin In The Development Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. PloS One 7, e31617 (2012); Egermayer, P., Town, G. I. & Peacock, A. J. Role Of Serotonin In The Pathogenesis Of Acute And Chronic Pulmonary Hypertension. Thorax 54, 161-168 (1999)), 염증성(예컨대 Margolis, K. G. et al. Pharmacological Reduction of Mucosal but Not Neuronal Serotonin Opposes Inflammation In Mouse Intestine. Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-304901 (2013); Duerschmied, D. et al. Platelet Serotonin Promotes The Recruitment Of Neutrophils To Sites Of Acute Inflammation In Mice. Blood 121, 1008-15 (2013); Li, N. et al. Serotonin Activates Dendritic Cell Function In The Context Of Gut Inflammation. The American Journal of Pathology 178, 662-71 (2011)), 또는 간 질환 또는 장애(예컨대 Ebrahimkhani, M. R. et al. Stimulating Healthy Tissue Regeneration By Targeting The 5-HT2B Receptor In Chronic Liver Disease. Nature Medicine 17, 1668-73 (2011))를 포함한다. 다양한 5-HT 수용체를 차단하거나 자극하는 다수의 약제학적 제제가 또한 5-HT 조절이상에 관련된 광범한 의학적 장애를 나타낸다(예를 들어: Wacker, D. et al. Structural Features For Functional Selectivity At Serotonin Receptors. Science (New York, N.Y .) 340, 615-9 (2013)을 참조하라).
5-HT 생합성에서의 속도-제한 단계는 이산소에 의한 트립토판의 하이드록시화이고, 이는 보조 인자 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)의 존재에서 트립토판 하이드록실레이스(TPH; EC 1.14.16.4)에 의하여 촉매화된다. 결과적인 산화된 생성물, 5-하이드록시트립토판(5-HTT)이 차후 방향족 아미노산 데카복실레이스(AAAD; EC 4.1.1.28)에 의하여 탈카복실되어 5-HT가 생성된다. 페닐알라닌 하이드록실레이스(PheOH) 및 티로신 하이드록실레이스(TH)와 함께, TPH는 프테린-의존성 방향족 아미노산 하이드록실레이스 패밀리에 속한다.
TPH의 두 가지 척추동물 아이소형, 즉 TPH1 및 TPH2가 동정되었다. TPH1은 송과체 및 비-뉴런 조직, 가령 위창자(gastrointestinal, GI) 관에 위치한 장크롬친화(enterochromaffin, EC) 세포에서 주로 발현된다. TPH2(뇌 내의 우세 형태)는 뉴런 세포, 가령 등쪽 솔기 또는 근육층신경얼기 세포에서 전적으로 발현된다. 5-HT 생합성에 관련된 말초계와 중추계는 격리되며, 5-HT는 혈액뇌장벽을 가로지를 수 없다. 그러므로, 5-HT의 약리학적 효과가 주변부 내의 TPH, 주로 창자 내의 TPH1에 영향을 미치는 물질에 의하여 조절될 수 있다.
소수의 페닐알라닌-유도된 TPH1 억제제가 알려져 있다. 한 예로, TPH의 매우 약하고 비선택적인 비가역 억제제인 p-클로로페닐알라닌(pCPA)이 카르시노이드 종양 환자의 화학요법으로 유발된 구토, 그리고 설사 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, pCPA는 중심에 분포되고, 그 결과, 이의 투여가 환자 및 동물의 우울증의 발병 및 기타 CNS 기능 변경과 연관된다. p-에틴일 페닐알라닌은 pCPA보다 더욱 선택적이고 더욱 효력있는 TPH 억제제이지만 (Stokes, A. H. et al. p-Ethynylphenylalanine: A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hydroxylase. Journal of Neurochemistry 74, 2067-73 (2000), pCPA와 같이 중추 5-HT 생성에 또한 영향을 미치고, TPH (및 가능하게는 다른 단백질)의 합성에 비가역적으로 간섭하는 것으로 생각된다.
더욱 최근에는, 더 큰 페닐알라닌-유도된 TPH 억제제가 뇌 5-HT 수준에 영향을 미치지 않고 장 5-HT 농도를 감소시키는 것으로 보고되었다 (Zhong, H. et al. Molecular dynamics simulation of tryptophan hydroxylase-1: binding modes and free energy analysis to phenylalanine derivative inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 14, 9947-62 (2013); Ouyang, L. et al. Combined Structure-Based Pharmacophore and 3D-QSAR Studies on Phenylalanine Series Compounds as TPH1 Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 13, 5348-63 (2012); Camilleri, M. LX-1031, A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor, And Its Potential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 23, 193-200 (2011); Cianchetta, G. et al. Mechanism of Inhibition of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors Revealed by Co-crystal Structures and Kinetic Analysis. Current chemical genomics 4, 19-26 (2010); Jin, H. et al. Substituted 3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 5229-32 (2009); Shi, Z.-C. et al. Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors For The Potential Treatment Of Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of medicinal chemistry 51, 3684-7 (2008); Liu, Q. et al. Discovery And Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis In The Gastrointestinal Tract. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325, 47-55 (2008)).
현재 5-HT-연관 질환을 치료 및 예방하기 위한 수단으로서 장 5-HT 수준을 선택적으로 감소시키려는 요구가 있다. 본 명세서에 기재된 TPH1 억제제는 이러한 요구를 해결하도록 의도된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 TPH-억제 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 구성요소 변수는 본 명세서에서 정의된다.
본 발명은 또한 본 발명의 TPH-억제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TPH 효소를 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시켜 TPH, 가령 TPH1를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 말초 세로토닌 저하 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자의 질환 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자의 질환 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
상세한 설명
화합물
본 발명은 화학식 I의 TPH-억제 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서:
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
L은 O 또는 NR4이고;
W는 N 또는 CR5이고;
X는 N 또는 CR6이고;
Y는 N 또는 CR7이고;
여기서 X 및 Y 중 하나만이 N이고;
R1은 H, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)p NR11R12 , 또는 -(CR8R9)pC(O)NR11R12이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 페닐은 F, Cl, Br, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5 및 R6은 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 다이알킬아미노, 하이드록시, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, ORa, 및 NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R11 및 R12는 H 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R14는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R15는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R16은 C1-4 알킬 또는 NR18aR18b이고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
R17은 C1-4 알킬, NR18aR18b, 또는 OR18c이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
R18a 및 R18b는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
또는 R18a 및 R18b는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R18c는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
RA는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 또는 S(O)2NRc2Rd2이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
RB는 H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 또는 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
RC 및 RD는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
Cy1 및 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
각각의 RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, 및 Rb5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc , Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬싸이오, C1-4 알킬아미노, 및 다이(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 또는 3이고; 그리고
q는 1 또는 2이고;
여기서 임의의 앞서 언급한 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹은 선택적으로 1, 2, 또는 3 옥소 치환기를 포함하고, 여기서 존재하는 각각의 옥소 치환기는 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리-형성 탄소, 질소, 또는 황 원자 상에서 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 TPH-억제 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서:
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
L은 O 또는 NR4이고;
W는 N 또는 CR5이고;
X는 N 또는 CR6이고;
Y는 N 또는 CR7이고;
여기서 X 및 Y 중 하나만이 N이고;
R1은 H, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 페닐, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)p NR11R12 , 또는 -(CR8R9)pC(O)NR11R12이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 페닐은 F, Cl, Br, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5 및 R6은 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 다이알킬아미노, 하이드록시, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, ORa, 및 NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R11 및 R12는 H 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R14는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R15는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R16은 C1-4 알킬 또는 NR18aR18b이고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
R17은 C1-4 알킬, NR18aR18b, 또는 OR18c이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
R18a 및 R18b는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
또는 R18a 및 R18b는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
R18c는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
RA는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 또는 S(O)2NRc2Rd2이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
RB는 H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 또는 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
RC 및 RD는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
Cy1 및 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
각각의 RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, 및 Rb5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc , Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬싸이오, C1-4 알킬아미노, 및 다이(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 또는 3이고; 그리고
q는 1 또는 2이고;
여기서 임의의 앞서 언급한 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹은 선택적으로 1, 2, 또는 3 옥소 치환기를 포함하고, 여기서 존재하는 각각의 옥소 치환기는 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리-형성 탄소, 질소, 또는 황 원자 상에서 치환된다.
일부 구체예에서, L은 O이다.
일부 구체예에서, L은 NR4이다.
일부 구체예에서, W는 CR5이고; X는 N이고; Y는 CR7이다.
일부 구체예에서, W는 N이고; X는 N이고; Y는 CR7이다.
일부 구체예에서, W는 CR5이고; X는 CR6이고; Y는 N이다.
일부 구체예에서, W는 CR5이고; X는 CR6이고; Y는 CR7이다.
일부 구체예에서, W는 N이고; X는 CR6이고; Y는 CR7이다.
일부 구체예에서, R2는 H이고 R3은 H이다.
일부 구체예에서, R2는 H이고 R3은 C1-4 알킬이다.
일부 구체예에서, R2는 H이고 R3은 메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 H이고 R3은 C1-4 할로알킬이다.
일부 구체예에서, R2는 H이고 R3은 트라이플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, n은 1이다.
일부 구체예에서, n은 2이다.
일부 구체예에서, R1은 H이다.
일부 구체예에서, R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 페닐, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)p NR11R12, 또는 -(CR8R9)pC(O)NR11R12이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 페닐은 F, Cl, Br, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, R1은 에틸이다.
일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, R5는 H이다.
일부 구체예에서, R6은 H이다.
일부 구체예에서, R7은 H 이외의 것이다.
일부 구체예에서, R7은 C1-4 알킬, NR13R14, 또는 OR15이다.
일부 구체예에서, R7은 NR13R14이다.
일부 구체예에서, R7은 NH2이다.
일부 구체예에서, R7은 C1-4 알킬이다.
일부 구체예에서, R7은 OR15이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 C3-10 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 4 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐, 아다만탄일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린일, 3,4-다이하이드로퀴나졸린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린일, 또는 피리딜이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, RA, RB, RC, 및 RD 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
일부 구체예에서, RA, RB, RC, 및 RD 중 적어도 둘은 수소 이외의 것이다.
일부 구체예에서, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구체예에서, RA는 3-메틸-1H-피라졸-1-일이다.
일부 구체예에서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, RB는 H이다.
일부 구체예에서, RB는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, RB는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, RB는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, RB는 할로이다.
일부 구체예에서, RC는 H이다.
일부 구체예에서, RC는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, RD는 H이다.
일부 구체예에서, RD는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa를 가진다:
Figure pct00004
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb를 가진다:
Figure pct00005
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIc를 가진다:
Figure pct00006
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IId를 가진다:
Figure pct00007
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIe를 가진다:
Figure pct00008
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, L은 O이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, L은 NR4이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, R3은 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, R2는 CF3이고 R3은 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, R5는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIc, IId, 또는 IIe를 가지고, R6은 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가진다:
Figure pct00009
Figure pct00010
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가진다:
Figure pct00011
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가진다:
Figure pct00012
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가진다:
Figure pct00013
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가진다:
Figure pct00014
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, Cy2는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가진다:
Figure pct00015
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가지고, Cy2는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIA를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가진다:
Figure pct00016
여기서 a는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RB는 H 또는 할로이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RB는 할로이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII를 가지고, RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가진다:
Figure pct00017
여기서 a는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, R2는 CF3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, R1은 H 또는 C1-10 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RB는 Cy2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RB는 H 또는 할로이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RB는 할로이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RC는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RD는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명 일부 구체예의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII를 가지고, a는 0이다.
일부 구체예에서, -C(O)OR1이 부착되는 카이랄 탄소는 S 배열을 가진다.
일부 구체예에서, -R2이 부착되는 탄소는 카이랄이고 R 배열을 가진다.
명확성을 위하여 개별적인 구체예들의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정한 특징이, 또한 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 간결성을 위하여 단일 구체예의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징이, 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 부조합으로 제공될 수 있다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 "치환기"로서 수소를 형식상으로 대체함을 의미한다. 수소 원자는 형식상으로 제거되고 치환기에 의하여 대체된다. 단일 이가 치환기, 예컨대 옥소는 둘의 수소 원자를 대체할 수 있다. 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환 또는 치환됨을 의미한다. 치환기는 독립적으로 치환되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에서 일어날 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의하여 한정되는 것으로 이해되어야 한다. 정의 전반에 걸쳐, 용어 "Ci -j"는 끝점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 i 및 j는 정수이며 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
n이 정수인 용어 "n-원"은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 중의 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일이 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴이 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜이 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌이 10-원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본 명세서의 다양한 곳에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의하여 허용되는 대로 임의의 고리 일원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
변수가 1회를 초과하여 나타나는 본 발명의 화합물에 대하여, 각각의 변수는 변수를 한정하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 두 R 그룹을 가지는 구조가 기재될 경우, 두 R 그룹은 R에 대하여 한정된 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "Ci -j 알킬"은, i 내지 j 탄소 원자를 가지는 직선-사슬 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 10, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 보유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 및 t-뷰틸 등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "Ci -j 알콕시"는, 알킬 그룹이 i 내지 j 탄소 원자를 가지는 화학식 -O-알킬의 그룹을 지칭한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시)를 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 3 탄소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, "Ci -j 알켄일"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지고 i 내지 j 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4 탄소 원자를 보유한다. 알켄일 그룹의 예는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "Ci -j 알킬아미노"는 알킬 그룹이 i 내지 j 탄소 원자를 가지는 화학식 -NH(알킬)의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "다이-Ci -j-알킬아미노"는 둘의 알킬 그룹이 각각, 독립적으로, i 내지 j 탄소 원자를 가지는 화학식 -N(알킬)2의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "싸이오"는 화학식 -SH의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "Ci -j 알킬싸이오"는 알킬 그룹이 i 내지 j 탄소 원자를 가지는 화학식 -S-알킬의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 " Ci -j 아릴"은, i 내지 j 고리-형성 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4 접합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 지칭하고, 가령 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센일, 페난트렌일 등이지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 구체예에서, 아릴 그룹은 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 구체예에서, 아릴 그룹은 페닐이다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "아릴알킬"은 화학식 -Ci -j 알킬-(Ci -j 아릴)의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-3 알킬이다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 벤질이다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "Ci -j 사이클로알킬"은, i 내지 j 고리-형성 탄소 원자를 가지는 비-방향족 고리탄화수소 모이어티를 지칭하고, 이는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알켄일렌 그룹을 선택적으로 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4 접합된 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 접합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 또는 헤테로아릴)를 가지는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜테인, 사이클로펜텐, 사이클로헥세인 등의 벤조 또는 피리도 유도체가 또한 포함된다. 사이클로알킬 그룹이 접합된 방향족 고리를 포함할 경우, 사이클로알킬 그룹은 방향족 또는 비-방향족 부분 어느 쪽에서나 한 원자에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 결합을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 C3-10 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만탄일 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -Ci -j 알킬-(Ci -j 사이클로알킬)의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬알킬은 C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, 여기서 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬알킬은 C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬이다.
본 명세서에서 사용 시, "Ci -j 할로알콕시"는 i 내지 j 탄소 원자를 가지는 화학식 -O-할로알킬의 그룹을 지칭한다. 예의 할로알콕시 그룹은 OCF3이다. 추가적인 예의 할로알콕시 그룹은 OCHF2이다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택되는 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택되는 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로 그룹은 F이다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "Ci -j 할로알킬"은, 동일하거나 상이할 수 있는 하나의 할로겐 원자 내지 2s+1 할로겐 원자를 가지는 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 "s" 는 알킬 그룹 내 탄소 원자의 수이고, 알킬 그룹은 i 내지 j 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 할로알킬 그룹은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 또는 트라이플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 그룹은 트라이플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 고리 일원을 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 모이어티(예컨대, 2, 3 또는 4 접합된 고리를 가짐)를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 그룹은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 그룹은 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 이는 모노사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가진다. 헤테로아릴 그룹이 하나 초과의 헤테로원자 고리 일원을 보유할 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 내의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 예의 헤테로아릴 그룹은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 싸이아졸, 이미다졸, 퓨란, 싸이오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 벤조싸이오펜, 벤조퓨란, 벤즈아이속사졸, 이미다조[1,2-b]싸이아졸, 퓨린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
5-원 헤테로아릴은 탄소 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 또는 3) 고리 원자를 포함하는 다섯의 고리-형성 원자를 가지는 헤테로아릴 그룹이다. 예의 5-원 헤테로아릴은 싸이엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸릴, 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴은 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 또는 3) 고리 원자가 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 여섯의 고리-형성 원자를 가지는 헤테로아릴 그룹이다. 예의 6-원 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일을 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 -Ci -j 알킬-(헤테로아릴)의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 부분이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가지는 5-10 원 헤테로아릴-C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 부분이 모노사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가지는 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬이다.
본 명세서에서 사용 시, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알켄일렌 그룹을 선택적으로 포함하고, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 일원을 가지는 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 하나 초과의 헤테로원자를 보유할 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 스파이로 시스템을 비롯하여 모노- 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4 접합된 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비-방향족 고리에 접합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 또는 헤테로아릴)를 가지는 모이어티, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 다이하이드로벤조퓨란 등이 또한 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 접합된 방향족 고리를 포함할 경우, 헤테로사이클로알킬 그룹은 방향족 또는 비-방향족 부분 어느 쪽에서나 한 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리(들) 중의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 (예컨대 하나 또는 둘의 옥소 치환기를 가져) 카보닐, 또는 설폰일 그룹(또는 다른 산화된 결합)을 형성할 수 있고, 또는 질소 원자가 사차화될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가지는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5- 내지 6-원 또는 5- 내지 7-원이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤조퓨란, 아제티딘, 아제페인, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 및 피란을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 추가적인 예는 2-옥소테트라하이드로퓨란일, 2-옥소피롤리딘일, 2-옥소이미다졸리딘일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일, 및 2-옥소-1,3-다이옥솔란-4-일을 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 -Ci -j 알킬-(헤테로사이클로알킬)의 그룹을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬알킬은 5-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 5-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬알킬은 5-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고 여기서 헤테로사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 고리 일원을 가진다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예컨대, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 지시되지 않는 한 모든 입체 이성질체, 가령 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 알려져 있고, 가령 라세미 혼합물의 분할에 의하거나 입체선택적 합성에 의한다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 여러 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체의 혼합물로서 단리되거나 이성질체 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할이 당해 분야에서 알려진 임의의 여러 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예의 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 카이랄 분할 산을 이용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 가령 D 및 L 형태의 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포설폰산, 가령 -캄포설폰산이다. 분별 결정화에 적합한 다른 분할제는 입체 이성질성으로 순수한 형태의 -메틸벤질아민(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체 이성질성으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로에틸, 1,2-다이아미노사이클로헥세인 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)로 충전된 컬럼에서 용리에 의하여 또한 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변 이성체 형태를 또한 포함할 수 있다. 호변 이성체 형태는 단일 결합을 동시에 일어나는 양성자의 이동과 함께 인접한 이중결합으로 교환하는 것으로부터 기인한다. 호변 이성체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 가지는 이성질성 양성자 첨가 상태인 양성자성 호변 이성체를 포함한다. 예의 양성자성 호변 이성체는 케톤 - 엔올 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 차지할 수 있는 환 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌, 그리고 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
용어 "화합물"은, 본 명세서에서 사용 시, 나타난 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 동위체를 포함함을 의미한다. 특정한 하나의 호변 이성체 형태로서 이름 또는 구조에 의하여 식별 가능한 본 명세서의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변 이성체 형태를 포함하는 것으로 의되된다. 입체중심의 특정 배열을 명시하지 않고 이름에 의하여 식별된 본 명세서의 화합물은 입체중심에서의 모든 가능한 배열을 포괄함을 의미한다 예를 들어, 본 발명의 화합물 중의 특정 입체중심이 R 또는 S일 수 있지만, 화합물의 이름 또는 구조가 이를 나타내지 않을 경우, 입체중심은 R 또는 S일 수 있다.
모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 다른 물질, 가령 물 및 용매와 함께 발견될 수 있거나 (예컨대, 수화물 및 용매화합물) 단리될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 농후한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 중량으로 최소 약 50%, 최소 약 60%, 최소 약 70%, 최소 약 80%, 최소 약 90%, 최소 약 95%, 최소 약 97%, 또는 최소 약 99%의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염 단리 방법은 당해 분야에서 일상적인 것이다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과다한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질,조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다.
표현, "주위 온도" 및 "실온"은, 본 명세서에서 사용 시, 당해 분야에서 이해되고, 일반적으로 온도, 예컨대, 대략 반응이 수행되는 방의 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용 시, "약제학적으로 허용되는 염"은, 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환하여 모체 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 종래의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의하여 염기성 또는 산성 모이어티를 보유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 두 가지의 혼합물 중에서 화학량론적량의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에터, EtOAc, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올, 또는 뷰탄올) 또는 아세토나이트릴(CH3CN)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에서 발견된다.
하기 표는 전반적으로 사용된 일부 약어의 일람표이다.
약어
atm 기압
BOC tert-뷰틸-옥시-카보닐
CAS# Chemical Abstract Service 등록 번호
CBS Corey-Bakshi-Shibata (촉매)
CH3CN 아세토나이트릴
CBZ 카보벤질옥시
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 다이메틸에터
DMF 다이메틸 폼아마이드
dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드
ee 거울상 초과량
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
min 분
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOAc 아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOAc 포타슘 아세테이트
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
mCPBA 3-메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
MTBE 메틸 t-뷰틸 에터
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
PAH 폐동맥 고혈압
PE 석유 에터
PheOH 페닐알라닌 하이드록실레이스
Prep-TLC 제조용 박층 크로마토그래피
p-TSA 파라-톨루엔 설폰산
RT 실온
SNAr 친핵성 방향족 치환
TBAF 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
tBuOH tert-뷰탄올
TBTU O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄
테트라플루오로보레이트
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
TH 타이로신 하이드록실레이스
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트라이메틸실릴
TMSI 트라이메틸실릴 아이오다이드
TPH 트립토판 하이드록실레이스
합성
본 명세서에 기재된 화합물 제조 절차가 하기 도식 1-10에 관련하여 제공된다. 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물질에 따라 변할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 선택된다. 구체적 절차는 실시예 섹션에 제공된다. 화합물은 ChemDraw® v.12 (Perkin-Elmer)에 포함된 "structure to name" 기능을 이용하여 명명된다.
전형적으로, 반응 진행은 요망되는 경우 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 HPLC-MS에 의하여 모니터링될 수 있다. 중간체 및 생성물은 실리카겔을 통한 크로마토그래피, 재결정화, HPLC 및/또는 역상 HPLC에 의하여 정제될 수 있다. 아래 기재된 반응에서, 원하지 않는 반응 참여를 방지하기 위하여 반응성 작용기(가령 하이드록시, 아미노, 싸이오, 또는 카복시 그룹)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 그러한 그룹의 혼입, 그리고 이들을 도입 및 제거하기 위하여 요구되는 방법이 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다 (예를 들어, Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999) 참조). 합성 도식에서 하나 이상의 탈보호 단계가 최종적으로 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여 요구될 수 있다. 도식에 나타난 보호기는 예로서 이용되고, 다른 양립성인 대안의 그룹에 의하여 대체될 수 있다. 다음 도식에서 사용된 출발 물질은 구입될 수 있거나 화학 문헌에 기재된 방법에 의하여, 또는 이의 개조에 의하여, 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 단계를 수행하는 순서는 도입되는 보호기 또는 작용기 그리고 이용된 시약 및 반응 조건에 따라 변할 수 있지만, 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물은 도식 1에 일반적으로 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 다이옥세인 중의 알코올(여기서 RA, RB, RC, RD에 의하여 치환된 고리는 화학식 I의 고리 A에 상응함) (예컨대, 중간체 1 참조)을 염기(예컨대, Cs2CO3)의 존재에서 다이클로로 헤테로사이클(예컨대, 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘)로 처리하고, 수시간(예컨대 12-24 h)동안 환류하도록 가열한다. 단계 2에서, 화학식 B(예컨대, (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트)의 스파이로사이클을 용매(예컨대, 다이옥세인) 중의 화합물 A의 용액에 염기(예컨대 Na2CO3)의 존재에서 첨가하고, 환류하도록 가열하여 화학식 C의 화합물이 제공된다. 단계 3에서, 화학식 C의 화합물의 아미노 보호기 (P)(예컨대 CBZ 또는 BOC)를 (예컨대 보호기의 성질에 따라 TMSI, 전이 금속-촉매화 수소화, 또는 강산을 사용하여) 제거한다. 단계 4에서, 화학식 D의 화합물을 에스터 가수분해에 의하여 (예컨대, 수성 THF 중의 LiOH를 사용하여) 얻는다. 일부 예에서, 단계 3 및 4의 순서는 역전될 수 있다.
Figure pct00018
도식 1
도식 1에서 사용된 알코올(예컨대, 중간체 1)은 도식 2에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 용매(예컨대 DMSO) 중의 염기(예컨대 포타슘 t-뷰톡사이드)의 용액에 3-메틸 피라졸 및 아릴 브로마이드 E(예컨대, 1,4-다이브로모-2-플루오로벤젠)를 첨가하고, 혼합물을 수시간(예컨대 12-24 h) 동안 가열하여 화학식 F의 화합물이 제공된다. 단계 2에서, 화학식 F의 화합물을 용매(예컨대, THF) 중에서 그리냐르 시약(예컨대, i-PrMgCl)으로 처리한 다음, 용매(예컨대, THF) 중에서 에틸 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜 화학식 G의 케톤이 제공된다.
그 대신에, 먼저 화학식 E1의 플루오로 방향족 화합물을 강염기(예컨대, LDA)로 처리한 다음, 중간체 아릴 리튬을 트라이플루오로아세트산 에틸 에스터로 포획하여 화학식 F1의 화합물(단계 1a)이 제공되어 화학식 G의 케톤을 얻을 수 있다. 차후의 단계 2a에서, 3-메틸 피라졸이 염기(예컨대, K2CO3)의 존재에서 용매 환류(예컨대, 톨루엔)하에 SNAr 반응에 의하여 화학식 F1의 케톤에 도입될 수 있다. 단계 3에서, 용매(예컨대, 아세토나이트릴) 중에서 전이 금속 촉매(예컨대, 펜타메틸 사이클로펜타다이엔일 이리듐 (III) 클로라이드 이합체) 및 카이랄 리간드(예컨대, (1R,2R)-(-)-N-(4-톨루엔 설폰일)-1,2-다이페닐 에틸렌 다이아민)의 존재에서 카이랄 전달 수소화(예컨대, 포타슘 포메이트를 사용하여)에 의하여, 또는 대신 용매(예컨대, THF) 중에서 보레인 시약(예컨대 카테콜 보레인) 및 카이랄 촉매(예컨대 (S)-2-메틸-CBS 옥사자보롤리딘)을 사용하여 화학식 G의 케톤을 입체특이적으로 화학식 H의 카이랄 알코올로 전환시킨다. 그 대신에, 화학식 J의 케톤로부터 출발하여 유사한 방식으로 화학식 K의 알코올을 제조할 수 있다 (단계 2c). 화학식 J의 케톤을 비활성 용매(예컨대, THF) 중의 플루오라이드 공급원(예컨대, TBAF)의 존재에서 화학식 E2의 아릴 에스터를 친핵성 실릴화제(예컨대, 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실레인)와 반응시켜 한 단계로 (단계 2c) 제조할 수 있다.
Figure pct00019
도식 2
다른 유형의 산소 또는 질소 링커 그룹(L-그룹)이 도식 3에 나타난 바와 같이 자리잡을 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 다이옥세인 중의 B(예컨대, (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트)의 스파이로사이클릭 화합물에 다이-할로 헤테로사이클(예컨대, 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘)을 염기(예컨대, Cs2CO3)의 존재에서 용매 환류(예컨대, 다이옥세인)하에 첨가하여 화학식 M의 화합물이 제공된다. 단계 2에서, 용매(예컨대, 다이옥세인) 중의 화학식 M의 화합물에 염기(예컨대, Cs2CO3)의 존재에서 화학식 O의 알코올 또는 아민(예컨대, 중간체 7 또는 16)을 첨가한다. 환류하도록 수시간(예컨대, 12-24 h) 동안 가열한 후, 화학식 P의 화합물을 얻는다. 단계 3에서, 화학식 P의 화합물의 아미노 보호기 (P)(예컨대 CBZ 또는 BOC)를 (TMSI, 전이 금속-촉매화 수소화, 또는 산을 사용하여) 제거한다. 이후, 단계 4에서, 화학식 Q의 화합물을 에스터 가수분해에 의하여 (예컨대, 수성 THF 중의 LiOH를 사용하여) 얻는다. 일부 예에서, 단계 3 및 4의 순서는 역전될 수 있다.
Figure pct00020
도식 3
특정한 치환기 및 치환 패턴을 위하여, 팔라듐-매개 커플링 반응(예컨대, 스즈키(Suzuki) 또는 스틸레(Stille) 반응)이 도식 4a, 4b, 및 4c에 나타난 바와 같이 이용될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 용매(예컨대, 수성 다이옥세인) 중의 화학식 R 의 화합물에 보론산 또는 보로네이트(예컨대, 페닐 보론산)를 팔라듐 촉매(예컨대, PdCl2(dppf)-CH2Cl2) 및 염기(예컨대, KHCO3)의 존재에서 첨가하고, 혼합물을 수시간(예컨대, 12-24) 동안 환류하도록 가열하여 화학식 S의 화합물이 제공된다. 단계 3에서, 화학식 S의 화합물의 아미노 보호기 (P)(예컨대 CBZ 또는 BOC)를 (TMSI, 전이 금속-촉매화 수소화, 또는 산을 사용하여) 제거한다. 이후, 단계 4에서, 화학식 T의 화합물을 에스터 가수분해에 의하여 (예컨대, 수성 THF 중의 LiOH를 사용하여) 얻는다. 일부 예에서, 단계 2 및 3의 순서는 역전될 수 있다. 화학식 U 또는 X의 화합물로써 출발할 경우 유사한 조건의 세트가 이용되어, 화학식 W 또는 AA의 화합물이 각각 얻어질 수 있다 (도식 4b 및 4c).
Figure pct00021
도식 4a
Figure pct00022
도식 4b
Figure pct00023
도식 4c
중심 6-원 고리(예컨대, W, X, 및 Y를 보유하는 고리)의 다양한 치환이 도식 5에 나타난 바와 같이 달성될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 비활성 용매(예컨대, CH2Cl2) 중의 화학식 AB의 메틸 설파이드의 용액에 산화제(예컨대, m-CPBA)를 첨가한다. 용액을 RT에서 수시간(예컨대, 12-24 h) 동안 교반하여 화학식 AC의 설폰이 제공된다. 단계 2에서, 용매(예컨대, 다이옥세인) 중의 화학식 AC의 화합물의 용액에 염기(예컨대, Cs2CO3)의 존재에서 화학식 B(예컨대, (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트)의 스파이로사이클릭 화합물을 첨가하고, 혼합물을 수시간(예컨대, 12-24 h) 동안 가열하여 화학식 AD의 설폰이 제공된다. 단계 3에서, 에스터 그룹을 수성 또는 알코올성 용매(예컨대, 수성 THF)에서 (예컨대, LiOH를 사용하여) 비누화하여 화학식 AE 산이 제공된다. 단계 4에서, 화학식 AE의 산을 알코올 또는 아민(예컨대, 페놀) 및 염기(예컨대, Cs2CO3)의 존재에서 수시간(예컨대, 16-24 h) 동안 용매(예컨대, 다이옥세인) 중에서 가열하고, 이어서 단계 5에서 (예컨대 TMSI, 전이 금속-촉매화 수소화, 또는 산을 사용하는) 아민의 탈보호에 의하여 화학식 AF의 화합물이 제공된다.
Figure pct00024
도식 5
에스터 그룹 치환기가 도식 6의 일반적 방법에 의하여 도입될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 비활성 용매(예컨대, CH2Cl2) 중의 화학식 AG의 산의 용액에 커플링 시약(예컨대, EDCI 및 DMAP)를 첨가하고, 이어서 알코올(예컨대, 프로판올)을 첨가하여 화학식 AH의 화합물이 제공된다. 단계 2에서, 벤질 에스터 및 N-CBZ 그룹의 벤질 그룹이 TMSI와 같은 시약으로써 또는 전이 금속-촉매화 수소화(예컨대, Pd/C와 함께 H2)에 의하여 제거되어, 화학식 AI의 화합물이 제공될 수 있다. 아미노 보호기가 BOC인 경우에, 강산(예컨대, TFA)을 사용하는 처리를 포함하는 추가의 단계 3이, 최종 탈보호를 위하여 이용될 수 있다.
Figure pct00025
도식 6
에틸 에스터는 일반적으로 도식 7에 따라 제조될 수 있다. 간략하게, 화학식 AJ의 화합물의 아미노 그룹의 탈보호는, 보호기가 CBZ인 경우 탈알킬제(예컨대, TMSI)의 사용으로써 또는 전이 금속-촉매화 수소화(예컨대, Pd/C와 함께 H2)에 의하여, 또는 보호기가 BOC인 경우 강산(예컨대, TFA 또는 HCl)으로써, 달성되어 AK가 제공될 수 있다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 여러 다른 보호기가 대안으로 사용될 수 있음을 인지할 것이다 (예를 들어, Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999) 참조).
Figure pct00026
도식 7
다앙한 에스터를 도식 8에 나타나는 바와 같이 산으로의 직접 알코올 커플링에 의하여, 또는 도식 9에 나타나는 바와 같이 산의 알킬화에 의하여 제조할 수 있다. 간략하게, 화학식 AL의 아미노산을 선택적으로 공용매(예컨대, 톨루엔)의 존재에서 알코올성 용매(예컨대, n-옥탄올)에 용해하고, 산(예컨대, p-TSA)의 존재에서, 선택적으로 물 포획 물질(예컨대, 분자체) 또는 장치(예컨대, 딘-스타크 트랩)의 존재에서 수시간(예컨대, 12-24 h) 동안 가열하여 화학식 AM의 에스터가 생성된다. 그 대신에, 단계 1에서, 화학식 AN의 산을 염기(예컨대, K2CO3)의 존재에서 용매(예컨대, DMF)에 용해하고 알킬 할라이드(예컨대, 2-클로로-에틸-다이메틸-아민)로 처리했다. 용액을 수시간(예컨대, 12-24 h) 동안 가열한 후, 화학식 AO의 에스터를 얻는다. 단계 2에서, (예컨대, BOC 보호기의 경우에 CH2Cl2 와 같은 비활성 용매 중에서 TFA와 같은 산을 사용하는) 아미노 보호기의 제거가 화학식 AP의 에스터를 제공한다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 다른 양립성인 탈보호 방법이 다른 유형의 아미노 보호기에 적용될 수 있다.
Figure pct00027
도식 8
Figure pct00028
도식 9
t-뷰틸 에스터는 도식 10에 나타나는 바와 같이 산으로의 직접 알코올 커플링에 의하여 제조될 수 있다. 간략하게, 단계 1에서, 화학식 AQ의 산을 t-뷰탄올의 존재에서 용매(예컨대, DMF)에 용해하고, 커플링제(예컨대, EDCI 및 DMAP)로 처리하여 화학식 AR의 화합물이 제공된다. 단계 2에서, 아미노 보호기의 제거가 앞서 기재된 바와 같이 달성되어 화학식 AS의 화합물이 제공된다.
Figure pct00029
도식 10
이용 방법
본 발명의 화합물은 세포를 억제량의 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포 내의 TPH1 효소의 활성을 억제하기 위하여 이용될 수 있다 . 세포는 살아 있는 생물의 조직의 일부일 수 있고, 또는 배양물 중에 있거나 살아 있는 생물로부터 단리될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 억제량의 본 발명의 화합물을 세포, 동물, 개체, 또는 환자에게 투여하여 동물, 개체, 또는 환자의 TPH1 효소의 활성을 억제하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 동물, 개체, 또는 환자에게 투여하여 동물, 개체, 또는 환자의 말초 세로토닌 수준을 저하시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비말초 세로토닌(예컨대, CNS에서의 5-HT)보다 선택적으로 말초 세로토닌(예컨대, GI 관에서의 5-HT)의 수준을 저하시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 선택도는 2-배 이상, 3-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 50-배 이상, 또는 100-배 이상이다.
말초 세로토닌 수준을 저하시킬 수 있는 TPH1 억제제로서, 본 발명의 화합물은 TPH1 효소의 비정상적 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환, 또는 상승되거나 비정상적인 말초 세로토닌 수준에 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 일부 구체예에서, 치료 또는 예방은 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 TPH1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
그 일부가 본 명세서에 기재된 생물학적 검정은 시험관내 및/또는 생체내 TPH(가령 TPH1)에 대한 화합물의 억제 효과를 결정하기 위하여 이용될 수 있다. 인간, 마우스, 및 래트 TPH1 및 인간 TPH2, PheOH, 및 TH에 대한 시험관내 생화학적 검정이 효소 활성의 억제 및 TPH1, TPH2, PheOH, 및 TH 사이의 선택도를 측정하기 위하여 이용될 수 있다. 게다가, 이들 화합물의 효능은, 예를 들어, 경구투여 이후 설치류의 장 5-HT 수준에 대한 이들의 효과를 측정하여 결정될 수 있다.
본 발명의 TPH1 억제제 투여에 의하여 치료 가능한 또는 예방 가능한 질환은, 예를 들어, 골다공증, 골다공증 거짓신경아교종 증후군(osteoporosis pseudoglioma syndrome, OPPG), 골감소증, 골연화증, 신장성 골형성장애, 파제트병, 골절, 및 뼈 전이와 같은 뼈 질환을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 골다공증, 가령 원발성 제1형(예컨대, 폐경후 골다공증), 원발성 제2형(예컨대, 노년성 골다공증), 및 속발성(예컨대, 스테로이드- 또는 글루코코르티코이드-유발 골다공증)이다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 골다공증성 또는 외상성 골절, 또는 정형외과적 시술과 연관된 외과적 골절(예컨대, 사지 연장술, 엄지건막류 제거, 보철과 연관된 뼈 형성 증가, 뼈 전이, 또는 척추 유합술)과 같은 뼈 골절 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 또는 예방 가능한 추가의 질환은 심혈관 질환, 가령 죽상경화증 및 특발성 또는 가족성 PH를 포함하고, 또한 기타 질환 또는 병태에 연관되거나 이에 의하여 초래된 PH를 포함하여 폐고혈압(pulmonary hypertension, PH)을 포함한다. 일부 구체예에서, PH 질환은 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)이다.
본 발명의 방법에 따라 치료 가능한 PAH의 유형은 (1) 특발성(IPAH), (2) 가족성(FPAH), 및 (3) 가장 흔한 PAH 유형인 연관성(APAH)을 포함한다. 마지막 것은 , 예를 들어, (1) 피부경화증 또는 루푸스와 같은 자가면역질환을 포함하는 콜라겐 혈관 질환 (또는 결합조직 질환); (2) 선천성 심장 및 폐 질환; (3) 문맥고혈압(예컨대, 간질환으로부터 기인함); (4) HIV 감염; (5) 약제 (예컨대, 식욕 억제제, 코카인, 및 암페타민; (6) 갑상선 장애, 글리코겐 축적병, 고셔병, 유전성 출혈성 모세혈관 확장증, 혈색소병증, 골수증식성 질환, 및 비장절제술을 포함하는 기타 병태를 비롯한 다른 의학적 병태에 연관된 PAH이다. APAH는 또한 폐정맥 폐쇄 질환(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) 및 폐모세혈관 혈관종증에서와 같이 비정상적 폐정맥 및/또는 모세혈관 협소화와 연관된 PAH일 수 있다. 또 다른 유형의 PAH는 신생아의 지속성 폐고혈압(persistent pulmonary hypertension, PPHN)과 관련된다.
본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 또는 예방 가능한 추가의 질환은 대사 질환, 가령 당뇨병 및 고지질혈증; 폐 질환, 가령 만성폐쇄폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 폐색전증; 위장관 질환, 가령 IBD, 결장염, 화학요법-유발 구토, 설사, 카르시노이드 증후군, 복강 질환, 크론병, 복통, 소화불량, 변비, 젖당 불내성, 제I형 및 제II형 MEN, 오길비(Ogilvie) 증후군, 췌장 콜레라 증후군, 췌장 기능부전, 크롬친화세포종, 피부경화증, 신체화 장애, 졸링거-엘리슨증후군, 또는 기타 위장관 염증성 병태; 간 질환, 가령 만성 간 질환; 암, 가령 간암, 유방암, 담관암종 , 결장암, 결장직장암, 신경내분비 종양, 췌장암, 전립선암, 및 뼈암(예컨대, 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 골모세포종, 유골골종, 골연골종, 내연골종, 연골점액유사 섬유종, 동맥류 뼈낭종, 단강 뼈낭종, 거대세포 종양, 및 뼈 종양); 혈액 질환(예컨대, 골수증식성 증후군, 골수형성이상증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 및 빈혈, 가령 재생불량 빈혈 및 신장 질환과 연관된 빈혈; 및 혈액 암(예컨대, 백혈병, 가령 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML))을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 세로토닌 증후군의 치료 및 예방에 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 환자의 혈장 콜레스테롤 저하, 혈장 트라이글리세라이드 저하, 혈장 글리세롤 저하, 혈장 유리 지방산 저하 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 알러지성 기도 염증(예컨대, 천식)과 같은 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭함을 의미한다. 일부 구체예에서, 생체외 세포는 포유류와 같은 생체로부터 절개한 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구체예에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 생체내 세포는 포유류와 같은 생체 내에 살아 있는 세포이다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉"시키는 것은 TPH1 효소를 가지는 개체 또는 환자, 가령 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 그리고, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 TPH1 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 표본을 포함하는 샘플에 주입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체 " 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의하여 추구되는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "치료"("treating" 또는 "treatment")는 1) 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 동반증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 억제 (즉, 병증 및/또는 동반증상의 추가적인 발달 정지), 또는 2) 질환 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 동반증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 개선 (즉, 병증 및/또는 동반증상 역전)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "예방"("preventing" 또는 "prevention")은 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애 상태가 되기 쉽지만 아직 질환의 병증 또는 동반증상을 겪거나 나타내지 않는 개체의 질환의 발병 또는 악화 억제를 지칭한다.
병용 요법
하나 이상의 추가적인 약제학적 제제 또는 치료 방법이 본 명세서에 개시된 다양한 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 제제는 본 발명의 화합물과 단일 투약 형태로 조합될 수 있고, 또는 제제는 개별적인 투약 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
혈액 암와 같은 혈액 장애를 위한 병용 요법에서 유용할 수 있는 예의 약제학적 제제는 부갑상선 호르몬, 항-스클레로스틴 항체, 카텝신 K 억제제, 및 항-딕코프(anti-Dickopff) 1을 포함한다.
암을 위한 병용 요법에서 유용할 수 있는 예의 약제학적 제제는 루프로라이드, 고세렐린, 부세렐린, 플루타마이드, 닐루타마이드, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포사이드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카보플라틴, 및 비노렐빈을 포함한다. TPH 억제와 조합될 수 있는 요법은 방사선 요법, 고강도 집속 초음파, 또는 수술(예컨대, 병든 조직의 제거)을 포함한다. 암 치료에 사용할 수 있는 다른 약제는 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인, 보로졸, 포메스테인, 파드로졸, GnRH-유사체, 테모졸로마이드, 바비툭시맙, 사이클로포스파마이드, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티니브, 트라스투즈맙, IGF-1 항체, 라파티닙, 메토트렉세이트, 올라파립, BSI-201, 파조파닙, 라파마이신, 라이바비린, 소라페닙, 수니티닙, 타목시펜, 도세탁셀, 바탈라닙, 베바시주맙, 및 옥트레오타이드를 포함한다.
심혈관 또는 폐 질환을 위한 병용 요법에서 유용할 수 있는 예의 약제학적 제제는 엔도텔린 수용체 대항제, 가령 암브리센탄, BMS-193884, 보센탄, 다루센탄, SB-234551, 시탁스센탄, 테조센탄 및 마시텐탄을 포함한다. 항응고제, 가령 와파린, 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 페닌디온, 헤파린, 폰다파리눅스, 아가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 및 자이멜라가트란이 또한 병용 요법에서 유용할 수 있다. 병용 요법을 위한 약제학적 제제는 암로디핀, 펠로디핀, 니카디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 라시디핀, 레카니디핀, 페닐알킬아민, 베라파밀, 갈로파밀, 딜티아젬, 및 멘톨과 같은 칼슘 채널 차단제를 추가로 포함한다. 에포프로스테놀, 일로프로스트 및 트레프로스티닐과 같은 프로스타사이클린은 또한 본 발명의 TPH 억제제와 조합될 수 있다. 심혈관 또는 폐 질환에서 병용 요법을 위한 추가적인 약제학적 제제는 실데나필, 타다라필, 및 바데나필과 같은 PDE5 억제제; 푸로세미드, 에타크린산, 토라세미드, 부메타니드, 하이드로클로로싸이아자이드, 스피로놀락톤, 만니톨, 산화 질소 또는 산화 질소 방출제와 같은 이뇨제, 및 리오시구앗과 같은 가용성 구아닐레이트 사이클레이스 자극제를 포함한다. 병용 요법을 위한 또 다른 약제학적 제제는 APJ 수용체 작용제 (WO 2013/111110); IP 수용체 작용제 (WO 2013/105057; WO 2013/105066; WO 2013/105061; WO 2013/105063; WO 2013/105065; WO 2013/105058); and PDGF 수용체 억제제 (WO 2013/030802)를 포함한다.
대사 장애를 위한 병용 요법에 유용할 수 있는 예의 약제학적 제제는 국제 특허 공개공보 WO2006/074957; WO2005/073199; WO2004/11 1031; WO2004/111004; WO2004/035550; WO2003/051841; WO2003/051842; 및 WO2001/066531에 개시된 것과 같은 HSL 억제제를 포함한다.
뼈 장애 및 질환을 위한 병용 요법에 유용할 수 있는 예의 약제학적 제제는 비스포스포네이트, 가령 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 시마드로네이트, 졸레드로네이트 등을 포함한다. 5-HT1B , 5-HT2A, 및 5-HT2B 작용제 또는 대항제와 같은 세로토닌 수용체 조절제가 또한 뼈 질환을 위한 병용 요법에 유용할 수 있다. 병용 요법을 위한 다른 유용한 물질은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), 항-세로토닌 항체, 및 베타 차단제, 가령 IPS339, ICIl 18,551, 부탁사민, 메티프라놀롤, 나돌, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 및 소탈롤을 포함한다. 골다공증과 같은 뼈 장애의 치료를 위한 병용 요법을 위한 또 다른 유용한 물질은 테리파라타이드, 스트론튬 라넬레이트, 랄록시펜, 및 데노수맙을 포함한다.
투여, 약제학적 제형, 투약 형태
본 발명의 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 예방적 및/또는 치료적 효능을 제공할 적절한 투여량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위하여 요구되는 용량은 전형적으로, 예를 들어, 선택된 특정한 화합물 또는 조성물, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 동시의 약물처치 또는 환자가 지키는 특수한 식이요법, 및 기타 인자에 따라 환자마다 다를 것이다. 적절한 투여량은 치료하는 의사에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 보강제 및 비히클을 포함하는 투약 단위 제형으로 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 분무에 의하여 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사, 또는 주입 기법을 포함할 수 있다.
처리 지속기간은 치료하는 의사에 의하여 필요한 것으로 간주되는 기간일 수 있다. 조성물은 하루당 1회 내지 4회 이상 투여될 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 특정한 치료적 효과가 달성될 때 종결될 수 있다. 또는 치료 기간이 무기한으로 계속될 수 있다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체 투약 형태(예컨대, 캡슐제, 정제, 환제, 드라지, 산제, 과립제 등)로서 제조될 수 있다. 정제는 압축 또는 주형에 의하여 제조될 수 있다. 압축정은 하나 이상의 바인더, 결합제, 윤활제, 활택제, 비활성 희석제, 방부제, 보존제, 붕괴제, 또는 분산제를 포함할 수 있다. 정제 및 기타 고체 투약 형태, 가령 캡슐제, 환제 및 과립제는, 코팅, 가령 장용 코팅을 포함할 수 있다.
흡입 또는 살포를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합, 및 산제를 포함한다. 경구투여를 위한 액체 투약 형태는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 유제, 미세 유제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 현탁액은 하나 이상의 현탁제를 포함할 수 있다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투약 형태는 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 에어로솔에 의하여 투여될 수 있고 이는, 예를 들어, 음파 분무기에 의하여 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액을 포함한다. 그 대신에, 조성물은 사용 직전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 산제 형태일 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의하여 더욱 상세하게 기재될 것이다. 다음 실시예는 설명의 목적으로 제공되고, 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위하여 변화 또는 변경될 수 있는 다양한 비결정적인 파라미터를 용이하게 인지할 것이다. 하기 기재된 바와 같은 실시예의 화합물이 TPH1의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 포함된 교시 및 당해 분야에서 알려진 합성 절차에 기초한 다수의 방법에서 제조될 수 있다. 아래 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 워크업 절차의 선택을 비롯하여 제안된 모든 반응 조건이, 달리 지시되지 않는 한 그 반응에 대하여 표준인 조건인 것으로 채택될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립성이어야 함을 이해한다. 반응 조건과 양립성이 아닌 치환기는 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이고, 그러므로 대안의 방법이 지시된다. 실시예를 위한 출발 물질은 상용으로 입수 가능하거나 알려진 물질로부터 표준 방법에 의하여 용이학 제조된다.
1H NMR 스펙트럼은 세 가지 기기 중 하나 이상에서 획득되었다: (1) 5 mm Automation Triple Broadband (ATB) 탐침이 구비된 Agilent UnityInova 400 MHz 분광계 (ATB 탐침은 1H, 19F 및 13C에 동시에 맞춰졌다); (2) Agilent UnityInova 500 MHz 분광계; 또는 (3) Varian Mercury Plus 400 MHz 분광계. 3 mm 및 5 mm 1H, 19F 및 13C 탐침 그리고 3 mm X1H19F NMR 탐침(대개 X는 13C로 맞추어짐)을 비롯한 여러 NMR 탐침이 500 MHz NMR 분광계와 함께 사용되었다. 전형적인 1H NMR 스펙트럼에 있어서, 펄스 각도는 45 도였고, 8회 스캔이 합쳐졌고 스펙트럼 폭이 16 ppm (-2 ppm으로부터 14 ppm)이었다. 전형적으로, 전체 약 32768 복합 지점을 5.1 초 수집 시간 동안 수집하고, 재순환 지연을 1 초로 설정했다. 스펙트럼을 25 ℃에서 수집했다. 1H NMR 스펙트럼 전형적으로 푸리에 변환에 앞서 약 131072 지점에 대한 0.3 Hz 선폭 증가 및 영점-채움(zero-filling)으로써 가공되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실레인에 대한 ppm으로 표현되었다. 다음 약어가 본 명세서에서 사용된다: br = 광폭 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, t = 삼중선, td = 삼중 이중선, tt = 삼중 삼중선 q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 액상 크로마토그래피 - 질량 분석법 (LCMS) 실험이 다음 방법 A, B, 및 C 중 하나 이상을 이용하여 수행되었다:
방법 A: Waters BEH C18, 3.0 x 30 mm, 1.7 μm를 50 oC의 온도 및 1.5 mL/min의 유량, 2 μL 주입에서 사용, 이동상: (A) 0.1% 폼산 및 1% 아세토나이트릴을 포함하는 물, 이동상 (B) 0.1% 폼산을 포함하는 MeOH; 체류 시간은 분으로 주어짐. 방법 A 상세사항: (I) 2.2 min 선형 구배에서 15-95% (B)의 구배로써 UV PDA 검출과 함께 양이온 및 음이온 전기분무 모드의 Agilent 6130 질량 분석계 및 UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315C를 구비한 Binary Pump G1312B를 가동시킴 (II) 95% (B)에서 0.8 min 동안 유지시킴 (III) 0.1 min 선형 구배에서 95-15%로 감소시킴 (B) (IV) 15% (B)에서 0.29 min 동안 유지시킴;
방법 B: Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 x 50 mm, 3.5 μm를 50 oC의 온도 및 0.8 mL/min의 유량, 2 μL 주입에서 사용, 이동상: (A) 0.1% 폼산 및 1% 아세토나이트릴을 포함하는 물, 이동상 (B) 0.1% 폼산을 포함하는 MeOH; 체류 시간은 분으로 주어짐. 방법 상세사항: (I) 2.5 min 선형 구배에서 5-95% (B)의 구배로써 220 및 254 nm에서의 UV-검출과 함께 양이온 및 음이온 전기분무 모드의 Agilent 6130 질량 분석계 및 UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315C를 구비한 Binary Pump G1312B를 가동시킴 (II) 95% (B)에서 0.5 min 동안 유지시킴 (III) 0.1 min 선형 구배에서 95-5%로 감소시킴 (B) (IV) 5% (B)에서 0.29 min 동안 유지시킴.
방법 C: 다이오드 어레이 검출기를 구비한 Shimadzu LC-10AT LC 시스템에 연결된 API 150EX 질량 분석계가 사용되었다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 소스를 가졌다. LC는 Agilent ZORBAX XDB 50 x 2.1 mm C18 컬럼 및 0.5 mL/분 유량을 이용하여 수행되었다. 용매 A: 0.01% 폼산을 포함하는 95% 물, 5% 아세토나이트릴; 용매 B: 아세토나이트릴. 구배는 하기와 같이 나타났다. 0-0.5 min: 2% 용매 (B); 0.5-2.5 min: 2% 용매 B 내지 95% 용매 (B); 2.5-4.0 min: 95% 용매 (B); 4.0-4.2 min: 95% 용매 (B) 내지 2% 용매 B; 4.2-6.0 min: 2% 용매 (B).
마이크로파 실험을 단일-모드 공명기 및 동적 필드 튜닝을 이용하는 Biotage Initiator™를 이용하여 수행했다. 40-250 ℃의 온도가 달성되었고, 최대 20 막대의 압력에 도달되었다.
제조용 HPLC 정제를 Genesis로부터 입수한 C18-역상 컬럼(C18) 또는 Phenomenex로부터 입수한 C6-페닐 컬럼(C6 Ph) (100 × 22.5 mm i.d. 7 마이크론 입자 크기, 230 또는 254 nm에서 UV 검출, 유량 5-15mL/min)을 이용하여, 100-0로부터 0-100 %까지 구배의 0.1% 폼산을 함유하는 물/아세토나이트릴 또는 물/MeOH로 용리하여 수행했다. 요구되는 생성물을 포함하는 분획(LCMS 분석에 의하여 식별됨)을 모으고, 증발에 의하여 유기 분획을 제거하고, 나머지 수성 분획을 동결건조하여, 생성물을 얻었다.
카이랄 HPLC는 Chiralpak AD 컬럼, 4.4 mm x 250 mm, 입자 크기 5 마이크론을 이용하여 수행되었다.
컬럼 크로마토그래피를 필요로 하는 화합물은 Touch Logic ControlTM을 갖춘 Biotage SP1TM Flash Purification 시스템 또는 사전 충전된 실리카겔 Isolute® SPE 카트리지, Biotage SNAP 카트리지 또는 Redisep® Rf 카트리지를 각각 갖춘 Combiflash Companion®을 이용하여 완전히 자동으로 또는 수동으로 정제되었다.
알코올 및 아민의 제조
아래에 도시된 카이랄 알코올은 (달리 나타나지 않는 한) 절대 배열로 나타난다. 이들의 거울상이성질체순도(% ee)는 문헌에 기재된 바와 같이 모셔 에스터 분석을 통하여 결정되고 분석될 수 있다 (Dale, J. A. & Mosher, H. S. Nuclear Magnetic Resonance Enantiomer Regents. Configurational Correlations Via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts Of Diastereomeric Mandelate, O-Methylmandelate, and alpha-Methoxy alpha-Trifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters. J. Am. Chem . Soc . 95, 512-519 (1973)). 본 발명의 카이랄 알코올은, 예를 들어 ≥≥ 95% ee까지 바람직하게는 거울상 이성질성으로 농후화된다.
대표적인 모셔 에스터 제조
(R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (46 mg, 0.20 mmol, 중간체 3)의 용액에 피리딘 (138 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고 (S 또는 R)-α-메톡시-α-트라이플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드 (10 mg, 0.40 mmol)를 첨가했다. 반응물을 12 h 동안 교반한 다음, 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵테인)에서 정제하여 "모셔(Mosher) 에스터"가 제공되었고 이는 거울상이성질체 순도에 대하여 1H NMR에 의하여 분석되었다.
중간체 1: ( R)-1-(4- 브로모 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00030
단계 1: 포타슘 t-뷰톡사이드 (16.3 g, 145 mmol)를 DMSO (100 mL)에 용해했다. 3-메틸 피라졸 (10.4 g, 120 mmol)을 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 30 min 동안 가열했다. 이후 1,4-다이브로모-2-플루오로벤젠 (31 g, 120 mmol)을 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(2,5-다이브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸을 제공했다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 1-(2,5-다이브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸 (23.0 g, 73 mmol)을 200 mL의 THF에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. i-프로필 마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0 M, 40 mL)를 적첨하고 반응물을 45 min 동안 교반한 다음, 에틸 트라이플루오로아세테이트 (10.5 mL)를 첨가했다. 반응물을 30 min 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 10% HCl을 적첨했다 (400 mL). 반응물을 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 제공했다.
단계 3: 방법 A: 펜타메틸사이클로펜타다이엔일 이리듐 (III) 클로라이드 이합체 (CAS# 12354-84-6) (10.4 mg) 및 (1R,2R)-(-)-N-(4-톨루엔 설폰일)-1,2-다이페닐 에틸렌 다이아민 (CAS# 144222-34-4) (9.2 mg)을 물 (120 mL)에서 조합한 다음, 50 ℃까지 5 h 동안 가열하여 "이리듐 착화합물"이 제공되었다. 1-[4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (16 g, 48 mmol)을 아세토나이트릴 (120 mL)에 용해하고 여기에 이리듐 착화합물 및 포타슘 포메이트 (3.1 g, 3.7 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃까지 8 h 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 고온 헵테인 (200 mL)으로부터의 재결정화가 표제 화합물을 제공했다.
방법 B: 그 대신에, 화학식 G 또는 J 의 트라이플루오로메틸 (또는 다른 프로카이랄) 케톤이 (도식 2) 다음과 같이 비대칭적으로 환원되었다 (예를 들어: Corey, E. J. & Link, J. O. A General, Catalytic, and Enantioselective Synthesis of Alpha-amino Acids. J. Am. Chem . Soc . 114, 1906-1908 (1992) 참조): 카테콜 보레인 (95 mL, THF 중의 1 M) 및 (S)-2-메틸-CBS 옥사자보롤리딘 (2.6 g, 9.6 mmol)을 자켓 유리 반응기에서 혼합했다. 혼합물을 RT에서 20 min 동안 교반한 다음, 자켓을 -78 ℃까지 냉각했다. -65 ℃의 반응 온도에서, THF (150 mL) 중의 1-[4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (16 g, 48 mmol)을 2 h에 걸쳐 적첨했다. 이후 반응물을 -36 ℃까지 가온하고 이 온도에서 22 h 동안 유지시켰다. 이후 반응물을 <-25 ℃의 반응 온도를 유지시키며 3 N NaOH (100 mL)로 퀀칭했다. 이후 반응물을 0 ℃까지 가온하고 H2O2 (30%, 100 mL)를 30 min에 걸쳐 첨가한 다음, RT까지 4 h 동안 가온했다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 퀀칭하고, 에터로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 생성물을 점성 오일로 제공했다.
중간체 2: ( R)-1-(5- 브로모 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00031
단계 1: 다이아이소프로필아민 (4.40 mL, 31.4 mmol)을 THF (28 mL)에 용해하고 -40 ℃까지 냉각했다. 이후 n-뷰틸리튬(12.6 mL, 헥세인 중의 2.5 M, 31.4 mmol)을 적첨하고, 반응물을 -40 ℃에서 1 h 동안 교반한 다음, -78 ℃까지 냉각했다. THF (6.0 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-벤젠 (5 g, 28.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 이후 THF (6.0 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 에틸 에스터 (3.73 mL, 31.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 한 시간에 걸쳐 천천히 0 ℃까지 가온했다. 반응물을 NH4Cl (aq. sat)로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 제공했다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (2.20 g, 8.12 mmol), K2CO3 (1.68 g, 12.2 mmol), 및 3-메틸-1H-피라졸 (1.33 g, 16.2 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에서 교반했다. 이후 반응물을 110 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 반응물을 냉각하고, 물 및 EtOAc를 첨가했다. 톨루엔-EtOAc 층을 진공에서 제거한 다음, 반응물을 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-[5-브로모-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 제공했다.
단계 3: 표제 화합물을 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하여 중간체 1, (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 3: (R)-1-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00032
단계 1: 포타슘 t-뷰톡사이드 (3.9 g, 0.33 mmol)를 DMSO (25 mL)에 용해했다. 이 용액에 3-메틸 피라졸 (2.7 g, 0.33 mmol)을 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 30 min 동안 가열했다. 이후 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (4.6 g, 0.22 mmol)을 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸 및 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸을 4:1 혼합물로 제공했고 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 혼합물 (8 g, 0.39 mmol)을 160 mL의 THF에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. i-프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 23 mL)를 적첨하고 반응물을 45 min 동안 교반한 다음, 에틸 트라이플루오로아세테이트 (6 mL)를 첨가했다. 반응물을 30 min 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 10% HCl를 적첨했다 (40 mL). 반응물을 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 백색 고체로 제공했다.
단계 3: 표제 화합물을 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하여, 중간체 1 (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 4: (R)-1-(5- 클로로 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸)페닐) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00033
톨루엔 (7 mL) 중의 (R)-1-(4)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (300 mg, 1.04 mmol)의 용액에 피롤리딘-2-온 (89 mg, 1.04 mmol), (1S,2S)-N1,N2-다이메틸사이클로헥세인-1,2-다이아민 (74 mg, 0.52 mmol), CuI (50 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (360 mg, 2.6 mmol)를 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 130 oC까지 12 h 동안 가열한 다음 RT까지 냉각했다. 고체를 여과하고 생성물을 정상상 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터)에 의하여 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
중간체 5: (R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)에탄올
Figure pct00034
단계 1: 4-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 (500 mg, 2.37 mmol)을 THF (8 mL)에 용해하고 -78 ℃까지 냉각했다. n-뷰틸리튬 (2.3 mL, 헥세인 중의 2.5 M, 5.7 mmol)을 적첨하고 반응물을 -78 ℃에서 30 min 동안 교반했다. 트라이플루오로아세트산 에틸 에스터(339 μL, 2.8 mmol)를 첨가하고 반응물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응물을 HCl (2 N, 4 mL)로 퀀칭한 다음, 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제가 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-에탄온을 제공했다.
단계 2: 표제 화합물을 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하여, 중간체 1 (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 6: 1 -(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)에탄올
Figure pct00035
단계 1: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸/1-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸 혼합물 (중간체 3, 단계 1) (1.00 g, 3.68 mmol)을 THF (6 mL)에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. i-프로필 마그네슘 클로라이드(2.76 mL, THF 중의 2.0 M, 5.52 mmol)를 적첨하고 RT까지 30 min에 걸쳐 가온되도록 두었다. 이후 반응물을 -15 ℃까지 냉각했다.
아세틸 클로라이드(481 μL, 5.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 RT까지 3 h 동안 가온했다. 반응물을 HCl (2 N, 4 mL)로 퀀칭한 다음, 물 및 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄온을 제공했다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄온 (400 mg, 1.70 mmol)을 MeOH (10 mL)에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. NaBH4 (129 mg, 3.41 mmol)를 일부분씩 첨가한 다음, 반응물을 RT까지 가온하고, 30 min 동안 교반한 다음, 아세톤으로 퀀칭했다. MeOH를 진공에서 제거한 다음 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 수회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제가 표제 화합물을 제공했다.
중간체 7: 1 -(2,6- 다이브로모페닐 )에탄올
Figure pct00036
EtOH (50 mL) 중의 1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (CAS# 1208078-23-2) (3 g, 9 mmol)의 용액에 NaBH4 (340 mg, 9 mmol)를 5 oC에서 첨가했다. 반응물을 RT까지 1 h 동안 가온한 다음, EtOAc NaHCO3, 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올이 밝은 황색 오일로 제공되었다.
중간체 8: 1 -(2,5- 다이브로모페닐 )에탄올
Figure pct00037
이 화합물을 중간체 7, 1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 1-(2,5-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온으로써 출발하여 제조하여 밝은 황색 오일이 제공되었다.
중간체 9: (4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)메탄올
Figure pct00038
단계 1: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸/1-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸 혼합물 (중간체 3, 단계 1) (1.00 g, 3.68 mmol)을 THF (6 mL)에 용해한 다음 0 ℃까지 냉각했다. i-프로필 마그네슘 클로라이드 (2.76 mL, THF 중의 2.0 M, 5.52 mmol)를 적첨하고 반응물을 RT까지 30 min 동안 가온했다. 이후 반응물을 -15 ℃까지 냉각하고 파라폼알데하이드 (166 mg, 5.5 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온되도록 두고 1 h 동안 교반했다. DMF (500 mL)를 첨가하고 반응물을 추가 1 h 동안 교반했다. 반응물을 HCl (2 N, 4 mL)로 퀀칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드를 제공했다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤즈알데하이드 (446 mg, 2.03 mmol)를 MeOH (14 mL)에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. NaBH4 (175 mg, 4.61 mmol) )를 일부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온되도록 두고, 90 min 후 아세톤으로 퀀칭했다. MeOH를 진공에서 제거했다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배한 다음 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 표제 화합물을 제공했다.
중간체 3, (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 절차를 이용하여, 하기 표에 나타난 다음의 알코올 (중간체 10-15)을 적절하게 치환된 1-브로모-2-플루오로벤젠으로써 출발하여 제조했다.
Figure pct00039
중간체 16: (2- 페녹시 -6-(피페리딘-1-일)페닐) 메탄아민
Figure pct00040
단계 1: 60 mL의 DMF 중의 페놀 (415 mg, 4.5 mmol)의 용액에 NaH (60%, 6.0 mmol)를 0 oC에서 첨가했다. 반응물을 1 h 동안 교반한 다음, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-일)벤조나이트릴 (CAS# 646989-68-6) (612 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 48 h 동안 RT에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 2-페녹시-6-(피페리딘-1-일)벤조나이트릴을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: 20 mL의 MeOH 중의 단계 1에서 얻은 2-페녹시-6-(피페리딘-1-일)벤조나이트릴 (250 mg, 0.9 mmol)에 레이니 니켈 (5%) 및 NH4OH (2 mL)를 첨가했다. 반응물을 1 atm의 H2하에 RT에서 2 h 동안 교반했다. 고체를 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물이 점성 오일로 제공되었다
중간체 17: ( R)-1-(4- 클로로 -2-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00041
단계 1: 1-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시-에톡시)-벤젠 (CAS# 1245563-20-5) (5.00 g, 18.8 mmol)을 THF (30 mL)에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. i-프로필마그네슘 브로마이드 (11.3 mL, THF 중의 2.0 M, 22.6 mmol)를 적첨하고, 반응물을 10 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음, RT까지 16 h 동안 가온했다. 이후 반응물을 -15 ℃까지 냉각하고 트라이플루오로아세트산 에틸 에스터 (3.37 mL, 28.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 10 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응물을 HCl (2 N, 38 mL)로 0 ℃에서 퀀칭했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 1-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 제공했다.
단계 2: 표제 화합물을 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하여 중간체 1 (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 18: (R)-1-(5- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00042
다이옥세인 (12 mL) 중의 (R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 페닐 보론산 (185 mg, 1.5 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (35 mg, 0.07 mmol) 및 Na2CO3(3 mL, 2.0 M, aq)를 첨가했다. 반응물을 90 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 염수로 세척하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥세인)에 의한 정제가 백색 고체를 제공한다.
중간체 19: (R)-1-(4- 클로로 -2-(5- 클로로싸이오펜 -2-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00043
이 화합물을 중간체 18 (R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하여 백색 고체가 제공되었다.
중간체 20: (R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(6- 메틸 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00044
단계 1: CH2Cl2 (40 mL) 중의 2-클로로-6-메틸니코틴산 (5 g, 29.1 mmol)의 용액에 옥살릴 다이클로라이드 (8.1 g, 63.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 이후 40 mL의 메탄올을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 메틸 2-클로로-6-메틸니코티네이트가 밝은 황색 고체로 제공되었다.
단계 2: DMF (5 ml) 중의 3-메틸-1H-피라졸 (1.1 g, 13.4 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (1.0 g, 오일에서 60%)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 0 ℃ 교반한 다음, DMF (5 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-메틸니코티네이트 (4.3 g, 23.16 mmol)의 용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 적첨했다. 첨가 후, 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 이 시간 이후, 혼합물을 얼음-물에 따르고 추출하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한 다음 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의하여 정제하여 메틸 6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)니코티네이트가 갈색 반고체로 제공되었다.
단계 3: 톨루엔 (60 ml) 중의 메틸 6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (3.7 g, 16 mmol) 및 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실레인 (11.4 g, 80.2 mmol)의 용액에, -78oC에서 적첨한 다음 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드 (1.6 mL, THF 중의 1.0 M)의 용액을 반응 혼합물에 -78 oC에서 적첨했다. 첨가 후, 혼합물을 RT까지 천천히 가온하고 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 결과적인 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 용해했다. 6 N HCl (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 결과적인 혼합물을 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, sat.NaHCO3를 사용하여 pH 6로 조정하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의하여 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄온이 갈색 반고체로 제공되었다.
단계 4: (S)-()-2-뷰틸-CBS-옥사자보롤리딘 용액 (3.0 ml 톨루엔 중의 1.0 M) 및 카테콜 (30 ml THF 중의 1.0 M)의 용액을 RT에서 30 min 동안 교반했다. 이후 혼합물을 -70 ℃까지 냉각하고 THF (16 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄온 (1 g, 2.9 mmol)을 적첨했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -32 oC까지 가온하고 12 h 동안 교반했다. 이 시간 이후, 3N NaOH (18 mL)에 이어서 H2O2 (18 mL)를 첨가하고 반응 혼합물의 온도를 RT까지 30 min 동안 상승시킨 다음 에틸로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의하여 정제하여 표제 화합물이 황색 고체로 제공되었다.
중간체 38: (R)-1-(5- 브로모 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00045
단계 1: NMP/물 (100 mL)의 1:1 혼합물 중의 2,4-다이브로모-벤조산, (2.3 g, 18.8 mmol), 페닐 보론산 (5 g, 17.9 mmol), Pd2(dba)3 (818 mg, 8.9 mmol) 및 LiOH (1.65 g, 39.3 mmol)의 용액을 70 ℃까지 2 d 동안 가열했다. 이 시간 이후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 반응 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 pH = 4-5로 조정했다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/PE 10:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산이 무색 오일로 제공되었다.
단계 2: MeOH (30 mL) 중의 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산 (5 g, 18.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (10 mL)를 적첨했다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/PE 50:1)에 의하여 정제하여 메틸 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트가 무색 오일로 제공되었다.
단계 3: THF (50 mL) 중의 메틸 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트 (2.2 g, 6.9 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각했다. LiAlH4 (380 mg, 10 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 물 (1 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 퀀칭했다. 고체를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 진공에서 농축하여 (5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)메탄올이 백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 4: CH2Cl2 (30 mL) 중의 (5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)메탄올 (2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인 (4.3 g, 10 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음 고체를 여과하고 결과적인 여과액을 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc:PE = 1:50)에 의한 정제가 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드를 무색 오일로 제공했다.
단계 5: 5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드 (1.9 g, 7.3 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중의 TMSCF3 (1.2g, 8.7 mmol)를 첨가하고 0 ℃까지 냉각했다. 이 용액에 TBAF (1.46 mL, THF 중의 1M)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT까지 3 h 동안 가온했다. 이 시간 이후, 혼합물을 3 N HCl (5 mL)로 처리하고 12 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc:PE = 1:10)에 의하여 정제하여 1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올이 무색 오일로 제공되었다.
단계 6: CH2Cl2 (30 mL) 중의 1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에타노 (1.8 g, 5.5 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인 (3g, 7.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음 고체를 여과했다. 결과적인 여과액을 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc:PE = 1:50)에 의한 정제가 1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 무색 오일로 제공했다.
단계 7: CH3CN(10 mL) 중의 1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (1.3 g, 3.9 mmol)을 RT에서 카이랄 이리듐 촉매를 이용하여 카이랄 알코올로 환원시켰다 (방법 A). 이후 반응 혼합물에 포타슘 포메이트 (725 mg, 8.6 mmol)를 충전하고 혼합물을 40 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc:PE = 1:10)에 의하여 정제하여 표제 화합물이 무색 오일로 제공되었다.
중간체 3, (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 절차를 이용하여, 하기 표에 나타난 다음 알코올 (중간체 39-42)을 적절하게 치환된 피라졸로써 출발하여 제조했다.
Figure pct00046
중간체 43: (R)-1-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에탄올
Figure pct00047
물 (7 mL) 중의 다이클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)이리듐 (III) 이합체 ([Cp*IrCl2]2, 14 mg, 0.02 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-(4-톨루엔설폰일)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (14 mg, 0.04 mmol)의 용액을 RT에서 제조했다. 결과적인 혼합물을 40 ℃까지 3 h 동안 가열하여 균질한 주황색 용액이 제공되었다. 이러한 활성 촉매 용액에 40 ℃에서 포타슘 포메이트 (143 mg, 171 mmol), 및 CH3CN (70 mL) 중의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온 (CAS# 1033805-23-0, 98 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 h 동안 교반한 다음 RT까지 냉각하고, 층을 분리했다. 수성층을 MTBE로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물이 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
하기 표의 다음 알코올 및 아민이 본 발명의 화합물 제조에 유용하다. 이들은 상용으로 입수 가능하거나 알려진 합성 절차에 의하여 제조될 수 있다. 각각에 대하여 CAS 등록 번호가 제공된다.
Figure pct00048
Figure pct00049
No. = 중간체 번호; Ex# = 다음 실시예(들)의 제조에서 사용됨
보론산 및 에스터의 제조
바이아릴 커플링에서 사용된 보론산 및 에스터는 상용으로 입수 가능하거나 일상적인 합성 방법을 이용하여 상응하는 브로마이드로부터 용이하게 합성될 수 있다. 다음 중간체 34가 대표적인 예이다.
중간체 34: 6 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00050
5 mL의 아세토나이트릴 중의 6-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (200 mg, 0.89 mmol)의 용액에 피나콜다이보론 (300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)2Cl (30 mg, 0.09mmol), KOAc (250 mg, 2.1 mmol) 및 트라이에틸 아민 (1mL)을 첨가했다. 반응물을 87 oC까지 24 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 고체를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한 다음, EtOAc, 물, 염수로 추출하고 Na2SO4로 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여 회백색 고체가 제공되고 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
스파이로사이클릭 아미노 에스터 제조
중간체 35: (S)-2- 벤질 3-에틸 2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -2,3- 다이카복실레이트
Figure pct00051
단계 1: CH2Cl2 (500 mL) 중의 (3S)-8-tert-뷰틸 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3,8-다이카복실레이트 [US 특허 공개공보 제2012/0101280호의 실시예 24] (50 g, 160 mmol), 및 Et3N (51.7 g, 512 mmol)을 0 ℃까지 냉각했다. 벤질 클로로포메이트 (34.1 g, 205 mmol)를 적첨하고 혼합물을 0 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 (S)-2-벤질 8-tert-뷰틸 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3,8-트라이카복실레이트가 밝은 황색 오일로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 2: CH2Cl2 (400 mL) 중의 (S)-2-벤질 8-tert-뷰틸 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3,8-트라이카복실레이트 (79 g, 160 mmol, 단계 1)의 용액에 TFA (182 g, 1600 mmol)를 RT에서 적첨했다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 NaHCO3로 퀀칭하고 더 이상의 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 고체 NaHCO3를 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제가 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 제공했다.
중간체 36: (S)-2- Tert - 뷰틸 3-에틸 2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -2,3- 다이카복실레이트
Figure pct00052
단계 1: HCl/다이옥세인 (50 mL, 3.3 N) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (2.4 g, 6.9 mmol)를 2 h 동안 RT에서 교반했다. 이후 용매를 진공에서 제거하여 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 하이드로클로라이드가 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 2: (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 하이드로클로라이드 및 BOC2O (1.5 g, 6.9 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 2.4 g) 및 HOAc (cat.)를 첨가했다. 혼합물을 탈기하고 H2하에 블랭킹(blanking)한 다음 45 oC에서 H2의 50 psi에서 12 h 동안 교반했다. 고체를 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물이 점성 고체로 제공되었다
중간체 37: 메틸 3,9- 다이아자스파이로[5.5]운데케인 -2- 카복실레이트
Figure pct00053
MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-2-카복실산, 3-[(4-메톡시페닐)메틸]-9-(페닐메틸)-메틸 에스터 [CAS# 1314388-32-3] (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 촉매량의 TFA를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ / 80 bar 2 사이클하에 H-cube 장치를 이용하여 수소화했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각한 다음 진공에서 농축하여 표제 화합물이 백색 고체로서 제공되었고 이는 직접 사용된다.
일반적 합성 방법
N- 카보벤질옥시 (N- CBZ ) 보호기의 제거 방법
방법 A - Pd/C를 통한 수소화: EtOAc 중의 N-CBZ 보호된 화합물 (1 eq.)의 용액에 HOAc (100 μL) 및 5% (w/w) Pd/C (5 몰)를 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기하고, H2 (풍선)하에 3 회 블랭킹한 다음, RT에서 2 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고 이를 1:9 MeOH:EtOAc로 씻어냈다. 여과액을 진공에서 농축했다. 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지(H2O:HOAc: 99:1로부터 MeOH:AcOH 99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다.
방법 B - TMSI를 사용한 탈알킬 : CH3CN 중의 N-CBZ 보호된 화합물 (1 eq.)의 용액에 CH3CN (0.2 M) 중의 TMSI (2.2 eq.)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음 1 N HCl를 사용하여 pH 1까지 퀀칭했다. 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지(H2O:HOAc: 99:1로부터 MeOH:AcOH 99:1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제했다.
리튬 하이드록사이드를 사용한 일반적 에스터 가수분해: THF (0.18 M) 및 물 (1.4 M) 중의 에틸 에스터 화합물 (1 eq)의 용액에 LiOH-H2O (10 eq)를 첨가했다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 물을 첨가하고 1 N HCl을 사용하여 pH를 6.5로 조정했다. THF를 진공에서 제거한 다음, 고체를 석출시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 상응하는 카복실산이 산출되었다.
실시예의 화합물은 중성 양쪽성 이온 형태로 또는 TFA 또는 HCl 염으로서 단리되었다.
실시예 1u: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00054
단계 1: 다이옥세인 (2 mL) 중의 (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (160 mg, 0.2 mmol, 중간체 1)의 용액에 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (100 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3 (48 ,g, 0.16 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃까지 16 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 여과했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2 및 헵테인의 혼합물에 용해하고, 부피의 절반까지 농축하고, 여과하고, 다시 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헵테인)에 의한 정제가 4-[(1R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]-6-클로로-피리미딘-2-아민을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: 다이옥세인 (3 mL) 중의 4-[(1R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]-6-클로로-피리미딘-2-아민 (125 mg, 0.3 mmol, 단계 1)의 용액에 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (95 mg, 0.3 mmol) 및 Na2CO3 (182 mg, 0.35 mmol)를 첨가했다. 반응물을 90 ℃까지 130 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: 에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (300 mg, 0.4 mmol, 단계 2)의 용액에 페닐보론산 (143 mg, 0.8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0.058 mmol), 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 60 ℃까지 16 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 4: EtOAc (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (240 mg, 0.4 mmol, 단계 3)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 H-Cube 장치 및 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 수소화했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/헵테인)을 통한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 제공했다.
단계 5: THF (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 단계 4로부터 얻은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 일수화물 (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 용액을 1 N HCl을 사용하여 중화하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 표제 화합물을 양쪽성 이온 형태의 회백색 고체로 제공했다.
실시예 1m: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00055
단계 1: 에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (단계 2, 실시예 1u) (300 mg, 0.4 mmol, 단계 2)의 용액에 (3,4-다이메틸페닐)보론산 (120 mg, 0.8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0.058 mmol), 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 60 ℃까지 16 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: EtOAc (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (220 mg, 0.3 mmol)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 H-Cube 장치 및 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 수소화했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/헵테인)을 통한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트로 제공했다.
단계 3: THF (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 단계 2로부터 얻은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 일수화물 (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 용액을 1 N HCl을 사용하여 중화하고 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 표제 화합물을 양쪽성 이온 형태의 회백색 고체로 제공했다.
실시예 1cq : (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00056
단계 1: 에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (단계 2, 실시예 1u) (300 mg, 0.4 mmol, 단계 2)의 용액에 (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (CAS# 1451391-54-0; 120 mg, 0.7 mmol), PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0.058 mmol), 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 60 ℃까지 16 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: EtOAc (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (200 mg, 0.24 mmol,)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 H-Cube 장치 및 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 수소화했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/헵테인)을 통한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 제공했다.
단계 3: THF (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 단계 2로부터 얻은 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 일수화물 (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 용액을 1 N HCl을 사용하여 중화하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 표제 화합물을 양쪽성 이온 형태의 회백색 고체로 제공했다.
실시예 1cr : (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00057
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1cq)에 대하여 기재된 바와 같이 (4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐)보론산 (CAS# 1218790-88-5)을 사용하여 제조했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 1a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1u)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다. 하기 유사체를 제조하기 위하여 보론산이 일반적으로 사용되었지만, 이것이 이용 불가능한 경우에, 상응하는 보로네이트가 사용되었다.
Figure pct00058
표 1a.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
표 1b.
표 1a의 화합물에 대한 1H NMR 데이터
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 1cp : (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00086
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1u)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.57 (br. s., 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.33 (d, J=11.71 Hz, 6 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 - 3.75 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.55 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.83 (s, 2 H) 8.22 - 8.35 (m, 1 H)LCMS (MH+): 690.
실시예 2: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00087
단계 1: MeOH (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 1f) (150 mg, 0.15 mmol)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 H-Cube 장치에서 수소화했다. 결과적인 용리액을 진공에서 농축하고 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지(100% CH2Cl2로부터 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:conc. NH4OH)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 제공되었다.
단계 2: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.08 (d, J=0.44 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.25 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 7 H) 4.09 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 6.41 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.74 (q, J=6.80 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=1.12 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 613.
실시예 3a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00088
단계 1: CH2Cl2 (5.0 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (320 mg, 0.413 mmol)의 용액에 메테인설폰일 클로라이드 (47 mg, 0.41 mmol) 및 트라이에틸아민 (94 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5 h 동안 RT에서 교반한 다음 진공에서 농축했다. 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지를 이용하는 컬럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2로부터 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:conc. NH4OH)에 의하여 정제하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 2: MeOH (10 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (290 mg, 0.340 mmol, 단계 1)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 H-Cube 장치에서 수소화했다. 결과적인 용리액을 진공에서 농축하고 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지(100% CH2Cl2 내지 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:conc. NH4OH)를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 4 H) 1.80 (qd, J=12.57, 3.98 Hz, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.67 - 2.94 (m, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.74 (m, 4 H) 3.78 - 3.92 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=9.15, 7.20 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 7.31 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.25, 1.76 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 693.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 2a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 3a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00089
표 2a.
Figure pct00090
Figure pct00091
표 2b.
표 2a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00092
실시예 4: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00093
단계 1: 다이옥세인 (2 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (135 mg, 0.18 mmol)의 용액에 (3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (84 mg, 0.4 mmol) 및 Cs2CO3 (48 mg, 0.16 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃까지 16 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 여과했다. 용매를 진공에서 제거했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헵테인)에 의한 정제가 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산이 회백색 고체로서 산출되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 (d, J=5.47 Hz, 4 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.42 (s, 4 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.81 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.26 - 4.45 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 4 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H). LCMS: 696.7.
실시예 5a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00094
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 4)에 대하여 기재된 절차에 따라 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.42 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.61 (br. s., 4 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.40 - 3.60 (m, 2 H) 3.62 - 3.80 (m, 2 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.22 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.45 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.79 - 6.92 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.70 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.02 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 680.7. LCMS (MH+): 578.7.
실시예 5b: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00095
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 4)에 대하여 기재된 절차에 따라 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.88 (m, 4H), 1.30 (d, J = 17.4 Hz, 10H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 2.05 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (m, 5H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 28.1, 12.7, 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 3H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H). LCMS (MH+): 681.
실시예 6: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-카복시프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00096
단계 1: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인 (2.0 mL, THF 중의 0.5 M, 1.0 mmol)의 용액에 메틸 뷰트-3-에노에이트 (100 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고 RT에서 2 h 동안 교반하여 9-BBN/뷰테인 용액이 제조되었다.
단계 2: THF (2 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (250 mg, 0.32 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (8 mg, 0.01 mmol), NaOEt (66 mg, 1 mmol) 및 단계 1로부터 제조된 9-BBN/뷰텐 용액을 순차적으로 첨가했다. 반응물을 65 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 반응물을 EtOAc, 염수로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지를 이용하는 컬럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2로부터 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:conc. NH4OH)에 의하여 정제하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(4-메톡시-4-옥소뷰틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(4-메톡시-4-옥소뷰틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐) 에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(4-메톡시-4-옥소뷰틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해를 수행하여 표제 화합물이 회백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 - 1.61 (m, 4 H) 1.76 - 1.93 (m, 3 H) 2.24 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 2.27 - 2.37 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.53 (br. s., 4 H) 4.42 (br. s., 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 6.00 (br. s., 2 H) 6.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.00 (q, J=6.87 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 10.20 (br. s, 1 H) 12.14 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 618.6.
실시예 7: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(2-카복시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00097
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-카복시프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 6)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.56 (t, J=5.54 Hz, 4 H) 1.97 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.30, 7.10 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=13.67, 9.18 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.49 Hz, 2 H) 3.06 - 3.13 (m, 1 H) 3.23 (d, J=11.86 Hz, 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=9.05, 7.30 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 6.36 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.71 (q, J=6.61 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.20, 1.46 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
실시예 9: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00098
단계 1: 에탄올 (8 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (240 mg, 0.33 mmol)의 용액에 (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)아크릴레이트 (110 mg, 0.49 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0.049 mmol) 및 KHCO3 (170 mg, 0.05 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃까지 2 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 여과했다. 용매를 진공에서 제거했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/헵테인)에 의한 정제가 ((S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((((2E,4Z)-2-비닐헥사-2,4-디엔-1-일)옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: MeOH (5 mL) 중의 ((S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((((2E,4Z)-2-비닐헥사-2,4-디엔-1-일)옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (180 mg, 0.15 mmol)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 H-Cube 장치에서 수소화했다. 결과적인 용리액을 진공에서 농축하고 생성물을 Isco Gold 역상 실리카 카트리지(100% CH2Cl2로부터 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:conc. NH4OH)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.14 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.50 - 1.68 (m, 4 H) 1.94 - 1.99 (m, 2 H) 2.04 (dd, J=13.45, 7.20 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.47, 9.27 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.66 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 (d, J=11.76 Hz, 1 H) 3.39 - 3.72 (m, 4 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 6.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.72 (q, J=6.72 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.15, 1.61 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 632.1
실시예 10d: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00099
단계 1: 다이옥세인 (400 mL) 중의 (1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에탄올 (40 g, 138 mmol)의 용액에 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (113 g, 690 mmol) 및 Cs2CO3 (132 g, 405 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 24 h 동안 80 ℃에서 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 여과했다. 용매를 진공에서 제거한 다음, CH2Cl2 및 헵테인을 첨가했다. 고체가 석출되어 나올 때까지 용매 부피가 감소되었다. 고체를 여과하고 절차를 수회 반복하여 4-클로로-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]피리미딘-2-아민이 백색 고체로 제공되었다.
단계 2: 다이옥세인 (500 mL) 중의 4-클로로-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]피리미딘-2-아민 (57.3 g, 137 mmol, 단계 1)의 용액에 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (48 g, 124.9 mmol), 및 NaHCO3 (31.5 g, 375 mmol)를 첨가했다. 5 h 후, 추가량의 NaHCO3 (31.5 g, 375 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃까지 36 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 여과했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 3a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00100
표 3a.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
표 3b.
표 3a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 10o: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00106
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 38)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 6.5, 5.3 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.47 (ddt, J = 21.7, 13.4, 5.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 7H). LCMS (MH+): 607.
실시예 10p: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00107
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(4-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 39)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.53 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 2.03 - 2.20 (m, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 2.99 (s, 1 H) 3.37 -3.53 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 6.53 - 6.70 (m, 1 H) 6.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=4.30, 2.34 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.37 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 620.
실시예 10pa : (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00108
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(2-(3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 40)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.51 - 1.68 (m, 4 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.20 -3.28 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 4.00 - 4.16 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.52 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 1 H) 7.44 - 7.53
(m, 1 H) 7.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 1 H) 7.95 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
실시예 10q: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-아이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00109
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(4-클로로-2-(3-아이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 41)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.36 (dd, J=6.93, 1.07 Hz, 6 H) 1.57 (br. s., 4 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.15 - 2.30 (m, 1 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.82 - 3.98 (m, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 6.40 - 6.56 (m, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 1 H) 7.54 (s, 2 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H). LCMS (MH+): 595.
실시예 10r: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00110
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(4-클로로-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 42)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.77 - 0.90 (m, 2 H) 0.95 - 1.08 (m, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.38 - 3.69 (m, 4 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 5.56 - 5.70 (m, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 1 H) 7.52 (s, 2 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 1 H). LCMS (MH+): 593.
실시예 11: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00111
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄올 (중간체 20)로써 출발하여 제조했다.
실시예 12a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00112
단계 1: EtOH:H2O (15 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (300 mg, 0.388 mmol, 실시예 1u 참조)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥소보롤레인 (90 mg, 0.58 mmol), KHCO3 (389 mg, 3.88 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (41 mg, 0.058 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 1 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 40 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc:헵테인)를 사용한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하고, 이는 또한 올레핀을 환원시켜, (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
하기 동일한 도식을 이용하여, 다음 표 4a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 12a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00113
표 4a.
Figure pct00114
Figure pct00115
표 4b.
표 4a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00116
실시예 13: (3S)-8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00117
단계 1: 4:1 아세톤:H2O (20 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 12b, 단계 1의 생성물)(373 mg, 0.518 mmol)의 용액에 OsO4 (313 μL의 4% (w/w) 수용액, 325 mg, 0.0518 mmol) 및 N-메틸모폴린-N-옥사이드 (214 μL의 50% (w/w) 수용액, 242 mg, 1.04 mmol)를 첨가했다. 반응물을 RT에서 24 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 50 g Isco Gold RediSep 역상 실리카 카트리지(H2O:HOAc : 99:1로부터 EtOH:HOAc 99:1)를 통한 크로마토그래피에 의하어 정제했다. (CH2Cl2 100%로부터 90:9:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH까지)로 용리하는 40 g Isco RediSep 실리카 카트리지를 통한 두 번째 정제가 (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 - 1.66 (m, 4 H) 2.05 (dd, J=13.50, 7.20 Hz, 1 H) 2.31 (dd, J=13.45, 9.20 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.04 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 - 3.76 (m, 6 H) 4.08 (dd, J=8.98, 7.27 Hz, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 5.72 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.77 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=4.20, 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 592.
실시예 14: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00118
단계 1: (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (730 mg, 1.0 mmol)의 용액에, ZnCN2 (280 mg, 2.4 mmol), Zn (64 mg, 1.0 mmol), DMA (10 mL), 및 Pd(P-t-Bu3)2 (78 mg, 0.15 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 115 ℃에서 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 점성 오일로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.47 - 1.71 (m, 4 H) 1.95 - 2.10 (m, 1 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.96 - 3.24 (m, 2 H) 3.35 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.79 (m, 2 H) 3.92 - 4.13 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.95 (q, J=6.72 Hz, 1 H) 7.70 - 7.91 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 556.
실시예 15: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-카바모일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00119
단계 1: 톨루엔 (10 mL) 중의 (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (150 mg, 0.2 mmol, Ex. 14 참조)의 용액에 아세트알데히드 옥사임 (240 mg, 4 mmol) 및 InCl3 (44 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 110 ℃까지 3 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-카바모일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-카바모일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-카바모일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.56 (t, J=4.98 Hz, 5 H) 2.03 (dd, J=13.47, 7.03 Hz, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.35 - 2.39 (m, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.37 - 3.72 (m, 5 H) 4.05 (dd, J=9.20, 7.05 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 6.40 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 4 H). LCMS (MH+): 575.
실시예 16: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4- 카복시 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3-카복실산
Figure pct00120
단계 1: MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 (3S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-(1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (0.35 g , 0.50 mmol, Ex. 14 참조)의 용액에 LiOH-H2O (0.20 g, 5 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50 ℃까지 밤새 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 반응물을 6N HCl를 사용하여 pH=1까지 산성화했다. 진공에서 농축하고 이어서 역상 HPLC 정제(MeOH/물/HOAc)가 (3S)-8-(2-아미노-6-(1-(4-카복시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공된다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.57 (t, J=5.42 Hz, 4 H) 2.03 (dd, J=13.42, 7.42 Hz, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.37 (s, 2 H) 3.04 -3.13 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.38 - 3.75 (m, 5 H) 4.06 (dd, J=9.03, 7.32 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=1.42 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.13, 1.59 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 576.
실시예 17: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00121
단계 1: THF (20 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (1.50 g, 1.94 mmol, Ex. 1u 참조)의 용액에 LiOH-H2O (0.80 g, 19.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 6 N HCl을 사용하여 6.5로 조정했고, 유기 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체가 제공되었고 이는 여과되었다. 이후 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 (2S)-8-[2-아미노-6-[(1R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]피리미딘-4-일]-3-벤질옥시카보닐-3,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산이 백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용된다.
단계 2: EtOH (4 mL) 중의 (2S)-8-[2-아미노-6-[(1R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]피리미딘-4-일]-3-벤질옥시카보닐-3,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산 (74 mg, 0.10 mmol, 단계 2)의 용액에 KHCO3 (84 mg, 1.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기하고, 1 atm CO 풍선을 단 다음, PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.02 mmol)로 처리했다. 반응물을 1 atm CO로 한 번 더 탈기한 다음 80 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/AcOH/EtOH)에 의한 정제가 (2S)-8-[2-아미노-6-[(1R)-1-[4-에톡시카보닐-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시] 피리미딘-4-일]-3-벤질옥시카보닐-3,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산을 백색 고체로 제공했다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공된다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.37 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.58 (d, J=4.30 Hz, 4 H) 1.97 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.47, 7.27 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.59, 9.25 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.76 (m, 4 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.68 (s, 1 H) 6.41 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.84 (q, J=6.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.27, 1.68 Hz,1 H). LCMS (MH+): 604.
실시예 18a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00122
단계 1: DMF (16 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (단계 3, 실시예 10m의 생성물) (1.2 g, 1.6 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (0.27 g, 1.6 mmol) 및 NaHCO3 (0.67 g, 8.0 mmol)를 첨가했다. 이후 반응물을 60 ℃까지 2 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 12 h 동안 교반했다. 석출물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc /헵테인)에 의한 정제가 (S)-다이벤질 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 1,4-다이옥세인 (8 mL) 및 물 (4 mL) 중의 단계 1로부터 얻은 (S)-다이벤질 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (415 mg, 0.50 mmol)의 용액에 KHCO3 (420 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 atm CO로 탈기했다. 이후 PdCl2(PPh3)2 ( 140 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 atm CO (풍선)으로 처리했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 12 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제가 4-[(1R)-1-[2-아미노-6-[(2S)-2,3-비스(벤질옥시카보닐)-3,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-일]옥시-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-3-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산을 백색 고체로 제공했다.
단계 3: CH2Cl2 (4 mL) 중의 4-[(1R)-1-[2-아미노-6-[(2S)-2,3-비스(벤질옥시카보닐)-3,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일]피리미딘-4-일]옥시-2,2,2-트라이플루오로-에틸]-3-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산 (80 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DMAP (73 mg, 0.6 mmol), (CF3)2MeCOH (108 mg, 0.6 mmol)에 이어서, EDCI (114 mg, 0.6 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고 물로 세척했다. 수용액을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc / 헵테인)에 의한 정제가 다이벤질 (2S)-8-[2-아미노-6-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-[2-(3-메틸피라졸-1-일)-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-1-(트라이플루오로메틸)에톡시]카보닐-페닐] 에톡시]피리미딘-4-일]-3,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 4: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공된다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 5a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 18a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00123
표 5a.
Figure pct00124
Figure pct00125
표 5b.
표 5a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00126
실시예 19a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00127
단계 1: 4:1 EtOH:H2O (25 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 0.65 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥소보롤레인 (150 mg, 0.971 mmol), KHCO3 (648 mg, 6.47 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (68 mg, 0.097 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 1.75 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. (EtOAc/헵테인)으로 용리하는 40 g Isco RediSep 실리카 카트리지에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공한다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 6a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 19a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00128
표 6a.
Figure pct00129
Figure pct00130
표 6b.
표 6a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00131
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 7a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 19a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 알킬리덴 보롤레인을 보론산 또는 에스터로 대신하여 제조할 수 있다.
Figure pct00132
표 7a.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
표 7b.
표 7a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 20: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00139
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 5a)에 대하여 기재된 절차를 이용하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.89 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.60 (t, J=5.54 Hz, 4 H) 2.06 (dd, J=13.50, 7.25 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.73 (m, 4 H) 3.74 - 3.98 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=9.08, 7.32 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.88 (q, J=6.75 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.71, 0.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 4 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=7.69, 1.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 680.
실시예 21: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00140
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산(실시예 5) 에 대하여 기재된 절차를 이용하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (br. s., 4 H) 2.05 (dd, J=13.50, 7.15 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.42, 9.18 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.03 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.76 (m, 4 H) 4.07 (dd, J=9.13, 7.22 Hz, 1 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 - 7.01 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 2 H) 7.84 (dd, J=8.30, 2.20 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.06 - 8.17 (m, 2 H). LCMS (MH+): 680.
실시예 22a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00141
단계 1: MeOH (2 mL) 중의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (100 mg, 0.171 mmol)를 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 H-Cube 장치에 의하여 수소화했다. 촉매를 여과하고 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:1 H2O:CH3CN로부터 동결건조하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었고 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
하기 동일한 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 8a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 22a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00142
표 8a.
Figure pct00143
Figure pct00144
표 8b.
표 8a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00145
실시예 23: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00146
단계 1: 에탄올 (2 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (180 mg, 0.24 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0.048 mmol), KHCO3 (242 mg, 2.4 mmol)를 첨가했다. CO의 풍선을 달고, 반응 혼합물을 80 ℃까지 20 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH/AcOH)에 의한 정제가 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산의 N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 표제 화합물이 회백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 1.51 - 1.71 (m, 4 H) 1.90 (dd, J=13.28, 9.18 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 4 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.66 (br. s., 4 H) 4.29 - 4.52 (m, 4 H) 6.07 (s, 1 H) 6.47 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 2 H) 8.96 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.36 (d, J=4.49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
실시예 24: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5- 카복시 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3-카복실산
Figure pct00147
LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 23)의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 - 1.65 (m, 4 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 4 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.61 (br. s., 4 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 7.40 (m, J=5.80 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.35, 1.95 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.93 (m, J=4.40 Hz, 1 H) 10.09 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 576.
실시예 25: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(4-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3-카복실산
Figure pct00148
단계 1: DMF (10 mL) 및 Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (386 mg, 0.50 mmol)의 용액에 (n-옥틸)3SiH (368 mg, 1.0 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1 atm의 CO 풍선하에 탈기하고 PdCl2(PPh3)2 (72 mg, 0.10 mmol)를 첨가한 다음, 1 atm의 CO로 다시 탈기하고, 80 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 실리카겔(EtOAc / 헵테인)을 통한 정상상 컬럼 크로마토그래피가 부산물로서 약 25%의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트로 오염된 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-폼일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 밝은 황색 고체로 제공했다. 혼합물은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: 다이클로로에테인 (2 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-폼일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (36 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (THF 중의 1M, 1 mL, 0.5 mmol)에 이어서, 몇 방울의 HOAc를 첨가했다. 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에 용해하고 역상 HPLC (MeOH/H2O/HOAc)에서 정제하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 점착성 고체로 제공되었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.57 (t, J=5.15 Hz, 4 H) 1.91 - 2.12 (m, 7 H) 2.30 (dd, J=13.23, 9.42 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.07 - 3.26 (m, 2 H) 3.39 - 3.54 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 5.71 (s, 1 H) 6.37 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.74 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 562.
실시예 26: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00149
단계 1: 다이클로로에테인 (4 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-폼일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (166 mg, 0.23 mmol, Ex. 25 참조)의 용액 및 HOAc (10 mg)에 NaBH(OAc)3 (242 mg, 1.15 mmol) 및 Me2NH (THF 중의 2M, 0.58 mL, 1.15 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 20 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해하고 역상 HPLC (MeOH/H2O/HOAc)에 의하여 정제하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((다이메틸아미노) 메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 4 H) 2.10 (dd, J=13.62, 8.54 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.49 (dd, J=13.62, 8.88 Hz, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.58 - 3.90 (m, 4 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 4.56 (t, J=8.69 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 6.43 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.39 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 589.
실시예 27: (S)-8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00150
단계 1: 다이옥세인 (200 mL) 중의 1(R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (15.7 g, 46.3 mmol, 중간체 1)의 용액에 4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘 (30.6 g, 51 mmol) 및 Cs2CO3 (61.2 g, 187 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 30 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 여과했다. 잔류물을 진공에서 농축하고 실리카겔(CH2Cl2 /헵테인)을 통한 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (R)-4-(1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로-2-메틸피리미딘이 백색 고체로 제공되었다.
단계 2: 다이옥세인 (200 ml) 중의 (R)-4-(1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로-2-메틸피리미딘 (21 g)의 용액에 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (15 g) 및 Na2CO3 (14 g)를 첨가했다. 반응물을 90 ℃까지 48 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 실리카겔(EtOAc /헵테인)을 통한 정상상 컬럼 크로마토그래피를 통한 잔류물의 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 4: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 5: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.64 (br. s., 4 H) 2.10 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.35 (dd, J=13.37, 9.27 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.28 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.45 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.10 (dd, J=8.98, 7.22 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.43 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 3 H) 8.03 (d, J=2.15 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
실시예 28: (S)-8-(6-((R)-1-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-2-메틸 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3- 카복실산
Figure pct00151
표제 화합물을 (S)-8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산에 대하여 위에 기재된 바와 같이 1(R)-1-[4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 1(R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄올, 중간체 3)로 대체하여 제조하고 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.82 (dd, J=13.01, 6.76 Hz, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.92 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.42 - 3.65 (m, 4 H) 3.70 (dd, J=8.91, 7.00 Hz, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.43 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 565.
일반적 바이아릴 커플링 (스즈키) 절차
바이아릴 커플링 방법 A
단계 1: (S)-2-((벤질옥시)카보닐)-8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (150 mg, 0.2 mmol), 아릴보론산 (0.4 mmol), Pd(N,N-다이메틸 μ-알라니네이트)2 (3.42 mg, 0.01 mmol), 및 K3PO4 (128 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 물 (3.0 mL) 및 EtOH (3.0 mL)를 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 표적 바이아릴 화합물을 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제했다.
단계 2: 이후의 N-CBZ 탈보호 방법 A에 의하여 최종 목표 스파이로사이클릭 아미노산이 제공되었다.
바이아릴 커플링 방법 B
단계 1: (S)-2-((벤질옥시)카보닐)-8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (150 mg, 0.2 mmol), 아릴보론산 (0.4 mmol), Pd(OAc)2 ? (1,1,3,3-테트라메틸-2-N-뷰틸구아니딘)2 (5.7 mg, 0.01 mmol), 및 K2CO3 (83.5 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 물 (1.0 mL) 및 다이옥세인 (3.0 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 44 ℃에서 24 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 표적 바이아릴 화합물을 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제했다.
단계 2: 이후의 N-CBZ 탈보호 방법 A에 의하여 최종 목표 스파이로사이클릭 아미노산이 제공되었다.
하기 일반적 도식을 이용하고 바이아릴 커플링 방법 A를 이용하여, 다음 표 9의 실시예를 제조했다.
Figure pct00152
표 9.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
바이아릴 커플링 방법 B를 포함하는 상기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 10의 실시예를 제조했다.
표 10.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 30a: 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-페녹시피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00159
단계 1: 다이옥세인 (250 mL) 중의 (R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (5.00 g, 17.2 mmol) 및 4,6-다이클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘 (3.36 g, 17.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (16.8 g, 51.6 mmol)를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 70 ℃까지 90 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc:헵테인)를 통한 정제가 4-클로로-6-[(R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]-2-메틸설판일피리미딘을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: CH2Cl2 (200 mL) 중의 4-클로로-6-[(R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]-2-메틸설판일피리미딘 (4 g, 8.95 mmol)의 용액에 m-CPBA (4.2 g의 77% (w/w) 공급원, 18.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 15 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 포화 NaHCO3로 희석하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc:헵테인)를 통한 정제가 4-클로로-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]-2-메틸설폰일피리미딘을 회백색 고체로 제공했다.
단계 3: 다이옥세인 (100 mL) 중의 4-클로로-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]-2-메틸설폰일피리미딘 (2.49 g, 5.17 mmol)의 용액에 2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (1.8 g, 5.2 mmol), Cs2CO3 (5.06 g, 15.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃까지 1.5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc:헵테인)를 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(4-클로로-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트에 추가하여 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체 (1.3 g)로 제공했다.
단계 4: 2:1 THF:H2O (90 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (2.10 g, 2.65 mmol)의 용액에 LiOH (127 mg, 5.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 21 h 동안 교반하고, 그 후 추가적인 LiOH (65 mg, 2.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 8 h 이상 동안 교반했다. 이후 반응물을 1 N HCl를 사용하여 pH<1까지 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-((벤질옥시)카보닐)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산이 회백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 5: 1,4-다이옥세인 (10 mL) 중의 2-((벤질옥시)카보닐)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (300 mg, 0.393 mmol)의 용액에 페놀 (74 mg, 0.79 mmol), Cs2CO3 (512 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70 ℃까지 21 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH<1까지 산성화하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 50 g Isco Gold RediSep 역상 실리카 카트리지(H2O:HOAc : 99:1 MeOH:HOAc 99:1)를 통한 정제가 2-((벤질옥시)카보닐)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-페녹시피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 회백색 고체로 제공했다.
단계 6: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 표제 화합물이 회백색 고체로 제공된다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 11a의 실시예를 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-페녹시피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 30a)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00160
표 11a.
Figure pct00161
Figure pct00162
표 11b.
표 11a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00163
실시예 31: 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00164
표제 화합물을 위에 기재된 바와 같이 실시예 30a의 단계 5에서 알코올을 사이클로헥실 아민으로 대체하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.99 - 1.95 (m, 14 H), 2.02 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.41 - 3.77 (m, 5 H), 4.09 (dd, J = 9.10, 7.15 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 2.39 Hz, 1 H), 6.87 - 7.21 (m, 1 H), 7.49 (dtd, J = 4.48, 2.26, 2.26, 2.12 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 650.
실시예 32: (S)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로뷰테인카복스아미도)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00165
단계 1: 피리딘 (1.0 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10m, 단계 3의 생성물) (300 mg, 0.412 mmol)의 용액에 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 (54 mg, 0.045 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 40 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로뷰테인카복스아미도) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공한다.
단계 2: 표제 화합물을 일반적 방법 B을 이용한 N-CBZ 제거에 의하여 제조하여 백색 고체가 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 (d, J = 4.30 Hz, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.38 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 3.12 - 3.32 (m, 2 H), 3.47 - 3.90 (m, 5 H), 4.10 (dd, J = 9.10, 7.20 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.49 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 649.
실시예 33: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4- 클로로 -2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3-카복실산
Figure pct00166
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(5-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 1.23 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.66 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H). LCMS (MH+): 570.
실시예 34c: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00167
단계 1: 다이옥세인 (25 mL) 중의 (R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (중간체 43) (400 mg, 1.4 mmol)의 용액에 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (1.1 g, 7 mmol) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 24 h 동안 80 ℃에서 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 여과했다. 용매를 진공에서 제거한 다음, CH2Cl2 및 헵테인을 첨가했다. 고체가 석출되어 나올 때까지 용매 부피가 감소되었다. 고체를 여과하고 절차를 수회 반복하여 (R)-4-(1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로피리미딘-2-아민이 백색 고체로 제공되었다.
단계 2: 다이옥세인 (5 mL) 중의 (R)-4-(1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.24 mmol, 단계 1)의 용액에 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol), 및 NaHCO3 (300 mg, 3.5 mmol)를 첨가했다. 5 h 후, 추가량의 NaHCO3 (300 mg, 3.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃까지 36 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 여과했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: 10:1 다이옥세인:물 (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 페닐 보론산 (33 mg, 0.27 mmol), KHCO3 (27 mg, 0.3 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6 mg, 0.007 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃까지 15 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 4: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 5: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 양쪽성 이온 형태의 회백색 고체로 제공했다.
실시예 34u: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00168
단계 1: 10:1 다이옥세인:물 (11 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 0.688 mmol)의 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드 (195 mg, 0.7 mmol), KHCO3 (207 mg, 2.06 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (56 mg, 0.069 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃까지 15 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 12a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34u)에 대하여 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00169
표 12a.
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
표 12b.
표 12a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 35: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00196
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 20)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 3 H) 1.47 - 1.72 (m, 4 H) 1.91 (dd, J=13.28, 9.18 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=13.25, 8.61 Hz, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.65 (br. s., 4 H) 4.30 - 4.40 (m, 2 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 6.59 (q, J=6.67 Hz, 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 7.44 (t, J=1.22 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 8.08 (dt, J=6.37, 2.14 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=5.61 Hz, 1 H) 10.36 (d, J=5.08 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 634.
실시예 36: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00197
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-1-(4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올로써 출발하여 제조하고 백색 고체로서 획득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44 - 1.66 (m, 4 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=13.08, 8.79 Hz, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.42 - 3.65 (m, 4 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 4.48 (t, J=6.49 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.99 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=5.42 Hz, 1 H) 9.81 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 560.
실시예 36b: (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00198
단계 1: 톨루엔 (24 mL) 중의 (R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (1 g, 3.5 mmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸 (408 mg, 3.5 mmol)의 용액에 CuI (131 mg, 0.69 mmol), K2CO3 (1.19 g, 8.63 mmol), 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥세인-1,2-다이아민 (196 mg, 1.38 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 N2 로써 퍼징한 다음 130 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 12 h 동안 가열했다. 이후, 반응물을 RT까지 냉각했다. 고체를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 농축하고 플래쉬 컬럼 (헥세인 중의 EtOAc = 0 내지 50 %)에 의하여 정제하여 -(R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올이 백색 고체로 제공되었다.
단계 2-5: 표제 화합물을 실시예 10d (단계 1-4)에 대하여 기재된 바와 같이 제조하여 백색 고체가 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 4H), 2.05 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.43 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.54 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
실시예 36c: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00199
표제 화합물을 (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 36b)에 대하여 기재된 바와 같이 1H-인다졸로써 출발하여 제조하고 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (m, 5H), 2.05 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.52 (dddd, J = 44.5, 25.8, 14.0, 7.1 Hz, 5H), 4.13 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (m, 5H), 8.39 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
실시예 36d: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(피페라진-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00200
단계 1: DMF (40 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산 (2 g, 9.1 mmol), 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (2.4 g, 10.9 mmol) 및 K2CO3 (2.5 g, 18.26 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 36 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 에틸 아세테이트, 3 N HCl, 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-(4-((벤질옥시) 카보닐)피페라진-1-일)-4-브로모벤조산이 황색 오일으로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: THF (20 mL) 중의 2-(4-((벤질옥시) 카보닐)피페라진-1-일)-4-브로모벤조산 (2 g, 9.1 mmol)의 혼합물에 BH3/THF (1.0 M, 40 mL)를 0 ℃에서 적첨했다. 혼합물을 2 h 동안 환류시킨 다음, RT까지 냉각하고, H2O로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트, 3 N HCl, 염수로 추출한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축했다. 정상상 실리카겔(에틸 아세테이트/헥세인)에 의한 정제가 벤질 4-(5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3-10: 표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 54d)에 대하여 기재된 바와 같이 단계 4-11을 따라 제조했다.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 0.90 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.62 (t, J = 5.6 Hz, 5H), 2.03 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 2H), 3.08 (m, 8H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H). LCMS (MH+): 615.
실시예 36e: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00201
표제 화합물을 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(4-((벤질옥시)카보닐)피페라진-1-일)-4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 36d, 단계 8에서 얻은 중간체]로써 출발하여 (4-아이소프로폭시페닐)보론산을 사용하는 스즈키 커플링에 의하여 실시예 54b에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 0.90 (m, 1H), 1.33 (m, 8H), 1.40 (s, 1H), 1.59 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.11 (m, 3H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.51 (m, 10H), 4.09 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 671.
실시예 36f: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00202
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 36e)에 대하여 기재된 바와 같이 벤질 피페라진-1-카복실레이트를 모폴린으로 대신하여 제조했다.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.48 (ddt, J = 18.5, 8.9, 5.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (m, 5H), 4.63 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.54 (m, 4H). LCMS (MH+): 672
실시예 36g: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3-카복실산
Figure pct00203
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34u)에 대하여 기재된 바와 같이 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.00 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 3.45 (td, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 7H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 528.
실시예 37: (3S)-8-(6-(1-(( 1r,3r,5S,7S )- 아다만탄 -2-일) 에톡시 )-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00204
단계 1: THF (5 mL) 중의 아다만탄-1-일-메탄올 (100 mg, 0.60 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각했다. 15-크라운-5 에터 (99 mg, 0.5 mmol) 및 NaH (오일 중의 60%, 92 mg, 2.4 mmol)를 순차적으로 첨가했다. 반응물을 RT까지 1 h 동안 가온하고, 0 ℃까지 냉각하고, 4,6-다이클로로-피리미딘-2-일아민 (247 mg, 1.5 mmol)을 첨가했다. 반응물을 65 ℃까지 16 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 4-(아다만탄-1-일메톡시)-6-클로로-피리미딘-2-일아민을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 4-(아다만탄-1-일메톡시)-6-클로로-피리미딘-2-일아민 (89 mg, 0.30 mmol), (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (157 mg, 0.45 mmol) 및 NaHCO3 (76 mg, 0.9 mmol)를 다이옥세인 (1.5 mL)에 용해하고 95 ℃까지 64 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고,물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(6-(아다만탄-1-일메톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공한다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(6-(아다만탄-1-일메톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(6-(아다만탄-1-일메톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.42 - 1.76 (m, 17 H) 1.82 - 2.02 (m, 4 H) 2.34 (dd, J=13.32, 8.59 Hz, 1 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.67 (br. s., 4 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 8.97 (br. s., 1 H) 10.44 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 456.
실시예 38: (S)-8-(6-(( 1r,3r,5S,7S )- 아다만탄 -2- 일메톡시 )-2- 아미노피리미딘 -4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00205
표제 화합물을 (1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일메탄올을 사용하여 (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-아다만탄-2-일)에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 37)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 - 1.76 (m, 16 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 2.34 (dd, J=13.18, 8.44 Hz, 1 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.42 (br. s., 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 8.97 (br. s., 1 H) 10.40 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 442.
실시예 39a: 8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2- 일메틸 )아미노)-1,3,5- 트라이아진 -2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00206
단계 1: 아이소프로판올 (14 mL) 중의 4,6-다이클로로-1,3,5-트라이아진-2-아민 (1.6 g)의 용액에 2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2, 3-다이카복실레이트 (1.28 g, 3.7 mmol) 및 Et3N (7 mL)을 첨가했다. 용액을 72 h 동안 환류하도록 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 정상상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50/1)에 의한 정제가 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 무색 오일로 제공했다.
단계 2: 아이소프로판올 (3 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (265 mg, 0.56 mmol)의 용액에 나프탈렌-2-일메탄아민 (105 mg, 0.67 mmol) 및 Et3N (1.4 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하도록 12 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 정상상 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 가수분해가 8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 백색 고체로 제공했다.
단계 4: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공된다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 13a의 실시예를 8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 39a)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00207
표 13a.
Figure pct00208
Figure pct00209
표 13b.
표 13a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00210
실시예 40: 8-(4-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00211
단계 1: 10 mL의 THF 중의 (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (380 mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaH (60 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고 반응물을 RT에서 30 min 동안 교반했다. 이 시간 이후, 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 39a, 단계 1로부터 얻은 생성물) (570 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고 반응물을 50 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 이 시간 이후, 반응물을 RT까지 냉각하고, 메탄올로 퀀칭하고 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헵테인)가 2-벤질 3-에틸 8-(4-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 에틸 8-(4-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: 단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 에틸 8-(4-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.55 (br. s., 4 H) 1.98 (s, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.10 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.40 - 4.01 (m,4 H) 4.08 (dd, J=9.27, 6.88 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.36 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.10 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 567.
실시예 41a: (S)-8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일) 벤질 )아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00212
단계 1: i-PrOH (2 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (200 mg, 0.6 mmol) 및 [2-(1-피페리딘일)페닐]메탄아민 (CAS#: 72752-54-6) (105 mg, 0.8 mmol)의 용액에 다이아이소프로필에틸 아민 (0.5 mL)을 첨가했다. 반응물을 120 ℃까지 2 h 동안 가열하고 이어서 마이크로파 조건하에 140 ℃까지 1 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 14a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 41a)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00213
표 14a.
Figure pct00214
Figure pct00215
표 14b
표 14a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00216
실시예 42a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00217
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 35)에 대하여 기재한 바와 같이 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (h, J = 8.5, 6.5 Hz, 4H), 1.80 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.79 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 7H). LCMS (MH+): 563.
실시예 42b: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00218
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 35)에 대하여 기재한 바와 같이 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.89 (m, 1H), 1.30 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 2.05 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.47 (ddt, J = 20.6, 13.4, 6.5 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 15.8, 10.8, 5.2 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (m, 1H). LCMS (MH+): 546.
실시예 43: (S)-8-(5-((R)-1-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리다진-3-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00219
단계 1: 1,4-다이옥세인 (100 mL) 중의 (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (1.00 g, 3.44 mmol, 중간체 3)에 3,5-다이클로로피리다진 (512 mg, 3.44 mmol) 및 Cs2CO3 (3.36 g, 10.3 mmol)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 100℃에서 182 h 동안 가열했다. 이 시간 동안, t = 86 h에서 반응물에 추가적인 3,5-다이클로로피리다진 (2.56 g, 17.2 mmol)을 충전했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 3-클로로-5-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]피리다진을 (R)-3-클로로-5-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진 및 (R)-5-클로로-3-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진 각각의 3:2 혼합물로 제공했다.
단계 2: 1,4-다이옥세인 (19 mL) 중의 단계 1에서 얻은 (R)-3-클로로-5-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진/(R)-5-클로로-3-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진 혼합물의 용액에 2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (980 mg, 2.83 mmol), Cs2CO3 (2.30 g, 7.07 mmol), Pd2(dba)3 (432 mg, 0.471 mmol), 및 rac-BINAP (587 mg, 0.940 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 60 h 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(5-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-8-(5-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-일)-3-(에톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산이 백색 고체로 제공되었다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-8-(5-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-일)-3-(에톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 - 1.80 (m, 4 H), 2.11 (dd, J = 13.45, 7.05 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 3.16 (d, J = 11.81 Hz, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.37 - 3.65 (m, 4 H), 4.03 - 4.19 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.39 Hz, 1 H), 6.95 (q, J = 6.39 Hz, 1 H), 7.43 - 7.57 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.39 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 551
실시예 44: (S)-8-(4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
및
실시예 45: (S)-8-(4-((R)-1-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00220
단계 1: 1,4-다이옥세인 (6 mL) 중의 2-클로로-4-나이트로피리딘 (200 mg, 1.00 mmol)의 용액에 (R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (368 mg, 1.27 mmol), 및 Cs2CO3 (828 mg, 2.54 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃까지 12 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (R)-2-클로로-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘을 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: 1,4-다이옥세인 (5 mL) 중의 (R)-2-클로로-4-(1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘 (227 mg, 0.57 mmol)의 용액에 2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (237 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3 (557 mg, 1.71 mmol), BINAP (142 mg, 0.23 mmol), 및 Pd2(dba)3를 첨가했다. 반응물을 60 ℃까지 3 d 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 2-벤질 3-에틸 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 2-벤질 3-에틸 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 가수분해가 2-((벤질옥시)카보닐)-8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 제공했다.
단계 4: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하고 정상상 실리카겔 정제(EtOAc:헵테인)가 이어져 두 표제 화합물 모두가 백색 고체로 제공되었다 (데스-클로로 유사체에 대하여 120 mg 및 75 mg).
8-(4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.52 - 1.76 (m, 4 H) 1.95 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.87 (s, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 4.13 (m, 1 H) 6.39 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 - 6.97 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.74 Hz, 1 H) 7.81 - 8.00 (m, 2 H). LCMS (MH+): 550.
8-(4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.47 - 1.71 (m, 4 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.73 (s, 1 H) 3.02 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 - 4.03 (m, 4 H) 6.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.43 - 6.51 (m, 1 H) 6.72 - 6.85 (m, 2 H) 7.30 - 7.51 (m, 3 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 (d, J=7.86 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H). LCMS (MH+): 516.
실시예 46: 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-페녹시피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00221
단계 1: 1,4-다이옥세인 (9.0 mL) 중의 2-벤질 3-에틸 8-(4-클로로-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 30a, 단계 3으로부터 얻은 부산물) (250 mg, 0.347 mmol)의 용액에 페놀 (1.00 g, 10.6 mmol) 및 Cs2CO3 (3.65 g, 11.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80℃에서 12 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 12 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 2-벤질 3-에틸 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-페녹시피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 (에틸 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-페녹시피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 에틸 8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-페녹시피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.36 (br. s., 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.92 - 3.17 (m, 2 H), 3.24 - 3.60 (m, 4 H), 3.96 (dd, J = 9.13, 6.88 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 6.27 - 6.33 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 (dd, J = 8.44, 1.90 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.49 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 642.
실시예 47: (3S)-8-(2-아미노-6-(1-(2,6- 다이브로모페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00222
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (m, 1H), 1.62 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.65 (dq, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H). LCMS (MH+): 611.
실시예 48: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,5- 다이브로모페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00223
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d)에 대하여 기재된 바와 같이 1-(2,5-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (q, J = 5.8, 5.2 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.66 (ddt, J = 15.0, 10.7, 5.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 611.
실시예 49: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00224
단계 1: 다이옥세인 (12 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (660 mg, 0.95 mmol)의 용액에 (3-(메틸설폰일)페닐)보론산 (285 mg, 1.43 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (70 mg, 0.095 mmol) 및 Na2CO3(6.0 mL, 2.0 M, aq)를 첨가했다. 반응물을 90 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 염수로 세척하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: DMF (10 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 0.65 mmol)의 용액에 트라이뷰틸(프로프-1-엔일)스탄네인 (258 mg, 0.78 mmol), Pd(t-Bu3P) 2 (33 mg, 0.065 mmol), 및 CsF (217 mg, 1.43 mmol)를 첨가했다. 반응물을 130 ℃ 까지 밀봉된 튜브 내에서 3 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각했다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-(프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: EtOH (10 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-(프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (200 mg, 0.26 mmol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 atm H2하에 12 h 동안 교반했다. 고체를 여과하고 여과액을 농축하여 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용된다.
단계 4: CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 용액에 TFA (2.0 mL)를 0 ℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 7-8까지 조정했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 8.41 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H). LCMS (MH+): 649.
실시예 50: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00225
표제 화합물을 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-(프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 49)에 대하여 기재된 바와 같이 단계 3의 올레핀 수소화 반응을 생략하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.46-8.42 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 33.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 23.9 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.39-5.86 (m, 1H), 5.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.62 (m, 4H). LCMS (MH+): 647.
실시예 51a: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''- 터페닐 ]-2'-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00226
단계 1: 다이옥세인 (12 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,5-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (660 mg, 0.95 mmol)의 용액에 페닐 보론산 (290 mg, 2.4 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (70 mg, 0.095 mmol), 및 Na2CO3(6.0 mL, 2.0 M, aq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (550 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 0 ℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 7-8까지 조정했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 (S)-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J1= 6.08 Hz, J= 1.88 Hz, 1H),7.62 (m,2H), 7.56-7.44 (m,7H),7.39-7.35 (m, 2H), 6.72 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 4.18 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 2H),3.41(m,2H), 2.98 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 11.24 Hz,1H), 2.12-2.06 (m,1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.52 (m, 4H). LCMS (MH+): 604.5
실시예 51b: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1''- 터페닐 ]-2'-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00227
표제 화합물을 (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 51a)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 63ao, 단계 4의 생성물)로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 1.32 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 5H), 2.12 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 12.3, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 9H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 14H). LCMS (MH+): 604.
실시예 52a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00228
단계 1: 1,4-다이옥세인 (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 34w, 단계 1의 생성물) (273 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (3,4-다이메틸페닐)보론산 (77 mg, 0.51 mmol), KHCO3 (341 mg, 3.40 mmol), 및 Pd(PCy3)2 (34 mg, 0.051 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃까지 44 h 동안 가열했다. t = 16 및 39 h에서 반응물에 추가적인 Pd(PCy3)2 (68 mg, 0.10 mmol)를 충전했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 12 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 2: N-CBZ 탈보호를 방법 B에 의하여 수행하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 16a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 52a)에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00229
표 16a.
Figure pct00230
Figure pct00231
표 16b
표 16a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00232
실시예 53: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00233
단계 1: 다이옥세인 (12 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (600 mg, 0.89 mmol)의 용액에 (3-(메틸설폰일)페닐)보론산 (275 mg, 1.3 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (65 mg, 0.095 mmol), 및 Na2CO3 (6.0 mL, 2.0 M, aq)를 첨가했다. 반응물을 90 ℃까지 2 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공한다.
단계 2: DMF (10 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 0.65 mmol)의 용액에 트라이뷰틸(프로프-1-엔일)스탄네인 (258 mg, 0.78 mmol), Pd(t-Bu3P) 2 (33 mg, 0.065 mmol), 및 CsF (217 mg, 1.43 mmol)를 첨가했다. 반응물을 130 ℃까지 밀봉된 튜브 내에서 3 h 동안 가열한 다음, RT까지 냉각하고, 물과 CH2Cl2 사이에 분배했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트의 용액에 TFA (2.0 mL)를 0 ℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 7-8까지 조정했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H,J=7.4 Hz), 7.50 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.21 (m, 4H), 3.10 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H),1.95 (m, 1 H), 1.86 (m, 3 H), 1.30 (m, 4 H). LCMS (MH+): 646.
실시예 54a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00234
단계 1: EtOH (10 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 53, 단계 2로부터 얻은 생성물) (200 mg, 0.26 mmol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 atm H2하에 12 h 동안 교반했다. 고체를 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트이 백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용된다.
단계 2: CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-2,3-다이카복실레이트의 용액에 TFA (2.0 mL)를 0 ℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 7-8까지 조정했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H,J=7.8 Hz), 7.60 (m, 3 H), 7.29 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.31 (m, 4H), 3.30 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H),1.95 (m, 1 H), 1.54 (m, 6 H), 0.95 (m, 3 H). LCMS (MH+): 649.
실시예 54b: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00235
단계 1: CH2Cl2 (20 mL) 중의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (350 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Boc2O (436 mg, 2.0 mmol) 및 Et3N (306 mg, 3.03 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔(에틸 아세테이트/헥세인)을 통해 정제하여 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트가 황색 고체로 제공되었다.
단계 2: 다이옥세인 (3.0 mL) / 수성 Na2CO3 용액 (3.0 mL, 2.0 M, aq.) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (150 mg, 0.2 mmol), 4-아이소프로폭시페닐 보론산 (44 mg, 0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액을 90 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/ Hex = 10 내지 50 %)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: CH2Cl2 (4 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (130 mg, 0.164 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7-8까지 중화했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트가 밝은 황색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 사용된다.
단계 4: LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.58 (m, 4H), 2.04 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 21.2, 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 12.4, 11.2, 6.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.54 (m, 9H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 663.
실시예 54c: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00236
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 54b)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 단계 2에서 4-아이소프로폭시페닐 보론산을 4-프로폭시페닐 보론산으로 대신하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.80 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.3, 9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 15.9, 11.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 13.1, 7.3 Hz, 3H), 4.88 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (m, 9H), 7.72 (m, 1H). LCMS (MH+): 662.
실시예 54d: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00237
단계 1: 무수 메탄올 (100 mL) 중의 2-클로로-4-(메틸설폰일)벤조산 (5 g, 21.3 mmol)의 혼합물에 진한 황산 (0.5 mL)을 첨가했다. 결과적인 용액을 18 h 동안 환류시키며 교반했다. 냉각되면, 혼합물을 감압하에 농축하고, CH2Cl2에 용해하고 NaHCO3 용액 및 염수으로 세척했다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 메틸 2-클로로-4-(메틸설폰일)벤조에이트가 백색 고체로 제공되었다.
단계 2: 메틸 2-클로로-4-(메틸설폰일)벤조에이트 (2.2 g, 8.9 mmol), PhB(OH)2 (1.31 g, 10.8 mmol), DME (12 mL), 및 2M Na2CO3 (6 mL)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (515 mg)를 첨가했다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 20 min 동안 160 ℃에서 가열한 다음, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(헥세인/EtOAc)을 통한 정제가 메틸 5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: EtOH (50 mL) 중의 CaCl2 (1.52 g, 13.78 mmol)의 용액에 RT에서 THF (50 mL) 중의 메틸 5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트 (2 g, 6.9 mmol)를 첨가하고 이어서 NaBH4 (1.0 g, 27.6 mmol)를 첨가했다. 반응물을 RT에서 24 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트, 5% HCl, 및 염수로 추출했다. 정상상 실리카겔을 통한 정제가 (5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메탄올을 백색 고체로 제공했다.
단계 4: CH2Cl2 (50 mL) 중의 (5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메탄올 (1 g, 3.8 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인 (2.4 g, 5.71mmol)을 첨가했다. 반응물을 2 h 동안 RT에서 교반한 다음, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔에서 직접 정제하여 5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드가 백색 고체로 제공되었다.
단계 5: 5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드 (1 g, 3.8 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중의 TMS-CF3 (1.0 g, 7.7 mmol)를 첨가했다. 반응물을 0 ℃까지 냉각하고 TBAF (0.57 mL, 0.57 mmol)를 적첨했다. 반응 혼합물을 2 h 동안 교반한 다음, 3 N HCl (2 mL)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔을 통한 정제가 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에탄올을 백색 고체로 제공했다.
단계 6: CH2Cl2 (50 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에탄올 (720 mg, 2.2 mmol) )의 혼합물에 데스-마틴 페리오디네인 (1.1 g, 2.6mmol)을 첨가했다. 반응물을 2 h 동안 RT에서 교반한 다음, 진공에서 농축하고, 정상상 실리카겔에서 직접 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에탄온이 백색 고체로 제공되었다.
단계 7: 중간체 1, (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하는 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에탄온의 카이랄 환원이, (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에탄올을 백색 고체로 제공했다.
단계 8-11: 표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 10d), 단계 1-4에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.63 (q, J = 5.7, 4.9 Hz, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 31.0 Hz, 5H), 3.50 (dddd, J = 18.0, 13.4, 9.5, 5.1 Hz, 2H), 3.66 (ddt, J = 15.9, 10.6, 4.6 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.17 (s, 1H). LCMS (MH+): 607.
실시예 54e: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-플루오로-4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00238
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 54b)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 단계 2에서 4-아이소프로폭시페닐 보론산을 (3-플루오로-4-프로폭시페닐)보론산 (CAS# 192376-68-4)으로 대체하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.86 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.83 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.50 (s, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (m, 2H). LCMS (MH+): 681.
실시예 54f: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00239
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 54b)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 단계 2에서 4-아이소프로폭시페닐 보론산을 3,4-다이메틸페닐 보론산으로 대체하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (s, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 2.37 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.64 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 633.
실시예 54g: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1''- 터페닐 ]-4'-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00240
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 54b)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 단계 2에서 4-아이소프로폭시페닐 보론산을 페닐 보론산으로 대신하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (s, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.53 (s, 3H), 7.66 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 604.
실시예 54h: (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00241
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34c)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.59 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.03 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 15.3, 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (MH+): 562.
실시예 54i: (R)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(5- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00242
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34c)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((S)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.49 (dd, J = 13.6, 8.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.71 (dt, J = 16.0, 6.6 Hz, 4H), 1.28 (s, 0H).LCMS (MH+): 562.
실시예 54j: (S)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(5- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00243
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34c)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((S)-1-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 6H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H).LCMS (MH+): 562.
실시예 54k: (S)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00244
표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1m)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((S)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.04 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 11.1 Hz, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 4.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 635.
실시예 54l: (R)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00245
표제 화합물을 (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1m)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((S)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 7.79 - 7.69 (m, 0H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 0H), 7.45 (s, 0H), 7.42 - 7.35 (m, 0H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 6.77 (q, J = 6.5 Hz, 0H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 4.10 (t, J = 8.2 Hz, 0H), 3.68 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 0H), 3.58 - 3.43 (m, 0H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 0H), 3.11 (d, J = 11.8 Hz, 0H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 0H), 1.59 (d, J = 11.4 Hz, 0H), 1.59 (s, 0H).. LCMS (MH+): 635.
실시예 54m: (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00246
표제 화합물을 (R)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 1m)에 대하여 기재된 바와 같이 (R)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 사용하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 6H), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 8H), 1.99 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 5H). LCMS (MH+): 635.
실시예 55an : (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00247
단계 1: 다이옥세인 (10 mL) 중의 (R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (150 mg, 0.60 mmol)의 용액에 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (120 mg g, 0.71 mmol) 및 Cs2CO3 (290 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃까지 30 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각했다. EtOAc를 첨가하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로피리미딘-2-아민을 무색 오일로 제공했다.
단계 2: 다이옥세인 (25 ml) 중의 (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-클로로피리미딘-2-아민 (19 mg, 0.50 mmol )의 용액에 (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (175 mg, 0.50 mmol) 및 소듐 바이카보네이트 (210 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃까지 48 h 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼(EtOAc/헵테인)에 의한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (190 mg, 0.27 mmol)의 용액에 15 mL THF/EtOH/H2O (2/1/2.5) 중의 NaOH (100 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12 h 동안 RT에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 대부분의 유기 용매를 제거하고, 1 N HCl를 사용하여 pH를 6으로 조정했다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-(벤질옥시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산이 백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: 다이옥세인 (1 mL)/ Na2CO3(1.0 mL, 2 M, aq) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (80 mg, 0.12mmol)의 용액에 (3-메톡시페닐)보론산 (22 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(dppf)2 (8 mg, 0.01 mmol)를 첨가했다. 반응 플라스크를 탈기하고 풍선에 의하여 3 회 아르곤으로 재충전하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 역상 실리카겔 컬럼(H2O/NH4OH/MeOH)에 의한 정제가 (S)-8-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산을 백색 고체로 제공했다.
단계 5: N-CBZ 탈보호를 방법 A에 의하여 수행하여 표제 화합물이 양쪽성 이온 형태로서 단리된 회백색 고체로 제공되었다.
하기 일반적 도식을 이용하여, 다음 표 17a의 실시예를 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 55an)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 적절한 보론산 또는 보로네이트를 사용하여 제조했다. 일부 경우에, Cy 커플링 반응이 도식에 나타난 바와 같이 에틸 에스터 및 N-CBz 제거 (대안 단계 3a 및 4a 참조) 이전에 수행되었다. 실시예 55al 및 55am의 경우에, 모든 다른 실시예에 대하여 (R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올과 대조적으로 라세미 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용했다.
Figure pct00248
표 17a.
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
표 17b.
표 17a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 56: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00276
LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트(실시예 55bi의 N-CBZ 탈보호로부터 얻은 부산물)의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.43 - 3.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 5.49 - 5.65 (m, 1 H) 6.50 - 6.67 (m, 2 H) 6.77 - 6.92 (m, 2 H) 7.43 - 7.63 (m, 4 H). LCMS (MH+): 585.
실시예 57: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -6-일)-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00277
LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 55bk의 N-CBZ 탈보호로부터 얻은 부산물)의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.54 - 1.66 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.37 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 5.50 - 5.58 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H). LCMS (MH+): 583
실시예 58: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6-일)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8- 다이아자스파이로[4.5]데케인 -3- 카복실산
Figure pct00278
LiOH 일반적 방법을 이용한 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 55bk의 N-CBZ 탈보호로부터 얻은 부산물)의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.43 - 3.75 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 5.45 - 5.64 (m, 1 H) 6.56 - 6.67 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H). LCMS (MH+): 585.
실시예 59a: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4- 브로모페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00279
N-CBZ 탈보호를 방법 B를 이용하여 with (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-(벤질옥시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (75 mg, 실시예 55an, 단계 3의 생성물)으로써 수행하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.50 - 1.68 (m, 4 H) 1.96 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.35, 7.20 Hz, 1 H) 2.31 (dd, J=13.35, 9.10 Hz, 1 H) 3.07 - 3.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H), 4.06 (dd, J=9.13, 7.17 Hz, 1 H) 5.52 (s, 1 H) 6.57 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H); LCMS (MH+): 531.
실시예 59b: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(나프탈렌-2-일) 에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00280
표제 화합물을 실시예 10e에 대하여 기재된 바와 같이, (R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(나프탈렌-2-일)에탄올로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 (dt, J = 12.5, 5.3 Hz, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.97 (dt, J = 12.3, 5.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.37 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (m, 4H); LCMS (MH+): 562.
실시예 59c: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00281
단계 1: DMF (50 mL) 중의 4-브로모-2-메틸벤조산 (5.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (6.4 g,46.4 mmol) 및 아이오도메테인 (6.6 g, 46.479 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반한 다음 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트를 무색 오일로 제공했다.
단계 2: THF (20 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (2 g, 8.7 mmol)의 용액에 LAH (663 mg,17.5 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반한 다음, NaOH (1.0M, 10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄올을 무색 오일로 제공했다.
단계 3: CH2Cl2 (20 mL) 중의 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (1.8 g, 8.1 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인 (5.1 g, 12.1 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 고체를 여과에 의하여 제거했다. 여과액을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드를 황색 오일로 제공했다.
단계 4: THF (20 mL) 중의 4-브로모-2-메틸벤즈알데하이드 (1.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSCF3 (2.2 g, 15.5 mmol)를 첨가한 다음 TBAF (1.1 mL, THF 중의 1.0 M)를 첨가했다. 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반한 다음, HCl (3.0 M, 10 mL)로 희석하고, RT에서 1 h 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 회백색 고체로 제공했다.
단계 5: CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올 (1.8 g, 6.7 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디네인 (3.4 g, 8.1 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고 여과했다. 여과액을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 황색 오일로 제공했다.
단계 6: 중간체 1, (R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올에 대하여 기재된 바와 같이 이리듐 착화합물-촉매화 수소화를 이용하는 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온의 카이랄 환원이 (R)-1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올을 제공한다.
단계 7: 표제 화합물을 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 55an) 단계 4-5에 대하여 기재된 바와 같이 제조했다. 3-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)퀴놀론을 스즈키 커플링 파트너(CAS# 1251731-31-3)로서 사용했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.28 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 2.04 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (m, 3H), 8.80 (m, 1H). LCMS (MH+): 611.
실시예 59d: (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-에틸-4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00282
단계 1: THF (20 mL) 중의 LDA (10.7 mL, 21.39 mmol)의 0 ℃ 용액에 THF (5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸벤조산 (2 g, 9.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반하고, -70 ℃까지 냉각한 다음, MeI (2.3 mL, 37.20 mmol)를 적첨했다. 혼합물을 0 ℃까지 가온되도록 두고, 3 h 동안 교반한 다음, H2O로 퀀칭하고, 3 N HCl를 사용하여 pH를 1-2까지 조정했다. 이후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 컬럼에 의한 정제가 4-브로모-2-에틸벤조산을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 표제 화합물을 4-브로모-2-메틸벤조산 대신 4-브로모-2-에틸벤조산으로써 출발하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 59c)에 기재된 바와 같이 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 4H), 2.04 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.5, 6.9 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 15H), 5.56 (s, 1H), 7.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 8.11 (m, 5H), 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS (MH+): 626.
실시예 60: 9-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-2-카복실산
Figure pct00283
단계 1: 다이옥세인 (2 mL) / i-PrOH (2 mL) 중의 메틸 3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-10-카복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액에 4-클로로-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로-에톡시]피리미딘-2-아민 (92 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 마이크로파하에 3 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC(MeOH/H2O/0.5% TFA)에 의하여 정제하여 메틸 9-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-2-카복실레이트가 회백색 고체로 제공되었다.
단계 2: LiOH 일반적 방법을 이용한 메틸 9-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-2-카복실레이트의 가수분해가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.22 - 1.37 (m, 1 H) 1.30 - 1.30 (m, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.29 (dd, J=12.59, 6.83 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=1.90 Hz, 3 H) 3.07 - 3.24 (m, 2 H) 3.59 - 3.90 (m, 4 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.40 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 6.88 - 7.02 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 581.
실시예 61: (S)-8-(2-아미노-6-((4-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00284
단계 1: DMF (5 mL) 중의 4-브로모페놀 (173 mg, 1.00 mmol), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘-2-아민 (CAS#: 92311-35-8) (178 mg, 1.16 mmol) 및 K2CO3 ( 175 mg, 1.00 mmol )의 혼합물을 100℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/석유 에터)을 통한 정제가 4-((4-브로모페녹시)메틸)-6-클로로피리미딘-2-아민을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 다이옥세인 (5 mL) 중의 4-((4-브로모페녹시)메틸)-6-클로로피리미딘-2-아민 (454 mg, 1.4 mmol), (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 1.44 mmol) 및 NaHCO3( 605 mg,7 mmol )의 혼합물을 100℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/석유 에터)을 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-브로모페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: 아세토나이트릴 (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-브로모페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (550 mg, 0.9 mmol)의 용액에 TMSI (705 mg, 3.5 mmol)를 0 ℃에서 적첨했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하고, 이어서 Et3N (267 mg, 2.6 mmol), 및 (BOC)2O (285 mg, 1.3 mmol)의 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(CH2Cl2/MeOH)을 통한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-브로모페녹시) 메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 밝은 황색 고체로 제공한다.
단계 4: 다이옥세인 (5 mL)/aq. Na2CO3 용액 (2.0 M, 5 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-브로모페녹시) 메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (350 mg, 0.56 mmol), 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (285 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 90 ℃까지 4 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 고체를 여과하고, 용액을 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(CH2Cl2/MeOH)을 통한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 갈색 고체로 제공했다
단계 5: CH2Cl2 (5 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (150 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 결과적인 물질이 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. prep-TLC (CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 갈색 고체로 제공했다.
단계 6: MeOH (3 mL) 중의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페녹시)메틸) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 4 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 pH를 6-7까지 조정했다. 석출된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 필터 케이크를 냉수로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물이 회백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.72-7.70 (d, 1 H), 7.61-7.59 (d, 3 H), 7.31-7.30 (d, 1 H), 7.06-7.04 (d, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.87-3.83 (q, 1 H), 3.46-3.41 (m, 4 H), 3.08-3.06 (d, 1 H), 2.98-2.95 (d, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.16-2.13 (m, 1 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.44 (m, 4 H). LCMS (MH+): 514.
실시예 62: (S)-8-(2-아미노-6-((5- 클로로 -3'-( 메틸설폰일 )-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
Figure pct00285
단계 1: DMF (5 mL) 중의 (2-브로모-4-클로로페닐)메탄올 (173 mg, 1. mmol), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘-2-아민 (178 mg, 1.16 mmol) 및 K2CO3 ( 175 mg, 1.00 mmol )의 혼합물을 100 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/석유 에터)을 통한 정제가 4-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)-6-클로로피리미딘-2-아민을 백색 고체로 제공했다.
단계 2: 다이옥세인 (5 mL) 중의 4-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)-6-클로로피리미딘-2-아민 (300 mg, 1.1 mmol), (S)-2-벤질 3-에틸 2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (400 mg, 1.2 mmol), 및 NaHCO3( 550 mg,7 mmol )의 혼합물을 100 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 진공에서 농축하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/석유 에터)을 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 백색 고체로 제공했다.
단계 3: 아세토나이트릴 (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (500 mg, 0.8 mmol)의 용액에 TMSI (705 mg, 3.5 mmol)를 0 ℃에서 적첨했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하고, 이어서 Et3N (267 mg, 2.6 mmol), 및 (BOC)2O (285 mg, 1.3 mmol)의 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(CH2Cl2/MeOH)을 통한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((2-브로모-4-클로로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 밝은 황색 고체로 제공했다.
단계 4: 다이옥세인 (5 mL)/aq. Na2CO3 용액 (2.0 M, 5 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((2-브로모-4-클로로벤질) 옥시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (300 mg, 0.4 mmol), (3-(메틸설폰일)페닐)보론산 (280 mg, 1 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 90 ℃까지 4 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔(CH2Cl2/MeOH)을 통한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 5: CH2Cl2 (5 ml) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-에틸 8-(2-아미노-6-((5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (200 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. prep-TLC (CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 6: MeOH (3 mL) 중의 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (100 mg, 0.13 mmol) 용액에 4 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 pH를 6-7까지 조정했다. 석출된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 필터 케이크를 냉수로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물이 양쪽성 이온 형태로 단리된 회백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.59-7.57 (m, 3 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H),2.32 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.61 (s, 4 H). LCMS (MH+): 573.
다음 에스터는 최종 화합물을 단리하기 위하여 이용된 HPLC 정제 절차 동안 형성된 HCl 염 또는 TFA로서 단리되었다.
실시예 63bd : (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00286
EtOAc (5 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 1m, 단계 3으로부터 얻음, 220 mg, 0.3 mmol,)의 용액을 RT에서 1.0 mL/min의 유량으로써 H-Cube 장치 및 10% (w/w) Pd/C 카트리지를 이용하여 방법 A를 이용하여 수소화했다. 정상상 실리카겔(EtOAc/헵테인)을 통한 정제가 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트를 제공했다.
실시예 63kp : (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00287
표제 화합물을 (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 63bd)에 대하여 기재된 바와 같이 N-CBz 그룹을 제거하기 위하여 방법 A를 이용하여 제조했다.
실시예 63i: (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00288
아세토나이트릴 (300 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (실시예 34c, 단계 3으로부터 얻음, 315 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TMSI (0.13 mL, 0.9 mmol)를 첨가했다 [방법 B]. 이후 반응 혼합물을 RT까지 추가 30-40 min 동안 가온한 다음, 0-5 ℃까지 냉각하고, 다이에틸 에터 (0.5 mL) 중의 2 M HCl를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT까지 가온되도록 둔 다음 진공에서 농축했다. 정상상 실리카겔 크로마토그래피가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공한다.
표 18a에서 에틸 에스터 전구약물은 아래에 나타난 바와 같이 방법 A 또는 방법 B에 의하여 N-CBZ 그룹을 제거하여 제조되었다.
Figure pct00289
표 18a.
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
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Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
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Figure pct00317
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Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
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Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
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Figure pct00330
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Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
표 18b.
표 18a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
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Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 64a: (S)- 옥틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00395
딘 스타크 트랩이 구비된 플라스크에 (2S)-8-[2-아미노-6-[(1R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸 피라졸-1-일)페닐]-2,2,2-트라이플루오로에톡시]피리미딘-4-일]-3,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2-카복실산 (1 g, 1.78 mmol), 톨루엔 (25 mL), 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물 (336 mg, 1.77 mmol), 및 n-옥탄올 (690 mg, 5.30 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하도록 48 h 동안 가열하고, RT까지 냉각하고, 진공에서 농축했다. 120 g Isco RediSep 실리카 카트리지(CH2Cl2/MeOH/ NH4OH)를 통한 정제가 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 19a의 실시예를 (S)-옥틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 64a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 적절한 알코올을 사용하여 제조했다.
Figure pct00396
표 19a.
Figure pct00397
Figure pct00398
표 19b.
표 19a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00399
실시예 65a: (S)- Tert - 뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00400
단계 1: t-BuOH (50 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-((벤질옥시)카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (2.8 g, 4.1 mmol)의 혼합물에 BOC2O (3.5 g, 16.5 mmol) 및 DMAP (0.201 g, 1.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃까지 45 min 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고 진공에서 농축했다. 220 g Isco RediSep 실리카 카트리지(EtOAc/헵테인)를 통한 정제가 (S)-2-벤질 3-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 2: EtOAc (130 mL) 중의 (S)-2-벤질 3-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (1.35 g, 1.7 mmol)의 용액에 5% (w/w) Pd/C (130 mg)를 첨가했다. 용액을 탈기하고, 1 atm H2 (풍선)를 충전하고, RT에서 3.5 h 동안 교반했다. 이후 고체를 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc/메탄올로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 220 g Isco RediSep 실리카 카트리지(CH2Cl2/MeOH/ NH4OH)를 통한 정제가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 20a의 실시예를 (S)-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 65)에 대하여 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00401
표 20a.
Figure pct00402
Figure pct00403
표 20b.
표 20a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00404
실시예 66a: (S)-2-( 다이메틸아미노 )에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00405
단계 1: THF (10 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (85 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 THF (10 mL) 중의 BOC2O (4 g, 18.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 0 ℃까지 냉각하고, 2 N HCl를 사용하여 pH를 2로 조정했다. 이후 반응 혼합물을 CH2Cl2 추출하고 진공에서 농축하여 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2-(tert-뷰톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산이 회백색 고체로 제공되었고 이는 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 2: DMF (24 mL) 중의 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2-(tert-뷰톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산 (1.6 g, 2.45 mmol)의 용액에 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 하이드로클로라이드 (535 mg, 3.7 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 이후 반응물을 RT까지 냉각하고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고,진공에서 농축했다. prep-HPLC 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제가 (S)-2-tert-뷰틸 3-(2-(다이메틸아미노)에틸) 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트를 회백색 고체로 제공했다.
단계 3: CH2Cl2 (9 mL) 중의 (S)-2-tert-뷰틸 3-(2-(다이메틸아미노)에틸) 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-2,3-다이카복실레이트 (1.4 g, 1.86 mmol)의 용액에 TFA (4.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. 이후 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축했다. prep-HPLC 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH/NH4OH )에 의한 정제가 표제 화합물을 회백색 고체로 제공했다.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 21a의 실시예를 (S)-2-(다이메틸아미노)에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 66a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 적절한 알킬화제를 사용하여 제조했다.
Figure pct00406
표 21a.
Figure pct00407
Figure pct00408
표 21b.
표 21a의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00409
실시예 67a: (S)- 아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00410
프로판-2-올 (5 mL) 중의 실시예 1m의 화합물 (400 mg, 0.53 mmol)의 용액에 싸이오닐 클로라이드 (2 방울)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 RT까지 가온한 다음 2 h 동안 환류하도록 가열했다. 이후 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 농축하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 7-8까지 중화했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 (DCM중의 0~10% MeOH)에 의하여 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 2.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.24 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 6H). LCMS (MH+): 679.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 22의 실시예를 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 67a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 적절한 알코올을 사용하여 제조했다.
Figure pct00411
표 22a.
Figure pct00412
표 22b.
표 22의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00413
실시예 68a: (S)- 아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00414
표제 화합물을 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 67a)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 1l)으로써 출발하여 제조했다.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 23의 실시예를 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 68a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 적절한 알코올을 사용하여 제조했다.
Figure pct00415
표 23a.
Figure pct00416
표 23b.
표 23의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00417
실시예 69a: (S)- 아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00418
표제 화합물을 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 67a)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34c)으로 출발하여 제조했다.
하기 일반적 도식을 적용하여, 다음 표 24의 실시예를 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 68a)에 대하여 위에 기재된 바와 같이, 적절한 알코올을 사용하여 제조했다.
Figure pct00419
표 24a.
Figure pct00420
표 24b.
표 24의 화합물에 대한 NMR 데이터
Figure pct00421
실시예 70: (S)- 메틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00422
표제 화합물을 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 67a)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34w)으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.51 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 6H), 1.72 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.50 (tdt, J = 20.3, 13.5, 7.0 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). LCMS (MH+): 655.
실시예 71: (S)- 메틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
Figure pct00423
표제 화합물을 (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트 (실시예 67a)에 대하여 기재된 바와 같이 (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 (실시예 34u)으로써 출발하여 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.54 (dt, J = 8.9, 6.0 Hz, 5H), 1.75 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.53 (qt, J = 14.0, 7.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 13H), 5.57 (s, 1H), 6.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.02 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). LCMS (MH+):656. LCMS (MH+): 656.
실시예 A: 시험관내 억제 검정
TPH1 및 TPH2 검정
재조합 인간 TPH1(rTPH1 GenBank TM 기탁번호 NP_004179)이 전체 길이 인간 TPH1 cDNA를 박테리아 pMAL-c5E 발현 벡터로의 클로닝에 의하여 발현되어 말토스-결합 단백질(maltose-binding protein, MBP) TPH1 용융 단백질이 생성되었다. pMAL-c5E-TPH1를 포함하는 E. coli BL21 (DE3)을 단백질 생성을 위하여 사용했고 재조합 단백질을 표준 컬럼 크로마토그래피 기법을 이용하여 정제했다. MBP 표지된 TPH1 (MBP-TPH1)이 아래 기재된 바와 같이 화합물을 선별하기 위하여 직접 이용되었다. MBP 태그를 가지는 재조합 인간 TPH2(rTPH2 GenBank TM 기탁번호 173353), PheOH(rPheOH GenBank TM 기탁번호 K03020) 및 TH(rTH GenBank TM 기탁번호 L20679)가 유사하게 생성되었다.
TPH1 활성을 200 mM 암모늄 설페이트, 7 mM DTT, 50 μg/mL 카탈레이스, 25 μM 암모늄 아이언 설페이트, 50 mM MES, pH 7.1를 포함하는 검정에서 측정했다. 시험 화합물을 100% DMSO에 희석하고 100x 최종 농도로 1 μL 분취량에서 검정 플레이트에 첨가한다. 30 nM TPH1 효소 (MBP 표지됨)를 함유하는 오십 마이크로리터의 검정 완충제를 에펜도르프(Eppendorf) 리피터 피펫을 사용하여 시험 화합물을 보유하는 플레이트 웰에 첨가했다. 반응이 Multidrop(LabSystems)을 사용에 의한 60 μM 트립토판 및 72 μM 6-6-메틸테트라-하이드로프테린 (2x 최종 농도)을 함유하는 50 μL의 검정 완충제의 첨가에 의하여 개시되었다. 최종 반응 조건은 실온에서 대기 산소와 함께 15 nM TPH1 효소, 30 μM 트립토판, 36 μM 6-메틸테트라-하이드로프테린, 200 mM 암모늄 설페이트, 7 mM DTT, 25 μg/mL 카탈레이스, 25 μM 페러스 암모늄 설페이트, 50 mM MES, pH 7.1 였다. 플레이트는 300 nm의 여기 및 335 nm의 발광을 이용한 동역학적 형광 측정을 위하여 M5 플레이트 리더(Molecular Devices)에 즉시 놓였다. 형광 판독은 동역학 모드에서 300 초 (5 분) 동안 기록된다.
특정 농도의 화합물에 대한 동역학적 검정 데이터가 Spectramax 판독기상에서 Softmax Pro 소프트웨어를 이용하여 기울기로 변환되었고, 화합물 억제 기울기가 억제제의 부재에서 (100%) 효소, 기질 및 보조 인자를 보유하는 웰, 및 효소의 부재에서 (0%) 기질 및 보조 인자를 보유하는 웰과 비교되었다. 검정에서 DMSO 농도는 1%였다. 전형적으로, 효소의 부재에서, 반응 기울기는 ~0이었다. IC50는 Graphpad Prism을 이용하여 결정되었다.
10,000 nM 이하의 IC50을 가지는 화합물이 활성인 것으로 간주되었다.
본 발명의 화합물에 의한 TPH2 활성의 억제가 유사하게 측정되었다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 TPH1 및 TPH2 양자의 이중 억제를 나타냈다.
본 발명의 화합물의 TPH1 억제 활성에 관련된 데이터가 하기 표 25에 제공된다. 3,000 nM 내지 10,000 nM의 IC50을 가지는 TPH1을 억제하는 화합물은 +로 나타난다. 3,000 nM 미만이지만 300 nM 초과인 IC50을 가지는 TPH1을 억제하는 화합물은 ++로 나타난다. 50 nM 내지 300 nM의 TPH1을 억제하는 화합물은 +++로 나타난다. 50 nM 미만의 IC50을 가지는 TPH1를 억제하는 화합물은 ++++로 나타난다. 예를 들어, 표 18a, 19a, 20a, 및 21a-24a, 그리고 실시예 70 및 71에 나열된 에스터 전구약물은 이러한 시험관내 검정에서 활성인 것으로 예상되지 않는다.
표 25. TPH1 억제 데이터
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
PheOH 및 TH 억제 계수기 검정
실시예의 특정 화합물이 페닐알라닌 하이드록실레이스(PheOH)보다 선택적으로 트립토판 하이드록실레이스(TPH)를 억제함이 밝혀졌다. PheOH에 대한 억제 활성이 예를 들어J. Med . Chem . 10, 64-66 (1967), 또는 J. Antibiot . 35, 458-462 (1982), or WO 2007/089335에 기재된 방법에 따라 평가될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 타이로신 하이드록실레이스(TH)보다 선택적으로 트립토판 하이드록실레이스(TPH)를 억제함이 밝혀졌다. TH에 대한 억제 활성이 예를 들어 Life Sci . 39, 2185-2189 (1986), 또는 Mol . Pharmacol. 41, 339-344 (1992), 또는 J. Antibiot . 35, 458-462 (1982), 또는 WO 2007/089335에 기재된 방법에 따라 평가될 수 있다.
실시예 B: 장 5-HT 고갈 검정
본 발명의 TPH1 억제제의 효능을 마우스의 장 세로토닌 농도를 감소시키는 능력에 대하여 평가했다. 마우스(C57 BL6)에게 단일 150 mg/kg 용량의 시험 물품을 구강 영양으로 투여했다. 각각의 동물은 아이소플루레인 마취하에 실혈에 의하여 안락사되었다. 공장 점막을 단리하고, 0.3M 트라이클로로아세트산, 0.1M 소듐 아세테이트, 10 mM EDTA, 20 mM 소듐 바이설페이트 및 50 mM 아스코르브산을 함유하는 300 μL의 완충제에서 균질화했다. 원심분리 이후 상청액 중의 5-HT 수준을 HPLC로 측정했다. 잔여하는 점막 펠렛을 밤새 37 ℃에서 0.1N NaOH 중의 0.1% 소듐 도데실 설페이트 완충제에 가용화하고 이어서 BCA 단백질 검정을 이용하여 단백질 농도를 결정했다 (Pierce, Rockford, Il. 5-HT 수준은 단백질에 대하여 정규화되었고 데이터는 비히클 대조군 ± SEM (5-HT 감소 퍼센트)에 대한 점막 5-HT 수준의 평균 감소 퍼센트로서 표현되었다. 모든 동물 연구는 동물실험윤리위원회가 승인한 프로토콜을 이용하여 수행했다.
하기 표 26에 나열된 실시예가 시험되었고 위에 기재된생체내 검정에 따라 비히클-처리된 동물과 비교하여 평균 점막 5-HT 농도의 감소를 이끌어 내는 것으로 밝혀졌다. 데이터의 통계적 유의성을 나타내는 P-값이 (ANOVA) 표에 제공된다: *는 P<0.05를 지칭하고, **는 P<0.01를 지칭하고, ***는 P<0.005를 지칭하고, ****는 P<0.0005를 지칭한다.
표 26. 마우스에서 TPH1 억제제의 생체내 효능 (단일 150 mg /kg 용량의 경구 투여 이후 1일의 점막 5-HT 농도의 감소)
Figure pct00428
실시예 C: 5-HT 농도의 감소
하기 표 27에 나열된 실시예가 시험되었고 다음생체내 검정에 따라 비히클-처리된 동물과 비교하여 평균 점막 5-HT 농도의 감소를 이끌어 내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 TPH1 억제제의 효능을 마우스의 장 세로토닌 농도를 감소시키는 능력에 대하여 평가했다. 저녁에 마우스(C57 BL6)에게 시험 물품의 10 또는 50 mg/kg의 구강 용량을 투여했다. 첫 번째 용량 이후 대략 16 h에, 마우스에게 50 mg/kg의 적절한 화합물의 두 번째 경구 용량을 투여했다. 용량 2 이후 12 h에 적절한 시험 물품의 50 mg/kg의 세 번째 경구 용량을 투여했다. 하룻밤 동안의 공복 이후, 각각의 동물은 아이소플루레인 마취하에 실혈에 의하여 안락사되었다. 공장 점막을 단리하고, 0.3M 트라이클로로아세트산, 0.1M 소듐 아세테이트, 10 mM EDTA, 20 mM 소듐 바이설페이트 및 50 mM 아스코르브산을 함유하는 300 mL의 완충제에서 균질화했다. 원심분리 이후 상청액 중의 5-HT 수준을 HPLC로 측정했다. 잔여하는 점막 펠렛을 밤새 37 ℃에서 0.1N NaOH 중의 0.1% 소듐 도데실 설페이트 완충제에 가용화하고 이어서 BCA 단백질 검정을 이용하여 단백질 농도를 결정했다 (Pierce, Rockford, Il.)　 5-HT 수준은 단백질에 대하여 정규화되었고 데이터는 비히클 대조군 ± SEM (5-HT 감소 퍼센트)에 대한 점막 5-HT 수준의 평균 감소 퍼센트로서 표현되었다. 모든 동물 연구는 동물실험윤리위원회가 승인한 프로토콜을 이용하여 수행했다. 데이터의 통계적 유의성을 나타내는 P-값이 (ANOVA) 표에 제공된다: *는 P<0.05를 지칭하고, **는 P<0.01를 지칭하고, ***는 P<0.005를 지칭하고, ****는 P<0.0005를 지칭한다.
표 27. 마우스에서 TPH1 억제제의 생체내 효능 (단일 50 mg /kg 용량의 경구 투여 이후 2일의 점막 5-HT 농도의 감소)
Figure pct00429
실시예 D: 염증성 장질환에 대한 생체내 검정
염증성 장 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 예를 들어, Ghia, J.-E. et al.의 Gastroenterol . 137, 1649-60 (2009)에 기재된 바와 같이, 트라이나이트로벤젠 설폰산(TNBS), 다이나이트로벤젠 설폰산(DNBS), 및 덱스트란 소듐 설페이트(DSS)에 의하여 유발된 결장염의 실험 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 E: 낮은 골밀도 질환에 대한 생체내 검정
골다공증과 같은 낮은 골밀도 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은 예를 들어, Yadav, V. K. et al.의 Nature Med . 16, 308-12 (2010)에 기재된 바와 같이, 난소절제-유발된 골감소증 래트 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 F: PAH에 대한 생체내 검정
폐동맥 고혈압(PAH)의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, Abid, S. et al.의 Am. J. Physiol ., Lung Cellular and Molecular Physiology 303, L500-8 (2012)에 기재된 바와 같이 저산소증 마우스 모델을 이용하여, 또는 Kay, J. M. et al. Respiration 47, 48-56 (1985)에 기재된 바와 같이 래트 모노크로탈린-유발된 PAH 또는 래트 만성 저산소증 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 G: 알러지성 기도 염증에 대한 생체내 검정
알러지성 기도 염증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, Durk, T. et al.의 Am. J. Respir . Crit . Care Med . 187, 476-485 (2013)에 기재된 바와 같이 알러지성 천식의 마우스 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 H: 위장관 장애에 대한 생체내 검정
화학요법-유발 구토 및 과민성 장 증후군과 같은 GI 세로토닌 작동성 계의 조절이상과 연관된 위장관 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, Liu, Q. et al.의 J. Pharmacol . Exp . Ther. 325, 47-55 (2008)에 기재된 바와 같이 화학요법-유발 구토의 페럿 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 I: 종양 성장에 대한 생체내 검정
종양 성장의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, Cancer Res. 68, 9184-93 (2008)에 기재된 바와 같이 담관암종 종양 성장의 이종이식편 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 J: 백혈병에 대한 생체내 검정
백혈병 및 기타 혈액 암의 치료 및 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, WO 2013/074889에 기재된 바와 같이 마우스 백혈병 모델, 골모세포-부족 마우스 모델, 또는 급성 골수성 백혈병의 쥐과 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
실시예 K: 죽상경화증에 대한 생체내 검정
죽상경화증의 치료, 및 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준의 저하를 위한 본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, WO 2012/058598에 기재된 바와 같이 죽상경화판 발달의 Apo E -/- 또는 LDLR -/- 마우스 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변경이, 전술한 설명으로부터 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 그러한 변경은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 있도록 의도된다. 본 출원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 비롯한 각각의 참조문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조로 편입된다.

Claims (137)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00430

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
    고리 A는 C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    L은 O 또는 NR4이고;
    W는 N 또는 CR5이고;
    X는 N 또는 CR6이고;
    Y는 N 또는 CR7이고;
    여기서 X 및 Y 중 하나만이 N이고;
    R1은 H, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 페닐, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)p NR11R12 , 또는 -(CR8R9)pC(O)NR11R12이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 페닐은 F, Cl, Br, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R5 및 R6은 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, NR13R14, OR15, C(O)R16, S(O)qR17이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알켄일, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C2-6 알켄일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 다이알킬아미노, 하이드록시, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    R8 및 R9는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은 C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, ORa, 및 NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R11 및 R12는 H 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13은 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R14는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C(O)Rb1, C(O)ORa1, C(O)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    R15는 H, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    R16은 C1-4 알킬 또는 NR18aR18b이고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
    R17은 C1-4 알킬, NR18aR18b, 또는 OR18c이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
    R18a 및 R18b는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고 여기서 상기 C1-4 알킬은 할로, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc4C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
    또는 R18a 및 R18b는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    R18c는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 또는 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    RA는 H, Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 또는 S(O)2NRc2Rd2이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    RB는 H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 또는 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    RC 및 RD는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    Cy1 및 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
    각각의 RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, 및 Rb5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc , Rd, Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3, Rd3, Rc4, Rd4, Rc5, 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5-10 원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4-10 원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 5-6 원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬싸이오, C1-4 알킬아미노, 및 다이(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 각각 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    q는 1 또는 2이고;
    여기서 임의의 앞서 언급한 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹은 선택적으로 1, 2, 또는 3 옥소 치환기를 포함하고, 여기서 존재하는 각각의 옥소 치환기는 4-10 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬 그룹의 고리-형성 탄소, 질소, 또는 황 원자 상에서 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, L은 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, L은 NR4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR5이고; X는 N이고; Y는 CR7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N이고; X는 N이고; Y는 CR7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR5이고; X는 CR6이고; Y는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR5이고; X는 CR6이고; Y는 CR7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N이고; X는 CR6이고; Y는 CR7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고 R3은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고 R3은 C1-4 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고 R3은 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고 R3은 C1-4 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고 R3은 트라이플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 페닐, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)p NR11R12, 또는 -(CR8R9)pC(O)NR11R12이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 및 페닐은 F, Cl, Br, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 이외의 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-4 알킬, NR13R14, 또는 OR15인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 NR13R14인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 NH2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-4 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 OR15인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C3-10 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 4 내지 10-원 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐, 아다만탄일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린일, 3,4-다이하이드로퀴나졸린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린일, 또는 피리딜인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, RA, RB, RC, 및 RD 중 적어도 하나는 수소 이외의 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, RA, RB, RC, 및 RD 중 적어도 둘은 수소 이외의 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 Cy1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 피라졸릴이고 이는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 3-메틸-1H-피라졸-1-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 또는 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 또는 S(O)2NRc3Rd3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 할로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 또는 S(O)2NRc4Rd4이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 또는 S(O)2NRc4Rd4이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00431
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIb를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00432
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIc를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00433
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IId를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00434
  57. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIe를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00435
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, L은 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, L은 NR4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CF3이고 R3은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  63. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  64. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  66. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  67. 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  68. 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  70. 제53항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  71. 제53항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  72. 제53항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIb를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00436

    Figure pct00437
  74. 제73항에 있어서, R2는 CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  75. 제73항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  78. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  79. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  81. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  84. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00438
  85. 제84항에 있어서, R2는 CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  86. 제84항 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  88. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  89. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  90. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  91. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  92. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  93. 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  94. 제84항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  95. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Va를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00439
  96. 제95항에 있어서, R2는 CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  99. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  100. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  101. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  102. 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  103. 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  104. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00440
  105. 제104항에 있어서, R2는 CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  108. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  109. 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  110. 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  111. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00441

    여기서 a는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  112. 제111항에 있어서, R2는 CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서, R1은 H 또는 C1-10 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  114. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  115. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, 또는 C(O)ORa3이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  116. 제111항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  117. 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, RD는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  118. 제111항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, RCy는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, -C(O)OR1이 부착되는 카이랄 탄소는 S 배열을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  120. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, -R2이 부착되는 탄소는 R 배열을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  121. 제1항에 있어서 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (3S)-8-(2-아미노-6-((1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸설핀일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸싸이오)-[1,1'-바이페닐]-4-일) 에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카복시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카복시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카복시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이속사졸-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(tert-뷰틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-사이아노-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(아세트아미도메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-아세트아미도에틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(아미노메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리미딘-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-카복시프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(2-카복시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-플루오로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-프로필페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-뷰틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-사이아노-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-카바모일-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-카복시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(프로폭시카보닐)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(뷰톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(tert-뷰톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이소뷰톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((사이클로펜틸옥시)카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-((E)-뷰트-1-엔-1-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-((E)-2-카복시바이닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카복시-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카복시-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-((E)-2-카복시바이닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-((E)-2-카복시바이닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(2-카복시에틸)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(2-카복시에틸)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-프로필페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-뷰틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로 에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-카복시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산 ;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(2',4'-다이메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(다이메틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2',4',6'-트라이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-(tert-뷰틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리미딘-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로필-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리딘-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-메틸-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-페녹시피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로헥실옥시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(사이클로뷰테인카복스아미도)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-아미노-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-아미노-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-아미노-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(프로필설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(뷰틸설폰일)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5-클로로싸이오펜-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(아미노메틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3'-(아크릴아미도메틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카복시-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카바모일-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-4'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-아다만탄-2-일)에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-아다만탄-2-일메톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-아미노-6-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-(([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)아미노)-6-아미노-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-(([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)아미노)-6-아미노-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-아미노-6-(((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    8-(4-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,3,5-트라이아진-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((2-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((2-페녹시-6-(피페리딘-1-일)벤질)아미노)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(6-(((3S,5S)-아다만탄-1-일메틸)아미노)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    3S)-8-(6-((1-((1R,3S,5S)-아다만탄-1-일)에틸)아미노)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(5-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(4-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-6-페녹시피리미딘-2-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(2-아미노-6-(1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,5-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-(퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]아이소싸이아졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]아이속사졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-인다졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]아이소싸이아졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(나프탈렌-2-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5'-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(피롤리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-사이아노-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(3'-아세톡시-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-2H-크로멘-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카복시-3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-(메틸싸이오)퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(2-아미노-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (3S)-8-(2-아미노-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(2,3-다이메틸-2H-인다졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이소퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-((다이메틸아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴녹살린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴나졸린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(피롤리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카복시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-((다이메틸아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2',4'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2',6'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2',6'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(tert-뷰틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2',3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3',4',5'-트라이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-뷰틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조퓨란-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소크로만-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-6-일)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    9-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-3,9-다이아자스파이로[5.5]운데케인-2-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((4-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)페녹시)메틸)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4-(1H-인다졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-4'-(피롤리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-나이트로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]아이소싸이아졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[d]아이소싸이아졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-아미노-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(3'-아크릴아미도-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(프로필설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(뷰틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(하이드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-(메틸싸이오)퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,5-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':4',1''-터페닐]-2'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2,6-다이브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸싸이오)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-프로필페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-뷰틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(에톡시카보닐)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-((E)-프로프-1-엔-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-프로필페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-에틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-뷰틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-바이닐페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-((E)-뷰트-1-엔-1-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(2,3-다이메틸-2H-인다졸-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(아이소퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-(4-에톡시-4-옥소뷰틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(4-에톡시-4-옥소뷰틸)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(4-에톡시-4-옥소뷰틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-사이아노-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(아미노메틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴녹살린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4'-(아세트아미도메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4'-(2-아세트아미도에틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(퀴놀린-7-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4-(1H-인돌-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(에톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    2'-((R)-1-((2-아미노-6-((S)-3-(에톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-4-일)옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-5'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(3'-(아크릴아미도메틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카바모일-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(에톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-1-(4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(아미노메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-((E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(2-옥소-1,3-다이옥솔란-4-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(4-(아세트아미도메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (3S)-에틸 8-(2-아미노-6-((1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((2-((2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)싸이오)에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-3''-(메틸설폰일)-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(메틸설폰일)-5-(퀴놀린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메톡시카보닐)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    3'-((S)-1-((2-아미노-6-((R)-3-(에톡시카보닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피리미딘-4-일)옥시)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4'-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(퀴나졸린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(피리미딘-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(피리미딘-5-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-4'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-옥틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-사이클로펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-사이클로헥실 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-네오펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-프로필페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-2-(다이메틸아미노)에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-2-(((R)-2-아미노-3-메틸뷰타노일)옥시)에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트; 및
    (3S)-1-(피발로일옥시)에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    또는 전술한 것 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  122. 제1항에 있어서 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-5'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-5'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-플루오로-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로필-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카바모일-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3',5'-비스(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3',5'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-에톡시-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메틸-4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',4',5'-트라이플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3',5,5'-트라이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-5'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에톡시-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',4'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-3',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-에톡시-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5-다이클로로-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-메틸-4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3',5'-비스(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3',5,5'-트라이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-플루오로-5'-아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에톡시-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-사이아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-5'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에톡시-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-5'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3',5'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-플루오로-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',5'-다이클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로필-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-카바모일-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3',5'-비스(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-에톡시-4'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-5'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트; 및
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    또는 전술한 것 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  123. 제1항에 있어서 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3',4',5'-트라이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-5'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(나프탈렌-2-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-뷰톡시-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((2-모폴리노에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카바모일-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(피페라진-1-탄소)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소뷰톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이에틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(네오펜틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(크로만-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(신놀린-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-비스(하이드록시메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-아이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(프로프-1-엔-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(나프탈렌-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-아이소프로필피리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소뷰톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(피롤리딘-1-탄소)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(사이클로펜틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(모폴린-4-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-메틸싸이아졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(N-메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(N,N-다이메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(다이메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(다이에틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(4-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리딘-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리미딘-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피라진-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-브로모-2-(피페라진-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(피페라진-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-플루오로-4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (R)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (R)-8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (R)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이에틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-((2-모폴리노에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(신놀린-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시 )피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(크로만-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-에틸-4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실산;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3',4',5'-트라이플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-사이클로프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-클로로-4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(벤조[d]싸이아졸-5-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(나프탈렌-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(tert-뷰틸)-5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1H-인다졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-아이소프로필피리딘-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4',5-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4-(나프탈렌-2-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(벤질옥시)-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소뷰톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-아이소프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-뷰톡시-3'-플루오로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(피롤리딘-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(사이클로펜틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(모폴린-4-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-에틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-에틸-4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(3-플루오로퀴놀린-6-일)-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이에틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(2-메틸싸이아졸-5-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(5-클로로싸이오펜-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이에틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-((2-모폴리노에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-((2-모폴리노에틸)카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-(다이메틸카바모일)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-메톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-플루오로-4'-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(N-메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(N,N-다이메틸설파모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-모폴리노-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(다이메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(5-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(다이에틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소뷰톡시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-4'-(네오펜틸옥시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(크로만-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(4-사이클로프로필피페라진-1-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(신놀린-6-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(2-(3-(tert-뷰틸)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-아이소프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3,4-다이메틸-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3-플루오로-4-프로폭시-[1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(6-((R)-1-([1,1':3',1''-터페닐]-4'-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에톡시) 피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(크로만-6-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리딘-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피리미딘-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(3'-(하이드록시메틸)-4'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-(하이드록시메틸)-3'-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(피라진-2-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-에틸 8-(2-아미노-6-((S)-1-(3',4'-비스(하이드록시메틸)-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-tert-뷰틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-사이클로펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실레이트;
    (S)-메틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실레이트;
    (S)-프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(3',4'-다이메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5] 데케인-3-카복실레이트;
    (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-사이클로펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-프로필 8-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4'-아이소프로폭시-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로 [4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-아이소프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-사이클로펜틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(4'-클로로-3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-프로필 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    (S)-메틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-(메틸설폰일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트; 및
    (S)-메틸 8-(2-아미노-6-((R)-1-(5-클로로-3'-설파모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데케인-3-카복실레이트;
    또는 전술한 것 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  125. 상기 TPH1을 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 TPH1 억제 방법.
  126. 상기 환자에게 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 말초 세로토닌 저하 방법.
  127. 환자의 잘환을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 질환은 뼈 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 폐 질환, 위장관 질환, 간 질환, 암, 및 염증성 질환으로부터 선택되고, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 상기 뼈 질환은 골다공증, 골다공증 거짓신경아교종 증후군(osteoporosis pseudoglioma syndrome, OPPG), 골감소증, 골연화증, 신장성 골형성장애, 파제트병, 뼈 골절, 및 뼈 전이인 방법.
  129. 제128항에 있어서,상기 골다공증은 원발성 제1형 골다공증인 방법.
  130. 제127항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH)인 방법.
  131. 제130항에 있어서,상기 PAH는 연관성 폐동맥 고혈압(associated pulmonary arterial hypertension, APAH)인 방법.
  132. 제127항에 있어서, 상기 대사 질환은 당뇨병 또는 고지질혈증인 방법.
  133. 제127항에 있어서, 상기 폐질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 폐색전증인 방법.
  134. 제127항에 있어서 상기 위장관 질환은 과민성 장질환(irritable bowel disease, IBD), 결장염, 화학요법-유발 구토, 설사, 카르시노이드 증후군, 복강 질환, 크론병, 복통, 소화불량, 변비, 젖당 불내성, 제I형 및 제II형 MEN, 오길비 증후군, 췌장- 콜레라 증후군, 췌장 기능부전, 크롬친화세포종, 피부경화증, 신체화 장애, 졸링거-엘리슨 증후군, 또는 기타 위장관 염증성 병태인 방법.
  135. 제127항에 있어서, 상기 간질환은 만성 간질환인 방법.
  136. 제127항에 있어서 상기 암은 간암, 유방암, 담관암종, 결장암, 결장직장암, 신경내분비 종양, 췌장암, 전립선암, 뼈암, 또는 혈액암인 방법.
  137. 제127항에 있어서, 상기 염증성 질환은 알러지성 기도 염증인 방법.
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