JP6470290B2 - トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害薬としてのスピロ環式化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、例えば、胃腸、心臓血管、肺、炎症性、代謝性、及び低骨質量の疾患、ならびに、セロトニン症候群及び癌を含む末梢セロトニンに関連する疾患または障害を治療する際に有用である、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）、詳細には、アイソフォーム１（ＴＰＨ１）の阻害薬であるスピロ環式化合物を対象とする。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、ニューロン、平滑筋、及び他の細胞種で作用することによって中枢及び末梢機能を調節する神経伝達物質である。５−ＨＴは、複数の生理学的及び精神的プロセスの制御及び調節に関係している。中枢神経系（ＣＮＳ）では、５−ＨＴは、気分、食欲、及び他の挙動機能を調節している。ＧＩ（胃腸）系では、５−ＨＴは、全般的な運動促進性の役割を果たしており、ＧＩ管と脳との間の知覚（例えば、悪心及び満腹）の重要な調節因子である。末梢５−ＨＴシグナル伝達システムの調節不全は、いくつかの状態の病因に関係していると報告されている（例えば：非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３を参照されたい）。これらには、骨粗鬆症（例えば、非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）、癌（例えば、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）、心臓血管の疾患もしくは障害（例えば、非特許文献１１）、糖尿病（例えば、非特許文献１２）、アテローム硬化症（例えば、非特許文献１３）、ならびに、胃腸の疾患もしくは障害（例えば、非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２）、肺の疾患もしくは障害（例えば、非特許文献２３；非特許文献２４）、炎症性疾患もしくは障害（例えば、非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７）、または肝臓疾患もしくは障害（例えば、非特許文献２８）が含まれる。様々な５−ＨＴ受容体を遮断または刺激する多数の医薬品も、５−ＨＴ調節不全に関連している広範な医学的障害を示している（例えば：非特許文献２９を参照されたい）。
５−ＨＴ生合成における律速ステップは、補因子（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の存在下でトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ；ＥＣ１．１４．１６．４）によって触媒される、二酸素によるトリプトファンのヒドロキシル化である。その結果生じる酸化生成物５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＴ）は、引き続いて、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ；ＥＣ４．１．１．２８）によって脱カルボキシル化されて、５−ＨＴを生じる。フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰｈｅＯＨ）及びチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）と共に、ＴＰＨは、プテリン依存性芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼファミリーに属する。
ＴＰＨの２種の脊椎動物アイソフォーム、すなわち、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２が同定されている。ＴＰＨ１は主に、松果体、及び胃腸（ＧＩ）管に位置する腸クロム親和性（ＥＣ）細胞などの非ニューロン組織において発現される。ＴＰＨ２（脳において優勢な形態）は、背側縫線または筋層間神経叢細胞などの神経細胞においてもっぱら発現される。５−ＨＴ生合成に関係する末梢系と中枢系とは孤立していて、５−ＨＴは、血液脳関門を越えることができない。したがって、５−ＨＴの薬理学的作用を、末梢のＴＰＨ、主に、消化管のＴＰＨ１に影響を及ぼす薬剤によって調節することができる。
少数のフェニルアラニン由来ＴＰＨ１阻害薬が公知である。一例である、ＴＰＨの非常に弱く非選択的な不可逆的阻害薬であるｐ−クロロフェニルアラニン（ｐＣＰＡ）は、化学療法誘発性嘔吐、ならびに、類癌腫患者における下痢を治療する際に有効であることが判明している。しかしながら、ｐＣＰＡは、中枢に分配されて、結果として、その投与は、患者及び動物において、うつ病及び他のＣＮＳ機能の改変の発症につながっている。ｐ−エチニルフェニルアラニンは、ｐＣＰＡよりも選択的で強力なＴＰＨ阻害薬であるが（非特許文献３０）、中枢５−ＨＴ産生にも影響を及ぼし、ｐＣＰＡと同様に、ＴＰＨ（及びおそらく他のタンパク質）の合成に不可逆的に干渉すると考えられている。
さらに最近では、より嵩高なフェニルアラニン由来ＴＰＨ阻害薬が、脳５−ＨＴレベルに影響を及ぼすことなく、腸管５−ＨＴ濃度を低減すると報告されている（非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６；非特許文献３７）。
Ｍａｗｅ， Ｇ． Ｍ． ＆ Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｊ． Ｍ．、 Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｇｕｔ−ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １０、４７３〜４８６（２０１３） Ｇｅｒｓｈｏｎ， Ｍ． Ｄ． ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ） Ｉｎ Ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ２０、１４〜２１（２０１３） Ｌｅｓｕｒｔｅｌ， Ｍ．、Ｓｏｌｌ， Ｃ．、Ｇｒａｆ， Ｒ． ＆ Ｃｌａｖｉｅｎ， Ｐ．−Ａ．、Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｏ−ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ： Ａｎ Ｏｌｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ： ＣＭＬＳ ６５、９４０〜５２（２００８） Ｋｏｄｅ， Ａ．ら、ＦＯＸＯ１ Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓ Ｔｈｅ Ｂｏｎｅ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｏｆ Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２２、３４９０〜５０３（２０１２） Ｙａｄａｖ， Ｖ． Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｆ Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｓ Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｏｎｅ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｆｏｒ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６、３０８〜１２（２０１０） Ｙａｄａｖ， Ｖ． Ｋ．ら、Ｌｒｐ５ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｂｏｎｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｕｏｄｅｎｕｍ．、Ｃｅｌｌ １３５、８２５〜３７（２００８） Ｌｉａｎｇ， Ｃ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｈｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｅｒｕｍ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ Ｖｉａ Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ ＦＯＸＯ３ａ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ １２、１４（２０１３） Ｓｏｌｌ， Ｃ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５１、１２４４〜１２５４（２０１０） Ｐａｉ， Ｖ． Ｐら、Ａｌｔｅｒｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｆａｖｏｒｓ Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ．、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ＢＣＲ １１、Ｒ８１（２００９） Ｅｎｇｅｌｍａｎ， Ｋ．、Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ， Ｗ． ＆ Ｓｊｏｅｒｄｓｍａ， Ａ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｂｙ Ｐａｒａ−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２７７、１１０３〜８（１９６７） Ｒｏｂｉｏｌｉｏ， Ｐ． Ａ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ Ｗｉｔｈ Ｖａｌｖｕｌａｒ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９２、７９０〜７９５（１９９５） Ｓｕｍａｒａ， Ｇ．、Ｓｕｍａｒａ， Ｏ．、Ｋｉｍ， Ｊ． Ｋ． ＆ Ｋａｒｓｅｎｔｙ， Ｇ．、Ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｓ Ａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ Ｔｏ Ｆａｓｔｉｎｇ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ．、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １６、５８８〜６００（２０１２） Ｂａｎ， Ｙ．ら、Ｉｍｐａｃｔ Ｏｆ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ Ａｎｄ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｏｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ．、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９５、１５３〜９（２００７） Ｍａｎｏｃｈａ， Ｍ． ＆ Ｋｈａｎ， Ｗ． Ｉ．、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ＧＩ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３、ｅ１３（２０１２） Ｇｈｉａ， Ｊ．−Ｅ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｈａｓ Ａ Ｋｅｙ Ｒｏｌｅ Ｉｎ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７、１６４９〜６０（２００９） Ｓｉｋａｎｄｅｒ， Ａ．、Ｒａｎａ， Ｓ． Ｖ． ＆ Ｐｒａｓａｄ， Ｋ． Ｋ．、Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ａｎｄ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４０３、４７〜５５（２００９） Ｓｐｉｌｌｅｒ， Ｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ Ｉｎ ５−ＨＴ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ：Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９ Ｓｕｐｐｌ ２、２５〜３１（２００７） Ｃｏｓｔｅｄｉｏ， Ｍ． Ｍ．、Ｈｙｍａｎ， Ｎ． ＆ Ｍａｗｅ， Ｇ． Ｍ．、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｏｌｅ Ｉｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｌｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｔｕｍ ５０、３７６〜８８（２００７） Ｇｅｒｓｈｏｎ， Ｍ． Ｄ． ＆ Ｔａｃｋ， Ｊ．、Ｔｈｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＧＩ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２、３９７〜４１４（２００７） Ｍａｗｅ， Ｇ． Ｍ．、Ｃｏａｔｅｓ， Ｍ． Ｄ． ＆ Ｍｏｓｅｓ， Ｐ． Ｌ．、Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ： Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｉｎ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３、１０６７〜７６（２００６） Ｃｒｏｗｅｌｌ， Ｍ． Ｄ．、Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４１、１２８５〜９３（２００４） Ｌａｕ， Ｗ． Ｋ． Ｗ．ら、Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ． ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ７、ｅ３１６１７（２０１２） Ｅｇｅｒｍａｙｅｒ， Ｐ．、Ｔｏｗｎ， Ｇ． Ｉ． ＆ Ｐｅａｃｏｃｋ， Ａ． Ｊ．、Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．、Ｔｈｏｒａｘ ５４、１６１〜１６８（１９９９） Ｍａｒｇｏｌｉｓ， Ｋ． Ｇ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｃｏｓａｌ ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｏｐｐｏｓｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．、Ｇｕｔ ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ−２０１３−３０４９０１（２０１３） Ｄｕｅｒｓｃｈｍｉｅｄ， Ｄ．ら、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｈｅ Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ Ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ Ｔｏ Ｓｉｔｅｓ Ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｍｉｃｅ．、Ｂｌｏｏｄ １２１、１００８〜１５（２０１３） Ｌｉ， Ｎ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ Ｏｆ Ｇｕｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １７８、６６２〜７１（２０１１） Ｅｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉ， Ｍ． Ｒ．ら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｈｅ ５−ＨＴ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７、１６６８〜７３（２０１１） Ｗａｃｋｅｒ， Ｄ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ａｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．）３４０、６１５〜９（２０１３） Ｓｔｏｋｅｓ， Ａ． Ｈ．ら、ｐ−Ｅｔｈｙｎｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｆ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７４、２０６７〜７３（２０００） Ｚｈｏｎｇ， Ｈ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ−１： ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｓ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４、９９４７〜６２（２０１３） Ｏｕｙａｎｇ， Ｌ．ら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ａｎｄ ３Ｄ−ＱＳＡＲ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＴＰＨ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １３、５３４８〜６３（２０１２） Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ， Ｍ．、ＬＸ−１０３１， Ａ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， Ａｎｄ Ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉａｒｒｈｅａ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ． Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ： Ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２３、１９３〜２００（２０１１） Ｃｉａｎｃｈｅｔｔａ， Ｇ．ら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４、１９〜２６（２０１０） Ｊｉｎ， Ｈ．ら、Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−（４−（１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ）−２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ Ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９、５２２９〜３２（２００９） Ｓｈｉ， Ｚ．−Ｃ．ら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ Ｂｙ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５１、３６８４〜７（２００８） Ｌｉｕ， Ｑ．ら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３２５、４７〜５５（２００８）
５−ＨＴ関連疾患を治療及び予防するための手段として、腸管５−ＨＴレベルを選択的に低減することが現在必要とされている。本明細書に記載のＴＰＨ１阻害薬は、この必要性に対処することを意図されたものである。
本発明は、ＴＰＨ阻害性の式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中の構成変項は、本明細書において定義する。
本発明はさらに、本発明のＴＰＨ阻害性化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ＴＰＨ１などのＴＰＨを阻害する方法であって、上記ＴＰＨ酵素を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることによる方法に関する。
本発明はさらに、患者において末梢セロトニンを低下させる方法であって、上記患者に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、患者において疾患を治療または予防する方法であって、上記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、患者において疾患を治療または予防する際に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、患者において疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
詳細な説明
化合物
本発明は、式ＩのＴＰＨ阻害性化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｌは、ＯまたはＮＲ4であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ5であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ6であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ7であり；
Ｘ及びＹのうちの１個のみが、Ｎであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、フェニル、−（ＣＲ8Ｒ9）pＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＲ8Ｒ9）pＮＲ11Ｒ12、または−（ＣＲ8Ｒ9）pＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、上記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及びフェニルはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ13Ｒ14、ＯＲ15、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、Ｓ（Ｏ）qＲ17であり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ8及びＲ9は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ10は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＲa、及びＮＲcＲdから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ13は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ16は、Ｃ１〜４アルキルまたはＮＲ18aＲ18bであり、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ17は、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ18aＲ18b、またはＯＲ18cであり、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ18a及びＲ18bは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ18a及びＲ18bは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ18cは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
ＲAは、Ｈ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
ＲBは、Ｈ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
ＲC及びＲDは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4からそれぞれ独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｃｙ1及びＣｙ2は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換され；
各ＲCyは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒa、Ｒa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、及びＲa5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒb1、Ｒb2、Ｒb3、Ｒb4、及びＲb5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒc、Ｒd、Ｒc1、Ｒd1、Ｒc2、Ｒd2、Ｒc3、Ｒd3、Ｒc4、Ｒd4、Ｒc5、及びＲd5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるか；または
いずれかのＲc及びＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc1及びＲd1は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc2及びＲd2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc3及びＲd3は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc4及びＲd4は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc5及びＲd5は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
各Ｒa6、Ｒb6、Ｒc6、及びＲd6は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、１または２であり；
上述の４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基のいずれかは、１、２、または３個のオキソ置換基を任意含み、存在する各オキソ置換基は、４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素、窒素、または硫黄原子上で置換されている。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩのＴＰＨ阻害性化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｌは、ＯまたはＮＲ4であり；
Ｗは、ＮまたはＣＲ5であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ6であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ7であり；
Ｘ及びＹのうちの１個のみが、Ｎであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、−（ＣＲ8Ｒ9）pＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＲ8Ｒ9）pＮＲ11Ｒ12、または−（ＣＲ8Ｒ9）pＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、上記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びフェニルはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり
Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ13Ｒ14、ＯＲ15、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、Ｓ（Ｏ）qＲ17であり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ8及びＲ9は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ10は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＲa、及びＮＲcＲdから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ13は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1であり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ16は、Ｃ１〜４アルキルまたはＮＲ18aＲ18bであり、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ17は、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ18aＲ18b、またはＯＲ18cであり、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ18a及びＲ18bは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され、上記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ18a及びＲ18bは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ18cは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
ＲAは、Ｈ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
ＲBは、Ｈ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
ＲC及びＲDは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4からそれぞれ独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｃｙ1及びＣｙ2は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換され；
各ＲCyは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒa、Ｒa1、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、及びＲa5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒb1、Ｒb2、Ｒb3、Ｒb4、及びＲb5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各Ｒc、Ｒd、Ｒc1、Ｒd1、Ｒc2、Ｒd2、Ｒc3、Ｒd3、Ｒc4、Ｒd4、Ｒc5、及びＲd5は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるか；または
いずれかのＲc及びＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc1及びＲd1は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc2及びＲd2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc3及びＲd3は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc4及びＲd4は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
いずれかのＲc5及びＲd5は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
各Ｒa6、Ｒb6、Ｒc6、及びＲd6は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１、２、または３であり；
ｑは、１または２であり；
上述の４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基のいずれかは、１、２、または３個のオキソ置換基を任意で含み、存在する各オキソ置換基は、上記４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素、窒素、または硫黄原子上で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＮＲ4である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＲ5であり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、ＣＲ7である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎであり；Ｘは、Ｎであり；及びＹは、ＣＲ7である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＲ5であり；Ｘは、ＣＲ6であり;Ｙは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＲ5であり；Ｘは、ＣＲ6であり;Ｙは、ＣＲ7である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎであり；Ｘは、ＣＲ6であり;Ｙは、ＣＲ7である。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｃ１〜４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、−（ＣＲ8Ｒ9）pＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（ＣＲ8Ｒ9）pＮＲ11Ｒ12、または−（ＣＲ8Ｒ9）pＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、上記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びフェニルはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、Ｃ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ4は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ13Ｒ14、またはＯＲ15である。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、ＮＲ13Ｒ14である。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、ＮＨ2である。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、Ｃ１〜４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、ＯＲ15である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、アダマンタニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロキナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、またはピリジルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲA、ＲB、ＲC、及びＲDのうちの少なくとも１個は、水素以外である。
いくつかの実施形態では、ＲA、ＲB、ＲC、及びＲDのうちの少なくとも２個は、水素以外である。
いくつかの実施形態では、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、ＲAは、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。
いくつかの実施形態では、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、ＲBは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲBは、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、ＲBは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲBは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲBは、ハロである。
いくつかの実施形態では、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲCは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4であり；上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲDは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4であり；上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩａ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｂ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｃ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｄ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｅ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｌは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｌは、ＮＲ4である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｒ3は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3であり、Ｒ3は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｒ5は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅを有する場合、Ｒ6は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＶを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖａ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖａを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖｂ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、Ｃｙ1である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲAは、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式Ｖｂを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、Ｃｙ2は、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＡ：
を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＡを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＡを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＡを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＡを有する場合、Ｃｙ2は、ＲCyから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＡを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
を有し、式中、ａは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲBは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲBは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩを有する場合、ＲCyは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5であり、上記Ｃ１〜６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
を有し、式中、ａは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、Ｒ2は、ＣＦ3である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、Ｒ1は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲBは、Ｃｙ2である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲBは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、またはＣ（Ｏ）ＯＲa3であり、上記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲBは、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲBは、ハロである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲCは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲDは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、いくつかの実施形態が式ＶＩＩＩを有する場合、ＲCyは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5であり、上記Ｃ１〜６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＶＩＩＩを有する場合、ａは、０である。
いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1が結合しているキラル炭素は、Ｓ配置を有する。
いくつかの実施形態では、−Ｒ2が結合している炭素は、キラルであり、Ｒ配置を有する。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載している本発明のある特定の特長を、単一の実施形態に組み合わせて提供することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載している本発明の様々な特長を、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。
「置換（置換されている）」という用語は、原子または原子団が形式的に、別の基に結合している「置換基」として、水素に置き換わっていることを意味する。その水素原子は形式的に除去されて、置換基によって置き換えられる。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子に置き換わり得る。「任意に置換される」という用語は、非置換であるか、または置換されていることを意味する。置換基は、独立に選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置にあってよい。所与の原子での置換は、原子価によって限定されることが理解されるべきである。この定義を通じて、「Ｃi〜j」という用語は、終点を含む範囲を示しており、ｉ及びｊは整数であり、炭素数を示している。例には、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが含まれる。
「ｎ員」という用語（ｎは整数である）は典型的には、環形成原子の数がｎである、部分における環形成原子の数を記載している。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な箇所において、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルを記載している。別段の指定がない限り、これらの環は、原子価によって許される場合、任意の環員の所で、その分子の残りに結合し得る。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を指し得る。
ある変項が1回よりも多く出現している本発明の化合物では、各変項は、変項を定義する群から独立に選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、その同じ化合物において同時に存在する２個のＲ基を有すると記載されている場合、その２個のＲ基は、Ｒについて定義された群から独立に選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃi〜jアルキル」という用語は、直鎖または分枝であってよく、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、上記アルキル基は、１〜１０、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルなどの化学基が含まれる。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃi〜jアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基であって、そのアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有するものを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が含まれる。いくつかの実施形態では、上記アルキル基は、１〜３個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「Ｃi〜jアルケニル」は、１個または複数個の二重炭素−炭素結合を有し、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、上記アルケニル部分は、２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、これらだけに限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、「Ｃi〜jアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基であって、そのアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、上記アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「ジ−Ｃi〜j−アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）2の基であって、その２個のアルキル基がそれぞれ独立に、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立に、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃi〜jアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基であって、そのアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、上記アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃi〜jアリール」という用語は、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどの、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有する単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６〜１０アリールである。いくつかの実施形態では、上記アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、上記アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、式−Ｃi〜jアルキル−（Ｃi〜jアリール）の基を指す。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ1-3アルキルである。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、ベンジルである。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃi〜jシクロアルキル」という用語は、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有し、１個または複数個のアルケニレン基を環構造の一部として任意に含有する非芳香族環式炭化水素部分を指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系が含まれ得る。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾまたはピリド誘導体など、シクロアルキル環に縮合している１個または複数個の芳香環（アリールまたはヘテロアリール）を有する部分も含まれる。上記シクロアルキル基が、縮合芳香環を含む場合、そのシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかの原子で結合していてよい。シクロアルキル基の１個または複数個の環形成炭素原子は酸化されて、カルボニル連結を形成していてよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式または多環式であってよいＣ３〜１０またはＣ３〜７シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンタニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、上記シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、式−Ｃi〜jアルキル−（Ｃi〜jシクロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、そのシクロアルキル部分が単環式であるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルである。
本明細書で使用する場合、「Ｃi〜jハロアルコキシ」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ3である。追加のハロアルコキシ基の例は、ＯＣＨＦ2である。いくつかの実施形態では、上記アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、上記ハロ基は、Ｆである。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃi〜jハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子から、同じでも異なってもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有する（「ｓ」は、そのアルキル基中の炭素原子の数である）アルキル基であって、そのアルキル基がｉ〜ｊ個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、上記ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、上記ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、上記ハロアルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１個または複数個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族部分を指す。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリール基は、単環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜６員ヘテロアリール環である。上記ヘテロアリール基が１個よりも多いヘテロ原子環員を含有する場合、上記ヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。上記ヘテロアリール基中の環（複数可）中の窒素原子は酸化されて、Ｎ−オキシドを形成していてよい。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリンなどが含まれる。
５員ヘテロアリールは、炭素、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個または複数個（例えば、１、２、または３個）の環原子を含む５個の環形成原子を有するヘテロアリール基である。５員ヘテロアリールの例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
６員ヘテロアリールは、１個または複数個（例えば、１、２、または３個）の環原子がＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される６個の環形成原子を有するヘテロアリール基である。６員ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−Ｃi〜jアルキル−（ヘテロアリール）の基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分が単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリールアルキルは、そのヘテロアリール部分が単環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜６員ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルまたは５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである。
本明細書で使用する場合、単独で、または他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個または複数個のアルケニレン基を環構造の一部として任意に含有し、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する非芳香環または環系を指す。上記ヘテロシクロアルキル基が１個よりも多いヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基には、スピロ系を含む、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系が含まれ得る。上記ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香環に縮合している１個または複数個の芳香環（アリールまたはヘテロアリール）を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、ジヒドロベンゾフランなども含まれる。上記ヘテロシクロアルキル基が縮合芳香環を含む場合、そのヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかの原子において結合していてよい。上記ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は酸化されて（例えば、１個または２個のオキソ置換基を有する）、カルボニル、またはスルホニル基（または他の酸化連結）を形成していてよいか、または窒素原子は、四級化されていてよい。いくつかの実施形態では、上記ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式であってよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員である。いくつかの実施形態では、上記ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員、または５〜７員である。ヘテロシクロアルキル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びピランが含まれる。ヘテロシクロアルキル基のさらなる例には、２−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、及び２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式−Ｃi-jアルキル−（ヘテロシクロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル部分が単環式または二環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜３アルキルまたは５〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル部分が単環式であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルである。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、１個または複数個の立体中心を有する）。鏡像異性体及びジアステレオ異性体などのすべての立体異性体が、別段に示さない限り意図されている。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成によるような、光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法が、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物において存在し得、そのような安定な異性体のすべてが、本発明において企図されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を、異性体の混合物として、または分離した異性体型として単離することができる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって実施することができる。方法の例には、光学的に活性な塩形成性有機酸であるキラル分割用の酸を使用する分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化方法のための適切な分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。分別結晶化方法に適した他の分割剤には、α−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態が含まれる。
ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶離によって実施することもできる。適切な溶離溶媒組成物は、当業者であれば決定することができる。
本発明の化合物には、互変異性型も含まれ得る。互変異性型は、プロトンの同時移動を伴う、単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性プロトン付加状態であるプロトン移動互変異性体が含まれる。プロトン移動互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の同位体すべてを含み得る。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
「化合物」という用語では、本明細書で使用する場合、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体が含まれることが意味されている。特定の互変異性型の１つとして、名称または構造によって本明細書において特定されている化合物では、別段の指定がない限り、他の互変異性型が含まれることが意図されている。立体中心の特定の配置が明示されることなく、名称または構造によって本明細書において特定されている化合物では、立体中心で可能な配置のすべてが包含されることが意図されている。例えば、本発明の化合物中の特定の立体中心がＲまたはＳであり得る場合、その化合物の名称または構造は、それがいずれであるかを指定するものではなく、立体中心は、ＲまたはＳのいずれであってもよい。
化合物及びその薬学的に許容される塩はすべて、水及び溶媒などの他の物質と一緒に存在し得るか（例えば、水和物及び溶媒和物）、または単離され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩を、実質的に単離する。「実質的に単離される（する）」とは、その化合物を、それが存在したか、または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離することを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物を富化させた組成物が含まれ得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当技術分野では常套的である。
「薬学的に許容される」という表現は、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書において使用される。
「周囲温度」及び「室温」という表現は、本明細書で使用する場合、当技術分野で理解され、一般に、反応を実施する部屋の温度付近である温度、例えば、反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって変更されている開示した化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらだけに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２種の混合物中で（一般に、エーテル、ＥｔＯＡｃ、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）などの非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、１９８５）、ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７、６６（１）、１〜１９、及びＳｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ、２００２）において見出される。
下の表は、本明細書を通じて使用される一部の略語の略語表である
略語
ａｔｍ 気圧
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニル
ＣＡＳ＃ ケミカルアブストラクトサービス登録番号
ＣＢＳ Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ（触媒）
ＣＨ3ＣＮ アセトニトリル
ＣＢＺ カルボベンジルオキシ
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ｅｅ 鏡像異性体過剰率
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間（複数可）
ｍｉｎ 分（複数可）
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ ３−メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＨ4ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＰＡＨ 肺動脈高血圧症
ＰＥ 石油エーテル
ＰｈｅＯＨ フェニルアラニンヒドロキシラーゼ
Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＳＡ パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ 室温
ＳＮＡｒ 求核性芳香族置換
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨ チロシンヒドロキシラーゼ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル
ＴＰＨ トリプトファンヒドロキシラーゼ
合成
本明細書に記載の化合物を作製するための手順を、スキーム１〜１０を参照して以下に提示する。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質に応じて様々であり得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。具体的な手順は、実施例セクションにおいて提示する。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ｖ．１２（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に含まれる「ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｎａｍｅ」機能を使用して命名する。
典型的には、反応の進行を、所望の場合には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターすることができる。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶化、ＨＰＬＣ、及び／または逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。以下に記載する反応において、反応それらの望ましくない参加を回避するために、反応性官能基（ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基など）を保護することが必要なことがある。そのような基の組み込み、ならびにそれらを導入及び除去するために必要な方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、第２版（１９９９）を参照されたい）。式Ｉの化合物を最終的に得るために、合成スキームにおいて１つまたは複数の脱保護ステップが必要とされることがある。スキームにおいて図示されている保護基は、例として使用されており、他の適合可能な代替基に置き換えることができる。次のスキームにおいて使用する出発物質は購入することができるか、または化学文献に記載の方法によって、もしくはその改変によって、当業者に知られている方法を使用して調製することができる。ステップを行う順序は、導入する保護基または官能基、ならびに使用する試薬及び反応条件に応じて様々であり得るが、当業者には明らかであろう。
式Ｉの化合物は、スキーム１において一般的に示されているとおりに調製することができる。簡略には、ステップ１において、ジオキサン中のアルコール（ＲA、ＲB、ＲC、ＲDによって置換されている環は、式Ｉの環Ａに対応する）（例えば、中間体１を参照されたい）を、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下でジクロロ複素環（例えば、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン）で処理し、数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって加熱還流する。ステップ２において、式Ｂのスピロ環（例えば、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート）を、塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3）の存在下で溶媒（例えば、ジオキサン）中の化合物Ａの溶液に添加し、加熱還流して、式Ｃの化合物を得る。ステップ３において、式Ｃの化合物のアミノ保護基（Ｐ）（例えば、ＣＢＺまたはＢＯＣ）を除去する（例えば、保護基の性質に応じて、ＴＭＳＩ、遷移金属触媒水素化、または強酸を用いる）。ステップ４において、式Ｄの化合物を、エステル加水分解によって得る（例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを用いる）。場合によっては、ステップ３及び４の順序は、逆であってよい。
スキーム１において使用するアルコール（例えば、中間体１）は、スキーム２において示されているとおりに調製することができる。簡略には、ステップ１において、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中の塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の溶液に、３−メチルピラゾール及びアリール臭化物Ｅ（例えば、１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン）を添加し、その混合物を、数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって加熱して、式Ｆの化合物を得る。ステップ２において、式Ｆの化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のグリニャール試薬（例えば、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）で処理し、次いで、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のトリフルオロ酢酸エチルと反応させて、式Ｇのケトンを得る。
別法では、まず式Ｅ１のフルオロ芳香族化合物を強塩基（例えば、ＬＤＡ）で処理し、次いで、中間体アリールリチウムを、トリフルオロ酢酸エチルエステルで捕捉して、式Ｆ１の化合物を得ること（ステップ１ａ）によって、式Ｇのケトンを得ることができる。その後のステップ２ａにおいて、３−メチルピラゾールを、溶媒還流（例えば、トルエン）下、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下で、ＳＮＡｒ反応を介して、式Ｆ１のケトン上に導入することができる。ステップ３において、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、遷移金属触媒（例えば、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー）及びキラルリガンド（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン）の存在下でのキラル移動水素化（例えば、ギ酸カリウムを用いる）によるか、または別法では、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、ボラン試薬（例えば、カテコールボラン）及びキラル触媒（例えば、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサアザボロリジン）を用いるかのいずれかによって、式Ｇのケトンを式Ｈのキラルアルコールへと立体特異的に変換する。別法では、式Ｋのアルコールは、式Ｊのケトンから出発して（ステップ２ｃ）、同様に作製することができる。式Ｊのケトンは、不活性な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、フルオリド供給源（例えば、ＴＢＡＦ）の存在下で、式Ｅ２のアリールエステルを求核性シリル化剤（例えば、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン）と反応させることによって、１ステップ（ステップ２ｃ）で調製することができる。
他の種類の酸素または窒素リンカー基（Ｌ基）を、スキーム３において示されているとおりに組み込むことができる。簡略には、ステップ１において、ジオキサン中のＢのスピロ環式化合物（例えば、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート）に、溶媒還流（例えば、ジオキサン）下、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下でジハロ複素環（例えば、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン）を添加して、式Ｍの化合物を得る。ステップ２において、溶媒（例えば、ジオキサン）中の式Ｍの化合物に、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下で式Ｏのアルコールまたはアミン（例えば、中間体７または１６）を添加する。数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたる加熱還流の後に、式Ｐの化合物を得る。ステップ３において、式Ｐの化合物のアミノ保護基（Ｐ）（例えば、ＣＢＺまたはＢＯＣ）を除去する（例えば、ＴＭＳＩ、遷移金属触媒水素化、または酸を用いる）。次いで、ステップ４において、式Ｑの化合物を、エステル加水分解（例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを用いる）によって得る。場合によっては、ステップ３及び４の順序は逆であってよい。
ある特定の置換基及び置換パターンでは、パラジウム媒介カップリング反応（例えば、鈴木反応またはＳｔｉｌｌｅ反応）を、スキーム４ａ、４ｂ、及び４ｃにおいて示されているとおりに使用することができる。簡略には、ステップ１において、溶媒（例えば、ジオキサン水溶液）中の式Ｒの化合物に、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2）及び塩基（例えば、ＫＨＣＯ3）の存在下でボロン酸またはボロナート（例えば、フェニルボロン酸）を添加し、その混合物を、数時間（例えば、１２〜２４）にわたって加熱還流して、式Ｓの化合物を得る。ステップ３において、式Ｓの化合物のアミノ保護基（Ｐ）（例えば、ＣＢＺまたはＢＯＣ）を除去する（例えば、ＴＭＳＩ、遷移金属触媒水素化、または酸を用いる）。次いで、ステップ４において、式Ｔの化合物を、エステル加水分解によって得る（例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを用いる）。場合によって、ステップ２及び３の順序は、逆であってよい。式ＵまたはＸの化合物で出発する場合に、同様の条件設定を使用して、それぞれ、式ＷまたはＡＡの化合物を得ることができる（スキーム４ｂ及び４ｃ）。
中心の６員環（例えば、Ｗ、Ｘ、及びＹを含有する環）の様々な置換を、スキーム５において示されているとおりに達成することができる。簡略には、ステップ１において、不活性溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中の式ＡＢの硫化メチルの溶液に、酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）を添加する。その溶液を、室温で数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって撹拌して、式ＡＣのスルホンを得る。ステップ２において、溶媒（例えば、ジオキサン）中の式ＡＣの化合物の溶液に、塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下で式Ｂのスピロ環式化合物（例えば、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート）を添加し、その混合物を、数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって加熱して、式ＡＤのスルホンを得る。ステップ３において、そのエステル基を、水性溶媒またはアルコール溶媒（例えば、ＴＨＦ水溶液）中でけん化して（例えば、ＬｉＯＨを用いる）、式ＡＥの酸を得る。ステップ４において、溶媒（例えば、ジオキサン）中で、アルコールまたはアミン（例えば、フェノール）及び塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下で式ＡＥの酸を数時間（例えば、１６〜２４時間）にわたって加熱し、続いて、ステップ５において、アミンを脱保護して（例えば、ＴＭＳＩ、遷移金属触媒水素化、または酸を用いる）、式ＡＦの化合物を得る。
エステル基置換基は、スキーム６の一般方法によって導入することができる。簡略には、ステップ１において、不活性溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中の式ＡＧの酸の溶液に、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰ）を、続いて、アルコール（例えば、プロパノール）を添加して、式ＡＨの化合物を得る。ステップ２において、ベンジルエステル及びＮ−ＣＢＺ基のベンジル基を、ＴＭＳＩなどの試薬を用いて、または遷移金属触媒水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃと共にＨ2）によって除去して、式ＡＩの化合物を得ることができる。アミノ保護基がＢＯＣである場合、強酸（例えば、ＴＦＡ）での処理を含む追加のステップ３を、最終脱保護のために使用することができる。
エチルエステルは一般に、スキーム７に従って調製することができる。簡略には、式ＡＪの化合物中のアミノ基の脱保護を、脱アルキル化剤（例えば、ＴＭＳＩ）を使用するか、またはその保護基がＣＢＺであれば、遷移金属触媒水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃと共にＨ2）によってか、またはその保護基がＢＯＣであれば強酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）を用いるかのいずれかで達成して、ＡＫを得ることができる。多くの他の保護基を代替的に使用することができることは、当業者には分かるであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、第２版（１９９９）を参照されたい）。
様々なエステルを、スキーム８において示されているとおり、酸への直接的なアルコールカップリングによって、またはスキーム９において示されているとおり、酸のアルキル化によって作製することができる。簡略には、式ＡＬのアミノ酸を、任意で補助溶媒（例えば、トルエン）の存在下でアルコール性溶媒（例えば、ｎ−オクタノール）に溶かし、任意で水捕捉材料（例えば、分子ふるい）の存在下または装置内（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）で、数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって、酸（例えば、ｐ−ＴＳＡ）の存在下で加熱して、式ＡＭのエステルを生じさせる。別法では、ステップ１において、式ＡＮの酸を、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下で溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶かし、アルキルハライド（例えば、２−クロロ−エチル−ジメチル−アミン）で処理する。溶液を数時間（例えば、１２〜２４時間）にわたって加熱した後に、式ＡＯのエステルを得る。ステップ２において、アミノ保護基を除去する（例えば、ＢＯＣ保護基の場合には、ＣＨ2Ｃｌ2などの不活性溶媒中で、ＴＦＡなどの酸を用いる）ことにより、式ＡＰのエステルを得る。当業者に明らかな他の適合する脱保護方法を、他の種類のアミノ保護基のために適用することができる。
ｔ−ブチルエステルは、スキーム１０において示されているとおり、酸への直接的なアルコールカップリングによって作製することができる。簡略には、ステップ１において、式ＡＱの酸を、ｔ−ブタノールの存在下で溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶かし、カップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰ）で処理して、式ＡＲの化合物を得る。ステップ２において、アミノ保護基の除去を、先に記載したとおりに達成して、式ＡＳの化合物を得る。
使用方法
本発明の化合物は、細胞におけるＴＰＨ１酵素の活性を、その細胞を阻害量の本発明の化合物と接触させることによって阻害するために使用することができる。上記細胞は、生体の組織の一部であってもよいし、または培養物中にあるか、もしくは生体から単離されていてもよい。加えて、本発明の化合物を、阻害量の本発明の化合物を動物、個体、または患者におけるＴＰＨ１酵素の活性を、その細胞、動物、個体、または患者に投与することによって阻害するために使用することができる。
本発明の化合物はまた、動物、個体、または患者における末梢セロトニンレベルを、有効量の本発明の化合物をその動物、個体、または患者に投与することによって低下させ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、非末梢セロトニン（例えば、ＣＮＳにおける５−ＨＴ）を超えて選択的に、末梢セロトニン（例えば、ＧＩ管における５−ＨＴ）のレベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
末梢セロトニンレベルを低下させることのできるＴＰＨ１阻害薬として、本発明の化合物は、ＴＰＨ１酵素の異常な発現もしくは活性に関連する様々な疾患、または上昇しているか、もしくは異常な末梢セロトニンレベルに関連する疾患を治療及び予防する際に有用である。いくつかの実施形態では、上記治療または予防は、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明のＴＰＨ１阻害薬を投与することを含む。
その一部を本明細書に記載しているバイオアッセイを、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＴＰＨ（ＴＰＨ１など）に対する化合物の阻害効果を決定するために使用することができる。ヒト、マウス、及びラットＴＰＨ１、ならびにヒトＴＰＨ２、ＰｈｅＯＨ、及びＴＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイを使用して、ＴＰＨ１、ＴＰＨ２、ＰｈｅＯＨ、及びＴＨの内での酵素活性の阻害及び選択性を測定することができる。加えて、これらの化合物の有効性は、例えば、経口投与後のげっ歯類における腸管５−ＨＴレベルに対するそれらの効果を測定することによって決定することができる。
本発明のＴＰＨ１阻害薬を投与することによって治療可能また予防可能な疾患には、例えば、骨粗鬆症、骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、オステオペニア、骨軟化、腎臓骨ジストロフィー、パジェット病、骨折、及び骨転移などの骨疾患が含まれる。いくつかの実施形態では、上記疾患は、原発性１型（例えば、閉経後骨粗鬆症）、原発性２型（例えば、老人性骨粗鬆症）、及び続発性（例えば、ステロイド−またはグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症）などの骨粗鬆症である。
本発明は、例えば、骨粗鬆症性もしくは外傷性骨折、または整形外科手順（例えば、脚延長術、腱膜瘤除去、プロテーゼに随伴する骨形成の増大、骨転移、または脊椎固定）に関連する手術上の骨折などの骨折を治療または予防する方法をさらに含む。
本発明の方法によって治療可能または予防可能なさらなる疾患には、アテローム硬化症などの心臓血管疾患、及び特発性または家族性ＰＨを含み、他の疾患または状態に関連するか、それによって生じるＰＨも含む肺高血圧症（ＰＨ）が含まれる。いくつかの実施形態では、上記ＰＨ疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。
本発明の方法によって治療可能なＰＡＨの型には、（１）特発性（ＩＰＡＨ）、（２）家族性（ＦＰＡＨ）、及び（３）ＰＡＨの最も一般的な型である関連（ＡＰＡＨ）が含まれる。後者は、例えば、（１）強皮症または狼瘡などの自己免疫疾患を含む膠原病性脈管疾患（または結合組織疾患）；（２）先天性心疾患及び肺疾患；（３）門脈高血圧（例えば、肝疾患から生じる）；（４）ＨＩＶ感染；（５）薬物（例えば、食欲抑制薬、コカイン、及びアンフェタミン；（６）甲状腺障害、糖原貯蔵病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細管拡張症、異常血色素症、骨髄増殖性障害、及び脾臓摘出を含む他の状態を含む、他の医学的状態に関連するＰＡＨである。ＡＰＡＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）及び肺毛細血管血管腫症においてなど、肺静脈及び／または毛細血管の異常な狭窄に関連するＰＡＨでもあり得る。ＰＡＨの別の型は、新生児の持続性肺高血圧（ＰＰＨＮ）に関連している。
本発明の方法によって治療可能または予防可能なさらなる疾患には、糖尿病及び高脂血症などの代謝性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺塞栓などの肺疾患；ＩＢＤ、大腸炎、化学療法誘発性嘔吐、下痢、類癌腫症候群、セリアック病、クローン病、腹痛、消化不良、便秘、ラクトース不耐性、ＭＥＮ Ｉ型及びＩＩ型、オギルビー症候群、膵臓コレラ症候群、膵不全、クロム親和性細胞腫、強皮症、身体化障害、ゾリンジャー−エリソン症候群、または他の胃腸炎症性状態などの胃腸疾患；慢性肝臓疾患などの肝臓疾患；肝臓癌、乳癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、及び骨癌（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫（ｃｈｒｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、骨芽細胞腫、類骨種、骨軟骨腫、内軟骨腫、軟骨粘液線維腫、動脈瘤性骨嚢胞、単房性骨嚢胞、巨細胞腫瘍、及び骨腫瘍）などの癌；血液疾患（例えば、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ならびに再生不良性貧血及び腎臓疾患に関連する貧血などの貧血；及び血液癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病）が含まれる。
本発明の化合物はまた、セロトニン症候群を治療及び予防する際に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者において、血漿中コレステロールを低下させるか、血漿中トリグリセリドを低下させるか、血漿中グリセロールを低下させるか、血漿中遊離脂肪酸を低下させる方法であって、上記患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することによる方法を含む。
本発明の化合物はまた、アレルギー性気道炎症（例えば、喘息）などの炎症性疾患を治療及び予防する際に有用である。
本明細書で使用する場合、「細胞」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏにある細胞を指すことが意図されている。いくつかの実施形態では、ｅｘ ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生体から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生体中の生細胞である。
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、示されている部分をｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において一緒にすることを指す。例えば、上記酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、ＴＰＨ１酵素を有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＴＰＨ１酵素を含有する細胞製剤または精製製剤を含有する試料に導入することが含まれる。
本明細書で使用する場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という表現は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求めている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」という用語は、１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、その病態及び／または総体的症状のさらなる進展を阻止すること）、または２）その疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態、または障害を寛解すること（すなわち、その病態及び／または総体的症状を逆転させること）を指す。
本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防」という用語は、例えば、疾患、状態、または障害に罹患し得るが、その疾患の病態または総体的症状をまだ経験していないか、または示していない個体において、その疾患の発症または悪化を阻害することを指す。
併用療法
本明細書において開示している様々な疾患、障害、または状態を治療または予防するために、１種または複数種の追加の医薬品または治療方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。上記薬剤を、本化合物と、単一の剤形で組み合わせることもできるし、または上記薬剤を、別々の剤形で同時に、または順に投与することもできる。
血液癌などの血液障害のための併用療法において有用であり得る医薬品の例には、副甲状腺ホルモン、抗スクレロスチン抗体、カテプシンＫ阻害薬、及び抗Ｄｉｃｋｏｐｆｆ１が含まれる。
癌のための併用療法において有用であり得る医薬品の例には、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、フルタミド、ニルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、及びビノレルビンが含まれる。ＴＰＨ阻害と組み合わせることができる療法には、放射線療法、高密度焦点式超音波療法、または外科手術（例えば、罹患組織の除去）が含まれる。癌を治療する際に使用するための他の薬物には、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、ＧｎＲＨ類似体、テモゾロミド、バビツキシマブ、シクロフォスファミド、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ＩＧＦ−１抗体、ラパチニブ、メトトレキサート、オラパリブ、ＢＳＩ−２０１、パゾパニブ、ラパマイシン、リバビリン、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、バタリニブ（ｖａｔａｌｉｎｉｂ）、ベバシズマブ、及びオクトレオチドが含まれる。
心臓血管または肺疾患のための併用療法において有用であり得る医薬品の例には、アンブリセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４、ボセンタン、ダルセンタン、ＳＢ−２３４５５１、シタクスセンタン、テゾセンタン、及びマシテンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニストが含まれる。ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクーモン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、及びキシメラガトランなどの抗凝血薬も、併用療法において有用であり得る。併用療法のための医薬品には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、レルカニジピン、フェニルアルキルアミン、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、及びメントールなどのカルシウムチャネル遮断薬がさらに含まれる。エポプロステノール、イロプロスト、及びトレプロスチニルなどのプロスタサイクリンも、本発明のＴＰＨ阻害薬と組み合わせることができる。心臓血管または肺疾患における併用療法のためのさらなる医薬品には、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害薬；フロセミド、エタクリン酸、トラセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、マンニトール、酸化窒素または酸化窒素放出薬、及びリオシグアトなどの可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬などの利尿薬が含まれる。併用療法のためのまださらなる医薬品には、ＡＰＪ受容体アゴニスト（ＷＯ２０１３／１１１１１０）；ＩＰ受容体アゴニスト（ＷＯ２０１３／１０５０５７；ＷＯ２０１３／１０５０６６；ＷＯ２０１３／１０５０６１；ＷＯ２０１３／１０５０６３；ＷＯ２０１３／１０５０６５；ＷＯ２０１３／１０５０５８）；及びＰＤＧＦ受容体阻害薬（ＷＯ２０１３／０３０８０２）が含まれる。
代謝障害のための併用療法において有用であり得る医薬品の例には、国際特許公開ＷＯ２００６／０７４９５７；ＷＯ２００５／０７３１９９；ＷＯ２００４／１１１０３１；ＷＯ２００４／１１１００４；ＷＯ２００４／０３５５５０；ＷＯ２００３／０５１８４１；ＷＯ２００３／０５１８４２；及びＷＯ２００１／０６６５３１において開示されているものなどのＨＳＬ阻害薬が含まれる。
骨障害及び疾患のために併用療法において有用であり得る医薬品の例には、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネートなどのビスホスファンテ（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｎｔｅ）が含まれる。５−ＨＴ1B、５−ＨＴ2A、及び５−ＨＴ2Bアゴニストまたはアンタゴニストなどのセロトニン受容体モジュレーターも、骨疾患のための併用療法において有用であり得る。併用療法のための他の有用な薬剤には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、抗セロトニン抗体、ならびにＩＰＳ３３９、ＩＣＩｌ１８，５５１、ブタキサミン、メチプラノロール、ナドール（ｎａｄｏｌ）、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、及びソタロールなどのベータ遮断薬が含まれる。骨粗鬆症などの骨障害を治療するための併用療法のためのさらなる有用な薬剤には、テリパラチド、ラネリック酸ストロンチウム、ラロキシフェン、及びデノスマブが含まれる。
投与、医薬製剤、剤形
本発明の化合物は、そのような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に、予防及び／または治療効力をもたらすであろう適切な投薬量で投与することができる。任意の特定の疾患または障害を治療または予防する際に使用するために必要な用量は典型的には、例えば、選択された特定の化合物または組成物、投与経路、治療を受ける状態の性質、患者の年齢及び状態、同時薬物または患者が従っている特別食、ならびに他の要因に応じて、患者によって様々である。治療する医師が、適切な投薬量を決定することができる。
本発明の化合物は、経口、皮下、局所、非経口で、吸入噴霧によって、または直腸で、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する投薬単位製剤で投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または注入技術を伴い得る。
治療期間は、治療する医師が必要と考えるとおりの長さであってよい。上記組成物を、１日当たり１回から４回以上投与することができる。所望の結果、例えば、特定の治療効果が達成されたときに、治療期間を終了させることができる。または治療期間は、無期限に続き得る。
いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は、経口投与（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）用の固体剤形として調製することができる。錠剤を、圧縮また成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、１種または複数種の結合剤、滑沢剤、流動促進剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤、または分散剤を含み得る。錠剤、ならびにカプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを含み得る。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。経口投与用の液体剤形には、例えば、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれ得る。懸濁剤は、１種または複数種の懸濁化剤を含み得る。
本組成物を経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。
本発明の組成物及び化合物は、例えば、音波噴霧器によって投与することができるエアロゾルによって投与することができる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルションと一緒に、本発明の化合物を含む。別法では、上記組成物は、使用直前に滅菌注射用液剤または分散剤に再構成することができる滅菌散剤の形態であってよい。
本発明を、具体的な実施例によって、さらに詳細に記載する。次の実施例は、例示説明を目的として提供するものであって、本発明をいかようにも制限することを意図したものではない。当業者であれば、変更また加減しても本質的に同じ結果を得ることができる様々な重大ではないパラメーターが容易に分かるであろう。実施例の化合物は、以下に記載するとおり、ＴＰＨ１の阻害薬であると見出された。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示及び当技術分野で公知の合成手順に基づく、いくつかの方法で調製することができる。下記の合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及び後処理手順の選択を含む提示されている反応条件はすべて、別段に示さない限り、その反応に標準的な条件であるように選択することができることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提示する試薬及び反応と適合性であるべきことは、有機合成の当業者によって理解されるであろう。反応条件に不適合な置換基は、当業者には明らかであろうし、したがって、代替方法が示される。実施例の出発物質は、市販されているか、または公知の物質から、標準的な方法によって容易に調製される。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、以下の３種の機器のうちの１種または複数種で得た：（１）５ｍｍ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｔｒｉｐｌｅ Ｂｒｏａｄｂａｎｄ（ＡＴＢ）プローブを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＵｎｉｔｙＩｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計（そのＡＴＢプローブは、1Ｈ、19Ｆ、及び13Ｃに同時チューニングした）；（２）Ａｇｉｌｅｎｔ ＵｎｉｔｙＩｎｏｖａ ５００ＭＨｚ分光計；または（３）Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ分光計。３ｍｍ及び５ｍｍの両方の1Ｈ、19Ｆ、及び13Ｃプローブ、ならびに３ｍｍ Ｘ1Ｈ19Ｆ ＮＭＲプローブ（通常、Ｘは、13Ｃにチューニングする）を含む複数個のＮＭＲプローブを５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計と共に使用した。典型的な1Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、パルス角度は４５度であり、８回のスキャンを合わせ、スペクトル幅は１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍから１４ｐｐｍ）であった。典型的には、５．１秒の捕捉時間の間に、合計約３２７６８の複素数ポイントを収集し、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を１秒に設定した。スペクトルを２５℃で収集した。フーリエ変換する前に、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを典型的には、０．３Ｈｚラインブロードニング、及び約１３１０７２ポイントへのゼロフィリングで処理した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表された。次の略語を本明細書では使用する：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｄｄｄ＝二重の二重二重項、ｄｔ＝二重の二重三重項、ｔ＝三重項、ｔｄ＝三重二重項、ｔｔ＝三重三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
保持時間及び関連質量イオンを決定するための液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）実験は、次の方法Ａ、Ｂ、及びＣの１つまたは複数を使用して行った：
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、１．７μｍを、５０℃の温度、１．５ｍＬ／分の流速、２μＬ注入、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨで使用し；保持時間は分で示した。方法Ａの詳細：（Ｉ）ＵＶ ＰＤＡ検出と共に、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｃ、ならびにポジティブ及びネガティブイオンエレクトロスプレーモードのＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計を備えたＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ｂに、２．２分直線勾配で１５〜９５％（Ｂ）の勾配で流し、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．８分間にわたって保持し、（ＩＩＩ）０．１分直線勾配で、９５〜１５％（Ｂ）に減少させ、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で０．２９分間にわたって保持した。
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、５０℃の温度及び０．８ｍＬ／分の流速、２μＬ注入、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨで使用し；保持時間は分で示した。方法の詳細：（Ｉ）２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出と共に、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｃ、ならびにポジティブ及びネガティブイオンエレクトロスプレーモードのＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計を備えたＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ｂに、２．５分直線勾配で５〜９５％（Ｂ）の勾配で流し、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．５分間にわたって保持し、（ＩＩＩ）０．１分直線勾配で９５〜５％（Ｂ）に減少させ、（ＩＶ）５％（Ｂ）で０．２９分間にわたって保持した。
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＴ ＬＣシステムに接続したＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計を使用した。上記分光計は、ポジティブ及びネガティブイオンモードでのエレクトロスプレー供給源操作部を有した。ＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ ５０×２．１ｍｍ Ｃ１８カラム及び０．５ｍＬ／分の流速を使用して実施した。溶媒Ａ：０．０１％ギ酸を含む９５％水、５％アセトニトリル；溶媒Ｂ：アセトニトリル。その勾配は、以下のとおりに示された。０〜０．５分：２％溶媒（Ｂ）；０．５〜２．５分：２％溶媒Ｂから９５％溶媒（Ｂ）；２．５〜４．０分：９５％溶媒（Ｂ）；４．０〜４．２分：９５％溶媒（Ｂ）から２％溶媒Ｂ；４．２〜６．０分：２％溶媒（Ｂ）。
マイクロ波実験を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を使用して実施したが、これは、単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニングを使用する。４０〜２５０℃の温度を達成し、最大２０バールの圧力に到達した。
分取ＨＰＬＣ精製を、Ｇｅｎｅｓｉｓ製のＣ１８逆相カラム（Ｃ１８）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＣ６フェニルカラム（Ｃ６ Ｐｈ）（１００×内径２２．５ｍｍ、７ミクロン粒径、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流速５〜１５ｍＬ／分）のいずれかを使用し、０．１％ギ酸を含有する１００〜０から０〜１００％水／アセトニトリルまたは水／ＭｅＯＨの勾配で溶離して実施した。必要な生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析によって同定）を貯留し、有機画分を蒸発によって除去し、残りの水性画分を凍結乾燥させて、生成物を得た。
キラルＨＰＬＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、４．４ｍｍ×２５０ｍｍ、粒径５ミクロンを使用して実施した。
カラムクロマトグラフィーを必要とした化合物は、手動で、または全自動で、Ｔｏｕｃｈ Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（商標）Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム、または予め充填されたシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ、もしくはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジをそれぞれ備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）のいずれかを使用して精製した。
アルコール及びアミンの調製
以下に図示するキラルアルコールは、それらの絶対配置で示されている（別段に示さない限り）。それらのエナンチオ純度（％ｅｅ）は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析によって決定することができ、文献（Ｄａｌｅ， Ｊ． Ａ． ＆ Ｍｏｓｈｅｒ， Ｈ． Ｓ．、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｒｅｇｅｎｔｓ． Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ Ｖｉａ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｈｉｆｔｓ Ｏｆ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｍａｎｄｅｌａｔｅ， Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｍａｎｄｅｌａｔｅ， ａｎｄ ａｌｐｈａ−Ｍｅｔｈｏｘｙ ａｌｐｈａ−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ（ＭＴＰＡ） Ｅｓｔｅｒｓ．、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９５、５１２〜５１９（１９７３））において記載されているとおりに分析することができる。本発明のキラルアルコールは好ましくは、鏡像異性的に、例えば、≧９５％ｅｅまで富化される。
代表的なＭｏｓｈｅｒエステルの調製
（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に、ピリジン（１３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（ＳまたはＲ）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル塩化アセチル（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間にわたって撹拌し、次いで、物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）でそのまま精製して、「Ｍｏｓｈｅｒエステル」を得、これを、エナンチオマ純度について1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
中間体１：（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ステップ１：
カリウムｔ−ブトキシド（１６．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、３−メチルピラゾール（１０．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって５０℃で加熱した。次いで、１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（３１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（２，５−ジブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ２：
ステップ１からの１−（２，５−ジブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２３．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を４５分間にわたって撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（１０．５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間にわたって０℃で撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ（４００ｍＬ）を滴下添加する。反応物を水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。
ステップ３：方法Ａ：
ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）クロリドダイマー（ＣＡＳ＃ １２３５４−８４−６）（１０．４ｍｇ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＣＡＳ＃ １４４２２２−３４−４）（９．２ｍｇ）を水（１２０ｍＬ）中で混合し、次いで、５時間にわたって５０℃に加熱して、「イリジウム錯体」を得た。１−［４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし、これに、上記イリジウム錯体及びギ酸カリウム（３．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間にわたって５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。温ヘプタン（２００ｍＬ）から再結晶化させて、標題化合物を得た。
方法Ｂ：
別法では、式ＧまたはＪのトリフルオロメチル（または他のプロキラル）ケトン（スキーム２）を、次のとおりに不斉還元した（例えば：Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ＆ Ｌｉｎｋ， Ｊ． Ｏ．、Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ， Ｃａｔａｌｙｔｉｃ， ａｎｄ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ．、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１４、１９０６〜１９０８（１９９２）を参照されたい）：カテコールボラン（９５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）及び（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサアザボロリジン（２．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ジャケット付きガラス反応器内で混合した。その混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、ジャケットを−７８℃に冷却した。−６５℃の反応温度で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を−３６℃に加温し、この温度で２２時間にわたって保持した。次いで、反応物を−２５℃未満の反応温度を維持しながら３ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応物を０℃に加温し、Ｈ2Ｏ2（３０％、１００ｍＬ）を３０分かけて添加し、次いで、４時間にわたって室温に加温した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、生成物を粘稠性油状物として得た。
中間体２：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ステップ１：
ジイソプロピルアミン（４．４０ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶かし、−４０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１２．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−４０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチルエステル（３．７３ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて０℃にゆっくり加温した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。
ステップ２：
ステップ１からの１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．２０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．３３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。トルエン−ＥｔＯＡｃ層を真空中で除去し、次いで、反応物を水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−［５−ブロモ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを得た。
ステップ３：
標題化合物を、イリジウム錯体触媒水素化を使用して、中間体１、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおりに調製した。
中間体３：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ステップ１：
カリウムｔ−ブトキシド（３．９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、３−メチルピラゾール（２．７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間にわたって５０℃で加熱した。次いで、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（４．６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４：１混合物として得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ステップ２：
ステップ１からの混合物（８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１６０ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２３ｍＬ）を滴下添加し、反応物を４５分間にわたって撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間にわたって０℃で撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ（４０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを白色の固体として得た。
ステップ３：
標題化合物を、イリジウム錯体触媒水素化を使用して、中間体１（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおり調製した。
中間体４：（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロリジン−２−オン
トルエン（７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン−２−オン（８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内で、１２時間にわたって１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
中間体５：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタノール
ステップ１：
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．３ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。トリフルオロ酢酸エチルエステル（３３９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｎ、４ｍＬ）でクエンチし、次いで、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エタノンを得た。
ステップ２：
標題化合物を、イリジウム錯体触媒水素化を使用して、中間体１（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおり調製した。
中間体６：１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エタノール
ステップ１：
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール混合物（中間体３、ステップ１）（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（２．７６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分かけて室温に加温した。次いで、反応物を−１５℃に冷却した。塩化アセチル（４８１μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間にわたって室温に加温した。反応物をＨＣｌ（２Ｎ、４ｍＬ）でクエンチし、次いで、水及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。
ステップ２：
ステップ１からの１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノン（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで、反応物を室温に加温し、３０分間にわたって撹拌し、次いで、アセトンでクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で除去し、次いで、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、複数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。
中間体７：１−（２，６−ジブロモフェニル）エタノール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（ＣＡＳ＃ １２０８０７８−２３−２）（３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（３４０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応物を１時間にわたって室温に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ ＮａＨＣＯ3、ブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを薄黄色の油状物として得た。
中間体８：１−（２，５−ジブロモフェニル）エタノール
この化合物を、１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから出発して、中間体７、１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて上記のとおりに作製して薄黄色の油状物を得た。
中間体９：（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノール
ステップ１：
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール／１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール混合物（中間体３、ステップ１）（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、次いで、０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（２．７６ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を３０分間にわたって室温に加温した。次いで、反応物を−１５℃に冷却し、パラホルムアルデヒド（１６６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌した。ＤＭＦ（５００ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間にわたって撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｎ、４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得た。
ステップ２：
ステップ１からの４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（４４６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（１７５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ））を少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、９０分後に、アセトンでクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、次いで、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た。
中間体３、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載した手順を使用して、下記の表において示されている次のアルコール（中間体１０〜１５）を、適切に置換されている１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから出発して調製した。
中間体１６：（２−フェノキシ−６−（ピペリジン−１−イル）フェニル）メタンアミン
ステップ１：
ＤＭＦ６０ｍＬ中のフェノール（４１５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間にわたって撹拌し、次いで、２−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ＃ ６４６９８９−６８−６）（６１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４８時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−フェノキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
ＭｅＯＨ２０ｍＬ中の、ステップ１からの２−フェノキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケル（５％）及びＮＨ4ＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応物を１ａｔｍのＨ2下、室温で、２時間にわたって撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を粘稠性油状物として得た。
中間体１７：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ステップ１：
１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（ＣＡＳ＃ １２４５５６３−２０−５）（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシウムブロミド（１１．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、１６時間にわたって室温に加温した。次いで、反応物を−１５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチルエステル（３．３７ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｎ、３８ｍＬ）で０℃でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。
ステップ２：
標題化合物を、イリジウム錯体触媒水素化を使用して、中間体１（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおり調製した。
中間体１８：（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（３ｍＬ、２．０Ｍ、水溶液）を添加した。反応物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、ブラインで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体を得た。
中間体１９：（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
この化合物を、中間体１８（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載した方法と同じ方法で作製して、白色の固体を得た。
中間体２０：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタノール
ステップ１：
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチン酸（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で二塩化オキサリル（８．１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、メタノール４０ｍＬを０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２−クロロ−６−メチルニコチナートを得、これを、さらに精製せずに、薄黄色の固体として使用する。
ステップ２：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．０ｇ、油中６０％）を添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−メチルニコチナート（４．３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に滴下添加した。添加の後に、混合物を８０℃に加熱し、１２時間にわたって撹拌した。この時間の後に、混合物を氷水に注ぎ入れ、抽出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いで、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ（ｈｅｐａｔｅ））によって精製して、メチル６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナートを茶色の半固体として得た。
ステップ３：
トルエン（６０ｍｌ）中のメチル６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナート（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１．４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、−７８℃で反応混合物に滴下添加した。添加の後に、混合物を室温にゆっくり加温し、１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした。６ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ）によって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタノンを茶色の半固体として得た。
ステップ４：
（Ｓ）−（−）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン溶液（３．０ｍｌ、トルエン中１．０Ｍ）及びカテコールボラン（３０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタノン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、反応混合物を−３２℃まで加温し、１２時間にわたって撹拌した。この時間の後に、３Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）を、続いて、Ｈ2Ｏ2（１８ｍＬ）を添加し、反応混合物の温度を３０分間にわたって室温まで上昇させ、次いで、エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
中間体３８：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ステップ１：
ＮＭＰ／水の１：１混合物（１００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−安息香酸（２．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８１８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ（１．６５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を２日間にわたって７０℃に加熱した。この時間の後に、反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ＝４〜５に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ １０：１〜１：１）によって精製して、５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸を無色の油状物として得た。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を２時間にわたって７０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝７〜８に調整して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ５０：１）によって精製して、メチル５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
ステップ３：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラート（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、その後、水（１ｍＬ）をゆっくり添加して、反応をクエンチした。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノールを白色の固体として得、これをさらに精製せずに、そのまま使用した。
ステップ４：
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノール（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、固体を濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）によって精製して、５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドを無色の油状物として得た。
ステップ５：
５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒド（１．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＭＳＣＦ3（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を３時間にわたって室温に加温した。この時間の後に、混合物を３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを無色の油状物として得た。
ステップ６：
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間わたって撹拌し、次いで、固体を濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）によって精製して、１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを無色の油状物として得た。
ステップ７：
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、室温でキラルイリジウム触媒（方法Ａ）を使用してキラルアルコールに還元した。次いで、反応混合物にギ酸カリウム（７２５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を装入し、混合物を４０℃で１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
中間体３、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載した手順を使用して、下記の表において示す次のアルコール（中間体３９〜４２）を、適切に置換されているピラゾールから出発して調製した。
中間体４３：（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
水（７ｍＬ）中のジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマー（［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ2］2、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で調製した。得られた混合物を３時間にわたって４０℃に加熱して、均一なオレンジ色の溶液を得た。この活性な触媒溶液に４０℃で、ギ酸カリウム（１４３ｍｇ、１７１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ3ＣＮ（７０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（ＣＡＳ＃ １０３３８０５−２３−０、９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
以下の表における次のアルコール及びアミンは、本発明の化合物を調製する際に有用である。これらは、市販されているか、または公知の合成手順によって調製することができる。ＣＡＳ登録番号をそれぞれ示す。
番号＝中間体番号、実施例番号＝後続の実施例（複数可）の調製において使用
ボロン酸及びエステルの調製
ビアリールカップリングにおいて使用するボロン酸及びエステルは、市販されているか、または対応する臭化物から日常的な合成方法を使用して容易に合成することができる。次の中間体３４は、代表的な例である。
中間体３４：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
アセトニトリル５ｍＬ中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピナコールジボロン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。反応物を２４時間にわたって８７℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾別し、溶媒を真空中で除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ、水、ブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
スピロ環式アミノエステルの調製
中間体３５：（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート
ステップ１：
ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の（３Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジカルボキシラート［米国特許出願公開第２０１２／０１０１２８０号における実施例２４］（５０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（５１．７ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（３４．１ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−ベンジル８−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシラートを薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
ステップ２：
ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル８−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３，８−トリカルボキシラート（７９ｇ、１６０ｍｍｏｌ、ステップ１）の溶液に、室温でＴＦＡ（１８２ｇ、１６００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、さらなるガス発生が認められなくなるまで、固体ＮａＨＣＯ3を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た。
中間体３６：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート
ステップ１：
ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、３．３Ｎ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２時間にわたって室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートヒドロクロリドを得、これをさらに精製せずに、そのまま使用した。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートヒドロクロリド及びＢＯＣ2Ｏ（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．４ｇ）及びＨＯＡｃ（触媒量）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ2下で覆い、次いで、４５℃で、５０ｐｓｉのＨ2で１２時間にわたって撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を粘稠性の固体として得た。
中間体３７：メチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−９−（フェニルメチル）−メチルエステル［ＣＡＳ＃ １３１４３８８−３２−３］（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＴＦＡを添加した。混合物を、８０℃／８０バール、２サイクルでＨ−ｃｕｂｅ装置を使用して水素化した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の固体として得、これを、そのまま使用する。
一般合成法
Ｎ−カルボベンジルオキシ（Ｎ−ＣＢＺ）保護基を除去するための方法
方法Ａ − Ｐｄ／Ｃでの水素化：
ＥｔＯＡｃ中のＮ−ＣＢＺ保護化合物（１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（１００μＬ）及び５％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を３回、脱気し、Ｈ2（バルーン）で覆い、次いで、室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、これを、１：９のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＨＯＡｃ：９９：１からＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９９：１）によって精製した。
方法Ｂ − ＴＭＳＩでの脱アルキル化：
ＣＨ3ＣＮ中のＮ−ＣＢＺ保護化合物（１当量）の溶液に、ＣＨ3ＣＮ（０．２Ｍ）中のＴＭＳＩ（２．２当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨ１までクエンチした。生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＨＯＡｃ：９９：１からＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ９９：１）によって精製した。
水酸化リチウムでの一般エステル加水分解：
ＴＨＦ（０．１８Ｍ）及び水（１．４Ｍ）中のエチルエステル化合物（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１０当量）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。水を添加し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで６．５に調整した。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで、固体を沈澱させ、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、対応するカルボン酸を得た。
実施例の化合物を中性双性イオン形態で、またはＴＦＡもしくはＨＣｌ塩として単離した。
実施例１ｕ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、中間体１）の溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって８０℃に加熱し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタンの混合物に溶かし、半分の体積まで濃縮し、濾過し、再び真空中で濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）によって精製して、４−［（１Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−６−クロロ−ピリミジン−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［（１Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−６−クロロ−ピリミジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、ステップ１）の溶液に、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（１８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ステップ２）の溶液に、フェニルボロン酸（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ４：
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ステップ３）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置及び１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを得た。
ステップ５：
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、ステップ４からの（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として双性イオン形態として得た。
実施例１ｍ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ２、実施例１ｕ）（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ステップ２）の溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置及び１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを得た。
ステップ３：
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、ステップ２からの（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として、双性イオン形態として得た。
実施例１ｃｑ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
エタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ２、実施例１ｕ）（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、ステップ２）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃ １４５１３９１−５４−０；１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置及び１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを得た。
ステップ３：
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、ステップ２からの（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として、双性イオン形態で得た。
実施例１ｃｒ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃ １２１８７９０−８８−５）を使用して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｃｑ）について記載したとおりに作製した。
下記の一般的なスキームを使用して、次の表１ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｕ）について上で記載したとおりに調製した。ボロン酸を、下記の類似体を作製するために一般に使用したが、利用不可能だった場合には、対応するボロナートを使用した。
実施例１ｃｐ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｕ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５７ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） １．９１ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ − ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３３ （ｄ， Ｊ＝１１．７１ Ｈｚ， ６ Ｈ） ２．８８ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ３．０８ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８ − ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８５ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ５．６５ （ｓ， １ Ｈ） ６．５５ − ６．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．９２ − ７．０４ （ｍ， １ Ｈ） ７．１９ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ − ７．４６ （ｍ， １ Ｈ） ７．４６ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ８．２２ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６９０
実施例２：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（実施例１ｆ）（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置内で１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。得られた溶離液を真空中で濃縮し、生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを得た。
ステップ２：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４９ − １．６９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．００ − ２．１８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２１ − ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９２ − ３．０５ （ｍ， １ Ｈ） ３．０８ （ｄ， Ｊ＝０．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１０ − ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２５ （ｄ， Ｊ＝１１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．７２ （ｍ， ７ Ｈ） ４．０９ （ｔ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６９ （ｓ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７４ （ｑ， Ｊ＝６．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１３。
実施例３ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３２０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２９０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、ステップ１）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置内で１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。得られた溶離液を真空中で濃縮し、生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５３ − １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） １．８０ （ｑｄ， Ｊ＝１２．５７， ３．９８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９４ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０２ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４２， ９．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６７ − ２．９４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０７ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ − ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７８ − ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０８ （ｄｄ， Ｊ＝９．１５， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７１ （ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ − ６．８２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝８．２５， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６９３。
下記の一般スキームを使用して、次の表２ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３ａ）について上で記載のとおりに調製することができる。
実施例４：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって８０℃に加熱し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ＝５．４７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．０３ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ４ Ｈ） ３．１６ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４７ − ３．８１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２６ − ４．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０ − ６．５２ （ｍ， １ Ｈ） ６．８２ − ６．９６ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．３７ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｓ， １ Ｈ） ７．７６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８０ − ７．９３ （ｍ， ４ Ｈ） ７．９９ − ８．０９ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ：６９６．７。
実施例５ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例４）について記載した手順によって作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６１ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ２．０２ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ − ２．４０ （ｍ， １ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０６ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．２１ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．４０ − ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６２ − ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０１ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４１ （ｄ， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．７６ （ｓ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７９ − ６．９２ （ｍ， １ Ｈ） ７．６０ （ｓ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝１．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８０ （ｄ， Ｊ＝１．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９０ − ７．９７ （ｍ， １ Ｈ） ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， １ Ｈ） ８．３１ （ｓ， １ Ｈ） ６８０．７。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７８．７。
実施例５ｂ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例４）について記載した手順によって作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．１， １２．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６８１。
実施例６：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−カルボキシプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液（２．０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）に、メチルブタ−３−エノアート（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌して、９−ＢＢＮ／ブタン溶液を調製した。
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びステップ１から調製された９−ＢＢＮ／ブテン溶液を順に添加した。反応物を２時間にわたって６５℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ、ブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートの加水分解を実施して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４０ − １．６１ （ｍ， ４ Ｈ） １．７６ − １．９３ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２４ （ｔ， Ｊ＝７．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２７ − ２．３７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１０ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．５３ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ４．４２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ５．７１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．００ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．００ （ｑ， Ｊ＝６．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．４１ （ｍ， １ Ｈ） ７．６０ （ｓ， １ Ｈ） ８．０５ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １０．２０ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ） １２．１４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１８．６。
実施例７：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（２−カルボキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−カルボキシプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例６）について記載したとおりに作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝５．５４ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．９７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３０， ７．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６７， ９．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５９ − ２．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９７ （ｔ， Ｊ＝７．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０６ − ３．１３ （ｍ， １ Ｈ） ３．２３ （ｄ， Ｊ＝１１．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３９ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５７ − ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０５， ７．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７２ （ｓ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｑ， Ｊ＝６．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝８．２０， １．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４。
実施例９：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
エタノール（８ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリラート（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＫＨＣＯ3（１７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間にわたって８０℃に加熱し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空中で除去した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）によって精製して、（（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（（（２Ｅ，４Ｚ）−２−ビニルヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）オキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（（（２Ｅ，４Ｚ）−２−ビニルヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）オキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置内で１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。得られた溶離液を真空中で濃縮し、生成物を、Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ逆相シリカカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．１４ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５０ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．９４ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４７， ９．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．９７ （ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０７ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ） ３．２３ （ｄ， Ｊ＝１１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３９ − ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０１ − ４．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ５．７０ （ｓ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７２ （ｑ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝１．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１５， １．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３２．１。
実施例１０ｄ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（４００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（４０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１１３ｇ、６９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１３２ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間にわたって８０℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタンを添加した。溶媒体積を、固体が析出するまで低減させた。固体を濾過し、その手順を複数回繰り返して、４−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］ピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（５００ｍＬ）中の４−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］ピリミジン−２−アミン（５７．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ、ステップ１）の溶液に、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（４８ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（３１．５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間の後に、追加量のＮａＨＣＯ3（３１．５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３６時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
下記の一般スキームを使用して、次の表３ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例１０ｏ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体３８）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２１．７， １３．４， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０７。
実施例１０ｐ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体３９）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０８ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．７７ − １．８７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．７５ （ｓ， １ Ｈ） ２．９９ （ｓ， １ Ｈ） ３．３７ −３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ − ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６６ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ５．５６ （ｓ， １ Ｈ） ６．５３ − ６．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．９６ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．３０， ２．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ） ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１．３７ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６２０。
実施例１０ｐａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体４０）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４０ （ｓ， ９ Ｈ） １．５１ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．９９ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） ２．２５ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） ３．０５ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．２０ −３．２８ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５６ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．００ − ４．１６ （ｍ， １ Ｈ） ５．５７ （ｓ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ） ７．４４ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ − ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０９。
実施例１０ｑ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体４１）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３６ （ｄｄ， Ｊ＝６．９３， １．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．５７ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） １．８６ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ３．０２ − ３．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５７ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ５．６３ （ｓ， １ Ｈ） ６．４０ − ６．５６ （ｍ， １ Ｈ） ６．９３ − ７．１０ （ｍ， １ Ｈ） ７．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６７ − ７．７８ （ｍ， １ Ｈ） ７．９１ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５９５。
実施例１０ｒ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体４２）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．７７ − ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ０．９５ − １．０８ （ｍ， ２ Ｈ） １．４９ − １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） １．８０ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ） １．９９ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） ２．１０ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ） ２．７４ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ） ３．００ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．６９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７２ − ３．８４ （ｍ， １ Ｈ） ５．５６ − ５．７０ （ｍ， １ Ｈ） ６．２９ − ６．３８ （ｍ， １ Ｈ） ６．８９ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６７ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５９３。
実施例１１：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（中間体２０）から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
実施例１２ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、実施例１ｕを参照されたい）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（３８９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を、そのオレフィンを還元させもする方法Ａによって達成して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
下記の同じスキームを使用して、次の表４ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１２ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例１３：（３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
４：１のアセトン：Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ１の生成物、実施例１２ｂ）（３７３ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ4（４％（ｗ／ｗ）水溶液３１３μＬ、３２５ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％（ｗ／ｗ）水溶液２１４μＬ、２４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間にわたって撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、５０ｇ Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ ＲｅｄｉＳｅｐ逆相シリカカートリッジでのクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＨＯＡｃ：９９：１からＥｔＯＨ：ＨＯＡｃ ９９：１）によって精製した。４０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ溶離（ＣＨ2Ｃｌ2１００％から９０：９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）での第２の精製によって、（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４９ − １．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５０， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， ９．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０４ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３８ − ３．７６ （ｍ， ６ Ｈ） ４．０８ （ｄｄ， Ｊ＝８．９８， ７．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６７ − ４．７９ （ｍ， １ Ｈ） ５．７２ （ｄ， Ｊ＝２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７７ （ｑ， Ｊ＝６．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４５ （ｓ， １ Ｈ） ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２０， ２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５９２。
実施例１４：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（７３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣＮ2（２８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、及びＰｄ（Ｐ−ｔ−Ｂｕ3）2（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル内で２時間にわたって１１５℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ）、（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを粘稠性油状物として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ4）： δ ｐｐｍ １．４７ − １．７１ （ｍ， ４ Ｈ） １．９５ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２０ − ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９６ − ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ − ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ５．６５ （ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ （ｑ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ − ７．９１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５５６。
実施例１５：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−カルバモイル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
トルエン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１４を参照されたい）の溶液に、アセトアルデヒドオキシム（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＩｎＣｌ3（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたって１１０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ）によって精製して、（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−カルバモイル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−カルバモイル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−カルバモイル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ4）： δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝４．９８ Ｈｚ， ５ Ｈ） ２．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４７， ７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２３ − ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３５ − ２．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０４ − ３．１２ （ｍ， １ Ｈ） ３．２２ （ｄ， Ｊ＝１１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３７ − ３．７２ （ｍ， ５ Ｈ） ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２０， ７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７０ （ｓ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ − ６．９２ （ｍ， １ Ｈ） ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ − ７．９７ （ｍ， ４ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７５。
実施例１６：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−カルボキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（３Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１４を参照されたい）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（０．２０ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜にわたって５０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、反応物を６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製（ＭｅＯＨ／水／ＨＯＡｃ）を続けて、（３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（１−（４−カルボキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ4）： δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝５．４２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４２， ７．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２５ − ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３７ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０４ −３．１３ （ｍ， １ Ｈ） ３．１６ − ３．２５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．７５ （ｍ， ５ Ｈ） ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７２ （ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７８ − ６．８９ （ｍ， １ Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝１．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝８．１３， １．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７６。
実施例１７：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、実施例１ｕを参照されたい）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（０．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物のｐＨを６ＮのＨＣｌで６．５に調整し、有機溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得、これを濾別する。次いで、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、（２Ｓ）−８−［２−アミノ−６−［（１Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］ピリミジン−４−イル］−３−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸を白色の固体として得、これをさらに精製せずに、そのまま使用する。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）−８−［２−アミノ−６−［（１Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］ピリミジン−４−イル］−３−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ステップ２）の溶液に、ＫＨＣＯ3（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、それに、１ａｔｍのＣＯバルーンをフィットさせ、次いで、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１ａｔｍのＣＯでもう１回脱気し、次いで、１２時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ）によって精製して、（２Ｓ）−８−［２−アミノ−６−［（１Ｒ）−１−［４−エトキシカルボニル−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］ピリミジン−４−イル］−３−ベンジルオキシカルボニル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５８ （ｄ， Ｊ＝４．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．９７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４７， ７．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５９， ９．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０５ − ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ − ３．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９９ − ４．１０ （ｍ， １ Ｈ） ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．６８ （ｓ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８４ （ｑ， Ｊ＝６．６７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝１．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２７， １．６８ Ｈｚ，１ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４。
実施例１８ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（０．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２時間にわたって６０℃に加熱し、室温に冷却し、１２時間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−ジベンジル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の、ステップ１からの（Ｓ）−ジベンジル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（４１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＣＯ3（４２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１ａｔｍのＣＯで脱気した。次いで、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ａｔｍのＣＯ（バルーン）で処理した。反応混合物を１２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、４−［（１Ｒ）−１−［２−アミノ−６−［（２Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピリミジン−４−イル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−３−（３−メチルピラゾール−１−イル）安息香酸を白色の固体として得た。
ステップ３：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の４−［（１Ｒ）−１−［２−アミノ−６−［（２Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］ピリミジン−４−イル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−３−（３−メチルピラゾール−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（ＣＦ3）2ＭｅＣＯＨ（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、続いて、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ジベンジル（２Ｓ）−８−［２−アミノ−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチルピラゾール−１−イル）−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］カルボニル−フェニル］エトキシ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ４：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、標題化合物を白色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表５ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１８ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例１９ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
４：１のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（６４８ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（６８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．７５時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ溶離（ＥｔＯＡｃ／ヘパテ）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得る。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表６ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１９ａ）について上で記載したとおりに調製した。
以下の一般スキームを使用して、次の表７ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１９ａ）について上記のとおりに、ただし、アルキリデンボロランの代わりにボロン酸またはエステルを用いることによって調製することができる。
実施例２０：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５ａ）について記載した手順を使用して作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．８９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝５．５４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５０， ７．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４２， ９．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０８ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ − ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７４ − ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０８ （ｄｄ， Ｊ＝９．０８， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７４ （ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８８ （ｑ， Ｊ＝６．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， ０．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４５ − ７．５６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．５８ − ７．６５ （ｍ， １ Ｈ） ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝７．６９， １．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６８０。
実施例２１：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５）について記載した手順を使用して作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５８ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５０， ７．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４２， ９．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０３ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ − ３．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝９．１３， ７．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．７８ （ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８６ − ７．０１ （ｍ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ − ７．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３０， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０６ − ８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６８０。
実施例２２ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置によって１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用して１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、１：１のＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させて、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ２：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
以下の同じ一般スキームを使用して、次の表８ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例２２ａ）について上で記載のとおりに調製することができる。
実施例２３：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
エタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＯのバルーンをフィットさせ、反応混合物を２０時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸のＮ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．３４ （ｔ， Ｊ＝７．１０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５１ − １．７１ （ｍ， ４ Ｈ） １．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２８， ９．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２６ − ２．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６６ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ４．２９ − ４．５２ （ｍ， ４ Ｈ） ６．０７ （ｓ， １ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４０， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１９ − ８．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．９６ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） １０．３６ （ｄ， Ｊ＝４．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４。
実施例２４：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−カルボキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例２３）を加水分解して、標題化合物を白色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４５ − １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） １．８３ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２６ − ２．３８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６１ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ４．３６ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ） ５．９３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４０ （ｍ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３５， １．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２１ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．９３ （ｍ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） １０．０９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７６。
実施例２５：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｎ−オクチル）3ＳｉＨ（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１ａｔｍのＣＯバルーン下で脱気し、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１ａｔｍのＣＯで再び脱気し、１２時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ホルミル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを薄黄色の固体として得たが、これは、約２５％の、副生成物としての（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートによって汚染されていた。混合物を、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ２：
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ホルミル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、続いて、数滴のＨＯＡｃを添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを粘着性の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝５．１５ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．９１ − ２．１２ （ｍ， ７ Ｈ） ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２３， ９．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．０７ − ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８ − ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９９ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ） ５．７１ （ｓ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７４ （ｑ， Ｊ＝６．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９ （ｓ， １ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６２。
実施例２６：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジクロロエタン（４ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１０ｍｇ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ホルミル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例を参照されたい２５）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅ2ＮＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６６ − １．８１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６２， ８．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６２， ８．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５８ − ３．９０ （ｍ， ４ Ｈ） ４．３７ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５６ （ｔ， Ｊ＝８．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０６ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ） ７．７１ − ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５８９。
実施例２７：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２００ｍＬ）中の１（Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（１５．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、中間体１）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３０．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（６１．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。残渣を真空中で濃縮し、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）によって精製して、（Ｒ）−４−（１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリミジンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（２１ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１５ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（１４ｇ）を添加した。反応物を４８時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ４：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ５：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６４ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ２．１０ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３７， ９．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１０ − ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ３．２８ （ｄ， Ｊ＝１１．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４５ − ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝８．９８， ７．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１７ （ｓ， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ＝２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０１ （ｄ， Ｊ＝６．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．７５ （ｍ， ３ Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０９。
実施例２８：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチル ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸について上で記載のとおりに調製し（１（Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノールを１（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール、中間体３）に替えることによって）、オフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．３４ − １．５４ （ｍ， ４ Ｈ） １．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０１， ６．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９９ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９２ （ｄ， Ｊ＝１１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０６ （ｄ， Ｊ＝１１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４２ − ３．６５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， ７．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１５ （ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｓ， １ Ｈ） ７．４３ （ｑ， Ｊ＝６．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５４ − ７．６１ （ｍ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄ， Ｊ＝２．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６５。
一般ビアリールカップリング（鈴木）手順
ビアリールカップリング方法Ａ
ステップ１：
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｎ，Ｎ−ジメチルμ−アラニナート）2（３．４２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ3ＰＯ4（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間にわたって５０℃で撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ターゲットのビアリール化合物を順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製した。
ステップ２：
方法Ａによるその後のＮ−ＣＢＺ脱保護によって、最終ターゲットのスピロ環式アミノ酸を得た。
ビアリールカップリング方法Ｂ
ステップ１：
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2・（１，１，３，３−テトラメチル−２−Ｎ−ブチルグアニジン）2（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（８３．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１．０ｍＬ）及びジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４４℃で２４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ターゲットのビアリール化合物を順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製した。
ステップ２：
方法Ａによるその後のＮ−ＣＢＺ脱保護によって、最終ターゲットのスピロ環式アミノ酸を得た。
以下の一般スキームを使用し、かつビアリールカップリング方法Ａを用いて、次の表９の実施例を調製した。
上記の一般スキームをビアリールカップリング方法Ｂと共に使用して、次の表１０の実施例を調製した。
実施例３０ａ：８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（５．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．３６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１６．８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０時間にわたって７０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、４−クロロ−６−［（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−２−メチルスルファニルピリミジンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の４−クロロ−６−［（Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−２−メチルスルファニルピリミジン（４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％（ｗ／ｗ）源４．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、４−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−２−メチルスルホニルピリミジンをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ３：
ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−２−メチルスルホニルピリミジン（２．４９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．０６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（４−クロロ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートに加えて、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体（１．３ｇ）として得た。
ステップ４：
２：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（９０ｍＬ）中の２−ベンジル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２．１０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１２７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２１時間にわたって撹拌し、その後、追加のＬｉＯＨ（６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８時間以上にわたって撹拌した。次いで、反応物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜１までクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製せずに、そのまま使用した。
ステップ５：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２１時間にわたって７０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。５０ｇ Ｉｓｃｏ Ｇｏｌｄ ＲｅｄｉＳｅｐ逆相シリカカートリッジ（Ｈ2Ｏ：ＨＯＡｃ：９９：１からＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ ９９：１）で精製して、２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ６：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表１１ａの実施例を、８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３０ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例３１：８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、上記のとおりに、ただし、実施例３０ａのステップ５におけるアルコールをシクロヘキシルアミンに替えることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．９９ − １．９５ （ｍ， １４ Ｈ）， ２．０２ − ２．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０７ − ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ − ３．７７ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１０， ７．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ − ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ４．４８， ２．２６， ２．２６， ２．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６５０。
実施例３２：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ピリジン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（ステップ３の生成物、実施例１０ｍ）（３００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンカルボニルクロリド（５４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得る。
ステップ２：
標題化合物を、一般方法Ｂを使用するＮ−ＣＢＺ除去によって調製して、白色の固体を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．７８ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．３８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１２ − ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．９０ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１０， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ − ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４９。
実施例３３：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロリジン−２−オンから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７０。
実施例３４ｃ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（中間体４３）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１．１ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間にわたって８０℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空中で除去し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタンを添加した。溶媒体積を、固体が析出するまで低減した。固体を濾過し、その手順を複数回繰り返して、（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ステップ１）の溶液に、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後に、追加量のＮａＨＣＯ3（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３６時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
１０：１のジオキサン：水（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５時間にわたって１００℃に加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ４：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ５：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として、双性イオン形態として得た。
実施例３４ｕ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
１０：１のジオキサン：水（１１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（２０７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５時間にわたって１００℃に加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表１２ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｕ）について上で記載のとおりに調製することができる。
実施例３５：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例２０）について記載したとおりに調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．２９ − １．３８ （ｍ， ３ Ｈ） １．４７ − １．７２ （ｍ， ４ Ｈ） １．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２８， ９．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２５， ８．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ４．３０ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４０ − ４．５０ （ｍ， １ Ｈ） ５．９０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．５９ （ｑ， Ｊ＝６．６７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．４４ （ｔ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７０ − ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０８ （ｄｔ， Ｊ＝６．３７， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．９８ （ｄ， Ｊ＝５．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） １０．３６ （ｄ， Ｊ＝５．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３４。
実施例３６：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製し、白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４４ − １．６６ （ｍ， ４ Ｈ） １．８３ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０８， ８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４２ − ３．６５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６７ − ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１９ − ４．２７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２７ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ４．４８ （ｔ， Ｊ＝６．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７４ （ｓ， １ Ｈ） ６．９９ （ｑ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ − ７．１６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ （ｓ， １ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９３ （ｄ， Ｊ＝５．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６０。
実施例３６ｂ：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
トルエン（２４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４０８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物をＮ2でパージし、次いで、密封管内で１２時間にわたって１３０℃で加熱した。その後、反応物を室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝０〜５０％）によって精製して、−（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを白色の固体として得た。
ステップ２〜５：
標題化合物を、実施例１０ｄ（ステップ１〜４）について記載したとおりに作製して、白色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ+）： ６０３。
実施例３６ｃ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、１Ｈ−インダゾールから出発して、（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３６ｂ）について記載したとおりに調製して、白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ４４．５， ２５．８， １４．０， ７．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ+）： ６０３。
実施例３６ｄ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２．５ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３６時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル、３ＮのＨＣｌ、ブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ安息香酸を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−ブロモ安息香酸（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ3／ＴＨＦ（１．０Ｍ、４０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を２時間還流し、次いで、室温に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチし、酢酸エチル、３ＮのＨＣｌ、ブラインで抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ベンジル４−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３〜１０：
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５４ｄ）について記載したとおりに、ステップ４〜１１に従って調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１５。
実施例３６ｅ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（ピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ８からの中間体、実施例３６ｄ）から出発し、（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸との鈴木カップリングを介して、実施例５４ｂについて記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６７１。
実施例３６ｆ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（ピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３６ｅ）について記載したとおりに、ただし、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりにモルホリンを用いて調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １８．５， ８．９， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６３ （ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６７２。
実施例３６ｇ：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｕ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５２８。
実施例３７：（３Ｓ）−８−（６−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）エトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアダマンタン−１−イル−メタノール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。１５−クラウン−５エーテル（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中６０％、９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応物を１時間にわたって室温に加温し、０℃に冷却し、４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（２４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって６５℃に加熱し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。
ステップ２：
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−６−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3（７６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かし、６４時間にわたって９５℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得る。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．１２ （ｄ， Ｊ＝６．２５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．４２ − １．７６ （ｍ， １７ Ｈ） １．８２ − ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３２， ８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ４．３５ − ４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ５．８５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．９７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １０．４４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ４５６。
実施例３８：（Ｓ）−８−（６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イルメトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イルメタノールを使用して、（３Ｓ）−８−（６−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）エトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３７）について上記のとおりに作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．３９ − １．７６ （ｍ， １６ Ｈ） １．８３ − ２．０１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１８， ８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．６９ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ５．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．９７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １０．４０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ４４２。
実施例３９ａ：８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
イソプロパノール（１４ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．６ｇ）の溶液に、２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２、３−ジカルボキシラート（１．２８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７ｍＬ）を添加した。溶液を７２時間にわたって加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを無色の油状物として得た。
ステップ２：
イソプロパノール（３ｍＬ）中の２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナフタレン−２−イルメタンアミン（１０５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２時間にわたって加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを加水分解して、８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、標題化合物を白色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表１３ａの実施例を、８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３９ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例４０：８−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＴＨＦ１０ｍＬ中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。この時間の後に、２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ１からの生成物、実施例３９ａ）（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間にわたって５０℃に加熱した。この時間の後に、反応物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、２−ベンジル３−エチル８−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、エチル８−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用してエチル８−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５５ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ） １．９８ （ｓ， １ Ｈ） ２．０２ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４２， ９．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２３ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ） ３．４０ − ４．０１ （ｍ，４ Ｈ） ４．０８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２７， ６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ − ７．６３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｄ， Ｊ＝２．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６７。
実施例４１ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び［２−（１−ピペリジニル）フェニル］メタンアミン（ＣＡＳ＃：７２７５２−５４−６）（１０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間にわたって１２０℃に加熱し、続いて、マイクロ波条件下で１時間にわたって１４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表１４ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例４１ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例４２ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３５）について記載したとおりに作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４３ （ｈ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ７Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６３。
実施例４２ｂ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３５）について記載したとおりに作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２０．６， １３．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， １０．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５４６。
実施例４３：（Ｓ）−８−（５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、中間体３）に、３，５−ジクロロピリダジン（５１２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１８２時間にわたって１００℃で加熱した。この時間の間に、反応物に、ｔ＝８６時間目に追加の３，５−ジクロロピリダジン（２．５６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、３−クロロ−５−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］ピリダジンを、（Ｒ）−３−クロロ−５−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン及び（Ｒ）−５−クロロ−３−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジンのそれぞれ３：２の混合物として得た。
ステップ２：
１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の、ステップ１からの（Ｒ）−３−クロロ−５−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン／（Ｒ）−５−クロロ−３−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン混合物の溶液に、２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（９８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、及びｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５８７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０時間にわたって６０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−８−（５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）−３−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−８−（５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）−３−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸を加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６６ − １．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４５， ７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３０ − ２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３７ − ３．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０３ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５５１。
実施例４４：（Ｓ）−８−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸及び
実施例４５：（Ｓ）−８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3を添加した。反応物を３日間にわたって６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−ベンジル３−エチル８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して２−ベンジル３−エチル８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを加水分解して、２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を得た。
ステップ４：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成し、順相シリカゲル精製（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を続けて、標題化合物の両方を白色の固体（１２０ｍｇ及びｄｅｓ−クロロ類似体では７５ｍｇ）として得た。
８−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸：
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５２ − １．７６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９５ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２３ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８７ （ｓ， １ Ｈ） ３．０５ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ − ３．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７７ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ − ６．５２ （ｍ， １ Ｈ） ６．７９ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８３ − ６．９７ （ｍ， １ Ｈ） ７．４３ − ７．５１ （ｍ， １ Ｈ） ７．５４ （ｄ， Ｊ＝２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ − ８．００ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５５０。
８−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸：
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．４７ − １．７１ （ｍ， ４ Ｈ） １．９５ − ２．０４ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７３ （ｓ， １ Ｈ） ３．０２ （ｄ， Ｊ＝１１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１４ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ − ４．０３ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ − ６．５１ （ｍ， １ Ｈ） ６．７２ − ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３０ − ７．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５２ − ７．６１ （ｍ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８６ − ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５１６。
実施例４６：８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）中の２−ベンジル３−エチル８−（４−クロロ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ３からの副生成物、実施例３０ａ）（２５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３．６５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間にわたって８０℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−ベンジル３−エチル８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、（エチル８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用してエチル８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３６ （ｂｒ． ｓ．， ４ Ｈ）， １．９０ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ − ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２４ − ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１３， ６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２７ − ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， １．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ − ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４２。
実施例４７：（３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１１。
実施例４８：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールから出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８， ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， １０．７， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１１。
実施例４９：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（６６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（６．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に入れ、ブラインで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（プロパ−１−エニル）スタンナン（２５８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（２１７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内で３時間にわたって１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１ａｔｍのＨ2下で１２時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得、これをさらに精製せずに、そのまま使用する。
ステップ４：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートの溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜８に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．６０ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４９。
実施例５０：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（実施例４９）について記載したとおりに、ただし、ステップ３のオレフィン水素化反応を省くことによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ８．４６−８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６−８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ３３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ７．９ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９−５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４７。
実施例５１ａ：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（６６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（６．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応混合物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、真空中で濃縮した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜８に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ１＝ ６．０８ Ｈｚ， Ｊ＝ １．８８ Ｈｚ， １Ｈ），７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ７．５６−７．４４ （ｍ，７Ｈ），７．３９−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ，Ｊ ＝ １１．２４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．１２−２．０６ （ｍ，１Ｈ）， １．８３−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４．５
実施例５１ｂ：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ４の生成物、実施例６３ａｏ）から出発して、（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５１ａ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ９Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １４Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４。
実施例５２ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ１の生成物、実施例３４ｗ）（２７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ3（３４１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ3）2（３４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４４時間にわたって１００℃に加熱した。反応物に、ｔ＝１６及び３９時間目に追加のＰｄ（ＰＣｙ3）2（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１２ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ２：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ｂによって達成して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
以下の一般スキームを使用して、次の表１６ａの実施例を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５２ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例５３：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（６．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）を添加した。反応物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に入れ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得る。
ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（プロパ−１−エニル）スタンナン（２５８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（２１７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封管内で３時間にわたって１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートの溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜８に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １ Ｈ），１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｍ， ４ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４６。
実施例５４ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ２からの生成物、実施例５３）（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を１ａｔｍのＨ2下で１２時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま使用する。
ステップ２：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートの溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＰＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で７〜８に調整した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １ Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｍ， １ Ｈ），１．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６４９。
実施例５４ｂ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｏｃ2Ｏ（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、順相シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを黄色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（３．０ｍＬ）／Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３．０ｍＬ、２．０Ｍ水溶液）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間にわたって撹拌した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１０〜５０％）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１３０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ７〜８に中和した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに使用する。
ステップ４：
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １０．１， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， １１．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６６３。
実施例５４ｃ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５４ｂ）について上記のとおりに、ただし、ステップ２において４−イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに４−プロポキシフェニルボロン酸を用いることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ １５．９， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６６２。
実施例５４ｄ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
無水メタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間にわたって還流状態で撹拌した。冷却したら、混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、メチル２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾアートを白色の固体として得た。
ステップ２：
メチル２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾアート（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＰｈＢ（ＯＨ）2（１．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１２ｍＬ）、及び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（６ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５１５ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で２０分間にわたって１６０℃で加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＣａＣｌ2（１．５２ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラート（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＢＨ4（１．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル、５％ＨＣｌ、及びブラインで抽出した。順相シリカゲルで精製して、（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノールを白色の固体として得た。
ステップ４：
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノール（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、順相シリカゲルでそのまま精製して、５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒドを白色の固体として得た。
ステップ５：
５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボアルデヒド（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳ−ＣＦ3（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物２時間にわたって撹拌し、次いで、３ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を混合物に添加し、反応混合物をさらに３０分間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルで精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エタノールを白色の固体として得た。
ステップ６：
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エタノール（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ））の混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、順相シリカゲルでそのまま精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エタノンを白色の固体として得た。
ステップ７：
中間体１、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおりにイリジウム錯体触媒水素化を使用して２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エタノンをキラル還元して、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エタノールを白色の固体として得た。
ステップ８〜１１：
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１０ｄ）、ステップ１〜４について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７， ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １３．４， ９．５， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， １０．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０７。
実施例５４ｅ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５４ｂ）について上記のとおりに、ただし、ステップ２において４−イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃ １９２３７６−６８−４）を用いることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６８１。
実施例５４ｆ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５４ｂ）について上記のとおりに、ただし、ステップ２において４−イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメチルフェニルボロン酸を用いることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３３。
実施例５４ｇ：（Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５４ｂ）について上記のとおりに、ただし、ステップ２において４−イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６０４。
実施例５４ｈ：（Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｃ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６２。
実施例５４ｉ：（Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｃ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ０Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６２。
実施例５４ｊ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｃ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６２。
実施例５４ｋ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｍ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３５。
実施例５４ｌ：（Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｍ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．７９ ７．６９ （ｍ， ０Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ０Ｈ）， ７．４２ ７．３５ （ｍ， ０Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ０Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．５８ ３．４３ （ｍ， ０Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．４２ ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ０Ｈ）， １．５９ （ｓ， ０Ｈ）．． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３５。
実施例５４ｍ：（Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを使用することによって、（Ｒ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（実施例１ｍ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ ３．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ ２．１８ （ｍ， ８Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６３５。
実施例５５ａｎ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０時間にわたって８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｒ）−４−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミンを無色の油状物として得た。
ステップ２：
ジオキサン（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間にわたって１００℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／１／２．５）１５ｍＬ中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去し、ｐＨを１ＮのＨＣｌで６に調整した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を白色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
ステップ４：
ジオキサン（１ｍＬ）／Ｎａ2ＣＯ3（１．０ｍＬ、２Ｍ水溶液）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）2（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを３回、脱気し、バルーンを介してアルゴンを再充填し、反応混合物を４時間にわたって還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相シリカゲルカラム（Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ５：
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を方法Ａによって達成して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得、これを双性イオン形態として単離した。
以下の一般スキームを使用して、次の表１７ａの実施例を、適切なボロン酸またはボロナートを使用して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５５ａｎ）について上で記載したとおりに調製した。場合によっては、Ｃｙカップリング反応を、スキームにおいて特記されているとおり、エチルエステル及びＮ−ＣＢｚ除去（代替ステップ３ａ及び４ａを参照されたい）の前に行った。実施例５５ａｌ及び５５ａｍの場合には、他のすべての実施例での（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールに対して、ラセミ１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを使用した。
実施例５６：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例５５ｂｉのＮ−ＣＢＺ脱保護に由来する副生成物）を加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５４ − １．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０７ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） ２．２９ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） ３．０９ − ３．１８ （ｍ， １ Ｈ） ３．２２ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ − ３．４２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４３ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６０ − ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０３ − ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ５．４９ − ５．６５ （ｍ， １ Ｈ） ６．５０ − ６．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７７ − ６．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４３ − ７．６３ （ｍ， ４ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５８５。
実施例５７：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例５５ｂｋのＮ−ＣＢＺ脱保護に由来する副生成物）を加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ｐｐｍ １．５４ − １．６６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９８ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ） ２．２３ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．０２ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ − ３．２５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ − ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ − ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ − ４．０８ （ｍ， １ Ｈ） ４．６２ − ４．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５０ − ５．５８ （ｍ， １ Ｈ） ６．５６ − ６．６６ （ｍ， １ Ｈ） ６．８６ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ） ７．１９ − ７．２４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２５ − ７．３１ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５１ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５７ − ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５８３
実施例５８：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ一般方法を使用して（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例５５ｂｋのＮ−ＣＢＺ脱保護に由来する副生成物）を加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ｐｐｍ １．５７ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．９３ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．９０ − ３．０１ （ｍ， １ Ｈ） ３．１２ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ３．４３ − ３．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８６ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ４．００ − ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１５ − ４．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４５ − ５．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．５６ − ６．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１７ − ７．２３ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ） ７．４９ − ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ − ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５８５。
実施例５９ａ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
Ｎ−ＣＢＺ脱保護を、方法Ｂを使用して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、ステップ３の生成物、実施例５５ａｎ）を用いて実施して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５０ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．９６ （ｓ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３５， ７．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３５， ９．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０７ − ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．１３， ７．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５２ （ｓ， １ Ｈ） ６．５７ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５１ − ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５３１。
実施例５９ｂ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノールから出発して、実施例１０ｅについて記載したとおりに作製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５６２。
実施例５９ｃ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６．６ｇ、４６．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアートを無色の油状物として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（６６３ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールを無色の油状物を得た。
ステップ３：
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（５．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、水で希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを黄色の油状物として得た。
ステップ４：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＣＦ3（２．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、次いで、ＴＢＡＦ（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＨＣｌ（３．０Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間にわたって撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ５：
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（３．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを黄色の油状物として得た。
ステップ６：
中間体１、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールについて記載したとおりのイリジウム錯体触媒水素化を使用して、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンをキラル還元して、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得る。
ステップ７：
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５５ａｎ）ステップ４〜５について記載したとおりに調製した。３−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノロンを、鈴木カップリングパートナー（ＣＡＳ＃ １２５１７３１−３１−３）として使用した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８０ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６１１。
実施例５９ｄ：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−エチル−４−（３−フルオロキノリン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＤＡ（１０．７ｍＬ、２１．３９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、−７０℃に冷却し、次いで、ＭｅＩ（２．３ｍＬ、３７．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に加温し、３時間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏでクエンチし、ｐＨを３ＮのＨＣｌで１〜２に調整した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲルカラムによって精製して、４−ブロモ−２−エチル安息香酸を白色の固体として得た。
ステップ２：
標題化合物を、４−ブロモ−２−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−エチル安息香酸から出発して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例５９ｃ）について上で記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．５， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １５Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６２６。
実施例６０：９−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸
ステップ１：
ジオキサン（２ｍＬ）／ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１０−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］ピリミジン−２−アミン（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波下で３時間にわたって１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／０．５％ＴＦＡ）によって精製して、メチル９−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
ＬｉＯＨ一般方法を使用してメチル９−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボキシラートを加水分解して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得る。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．２２ − １．３７ （ｍ， １ Ｈ） １．３０ − １．３０ （ｍ， １ Ｈ） １．４６ − １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．６８ − １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５９， ６．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３７ （ｄ， Ｊ＝１．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．０７ − ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５９ − ３．９０ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０３ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ６．２９ − ６．３８ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ − ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ − ７．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６５ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５８１。
実施例６１：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（１７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−２−アミン（ＣＡＳ＃：９２３１１−３５−８）（１７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−６−クロロピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−６−クロロピリミジン−２−アミン（４５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3（６０５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＩ（７０５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２時間にわたって０℃で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ3Ｎ（２６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（ＢＯＣ）2Ｏ（２８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを薄黄色の固体として得る。
ステップ４：
ジオキサン（５ｍＬ）／Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、溶液を真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを茶色の固体として得た。
ステップ５：
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3との間に分配し、抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを茶色の固体として得た。
ステップ６：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを６〜７に調整した。沈澱した固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ７．７２−７．７０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｄ， ３ Ｈ）， ７．３１−７．３０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７−３．８３ （ｑ， １ Ｈ）， ３．４６−３．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８−３．０６ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９８−２．９５ （ｄ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１６−２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２−１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５１４。
実施例６２：（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール（１７３ｍｇ、１．ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−２−アミン（１７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、４−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た。
ステップ２：
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）−６−クロロピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3（５５０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、水、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを白色の固体として得た。
ステップ３：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＩ（７０５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、続いて、Ｅｔ3Ｎ（２６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（ＢＯＣ）2Ｏ（２８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートを薄黄色の固体として得た。
ステップ４：
ジオキサン（５ｍＬ）／Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（２−ブロモ−４−クロロベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。順相シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ５：
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ６：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを６〜７に調整した。沈澱した固体を濾過によって収集し、濾過ケークを冷水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得、これを双性イオン形態として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９−７．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １ Ｈ），２．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６１ （ｓ， ４ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ５７３。
次のエステルを、最終化合物を単離するために使用したＨＰＬＣ精製手順の間に形成するＴＦＡまたはＨＣｌ塩のいずれかとして単離した。
実施例６３ｂｄ：（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ３に由来、実施例１ｍ、２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、方法Ａを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置及び１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用することによって１．０ｍＬ／分の流速、室温で水素化した。順相シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートを得た。
実施例６３ｋｐ：（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
標題化合物を、Ｎ−ＣＢｚ基を除去するために方法Ａを使用して、（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６３ｂｄ）について記載したとおりに調製した。
実施例６３ｉ：（Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（ステップ３に由来、実施例３４ｃ、３１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した［方法Ｂ］。次いで、反応混合物をさらに３０〜４０分間にわたって室温に加温し、次いで、０〜５℃に冷却し、ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、真空中で濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得る。
以下に示すとおり、表１８ａ中のエチルエステルプロドラッグを、方法Ａまたは方法ＢのいずれかによってＮ−ＣＢＺ基を除去することによって調製した。
実施例６４ａ：（Ｓ）−オクチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコに、（２Ｓ）−８−［２−アミノ−６−［（１Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエトキシ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びｎ−オクタノール（６９０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間にわたって加熱還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。１２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
下記の一般スキームを適用して、次の表１９ａの実施例を、適切なアルコールを使用して、（Ｓ）−オクチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６４ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例６５ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ステップ１：
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（２．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＣ2Ｏ（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２０１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間にわたって５０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。２２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ２：
ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加した。溶液を脱気し、１ａｔｍのＨ2（バルーン）を装入し、室温で３．５時間にわたって撹拌した。次いで、固体を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。２２０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
下記の一般スキームを適用して、次の表２０ａの実施例を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６５）について上で記載したとおりに調製した。
実施例６６ａ：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ2Ｏ（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０℃に冷却し、ｐＨを２ＮのＨＣｌで２に調整した。次いで、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
ステップ２：
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（１．６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンヒドロクロリド（５３５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間にわたって６５℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラートをオフホワイト色の固体として得た。
ステップ３：
ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，３−ジカルボキシラート（１．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
下記の一般スキームを適用して、次の表２１ａの実施例を、適切なアルキル化剤を使用して、（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６６ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例６７ａ：（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の実施例１ｍの化合物（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（２滴）を添加した。混合物を室温に加温し、次いで、２時間にわたって加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ７〜８に中和した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ+）： ６７９。
下記の一般スキームを適用して、次の表２２の実施例を、適切なアルコールを使用して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６７ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例６８ａ：（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例１ｌ）から出発して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６７ａ）について記載したとおりに調製した。
下記の一般スキームを適用して、次の表２３の実施例を、適切なアルコールを使用して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６８ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例６９ａ：（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｃ）から出発して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６７ａ）について記載したとおりに調製した。
下記の一般スキームを適用して、次の表２４の実施例を、適切なアルコールを使用して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６８ａ）について上で記載したとおりに調製した。
実施例７０：（Ｓ）−メチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｗ）から出発して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６７ａ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ２０．３， １３．５， ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６５５。
実施例７１：（Ｓ）−メチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
標題化合物を、（Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸（実施例３４ｕ）から出発して、（Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート（実施例６７ａ）について記載したとおりに調製した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ １．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）：６５６。ＬＣＭＳ （ＭＨ＋）： ６５６。
実施例Ａ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
ＴＰＨ１及びＴＰＨ２アッセイ
マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）ＴＰＨ１融合タンパク質を生産するために、全長ヒトＴＰＨ１ ｃＤＮＡを細菌ｐＭＡＬ−ｃ５Ｅ発現ベクターにクローニングすることによって、組換えヒトＴＰＨ１（ｒＴＰＨ１ ＧｅｎＢａｎｋ ＴＭ受入番号ＮＰ＿００４１７９）を発現させた。ｐＭＡＬ−ｃ５Ｅ−ＴＰＨ１を含むＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）をタンパク質の発生のために使用し、この組換えタンパク質を、標準的なカラムクロマトグラフィー技術を利用して精製した。ＭＢＰタグ付きＴＰＨ１（ＭＢＰ−ＴＰＨ１）を、下記に記載するとおりの化合物をスクリーニングするためにそのまま使用した。ＭＢＰタグを有する組換えヒトＴＰＨ２（ｒＴＰＨ２ ＧｅｎＢａｎｋ ＴＭ受入番号１７３３５３）、ＰｈｅＯＨ（ｒＰｈｅＯＨ ＧｅｎＢａｎｋ ＴＭ受入番号Ｋ０３０２０）、及びＴＨ（ｒＴＨ ＧｅｎＢａｎｋ ＴＭ受入番号Ｌ２０６７９）を同様に作製した。
ＴＰＨ１活性を、２００ｍＭ硫酸アンモニウム、７ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬカタラーゼ、２５μＭ硫酸アンモニウム鉄、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ７．１を含有するアッセイにおいて測定した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、１００倍最終濃度で、１μＬアリコットでアッセイプレートに添加した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆリピーターピペットを使用することによって、３０ｎＭ ＴＰＨ１酵素（ＭＢＰタグ付き）を含有するアッセイ緩衝液５０マイクロリットルを、試験化合物を含有するプレートウェルに添加した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ）を使用することによって、６０μＭトリプトファン及び７２μＭ６−６−メチルテトラ−ヒドロプテリン（２倍最終濃度）を含有するアッセイ緩衝液５０μＬを添加することによって、反応を開始した。最終反応条件は、大気酸素下、室温で、１５ｎＭ ＴＰＨ１酵素、３０μＭトリプトファン、３６μＭ６−メチルテトラ−ヒドロプテリン、２００ｍＭ硫酸アンモニウム、７ｍＭのＤＴＴ、２５μｇ／ｍＬカタラーゼ、２５μＭ硫酸第一鉄アンモニウム、５０ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ７．１であった。３００ｎｍの励起設定及び３３５ｎｍの発光設定を使用する反応速度蛍光測定のために、プレートをＭ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に直ちに設置した。蛍光読取り値を３００秒間（５分間）にわたって、反応速度モードで記録する。
Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘリーダーに搭載のＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して、特定の濃度の化合物についての反応速度アッセイデータを勾配に直し、化合物阻害勾配を、阻害薬が存在しない状態で酵素、基質、及び補因子を含有するウェル（１００％）、ならびに酵素が存在しない状態で基質及び補因子を含有するウェル（０％）と比較した。このアッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は１％であった。典型的には、酵素が存在しない状態で、反応傾斜は約０であった。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ50を決定した。
１０，０００ｎＭ以下のＩＣ50を有する化合物を、活性とみなした。
本発明の化合物によるＴＰＨ２活性の阻害を同様に測定した。いくつかの場合に、本発明の化合物は、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２の両方の二重阻害を示した。
本発明の化合物のＴＰＨ１阻害活性に関連するデータを、以下の表２５において提示する。３，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭのＩＣ50でＴＰＨ１を阻害する化合物は、＋で示す。３，０００ｎＭ未満、３００ｎＭ超のＩＣ50でＴＰＨ１を阻害する化合物は、＋＋で示す。５０ｎＭ〜３００ｎＭでＴＰＨ１を阻害する化合物は、＋＋＋で示す。５０ｎＭ未満のＩＣ50でＴＰＨ１を阻害する化合物は、＋＋＋＋で示す。例えば、表１８ａ、１９ａ、２０ａ、及び２１ａ〜２４ａにおいて、ならびに、実施例７０及び７１において列挙したエステルプロドラッグは、このｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて活性であるとは予測されない。
ＰｈｅＯＨ及びＴＨ阻害カウンターアッセイ
実施例の特定の化合物は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰｈｅＯＨ）よりも選択的に、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害することが見出された。ＰｈｅＯＨに対する阻害活性は、例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０、６４〜６６（１９６７）、またはＪ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ． ３５、４５８〜４６２（１９８２）、またはＷＯ２００７／０８９３３５において記載されている方法に従って評価することができる。
本発明の特定の化合物は、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）よりも選択的に、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害することが見出された。ＴＨに対する阻害活性は、例えば、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ３９、２１８５〜２１８９（１９８６）、またはＭｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１、３３９〜３４４（１９９２）、またはＪ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ． ３５、４５８〜４６２（１９８２）、またはＷＯ２００７／０８９３３５において記載されている方法に従って評価することができる
実施例Ｂ：腸管５−ＨＴ欠失アッセイ
本発明のＴＰＨ１阻害薬の有効性を、マウスにおいて腸管セロトニン濃度を低下させる能力について評価した。マウス（Ｃ５７ ＢＬ６）に、強制経口投与によって、単回１５０ｍｇ／ｋｇ用量の試験物を投与した。各動物を、イソフルラン麻酔下で瀉血することによって安楽死させた。空腸腸管粘膜を単離し、０．３Ｍトリクロロ酢酸、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ重硫酸ナトリウム、及び５０ｍＭアスコルビン酸を含有する緩衝液３００μＬ中で均質化した。遠心の後に、上清中の５−ＨＴレベルを、ＨＰＬＣによって測定した。残りの粘膜ペレットを、０．１Ｎ ＮａＯＨ中の０．１％ドデシル硫酸ナトリウム緩衝液中、３７℃で終夜可溶化し、続いて、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌを使用して、タンパク質濃度を決定した。５−ＨＴレベルをタンパク質に対して正規化し、データを、ビヒクル対照と比較した粘膜５−ＨＴレベルの平均低減パーセント±標準誤差として表した（５−ＨＴ低減パーセント）。すべての動物試験を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたプロトコルで実施した。
上記ｉｎ ｖｉｖｏ アッセイに従って、以下の表２６に列挙する実施例を試験したところ、それらは、ビヒクル処置動物と比較して、平均粘膜５−ＨＴ濃度の低下を誘発することが見出された。データの統計的有意性を示すＰ値（ＡＮＯＶＡ）を表において提示する：＊はＰ＜０．０５を指し、＊＊はＰ＜０．０１を指し、＊＊＊はＰ＜０．００５を指し、＊＊＊＊はＰ＜０．０００５を指す。
実施例Ｃ：粘膜５−ＨＴ濃度の低下
次のｉｎ ｖｉｖｏアッセイに従って、以下の表２７に列挙する実施例を試験したところ、それらは、ビヒクル処置動物に対して、平均粘膜５−ＨＴ濃度の低下を誘発することが見出された。
本発明のＴＰＨ１阻害薬の有効性を、マウスにおいて腸管セロトニン濃度を低下させる能力について評価した。マウス（Ｃ５７ ＢＬ６）に、夕方に、試験物１０または５０ｍｇ／ｋｇの経口用量を投与した。初回の用量の約１６時間後に、マウスに、適切な化合物５０ｍｇ／ｋｇの２回目の経口用量を投与した。適切な試験物５０ｍｇ／ｋｇの３回目の経口用量を、用量２から１２時間後に投与した。終夜絶食の後に、各動物を、イソフルラン麻酔下で瀉血することによって安楽死させた。空腸腸管粘膜を単離し、０．３Ｍトリクロロ酢酸、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ重硫酸ナトリウム、及び５０ｍＭアスコルビン酸を含有する緩衝液３００ｍＬ中で均質化した。遠心の後に、上清中の５−ＨＴレベルを、ＨＰＬＣによって測定した。残りの粘膜ペレットを、０．１ＮのＮａＯＨ中の０．１％ドデシル硫酸ナトリウム緩衝液中、３７℃で終夜可溶化し、続いて、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、タンパク質濃度を決定した。５−ＨＴレベルをタンパク質に対して正規化し、データを、ビヒクル対照と比較した粘膜５−ＨＴレベルの平均低減パーセント±標準誤差として表した（５−ＨＴ低減パーセント）。すべての動物試験を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されたプロトコルで実施した。データの統計的有意性を示すＰ値（ＡＮＯＶＡ）を表において提示する：＊はＰ＜０．０５を指し、＊＊はＰ＜０．０１を指し、＊＊＊はＰ＜０．００５を指し、＊＊＊＊はＰ＜０．０００５を指す。
実施例Ｄ：炎症性腸疾患についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
炎症性腸疾患を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、Ｇｈｉａ、Ｊ．−Ｅ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １３７、１６４９〜６０（２００９）によって記載されたとおり、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）、ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）、及びデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘発される大腸炎の実験モデルを使用して測定することができる。
実施例Ｅ：低骨質量疾患についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
骨粗鬆症などの低骨質量疾患を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、Ｙａｄａｖ、Ｖ． Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． １６、３０８〜１２（２０１０）において記載されているとおり、卵巣除去誘発性オステオペニアラットモデルを使用して測定することができる。
実施例Ｆ：ＰＡＨについてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、Ａｂｉｄ、Ｓ．ら、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ３０３、Ｌ５００〜８（２０１２）において記載されているとおり、低酸素症マウスモデルを使用して、またはＫａｙ, Ｊ． Ｍ．ら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ４７、４８〜５６（１９８５）において記載されているとおり、ラットモノクロタリン誘発性ＰＡＨもしくはラット慢性低酸素症モデルを使用して測定することができる。
実施例Ｇ：アレルギー性気道炎症についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
アレルギー性気道炎症を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、Ｄｕｅｒｋ, Ｔ．ら、Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １８７、４７６〜４８５（２０１３）において記載されているとおり、アレルギー性喘息のマウスモデルを使用して測定することができる。
実施例Ｈ：胃腸障害についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
化学療法誘発性嘔吐及び過敏性腸症候群などのＧＩセロトニン作動系の調節不全に関連する胃腸障害を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、Ｌｉｕ, Ｑ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ３２５、４７〜５５（２００８）において記載されているとおり、化学療法誘発性嘔吐のフェレットモデルを使用して測定することができる。
実施例Ｉ：腫瘍成長についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
腫瘍成長を治療するための本発明の化合物の有用性は、例えば、ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｔｈｅ Ａｌｐｉｎｉ， Ｇ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６８、９１８４〜９３（２００８）において記載されているとおり、胆管癌腫瘍成長の異種移植片モデルを使用して測定することができる。
実施例Ｊ：白血病についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
白血病及び他の血液の癌を治療及び予防するための本発明の化合物の有用性は、例えば、ＷＯ２０１３／０７４８８９において記載されているとおり、マウス白血病モデル、骨芽細胞欠失マウスモデル、または急性骨髄性白血病のマウスモデルを使用して測定することができる。
実施例Ｋ：アテローム硬化症についてのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
アテローム硬化症を治療し、血漿中コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるための本発明の化合物の有用性は、例えば、ＷＯ２０１２／０５８５９８において記載されているとおり、アテローム斑発生のＡｐｏ Ｅ−／−またはＬＤＬＲ−／−マウスモデルを使用して測定することができる。
本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参照文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (164)

  1. 式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    環Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｌは、ＯまたはＮＲ４であり；
    Ｗは、ＮまたはＣＲ５であり；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり；
    Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり；
    Ｘ及びＹのうちの１個のみが、Ｎであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＮＲ１１Ｒ１２、または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びフェニルはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１７であり、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、及びＣ１〜４アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ８及びＲ９は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ１０は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＯＲａ、及びＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
    Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ１６は、Ｃ１〜４アルキルまたはＮＲ１８ａＲ１８ｂであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ１７は、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ１８ａＲ１８ｂ、またはＯＲ１８ｃであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ１８ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    ＲＡは、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    ＲＢは、Ｈ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    ＲＣ及びＲＤは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルはそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    Ｃｙ１及びＣｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、これらはそれぞれ、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換され；
    各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、及びＲａ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、及びＲｂ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ３及びＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ４及びＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるか；または
    いずれかのＲｃ５及びＲｄ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換され；
    ｎは、１または２であり；
    ｐは、１、２、または３であり；
    ｑは、１または２であり；
    前記４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基のいずれかは、１、２、または３個のオキソ置換基を任意で含み、存在する各オキソ置換基は、前記４〜１０員または４〜７員ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素、窒素、または硫黄原子上で置換されている、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. ＬがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ＬがＮＲ４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. ＷがＣＲ５であり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ７である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＷがＮであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ７である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ＷがＣＲ５であり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. ＷがＣＲ５であり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. ＷがＮであり；ＸがＣＲ６であり；ＹがＣＲ７である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜４アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２がＨであり、Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ｎが１である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. ｎが２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１がＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、フェニル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＮＲ１１Ｒ１２、または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びフェニルがそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１がＣ１〜１０アルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４がＨである、請求項１及び３から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５がＨである、請求項１から４及び６から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ６がＨである、請求項１から３及び６から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ７がＨ以外である、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ７が、Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ１３Ｒ１４、またはＯＲ１５である、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ７がＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ７がＮＨ２である、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ７がＣ１〜４アルキルである、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ７がＯＲ１５である、請求項１から５及び７から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 環ＡがＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 環ＡがＣ６〜１０アリールである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 環Ａがフェニルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 環Ａが４〜１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 環Ａが、フェニル、アダマンタニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロキナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、またはピリジルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. 環Ａが５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＲＤのうちの少なくとも１個が、水素以外である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、及びＲＤのうちの少なくとも２個が、水素以外である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. ＲＡがＣｙ１である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. ＲＡが、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるピラゾリルである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. ＲＡが、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. ＲＢがＨである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. ＲＢが、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. ＲＢがＣｙ２である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. ＲＢが、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. ＲＢが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. ＲＢがハロである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. ＲＣがＨである、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. ＲＣが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり；前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. ＲＤがＨである、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. ＲＤが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４であり；前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. 式ＩＩａ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. 式ＩＩｂ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. 式ＩＩｃ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  56. 式ＩＩｄ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. 式ＩＩｅ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. ＬがＯである、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. ＬがＮＲ４である、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ３がＨである、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ３がＨである、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項５３から６１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  63. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  64. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  65. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  66. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項５３から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  67. ＲＢがＣｙ２である、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  68. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項５３から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  69. ＲＣがＨである、請求項５３から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  70. ＲＤがＨである、請求項５３から６９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  71. Ｒ５がＨである、請求項５３から７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  72. Ｒ６がＨである、請求項５３から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  73. 式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  74. Ｒ２がＣＦ３である、請求項７３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  75. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項７３及び７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  76. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  77. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  78. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  79. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  80. ＲＢがＣｙ２である、請求項７３から７９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  81. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項７３から７９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  82. ＲＣがＨである、請求項７３から８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  83. ＲＤがＨである、請求項７３から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  84. 式ＩＶ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  85. Ｒ２がＣＦ３である、請求項８４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  86. Ｒ１がＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項８４及び８５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  87. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  88. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  89. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  90. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  91. ＲＢがＣｙ２である、請求項８４から９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  92. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項８４から９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  93. ＲＣがＨである、請求項８４から９２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  94. ＲＤがＨである、請求項８４から９３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  95. 式Ｖａ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  96. Ｒ２がＣＦ３である、請求項９５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  97. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項９５もしくは９６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  98. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって任意に置換される５〜１０員ヘテロアリールである、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  99. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  100. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるＣ６〜１０アリールである、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  101. ＲＡが、ＲＣｙから独立に選択される１、２、または３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  102. ＲＢがＣｙ２である、請求項９５から１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  103. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項９５から１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  104. 式ＶＩ：
    を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  105. Ｒ２がＣＦ３である、請求項１０４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  106. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１０４もしくは１０５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  107. ＲＢがＣｙ２である、請求項１０４から１０６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  108. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項１０４から１０６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  109. ＲＣがＨである、請求項１０４から１０８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  110. ＲＤがＨである、請求項１０４から１０９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  111. 式ＶＩＩ：
    を有し、式中、ａは、０、１、２、または３である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  112. Ｒ２がＣＦ３である、請求項１１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  113. Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである、請求項１１１もしくは１１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  114. ＲＢがＣｙ２である、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  115. ＲＢが、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、前記Ｃ１〜６アルキル及びＣ２〜６アルケニルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  116. ＲＣがＨである、請求項１１１から１１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  117. ＲＤがＨである、請求項１１１から１１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  118. ＲＣｙが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５であり、前記Ｃ１〜６アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１１１から１１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  119. −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１が結合しているキラル炭素がＳ配置を有する、請求項１から１１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  120. −Ｒ２が結合している炭素がＲ配置を有する、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  121. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルスルフィニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−カルボキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルボキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルボキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（アセトアミドメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（キノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（アミノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジクロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−カルボキシプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（２−カルボキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−プロピルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−シアノ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−カルバモイル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−カルボキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（プロポキシカルボニル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ブトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソブトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（（Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルボキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルボキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（２−カルボキシエチル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（２−カルボキシエチル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジクロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−プロピルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−カルボキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチル ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジメトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’，４’，６’−トリメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−アミノ−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−アミノ−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−アミノ−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（プロピルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ブチルスルホニル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（アミノメチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−（アクリルアミドメチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルボキシ−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（６−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）エトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イルメトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−アミノ−６−（（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）アミノ）−６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ）−６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−アミノ−６−（（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ８−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（２−フェノキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（６−（（（３Ｓ，５Ｓ）−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（６−（（１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−アダマンタン−１−イル）エチル）アミノ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（５−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フェノキシピリミジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（キノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ナフタレン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−シアノ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−アセトキシ−４’−（メトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルボキシ−３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−（メチルチオ）キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（（ジメチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キナゾリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルボキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルボキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（（ジメチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’，６’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−ブチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾフラン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソクロマン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    ９−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカアン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−アミノ−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−アクリルアミド−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（プロピルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ブチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−（メチルチオ）キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，５−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：４’，１’’−テルフェニル］−２’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２，６−ジブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジクロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−プロピルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（エトキシカルボニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−プロピルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−エチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−ブチル−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ビニルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（（Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（イソキノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（アミノメチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キノキサリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（アセトアミドメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４’−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（キノリン−７−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（エトキシカルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    ２’−（（Ｒ）−１−（（２−アミノ−６−（（Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（３’−（アクリルアミドメチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（エトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（アミノメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（キノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（４−（アセトアミドメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （３Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（（２−（（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）チオ）エチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−３’’−（メチルスルホニル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（メチルスルホニル）−５−（キノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メトキシカルボニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    ３’−（（Ｓ）−１−（（２−アミノ−６−（（Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（キナゾリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジクロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−４’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−オクチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−シクロペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−シクロヘキシル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−プロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ネオペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−プロピルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；及び
    （３Ｓ）−１−（ピバロイルオキシ）エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    または前記のいずれかの薬学的に許容される塩。
  122. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−５’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−５’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’，５’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジクロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−エトキシ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，４’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，５，５’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−５’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エトキシ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−エトキシ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５−ジクロロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，５，５’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−フルオロ−５’−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エトキシ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−５’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エトキシ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−５’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３’，５’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−フルオロ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，５’−ジクロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−カルバモイル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−エトキシ−４’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−５’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；及び
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    または前記のいずれかの薬学的に許容される塩。
  123. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’−トリフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−５’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−ブトキシ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルバモイル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソブトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジエチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（ネオペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（クロマン−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（シンノリン−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（シクロペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ジエチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（ピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジエチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（シンノリン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（クロマン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−エチル−４−（３−フルオロキノリン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’，４’，５’−トリフルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−クロロ−４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ベンジルオキシ）−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソブトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソプロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−ブトキシ−３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（シクロペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−イソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−エチル−４−（３−フルオロキノリン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（３−フルオロキノリン−６−イル）−２−メチルフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジエチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジエチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（Ｎ−メチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ジエチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソブトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−（ネオペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（クロマン−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（シンノリン−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３，４−ジメチル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−プロポキシ−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（６−（（Ｒ）−１−（［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（クロマン−６−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（３’，４’−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−シクロペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−メチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−プロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−シクロペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−プロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−イソプロポキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−イソプロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−シクロペンチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４’−クロロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−プロピル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    （Ｓ）−メチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；及び
    （Ｓ）−メチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３’−スルファモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラート；
    または前記のいずれかの薬学的に許容される塩。
  124. 請求項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  125. ＴＰＨ１を阻害するための医薬であって、請求項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
  126. 末梢セロトニンを低下させるための医薬であって、請求項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
  127. 骨疾患、心臓血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、癌、及び炎症性疾患から選択される疾患を治療または予防するための医薬であって、請求項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
  128. 前記骨疾患が、骨粗鬆症、骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、オステオペニア、骨軟化、腎臓骨ジストロフィー、パジェット病、骨折、及び骨転移である、請求項１２７に記載の医薬。
  129. 前記骨粗鬆症が原発性１型骨粗鬆症である、請求項１２８に記載の医薬。
  130. 前記心臓血管疾患が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１２７に記載の医薬。
  131. 前記ＰＡＨが関連肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）である、請求項１３０に記載の医薬。
  132. 前記代謝性疾患が、糖尿病または高脂血症である、請求項１２７に記載の医薬。
  133. 前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺塞栓である、請求項１２７に記載の医薬。
  134. 前記胃腸疾患が、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、化学療法誘発性嘔吐、下痢、類癌腫症候群、セリアック病、クローン病、腹痛、消化不良、便秘、ラクトース不耐性、ＭＥＮ Ｉ型及びＩＩ型、オギルビー症候群、膵臓コレラ症候群、膵不全、クロム親和性細胞腫、強皮症、身体化障害、ゾリンジャー−エリソン症候群、または他の胃腸炎症性状態である、請求項１２７に記載の医薬。
  135. 前記肝臓疾患が慢性肝臓疾患である、請求項１２７に記載の医薬。
  136. 前記癌が、肝臓癌、乳癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経内分泌腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、骨癌、または血液癌である、請求項１２７に記載の医薬。
  137. 前記炎症性疾患がアレルギー性気道炎症である、請求項１２７に記載の医薬。
  138. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  139. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物。
  140. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  141. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物。
  142. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  143. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物。
  144. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩．
  145. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（３’，４’−ジメチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物。
  146. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  147. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物。
  148. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  149. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物。
  150. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  151. （Ｓ）−エチル８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボキシラートである化合物。
  152. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩．
  153. （Ｓ）−８−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸である化合物。
  154. 請求項１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０及び１５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  155. 請求項１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１及び１５３のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  156. ＴＰＨ１を阻害するための医薬であって、請求項１３８から１５３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
  157. さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１５６に記載の医薬。
  158. 末梢セロトニンを低下させるための医薬であって、請求項１３８から１５３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
  159. さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１５８に記載の医薬。
  160. 骨疾患、心臓血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、癌、及び炎症性疾患から選択される疾患を治療または予防するための医薬であって、請求項１３８から１５３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
  161. 骨疾患、心臓血管疾患、代謝性疾患、肺疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、癌、及び炎症性疾患から選択される疾患を治療または予防するための医薬であって、請求項１３８から１５３のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬。
  162. 疾患が心臓血管疾患であり、該心臓血管疾患が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項１６０または１６１に記載の医薬。
  163. 疾患が心臓血管疾患であり、該心臓血管疾患が関連肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）である、請求項１６０または１６１に記載の医薬。
  164. 疾患が胃腸疾患であり、該胃腸疾患が類癌腫症候群である、請求項１６０または１６１に記載の医薬。
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