RS59871B1 - Spirociklična jedinjenja kao inhibitori triptofan hidroksilaze - Google Patents

Spirociklična jedinjenja kao inhibitori triptofan hidroksilaze

Info

Publication number
RS59871B1
RS59871B1 RS20200059A RSP20200059A RS59871B1 RS 59871 B1 RS59871 B1 RS 59871B1 RS 20200059 A RS20200059 A RS 20200059A RS P20200059 A RSP20200059 A RS P20200059A RS 59871 B1 RS59871 B1 RS 59871B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diazaspiro
decane
pyrimidin
amino
biphenyl
Prior art date
Application number
RS20200059A
Other languages
English (en)
Inventor
Lombaert Stéphane De
Daniel R Goldberg
Kenneth Brameld
Eric Brian Sjogren
Andrew Scribner
Original Assignee
Roivant Sciences Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51743540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59871(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roivant Sciences Gmbh filed Critical Roivant Sciences Gmbh
Publication of RS59871B1 publication Critical patent/RS59871B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni proalazak je usmeren na spirociklična jedinjenja koja su inhibitori triptofan hidroksilaze (TPH), naročito izoforme 1 (TPH1), koja su korisna u lečenju bolesti ili poremećaja sa perifernim serotoninom uključujući, na primer, gastrointestinalne, kardiovaskularne, pulmonalne, inflamatorne, metaboličke i bolesti niske koštane mase, kao i serotoninski sindrom i kancer.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) je neurotransmiter koji modulira centralne i periferne funkcije delujući na neurone, glatke mišiće i druge ćelijske tipove. 5-HT je uključen u kontrolu i modulaciju višestrukih fizioloških i psiholoških procesa. U centralnom nervnom sistemu (CNS), 5-HT reguliše raspoloženje, apetit i druge bihejvioralne funkcije. U GI sistemu, 5-HT ima opštu prokinetičku ulogu i važan je posrednik senzacije (npr., mučnine i sitosti) između GI trakta i mozga. Objavljeno je da je disregulacija perifernog 5-HT signalnog sistema uključena u etiologiju nekoliko stanja (videti na primer: Mawe, G. M. & Hoffman, J. M. Serotonin Signalling In The Gut-functions, Dysfunctions And Therapeutic Targets. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology 10, 473-486 (2013); Gershon, M. D. 5-hydroxytryptamine (serotonin) In The Gastrointestinal Tract. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity 20, 14-21 (2013); Lesurtel, M., Soll, C., Graf, R. & Clavien, P.-A. Role of Serotonin In The Hepato-gastrointestinal Tract: An Old Molecule For New Perspectives. Cellular And Molecular Life Sciences: CMLS 65, 940-52 (2008)). Ona obuhvataju osteoporozu (npr. Kode, A. et al. FOKSO1 Orchestrates The Bonesuppressing Function Of Gut-derived Serotonin. The Journal of Clinical Investigation 122, 3490-503 (2012); Yadav, V. K. et al. Pharmacological Inhibition Of Gut-derived Serotonin Synthesis is A Potential Bone Anabolic Treatment For Osteoporosis. Nature Medicine 16, 308-12 (2010); Yadav, V. K. et al. Lrp5 Controls Bone Formation By Inhibiting Serotonin Synthesis In The Duodenum. Cell 135, 825-37 (2008)), kancer (npr. Liang, C. et al. Serotonin Promotes The Proliferation Of Serum-deprived Hepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation Of FOKSO3a. Molecular Cancer 12, 14 (2013); Soll, C. et al. Serotonin Promotes Tumor Growth In Human Hepatocellular Cancer. Hepatology 51, 1244-1254 (2010); Pai, V. P et al. Altered Serotonin Physiology In Human Breast Cancers Favors Paradoxical Growth And Cell Survival. Breast Cancer Research: BCR 11, R81 (2009); Engelman, K., Lovenberg, W. & Sjoerdsma, A. Inhibition Of Serotonin Synthesis By Para-hlorofenilalanine In Patients With The Carcinoid Syndrome. The New England Journal of Medicine 277, 1103-8 (1967)), kardiovaskularni (npr. Robiolio, P. A. et al. Carcinoid Heart Disease: Correlation of High Serotonin Levels With Valvular Abnormalities Detected by Cardiac Catheterization and Echocardiography. Circulation 92, 790-795 (1995).), dijabetes (npr. Sumara, G., Sumara, O., Kim, J. K. & Karsenty, G. Gut-derived Serotonin is A Multifunctional Determinant To Fasting Adaptation. Cell Metabolism 16, 588-600 (2012)), ateroskleroza (npr. Ban, Y. et al. Impact Of Increased Plasma Serotonin Levels And Carotid Atherosclerosis On Vascular Dementia. Atherosclerosis 195, 153-9 (2007)), kao i gastrointestinalni (npr. Manocha, M. & Khan, W. I. Serotonin and GI Disorders: An Update on Clinical and Experimental Studies. Clinical and Translational Gastroenterology 3, e13 (2012); Ghia, J.-E. et al. Serotonin Has A Key Role In Pathogenesis Of Experimental Colitis. Gastroenterology 137, 1649-60 (2009); Sikander, A., Rana, S. V. & Prasad, K. K. Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility And Irritable Bowel Syndrome. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 403, 47-55 (2009); Spiller, R. Recent Advances In Understanding The Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility In Functional Bowel Disorders: Alterations In 5-HT Signalling And Metabolism In Human Disease. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2, 25-31 (2007); Costedio, M. M., Hyman, N. & Mawe, G. M. Serotonin And Its Role In Colonic Function And In Gastrointestinal Disorders. Diseases of the Colon and Rectum 50, 376-88 (2007); Gershon, M. D. & Tack, J. The Serotonin Signaling System: From Basic Understanding To Drug Development For Functional GI Disorders. Gastroenterology 132, 397-414 (2007); Mawe, G. M., Coates, M. D. & Moses, P. L. Review Article: Intestinal Serotonin Signalling In Irritable Bowel Syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 23, 1067-76 (2006); Crowell, M. D. Role Of Serotonin In The Pathophysiology Of The Irritable Bowel Syndrome. British Journal of Pharmacology 141, 1285-93 (2004)), plućni (npr. Lau, W. K. W. et al. The Role Of Circulating Serotonin In The Development Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. PloS One 7, e31617 (2012); Egermayer, P., Town, G. I. & Peacock, A. J. Role Of Serotonin In The Pathogenesis Of Acute And Chronic Pulmonary Hypertension. Thorax 54, 161-168 (1999)), inflamatorni (npr. Margolis, K. G. et al. Pharmacological Reduction of Mucosal but Not Neuronal Serotonin Opposes Inflammation In Mouse Intestine. Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-304901 (2013); Duerschmied, D. et al. Platelet Serotonin Promotes The Recruitment Of Neutrophils To Sites Of Acute Inflammation In Mice. Blood 121, 1008-15 (2013); Li, N. et al. Serotonin Activates Dendritic Cell Function In The Context Of Gut Inflammation. The American Journal of Pathology 178, 662-71 (2011)), ili bolesti jetre ili poremećaji (npr. Ebrahimkhani, M. R. et al. Stimulating Healthy Tissue Regeneration By Targeting The 5-HT2B Receptor In Chronic Liver Disease. Nature Medicine 17, 1668-73 (2011)). Veliki broj farmaceutskih sredstva akoji blokiraju ili stimulišu različite 5-HT receptore je takođe indikativan za širok opseg medicinskih poremećaja koji su povezani sa disregulacijom 5-HT (videti na primer: Wacker, D. et al. Structural Features For Functional Selectivity At Serotonin Receptors. Science (New York, N.Y.) 340, 615-9 (2013)).
[0003] Korak ograničenja stope u biosintezi 5-HT je hidroksilacija triptofana dioksigena, koji je katalizovan triptofan hidroksilazom (TPH; EC 1.14.16.4) u prisustvu kofaktora (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4). Rezultujući oksidovani proizvod, 5-hidroksitriptofan (5-HTT) je kasnije dekarboksilovan pomoću aromatične aminokiselinske dekarboksilaze (AAAD; EC 4.1.1.28) da bi se proizveo 5-HT. Zajedno sa fenilalanin hidroksilazom (PheOH) i tirozin hidroksilazom (TH), TPH pripada familiji pterin-zavisne aromatične aminokiselinske hidroksilaze.
[0004] Identifikovane su dve kičmenjačke izoforme TPH, naime TPH1 i TPH2. TPH1 je primarno eksprimiran u epifizi i ne-neuronalnim tkivima, kao što su enterohromafin (EC) ćelije locirane u gastrointestinalnom (GI) traktu. TPH2 (dominantni oblik u mozgu) se isključivo eksprimira u neuronskim ćelijama, kao što su ćelije dorzalne rafe ili mijenteričnog pleksusa. Izolovani su periferni i centralni sistemi uključeni u biosintezu 5-HT, pri čemu 5-HT nije sposoban da prođe krvno-moždanu barijeru. Prema tome, farmakološki efekti 5-HT mogu biti modulirani agensima koji pogađaju TPH u periferiji, uglavnom TPH1 u crevima.
[0005] Poznat je mali broj inhibitora TPH1 poreklom od fenilalanina. Jedan primer, phlorofenilalanin (pCPA), veoma slab i neselektivan ireverzibilni inhibitor TPH, dokazao se kao efikasan u lečenju emezisa indukovanog hemoterapijom, kao i dijareje, kod pacijenata sa karcinoidnim tumorom. Međutim, pCPA je raspoređen centralno i, kao rezultat, njegova primena je vezana za početak depresije i drugih promena funkcija CNS-a kod pacijenata i životinja. p-Etinil fenilalanin je selektivniji i potentniji inhibitor TPH od pCPA (Stokes, A. H. et al. p-Ethynylfenilalanine: A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hidroksilase. Journal of Neurochemistry 74, 2067-73 (2000), ali takođe pogađa centralnu proizvodnju 5-HT i, kao pCPA, veruje se ireverzibilno ometa sintezu TPH (i moguće druge proteine).
[0006] Skorije, objavljeno je da glomazniji inhibitori TPH poreklom od fenilalanina redukuju koncentraciju 5-HT u crevima bez uticaja na nivoe 5-HT u mozgu (Zhong, H. et al. Molecular dynamics simulation of tryptophan hydroxylase- 1: binding modes and free energy analysis to fenilalanine derivative inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 14, 9947-62 (2013); Ouyang, L. et al. Combined Structure-Based Pharmacophore and 3D-QSAR Studies on Fenilalanine Series Compounds as TPH1 Inhibitors. International Journal of Molecular Sciences 13, 5348-63 (2012); Camilleri, M. LX-1031, A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor, And Its Potential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin. Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 23, 193-200 (2011); Cianchetta, G. et al. Mechanism of Inhibition of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors Revealed by Co-crystal Structures and Kinetic Analysis. Current chemical genomics 4, 19-26 (2010); Jin, H. et al. Substituted 3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, 5229-32 (2009); Shi, Z.-C. et al. Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors For The Potential Treatment Of Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of medicinal chemistry 51, 3684-7 (2008); Liu, Q. et al. Discovery And Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis In The Gastrointestinal Tract. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325, 47-55 (2008)).
[0007] Postoji trenutna potreba za selektivnom redukcijom nivoa 5-HT u crevima kao sredstvom za lečenje i prevenciju bolesti povezanih sa 5-HT. Inhibitori TPH1 koji su ovde opisani su određeni tako da odgovaraju na ovu potrebu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za inhibiciju TPH formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su promenljive gradivnih elemenata ovde definisane.
[0009] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje inhibira TPH prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0010] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za inhibiciju TPH, kao što je TPH1, dovođenjem u kontakt TPH enzima in vitro sa jedinjenjem formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0011] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za snižavanje perifernog serotonina kod pacijenta koji sadrži primenu na pacijenta efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti kod pacijenta koji sadrži primenu na pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti kod pacijenta.
[0014] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za lečenje ili prevenciju bolesti kod pacijenta.
DETALJAN OPIS
Jedinjenja
[0015] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za inhibiciju TPH formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kome:
prsten A je C3-10cikloalkil, C6-10aril, 4 do 10-člani heterocikloalkil, ili 5 do 10-člani heteroaril; L je O ili NR4;
W je N ili CR5;
X je N ili CR6;
Y je N ili CR7;
pri čemu je samo jedan od X i Y jednak N;
R1 je H, C1-10alkil, C3-10cikloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, fenil, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12 , ili -(CR8R9)pC(O)NR11R12 , pri čemu su navedeni C1-10alkil, C3-10cikloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, 5-10 -člani heteroaril i fenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN, C1-4alkila i C1-
4haloalkila;
R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila i C1-4haloalkila;
R4 je H ili C1-4alkil;
R5 i R6 su svaki nezavisno izabrani od H, halo i C1-4alkila;
R7 je H, C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, (5-10 –člani heteroaril)-C1-4alkil, NR13R14 , OR15, C(O)R16, S(O)qR17, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 –člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od halo, C1-4alkila, C2-6alkenila, amino, C1-4alkilamino, C2-8dialkilamino, hidroksi i C1-4alkoksi;
R8 i R9 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila;
R10 je C1-6alkil izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, ORa i NRcRd;
R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-6alkila;
R13 je H ili C1-4alkil;
R14 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, C(O)Rb1 , C(O)ORa1 , C(O)NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)2Rb1 , ili S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1;
ili R13 i R14 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1
2Rb , NRc1S(O) c1
2Rb1 , NR S(O)2NRc1Rd1 , i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R15 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rd1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R16 je C1-4alkil ili NR18aR18b pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R17 je C1-4alkil, NR18aR18b, ili OR18c, pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) c1
2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NR S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R18a i R18b su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila pri čemu jenavedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc4C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
ili R18a i R18b zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R18c je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 –člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRC1S(O) 1
2Rb , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1;
RA je H, Cy1 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, CN, NO c2
2, ORa2 , SRa2 , C(O)Rb2 , C(O)NR Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O) c2
2Rb2 , NR S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 , ili S(O)2NRc2Rd2 , pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od Cy1 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 2 a2
2, ORa , SR , C(O)Rb2 , C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRC2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 i S(O)2NRc2Rd2;
RB je H, Cy2 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ili S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 3
2, ORa3, SRa3, C(O)Rb , C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3;
RC i RD su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisanu sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 4
2, ORa , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O) 4
2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb , S(O)NRc4Rd4 , S(O) b4
2R i S(O)2NRc4Rd4;
Cy1 i Cy2 su svaki nezavisno izabrani od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila i 4-10 -članog heterocikloalkila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy;
svaki RCy je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril i 4-10 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5;
svaki Ra, Ra1 , Ra2 , Ra3, Ra4 i Ra5 su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-
10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila, ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
svaki Rb1 , Rb2 , Rb3, Rb4 i Rb5 su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-
4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN,
1
ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
svaki Rc, Rd, Rc1 , Rd1 , Rc2 , Rd2 , Rc3, Rd3, Rc4 , Rd4 , Rc5 i Rd5 su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji Rc i Rd zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) b62R , NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O) c6
2NRc6Rd6, i S(O)2NR Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc1 i Rd1 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-
7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc2 i Rd2 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc3 i Rd3 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-66haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb , OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc4 i Rd4 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-
6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc5 i Rd5 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 –članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C3-7cikloalkila, fenila, 5-6-članog heteroarila i 4-7 -članog heterocikloalkila, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 -člani heteroaril i 4-7 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino i di(C1-4alkil)amino;
n je 1 ili 2;
p je 1, 2, ili 3; i
q je 1 ili 2;
pri čemu bilo koja gore navedena 4-10 ili 4-7 -člana heterocikloalkil grupa izborno sadrži 1, 2, ili 3 okso supstituenta, pri čemu je svaki okso supstituent koji je prisutan supstituisan na atomu ugljenika, azota ili sumpora koji formira prsten 4-10 ili 4-7 -člane heterocikloalkil grupe.
[0016] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje inhibira TPH formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kome:
prsten A je C3-10cikloalkil, C6-10aril, 4 to 10-člani heterocikloalkil, ili 5 do 10-člani heteroaril; L je O ili NR4;
1
W je N ili CR5;
X je N ili CR6;
Y je N ili CR7;
pri čemu je samo jedan od X i Y jednak N;
R1 je H, C1-10alkil, C3-10cikloalkil, fenil, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12 , ili -(CR8R9)pC(O)NR11R12 , pri čemu su navedeni C1-10alkil, C3-10cikloalkil i fenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN, C1-4alkila i C1-4haloalkila;
R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila i C1-4haloalkila;
R4 je H ili C1-4alkil;
R5 i R6 su svaki nezavisno izabrani od H, halo i C1-4alkila;
R7 je H, C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, (5-10 –člani heteroaril)-C1-4alkil, NR13R14 , OR15, C(O)R16, S(O)qR17, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 –člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od halo, C1-4alkila, C2-6alkenila, amino, C1-4alkilamino, C2-8dialkilamino, hidroksi i C1-4alkoksi;
R8 i R9 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila;
R10 je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, ORa i NRcRd;
R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-6alkila;
R13 je H ili C1-4alkil;
R14 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, C(O)Rb1 , C(O)ORa1 , C(O)NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)2Rb1 , ili S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1;
ili R13 i R14 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrani od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R15 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R16 je C1-4alkil ili NR18aR18b pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1
2Rb1 , NRc S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R17 je C c
1-4alkil, NR18aR18b, ili OR18 , pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1
2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc S(O) c1
2NRc1Rd1 i S(O)2NR Rd1;
R18a i R18b su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc4C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) c1
2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NR S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
1
ili R18a i R18b zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1
2Rb , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) c1
2Rb1 , NR S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1;
R18c je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 –člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O) c1 d1
2Rb1 , NR S(O)2NRc1R , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1;
RA je H, Cy1 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, CN, NO2, ORa2 , SRa2 , C(O)Rb2 , C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 , ili S(O)2NRc2Rd2 , pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabrana od Cy1 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO a2
2, OR , SRa2 , C(O)Rb2 , C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O) b2
2NRc2Rd2 , S(O)R , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 i S(O)2NRc2Rd2;
RB je H, Cy2 , halo, C1-6alkil, C 3
2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O) 3
2NRc3Rd3, S(O)Rb , S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ili S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa1 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3,
1
OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3;
RC i RD su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)O, NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O) b4
2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2R i S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO a4 4
2, OR , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4;
Cy1 i Cy2 su svaki nezavisno izabrani od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila i 4-10 -članog heterocikloalkila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy;
svaki RCy je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil C6-120aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril i 4-10 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O) c5
2Rb5, NRc5S(O)2NR Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5;
svaki Ra, Ra1 , Ra2 , Ra3, Ra4 i Ra5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-
10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članoh heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
1
svaki Rb1 , Rb2 , Rb3, Rb4 i Rb5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-
4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NR16Rd6;
svaki Rc, Rd, Rc1 , Rd1 , Rc2 , Rd2 , Rc3, Rd3, Rc4 , Rd4 , Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NR6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji Rc i Rd zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) c6
2Rb6, NR S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc1 i Rd1 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6,
1
NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) c6
2Rb6, NR S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc2 i Rd2 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-
7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O) NRc6Rd6
2;
ili bilo koji Rc3 i Rd3 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6 C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc4 i Rd4 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7
1
cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O) c6
2Rb6, NR S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
ili bilo koji od Rc5 i Rd5 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) 6
2Rb6, NRc S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6;
svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C3-7cikloalkila, fenila, 5-6 -članog heteroarila i 4-7 -članog heterocikloalkila, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2-
4alkenil, C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 -člani heteroaril i 4-7 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halo, C1-4alkila, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino i di(C1-4alkil)amino;
n je 1 ili 2;
p je 1, 2, ili 3; i
q je 1 ili 2;
pri čemu bilo koja gore navedena 4-10 ili 4-7 -člana heterocikloalkil grupa izborno sadrži 1, 2 ili 3 okso supstituenta, pri čemu je svaki okso supstituent koji je prisutan supstituisan na atomu ugljenika, azota ili sumpora koji formira prsten 4-10 ili 4-7 -člane heterocikloalkil grupe.
[0017] U nekim primerima izvođenja, L je O.
[0018] U nekim primerima izvođenja, L je NR<4>.
[0019] U nekim primerima izvođenja, W je CR<5>; X je N; i Y je CR<7>.
[0020] U nekim primerima izvođenja, W je N; X je N; i Y je CR<7>.
[0021] U nekim primerima izvođenja, W je CR<5>; X je CR<6>; i Y je N.
[0022] U nekim primerima izvođenja, W je CR<5>; X je CR<6>; i Y je CR<7>.
[0023] U nekim primerima izvođenja, W je N; X je CR<6>; i Y je CR<7>.
[0024] U nekim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>je H.
2
[0025] U nekim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>je C1-4alkil.
[0026] U nekim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>je metil.
[0027] U nekim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>je C1-4haloalkil.
[0028] U nekim primerima izvođenja, R<2>je H i R<3>je trifluorometil.
[0029] U nekim primerima izvođenja, n je 1.
[0030] U nekim primerima izvođenja, n je 2.
[0031] U nekim primerima izvođenja, R<1>je H.
[0032] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-10alkil, C3-10cikloalkil, fenil, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12 ili -(CR8R9)pC(O)NR11R12 , pri čemu su navedeni C1-10alkil, C3-10cikloalkil i fenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN, C1-4alkila i C1-4haloalkila.
[0033] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-10alkil.
[0034] U nekim primerima izvođenja, R<1>je etil.
[0035] U nekim primerima izvođenja, R<4>je H.
[0036] U nekim primerima izvođenja, R<5>je H.
[0037] U nekim primerima izvođenja, R<6>je H.
[0038] U nekim primerima izvođenja, R<7>se razlikuje od H.
[0039] U nekim primerima izvođenja, R<7>je C1-4alkil, NR13R14 , ili OR15.
[0040] U nekim primerima izvođenja, R<7>je NR<13>R<14>.
[0041] U nekim primerima izvođenja, R<7>je NH2.
[0042] U nekim primerima izvođenja, R<7>je C1-4alkil.
[0043] U nekim primerima izvođenja, R<7>je OR<15>.
[0044] U nekim primerima izvođenja, prsten A je C3-10cikloalkil.
[0045] U nekim primerima izvođenja, prsten A je C6-10aril.
[0046] U nekim primerima izvođenja, prsten A je fenil.
[0047] U nekim primerima izvođenja, prsten A je 4 do 10-člani heterocikloalkil.
[0048] U nekim primerima izvođenja, prsten A je fenil, adamantanil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, 3,4-dihidrohinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil ili piridil.
[0049] U nekim primerima izvođenja, prsten A je 5 do 10-člani heteroaril.
[0050] U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od R<A>, R<B>, R<C>i R<D>se razlikuje od vodonika.
[0051] U nekim primerima izvođenja, najmanje dva od R<A>, R<B>, R<C>i R<D>se razlikuju od vodonika.
[0052] U nekim primerima izvođenja, R<A>je Cy<1>.
[0053] U nekim primerima izvođenja, R<A>je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0054] U nekim primerima izvođenja, R<A>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0055] U nekim primerima izvođenja, R<A>je 5 to 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0056] U nekim primerima izvođenja, R<A>je pirazolil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0057] U nekim primerima izvođenja, R<A>je 3-metil-1H-pirazol-1-il.
[0058] U nekim primerima izvođenja, R<A>je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0059] U nekim primerima izvođenja, R<A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0060] U nekim primerima izvođenja, R<B>je H.
[0061] U nekim primerima izvođenja, R<B>je C<y2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O) 3
2Rb i S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C b3
1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)R , C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0062] U nekim primerima izvođenja, R<B>je Cy<2>.
[0063] U nekim primerima izvođenja, R<B>je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0064] U nekim primerima izvođenja, R<B>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O) c3
2NR Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0065] U nekim primerima izvođenja, R<B>je halo.
[0066] U nekim primerima izvođenja, R<C>je H.
[0067] U nekim primerima izvođenja, R<C>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 4
2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4.
[0068] U nekim primerima izvođenja, R<D>je H.
[0069] U nekim primerima izvođenja, R<D>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O) b4
2R i S(O)2NRc4Rd4.
[0070] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa:
[0071] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIb:
2
[0072] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIc:
[0073] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IId:
[0074] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIe:
[0075] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, L je O.
[0076] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, L je NR4.
[0077] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, R3 je H.
[0078] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, R2 je CF3i R3 je H.
[0079] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, R1 je H ili C1-10alkil.
2
[0080] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je Cy1.
[0081] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0082] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od RCy.
[0083] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je 5 do 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0084] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0085] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RA je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0086] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RB je Cy2.
[0087] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RB je H, halo, C a3
1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, OR , C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO b3
2, ORa3, SRa3, C(O)R , C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3R13, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O) b3
2NRc3Rd3, S(O)R , S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0088] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RC je H.
[0089] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, RD je H.
[0090] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, R5 je H.
[0091] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIa, IIb, IIc, IId, ili IIe, R6 je H.
[0092] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb:
2
[0093] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, R2 je CF3.
[0094] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, R1 je H ili C1-10alkil.
[0095] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je Cy1.
[0096] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0097] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je 5-10 –člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
2
[0098] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je 5 to 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0099] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0100] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RA je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0101] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RB je Cy2.
[0102] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RB je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)OR3 gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO 3
2, ORa , SRa3, C(O)Rb3 C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3,
[0103] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RC je H.
[0104] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IIIa ili IIIb, RD je H.
[0105] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV:
[0106] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<2>je CF3.
2
[0107] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0108] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je Cy1.
[0109] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je C6-10aril ili 5-10 –člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0110] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0111] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je 5 do 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<Cy>.
[0112] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0113] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0114] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<B>je Cy2.
[0115] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C 3
1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0116] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<C>je H.
[0117] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IV, R<D>je H.
[0118] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va:
2
[0119] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<2>je CF3.
[0120] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0121] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je Cy1.
[0122] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0123] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0124] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je 5 do 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<Cy>.
[0125] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0126] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0127] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<B>je Cy2.
[0128] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Va, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C a3
1-6haloalkil, CN, NO2, OR , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O) b3 3
2NRc3Rd3, S(O)R , S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb i S(O)2NRc3Rd3.
[0129] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb:
[0130] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<2>je CF3.
[0131] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0132] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je Cy1.
[0133] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy.
[0134] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenta nezavisno izabranih od RCy.
[0135] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je 5 to 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od R<Cy>.
[0136] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
1
[0137] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<A>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0138] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<B>je Cy2.
[0139] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu Vb, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O) d3
2Rb3, NRc3S(O)2NRc3R , S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0140] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI:
[0141] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<2>je CF3.
[0142] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0143] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<B>je Cy2.
[0144] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, Cy<2>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0145] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su
2
navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0146] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<C>je H.
[0147] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VI, R<D>je H.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA:
[0149] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA, R<2>je CF3.
[0150] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0151] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA, R<B>je Cy2.
[0152] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA, Cy<2>je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
[0153] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIA, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3,
[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII:
gde a je 0, 1, 2, ili 3.
[0155] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<2>je CF3.
[0156] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0157] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<B>je Cy2.
[0158] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO a3
2, OR , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O) c3
2Rb3, NR S(O) b3
2NRc3Rd3, S(O)R , S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0159] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<B>je H ili halo.
[0160] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<B>je halo.
4
[0161] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<C>je H.
[0162] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<D>je H.
[0163] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VII, R<Cy>je halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, CN, NO a5
2, ORa5, SR , C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O) b5 c5
2R i S(O)2NR Rd5, gde su navedeni C1-6alkil i 4-10 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od halo, C1-6alkil, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O) c5
2Rb5, NR S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5.
[0164] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII:
gde a je 0, 1, 2, ili 3.
[0165] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<2>je CF3.
[0166] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<1>je H ili C1-10alkil.
[0167] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<B>je Cy2.
[0168] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<B>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, gde su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO b3
2, ORa3, SRa3, C(O)R , C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O) 3
2Rb3, NRc S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
[0169] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<B>je H ili halo.
[0170] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<B>je halo.
[0171] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<C>je H.
[0172] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, R<D>je H.
[0173] U nekim primerima izvođenja, gde neki primeri izvođenja jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, RCy je halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu su navedeni C1-6alkil i 4-10 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, CN, NO a5
2, ORa5, SR , C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5.
[0174] U nekim primerima izvođenja, gde jedinjenja prema pronalasku imaju formulu VIII, a je 0.
[0175] U nekim primerima izvođenja, hiralni ugljenik za koji je -C(O)OR<1>vezan ima S konfiguraciju.
[0176] U nekim primerima izvođenja, ugljenik za koji je vezan -R<2>, je hiralan i ima R konfiguraciju.
[0177] Jasno je da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu posebnih primera izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom primeru izvođenja. Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog primera izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene posebno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0178] Termin "supstituisan" označava da atom ili grupa atoma formalno menja vodonik kao "supstituent" vezan za drugu grupu. Atom vodonika je formalno uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr., okso, može da zameni dva atoma vodonika. Termin "izborno supstituisan" označava nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su nezavisno izabrani i supstitucija može biti na bilo kom hemijski dostupnom položaju. Potrebno je razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom. U definicijama, termin "Ci-j" označava opseg koji obuhvata krajnje tačke, gde su i i j celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri obuhvataju C1-4i C1-6.
[0179] Termin "n-člani" gde n je ceo broj tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u grupi gde je broj atoma koji formiraju prsten jednak n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena i 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0180] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji opisani su različiti aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil prstenovi. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za ostatak molekula na bilo kom članu prstena kako dopušta valenca. Na primer, termin "piridin prsten" ili "piridinil" može da označava piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il prsten.
[0181] Za jedinjenja prema pronalasku u kojima se promenljiva javlja više od jednom, svaka promenljiva može biti različita grupa nezavisno izabrana iz grupe koja definiše promenljivu. Na primer, tamo gde je opisana struktura koja ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, te dve R grupe mogu da predstavljaju različite grupe nezavisno izabrane iz grupe definisane za R.
[0182] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jalkil," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti pravolančana ili granata, koja ima i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa sadrži od 1 do 10, 1 do 6, 1 do 4, ili od 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil i t-butil.
[0183] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jalkoksi," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava grupu formule -O-alkil, gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi i propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0184] Kao što je ovde korišćen, "Ci-jalkenil" označava alkil grupu koja ima jednu ili više dvogubih ugljenik-ugljenik veza i koja ima i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa sadrži 2 do 6 ili do 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil i sek-butenil.
[0185] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jalkilamino" označava grupu formule -NH(alkil), gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0186] Kao što je ovde korišćen, termin "di-Ci-j-alkilamino" označava grupu formule -N(alkil)2, pri čemu od dve alkil grupe svaka ima, nezavisno, i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0187] Kao što je ovde korišćen, termin "tio" označava grupu formule -SH.
[0188] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jalkiltio" označava grupu formule -S-alkil, gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0189] Kao što je ovde korišćen, termin "amino" označava grupu formule -NH2.
[0190] Kao što je ovde korišćen, termin " Ci-jaril," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava monocikličan ili policikličan (npr., koji ima 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) aromatičan ugljovodonik koji ima i do j atoma ugljenika koji formiraju prsten, kao što su, ali bez ograničenja na, fenil, 1-naftil, 2-naftil, antracenil i fenantrenil. U nekim primerima izvođenja, aril je C6-10aril. U nekim primerima izvođenja, aril grupa je naftalen prsten ili fenil prsten. U nekim primerima izvođenja, aril grupa je fenil.
[0191] Kao što je ovde korišćen, termin "arilalkil" označava grupu formule -Ci-jalkil-(Ci-jaril). U nekim primerima izvođenja, arilalkil je C6-10aril-C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja, arilalkil je C6-10aril-C1-4alkil. U nekim primerima izvođenja, arilalkil je benzil.
[0192] Kao što je ovde korišćen, termin "karbonil," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava -C(=O)- grupu.
[0193] Kao što je ovde korišćen, termin "karboksi" označava grupu formule -C(=O)OH.
[0194] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jcikloalkil," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava nearomatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima i do j atoma ugljenika koji formiraju prsten, koji izborno mogu da sadrže jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena. Cikloalkil grupe mogu da obuhvataju mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme prstena. Takođe uključeni u definiciju cikloalkila su grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (aril ili heteroaril) fuzionisane za cikloalkil prsten, na primer, benzo ili pirido derivati ciklopentana, ciklopentena i cikloheksana. Tamo gde cikloalkil grupa obuhvata fuzionisani aromatični prsten, cikloalkil grupa može biti vezana na bilo kom atomu u aromatičnom ili nearomatičnom delu. Jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu biti oksidovani tako da formiraju karbonil veze. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil je C3-10ili C3-7cikloalkil, koji može biti monocikličan ili policikličan. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkamil i adamantanil. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0195] Kao što je ovde korišćen, termin "cikloalkilalkil" označava grupu formule -Ci-jalkil-(Ci-jcikloalkil). U nekim primerima izvođenja, cikloalkilalkil je C3-7cikloalkil-C1-3alkil, pri čemu, cikloalkil deo je monocikličan. U nekim primerima izvođenja, cikloalkilalkil je C3-7cikloalkil-C1-
4alkil.
[0196] Kao što je ovde korišćen, "Ci-jhaloalkoksi" označava grupu formule -O-haloalkil koja ima i do j atoma ugljenika. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0197] Kao što je ovde korišćen, termin "halo" označava atom halogena izabran od F, Cl, I ili Br. U nekim primerima izvođenja, "halo" označava atom halogena izabran od F, Cl, ili Br. U nekim primerima izvođenja, halo grupa je F.
[0198] Kao što je ovde korišćen, termin "Ci-jhaloalkil," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde je "s" broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, haloalkil grupa je fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, haloalkil grupa je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika.
[0199] Kao što je ovde korišćen, termin "heteroaril," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava monocikličnu ili policikličnu (npr., koja ima 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) aromatičnu grupu, koja ima jedan ili više članova prstena heteroatoma izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5- do 10-člani heteroaril prsten, koji je monocikličan ili bicikličan i koji ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5- do 6-člani heteroaril prsten, koji je monocikličan i koji ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog člana prstena heteroatoma, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Atomi azota u prstenu (prstenovima) heteroaril grupe mogu biti oksidovani tako da formiraju N-okside. Primer heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, azolil, oksazol, tiazol, imidazol, furan, tiofen, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidazo[1,2- b]tiazol i purin.
[0200] 5-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima pet atoma koji formiraju prsten koji sadrže ugljenik i jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) atoma prstena nezavisno izabrana od N, O i S. Primer petočlanih heteroarila obuhvataju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3- tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0201] Šesto-člani heteroaril je heteroaril grupa koja ima šest atoma koji formiraju prsten u kojima su jedan ili više (npr., 1, 2, ili 3) atoma prstena nezavisno izabrani od N, O i S. Primer šesto-članih heteroarila obuhvataju piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0202] Kao što je ovde korišćen, termin "heteroarilalkil" označava grupu formule -Ci-jalkil-(heteroaril). U nekim primerima izvođenja, heteroarilalkil 5-10 -člani heteteroaril-C1-4alkil, pri čemu je heteroaril deo monocikličan ili bicikličan i ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim primerima izvođenja, heteroarilalkil je 5-6 -člani heteteroaril-C1-3alkil ili 5-6 -člani heteteroaril-C1-4alkil, pri čemu je heteroaril deo monocikličan i ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika.
[0203] Kao što je ovde korišćen, termin "heterocikloalkil," korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava nearomatičan prsten ili sistem prstena, koji izborno sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena, i koji ima najmanje jedan član prstena heteroatom nezavisno izabran od azota, sumpora i kiseonika. Kada heterocikloalkil grupe sadrže više od jednog heteroatoma, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Heterocikloalkil grupe mogu da obuhvataju mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) sisteme prstena, uključujući spiro sisteme. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila su grupe koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (aril ili heteroaril) fuzionisanih za nearomatičan prsten, na primer, 1,2,3,4-tetrahidro-hinolin i dihidrobenzofuran. Tamo gde heterocikloalkil grupa obuhvata fuzionisani aromatični prsten, heterocikloalkil grupa može biti vezana na bilo kom atomu u aromatičnom ili nearomatičnom delu. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu (prstenovima) heterocikloalkil grupe mogu biti oksidovani (npr. imaju jedan ili dva okso supstituenta) tako da formiraju karbonil, ili sulfonil grupu (ili drugu oksidovanu vezu) ili atom azota može biti kvaternizovan. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil grupa je 5- do 10-člana, koja može biti monociklična ili biciklična i koja ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkil grupa je 5- do 6-člana ili 5- do 7-člana. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju 1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin, dihidrobenzofuran, azetidin, azepan, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin i piran. Dodatni primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju 2-oksotetrahidrofuranil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il i 2-okso-1,3-dioksolan- 4-il.
[0204] Kao što je ovde korišćen, termin "heterocikloalkilalkil" označava grupu formule -Ci-jalkil-(heterocikloalkil). U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkilalkil je 5-10 -člani heterocikloalkil-C1-3alkil ili 5-10 -člani heterocikloalkil- C1-4alkil, pri čemu, heterocikloalkil deo je monocikličan ili bicikličan i ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno
4
izabranih od azota, sumpora i kiseonika. U nekim primerima izvođenja, heterocikloalkilalkil je 5-6 -člani heterocikloalkil-C1-4alkil gde heterocikloalkil deo je monocikličan i ima 1, 2, 3, ili 4 članova prstena heteroatoma nezavisno izabranih od azota, sumpora i kiseonika.
[0205] Jedinjenja opisana ovde mogu biti asimetrična (npr., da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereoizomeri, su obuhvaćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako kako pripremiti optički aktivne oblike od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u stanju tehnike, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili pomoću stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvogubih veza i slično takođe mogu biti prisutni u jedinjenjima koja su ovde opisana i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti izolovani kao smeše izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0206] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može se izvesti pomoću bilo kog od brojnih postupaka poznatih u stanju tehnike. Primer postupka obuhvata frakcionu rekristalizaciju upotrebom kiseline za hiralno razdvajanje koja je optički aktivna, organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za postupke frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, mandelinske kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različitih optički aktivnih kamforsulfonskih kiselina kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Ostala sredstva za razdvajanje pogodna za postupke frakcione kristalizacije obuhvataju stereoizomerno čiste oblike αmetilbenzilamina (npr., S i R oblici, ili diastereoizomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin i 1,2-diaminocikloheksan.
[0207] Razdvajanje racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni pakovanoj sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodnu kompoziciju rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike.
[0208] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da obuhvataju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat promenom jednogube veze sa susednom dvogubom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici obuhvataju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera obuhvataju keton - enol parove, amid – imidna kiselina parove, laktam – laktim parove, amid – imidinska kiselina parove, enamin - imin parove i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dva ili više položaja heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H-1, 2, 4-triazol, 1H- i 2H- izoindol i 1H- i 2H-pirazol.
[0209] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da obuhvataju sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili finalnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum.
[0210] Termin "jedinjenje," kao što je ovde korišćen, određen je tako da obuhvata sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana nazivom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik su određena tako da obuhvataju ostale tautomerne oblike osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja koja su ovde identifikovana nazivom ili strukturom bez navođenja određene konfiguracije stereocentra su određena tako da obuhvataju sve moguće konfiguracije na stereocentru. Na primer, ako bi određeni stereocentar u jedinjenju prema pronalasku mogao da bude R ili S, ali naziv ili struktura jedinjenja ne označavaju koji je, tada stereocentar može biti R ili S.
[0211] Sva jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0212] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ili njihove soli, su značajno izolovani. "Značajno izolovani" označava da je jedinjenje najmanje delimično ili značajno odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može da obuhvata, na primer, kompoziciju obogaćenu u jedinjenjima prema pronalasku. Značajno odvajanje može da obuhvata kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% prema težini jedinjenja prema pronalasku ili njihove soli. Postupci za izolaciju jedinjenja i njihovih soli su rutinski u stanju tehnike.
[0213] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen za označavanje onih jedinjenja, materijala, kompozicija i/ili oblika doze koji su, unutar obima racionalnog medicinskog mišljenja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, u skladu sa razumnim odnosom koristi/rizika.
[0214] Izrazi "temperatura sredine" i "sobna temperatura," kao što su ovde korišćeni, razumeju se u stanju tehnike i označavaju generalno temperaturu, npr., reakcionu temperaturu, koja je oko sobne temperature u kojima se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0215] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde. Kao što su ovde korišćene, "farmaceutski prihvatljive soli" označavaju derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je ishodno jedinjenje modifikovano prevođenjem postojeće kisele ili bazne grupe u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom pronalasku obuhvataju konvencionalne netoksične soli ishodnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane od ishodnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu pomoću konvencionalnih hemijskih postupaka. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, EtOAc, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (CH3CN). Spiskovi pogodnih soli se nalaze u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, i u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
[0216] Dole navedena Tabela je ključ za neke skraćenice korišćene ovde.
Skraćenice
[0217]
atm atmosfera
BOC terc-butil-oksi-karbonil
CAS# broj registra Chemical Abstract Service
CBS Corey-Bakshi-Shibata (katalizator)
CH3CN Acetonitril
CBZ karbobenziloksi
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME dimetiletar
DMF dimetil formamid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
ee enantiomerni višak
EtOAc etil acetat
H čas(ovi)
min minut(i)
HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOAc sirćetna kiselina
4
HPLC tečna hromatografija visokog učinika
KOAc kalijum acetat
LAH litijum aluminijum hidrid
LDA litijum diizopropilamid
mCPBA 3-meta-hloroperoksibenzojeva kiselina
MeOH Metanol
MS masena spektrometrija
MTBE metil t-butil etar
NH4OH amonijum hidroksid
NMP 1-metil-2-pirolidon
PAH pulmonalna arterijska hipertenzija
PE petrol etar
PheOH fenilalanin hidroksilaza
Prep-TLC preparativna hromatografija na tankom sloju
p-TSA para-toluen sulfonska kiselina
RT sobna temperatura
SNAr nukleofilna aromatična supstitucija
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
tBuOH terc-butanol
TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
TEA Trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
TH tirozin hidroksilaza
THF Tetrahidrofuran
TLC hromatografija na tankom sloju
TMS Trimetilsilil
TMSI Trimetilsilil jodid
TPH triptofan hidroksilaza
Sinteza
[0218] Postupci za pripremu jedinjenja opisanih ovde su obezbeđeni u daljem tekstu u vezi sa Šemama 1-10. Optimalni reakcioni uslovi i reakciona vremena mogu da variraju u zavisnosti od određenih korišćenih reaktanata. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, rastvarači, temperature, pritisci i druge reakcione uslove lako selektuje stručnjak iz date oblasti tehnike tehnike.
Specifični postupci su obezbeđeni u delu sa Primerima. Jedinjenja su označena upotrebom funkcije "strukura za naziv" uključenu u ChemDraw® v.12 (Perkin-Elmer).
[0219] Tipično, napredovanje reakcije se može pratiti pomoću hromatografije na tankom sloju (TLC) ili HPLC-MS ako je poželjno. Intermedijeri i proizvodi mogu biti prečišćeni hromatografijom na silika gelu, rekristalizacijom, HPLC i/ili revezno-faznom HPLC. U reakcijama opisanim u daljem tekstu, može biti neophodno štititi reaktivne funkcionalne grupe (kao što su hidroksi, amino, tio ili karboksi grupe) da bi se izbeglo njihovo neželjeno učestvovanje u reakcijama. Ugradnja takvih grupa, i postupci potrebni za njihovo uvođenje i uklanjanje su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike (na primer, videti Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed (1999)). Jedan ili više koraka deprotekcije u sintetičkim šemama mogu biti potrebni za konačno obezbeđivanje jedinjenja formule I. Zaštitne grupe prikazane u šemama korišćene su u primerima i mogu biti zamenjene drugim kompatibilnim alternativnim grupama. Početni materijali korišćeni u sledećim šemama mogu biti kupljeni ili pripremljeni pomoću postupaka opisanih u hemijskoj literaturi, ili njihovim adaptacijama, upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Redosled po kome se koraci izvode može da varira u zavisnosti od zaštitnih ili funkcionalnih grupa koje su uvedene i korišćenih reagenasa i reakcionih uslova, ali bi bio očigledan stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0220] Jedinjenja formule I mogu biti pripremljena kao što je prikazano uopšteno u Šemi 1. Ukratko, u Koraku 1, alkohol (gde prsten supstituisan sa RA , RB , RC, RD odgovara prstenu A formule I) (videti, npr., Intermedijer 1) u dioksanu je tretiran sa dihloro heterociklusom (npr., 2-amino-4,6-dihloropirimidinom) u prisustvu baze (npr., Cs2CO3) i zagrevan nekoliko časova (npr.
12-24 h) na refluksu. U Koraku 2, spirociklus formule B (npr., (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat) je dodat u rastvor jedinjenja A u rastvaraču (npr., dioksanu) u prisustvu baze (npr. Na2CO3), i zagrevan do refluksa da bi se dobilo jedinjenje formule C. U Koraku 3, amino zaštitna grupa (P) (npr. CBZ ili BOC) jedinjenja formule C je uklonjena (npr. sa TMSI, hidrogenizacija katalizovana prelaznim metalom ili jaka kiselina u zavisnosti od prirode zaštitne grupe). U Koraku 4, jedinjenje formule D je dobijeno estarskom hidrolizom (npr. sa LiOH u vodenom rastvoru THF). U nekim slučajevima, redosled koraka 3 i 4 može biti obrnut.
4
[0221] Alkoholi (npr., Intermedijer 1) korišćen u Šemi 1 može biti pripremljen kao što je prikazano u Šemi 2. Ukratko, u Koraku 1, u rastvor baze (npr. kalijum t-butoksid) u rastvaraču (npr. DMSO) dodat je 3-metil pirazol i aril bromid E (npr., 1,4-dibromo-2-fluorobenzen) i smeša je zagrevana nekoliko časova (npr.12-24 h) da bi se obezbedilo jedinjenje formule F. U Koraku 2, jedinjenje formule F je tretirano Grignard-ovim reagensom (npr., i-PrMgCl) u rastvaraču (npr., THF), zatim je reagovalo sa etil trifluoroacetatom u rastvaraču (npr., THF) da bi se obezbedio keton formule G.
[0222] Alternativno, keton formule G može biti dobijen tretmanom prvo fluoro aromatičnog jedinjenja formule E1 sa jakom bazom (npr., LDA), zatim hvatanjem intermedijera aril litijuma sa etil estrom trifluorosirćetne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule F1 (Korak 1a). U kasnijem Koraku 2a, 3-metil pirazol može biti uveden na keton formule F1 preko SNAr reakcije u prisustvu baze (npr., K2CO3) pod refluksom rastvarača (npr., toluen). U Koraku 3, keton formule G je peveden stereospecifično u hiralni alkohol formule H preko hiralne transfer hidrogenizacije (npr., sa kalijum formatom) u prisustvu katalizatora prelaznog metala (npr., pentametil ciklopentadienil iridijum (III) hlorid dimer) i hiralnog liganda (npr., (1R,2R)-(-)-N-(4-toluen sulfonil)-1,2-difenil etilen diamin) u rastvaraču (npr., acetonitrilu), ili alternativno sa boran reagensom (npr. katehol boran) i hiralnim katalizatorom (npr. (S)-2-metil- CBS oksazaborolidin) u rastvaraču (npr., THF). Alternativno, alkohol formule K može biti pripremljen na sličan način počevši od ketona formule J (Korak 2c). Keton formule J može biti
4
pripremljen u jednom koraku (Korak 2c) reakcijom aril estra formule E2 sa nukleofilnim sililacionim sredstvom (npr., trimetil(trifluorometil)silanom) u prisustvu izvora fluorida (npr., TBAF) u inertnom rastvaraču (npr., THF).
[0223] Ostali tipovi kiseoničnih ili azotnih linker grupa (L-grupa) mogu biti postavljeni kao što je prikazano u Šemi 3. Ukratko, u Koraku 1, u spirociklično jedinjenje B (npr., (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat) u dioksanu dodat je di-halo heterociklus (npr., 2-amino-4,6-dihloropirimidin) u prisustvu baze (npr., Cs2CO3) pod refluksom rastvarača (npr., dioksana) da bi se obezbedilo jedinjenje formule M. U Koraku 2, u jedinjenje formule M u rastvaraču (npr., dioksanu) dodat je alkohol ili amin formule O (npr., Intermedijer 7 ili 16) u prisustvu baze (npr., Cs2CO3). Posle zagrevanja na refluksu nekoliko časova (npr., 12-24 h), dobijeno je jedinjenje formule P. U Koraku 3, amino zaštitna grupa (P) (npr., CBZ ili BOC) jedinjenja formule P je uklonjena (npr., sa TMSI, hidrogenizacijom katalizovanom prelaznim metalom ili kiselinom). Zatim, u Koraku 4, jedinjenje formule Q je dobijeno estarskom hidrolizom (npr., sa LiOH u vodenom rastvoru THF). U nekim slučajevima, redosled koraka 3 i 4 može biti obrnut.
4
[0224] Za određene supstituente i supstitucione obrasce, mogu se koristiti reakcije kuplovanja posredovane preko paladijuma (npr., Suzuki ili Stille reakcije), kao što je prikazano u Šemama 4a, 4b i 4c. Ukratko, u Koraku 1, u jedinjenje formule R u rastvaraču (npr., vodenom rastvoru dioksana) dodata je boronska kiselina ili boronat (npr., fenil boronska kiselina) u prisustvu paladijumskog katalizatora (npr., PdCl2(dppf)-CH2Cl2) i baze (npr., KHCO3), i smeša je zagrevana do refluksa nekoliko časova (npr., 12-24) da bi se obezbedilo jedinjenje formule S. U Koraku 3, amino zaštitna grupa (P) (npr., CBZ ili BOC) jedinjenja formule S je uklonjena (npr., sa TMSI, hidrogenizacijom katalizovanom prelaznim metalom ili kiselinom). Zatim, u Koraku 4, jedinjenje formule T je dobijeno estarskom hidrolizom (npr., sa LiOH u vodenom rastvoru THF). U nekim slučajevima, redosled koraka 2 i 3 može biti obrnut. Slična grupa uslova se može koristiti kada se počinje sa jedinjenjem formule U ili X, da bi se dobilo jedinjenje formule W ili AA, respektivno (Šeme 4b i 4c).
4
�
[0225] Različite supstitucije centralnog 6-članog prstena (npr., prstena koji sadrži W, X i Y) mogu biti postignute kao što je prikazano u Šemi 5. Ukratko, u Koraku 1, u rastvor metil sulfida formule AB u inertnom rastvaraču (npr., CH2Cl2) dodat je oksidant (npr., m-CPBA). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi nekoliko časova (npr., 12-24 h) da bi se obezbedio sulfon formule AC. U Koraku 2, u rastvor jedinjenja formule AC u rastvaraču (npr., dioksanu) dodato je spirociklično jedinjenje formule B (npr., (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat) u prisustvu baze (npr., Cs2CO3) i smeša je zagrevana nekoliko časova (npr., 12-24 h) da bi se obezbedio sulfon formule AD. U Koraku 3, estarska grupa je saponifikovana (npr., sa LiOH) u vodenom ili alkoholnom rastvaraču (npr., vodenom rastvoru THF) da bi se dobila kiselina formule AE. U Koraku 4, zagrevanje kiseline formule AE u prisustvu alkohola ili amina (npr., fenola) i baze (npr., Cs2CO3) tokom nekoliko časova (npr., 16-24 h) u rastvaraču (npr., dioksanu), praćeno u Koraku 5 deprotekcijom amina (npr. sa TMSI, hidrogenizacijom katalizovanom prelaznim metalom ili kiselinom) daje jedinjenje formule AF.
[0226] Supstituenti estarske grupe mogu biti uvedeni pomoću opšteg postupka Šeme 6. Ukratko, u Koraku 1, u rastvor kiseline formule AG u inertnom rastvaraču (npr., CH2Cl2) dodat je kuplujući reagens (npr., EDCI i DMAP), a zatim alkohol (npr., propanol) da bi se obezbedilo jedinjenje formule AH. U Koraku 2, benzil grupe benzil estra i N-CBZ grupe mogu biti uklonjene sa reagensima kao što su TMSI ili pomoću hidrogenizacije katalizovane prelaznim metalom (npr., H2sa Pd/C), dajući jedinjenje formule AI. U slučaju da je amino zaštitna grupa BOC, dodatni Korak 3, koji obuhvata tretman jakom kiselinom (npr., TFA), može biti korišćen za finalnu deprotekciju.
1
[0227] Etil estri mogu biti generalno pripremljeni prema Šemi 7. Ukratko, deprotekcija amino grupe u jedinjenju formule AJ, može se postići bilo upotrebom dealkilacionog sredstva (npr., TMSI) ili preko hidrogenizacije katalizovane prelaznim metalom (npr., H2sa Pd/C) ako je zaštitna grupa CBZ, ili jakom kiselinom (npr., TFA ili HCl), ako je zaštitna grupa BOC, da bi se obezbedio AK. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da mnoge druge zaštitne grupe mogu biti korišćene alternativno (na primer, videti Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)).
[0228] Različiti estri mogu biti pripremljeni preko direktnog kuplovanja alkohola za kiselinu, kao što je prikazano u Šemi 8, ili preko alkilacije kiseline, kao što je prikazano u Šemi 9. Ukratko, aminokiselina formule AL je rastvorena u alkoholnom rastvaraču (npr., n-oktanolu), izborno u prisustvu korastvarača (npr., toluena) i zagrevana u prisustvu kiseline (npr., p-TSA)
2
tokom nekoliko časova (npr., 12-24 h), izborno u prisustvu materijala za hvatanje vode (npr., molekularna sita) ili aparata (npr., Dean-Stark uređaja) za proizvodnju estra formule AM.
Alternativno, u Koraku 1, kiselina formule AN je rastvorena u rastvaraču (npr., DMF) u prisustvu baze (npr., K2CO3) i tretirana alkil halogenidom (npr., 2-hloro-etil-dimetilaminom). Posle zagrevanja rastvora nekoliko časova (npr., 12-24 h), dobijen je estar formule AO. U Koraku 2, uklanjanje amino zaštitne grupe (npr., sa kiselinom kao što je TFA u inertnom rastvaraču kao što je CH2Cl2u slučaju BOC zaštitne grupe) daje estar formule AP. Ostali kompatibilni postupci deprotekcije očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike mogu biti primenjivani za druge tipove amino zaštitnih grupa.
[0229] t-Butil estri mogu biti pripremljeni preko direktnog kuplovanja alkohola za kiselinu, kao što je prikazano u Šemi 10. Ukratko, u Koraku 1, kiselina formule AQ je rastvorena u rastvaraču (npr., DMF) u prisustvu t-butanola i tretirana kuplujućim sredstvom (npr., EDCI i DMAP) da bi se obezbedilo jedinjenje formule AR. U Koraku 2, uklanjanje amino zaštitne grupe je postignuto kao što je opisano ranije da bi se dobilo jedinjenje formule AS.
Postupci upotrebe
[0230] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za inhibiciju aktivnosti TPH1 enzima u ćeliji dovođenjem u kontakt ćelije sa inhibitornom količinom jedinjenja prema pronalasku. Ćelija može biti deo tkiva živog organizma ili može biti u kulturi ili izolovana iz živog organizma. Dodatno, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za inhibiciju aktivnosti TPH1 enzima kod životinje, individue ili pacijenta, primenom inhibitorne količine jedinjenja prema pronalasku na ćeliju, životinju, individuu ili pacijenta.
[0231] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu da snize nivoe perifernog serotonina kod životinje, individue ili pacijenta, primenom efikasne količine jedinjenja prema pronalasku na životinju, individuu ili pacijenta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu da snize nivoe perifernog serotonina (npr., 5-HT u GI traktu) selektivno u odnosu na neperiferni serotonin (npr., 5-HT u CNS-u). U nekim primerima izvođenja, selektivnost je 2-struka ili veća, 3-struka ili veća, 5-struka ili veća, 10-struka ili veća, 50-struka ili veća, ili 100-struka ili veća.
[0232] Inhibitori TPH1 koji mogu da snize nivoe perifernog serotonina, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću TPH1 enzima, ili bolestima povezanim sa povišenim ili abnormalnim nivoima perifernog serotonina. U nekim primerima izvođenja, lečenje ili prevencija obuhvata primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim terapeutski efikasne količine inhibitora TPH1 prema pronalasku.
4
[0233] Biološke analize, od kojih su neke ovde opisane, mogu se koristiti za određivanje inhibitornog efekta jedinjenja protiv TPH (kao što je TPH1) in vitro i/ili in vivo. In vitro biohemijske analize za TPH1 čoveka, miša i pacova i humani TPH2, PheOH i TH mogu se koristiti za merenje inhibicije aktivnosti enzima i selektivnosti među TPH1, TPH2, PheOH i TH. Pored toga, efikasnost ovih jedinjenja može biti određivana, na primer, merenjem njihovog efekta na crevne nivoe 5-HT kod glodara posle oralne primene.
[0234] Bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti primenom inhibitora TPH1 prema pronalasku obuhvataju bolest kostiju kao što je, na primer, osteoporoza, sindrom osteoporoza pseudogliom (OPPG), osteopenija, osteomalacija, bubrežna osteodistrofija, Paget-ova bolest, frakture i metastaza na kostima. U nekim primerima izvođenja, bolest je osteoporoza, kao što je primarni tip 1 (npr., postmenopauzalna osteoporoza), primarni tip 2 (npr., senilna osteoporoza) i sekundarna (npr., osteoporoza indukovana steroidom ili glukokortikoidom).
[0235] Predmetni pronalazak dalje obuhvata jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju frakture kosti kao što je, na primer, osteoporotička ili traumatska fraktura, ili hirurške frakture povezane sa ortopedijskom procedurom (npr., produženje uda, uklanjanje čukljeva, povećanje u formiranju kosti povezano sa protezom, metastazom na kostima ili spinalnom fuzijom).
[0236] Dodatne bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti upotrebom jedinjenja prema pronalasku obuhvataju kardiovaskularne bolesti kao što su ateroskleroza i plućna hipertenzija (PH), uključujući idiopatsku ili porodičnu PH, i takođe uključujući PH povezanu sa ili koja je posledica drugih bolesti ili stanja. U nekim primerima izvođenja, PH bolest je plućna aterijska hipertenzija (PAH).
[0237] Tipovi PAH koja se može lečiti upotrebom jedinjenja prema pronalasku obuhvataju (1) idiopatsku (IPAH), (2) porordičnu (FPAH), i (3) povezanu (APAH) koja je najčešći tip PAH. Poslednja je PAH koja je povezana sa drugim stanjima uključujući, na primer, (1) kolagensku vaskularnu bolest (ili bolest vezivnog tkiva) koja obuhvata autoimune bolesti kao što je skleroderma ili lupus; (2) kongenitalnu bolest srca i pluća; (3) portalnu hipertenziju (npr., koja je rezultat bolesti jetre); (4) HIV infekciju; (5) lekove (npr., supresante apetita, kokain i amfetamine; (6) ostala stanja uključujući poremećaje tireoideje, bolest skladištenja glikogena, Gaucher bolest, naslednu hemoragičnu telangiektaziju, hemoglobinopatije, mijeloproliferativne poremećaje i splenektomiju. APAH takođe može biti PAH povezana sa abnormalnim suženjem plućnih vena i/ili kapilara kao što je slučaj kod veno-okluzivne bolesti (PVOD) i plućne kapilarne hemangiomatoze. Sledeći tip PAH je povezan sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčadi (PPHN).
[0238] Dodatne bolesti koje se mogu lečiti ili sprečiti upotrebom jedinjenja prema pronalasku obuhvataju metaboličke bolesti kao što su dijabetes i hiperlipidemija; plućne bolesti kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), i plućna embolija; gastrointestinalne bolesti kao što su IBD, kolitis, emezis indukovan hemoterapijom, dijareja, karcinoidni sindrom, celijačna bolest, Crohn-ova bolest, abdominalni bol, dispepsija, konstipacija, intolerancija laktoze, MEN tipovi I i II, Ogilvie-ev sindrom, sindrom pankreasne kolere, pankreasna insuficijencija, feohromacitom, skleroderma, poremećaj somatizacije, Zollinger-Ellison sindrom ili druga gastrointestinalna inflamatorna stanja; bolesti jetre kao što je hronična bolest jetre; kanceri kao što je kancer jetre, kancer dojke, holangiokarcinom, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, neuroendokrini tumori, kancer pankreasa, kancer prostate i kancer kosti (npr., osteosarkom, hrondrosarkom, Ewings sarkom, osteoblastom, osteoidni osteom, osteohondrom, enhondrom, hondromiksoidni fibrom, aneurizmalna cista na kosti, unikameralna cista na kosti, tumor džinovskih ćelija i tumori kosti); bolesti krvi (npr., mijeoloproliferativni sindrom, mijelodisplastični sindrom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, mijelom i anemija kao što je aplastična anemija i anemija povezana sa bolesti bubrega; i kanceri krvi (npr., leukemije kao što je limfocitna leukemija (ALL), hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija (AML) i hronična mijeloidna leukemija (CML)).
[0239] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna u lečenju i prevenciji serotoninskog sindroma.
[0240] U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u postupcima za snižavanje holesterola u plazmi, snižavanje triglicerida u plazmi, snižavanje glicerola u plazmi, snižavanje slobodnih masnih kiselina u plazmi kod pacijenta primenom na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku.
[0241] Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna u lečenju i prevenciji inflamatorne bolesti, kao što je alergijska inflamacija disajnih puteva (npr., astma).
[0242] Kao što je ovde korišćen, termin "ćelija" je određen tako da označava ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim primerima izvođenja, ex vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva isečenog iz organizma kao što je sisar. U nekim primerima izvođenja, in vitro ćelija može biti ćelija u ćelijskoj kulturi. U nekim primerima izvođenja, in vivo ćelija je ćeija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0243] Kao što je ovde korišćen, termin "dovođenje u kontakt" označava dovođenje u dodir naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, " dovođenje u kontakt" enzima sa jedinjenjem prema pronalasku obuhvata primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku na individuu ili pacijenta, kao što je čovek, koji ima TPH1 enzim, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja prema pronalasku u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži TPH1 enzim.
[0244] Kao što je ovde korišćen, termin "individua" ili "pacijent," korišćeni naizmenično, označava životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje ili primate i najpoželjnije ljude.
[0245] Kao što je ovde korišćen, izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, medicinski doktor ili drugi klinički radnik.
[0246] Kao što je ovde korišćen termin "lečenje" ili "tretman" označava 1) inhibiciju bolesti; na primer, inhibiciju bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomaptologije), ili 2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., reverziju patologije i/ili simptomatologije).
[0247] Kao što je ovde korišćen termin "sprečiti" ili "prevencija" označava inhibiciju početka ili pogoršanja bolesti; na primer, kod individue koja može biti predisponirana za bolest, stanje ili poremećaj, ali koja još uvek ne oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovana terapija
[0248] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava ili postupaka lečenja mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku za lečenje ili prevenciju različitih bolesti, poremećaja ili stanja koja su ovde otkrivena. Sredstva mogu biti kombinovana sa predmetnim jedinjenjima u jednom obliku doze ili sredstva mogu biti primenjivana istovremeno ili uzastopno u posebnim oblicima doze.
[0249] Primeri farmaceutskih sredstava koja mogu biti korisna u kombinovanoj terapiji za poremećaje krvi kao što su kanceri krvi obuhvataju paratiroidni hormon, anti-sklerostin antitela, inhibitore kathepsina K i anti-DickopfT 1.
[0250] Primeri farmaceutskih sredstava koja mogu biti korisna u kombinovanoj terapiji za kancer obuhvataju leuprolid, goserelin, buserelin, flutamid, nilutamid, ketokonazol, aminoglutetimid, mitoksantron, estramustin, doksorubicin, etoposid, vinblastin, paklitaksel, karboplatin i vinorelbin. Terapije koje mogu biti kombinovane sa inhibicijom TPH obuhvataju radijacionu terapiju, fokusirani ultrazvuk visokog intenziteta ili operaciju (npr., uklanjanje obolelih tkiva). Ostali lekovi za upotrebu u lečenju kancera obuhvataju testolakton, anastrozol, letrozol, eksemestan, vorozol, formestan, fadrozol, analoge GnRH, temozolomid, bavituksimab, ciklofosfamid, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, trastuzumab, IGF-1 antitela, lapatinib, metotreksat, olaparib, BSI-201, pazopanib, rapamicin, ribavirin, sorafenib, sunitinib, tamoksifen, docetaksel, vatalinib, bevacizumab i oktreotid.
[0251] Primeri farmaceutskih sredstava koja mogu biti korisna u kombinovanoj terapiji za kardiovaskularne ili plućne bolesti obuhvataju antagoniste receptora za endotelin kao što su ambrisentan, BMS-193884, bosentan, darusentan, SB-234551, sitaks sentan, tezosentan i macitentan. Antikoagulanti kao što su varfarin, acenokumarol, fenprokumon, fenindion, heparin, fondaparinuks, argatroban, bivalirudin, lepirudin i ksimelagatran takođe mogu biti korisni u kombinovanoj terapiji. Farmaceutska sredstva za kombinovanu terapiju dalje obuhvataju blokatore kalcijumovih kanala kao što su amlodipin, fclodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, lacidipin, lerkanidipin, fenilalkilamini, verapamil, galopamil, diltiazem i mentol. Prostaciklini kao što su epoprostenol, iloprost i treprostinil takođe mogu biti kombinovani sa inhibitorima TPH prema pronalasku. Dodatna farmaceutska sredstva za kombinovanu terapiju kod kardiovaskularnih ili plućnih bolesti obuhvataju inhibitore PDE5 kao što su sildenafil, tadalafil i vardenafil; diuretike kao što su furosemid, etakrina kiselina, torasemid, bumetanid, hidrohlorotiazid, spironolakton, manitol, azot oksid ili agensi za oslobađanje azot oksida i rastvorljivi stimulatori guanilat ciklaze, kao što je riociguat. Dodatna farmaceutska sredstva za kombinovanu terapiju obuhvataju agoniste APJ receptora (WO 2013/111110); agoniste IP receptora (WO 2013/105057; WO 2013/105066; WO 2013/105061; WO 2013/105063; WO 2013/105065; WO 2013/105058); i inhibitore PDGF receptora (WO 2013/030802).
[0252] Primeri farmaceutskih sredstava koji se mogu koristiti u kombinovanoj terapiji ta metaboličke poremećaje obuhvataju inhibitore HSL kao što su oni otkriveni u međunarodnim patentnim objavama WO2006/074957; WO2005/073199; WO2004/11 1031; WO2004/111004; WO2004/035550; WO2003/051841; WO2003/051842; i WO2001/066531.
[0253] Primeri farmaceutskih sredstava koja mogu biti korisna u kombinovanoj terapiji za poremećaje i bolesti kostiju obuhvataju bisfosfonate kao što su etidronat, klodronat, tiludronat, pamidronat, neridronat, olpadronat, alendronat, ibandronat, risedronat, cimadronat, zoledronat i slično. Modulatori receptora za serotonin, kao što su agonisti ili antagonisti 5-HT1B, 5- HT2A i 5-HT2B, takođe mogu biti korisni u kombinovanoj terapiji za bolest kostiju. Ostala korisna sredstva za kombinovanu terapiju obuhvataju selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), antitela protiv serotonina i beta blokatore kao što su IPS339, ICIl 18,551, butaksamin, metipranolol, nadol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol i sotalol. Dodatna kostisna sredstva za kombinovanu terapiju za lečenje poremećaja kostiju, kao što su osteoporoza, obuhvataju teriparatid, stroncijum ranelat, raloksifen i denosumab.
Primena, farmaceutske formulacije, oblici doze
[0254] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana na pacijente (životinje i ljude) kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom u odgovarajućim dozama koje će obezbediti profilaktičku i/ili terapeutsku efikasnost. Doza potrebna za upotrebu u lečenju ili prevenciji bilo koje određene bolesti ili poremećaja tipično će da varira od pacijenta do pacijenta u zavisnosti od, na primer, određenog izabranog jedinjenja ili kompozicije, puta primene, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremo korišćenih lekova ili specijalne ishrane koju prati pacijetn i ostalih faktora. Odgovarajuća doza može biti određena od strane nadležnog lekara.
[0255] Jedinjenje ovog pronalaska može biti primenjivano oralno, subkutano, topikalno, parenteralno, preko spreja za inhalaciju ili rektalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvanse i vehikulume. Parenteralna primena može da obuhvata subkutane injekcije, intravenske ili intramuskularne injekcije ili tehnike infuzije.
[0256] Trajanje tretmana može biti dugo koliko se smatra neophodnim od strane nadležnog lekara. Kompozicije mogu biti primenjivane jednom do četiri ili više puta na dan. Period tretmana može da se završi kada je postignut željeni tezultat, na primer određeni terapeutski efekat ili period tretmana može biti nastavljen neograničeno.
[0257] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene kao čvrsti oblici doze za oralnu primenu (npr., kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi i granule). Tableta može biti pripremljena presovanjem ili kalupljenjem. Presovane tablete mogu da obuhvataju jedno ili više vezujućih sredstava, lubrikanata, klizajućih sredstava, inertnih razblaživača, konzervanasa, sredstava za raspadanje ili dispergujućih sredstava. Tablete i ostali čvrsti oblici doze, kao što su kapsule, pilule i granule, mogu da obuhvataju omotače, kao što su gastrorezistentni omotači.
[0258] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i praškove. Tečni oblici doze za oralnu primenu mogu da obuhvataju, na primer, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Suspenzije mogu da obuhvataju jedno ili više suspendujućih sredstava. Oblici doze za transdermalnu primenu predmetne kompozicije obuhvataju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante.
[0259] Kompozicije i jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primenjivati preko aerosola koji može biti primenjivan, na primer, preko ultrazvučnog nebulizatora.
[0260] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju jedinjenje prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija. Alternativno, kompozicija može biti u obliku sterilnog praška koji može biti rekonstituisan u sterilne injektabilne rastvore ili disperziju neposreno pre upotrebe.
[0261] Pronalazak će biti opisan detaljnije pomoću specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni sa ilustrativne svrhe i nije bila nemra da ograniče pronalazak ni na koji način. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će lako da prepoznaju različite nekritične parametre koji mogu biti promenjeni ili modifikovani tako da proizvedu esencijalno iste rezultate. Nađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori TPH1 kao što je opisano u daljem tekstu.
PRIMERI
[0262] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremljena na određeni broj načina na bazi navoda sadržanih ovde i sintetičkih postupaka poznatih u stanju tehnike. U opisu sintetičkih postupaka opisanih u daljem tekstu, potrebno je razumeti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke obrade, mogu biti izabrani tako da su uslovi standardni za tu reakciju, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Stručnjak iz oblasti tehnike organske sinteze razume da bi funkcionalna grupa prisutna na različitim delovima molekula trebalo da je kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Supstituenti koji nisu kompatibilni sa reakcionim uslovima biće očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike, i prema tome naznačeni su alternativni postupci. Početni materijali za primere su komercijalno dostupni ili su lako pripremljeni pomoću standardnih postupaka od poznatih materijala.
[0263] 1H NMR spektri su dobijeni na jednom ili više od tri instrumenta: (1) Agilent UnityInova 400 MHz spektrometar opremljen sa 5 mm Automation Triple Broadband (ATB) sondom (ATB sonda je istovremeno podešena na<1>H,<19>F i<13>C); (2) Agilent UnityInova 500 MHz spektrometar; ili (3) Varian Mercury Plus 400 MHz spektrometar. Nekoliko NMR sondi je korišćeno sa 500 MHz NMR spektrometrom, uključujući 3 mm i 5 mm<1>H,<19>F i<13>C sonde i 3 mm X<1>H<19>F NMR sondu (obično X je podešen na<13>C). Za tipične<1>H NMR spektre, ugao pulsa je bio 45 stepeni, 8 skenova je sabrano i spektralna širina je bila 16 ppm (-2 ppm do 14 ppm). Tipično, ukupno oko 32768 složenih tačaka je sakupljeno u toku vremena sticanja od 5.1 sekundi i odlaganje recikliranja je podešeno na 1 sekundu. Spektri su sakupljeni na 25 °C.<1>H NMR spektri su tipično obrađeni sa 0.3 Hz širenjem linije i nula-punjenjem do oko 131072 tačaka pre Fourier-ove transformacije. Hemijska pomeranja su izražena u ppm u odnosu na tetrametilsilan. Sledeće skraćenice su korišćene ovde: br = široki signal, s = singlet, d = dublet, dd = dvostruki dublet, ddd = dvostruki dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet, t = triplet, td = trostruki dublet, tt = trostruki triplet q = kvartet, m = multiplet.
[0264] Eksperimenti tečne hromatografije - masene spektrometrije (LCMS) za određivanje vremena zadržavanja i povezane mase jona izvedeni su upotrebom jednog ili više od sledećih postupaka A, B i C:
Postupak A: Waters BEH C18, 3.0 x 30 mm, 1.7 µm, je korišćena na temperaturi od 50 °C i na stopi protoka od 1.5 mL/min, 2 µL injekcija, pokretna faza: (A) voda sa 0.1% mravljom kiselinom i 1% acetonitrilom, pokretna faza (B) MeOH sa 0.1% mravljom kiselinom; vreme zadržavanja dato u minutima. Detalji postupka A: (I) izvodi se na Binary Pump G1312B sa UV/Vis detektorom sa diodnim nizom G1315C i Agilent 6130 masenim spektrometrom u pozitivnom i negativnom jon-elektrospej modu sa UV PDA detekcijom sa gradijentom od 15-95% (B) u 2.2 min linearnom gradijentu (II) zadržavanje od 0.8 min na 95% (B) (III) smanjenje od 95-15% (B) u 0.1 min linearnom gradijentu (IV) zadržavanje od 0.29 min na 15% (B);
Postupak B: Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 x 50 mm, 3.5 µm, je korišćen na temperaturi od 50 °C i na stopi protoka od 0.8 mL/min, 2 µL injekcija, pokretna faza: (A) voda sa 0.1% mravljom kiselinom i 1% acetonitrilom, pokretna faza (B) MeOH sa 0.1% mravljom kielinom; vreme zadržavanja dato u minutima. Detalji postupka: (I) izvodi se na Binary Pump G1312B sa UV/Vis detektorom sa didonim nizom G1315C i Agilent 6130 masenim spektrometrom u pozitivnom i negativnom jon-elektrosprej modu sa UV-detekcijom na 220 i 254 nm sa gradijentom od 5-95% (B) u 2.5 min linearnom gradijentu (II) zadržavanje od 0.5 min na 95% (B) (III) smanjenje od 95-5% (B) u 0.1 min linearnom gradijentu (IV) zadržavanje od 0.29 min na 5% (B).
Postupak C: Korišćen je API 150EX maseni spektrometar vezan za Shimadzu LC-10AT LC sistem sa detektorom sa diodnim nizom. Spektrometar je imao elektrosprej izvor koji funkcioniše u pozitivnom i negativnom jonskom modu. LC je izvedena upotrebom Agilent ZORBAX XDB 50 x 2.1 mm C18 kolone i stope protoka od 0.5 mL/minuti. Rastvarač A: 95% voda, 5% acetonitril koji sadrži 0.01% mravlju kiselinu; Rastvarač B: acetonitril. Gradijent je prikazan kao u daljem tekstu. 0-0.5 min: 2% rastvarač (B); 0.5-2.5 min: 2% rastvarač B do 95% rastvarač (B); 2.5-4.0 min: 95% rastvarač (B); 4.0-4.2 min: 95% rastvarač (B) do 2% rastvarač B; 4.2-6.0 min: 2% rastvarač (B).
[0265] Eksperimenti sa mikrotalasnim reaktorom su izvedeni upotrebom Biotage Initiator™, koji koristi rezonator sa jednim modom i dinamičko podešavanje polja. Postignute su temperature od 40-250 °C i dostignuti su pritisci do 20 bara.
[0266] Prečišćavanje pomoću preparativne HPLC je izvedeno upotrebom C18-reverzno-fazne kolone iz Genesis (C18) ili C6-fenil kolone iz Phenomenex (C6 Ph) (100 x 22.5 mm i.d. sa veličinom čestica od 7 mikrona, UV detekcija na 230 ili 254 nm, protok 5-15mL/min), eluiranjem sa gradijentima od 100-0 do 0-100 % vode/acetonitrila ili vode/MeOH koji sadrži 0.1% mravlje kiseline. Frakcije koje sadrže traženi proizvod (identifikovan pomoću LCMS
1
analize) su spojene, organska frakcija je uklonjena isparavanjem i preostala vodena frakcija je liofilizovana, da bi se dobio proizvod.
[0267] Hiralna HPLC je izvedena upotrebom Chiralpak AD kolone, 4.4 mm x 250 mm, veličine čestica 5 mikrona.
[0268] Jedinjenja koja su zahtevala hromatografiju na koloni su prečišćena ručno ili potpuno automatski upotrebom Biotage SP1™ Flash sistema za prečišćavanje sa Touch Logic Control™ ili Combiflash Companion® sa unapred upakovanim silika gel Isolute® SPE kertridžom, Biotage SNAP kertridžom ili Redisep® Rf kertridžom respektivno.
Priprema alkohola i amina
[0269] Hiralni alkoholi prikazani u daljem tekstu su prikazani u svojoj apsolutnoj konfiguraciji (osim ukoliko je drugačije prikazano). Njihova enantio-čistoća (% ee) može biti određena preko analize Mosher estra i analizirana kao što je opisano u literaturi (Dale, J. A. & Mosher, H. S. Nuclear Magnetic Resonance Enantiomer Regents. Configurational Correlations Via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts Of Diastereomeric Mandelate, O-Metilmandelate, and alpha-Methoxy alpha-Trifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters. J. Am. Chem. Soc.95, 512-519 (1973)). Hiralni alkoholi prema pronalasku su poželjno enantiomerno obogaćeni, na primer, do ≥ 95% ee.
Reprezentativna priprema Mosher estra
[0270] U rastvor (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanola (46 mg, 0.20 mmol, Intermedijer 3) dodat je piridin (138 mg, 1.7 mmol), a zatim je dodat (S ili R)-αmetoksi-α-trifluorometil- fenilacetil hlorid (10 mg, 0.40 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 12 h, zatim je materijal prečišćen direktno hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptan) da bi se dobio "Mosher estar" koji je analiziran pomoću<1>H NMR za enantiomernu čistoću.
Intermedijer 1: (R)-1-(4-Bromo-2-(3-inetil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol [0271]
[0272] Korak 1: Kalijum t-butoksid (16.3 g, 145 mmol) je rastvoren u DMSO (100 mL). U ovaj rastvor je dodat 3-metil pirazol (10.4 g, 120 mmol) i reakcija je zagrevana na 50 °C u trajanju od
2
30 min. Zatim je dodat 1,4-dibromo-2-fluorobenzen (31 g, 120 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, i zatim filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) je dalo 1-(2,5-dibromofenil)-3-metil-1H-pirazol.
[0273] Korak 2: 1-(2,5-dibromofenil)-3-metil-1H-pirazol (23.0 g, 73 mmol) iz Koraka 1 je rastvoren u 200 mL THF i hlađen do 0°C. i-Propil magnezijum hlorid (2.0 M in THF, 40 mL) je dodavan ukapavanjem i reakcija je mešana 45 min, zatim je dodat etil trifluoroacetat (10.5 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 30 min na 0 °C, zatim je ukapavanjem dodavan 10% HCl (400 mL). Reakcija je ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon.
[0274] Korak 3: POSTUPAK A: Pentametilciklopentadienil iridijum (III) hlorid dimer (CAS# 12354-84-6) (10.4 mg) i (1R,2R)-(-)-N-(4-toluen sulfonil)-1,2-difenil etilen diamin (CAS# 144222-34-4) (9.2 mg) su spojeni u vodi (120 mL), zatim su zagrevani do 50 °C u trajanju od 5 časova da bi se obezbedio "Iridijum kompleks." 1-[4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1- il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanon (16 g, 48 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (120 mL) u koji je dodat kompleks iridijuma i kalijum format (3.1 g, 3.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50 °C u trajanju od 8 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature, podeljena između vode i EtOAc, i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rekristalizacija iz vrelog heptana (200 mL) dala je jedinjenje iz naslova.
[0275] POSTUPAK B: Alternativno, trifluorometil (ili drugi prohiralni) ketoni formule G ili J (šema 2) su asimetrično redukovani kao što sledi (videti na primer: Corey, E. J. & Link, J. O. A General, Catalytic, and Enantioselective Synthesis of Alpha-amino Acids. J. Am. Chem. Soc.
114, 1906-1908 (1992)): katehol boran (95 mL, 1 M u THF) i (S)-2-metil-CBS oksazaborolidin (2.6 g, 9.6 mmol) su mešani u staklenom reaktoru sa omotačem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, zatim je omotač hlađen do -78 °C. Na reakcionoj temperaturi od -65 °C, 1-[4-bromo-2-(3-metil- 1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanon (16 g, 48 mmol) u THF (150 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 2 časa. Reakcija je zatim zagrevana do -36 °C i održavana na ovoj temperaturi u trajanju od 22 časa. Zatim je reakcija ugašena sa 3 N NaOH (100 mL) uz održavanje reakcione temperature od <-25 °C. Reakcija je zatim zagrevana do 0 °C i H2O2(30%, 100 mL) je dodavan tokom 30 min, zatim zagrevana do sobne temperature u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 1 N NaOH, ekstrahovana etrom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznoj hromatografiji na silika gelu (EtOAc/heptan) dalo je proizvod kao viskozno ulje.
Intermedijer 2: (R)-1-(5-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol [0276]
[0277] Korak 1: Diizopropilamin (4.40 mL, 31.4 mmol) je rastvoren u THF (28 mL) i hlađen do -40 °C. Zatim je ukapavanjem dodavan n-butil litijum (12.6 mL, 2.5 M u heksanima, 31.4 mmol), i reakcija je mešana na -40 °C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do -78 °C. Dodat je rastvor 1-bromo-4-fluorobenzena (5 g, 28.6 mmol) u THF (6.0 mL) i reakcija je mešana na -78 °C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat etil estar trifluorosirćetne kiseline (3.73 mL, 31.4 mmol) u THF (6.0 mL) i reakcija je lagano zagrevana do 0 °C tokom 1 časa. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (vodeni zasićeni) i ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon.
[0278] Korak 2: 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon (2.20 g, 8.12 mmol) iz Koraka 1, K2CO3(1.68 g, 12.2 mmol), i 3-metil-1H-pirazol (1.33 g, 16.2 mmol) su mešani u toluenu (10 mL). Reakcija je zatim zagrevana do 110 °C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena, i dodati su voda i EtOAc. Toluen-EtOAc sloj je uklonjen in vacuo, i zatim je reakcija ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-[5-bromo-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-trifluoroetanon.
[0279] Korak 3: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom hidrogenizacije katalizovane kompleksom ioridijuma kao što je opisano za intermedijer 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedijer 3: (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pyrozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0280]
4
[0281] Korak 1: Kalijum t-butoksid (3.9 g, 0.33 mmol) je rastvoren u DMSO (25 mL). U ovaj rastvor je dodat 3-metil pirazol (2.7 g, 0.33 mmol) i reakcija je zagrevana na 50 °C u trajanju od 30 min. 1-Bromo-4-hloro-2-fluorobenzen (4.6 g, 0.22 mmol) je zatim dodat i reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-(2-bromo-5-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazol i 1-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol kao 4:1 smešu koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0282] Korak 2: Smeša iz Koraka 1 (8 g, 0.39 mmol) je rastvorena u 160 mL THF i hlađena do 0 °C. i-Propil magnezijum hlorid (2.0 M in THF, 23 mL) je dodavan ukapavanjem i reakcija mešana 45 min, zatim je dodat etil trifluoroacetat (6 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 30 min na 0 °C, zatim je ukapavanjem dodavan 10% HCl (40 mL). Reakcija je ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-(4-hloro-2-(3- metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon kao belu čvrstu supstancu.
[0283] Korak 3: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom hidrogenizacije katalizovane iridijumom, kao što je opisano za Intermedijer 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedijer 4: (R)-1-(5-hloro-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)pirolidin-2-on [0284]
[0285] U rastvor (R)-1-(4)-2,2,2-trifluoroetanola (300 mg, 1.04 mmol) u toluenu (7 mL) dodat je pirolidin-2- on (89 mg, 1.04 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (74 mg, 0.52 mmol), CuI (50 mg, 0.26 mmol) i K2CO3(360 mg, 2.6 mmol). Reakcija je zagrevana u hermetički zatvorenoj epruveti do 130 °C u trajanju od 12 časova i zatim hlađena do sobne temperature. Čvrste supstance su filtrirane i proizvod je prečišćen pomoću normalno-fazne hromatografije na silika gelu (EtOAc:petrol etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela ćvrsta supstanca.
Intermedijer 5: (R)-2,2,2-Trifluoro-1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanol
[0286]
[0287] Korak 1: 4-Bromo-2-metil-1H-benzimidazol (500 mg, 2.37 mmol) je rastvoren u THF (8 mL) i hlađen do -78 °C. n-Butil litijum (2.3 mL, 2.5 M u heksanima, 5.7 mmol) je dodavan ukapavanjem i reakcija je mešana na -78 °C u trajanju od 30 min. Dodat je etil estar trifluorosirćetne kiseline (339 µL, 2.8 mmol) i reakcija je mešana na 0 °C u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena sa HCl (2 N, 4 mL), zatim ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (CH2Cl2/Me- OH/NH4OH) dalo je 2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-etanon.
[0288] Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom hidrogenizacije katalizovane iridijumom, kao što je opisano za Intermedijer 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedijer 6: 1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etanol
[0289]
[0290] Korak 1: Smeša 1-(2-bromo-5-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazola/1-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazola (Intermedijer 3, Korak 1) (1.00 g, 3.68 mmol) je rastvorena u THF (6 mL) i hlađena do 0°C. Ukapavanjem je dodavan i-propil magnezijum hlorid (2.76 mL, 2.0 M u THF, 5.52 mmol) i ostavljen je da se zagreva do sobne temperature tokom 30 min. Reakcija je zatim hlađena do -15 °C. Dodat je acetil hlorid (481 µL, 5.5 mmol) i reakcija je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena sa HCl (2 N, 4 mL), zatim ekstrahovana vodom i EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, i sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-[4-hloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanon.
[0291] Korak 2: 1-[4-hloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanon (400 mg, 1.70 mmol) iz Koraka 1 je rastvoren u MeOH (10 mL) i hlađen do 0 °C. NaBH4(129 mg, 3.41 mmol) je dodavan u poRcijama, zatim je reakcija zagrevana do sobne temperature, mešan u trajanju od 30 min, zatim ugašena acetonom. MeOH je uklonjen in vacuo zatim je ostatak podeljen između vode i EtOAc i ekstrahovan nekoliko puta. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dalo je jedinjenje iz naslova.
Intermedijer 7: 1-(2,6-dibromofenil)etanol
[0292]
[0293] U rastvor 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (CAS# 1208078-23-2) (3 g, 9 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je NaBH4(340 mg, 9 mmol) na 5 °C. Reakcija je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 1 časa, zatim je ekstrahovana sa EtOAc, NaHCO3, fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol kao svetlo žuto ulje.
Intermedijer 8: 1-(2,5-dibromofenil)etanol
[0294]
[0295] Ovo jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za Intermedijer 7, 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol, počevši sa 1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanonom da bi se dobilo svetlo žuto ulje.
Intermedijer 9: (4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)metanol
[0296]
[0297] Korak 1: Smeša 1-(2-bromo-5-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazola/1-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazola (Intermedijer 3, Korak 1) (1.00 g, 3.68 mmol) je rastvorena u THF (6 mL), zatim hlađena do 0 °C. Ukapavanjem je dodat i-propil magnezijum hlorid (2.76 mL, 2.0 M u THF, 5.52 mmol) i reakcija je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 30 min. Reakcija je zatim hlađena do -15°C i dodat je paraformaldehid (166 mg, 5.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 1 čas. DMF (500 mL) je dodat i reakcija je mešana u trajanju od dodatnog 1 časa. Reakcija je ugašena sa HCl (2 N, 4 mL), razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 4-hloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-benzaldehid.
[0298] Korak 2: 4-Hloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-benzaldehid (446 mg, 2.03 mmol) iz Koraka 1 je rastvoren u MeOH (14 mL) i hlađen do 0 °C. NaBH4(175 mg, 4.61 mmol) je dodavan u porcijama. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, i posle 90 min je ugašena acetonom. MeOH je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc i zatim ekstrahovan. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je jedinjenje iz naslova.
[0299] Upotrebom postupka opisanog za Intermedijer 3, (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol, sledeći alkoholi (Intermedijeri 10-15) prikazani u Tabeli u daljem tekstu su pripremljeni počevši sa odgovarajuće supstituisanim 1-bromo-2-fluorobenzenom.
Intermedijer 16: (2-Fenoksi-6-(piperidin-1-il)fenil)metanamin [0300]
[0301] Korak 1: U rastvor fenola (415 mg, 4.5 mmol) u 60 mL DMF dodat je NaH (60%, 6.0 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana u trajanju od 1 h, zatim je dodat 2-fluoro-6-(piperidin-1-il)benzonitril (CAS# 646989-68-6) (612 mg, 3.0 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprana fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovaniin vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 2-fenoksi-6-(piperidin-1-il)benzonitril kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0302] Korak 2: U 2-fenoksi-6-(piperidin-1-il)benzonitril (250 mg, 0.9 mmol) iz Koraka 1 u 20 mL MeOH dodat je Raney nikl (5%) i NH4OH (2 mL). Reakcija je mešana pod 1 atm H2na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao viskozno ulje.
Intermedijer 17: (R)-1-(4-Hloro-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0303]
[0304] Korak 1: 1-Bromo-4-hloro-2-(2-metoksi-etoksi)-benzen (CAS# 1245563-20-5) (5.00 g, 18.8 mmol) je rastvoren u THF (30 mL) i hlađen do 0 °C. i-Propilmagnezijum bromid (11.3 mL, 2.0 M u THF, 22.6 mmol) je dodavan ukapavanjem i reakcija je mešana na 10 °C u trajanju od 30 min, zatim je zagrevan do sobne temperature u trajanju od 16 h. Reakcija je zatim hlađena do -15 °C i dodat je etil estar trifluorosirćetne kiseline (3.37 mL, 28.2 mmol). Reakcija je mešana na 10 °C u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena sa HCl (2 N, 38 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 1-(4-hloro-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon.
[0305] Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom hidrogenizacije katalizovane kompleksom iridijuma kao što je opisano za Intermedijer 1 (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
Intermedijer 18: (R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
[0306]
[0307] U rastvor (R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanola (300 mg, 1.1 mmol) u dioksanu (12 mL) dodata je fenil boronska kiselina (185 mg, 1.5 mmol), Pd2(dppf)Cl2(35 mg, 0.07 mmol) i Na2CO3(3 mL, 2.0 M, vodeni rastvor). Reakcija je zagrevana do 90 °C u trajanju od 2 časa, zatim je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je apsorbovan u CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heksani) dalo je belu čvrstu supstancu.
Intermedijer 19: (R)-1-(4-hloro-2-(5-hlorotiofen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0308]
[0309] Ovo jedinjenje je pripremljeno na isti način kao što je opisano za Intermedijer 18 (R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 20: (R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanol [0310]
[0311] Korak 1: U rastvor 2-hloro-6-metilnikotinske kiseline (5 g, 29.1 mmol) u CH2Cl2(40 mL) dodat je oksalil dihlorid (8.1 g, 63.8 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h. Smeša je koncentrovana i 40 mL metanola je zatim dodato na 0 °C i reakciona smeša je
1
mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio metil 2-hloro-6-metilnikotinat koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0312] Korak 2: U rastvor 3-metil-1H-pirazola (1.1 g, 13.4 mmol) u DMF (5 ml) dodat je natrijum hidrid (1.0 g, 60% u ulju) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 h na 0 °C i zatim je rastvor metil 2-hloro-6-metilnikotinata (4.3 g, 23.16 mmol) u DMF (5 mL) dodavan ukapavanjem u reakcionu smešu na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je zagrevana do 80 °C i mešana u trajanju od 12 časova. Nakon ovog vremena, smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo i zatim prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/hepat) da bi se dobio metil 6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)nikotinat kao braon polu-čvrsta supstanca.
[0313] Korak 3: U rastvor metil 6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)nikotinata (3.7 g, 16 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (11.4 g, 80.2 mmol) u toluenu (60 ml), ukapavanjem je dodavan na -78°C i zatim je rastvor tetrabutil amonijum fluorida (1.6 mL, 1.0 M u THF) dodavan ukapavanjem u reakcionu smešu na -78°C. Posle dodavanja, smeša je zagrevana lagano do sobne temperature i mešana u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (30 mL). 6 N HCl (30 mL) je dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mašana u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, podešena do pH 6 sa zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/hepat) da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanon kao braon polu-čvrsta supstanca.
[0314] Korak 4: Rastvor (S)-(-)-2-Butil-CBS-oksazaborolidina (3.0 ml 1.0 M u toluenu) i kateholborana (30 ml 1.0 M u THF) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Smeša je zatim hlađena do -70 °C i ukapavanjem je dodavan 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanon (1 g, 2.9 mmol) u THF (16 mL). Posle dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do -32 °C i mešana u trajanju od 12 časova. Nakon ovog vremena, dodat je 3N NaOH (18 mL), a zatim H2O2(18 mL) i temperatura reakcione je povećana do sobne temperature za 30 min i zatim je ekstrahovana sa etilom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/hepat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.
2
Intermedijer 38: (R)-1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
[0315]
[0316] Korak 1: Rastvor 2,4-dibromo-benzojeve kiseline, (2.3 g, 18.8 mmol), fenil boronske kiseline (5 g, 17.9 mmol), Pd2(dba)3(818 mg, 8.9 mmol) i LiOH (1.65 g, 39.3 mmol) u 1:1 smeši NMP/vode (100 mL) zagrevan je do 70°C u trajanju od 2 d. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i reakciona smeša je podešena do pH = 4-5 sa 3 N HCl. Smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/PE 10:1 do 1:1) da bi se dobila 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karboksilna kiselina kao bezbojno ulje.
[0317] Korak 2: U rastvor 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karboksilne kiseline (5 g, 18.2 mmol) u MeOH (30 mL) ukapavanjem je dodavan SOCl2(10 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 70 °C u trajanju od 2 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana, podešena do pH= 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo i prećišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/PE 50:1) da bi se dobio metil 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karboksilat kao bezbojno ulje.
[0318] Korak 3: Rastvor metil 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karboksilata (2.2 g, 6.9 mmol) u THF (50 mL) je hlađen do 0 °C. Lagano je dodavan LiAlH4(380 mg, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, nakon čega je lagano dodavana voda (1 mL) da bi se reakcija ugasila. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio (5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)metanol kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0319] Korak 4: U rastvor (5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)metanola (2.0 g, 8.4 mmol) u CH2Cl2(30 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (4.3 g, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim su čvrste supstance filtrirane i dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc:PE = 1:50) dalo je 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karbaldehid kao bezbojno ulje.
[0320] Korak 5: U rastvor 5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-karbaldehida (1.9 g, 7.3 mmol) dodat je TMSCF3(1.2g, 8.7 mmol) u THF (20 mL) i hlađen do 0 °C. U ovaj rastvor je dodat TBAF (1.46 mL, 1M u THF) i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 3 časa. Posle ovog vremena, smeša je tretirana sa 3 N HCl (5 mL) i mešana 12 časova. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc:PE = 1:10) da bi se dobio 1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol kao bezbojno ulje.
[0321] Korak 6: U rastvor 1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanola (1.8 g, 5.5 mmol) u CH2Cl2(30 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (3g, 7.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim su čvrste supstance filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc:PE = 1:50) dalo je 1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon kao bezbojno ulje.
[0322] Korak 7: 1-(5-Bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (1.3 g, 3.9 mmol) u CH3CN (10 mL) je redukovan do hiralnog alkohola upotrebom hiralnog iridjumskog katalizatora (POSTUPAK A) na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je zatim dodat kalijum format (725 mg, 8.6 mmol) i smeša je mešana na 40 °C u trajanju od 12 h. Zatim je reakcija razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc:PE = 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
[0323] Upotrebom postupka opisanog za Intermedijer 3, (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol, sledeći alkoholi (Intermedijeri 39-42) prikazani u Tabeli u daljem tekstu su pripremljeni počevši sa odgovarajuće supstituisanim pirazolom.
4
Intermedijer 43: (R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol
[0324]
[0325] Rastvor dihloro(pentametilciklopentadienil)iridijum (III) dimera ([Cp*IRcl2]2, 14 mg, 0.02 mmol) i (1R,2R)-(-)-(4-toluensulfonil)-1,2-difeniletilendiamina (14 mg, 0.04 mmol) u vodi (7 mL) pripremljen je na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana do 40 °C u trajanju od 3 časa da bi se dobio homogeni narandžasti rastvor. U ovaj rastvor aktivnog katalizatora na 40 °C dodat je kalijum format (143 mg, 171 mmol), i rastvor 1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (CAS# 1033805-23-0, 98 mg, 0.34 mmol) u CH3CN (70 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na 40 °C u trajanju od 2 h i zatim je hlađena do sobne temperature i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez prečišćavanja.
[0326] Sledeći alkoholi i amini u tabeli u daljem tekstu su korisni u pripremi jedinjenja prema pronalasku. Oni su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti pomoću poznatih sintetičkih postupaka. Brojevi CAS registra su obezbeđeni za svako jedinjenje.
Priprema boronskih kiselina i estara
[0327] Boronske kiseline i estri korišćeni u biaril kuplovanjima su ili komercijalno dostupni ili se lako mogu sintetisati od odgovarajućeg bromida upotrebom rutinskih sintetičkih postupaka. Sledeći Intermedijer 34 je reprezentativni primer.
Intermedijer 34: 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on
[0328]
[0329] U rastvor 6-bromo-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0.89 mmol) u 5 mL acetonitrila dodat je pinakoldiboron (300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)2Cl (30 mg, 0.09mmol), KOAc (250 mg, 2.1 mmol) i trietil amin (1mL). Reakcija je zagrevana do 87 °C u trajanju od 24 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Čvrste supstance su otfiltrirane i rastvarač je uklonjen in vacuo, zatim ekstrahovan sa EtOAc, vodom, fiziološkim rastvorom i sušen preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedila prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
Priprema spirocikličnih amino estara
Intermedijer 35: (S)-2-Benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat
[0330]
[0331] Korak 1: (3S)-8-Terc-butil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3,8-dikarboksilat [Primer 24 u SAD Pat. objavi br. 2012/0101280) (50 g, 160 mmol) u CH2Cl2(500 mL) i Et3N (51.7 g, 512 mmol) je hlađen do 0 °C. Benzil hloroformat (34.1 g, 205 mmol) je dodavan ukapavanjem i smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je isprana vodom, ekstrahovana sa CH2Cl2, sušena preko Na2SO4, i koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-2-benzil 8-terc-butil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3,8-trikarboksilat kao svetlo žuto ulje koje je korišćeno direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0332] Korak 2: U rastvor (S)-2-benzil 8-terc-butil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3,8-trikarboksilata (79 g, 160 mmol, Korak 1) u CH2Cl2(400 mL) ukapavanjem je dodat TFA (182 g, 1600 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 3 časa, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je ugašen zasićenim NaHCO3i čvrsti NaHCO3je dodavan sve dok nije beleženo dodatno oslobađanje gasa. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dalo je jedinjenje iz naslova kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
Intermedijer 36: (S)-2-Terc-butil 3-etil 2,8-diazespiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat [0333]
[0334] Korak 1: (S)-2-Benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (2.4 g, 6.9 mmol) u HCl/dioksanu (50 mL, 3.3 N) je mešan u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen in vacuo da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat hidrohlorid koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0335] Korak 2: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat hidrohlorida i BOC2O (1.5 g, 6.9 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je Pd/C (10%, 2.4 g) i HOAc (kat.). Smeša je degazirana i pokrivena pod H2zatim mešana na 45 °C na 50 psi H2u trajanju od 12 časova. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao viskozna čvrsta supstanca.
Intermedijer 37: Metil 3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilat
[0336]
[0337] U rastvor 3-[(4-metoksifenil)metil]-9-(fenilmetil)-metil estra 3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilne kiseline [CAS# 1314388-32-3] (50 mg, 0.12 mmol) u MeOH (2 mL) i vodi (2 mL) dodata je katalitička količina TFA. Smeša je hidrogenizovana upotrebom H-cube aparata pod 80 °C / 80 bara 2 ciklusa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno.
Opšti sintetički postupci
Postupci za uklanjanje N-karbobenziloksi (N-CBZ) zaštitne grupe
[0338] Postupak A – Hidrogenizacija preko Pd/C: U rastvor N-CBZ zaštićenog jedinjenja (1 ekv.) u EtOAc dodat je HOAc (100 mL) i 5% (tež./tež.) Pd/C (5 mol%). Reakciona smeša je degazirana, pokrivena pod H2(balloon) 3 puta, zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je zatim filtrirana kroz čep od celita koji je ispran sa 1:9 MeOH:EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom Isco Gold reverzno-faznog silka kertridža (H2O:HOAc: 99:1 do MeOH:AcOH 99:1).
[0339] Postupak B – Dealkilacija sa TMSI: U rastvor N-CBZ zaštićenog jedinjenja (1 ekv.) u CH3CN dodat je rastvor TMSI (2.2 ekv.) u CH3CN (0.2 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim je ugašena sa 1 N HCl do pH 1. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom Isco Gold reverzno-faznog silika kertridža (H2O:HOAc: 99:1 do MeOH:AcOH 99:1).
[0340] Opšta hidroliza estra sa litijum hidroksidom: U rastvor jedinjenja etil estra (1 ekv.) u THF (0.18 M) i vode (1.4 M) dodat je LiOH-H2O (10 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda i pH je podešen do 6.5 sa 1 N HCl. THF je uklonjen in vacuo, zatim je čvrsta supstanca istaložena, isprana vodom, i sušena in vacuo da bi se proizvela odgovarajuća karboksilna kiselina.
[0341] Jedinjenja primera su izolovana bilo u neutralnom cviterjonskom obliku ili kao TFA ili HCl so.
Primer 1u: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0342]
[0343] Korak 1: U rastvor (R)-1-(4-bronio-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanola (160 mg, 0.2 mmol, Intermedijer 1) u dioksanu (2 mL) dodat je 2-amino-4,6-dihloropirimidin (100 mg, 0.16 mmol) i Cs2CO3(48 g, 0.16 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C u trajanju od 16 h, hlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u smeši CH2Cl2i heptana, koncentrovan do polovine zapremine, filtriran i ponovo koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje preko normalno-fazne hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/Heptan) dalo je 4-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-6-hloro-pirimidin-2-amin kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0344] Korak 2: U rastvor 4-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-6-hloro-pirimidin-2-amina (125 mg, 0.3 mmol, Korak 1) u dioksanu (3 mL) dodat je (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (95 mg, 0.3 mmol) i Na2CO3(182 mg, 0.35 mmol). Reakcija je zagrevana do 90 °C u trajanju od 130 h, zatim je hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0345] Korak 3: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (300 mg, 0.4 mmol, Korak 2) u etanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) dodata je fenilboronska kiselina (143 mg, 0.8 mmol), PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol) i CS2CO3(390 mg, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C u trajanju od 16 časova, zatim je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0346] Korak 4: Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (240 mg, 0.4 mmol, Korak 3) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan upotrebom H-Cube aparata i 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa protokom od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/heptan) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
[0347] Korak 5: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (50 mg, 0.08 mmol) iz Koraka 4 u THF (2.0 mL) i vodi (0.2 mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (58 mg, 0.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim je rastvor neutralizovan sa 1N HCl i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu kao cviterjonski oblik.
Primer 1m: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0348]
[0349] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (Korak 2, Primer lu) (300 mg, 0.4 mmol, Korak 2) u etanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) dodata je (3,4-dimetilfenil)boronska kiselina (120 mg, 0.8 mmol), PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol) i Cs2CO3(390 mg, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C u trajanju od 16 h,
1
zatim je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-yl)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0350] Korak 2: Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1 -il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (220 mg, 0.3 mmol) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan upotrebom H-Cube aparata i 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/heptan) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
[0351] Korak 3: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (50 mg, 0.08 mmol) iz Koraka 2 u THF (2.0 mL) i vodi (0.2 mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (58 mg, 0.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim je rastvor neutralizovan sa 1 N HCl i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu kao cviterjonski oblik.
Primer 1cq: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0352]
[0353] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (Korak 2, Primer lu) (300 mg, 0.4 mmol, Korak 2) u etanolu (2 mL) i vodi (0.5 mL) dodata ja (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (CAS# 1451391-54-0; 120 mg,
2
0.7 mmol), PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol) i Cs2CO3(390 mg, 1.2 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C u trajanju od 16 h, zatim hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-hifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0354] Korak 2: Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (200 mg, 0.24 mmol) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan upotrebom H-Cube aparata i 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/heptan) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
[0355] Korak 3: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (50 mg, 0.08 mmol) iz Koraka 2 u THF (2.0 mL) i vodi (0.2 mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (58 mg, 0.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim je rastvor neutralizovan sa 1 N HCl i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu kao cviterjonski oblik.
Primer 1cr: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-(hidroksimetil)-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0356]
[0357] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 1cq) upotrebom (4-(hidroksimetil)-3-metilfenil)boronske kiseline (CAS# 1218790-88-5).
[0358] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 1a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer lu). Boronska kiselina je generalno korišćena za pripremu dole navedenih analoga, međutim, tamo gde nije bila dostupna, korišćen je odgovarajući boronat.
Tabela 1a
4
1
2
4
1 Tabela 1b
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
Primer 1cp: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0359]
11
[0360] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer lu) počevši sa (S)-8-(2-amino-δ-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (Primer 10d).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8 ppm 1.57 (br. s., 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.33 (d, J=11.71 Hz, 6 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 - 3.56 (m, 2 H) 3.58 -3.75 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.55 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 7.19 -7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.83 (s, 2 H) 8.22 - 8.35 (m, 1 H)LCMS (MH+): 690.
Primer 2: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0361]
[0362] Korak 1: Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (Primer 1f) (150 mg, 0.15 mmol) u MeOH (5 mL) je hidrogenizovan u H-Cube aparatu upotrebom 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Rezultujući eluent je koncentrovan in vacuo i proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom Isco Gold reverznofaznog silika kertridža (100% CH2Cl2do 90:9:1 CH2CL2:MeOH:konc. NH4OH) da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat.
[0363] Korak 2: Hidroliza (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
11
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.08 (d, J=0.44 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.25 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 7 H) 4.09 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 6.41 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.74 (q, J=6.80 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=1.12 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.15 Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 613.
Primer 3a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0364]
[0365] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (320 mg, 0.413 mmol) u CH2Cl2(5.0 mL) dodat je metansulfonil hlorid (47 mg, 0.41 mmol) i trietilamin (94 mg, 0.83 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 1.5 časa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom Isco Gold reverzno-faznog silika kertridža (100% CH2Cl2do 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:konc. NH4OH) da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0366] Korak 2: Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (290 mg, 0.340 mmol, Korak 1) u MeOH (10 mL) je hidrogenizovan u H-Cube aparatu upotrebom 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Rezultujući eluent je koncentrovan in vacuo i proizvod je prečišćen pomoću hromatografijena koloni upotrebom Isco Gold reverzno-faznog silika kertridža (100% CH2Cl2do 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:konc. NH4OH) da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-
12
((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
[0367] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 4 H) 1.80 (qd, J=12.57, 3.98 Hz, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.31 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.67 -2.94 (m, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.74 (m, 4 H) 3.78 - 3.92 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=9.15, 7.20 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 7.31 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.25, 1.76 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.29 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 693.
[0368] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 2a mogu biti pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 3a).
Tabela 2a
Tabela 2b
Primer 4: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0369]
[0370] Korak 1: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod Koraka 3, Primer 10m) (135 mg, 0.18 mmol) u dioksanu (2 mL) dodata je (3-metoksi-4-(metoksikarbonil)fenil)boronska kiselina (84 mg, 0.4 mmol) i Cs2CO3(48 mg, 0.16 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C u trajanju od 16 časova, hlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje preko normalno-fazne hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/Heptan) dalo je (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0371] Korak 2: N-CBZ Deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se proizvela (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 (d, J=5.47 Hz, 4 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.42 (s, 4 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.81 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.26 - 4.45 (m, 1 H) 6.40 -6.52 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 4 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H). LCMS: 696.7.
Primer 5a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0372]
12
[0373] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupcima opisanim za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 4). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.42 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.61 (br. s., 4 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.40 - 3.60 (m, 2 H) 3.62 - 3.80 (m, 2 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.22 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.45 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.79 - 6.92 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.70 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.02 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 680.7. LCMS (MH+): 578.7.
Primer 5b: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0374]
[0375] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupcima opisanim za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 4). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.88 (m, 4H), 1.30 (d, J = 17.4 Hz, 10H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 2.05 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (m, 5H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 28.1, 12.7, 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 3H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.75 (s, 111), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H). LCMS (MH+): 681.
Primer 6: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-karboksipropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0376]
[0377] Korak 1: U rastvor 9-borabiciklo[3.3.1]nonana (2.0 mL, 0.5 M u THF, 1.0 mmol) dodat je metil but-3-enoat (100 µL, 1.0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa da bi se priremio rastvor 9-BBN/butana.
[0378] Korak 2: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (250 mg, 0.32 mmol) u THF (2 mL) redom su dodavani PdCl2(dppf)CH2Cl2(8 mg, 0.01 mmol), NaOEt (66 mg, 1 mmol) i pripremljen rastvor 9-BBN/butena iz Koraka 1. Reakcija je zagrevana do 65 °C u trajanju od 2 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc, fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni uotrebom Isco Gold reverzno-faznog silika kertridža (100% CH2Cl2do 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:konc. NH4OH) da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoksi-4-oksobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0379] Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoksi-4-oksobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil) etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0380] Korak 4: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoksi-4-oksobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-
12
karboksilata je izvedena upotrebom LiOH opšteg postupka koji obezbeđuje jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 - 1.61 (m, 4 H) 1.76 - 1.93 (m, 3 H) 2.24 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 2.27 - 2.37 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.53 (br. s., 4 H) 4.42 (br. s., 1 H) 5.71 (br. s., 1 H) 6.00 (br. s., 2 H) 6.38 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.00 (q, J=6.87 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 10.20 (br. s, 1 H) 12.14 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 618.6.
Primer 7: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2-karboksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]decone-3-karboksilna kiselina
[0381]
[0382] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-karboksipropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 6).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.56 (t, J=5.54 Hz, 4 H) 1.97 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.30, 7.10 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=13.67, 9.18 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.49 Hz, 2 H) 3.06 - 3.13 (m, 1 H) 3.23 (d, J=11.86 Hz, 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=9.05, 7.30 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 6.36 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.71 (q, J=6.61 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.20, 1.46 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
Primer 9: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoksi-3-oksopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0383]
12
[0384] Korak 1: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (240 mg, 0.33 mmol) u etanolu (8 mL) dodat je (E)-etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)akrilat (110 mg, 0.49 mmol), PdCl2(PPh3)2(20 mg, 0.049 mmol) i KHCO3(170 mg, 0.05 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C u trajanju od 2 časa, hlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje preko normalno-fazne hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/heptan) dalo je ((S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((((2E,4Z)-2-vinilheksa-2,4-dien-1-il)oksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0385] Korak 2: Rastvor ((S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((((2E,4Z)-2-vinilheksa-2,4-dien-1-il)oksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (180 mg, 0.15 mmol) u MeOH (5 mL) je hidrogenizovan u H-Cube aparatu upotrebom 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Rezultujući eluent je koncentrovan in vacuo i proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom Isco Gold reverznofaznog silika kertridža (100% CH2Cl2do 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:konc. NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.14 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.50 - 1.68 (m, 4 H) 1.94 - 1.99 (m, 2 H) 2.04 (dd, J=13.45, 7.20 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.47, 9.27 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.66 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 (d, J=11.76 Hz, 1 H) 3.39 -3.72 (m, 4 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 6.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.72 (q, J=6.72 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.15, 1.61 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 632.1
Primer 10d: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0386]
12
[0387] Korak 1: U rastvor (1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanola (40 g, 138 mmol) u dioksanu (400 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin-2-amin (113 g, 690 mmol) i Cs2CO3(132 g, 405 mmol). Smeša je zagrevana u trajanju od 24 h na 80 °C. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je uklonjen in vacuo, zatim je dodat CH2Cl2i heptan. Zapremina rastvarača je redukovana sve dok se nije istaložila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i postupak je ponovljen nekoliko puta da bi se dobio 4-hloro-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoro-etoksi]pirimidin-2-amin kao bela čvrsta supstanca.
[0388] Korak 2: U rastvor 4-hloro-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]pirimidin-2-amina (57.3 g, 137 mmol, Korak 1) u dioksanu (500 mL) dodat je (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (48 g, 124.9 mmol) i NaHCO3(31.5 g, 375 mmol). Posle 5 časova, dodata je nova količina NaHCO3(31.5 g, 375 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 90 °C u trajanju od 36 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0389] Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0390] Korak 4: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0391] Upotrebom opšte šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 3a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d).
12
��
Tabela 3b
1
14
Primer 10o: (S)-8-(2-amin-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0392]
[0393] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetanolom (Intermedijer 38).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 6.5, 5.3 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.47 (ddt, J = 21.7, 13.4, 5.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 7H). LCMS (MH+): 607.
Primer 10p: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
1
[0395] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5] dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(4-hloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanolom (Intermedijer 39).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.53 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 1 H) 2.03 - 2.20 (m, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 2.99 (s, 1 H) 3.37 -3.53 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 6.53 - 6.70 (m, 1 H) 6.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=4.30, 2.34 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.37 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 620.
Primer 10pa: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0396]
[0397] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5] dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanolom (Intermedijer 40).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.51 - 1.68 (m, 4 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.25 - 2.41 (m, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.20 -3.28 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 4.00 - 4.16 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.52 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 1 H) 7.44 - 7.53
1
(m, 1 H) 7.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 1 H) 7.95 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
Primer 10q: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetlioksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0398]
[0399] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5] dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(4-hloro-2-(3-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanolom (Intermedijer 41).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.36 (dd, J=6.93, 1.07 Hz, 6 H) 1.57 (br. s., 4 H) 1.86 -2.03 (m, 1 H) 2.15 - 2.30 (m, 1 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.82 - 3.98 (m, I H) 5.63 (s, 1 H) 6.40 - 6.56 (m, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 1 H) 7.54 (s, 2 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H). LCMS (MH+): 595.
Primer 10r: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0400]
[0401] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]
1
dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(4-hloro-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanolom (Intermedijer 42).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.77 - 0.90 (m, 2 H) 0.95 - 1.08 (m, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 4H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 3.00 -3.11 (m, 1 H) 3.38 - 3.69 (m, 4 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 5.56 - 5.70 (m, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 1 H) 7.52 (s, 2 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 1 H). LCMS (MH+): 593.
Primer 11: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0402]
[0403] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanolom (Intermedijer 20)
Primer 12a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0404]
[0405] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (300 mg, 0.388 mmol, videti Primer 1u) u EtOH:H2O (15 mL) dodat je 4,4,5,5-
1
tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (90 mg, 0.58 mmol), KHCO3(389 mg, 3.88 mmol) i PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje sa 40 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc:heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0406] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A, koji je takođe redukovao olefin, da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0407] Korak 3: Hidroliza (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0408] Upotrebom iste šeme kao u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 4a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 12a).
Tabela 4a
1
Tabela 4b
14
Primer 13: (3S)-8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekanc-3-karboksilna kiselina
[0409]
[0410] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (proizvod iz Koraka 1, Primer 12b) (373 mg, 0.518 mmol) u 4:1 acetonu:H2O (20 mL) dodat je vodeni rastvor OsO4(313 µL od 4% (tež./tež.), 325 mg, 0.0518 mmol) i vodeni rastvor N-metilmorfolin-N-oksida (214 µL od 50% (tež./tež.), 242 mg, 1.04 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na 50 g Isco Gold RediSep reverzno-faznom silika kertridžu (H2O:HOAc : 99:1 do EtOH:HOAc 99:1). Drugo prečišćavanje na 40 g Isco RediSep silika kertridžu eluiranjem (CH2Cl2100% do 90:9:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH) dalo je (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0411] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (3S)-etil 8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0412] Korak 3: Hidroliza (3S)-etil 8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 - 1.66 (m, 4 H) 2.05 (dd, J=13.50, 7.20 Hz, 1 H) 2.31 (dd, J=13.45, 9.20 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.04 - 3.28 (m, 2 H) 3.38 - 3.76 (m, 6 H) 4.08 (dd, J=8.98, 7.27 Hz, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 5.72 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.77 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=4.20, 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 592.
Primer 14: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0413]
[0414] Korak 1: U rastvor (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (730 mg, 1.0 mmol), dodat je ZnCN2(280 mg, 2.4 mmol), Zn (64 mg, 1.0 mmol), DMA (10 mL) i Pd(P-t-Bu3)2(78 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici na 115 °C u trajanju od 2 h, zatim je hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/hepat) dalo je (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao viskozno ulje.
[0415] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (3S)-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0416] Korak 3: Hidroliza (3S)-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.47 - 1.71 (m, 4 H) 1.95 - 2.10 (m, 1 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.96 - 3.24 (m, 2 H) 3.35 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.79 (m, 2 H) 3.92 - 4.13 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.95 (q, J=6.72 Hz, 1 H) 7.70 - 7.91 (m, 3 H) 7.97 (d, J=2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 556.
Primer 15: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-karbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0417]
[0418] Korak 1: U rastvor (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (150 mg, 0.2 mmol, videti Pr. 14) u toluenu (10 mL) dodat je acetaldehid oksim (240 mg, 4 mmol) i InCl3(44 mg, 0.2 mmol). Reakcija je zagrevana do 110 °C u trajanju od 3 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/hepat) dalo je (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-karbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0419] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (3S)-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-karbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0420] Korak 3: Hidroliza (3S)-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-karbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.56 (t, J=4.98 Hz, 5 H) 2.03 (dd, J=13.47, 7.03 Hz, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.35 - 2.39 (m, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.37 -3.72 (m, 5 H) 4.05 (dd, J=9.20, 7.05 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 6.40 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 6.82 - 6.92 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 4 H). LCMS (MH+): 575.
Primer 16: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-karboksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0421]
14
[0422] Korak 1: U rastvor (3S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-(1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (0.35 g, 0.50 mmol, videti Pr. 14) u Me-OH (5 mL) i vodi (1 mL) dodat je LiOH-H2O (0.20 g, 5 mmol). Smeša je zagrevana do 50 °C preko noći. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i reakcija je zakišeljena sa 6N HCl do pH=1. Koncentrovanje in vacuo praćeno reverzno-faznim HPLC prečišćavanjem (MeOH/voda/HOAc) dalo je (3S)-8-(2-amino-6-(1-(4-karboksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0423] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.57 (t, J=5.42 Hz, 4 H) 2.03 (dd, J=13.42, 7.42 Hz, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.37 (s, 2 H) 3.04 -3.13 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.38 - 3.75 (m, 5 H) 4.06 (dd, J=9.03, 7.32 Hz, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=1.42 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.13, 1.59 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 576.
Primer 17: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0424]
[0425] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3dikarboksilata (1.50 g, 1.94 mmol, videti Pr.1u) u THF (20 mL), MeOH (10 mL) i vodi (10 mL) dodat je LiOH-H2O (0.80 g, 19.4 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. pH reakcione smeše je podešena do 6.5 sa 6 N HCl i organski rastvarači su uklonjeni in vacuo da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je otfiltrirana. Reakciona smeša je zatim podeljena između vode i EtOAc, i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani, zatim koncentrovani in vacuo da bi se dobila (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]pirimidin-4-il]-3-benziloksikarbonil-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0426] Korak 2: U rastvor (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-bromo-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]pirimidin-4-il]-3-benziloksikarbonil-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (74 mg, 0.10 mmol, Korak 2) u EtOH (4 mL) dodat je KHCO3(84 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša je degazirana, podešena sa 1 atm CO balona, zatim tretirana sa PdCl2(PPh3)2(14 mg, 0.02 mmol). Reakcija je još jednom degazirana sa 1 atm CO i zatim zagrevana do 80°C u trajanju od 12 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između vode i EtOAc, i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/AcOH/EtOH) dalo je (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-etoksikarbonil-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]pirimidin-4-il]-3-benziloksikarbonil-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0427] Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.37 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.58 (d, J=4.30 Hz, 4 H) 1.97 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.47, 7.27 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.59, 9.25 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.05 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.76 (m, 4 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.68 (s, 1 H) 6.41 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.84 (q, J=6.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.27, 1.68 Hz,1 H). LCMS (MH+): 604.
Primer 18a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0428]
14
[0429] Korak 1: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (1.2 g, 1.6 mmol) u DMF (16 mL) dodat je benzil bromid (0.27 g, 1.6 mmol) i NaHCO3(0.67 g, 8.0 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 60 °C u trajanju od 2 časa, hlađena do sobne temperature i mešana 12 časova. Talog je filtriran, ispran sa EtOAc i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc i ekstrahovan. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc /heptan) dalo je (S)-dibenzil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0430] Korak 2: U rastvor (S)-dibenzil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata iz Koraka 1 (415 mg, 0.50 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) i vodi (4 mL) dodat je KHCO3(420 mg, 5.0 mmol) i reakcija je degayirana sa 1 atm CO. Yatim je dodat PdCl2(PPh3)2(140 mg, 0.10 mmol) i reakciona smeša je tretirana sa 1 atm CO (balon). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 12 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc, i ekstrahovan. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dalo je 4-[(1R)-1-[2-amino-6-[(2S)-2,3-bis(benziloksikarbonil)-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il]pirimidin-4-il]oksi-2,2,2-trifluoroetil]-3-(3-metilpirazol-1-il)benzojevu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0431] Korak 3: U rastvor 4-[(1R)-1-[2-amino-6-[(2S)-2,3-bis(benziloksikarbonil)-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-yl]pirimidin-4-il]oksi-2,2,2-trifluoro-etil]-3-(3-metilpirazol-1-il)benzojeve kiseline (80 mg, 0.1 mmol) u CH2Cl2(4 mL) dodat je DMAP (73 mg, 0.6 mmol), (CF3)2MeCOH (108 mg, 0.6 mmol), a zatim EDCI (114 mg, 0.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h, razblažena sa CH2Cl2i isprana vodom. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim
14
rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc / heptan) dalo je dibenzil (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[2-(3-metilpirazol-1-il)-4-[2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etoksi]karbonil-fenil]etoksi]pirimidin-4-il]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0432] Korak 4: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0433] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 5a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 18a).
Tabela 5a
14
14
Tabela 5b
14
Primer 19a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0434]
[0435] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 0.65 mmol) u 4:1 EtOH:H2O (25 mL) dodat je 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (150 mg, 0.971 mmol), KHCO3(648 mg, 6.47 mmol) i PdCl2(PPh3)2(68 mg, 0.097 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 1.75 časova, zatim hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje preko 40 g Isco RediSep silika kertridža eluiranjem (EtOAc/hepat) daje (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0436] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1
[0437] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0438] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 6a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 19a).
Tabela 6a
1 1
Tabela 6b
12
[0439] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 7a mogu biti pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 19a), supstitucijom alkiliden borolana sa boronskom kiselinom ili estrom.
Tabela 7a
1
14
Tabela 7b
1
1
1
Primer 20: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0440]
1
[0441] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka opisanog za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 5a) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.89 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.60 (t, J=5.54 Hz, 4 H) 2.06 (dd, J=13.50, 7.25 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.73 (m, 4 H) 3.74 - 3.98 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=9.08, 7.32 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.88 (q, J=6.75 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.71, 0.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 4 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=7.69, 1.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 680.
Primer 21: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0442]
[0443] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka opisanog za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-
1
trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 5) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (br. s., 4 H) 2.05 (dd, J=13.50, 7.15 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=13.42, 9.18 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.03 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 -3.76 (m, 4 H) 4.07 (dd, J=9.13, 7.22 Hz, 1 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 6.86 - 7.01 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 2 H) 7.84 (dd, J=8.30, 2.20 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.06 - 8.17 (m, 2 H). LCMS (MH+): 680.
Primer 22a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekanc-3-karboksilna kiselina
[0444]
[0445] Korak 1: (S)-Etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (100 mg, 0.171 mmol) u MeOH (2 mL) je hidrogenizovan preko H-Cube aparata upotrebom upotrebom 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Katalizator je filtriran i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je liofilizovan iz 1:1 H2O:CH3CN da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0446] Korak 2: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0447] Upotrebom iste generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 8a mogu biti pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-
1
metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 22a).
Tabela 8a
1 1
Tabela 8b
Primer 23: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-3-karboksilna kiselina [0448]
1 2
[0449] Korak 1: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (180 mg, 0.24 mmol) u etanolu (2 mL) dodat je Pd(PPh3)2Cl2(34 mg, 0.048 mmol), KHCO3(242 mg, 2.4 mmol). Balon CO je podešen i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 20 h, zatim hlađena do sobne temperature. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/MeOH/AcOH) dalo je (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0450] Korak 2: N-CBZ deprotekcija (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-methyt-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline je postignuta preko postupka A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 1.51 - 1.71 (m, 4 H) 1.90 (dd, J=13.28, 9.18 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 4 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.66 (br. s., 4 H) 4.29 - 4.52 (m, 4 H) 6.07 (s, 1 H) 6.47 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 2 H) 8.96 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.36 (d, J=4.49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 604.
Primer 24: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-karboksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0451]
[0452] Hidroliza (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer 23) upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 - 1.65 (m, 4 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 4 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.61 (br. s., 4 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 7.40 (m, J=5.80 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.35, 1.95 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.93 (m, J=4.40 Hz, 1 H) 10.09 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 576.
Primer 25: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0453]
[0454] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (386 mg, 0.50 mmol) u DMF (10 mL) i Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol) dodat je (noktil)3SiH (368 mg, 1.0 mmol). Smeša je degazirana pod 1 atm CO balona i dodat je PdCl2(PPh3)2(72 mg, 0.10 mmol), zatim je degazirana ponovo sa 1 atm CO i zagrevana do 80 °C u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i zatim ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Normalno-fazna hromatografija na koloni silika gela (EtOAc / heptan) dala je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-formil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao svetlo žutu čvrstu supstancu kontaminiranu sa oko 25% (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata kao sporednim proizvodom. Smeša je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0455] Korak 2: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-formil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (36 mg, 0.05 mmol) u dihloroetanu (2 mL) dodat je NaCNBH3(1M u THF, 1 mL, 0.5 mmol), a zatim nekoliko kapi HOAc. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen na reverzno-faznoj HPLC (MeOH/H2O/HOAc) da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-
1 4
(hidroksimetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao lepljiva čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0456] Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0457] Korak 4: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.57 (t, J=5.15 Hz, 4 H) 1.91 - 2.12 (m, 7 H) 2.30 (dd, J=13.23, 9.42 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.07 - 3.26 (m, 2 H) 3.39 - 3.54 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 5.71 (s, 1 H) 6.37 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.74 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 562.
Primer 26: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0458]
[0459] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-formil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (166 mg, 0.23 mmol, videti Pr. 25) u dihloroetanu (4 mL) i HOAc (10 mg) dodat je NaBH(OAc)3(242 mg, 1.15 mmol) i Me2NH (2M in THF, 0.58 mL, 1.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/H2O/HOAc) da bi se dobio (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bela čvrsta supstanca.
1
[0460] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0461] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 4 H) 2.10 (dd, J=13.62, 8.54 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.49 (dd, J=13.62, 8.88 Hz, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.58 - 3.90 (m, 4 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 4.56 (t, J=8.69 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 1 H) 6.43 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.06 -7.12 (m, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.39 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 589.
Primer 27: (S)-8-(6-((R)-1-(4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0462]
[0463] Korak 1: U rastvor 1(R)-1-[4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanola (15.7 g, 46.3 mmol, Intermedijer 1) u dioksanu (200 mL) dodat je 4,6-dihloro-2-metilpirimidin (30.6 g, 51 mmol) i Cs2CO3(61.2 g, 187 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 30 h, zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana. Ostatak je koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću normalno-fazne hromatografije na koloni silika gela (CH2Cl2/heptan) da bi se dobio (R)-4-(1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloro-2-metilpirimidin kao bela čvrsta supstanca.
[0464] Korak 2: U rastvor (R)-4-(1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloro-2-metilpirimidina (21 g) u dioksanu (200 ml) dodat je (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (15 g) i Na2CO3(14 g). Reakcija je zagrevana do 90 °C u trajanju od 48 h, zatim hlađena do sobne temperature, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje ostatka na normalno-faznoj hromatografiji na koloni silika gela (EtOAc /heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-
1
trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0465] Korak 4: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (S)-etil 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0466] Korak 5: Hidroliza (S)-etil 8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-methyt-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.64 (br. s., 4 H) 2.10 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.35 (dd, J=13.37, 9.27 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.28 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 3.45 - 3.67 (m, 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.10 (dd, J=8.98, 7.22 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.43 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 3 H) 8.03 (d, J=2.15 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 609.
Primer 28: (S)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metil pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0467]
[0468] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (zamenom 1(R)-1-[4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanol with 1 (R)-1-[4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanola, Intermedijer 3) i dobijeno je kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.82 (dd, J=13.01, 6.76 Hz, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.92 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.42 - 3.65 (m, 4 H) 3.70 (dd, J=8.91, 7.00 Hz, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.43 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 565.
Ošti postupci (Suzuki) kuplovanja biarila
1
Postupak A kuplovanja biarila
[0469] Korak 1: U smešu (S)-2-((benziloksi)karbonil)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (150 mg, 0.2 mmol), arilboronske kiseline (0.4 mmol), Pd(N,N-dimetil µ-alaninata)2(3.42 mg, 0.01 mmol) i K3PO4(128 mg, 0.6 mmol) dodavana su voda (3.0 mL) i EtOH (3.0 mL). Smeša je mešana na 50 °C u trajanju od 12 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ciljna jedinjenja biarila su prečišćena pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2:MeOM.
[0470] Korak 2: Kasnija N-CBZ deprotekcija preko postupka A dala je krajnje spirociklične aminokiseline.
Postupak B kuplovanja biarila
[0471] Korak 1: U smešu (S)-2-((benziloksi)karbonil)-8-(6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (150 mg, 0.2 mmol), arilboronske kiseline (0.4 mmol), Pd(OAc)2• (1,1,3,3-tetrametil-2-N-butilguanidina)2(5.7 mg, 0.01 mmol), i K2CO3(83.5 mg, 0.61 mmol) dodati su voda (1.0 mL) i dioksan (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 44°C u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ciljna jedinjenja biarila su prečišćena pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2:MeOH).
[0472] Korak 2: Kasnija N-CBZ deprotekcija preko postupka A dala je krajnje ciljne spirociklične aminokiseline.
[0473] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu i korišćenjem postupka A kuplovanja biarila, pripremljeni su sledeći primeri iz Tabele 9.
1
Tabela 9
1
1
[0474] Upotrebom generičke šeme u prethodnom tekstu sa postupkom B kuplovanja biarila, pripremljeni su sledeći primeri iz Tabele 10.
Tabela 10
1 1
12
1
Primer 30a: 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-fenoksipirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0475]
[0476] Korak 1: U rastvor (R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetanola (5.00 g, 17.2 mmol) i 4,6-dihloro-2-(metiltio)pirimidina (3.36 g, 17.2 mmol) u dioksanu (250 mL) dodat je Cs2CO3(16.8 g, 51.6 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana do 70 °C u trajanju od 90 h, zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc:heptan) dalo je 4-hloro-6-[(R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-2-metilsulfanilpirimidin kao belu čvrstu supstancu.
[0477] Korak 2: U rastvor 4-hloro-6-[(R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-2-metilsulfanilpirimidina (4 g, 8.95 mmol) u CH2Cl2(200 mL) dodat je izvor m-CPBA (4.2 g 77% (tež./tež.), 18.8 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Reakcija je zatim razblažena zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc:heptan) dalo je 4-hloro-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-2-metilsulfonilpirimidin kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1 4
[0478] Korak 3: U rastvor 4-hloro-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]-2-metilsulfonilpirimidina (2.49 g, 5.17 mmol) u dioksanu (100 mL) dodat je 2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (1.8 g, 5.2 mmol), Cs2CO3(5.06 g, 15.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc:heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu (1.3 g) pored (S)-2-benzil 3-etil 8-(4-hloro-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4. 5]dekan-2,3-dikarboksilata.
[0479] Korak 4: U rastvor 2-benzil 3-etil 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (2.10 g, 2.65 mmol) u 2:1 THF:H2O (90 mL) dodat je LiOH (127 mg, 5.3 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 21 h, nakon čega je dodata nova količina LiOH (65 mg, 2.6 mmol) i reakcija je mešana još 8 h. Reakcija je zatim ugašena sa 1 N HCl do pH<1, i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila 2-((benziloksi)karbonil)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0480] Korak 5: U rastvor 2-((benziloksi)karbonil)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (300 mg, 0.393 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je fenol (74 mg, 0.79 mmol), Cs2CO3(512 mg, 1.5 mmol) i reakcija je zagrevana do 70 °C u trajanju od 21 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, zakišeljena do pH<1 sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 50 g Isco Gold RediSep reverzo-faznog silika kertridža (H2O:HOAc : 99:1 MeOH:HOAc 99:1) dalo je 2-((benziloksi)karbonil)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-fenoksipirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0481] Korak 6: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0482] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 11a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-
1
2,2,2-trifluoroetoksi)-2-fenoksipirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu
(Primer 30a).
Tabela 11a
1
Tabela11b
Primer 31: 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(cikloheksilamino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0483]
[0484] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu zamenom alkohola u Koraku 5 Primera 30a cikloheksil aminom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.99 - 1.95 (m, 14 H), 2.02 - 2.37 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.41 - 3.77 (m, 5 H), 4.09 (dd, J = 9.10, 7.15 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.39
1
(d, J = 2.39 Hz, 1 H), 6.87 - 7.21 (m, 1 H), 7.49 (dtd, J = 4.48, 2.26, 2.26, 2.12 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 650.
Primer 32: (S)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(ciklobutankarboksamido)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0485]
[0486] Korak 1: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (proizvod iz Koraka 3, Primer 10m) (300 mg, 0.412 mmol) u piridinu (1.0 mL) dodat je ciklobutankarbonil hlorid (54 mg, 0.045 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim je razblažena sa EtOAc i isprana sa 0.5 N HCl. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na 40 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc/heptan) daje (S)-2-benzil 3-etil 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(ciklobutankarboksamido)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0487] Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno uklanjanjem N-CBZ upotrebom opšteg postupka B da bi se obezbedila bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 (d, J = 4.30 Hz, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 -2.38 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 3.12 - 3.32 (m, 2 H), 3.47 - 3.90 (m, 5 H), 4.10 (dd, J = 9.10, 7.20 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.49 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 649.
Primer 33: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-oksopirolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0488]
1
[0489] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(5-hloro-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)pirolidin-2-on.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 1.23 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (m, 4H), 2.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.66 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H). LCMS (MH+): 570.
Primer 34c: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetboksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0490]
[0491] Korak 1: U rastvor (R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanola (Intermedijer 43) (400 mg, 1.4 mmol) u dioksanu (25 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin-2-amin (1.1 g, 7 mmol) i Cs2CO3(1.3 g, 4 mmol). Smeša je zagrevana u trajanju od 24 h na 80 °C. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je uklonjen in vacuo, zatim je dodat CH2Cl2i heptan. Zapremina rastvarača je redukovana sve dok se nije istaložila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i postupak je ponovljen nekoliko puta da bi se dobio (R)-4-(1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloropirimidin-2-amin kao bela čvrsta supstanca.
[0492] Korak 2: U rastvor (R)-4-(1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloropirimidin-2-amina (100 mg, 0.24 mmol, Korak 1) u dioksanu (5 mL) dodat je (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (100 mg, 0.29 mmol) i NaHCO3(300 mg, 3.5
1
mmol). Posle 5 h, dodata je nova količina NaHCO3(300 mg, 3.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 90 °C u trajanju od 36 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i filtrirana. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0493] Korak 3: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (100 mg, 0.13 mmol) u 10:1 dioksanu:vodi (5 mL) dodata je fenil boronska kiselina (33 mg, 0.27 mmol), KHCO3(27 mg, 0.3 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6 mg, 0.007 mmol). Reakcija je zagrevana do 100 °C u trajanju od 15 h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0494] Korak 4: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0495] Korak 5: Hidroliza (S)-etil 8-(2-ainino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu kao cviterjonski oblik.
Primer 34u: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0496]
[0497] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 0.688
1
mmol) u 10:1 dioksanu:vodi (11 mL) dodat je 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamid (195 mg, 0.7 mmol), KHCO3(207 mg, 2.06 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2(56 mg, 0.069 mmol). Reakcija je zagrevana do 100 °C u trajanju od 15 h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0498] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0499] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0500] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 12a mogu biti pripremljeni kao što je opisano u prethodno tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 34u).
Tabela 12a
1 1
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
Tabela 12b
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21
Primer 35: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0501]
[0502] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-
(etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 20) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 3 H) 1.47 - 1.72 (m, 4 H) 1.91 (dd, J=13.28, 9.18 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=13.25, 8.61 Hz, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.65 (br. s., 4 H) 4.30 -4.40 (m, 2 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 6.59 (q, J=6.67 Hz, 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 7.44 (t, J=1.22 Hz, 1 H) 7.66 (s, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 8.08 (dt, J=6.37, 2.14 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.98 (d, J=5.61 Hz, 1 H) 10.36 (d, J=5.08 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 634.
Primer 36: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0503]
[0504] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa (R)-1-(4-bromo-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2,2,2-trifluoroetanolom i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44 - 1.66 (m, 4 H) 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=13.08, 8.79 Hz, 1 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.42 - 3.65 (m, 4 H) 3.67 - 3.79 (m, 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 4.48 (t, J=6.49 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.99 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=5.42 Hz, 1 H) 9.81 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 560.
Primer 36b: (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0505]
[0506] Korak 1: U rastvor (R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanola (1 g, 3.5 mmol) i 1H-benzo[d]imidazola (408 mg, 3.5 mmol) u toluenu (24 mL) redom su dodavani CuI (131 mg, 0.69 mmol), K2CO3(1.19 g, 8.63 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (196 mg, 1.38 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa N2i zatim zagrevana na 130 °C u hermetički zatvorenoje epruveti u trajanju od 12 h. Nakon toga, reakcija je hlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ kolone (EtOAc u heksanu = 0 do 50 %) da bi se dobio -(R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol kao bela čvrsta supstanca.
[0507] Koraci 2-5: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za Primer 10d (Koraci 1-4) da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 4H), 2.05 (dt, J = 13.7,6.9 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.43 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.54 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
Primer 36c: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0508]
21
[0509] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 36b) počevši sa 1H-indazolom i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (m, 5H), 2.05 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.52 (dddd, J = 44.5, 25.8, 14.0, 7.1 Hz, 5H), 4.13 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (m, 5H), 8.39 (s, 1H). LCMS (MH+): 603.
Primer 36d: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(piperazin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0510]
[0511] Korak 1: Smeša 4-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (2 g, 9.1 mmol), benzil piperazin-1-karboksilata (2.4 g, 10.9 mmol) i K2CO3(2.5 g, 18.26 mmol) u DMF (40 mL) je mešana na 150 °C u trajanju od 36 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom, 3 N HCl, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobila 2-(4-((benziloksi) karbonil)piperazin-1-il)-4-bromobenzojeva kiselina kao žuto ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0512] Korak 2: U smešu 2-(4-((benziloksi)karbonil)piperazin-1-il)-4-bromobenzojeve kiseline (2 g, 9.1 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodavan BH3/THF (1.0 M, 40 mL) na 0 °C. Smeša je refluksovana 2 h, zatim hlađena do sobne temperature, ugašena sa H2O i ekstrahovana sa etil acetatom, 3 N HCl, fiziološkim rastvorom, zatim sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću normalno-faznog silika gela (etil acetat/heksani) dalo je benzil 4-(5-bromo-2-(hidroksimetil)fenil)piperazin-1-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0513] Koraci 3-10: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 54d) praćenjem Koraka 4-11.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 0.90 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.62 (t, J = 5.6 Hz, 5H), 2.03 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 2H), 3.08 (m, 8H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H). LCMS (MH+): 615.
Primer 36e: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(piperazin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0514]
[0515] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno počevši sa (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(4-((benziloksi)karbonil)piperazin-1-il)-4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilatom (Intermedijer iz Koraka 8, Primer 36d] peko Suzuki kuplovanja sa (4-izopropoksifenil)boronskom kiselinom kao što je opisana za Primer 54b.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 0.90 (m, 1H), 1.33 (m, 8H), 1.40 (s, 1H), 1.59 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.5,9.2 Hz, 1H), 3.11 (m, 3H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.51 (m, 10H), 4.09 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 671.
Primer 36f: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-morfolino-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
21
[0517] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-(piperazin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 36e) supstitucijom morfolina za benzil piperazin-1-karboksilat.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.48 (ddt, J = 18.5, 8.9, 5.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (m, 5H), 4.63 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.54 (m, 4H). LCMS (MH+): 672
Primer 36g: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-amino pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0518]
[0519] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 34u) počevši sa 1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanonom.
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.00 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 3.45 (td, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 7H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 528.
21
Primer 37: (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0520]
[0521] Korak 1: Rastvor adamantan-1-il-metanola (100 mg, 0.60 mmol) u THF (5 mL) hlađen je do 0 °C. Redom su dodavani 15-kruna-5 etar (99 mg, 0.5 mmol) i NaH (60% u ulju, 92 mg, 2.4 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 1 h, hlađena do 0 °C i dodat je 4,6-dihloro-pirimidin-2-ilamin (247 mg, 1.5 mmol). Reakcija je zagrevana do 65 °C u trajanju od 16 h, hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije (EtOAc/heptan) dalo je 4-(adamantan-1-ilmetoksi)-6-hloro-pirimidin-2-ilamin kao belu čvrstu supstancu.
[0522] Korak 2: 4-(Adamantan-1-ilmetoksi)-6-hloro-pirimidin-2-ilamin (89 mg, 0.30 mmol), (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (157 mg, 0.45 mmol) i NaHCO3(76 mg, 0.9 mmol) su rastvoreni u dioksanu (1.5 mL) i zagrevani do 95 °C u trajanju od 64 h. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) daje (S)-2-benzil 3-etil 8-(6-(adamantan-1-ilmetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspito[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0523] Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(6-(adamantan-1-ilmetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0524] Korak 4: Hidroliza (S)-etil 8-(6-(adamantan-1-ilmetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.42 - 1.76 (m, 17 H) 1.82 -2.02 (m, 4 H) 2.34 (dd, J=13.32, 8.59 Hz, 1 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.67 (br. s., 4 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 8.97 (br. s., 1 H) 10.44 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 456.
21
Primer 38: (S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-ilmetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0525]
[0526] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 37) upotrebom (1r,3r,5r,7r)-adamantan-2-ilmetanola.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 - 1.76 (m, 16 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 2.34 (dd, J=13.18, 8.44 Hz, 1 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.42 (br. s., 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 8.97 (br. s., 1 H) 10.40 (br. s., 1 H). LCMS (MH+): 442.
Primer 39a: 8-(4-Amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0527]
[0528] Korak 1: U rastvor 4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-amina (1.6 g) u izopropanolu (14 mL) dodat je 2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2, 3-dikarboksilat (1.28 g, 3.7 mmol) i Et3N (7 mL). Rastvor je zagrevan do refluksa u trajanju od 72 h, zatim hlađen do sobne temperature i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije (CH2Cl2/Me-OH = 50/1) salo je 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bezbojno ulje.
21
[0529] Korak 2: U rastvor 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (265 mg, 0.56 mmol) u izopropanolu (3 mL) dodati su naftalen-2-ilmetanamin (105 mg, 0.67 mmol) i Et3N (1.4 mL). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 12 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne hromatografije (CH2Cl2/MeOH) dalo je 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0530] Korak 3: Hidroliza 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)ammo)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0531] Korak 4: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0532] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 13a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 39a).
Tabela 13a
21
Tabela 13b
22
Primer 40: 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-l-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazespiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0533]
[0534] Korak 1: U rastvor (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanola (380 mg, 1.3 mmol) u 10 mL THF dodat je NaH (60 mg, 1.4 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Nakon ovog vremena, dodat je 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (proizvod iz koraka 1, Primer 39a) (570 mg, 1.2 mmol) i reakcija je zagrevana do 50 °C u trajanju od 12 h. Nakon ovog vremena, reakcija je hlađena do sobne temperature, ugašena metanolom i koncentrovana in vacuo. Normalno-fazna hromatografija na silika gelu (EtOAc/heptan) dala je 2-benzil 3-etil 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0535] Korak 2: N-CBZ Deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio etil 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0536] Korak 3: Korak 3: Hidroliza etil 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.55 (br. s., 4 H) 1.98 (s, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 1 H) 2.30 (dd, J=13.42, 9.27 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.10 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.40 -4.01 (m,4 H) 4.08 (dd, J=9.27, 6.88 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.36 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.10 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 567.
Primer 41a: (S)-8-(2-Amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0537]
[0538] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-hloropirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-2,3- dikarboksilata (200 mg, 0.6 mmol) i [2-(1-piperidinil)fenil]metanamina (CAS#: 72752-54-6) (105 mg, 0.8 mmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je diizopropiletil amin (0.5 mL). Reakcija je zagrevana do 120 °C u trajanju od 2 h, zatim je zagrevana do 140 °C u trajanju od 1 h pod mikrotalasnim uslovima, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil) amino) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0539] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se obezbedio (S)-etil 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0540] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0541] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 14a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 41a).
Tabela 14a
22
Tabela 14b
Primer 42a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0542]
[0543] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 35) počevši sa (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilatom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (h, J = 8.5, 6.5 Hz, 4H), 1.80 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.79 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 7H). LCMS (MH+): 563.
Primer 42b: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0544]
[0545] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 35) počevši sa (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilatom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.89 (m, 1H), 1.30 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 2.05 (dd, J = 13.4,7.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.47 (ddt, J = 20.6, 13.4, 6.5 Hz, 2H), 3.64 (ddt, J = 15.8, 10.8, 5.2 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.71 (m, 1H). LCMS (MH+): 546.
Primer 43: (S)-8-(5-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pyrozol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0546]
22
[0547] Korak 1: U (R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (1.00 g, 3.44 mmol, Intermedijer 3) u 1,4-dioksanu (100 mL) dodat je 3,5-dihloropiridazin (512 mg, 3.44 mmol) i Cs2CO3(3.36 g, 10.3 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100°C u trajanju od 182 h. U toku ovog vremena, u reakciju je sipan dodatni 3,5-dihloropiridazin (2.56 g, 17.2 mmol) na t = 86 h. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc/heptan) dalo je 3-hloro-5-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol- 1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]piridazin kao 3:2 smešu (R)-3-hloro-5-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazina i (R)-5-hloro-3-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil)- 2,2,2-trifluoroetoksi)piridazina respektivno.
[0548] Korak 2: U rastvor smeše (R)-3-hloro-5-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazina/(R)-5-hloro-3-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazina iz Koraka 1 u 1,4-dioksanu (19 mL) dodat je 2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (980 mg, 2.83 mmol), Cs2CO3(2.30 g, 7.07 mmol), Pd2(dba)3(432 mg, 0.471 mmol) i rac-BINAP (587 mg, 0.940 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 60 °C u trajanju od 60 h. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(5-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)- 2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu. Korak 3: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobila (S)-8-(5-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)-3-(etoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca.
[0549] Korak 4: Hidroliza (S)-8-(5-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-l-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)-3-(etoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
22
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.66 - 1.80 (m, 4 H), 2.11 (dd, J = 13.45, 7.05 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 3.16 (d, J = 11.81 Hz, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.37 - 3.65 (m, 4 H), 4.03 - 4.19 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.39 Hz, 1 H), 6.95 (q, J = 6.39 Hz, 1 H), 7.43 - 7.57 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.39 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.49 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 551
Primer 44: (S)-8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dekan-3-karboksilna kiselina i Primer 45: (S)-8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)- 2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0550]
Primer 45 X = Cl
Primer 44: X = H
[0551] Korak 1: U rastvor 2-hloro-4-nitropiridina (200 mg, 1.00 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodat je (R)- 1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (368 mg, 1.27 mmol) i Cs2CO3(828 mg, 2.54 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C u trajanju od 12 h, zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silka gela (EtOAc/heptan) dalo je (R)-2-hloro-4-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) piridin kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0552] Korak 2: U rastvor (R)-2-hloro-4-(1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) piridina (227 mg, 0.57 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je 2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3- dikarboksilat (237 mg, 0.68 mmol), Cs2CO3(557 mg, 1.71 mmol), BINAP (142 mg, 0.23 mmol) i Pd2(dba)3. Reakcija je zagrevana do 60 °C u trajanju od 3 d, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalnofazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je 2-benzil 3-etil 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
22
[0553] Korak 3: Hidroliza 2-benzil 3-etil 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je 2-((benziloksi) karbonil)-8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-triftuoroetoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu.
[0554] Korak 4: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A praćenog pomoću nromalno-faznog prečišćavanja preko silika gela (EtOAc:heptan) obezbeđujući oba jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance (120 mg i 75 mg za des-hloro analog).
[0555] 8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.52 - 1.76 (m, 4 H) 1.95 - 2.15 (m, 1 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.87 (s, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 4.13 (m, 1 H) 6.39 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.83 -6.97 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.74 Hz, 1 H) 7.81 - 8.00 (m, 2 H). LCMS (MH+): 550.
[0556] 8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.47 - 1.71 (m, 4 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.73 (s, 1 H) 3.02 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 - 4.03 (m, 4 H) 6.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.43 - 6.51 (m, 1 H) 6.72 - 6.85 (m, 2 H) 7.30 - 7.51 (m, 3 H) 7.52 -7.61 (m, 1 H) 7.67 (d, J=7.86 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H). LCMS (MH+): 516.
Primer 46: 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-fenoksipirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0557]
[0558] Korak 1: U rastvor 2-benzil 3-etil 8-(4-hloro-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-lil)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (sporedni proizvod iz Koraka 3, Primer 30a) (250 mg, 0.347 mmol) u 1,4-dioksanu (9.0 mL)
22
dodat je fenol (1.00 g, 10.6 mmol) i Cs2CO3(3.65 g, 11.2 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C u trajanju od 12 h, zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 12 g Isco RediSep silika kertridžu (EtOAc/heptan) dalo je 2-benzil 3-etil 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pyrazzol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-fenoksipirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0559] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobio (etil 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-fenoksipirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0560] Korak 3: Hidroliza etil 8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6- fenoksipirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.36 (br. s., 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.92 - 3.17 (m, 2 H), 3.24 - 3.60 (m, 4 H), 3.96 (dd, J = 9.13, 6.88 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 2.29 Hz, 1 H), 6.27 - 6.33 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 (dd, J = 8.44, 1.90 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.49 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.25 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 642.
Primer 47: (3S)-8-(2-Amino-6-(1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0561]
[0562] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa 1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanolom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (m, 1H), 1.62 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.49 (m,
22
2H), 3.65 (dq, J = 10.7, 5.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H). LCMS (MH+): 611.
Primer 48: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0563]
[0564] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d) počevši sa 1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanolom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (q, J = 5.8, 5.2 Hz, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J= 11.7Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.66 (ddt, J = 15.0, 10.7, 5.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 611.
Primer 49: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0565]
2
[0566] Korak 1: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-5-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (660 mg, 0.95 mmol) u dioksanu (12 mL) dodata je (3-(metilsulfonil)fenil)boronska kiselina (285 mg, 1.43 mmol), Pd2(dppf)Cl2(70 mg, 0.095 mmol) i Na2CO3(6.0 mL, 2.0 M, vodeni rastvor). Reakcija je zagrevana do 90 °C u trajanju od 2 h, zatim hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo. Ostatak je apsorbovan u CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom i ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4- hloro-3’-(metilsuffonyl)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0567] Korak 2: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 0.65 mmol) u DMF (10 mL) dodat je tributil(prop-1-enil)stanan (258 mg, 0.78 mmol), Pd(t-Bu3P)2(33 mg, 0.065 mmol) i CsF (217 mg, 1.43 mmol). Reakcija je zagrevana do 130 °C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 časa, zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između vode i CH2Cl2, i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0568] Korak 3: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (200 mg, 0.26 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je 10% Pd/C (200 mg) i reakciona smeša je mešana pod 1 atm H2u trajanju od 12 h. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0569] Korak 4: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-2,3-dikarboksilata u CH2Cl2(4 mL) ukapavanjem je dodavan TFA (2.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim koncentrovana in vacuo. pH je podešen do 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4,
2 1
filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/MeOH) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 8.41 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H). LCMS (MH+): 649.
Primer 50: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3’-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0570]
[0571] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-(prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (Primer 49) izostavljanjem reakcije hidrogenizacije olefina iz Koraka 3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.46-8.42 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 33.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 23.9 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.39-5.86 (m, 1H), 5.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.62 (m, 4H). LCMS (MH+): 647.
Primer 51a: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0572]
2 2
[0573] Korak 1: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (660 mg, 0.95 mmol) u dioksanu (12 mL) dodata je fenil boronska kiselina (290 mg, 2.4 mmol), Pd2(dppf)Cl2(70 mg, 0.095 mmol) i Na2CO3(6.0 mL, 2.0 M, vodeni rastvor). Reakciona smeša je zagrevana do 90 °C u trajanju od 2 h, zatim hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo, i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko Na2SO4. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0574] Korak 2: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (550 mg, 0.75 mmol) u CH2Cl2(4 mL) ukapavanjem je dodavan TFA (2.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, i koncentrovana in vacuo. pH je podešen do 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno fazne kolone silika gela (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0575] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J1= 6.08 Hz, J= 1.88 Hz, 1H),7.62 (m,2H), 7.56-7.44 (m,7H),7.39-7.35 (m, 2H), 6.72 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 4.18 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 2H),3.41(m,2H), 2.98 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 11.24 Hz,1H), 2.12-2.06 (m,1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.52 (m, 4H). LCMS (MH+): 604.5
2
Primer 51b: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:3’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0576]
[0577] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(b-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 51a) počevši sa (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilatom (proizvod iz Koraka 4, Primer 63ao).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 1.32 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 5H), 2.12 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 12.3, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 9H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 14H). LCMS (MH+): 604.
Primer 52a: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0578]
[0579] Korak 1: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (proizvod iz Koraka 1, Primer 34w) (273 mg, 0.34 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodata je (3,4-dimetilfenil)boronska kiselina (77 mg, 0.51 mmol), KHCO3(341 mg, 3.40 mmol),
2 4
i Pd(PCy3)2(34 mg, 0.051 mmol). Reakcija je zagrevana do 100 °C u trajanju od 44 h. U reakciju je dodato još Pd(PCy3)2(68 mg, 0.10 mmol) na t = 16 i 39 h. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na 12 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4- dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan- 2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0580] Korak 2: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka B da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan- 3-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.
[0581] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0582] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 16a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 52a).
Tabela 16a
2
Tabela 16b
2 Primer 53: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0583]
[0584] Korak 1: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (600 mg, 0.89 mmol) u dioksanu (12 mL) dodata je (3-(metilsulfonil)fenil)boronska kiselina (275 mg, 1.3 mmol), Pd2(dppf)Cl2(65 mg, 0.095 mmol) i Na2CO3(6.0 mL, 2.0 M, vodeni rastvor). Reakcija je zagrevana do 90 °C u trajanju od 2 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je apsorbovan u CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko Na2SO4. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) daje (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0585] Korak 2: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 0.65 mmol) u DMF (10 mL) dodat je tributil(prop-1-enil)stanan (258 mg, 0.78 mmol), Pd(t-Bu3P)2(33 mg, 0.065 mmol) i CsF (217 mg, 1.43 mmol). Reakcija je zagrevana do 130 °C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 h, zatim hlađena do sobne temperature i podeljena između vode i CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0586] Korak 3: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata u CH2Cl2(4 mL) ukapavanjem je dodat TFA (2.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim koncentrovana in vacuo. pH je podešena do 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.
2
Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en- 1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0587] Korak 4: Hidroliza (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bi- fenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H,J=7.4 Hz), 7.50 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.21 (m, 4H), 3.10 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H),1.95 (m, 1 H), 1.86 (m, 3 H), 1.30 (m, 4 H). LCMS (MH+): 646.
Primer 54a: (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0588]
[0589] Korak 1: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (proizvod iz Koraka 2, Primer 53) (200 mg, 0.26 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je 10% Pd/C (200 mg) i reakciona smeša je mešana pod 1 atm H2u trajanju od 12 h. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se obezbedio (S)- 2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0590] Korak 2: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5] dekan-2,3-
2
dikarboksilata u CH2Cl2(4 mL) ukapavanjem je dodavan TFA (2.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim koncentrovana in vacuo. pH je podešena do 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (CH2Cl2/Me- OH) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0591] Korak 3: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H,J=7.8 Hz), 7.60 (m, 3 H), 7.29 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.31 (m, 4H), 3.30 (m, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H),1.95 (m, 1 H), 1.54 (m, 6 H), 0.95 (m, 3 H). LCMS (MH+): 649.
Primer 54b: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro(4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0592]
[0593] Korak 1: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (350 mg, 0.56 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodat je BoC2O (436 mg, 2.0 mmol) i Et3N (306 mg, 3.03 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim je koncentrovana in vacuo i prečišćena na normalno-faznom silika gelu (etil acetat/heksani) da bi se dobio (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino- 6-((R)-1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao žuta čvrsta supstanca.
[0594] Korak 2: Rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (150 mg, 0.2 mmol), 4-izopropoksifenil boronske kiseline (44 mg, 0.25 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02
2
mmol) u dioksanu (3.0 mL) / vodenom rastvoru Na2CO3(3.0 mL, 2.0 M, vodeni rastvor) mešan je na 90 °C u trajanju od 2 h. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/ Heks. = 10 do 50 %) do (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata kao bele čvrste supstance.
[0595] Korak 3: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (130mg, 0.164 mmol) u CH2Cl2(4 mL) dodat je TFA (1 mL) i reakciona smeša je mešana na 25 °C u trajanju od 12 h. Smeša je koncentrovana i neutralizovana do pH 7-8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobio (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0596] Korak 4: Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.58 (m, 4H), 2.04 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 21.2, 10.1, 6.4 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 12.4, 11.2, 6.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.54 (m, 9H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (MH+): 663.
Primer 54c: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0597]
24
[0598] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 54b) supstitucijom 4-propoksifenil boronske kiseline za 4-izopropoksifenil boronsku kiselinu u Koraku 2.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.80 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 13.3, 9.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 15.9, 11.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.97 (dt, J = 13.1, 7.3 Hz, 3H), 4.88 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (m, 9H), 7.72 (m, 1H). LCMS (MH+): 662.
Primer 54d: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0599]
[0600] Korak 1: U smešu 2-hloro-4-(metilsulfonil)benzojeve kiseline (5 g, 21.3 mmol) u anhidrovanom metanolu (100 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (0.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan u trajanju nod 18 h na refluksu. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u CH2Cl2i isprana rastvorom NaHCO3i fitiološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio metil 2-hloro-4-(metilsulfonil) benzoat kao bela čvrsta supstanca.
[0601] Korak 2: U smešu metil 2-hloro-4-(metilsulfonil)benzoata (2.2 g, 8.9 mmol), PhB(OH)2(1.31 g, 10.8 mmol), DME (12 mL) i 2M Na2CO3(6 mL) dodat je Pd(PPh3)4(515 mg). Smeša je zagrevana u trajanju od 20 min na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru, i zatim je ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na mormalnofaznom silika gelu (heksan/EtOAc) dalo je metil 5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0602] Korak 3: U rastvor CaCl2(1.52 g, 13.78 mmol) u EtOH (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je metil 5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-karboksilat (2 g, 6.9 mmol) u THF (50 mL), zatim je dodat NaBH4(1.0 g, 27.6 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h, zatim koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa etil acetatom, 5% HCl i fiziološkim rastvorom. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu dalo je (5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metanol kao belu čvrstu supstancu.
[0603] Korak 4: U rastvor (5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metanola (1 g, 3.8 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (2.4 g, 5.71mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena direktno na normalno-faznom silika gelu da bi se dobio 5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-karbaldehid kao bela čvrsta supstanca.
[0604] Korak 5: U rastvor 5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-karbaldehida (1 g, 3.8 mmol) dodat je TMS-CF3(1.0 g, 7.7 mmol) u THF (10 mL). Reakcija je hlađena do 0 °C i ukapavanjem je dodavan TBAF (0.57 mL, 0.57 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h, zatim je 3 N HCl (2 mL) dodat u smešu i reakciona smeša je mešana dodatnih 30 min. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na normalnom-faznom silika gelu dalo je 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[ 1,1’-bifenil]-2-il)etanol kao belu čvrstu supstancu.
[0605] Korak 6: U smešu 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etanola (720 mg, 2.2 mmol)) u CH2Cl2(50 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (1.1 g, 2.6mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena direktno na normalno-faznom silika gelu da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etanon kao bela čvrsta supstanca.
[0606] Korak 7: Hiralna redukcija 2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-(1,1’-bifenil]-2-il)etanona upotrebom hidrogenizacije katalizovane kompleksom iridijuma kao što je opisana za Intermedijer 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)- 2,2,2-trifluoroetanol, dala je (R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etanol kao belu čvrstu supstancu.
[0607] Koraci 8-11: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 10d), Koraci 1-4.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.63 (q, J = 5.7, 4.9 Hz, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 31.0 Hz, 5H), 3.50 (dddd, J = 18.0, 13.4, 9.5, 5.1 Hz, 2H), 3.66 (ddt, J = 15.9, 10.6, 4.6 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.17 (s, 1H). LCMS (MH+): 607.
Primer 54e: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5)dekan-3-karboksilna kiselina
[0608]
[0609] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 54b) zamenom 4-izopropoksifenil boronske kiseline u Koraku 2 sa (3-fluoro-4-propoksifenil)boronskom kiselinom (CAS# 192376-68-4).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.86 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.83 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.50 (s, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (m, 2H). LCMS (MH+): 681.
Primer 54f: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-[1,1’;3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0610]
[0611] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 54b) zamenom 4-izopropoksifenil boronske kiseline u Koraku 2 sa 3,4-dimetilfenil boronskom kiselinom.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (s, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 2.37 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2
24
Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.64 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 633.
Primer 54g: (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluorocthoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5)dekan-3-karboksilna kiselina
[0612]
[0613] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 54b) supstitucijom fenil boronske kiseline za 4-izopropoksifenil boronsku kiselinu u Koraku 2.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.62 (s, 4H), 2.06 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.53 (s, 3H), 7.66 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (MH+): 604.
Primer 54h: (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazespiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0614]
[0615] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 34c) upotrebom (R)-2-benzil 3-etil 8-(2amino-6-((R)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan- 2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.59 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.03 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.4,9.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 15.3, 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (MH+): 562.
Primer 54i: (R)-S-(2-amino-6-((S)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0616]
[0617] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 34c) upotrebom upotrebom (R)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((S)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dekan-2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.49 (dd, J = 13.6, 8.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.71 (dt, J = 16.0, 6.6 Hz, 4H), 1.28 (s, 0H).LCMS (MH+): 562.
Primer 54j: (S)-S-(2-amino-6-((S)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0618]
24
[0619] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1Hpirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 34c) upotrebom (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((S)-1-(2-bromo-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 6H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H). LCMS (MH+): 562.
Primer 54k: (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0620]
[0621] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 1m) upotrebom (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino6-((S)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.04 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 11.1 Hz, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 4.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (q, J = 6.5 Hz,
24
1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (MH+): 635.
Primer 541: (R)-S-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina [0622]
[0623] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 1m) upotrebom (R)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((S)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 7.79 - 7.69 (m, 0H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 0H), 7.45 (s, 0H), 7.42 - 7.35 (m, 0H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 6.77 (q, J = 6.5 Hz, 0H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 4.10 (t, J = 8.2 Hz, 0H), 3.68 (dd, J = 13.9,6.3 Hz, 0H), 3.58 - 3.43 (m, 0H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 0H), 3.11 (d, J = 11.8 Hz, 0H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 0H), 1.59 (d, J = 11.4 Hz, 0H), 1.59 (s, 0H).. LCMS (MH+): 635.
Primer 54m: (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0624]
24
[0625] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (R)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (Primer 1m) upotrebom (R)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 6H), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 8H), 1.99 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 5H). LCMS (MH+): 635.
Primer 55an: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0626]
[0627] Korak 1: U rastvor (R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanola (150 mg, 0.60 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin-2-amin (120 mg g, 0.71 mmol) i Cs2CO3(290 mg, 0.88 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u trajanju od 30 h. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature. EtOAc je dodat i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (R)-4-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloropirimidin-2-amin kao bezbojno ulje.
[0628] Korak 2: U rastvor (R)-4-(1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-hloropirimidin-2-amina (19 mg, 0.50 mmol) u dioksanu (25 ml) dodat je (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat (175 mg, 0.50 mmol) i natrijum bikarbonat (210 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100 °C u trajanju od 48 h. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-
24
amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0629] Korak 3: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (190 mg, 0.27 mmol) dodat je NaOH (100 mg, 0.26 mmol) u 15 mL THF/EtOH/H2O (2/1/2.5) i reakcija je mešana u trajanju od 12 h na sobnoj temperaturi. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se uklonila većina organskih rastvarača i pH je podešen do 6 sa 1 N HCl. Dodat je EtOAc i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobila (S)-8-(2- amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2-(benziloksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0630] Korak 4: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2-((benziloksi) karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (80 mg, 0.12mmol) u dioksanu (1 mL)/ Na2CO3(1.0 mL, 2 M, vodeni rastvor) dodati su (3-metoksifenil)boronska kiselina (22 mg, 0.14 mmol) i Pd(dppf)2(8 mg, 0.01 mmol). Reakciona posuda je degazirana i ponovo napunjena argonom preko balona 3 puta i reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 4 h. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću reverzno-fazne kolone silika gela (H2O/NH4OH/MeOH) dalo je (S)-8-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0631] Korak 5: N-CBZ deprotekcija je postignuta preko postupka A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca izolovana kao cviterjonski oblik.
[0632] Upotrebom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 17a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan- 3-karboksilnu kiselinu (Primer 55an) upotrebom odgovarajuće boronske kiseline ili boronata. U nekim slučajevima, reakcija kuplovanja Cy je izvedena pre uklanjanja etil estra i N-CBz (videti alternativne Korake 3a i 4a) kao što je navedeno u šemi. U slučajevima iz Primera 55al i 55am, racemski 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol je korišćen nasuprot (R)- 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanolu za sve druge primere.
24
Tabela 17a
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
Tabela 17b
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
Primer 56: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il) fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0633]
2
[0634] Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il)etoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (sporedni proizvod iz N-CBZ deprotekcije iz Primera 55bi) upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.43 - 3.58 (m, 2 H) 3.60 -3.80 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 5.49 - 5.65 (m, 1 H) 6.50 - 6.67 (m, 2 H) 6.77 - 6.92 (m, 2 H) 7.43 - 7.63 (m, 4 H). LCMS (MH+): 585.
Primer 57: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidrohinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazespiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0635]
[0636] Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidrohinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)- 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (sporedni proizvod iz N-CBZ deprotekcije iz Primera 55bk) upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.54 - 1.66 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.37 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.97 -4.08 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 5.50 - 5.58 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 1 H)
2
7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H). LCMS (MH+): 583
Primer 58: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrehydrohinazolin-6-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0637]
[0638] Hidroliza (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidrohinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (sporedan proizvod iz N-CBZ deprotekcije iz Primera 55bk) upotrebom LiOH opšteg postupka dala je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.43 - 3.75 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.00 -4.07 (m, 2 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 5.45 - 5.64 (m, 1 H) 6.56 - 6.67 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H). LCMS (MH+): 585.
Primer 59a: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0639]
[0640] N-CBZ deprotekcija je izvedena upotrebom postupka B sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-(benziloksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (75 mg, proizvod iz Koraka 3, Primer 55an) dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
2
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.50 - 1.68 (m, 4 H) 1.96 (s, 2 H) 2.04 (dd, J=13.35, 7.20 Hz, 1 H) 2.31 (dd, J=13.35, 9.10 Hz, 1 H) 3.07 - 3.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 -3.73 (m, 2 H), 4.06 (dd, J=9.13, 7.17 Hz, 1 H) 5.52 (s, 1 H) 6.57 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H); LCMS (MH+): 531.
Primer 59b: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0641]
[0642] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za Primer 10e, počevši sa (R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2-il)etanolom.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 (dt, J = 12.5, 5.3 Hz, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.97 (dt, J = 12.3, 5.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.37 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (m, 4H); LCMS (MH+): 562.
Primer 59c: (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluorohinolin-6-il)-2-metilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0643]
[0644] Korak 1: U rastvor 4-bromo-2-metilbenzojeve kiseline (5.0 g, 23.2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je kalijum karbonat (6.4 g,46.4 mmol) i jodometan (6.6 g, 46.479 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h, zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom.
2
Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je metil 4-bromo-2-metilbenzoat kao bezbojno ulje.
[0645] Korak 2: U rastvor metil 4-bromo-2-metilbenzoata (2 g, 8.7 mmol) u THF (20 mL) dodat je LAH (663 mg,17.5 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, zatim razblažena sa NaOH (1.0M, 10 mL) i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je (4-bromo-2-metilfenil)metanol kao bezbojno ulje.
[0646] Korak 3: U rastvor (4-bromo-2-metilfenil)metanola (1.8 g, 8.1 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (5.1 g, 12.1 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, zatim razblažena vodom i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je 4- bromo-2-metilbenzaldehid kao žuto ulje.
[0647] Korak 4: U rastvor 4-bromo-2-metilbenzaldehida (1.5 g, 7.5 mmol) u THF (20 mL) dodat je TMSCF3(2.2 g, 15.5 mmol) na 0°C i zatim TBAF (1.1 mL, 1.0 M in THF). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h, zatim razblažena sa HCl (3.0 M, 10 mL), mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je 1-(4-bromo- 2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0648] Korak 5: U rastvor 1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanola (1.8 g, 6.7 mmol) u CH2Cl2(20 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (3.4 g, 8.1 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim je razblažena vodom (10 mL) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je 1-(4-bromo-2- metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanon kao žuto ulje.
[0649] Korak 6: Hiralna redukcija 1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanona upotrebom hidrogenizacije katalizovane kompleksom iridijuma kao što je opisano za Intermedijer 1, (R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanol daje (R)-1-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetanol.
[0650] Koraci 7: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 55an) Koraci 4-5. 3-Fluoro-6-(4,4,5,5-
2
tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolon je korišćen kao Suzuki kuplujući partner (CAS# 1251731-31-3).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.28 (s, 1H), 1.59 (s, 4H), 2.04 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.3,9.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.87 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (m, 3H), 8.80 (m, 1H). LCMS (MH+): 611.
Primer 59d: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-etil-4-(3-fluorohinolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0651]
[0652] Korak 1: U 0 °C rastvor LDA (10.7 mL, 21.39 mmol) u THF (20 mL) dodata je 4-bromo-2-metilbenzojeva kiselina (2 g, 9.3 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h, hlađena do -70 °C i zatim je ukapavanjem dodavan MeI (2.3 mL, 37.20 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do 0 °C, mešana u trajanju od 3 h, zatim ugašena sa H2O i pH je podešen do 1-2 sa 3 N HCl. Smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću normalno-fazne kolone silika gela dalo je 4-bromo-2-etilbenzojevu kiselinu kao belu čvrstu supstancu.
[0653] Korak 2: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3- fluorohinolin-6-il)-2-methytfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnu kiselinu (Primer 59c) počevši sa 4-bromo-2-etilbenzojevom kiselinom umesto 4-bromo-2-metilbenzojeve kiseline.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.29 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.59 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 4H), 2.04 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 21.5, 6.9 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 15H), 5.56 (s, 1H), 7.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 8.11 (m, 5H), 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS (MH+): 626.
2 1
Primer 60: 9-(2-Amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilna kiselina [0654]
[0655] Korak 1: U rastvor metil 3,9-diazaspiro[5.5]undekan-10-karboksilata (30 mg, 0.14 mmol) u dioksanu (2 mL) / i-PrOH (2 mL) dodat je 4-hloro-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metilpirazol-lil)fenil]-2,2,2-trifluoro-etoksi]pirimidin- 2-amin (92 mg, 0.22 mmol), i reakcija je zagrevana na 100°C pod mikrotalasima u trajanju od 3 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/H2O/0.5% TFA) da bi se dobio metil 9-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0656] Korak 2: Hidroliza metil 9-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilata upotrebom LiOH opšteg postupka daje jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.22 - 1.37 (m, 1 H) 1.30 - 1.30 (m, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.29 (dd, J=12.59, 6.83 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=1.90 Hz, 3 H) 3.07 - 3.24 (m, 2 H) 3.59 - 3.90 (m, 4 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.40 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 6.88 - 7.02 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.34 Hz, 1 H). LCMS (MH+): 581.
Primer 61: (S)-8-(2-Amino-6-((4-(3-metil-1H-indaksol-6-il)fenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0657]
2 2
[0658] Korak 1: Smeša 4-bromofenola (173 mg, 1.00 mmol), 4-hloro-6-(hlorometil)pirimidin-2-amina (CAS#: 92311-35-8) (178 mg, 1.16 mmol) i K2CO3(175 mg, 1.00 mmol) u DMF (5 mL) zagrevana je do 100°C u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ostatak je apsorbovan u EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/petrol etar) dalo je 4-((4-bromofenoksi)metil)-6-hloropirimidin-2-amin kao belu čvrstu supstancu.
[0659] Korak 2: Smeša 4-((4-Bromofenoksi)metil)-6-hloropirimidin-2-amina (454 mg, 1.4 mmol), (S)-2-benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 1.44 mmol) i NaHCO3(605 mg,7 mmol) u dioksanu (5 mL) zagrevana je do 100°C u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/petrol etar) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-bromofenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0660] Korak 3: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-bromofenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (550 mg, 0.9 mmol) u acetonitrilu (5 mL) ukapavanjem je dodavan TMSI (705 mg, 3.5 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2 h, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(20 mL), zatim je usledilo uzastopno dodavanje Et3N (267 mg, 2.6 mmol) i (BOC)2O (285 mg, 1.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h zatim koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (CH2Cl2/Me- OH) daje (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-bromofenoksi) metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan- 2,3-dikarboksilat kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
[0661] Korak 4: Smeša (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-bromofenoksi) metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (350 mg, 0.56 mmol), 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola (285 mg, 1.1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.09 mmol) u dioksanu (5 mL)/vodeni rastvor Na2CO3(2.0 M, 5 mL) zagrevana je do 90 °C u trajanju
2
od 4 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, čvrste supstance su otfiltrirane i rastvor je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (CH2-Cl2/MeOH) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-(3- metil-1H-indazol-6-il)fenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao braon čvrstu supstancu.
[0662] Korak 5: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoksi)metil)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (150 mg, 0.19 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je TFA (3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i dobijeni materijal je podeljen između CH2Cl2i zasićenog NaHCO3, iekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-etil 8-(2- amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao braon čvrstu supstancu.
[0663] Korak 6: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoksi)metil) pirimidin-4-il)- 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (70 mg, 0.11 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je 4 N NaOH (3 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rablažen vodom (5 mL) i pH je podešen do 6-7. Istaložena Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i filter kolač je ispran hladnom vodom, zatim sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.72-7.70 (d, 1 H), 7.61-7.59 (d, 3 H), 7.31-7.30 (d, 1 H), 7.06-7.04 (d, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.87-3.83 (q, 1 H), 3.46-3.41 (m, 4 H), 3.08-3.06 (d, 1 H), 2.98-2.95 (d, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.16-2.13 (m, 1 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.44 (m, 4 H). LCMS (MH+): 514.
Primer 62: (S)-8-(2-amino-6-((5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina
[0664]
2 4
[0665] Korak 1: Smeša (2-bromo-4-hlorofenil)metanola (173 mg, 1. mmol), 4-hloro-6-(hlorometil)pirimidin- 2-amina (178 mg, 1.16 mmol) i K2CO3(175 mg, 1.00 mmol) u DMF (5 mL) zagrevana je do 100 °C u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na mormalno-faznom silika gelu (EtOAc/petrol etar) dalo je 4-((2-bromo-4-hlorobenzil)oksi)-6-hloropirimidin-2-amin kao belu čvrstu supstancu.
[0666] Korak 2: Smeša 4-((2-bromo-4-hlorobenzil)oksi)-6-hloropirimidin-2-amina (300 mg, 1.1 mmol), (S)-2- benzil 3-etil 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (400 mg, 1.2 mmol) i NaHCO3(550 mg,7 mmol) u dioksanu (5 mL) zagrevana je do 100 °C u trajanju od 12 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, vodom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (EtOAc/petrol etar) dalo je (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-hlorobenzil)oksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao belu čvrstu supstancu.
[0667] Korak 3: U rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-hlorobenzil)oksi)pirimidin-4-il)-2,8- diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (500 mg, 0.8 mmol) u acetonitrilu (5 mL) ukapavanjem je dodavan TMSI (705 mg, 3.5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u trajanju od 2 h, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(20 mL), zatim je usledilo uzastopno dodavanje Et3N (267 mg, 2.6 mmol) i (BOC)2O (285 mg, 1.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, zatim koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-hlorobenzil)oksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
[0668] Korak 4: Smeša (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((2-bromo-4-hlorobenzil) oksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (300 mg, 0.4 mmol), (3-
2
(metilsulfonil)fenil)boronske kiseline (280 mg, 1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.09 mmol) u dioksanu (5 mL)/vodeni rastvor Na2CO3(2.0 M, 5 mL) zagrevana je do 90 °C u trajanju od 4 h. Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature, čvrste supstance su otfiltrirane i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na normalno-faznom silika gelu (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0669] Korak 5: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-etil 8-(2-amino-6-((5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (200 mg, 0.25 mmol) u CH2Cl2(5 ml) dodat je TFA (3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i ostatak je podeljen između CH2Cl2i zasićenog NaHCO3. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (CH2Cl2/MeOH) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((5-hloro- 3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0670] Korak 6: U rastvor (S)-etil 8-(2-amino-6-((5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilata (100 mg, 0.13 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je 4 N NaOH (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom (5 mL) i pH je podešen do 6-7. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, filter kolač je ispran hladnom vodom, zatim sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca izolovana kao cviterjonski oblik.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.94 (m, 2 H), 7.59-7.57 (m, 3 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H),2.32 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.61 (s, 4 H). LCMS (MH+): 573.
[0671] Sledeći estri su izolovani kao TFA ili HCl so formirana u toku postupka HPLC prečišćavanja korišćenog za izolaciju krajnjih jedinjenja.
Primer 63bd: (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat [0672]
2
[0673] Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (iz Koraka 3, Primer 1m, 220 mg, 0.3 mmol) u EtOAc (5 mL) je hidrogenizovan upotrebom postupka A upotrebom H-Cube aparata i 10% (tež./tež.) Pd/C kertridža sa stopom protoka od 1.0 mL/min na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje na nomrlano-faznom silika gelu (EtOAc/heptan) dalo je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) py rimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
Primer 63kp: (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0674]
[0675] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 63bd) upotrebom postupka A da bi se uklonila N-CBz grupa.
Primer 63i: (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0676]
2
[0677] Rastvor (S)-2-benzil 3-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin- 4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (iz Koraka 3, Primer 34c, 315 mg, 0.43 mmol) u acetonitrilu (300 mL) dodat je TMSI (0.13 mL, 0.9 mmol) [Postupak B]. Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature dodatnih 30-40 min, zatim hlađena do 0-5 °C i dodat je 2 M HCl u dietil etru (0.5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim koncentrovana in vacuo. Normalno-fazna hromatografija na silika gelu daje jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0678] Etil estarski prolekovi u Tabeli 18a su pripremljeni uklanjanjem N-CBZ grupe pomoću postupka A ili postupka B, kao što je prikazano u daljem tekstu.
2
18a
a
abel
T
Tabela 18b
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
41
41
41
41
41
41
41
Primer 64a: (S)-Oktil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0679]
[0680] U bočicu opremljenu Dean Stark uređajem dodati su (2S)-8-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-hloro-2-(3-metil pirazol- 1-il)fenil]-2,2,2-trifluoroetoksi]pirimidin-4-il]-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilna kiselina (1 g, 1.78 mmol), toluen (25 mL) i monohidrat p-toluen sulfonske kiseline (336 mg, 1.77 mmol) i n-oktanol (690 mg, 5.30 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 48 h, hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na 120 g Isco RediSep silika kertridža (CH2Cl2/McOH/ NH4OH) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu.
[0681] Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 19a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-oktil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 64a), upotrebom odgovarajućeg alkohola.
42
Tabela 19a
Tabela 19b
42
Primer 65a: (S)-Terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0682]
[0683] Korak 1: U smešu (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-((benziloksi)karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (2.8 g, 4.1 mmol) u t-BuOH (50 mL) dodati su BOC2O (3.5 g, 16.5 mmol) i DMAP (0.201 g, 1.65 mmol) i reakcija je zagrevana do 50°C u trajanju od 45 min. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje na 220 g Isco RediSep silika kertridža (EtOAc/heptan) dalo je (S)-2-benzil 3-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0684] Korak 2: U rastvor (S)-2-benzil 3-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (1.35 g, 1.7 mmol) u EtOAc (130 mL) dodat je 5% (tež./tež.) Pd/C (130 mg). Rastvor je degaziran, napunjen sa 1 atm H2(balon) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3.5 h. Zatim su čvrste supstance filtrirane kroz celit, isprane sa EtOAc/metanolom i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje na 220 g Isco RediSep silika kertridža (CH2Cl2/MeOH/ NH4OH) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0685] Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 20a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 65).
Tabela 20a
42
Tabela 20b
42 Primer 66a: (S)-2-(Dimetilamino)etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat [0686]
[0687] Korak 1: U smešu (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (85 mg, 0.16 mmol) u THF (10 mL) dodat je BOC2O (4 g, 18.6 mmol) u THF (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Zatim je rekcija razblažena sa CH2Cl2, hlađena do 0 °C i pH je podeđena do 2 sa 2 N HCl. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa CH2Cl2i koncentrovana in vacuo da bi se dobila (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0688] Korak 2: U rastvor (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2-(terc-butoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 2.45 mmol) u DMF (24 mL) dodati su (2-hloro-etil)-dimetil-amin hidrohlorid (535 mg, 3.7 mmol) i K2CO3(1.0 g, 7.4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u trajanju od 16 h. Zatim je reakcija hlađena do sobne temperature, podeljena između EtOAc i vode i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje preko prep-HPLC hromatografije na koloni (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dalo je (S)-2-tertbutil 3-(2-(dimetilamino)etil) 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilat kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0689] Korak 3: U rastvor (S)-2-terc-butil 3-(2-(dimetilamino)etil)8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,3-dikarboksilata (1.4 g, 1.86 mmol) u CH2Cl2(9 mL) dodat je TFA (4.5 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Zatim je reakcija koncentrovana in vacuo i
42
ostatak je podeljen između CH2Cl2i vodenog rastvora NaHCO3, i ekstrahovana. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje preko prep-HPLC hromatografije na koloni (CH2Cl2/EtOH/NH4OH) dalo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0690] Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 21a su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-2-(dimetilamino)etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 66a), upotrebom odgovarajućeg alkilacionog sredstva.
42
a 21 a abel T
Tabela 21b
Primer 67a: (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0691]
4
[0692] U rastvor jedinjenja iz Primera 1m (400 mg, 0.53 mmol) u propan-2-olu (5 mL) dodat je tionil hlorid (2 kapi) na 0°C. Smeša je zagrevana do sobne temperature i zatim zagrevana do refluksa u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, koncentrovana i neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3do pH 7-8. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni pomoću „flash“ kolone (0~10% MeOH u DCM) na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 2.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.24 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 6H). LCMS (MH+): 679.
[0693] Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 22 su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 67a), upotrebom odgovarajućeg alkohola.
Tabela 22a
4 1
Tabela 22b
42
Primer 68a: (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0694]
[0695] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 67a) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]- 4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (Primer 11). Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 23 su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-izopropil 8-(2-amino- 6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 68a), upotrebom odgovarajućeg alkohola.
4
Tabela 23a
Tabela 23b
44
Primer 69a: (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0696]
[0697] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 67a) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)- 2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (Primer 34c).
[0698] Primenom generičke šeme u daljem tekstu, sledeći primeri iz Tabele 24 su pripremljeni kao što je opisano u prethodnom tekstu za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-D,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 68a), upotrebom odgovarajućeg alkohola.
4
Tabela 24a
Tabela 24b
4
Primer 70: (S)-metil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenill-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazespiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0699]
[0700] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 67a) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (Primer 34w).
4
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.51 (q, J = 7.1, 6.7 Hz, 6H), 1.72 (dd, J = 13.0,7.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 4H), 3.50 (tdt, J = 20.3, 13.5, 7.0 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). LCMS (MH+): 655.
Primer 71: (S)-metil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (Primer 67a) počevši sa (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilnom kiselinom (Primer 34u).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.54 (dt, J = 8.9, 6.0 Hz, 5H), 1.75 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.53 (qt, J = 14.0, 7.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 13H), 5.57 (s, 1H), 6.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.02 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). LCMS (MH+):656. LCMS (MH+): 656.
Primer A: In vitro analize inhibicije
Analize TPH1 i TPH2
[0703] Rekombinantni humani TPH1 (rTPH1 GenBank TM pristupni br. NP_004179) je eksprimiran kloniranjem cele humane cDNK TPH1 u bakterijski pMAL-c5E ekspresioni vektor da bi se proizveli TPH1 fuzioni proteini proteina koji se vezuje za maltozu (MBP). E.coli BL21 (DE3) koji sadrži pMAL-c5E-TPH1 je korišćen za generisanje proteina i rekombinantni protein
4
je prečišćen upotrebom standardnih tehnika hromatografije na koloni. TPH1 obeležen sa MBP (MBP-TPH1) je korišćen direktno za skrining jedinjenja kao što je opisano u prethodnom tekstu. Slično su proizvedeni rekombinantni humani TPH2 (rTPH2 GenBank TM pristupni br.173353), PheOH (rPheOH GenBank TM pristupni br. K03020) i TH (rTH GenBank TM pristupni br. L20679) sa MBP obeleživačem.
[0704] Aktivnosti TPH1 su merene u analizi koja sadrži 200 mM amonijum sulfat, 7 mM DTT, 50 µg/mL katalazu, 25 µM amonijum gvožđe sulfat, 50 mM MES, pH 7.1. Test jedinjenja su razblažena u 100% DMSO i dodata u ploču za analizu u 1 µL alikvotama na 100x finalne koncentracije. Pedeset mikrolitara pufera za analizu koji sadrži 30 nM TPH1 enzim (obeležen sa MBP) dodato je u komorice ploče koje sadrže test jedinjenje upotrebom Eppendorf ponavljajuće pipete. Reakcija je započeta dodavanjem 50 µL pufera za analizu koji sadrži 60 µM triptofana i 72 µM 6-6-metiltetra-hidropterina (2x finalna koncentracija) upotrebom Multidrop (LabSystems). Finalni reakcioni uslovi su bili 15 nM TPH1 enzim, 30 µM triptofan, 36 µM 6-metiltetra-hidropterina, 200 mM amonijum sulfat, 7 mM DTT, 25 µg/mL katalaze, 25 µM gvožđe amonijum sulfata, 50 mM MES, pH 7.1, sa atmosferskim kiseonikom na sobnoj temperaturi. Ploča je odmah postavljena na M5 uređaj za očitavanje ploče (Molecular Devices) za kinetičko fluorescentno merenje upotrebom podešavanja ekscitacije od 300 nm i podešavanja emisije od 335 nm. Očitavanja fluorescencije su beležena u kinetičkom modu u trajanju od 300 sekundi (5 minuta).
[0705] Rezultati kinetičke analize za jedinjenja na specifičnim koncentracijama su translatirani u nagibe upotrebom Softmax Pro softvera na Spectramax uređaju za očitavanje, i nagibi inhibicije jedinjenja su upoređivani sa komoricama koje sadrže enzim, supstrat i kofaktor u odsustvu inhibitora (100%) i komorice koje sadrže supstrat i kofaktor u odsustvu enzima (0%). Koncentracija DMSO u analizi bila je 1 %. Tipično, u odsustvu enzima, reakcioni nagibi su bili -0. Vrednosti IC50su određivane upotrebom Graphpad Prism.
[0706] Jedinjenja koja imaju IC50od 10,000 nM ili manje su smatrana aktivnim.
[0707] Inhibicija aktivnosti TPH2 jedinjenjima prema pronalasku je merena slično. U nekim slučajevima, jedinjenja prema pronalasku su pokazala dvostruku inhibiciju oba TPH1 i TPH2.
[0708] Podaci povezani sa inhibitornom aktivnošću jedinjenja prema pronalasku na TPH1 obezbeđeni su u daljem tekstu u Tabeli 25. Jedinjenja koja inhibiraju TPH1 sa IC50od 3,000 nM do 10,000 nM su označena sa . Jedinjenja koja inhibiraju TPH1 sa IC50od manje od 3,000 nM, ali više od 300 nM su označena sa +. Jedinjenja koja inhibiraju TPH1 od 50 nM do 300 nM su označena sa ++. Jedinjenja koja inhibiraju TPH1 sa IC50manjim od 50 nM su označena sa +++. Navedeni estarski prolekovi, na primer, u Tabelama 18a, 19a, 20a i 21a-24a, kao i u Primerima 70 i 71, ne očekuje se da su aktivni u ovoj in vitro analizi.
4
Tabela 25. Rezultati inhibicije TPH1
44
44
Analize inhibicije PheOH i TH
[0709] Nađeno je da određena jedinjenja iz Primera inhibiraju triptofan hidroksilazu (TPH) selektivno u odnosu na fenilalanin hidroksilazu (PheOH). Inhibitorna aktivnost protiv PheOH može biti procenjivana prema postupcima opisanim na primer u J. Med Chem. 10, 64-66 (1967), ili J. Antibiot.35, 458-462 (1982), ili WO 2007/089335.
[0710] Nađeno je da određena jedinjenja prema pronalasku inhibiraju triptofan hidroksilazu (TPH) selektivno u odnosu na tirozin hidroksilazu (TH). Inhibitorna aktivnost protiv TH može biti procenjivana prema postupcima opisanim na primer u Life Sci. 39, 2185-2189 (1986), ili Mol. Pharmacol.41, 339-344 (1992), ili J. Antibiot.35,458-462 (1982), ili WO 2007/089335.
Primer B: Analiza deplecije crevnog 5-HT
[0711] Efikasnost inhibitora TPH1 prema pronalasku je procenjena za sposobnost za smanjivanje crevne koncentracije serotonina kod miševa. Miševi (C57 BL6) su primali jednu dozu od 150 mg/kg test artikla putem oralne gavaže. Svaka životinja je eutanazirana eksangvinacijom pod anestezijom izofluranom. Crevna mukoza jejunuma je izolovana i homogenizirana u 300 µL pufera koji sadrži 0.3M trihlorosirćetnu kiselinu, 0.1 M natrijum acetat, 10 mM EDTA, 20 mM natrijum bisulfat i 50 mM askorbinsku kiselinu. Posle centrifugiranja, nivoi 5-HT u supernatantima su mereni pomoću HPLC. Preostali mukozalni talog je solubilizovan preko noći na 37°C u 0.1% natrijum dodecil sulfatnom puferu u 0.1N NaOH, praćen određivanjem koncentracija proteina upotrebom analize BCA proteina (Pierce, RockfoRd, Il. Nivoi 5-HT su normalizovani prema proteinu i podaci su izraćeni kao srednja vrednost procenta redukcije mukozalnih nivoa 5-HT u odnosu na kontrolu vehikulum ± SEM (procenat redukcije 5-HT). Sve studije na životinjama su izvedene sa protokolima odobrenim od strane Institutional Animal Care and Use Committee.
[0712] Primeri navedeni u Tabeli 26 u daljem tekstu su testirani i nađeno je da izazivaju redukciju u srednjim mukozalnim koncentracijama 5-HT u odnosu na životinje tretirane vehikulumom prema gore opisanoj in vivo analizi. P vrednosti, koje pokazuju statističku značajnost rezultata (ANOVA) date su u tabeli: * označava P<0.05, ** označava P<0.01, *** označava P<0.005 i **** označava P<0.0005.
Tabela 26. In Vivo efikasnost inhibitora TPH1 kod miševa (redukcija mukozalnih koncentracija 5-HT jedan dan posle oralne primene jedne doze od 150 mg/kg)
Primer C: Redukcija mukozalnih koncentracija 5-HT
44
[0713] Primeri navedeni u Tabeli 27 u daljem tekstu su testirani i nađeno je da izazivaju redukciju u srednjim vrednostima mukozalne koncentracije 5-HT u odnosu na životinje tretirane vehikulumom prema sledećoj in vivo analizi.
[0714] Efikasnost inhibitora TPH1 prema pronalasku je procenjena za sposobnost za smanjenje crevne koncentracije serotonina kod miševa. Miševi (C57 BL6) su primali oralnu dozu od 10 ili 50 mg/kg test artikla uveče. Približno 16 h posle prve doze, miševi su primali drugu oralnu dozu od 50 mg/kg odgovarajućeg jedinjenja. Treća oralna doza od 50 mg/kg odgovarajućeg test artikla je primenjivana 12 h posle doze 2. Posle prekonoćnog gladovanja, svaka životinja je eutanizirana eksankvinacijom pod anestezijom izofluranom. Crevna mukoza jejunuma je izolovana i homogenizovana u 300 mL pufera koji sadrži 0.3M trihlorosirćetnu kiselinu, 0.1M natrijum acetat, 10 mM EDTA, 20 mM natrijum bisulfat i 50 mM askorbinsku kiselinu. Posle centrifugiranja nivoi 5-HT u supernatantima su mereni pomoću HPLC. Preostali mukozalni talog je solubilizovan preko noći na 37 °C u 0.1% natrijum dodecil sulfatnom puferu u 0.1N NaOH, što je praćeno određivanjem koncentracija proteina upotrebom analize BCA proteina (Pierce, Rockford, IL). Nivoi 5-HT su normalizovani prema proteinu i rezultati su izraženi kao srednja vrednost procenta redukcije mukozalnih nivoa 5-HT u odnosu na kontrolu sa vehikulumom ± SEM (procenat redukcije 5-HT). Sve životinjske studije su izvedene sa protokolima odobrenim od strane Institutional Animal Care and Use Committee. P vrednosti, koje pokazuju statističku značajnost rezultata (ANOVA) date su u tabeli: * označava P<0.05, ** označava P<0.01, *** označava P<0.005 i **** označava P<0.0005
Tabela 27. In Vivo efikasnost inhibitora TPH1 kod miševa (redukcija mukozalnih koncentracija 5-HT dva dana posle oralne primene jedne doze od 50 mg/kg)
44
Primer D: In vivo analiza za inflamatorne bolesti creva
[0715] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje inflamatornih bolesti creva može biti izmerena, na primer, upotrebom eksperimentalnih modela kolitisa indukovanih trinitrobenzen sulfonskom kiselinom (TNBS), dinitrobenzen sulfonskom kiselinom (DNBS) i dekstran natrijum sulfatom (DSS), kao što su opisali Ghia, J.-E. et al. u Gastroenterol. 137, 1649-60 (2009).
Primer E: In vivo analiza za bolesti niske koštane mase
[0716] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje bolesti niske koštane mase, kao što je osteoporoza, može biti merena, na primer, upotrebom modela osteopenije pacova indukovane ovariektomijom, kao što su opisali Yadav, V. K. Et al. u Nature Med.16, 308-12 (2010).
Primer F: In vivo analiza za PAH
[0717] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH), može biti merena, na primer, upotrebom mišjeg modela hipoksije, kao što su opisali Abid, S. et al. u Am. J. Physiol, Lung Cellular and Molecular Physiology 303, L500-8 (2012), ili upotrebom PAH pacova indukovane monokrotalinom ili modela hronične hipoksije pacova, kao što su opisali Kay, J. M. et al. Respiration 47,48-56 (1985).
Primer G: In vivo analiza za alergijsku inflamaciju disajnih puteva
[0718] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje alergijske inflamacije disajnih puteva, može se meriti, na primer, upotrebom mišjeg modela alergijske astme, kao što su opisali Dürk, T. et al. u Am. J. Respir. Crit. Care Med.187, 476-485 (2013).
Primer H: In vivo analiza za gastrointestinalne poremećaje
44
[0719] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje gastrointestinalnih poremećaja povezanih sa disegulacijom GI serotonergičkog sistema, kao što je emezis indukovan hemoterapijom i sindrom iritabilnog creva, može se meriti, na primer, upotrebom modela emezisa indukovanog hemotarpijom kod feretke, kao što su opisali Liu, Q. et al. u J. Pharmacol. Exp. Ther.325, 47-55 (2008).
Primer I: In vivo analiza za rast tumora
[0720] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje rasta tumora, može se meriti, na primer, upotrebom modela ksenografta rasta tumora holangiokarcinoma, kao što su opisali Alpini, G. et al. u Cancer Res. 68,9184-93 (2008).
Primer J: In vivo analiza za leukemiju
[0721] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje i prevenciju leukemije i ostalih kancera krvi, može se meriti, na primer, upotrebom mišjeg modela leukemije, mišjeg modela sa deficijencijom osteoblasta ili mišjeg modela akutne mijeloidne leukemije, kao što je opisano u WO 2013/074889.
Primer K: In vivo analiza za aterosklerozu
[0722] Korist od jedinjenja prema pronalasku za lečenje ateroskleroze i redukciju nivoa holesterola i trigliceridau plazmi, može se meriti, na primer, upotrebom Apo E -/- ili LDLR -/-mišjih modela razvoja aterosklerotičnih plakova, kao što je opisano u WO 2012/058598.
44

Claims (55)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: prsten A je C3-10cikloalkil, C6-10aril, 4 do 10-člani heterocikloalkil, ili 5 do 10-člani heteroaril; L je O ili NR4; W je N ili CR5; X je N ili CR6; Y je N ili CR7; pri čemu samo jedan od X i Y je N; R1 je H, C1-10alkil, C3-10cikloalkil, fenil, -(CR8R9)pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR11R12 , ili -(CR8R9)pC(O)NR11R12 , pri čemu su navedeni C1-10alkil, C3-10cikloalkil i fenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN, C1-4alkila i C1-4haloalkila; R2 i R3 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila i C1-4haloalkila; R4 je H ili C1-4alkil; R5 i R6 su svaki nezavisno izabrani od H, halo i C1-4alkila; R7 je H, C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 –člani heterocikloalkil, (4-10 –člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10.člani heteroaril, (5-10 –člani heteroaril)-C 15 1-4alkil, NR13R14 , OR , C(O)R16, S(O)qR17, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2-6alkenil, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta izabrana od halo, C1-4alkila, C2-6alkenila, amino, C1-4alkilamino, C2-8dialkilamino, hidroksi i C1-4alkoksi; R8 i R9 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila; 44 R10 je C1-6alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, ORa i NRcRd; R11 i R12 su svaki nezavisno izabrani od H i C1-6alkila; R13 je H ili C1-4alkil; R14 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 – člani heteroaril)-C1-4alkil, C(O)Rb1 , C(O)ORa1 , C(O)NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)2Rb1 , ili S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O) 1 2Rb , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1; ili R13 i R14 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1; R15 je H, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 – člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -članiheteroaril ili (5-10 – člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 –člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1 2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc S(O) c1 2NRc1Rd1 i S(O)2NR Rd1; 4 R16 je C1-4alkil ili NR18aR<18b>, pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , Rc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) c1 2Rb1 , NR S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1; R17 je C 8c 1-4alkil, NR18aR18b, ili OR1 , pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O) d1 2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1R ; R18a i R18b su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkila pri čemu je navedeni C1-4alkil izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc4C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) c1 2Rb1 , NR S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1; ili R18a i R18b zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1 , pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1C(O)ORa1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 i S(O)2NRc1Rd1; R18c je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 –člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 -člani heteroaril, ili (5-10 – člani heteroaril)-C1-4alkil, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, 5-10 –člani heteroaril i (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-4alkila, C1-4haloalkila, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , 4 1 NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O) 1 2Rb1 , NRc1S(O)2NRc Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 i S(O)2NRc1Rd1; RA je H, Cy1 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, CN, NO2, ORa2 , SRa2 , C(O)Rb2 , C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2 Rd2 , S(O)2Rb2 , ili S(O)2NRc2Rd2 , pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy1 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO a2 2, OR , SRa2 , C(O)Rb2 , C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 i S(O)2NRc2Rd2; RB je H, Cy2 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa3 , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ili S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O) c3 c3 2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NR Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NR Rd3; RC i RD su nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 –članog heterocikloalkila, halo, C1- 6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4; Cy1 i Cy2 su svaki nezavisno izabrani od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila i 4-10 -članog heterocikloalkila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; svaki RCy je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, CN, NO a5 a5 2, OR , SR , C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O) b 2R 5, NRc5S(O) 5 2NRc5Rd , S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril i 4-10 –člani heterocikloalkil su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C 5 1-6alkil, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb , C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5; svaki Ra, Ra1 , Ra2 , Ra3, Ra4 i Ra5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6- 10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 –člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabrana od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; svaki Rb1 , Rb2 , Rb3, Rb4 i Rb5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1- 4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 -članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, 4-10 –člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 -člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; svaki Rc, Rd, Rc1 , Rd1 , Rc2 , Rd2 , Rc3, Rd3, Rc4 , Rd4 , Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-4haloalkila, C2-6alkenila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 -članog heteroaril)-C1-4alkila ili (4-10 –članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C2-6alkenil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 –člani heteroaril, 4-10 -člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 –člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 -člani heterocikloalkil)-C1-4alkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, 4 NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; ili bilo koji od Rc i Rd zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) 6 2Rb6, NRc S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; ili bilo koji od Rc1 i Rd1 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 –članog heteroarila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; ili bilo koji od Rc2 i Rd2 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila i 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; 4 4 ili bilo koji od Rc3 i Rd3 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) c6 2Rb6, NR S(O)2Rb6 , NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; ili bilo koji od Rc4 i Rd4 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O) c6 2Rb6, NR S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; ili bilo koji od Rc5 i Rd5 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu izborno supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7 -članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 -članog heteroarila, C1-6haloalkila, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6, pri čemu su navedeni C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 -člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 -člani heteroaril svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 i S(O)2NRc6Rd6; svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C3-7cikloalkila, fenila, 5-6 -članog heteroarila i 4-7 -članog heterocikloalkila, pri čemu su navedeni C1-4alkil, C2- 4 4alkenil, C3-7cikloalkil, fenil, 5-6 -člani heteroaril i 4-7 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, CN, amino, halo, C1-4alkila, C1- 4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino i di(C1-4alkil)amino; n je 1 ili 2; p je 1, 2, ili 3; i q je 1 ili 2; pri čemu bilo koja gore navedena 4-10 ili 4-7 -člana heterocikloalkil grupa izborno sadrži 1, 2 ili 3 okso supstituenta, pri čemu svaki okso supstituent koji je prisutan je supstituisan na atomu ugljenika, azota ili sumpora koji formira prsten 4-10 ili 4-7 -člane heterocikloalkil grupe.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, L je O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, L je NR<4>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, W je CR<5>; X je N; i Y je CR<7>.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, W je N; X je N; i Y je CR<7>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, W je CR<5>; X je CR<6>; i Y je N.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, W je CR<5>; X je CR<6>; i Y je CR<7>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, W je N; X je CR<6>; i Y je CR<7>.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) R2 je H i R3 je H; ili b) R2 je H i R3 je C1-4alkil; ili 4 c) R2 je H i R3 je metil; ili d) R2 je H i R3 je C1-4haloalkil; ili e) R2 je H i R3 je trifluorometil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) n je 1; ili b) n je 2.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) R1 je H; ili b) R1 je C1-10alkil, C3-10cikloalkil, fenil, -(CR8R9) 11 pOC(O)R10, -(CR8R9)pNR R12 ili -(CRR9)pC(O)NR11R12 , pri čemu navedeni C1-10alkil, C3-10cikloalkil i fenil su svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, Br, CN, C1-4alkila i C1-4haloalkila; ili c) R1 je C1-10alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, R<4>je H.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 i 6-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<5>je H.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 i 6-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, R<6>je H.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 i 7-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) R7 se razlikuje od H; ili b) R7 je C1-4alkil, NR13R14 , ili OR15; ili c) R7 je NR13R14; ili d) R7 je NH2; ili e) R7 je C1-4alkil; ili f) R7 je OR15. 4
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) prsten A je C3-10cikloalkil; ili b) prsten A je C6-10aril; ili c) prsten A je fenil; ili d) prsten A je 4 do 10-člani heterocikloalkil; ili e) prsten A je fenil, adamantanil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, 3,4-dihidrohinazolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil ili piridil; ili f) prsten A je 5 do 10-člani heteroaril.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) najmanje jedan od RA , RB , RC i RD se razlikuje od vodonika; ili b) najmanje dva od RA , RB , RC i RD se razlikuju od vodonika.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RA je Cy1; ili b) RA je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili c) RA je 5-10 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili d) RA je pirazolil koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili e) RA je 3-metil-1H-pirazol-1-il; ili f) RA je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili g) RA je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RB je H; ili b) RB je Cy2 , halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3 4 NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O) c3 2Rb3, NR (S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ili S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3; ili c) RB je Cy2; ili d) RB je C6-10aril ili 5-10 -člani heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili e) RB je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO a3 2, OR , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc35S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ili S(O)2NRc3Rd3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od Cy2 , halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C 3 1-6haloalkila, CN, NO2, ORa , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3(S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O) c3 2NR Rd3; ili f) RB je halo.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RC je H; ili b) RC je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O) d4 2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4R , S(O)2Rb4 , ili S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 4 2, ORa , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O) c4 2Rb4 i S(O)2NR Rd4.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RD je H; ili 4 b) RD je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, NO a4 2, ORa4 , SR , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 , ili S(O)2NRc4Rd4; pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterocikloalkila, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C1-6haloalkila, CN, NO 4 2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 i S(O)2NRc4Rd4.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:-a) koje ima formulu IIa:
    ili b) koje ima formulu IIb: 4
    ili c) koje ima formulu IIc:
    ili d) koje ima formulu IId: 4 1
    ili e) koje ima formulu IIe:
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) L je O; ili b) L je NR4.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22-23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) R3 je H; ili b) R2 je CF 3 3i R je H. 4 2
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22-24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<1>je H ili C1-10alkil.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22-25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RA je 5-10 -člani heteroaril koji je izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili b) RA je 5 to 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy; ili c) RA je C6-10aril izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili d) RA je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RB je Cy2; ili b) RB je H, halo, C a3 1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)OR , pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-6haloalkila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22-27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RC je H; i/ili b) RD je H; i/ili c) R5 je H; i/ili d) R6 je H.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu IIIa ili IIIb: 4
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu IV: 4 4
  31. 31. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu Va:
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 29-31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RA je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od RCy; ili b) RA je 5 do 6-člani heteroaril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy; ili c) RA je C6-10aril izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy; ili d) RA je fenil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od RCy. 4
  33. 33. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu VI:
  34. 34. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što ugljenik za koji je -R<2>vezan ima R konfiguraciju.
  35. 35. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu VII:
    gde a je 0, 1, 2, ili 3. 4
  36. 36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 35, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<Cy>je halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 4-10 -člani heterocikloalkil, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, S(O) b5 2R i S(O)2NRc5Rd5, pri čemu su navedeni C1- 6alkil i 4-10 -člani heterocikloalkil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O) 5 2Rb5, NRc S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 i S(O)2NRc5Rd5.
  37. 37. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 29, 30 i 33-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RC je H; i/ili b) RD je H.
  38. 38. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 29-37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) R2 je CF3; i/ili b) R1 je H ili C1-10alkil.
  39. 39. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 29-38, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:-a) RB je Cy2; ili b) RB je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil, CN, ORa3, C(O)NRc3Rd3, ili C(O)ORa3, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C2-6alkenil svaki izborno supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C 3 1-6haloalkila, CN, NO2, ORa , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc1S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 i S(O)2NRc3Rd3.
  40. 40. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-39, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što hiralni ugljenik za koji je vezan -C(O)OR<1>ima S konfiguraciju.
  41. 41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1:-a) izabrano od sledećih: 4 (3S)-8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilsulfinil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karboksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karboksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karboksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(isoksazol-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipirimidin-5-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-cijano-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1- (acetamidometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1- (2-acetamidoetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(hinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (aminometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dihloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-karboksipropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2-karboksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoksi-3-oksopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (3S)-8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-cijano-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-karbamoil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-karboksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 1 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(propoksikarbonil)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(butoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(terc-butoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(izobutoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((ciklopentiloksi)karbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-but-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-2-karboksivinil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karboksi-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karboksi-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-((E)-2-karboksivinil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- ((E)-2-karboksivinil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(2-karboksietil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (2-karboksietil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-3’-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 2 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-diffuoro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dihloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-propilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(5-karboksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hidroksimetil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-Bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metil pirimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipirimidin-5-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(2’,4’-dimetoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1- (etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1- (dimetilkarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2- trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’-(dimetilkarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2’,4’,6’-trimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1- (terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 4 (S)-8-(6-((R)-1- etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2- metilpirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piridin-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-metil-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(piridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-fenoksipirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(cikloheksiloksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(cikloheksilamino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(ciklobutankarboksamido)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-oksopirolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(2’-amino-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-nitro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-amino-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-nitro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-amino-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(propilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(butilsulfonil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(hidroksimetil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonamido)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(2-oksopirolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(5-hlorotiofen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-cijano-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(aminometil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’-(acrylamidometil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karboksi-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karbamoil-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-etoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-4’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-metoksietoksi)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-il)etoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-adamantan-2-ilmetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-amino-6-((naftalen-2-ilmetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-(([1,1’-bifenil]-4-ilmetil)amino)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-(([1,1’-bifenil]-3-ilmetil)amino)-6-amino-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-amino-6-(((R)-1-(naftalen-2-il)etil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 8-(4-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-1,3,5-triazin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((2-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((2-fenoksi-6-(piperidin-1-il)benzil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (3S)-8-(6-(((3S,5S)-adamantan-1-ilmetil)amino)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 3S)-8-(6-((1-((1R,3S,5S)-adamantan-1-il)etil)amino)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(5-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(4-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(4-((R)-1-(4-Hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-6-fenoksipirimidin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (3S)-8-(2-Amino-6-(1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:3’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-(hinolin-6-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]izotiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]izoksazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]izotiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]tiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(naftalen-2-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-5’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5’-metoksi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(pirolidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-okso-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 1 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-cijano-5’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(3’-acetoksi-4’-(metoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-2H-hromen-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karboksi-3’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksihinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-(metiltio)hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (3S)-8-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (3S)-8-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-5’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 2 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-[1,1-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(piridin-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(piridin-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(pirimidin-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(izohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(izohinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- ((dimetilamino)metil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinoksalin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinazolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fluoro-2’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fluoro-3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fluoro-5’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metilpiridin-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (pirolidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karboksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karboksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- propil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (dimetilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(piperidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- ((dimetilamino)metil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- etil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2’,4’-dimetoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2’,6’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2’,6’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (terc-butil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dihloro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2’,3’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’,4’,5’-trifluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- butil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzofuran-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5’-fluoro-2’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-oksohroman-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-il) fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dihidrohinazolin-6-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-6-il)etoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(naftalen-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 9-(2-Amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-Amino-6-((4-(3-metil-1H-indazol-6-il)fenoksi)metil)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)metoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]tiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-4’-(pirolidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-nitro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]izotiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[d]izotiazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-amino-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1 H-indol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(6-((R)-1-(3’-acrylamido-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-hloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-propil-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-4-((E)-prop-1-en-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(propilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(butilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-okso-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksihinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(hidroksimetil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(2-oksopirolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(3-metil-2-oksoimidazolidin-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonamido)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-bromo-5-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-(metiltio)hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:4’,1"-terfenil]-2’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-(etoksikarbonil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2,6-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4’-(metiltio)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metil-3 -(3 -metil-1 H-pirazol-1 -il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dihloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-oksopirolidin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoksi-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(etoksikarbonil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(3-etoksi-3-oksopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-((E)-prop-1-en-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-propilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-etil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-butil-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-vinilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-((E)-but-1-en-1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(izohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(3-etoksi-3-oksopropil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(izohinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-(4-etoksi-4-oksobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 1 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(4-etoksi-4-oksobutil)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(4-etoksi-4-oksobutil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-cijano-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-cijano-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(aminometil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinoksalin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-(4’-(acetamidometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1- (2-acetamidoetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(hinolin-7-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoksipiridin-4-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 2 (S)-etil 8-(6-((R)-1-(4-(1H-indol-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(etoksikarbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 2’-((R)-1-((2-amino-6-((S)-3-(etoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)pirimidin-4-il)oksi)-2,2,2-trifluoroetil)-5’-hloro-[1,1’-bifenil]-3-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(6-((R)-1-(3’-(acrylamidometil)-5-hloro-[1,1-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karbamoil-5-hloro-[1,1-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2’-(etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-(etoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (3S)-etil 8-(2-amino-6-((1R)-1-(4-(1,2-dihidroksietil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- (aminometil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- ((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(3-etoksi-3-oksopropil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-(3-etoksi-3-oksopropil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(hinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (3S)-etil 8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(2-okso-1,3-dioksolan-4-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1 -(4-(acetamidometil)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (3S)-etil 8-(2-amino-6-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-((2-((2-oksotetrahidrofuran-3-il)tio)etil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-3"-(metilsulfonil)-[1,1’:3’,1"-terphonyl]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(metilsulfonil)-5-(hinolin-6-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-3’-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-(metoksikarbonil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3 -karboksilat; 3’-((S)-1-((2-amino-6-((R)-3-(etoksikarbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)pirimidin-4-il)oksi)-2,2,2-trifluoroetil)-4’-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(1-okso-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(hinazolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4-(pirimidin-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-hloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dihloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-(pirimidin-5-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-etoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-4’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-(trifluorometil)-[1,1’-b ifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-difluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-oktil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-ciklopentil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-pentil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-cikloheksil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-propil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-neopentil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 4 (S)-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-propilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-2-(dimetilamino)etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-2-(dimetilamino)-2-oksoetil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-2-(((R)-2-amino-3-metilbutanoil)oksi)etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; i (3S)-1-(pivaloiloksi)etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore navedenih; ili b) izabrano od sledećih: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-5’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-5’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fluoro-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’,5’-bis(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-4’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-hloro-3’,5’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-dihloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,4’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-etoksi-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metil-4’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,4’,5’-trifluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-bis(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’,5,5’-trihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-5’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-5’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(piridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etoksi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,4’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-3’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-etoksi-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-dimetil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5-dihloro-5’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-3’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-metil-4’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’,5’-bis(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’,5,5’-trihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(piridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-fluoro-5’-izopropoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etoksi-5’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-5’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-cijano-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-5’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etoksi-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-5’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 1 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-difluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-hloro-3’,5’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-fluoro-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- etoksi-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,5’-dihloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-karbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’,5’-bis(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 2 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-etoksi-4’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-5’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; i (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-etoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore navedenih; ili c) izabrano od sledećih: (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- etoksi-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’,4’,5’-trifluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-5’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-5’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(naftalen-2-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (benziloksi)-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- butoksi-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-((2-morfolinoetil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karbamoil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(piperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (dimetilkarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- isobutoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (dietilkarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 4 (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(neopentiloksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(hroman-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(cinnolin-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(6-etoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-bis(hidroksimetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(prop-1-en-2-il)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro [4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(naftalen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-izopropilpiridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-isobutoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(pirolidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(ciklopentiloksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-((2-(pirolidin-1-il)etil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(mofpholine-4-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(4-metilpiperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-metiltiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(N-metilsulfamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(dimetilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(dietilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(4-ciklopropilpiperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(piridin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(pyrazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(2-metoksietoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-bromo-2-(piperazin-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(piperazin-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-morfolino-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(6-((R)-1-([1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (R)-8-(2-amino-6-((S)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (R)-8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (R)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluorohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (dietilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- karbamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- ((2-morfolinoetil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- sulfamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- (dimetilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (piperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- etoksi-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1- etoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(cinnolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(hroman-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluorohinolin-6-il)-2-metilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(2-etil-4-(3-fluorohinolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’,4’,5’-trifluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(trifluorometoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-5’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-ciklopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-hloro-4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(benzo[d]tiazol-5-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(naftalen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’-(terc-butil)-5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1H-indazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-izopropilpiridin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’,5-dihloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4-(naftalen-2-il)fenil) etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-(benziloksi)-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 1 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-isobutoksi-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-izopropoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluorohinolin-6-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- butoksi-3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(pirolidine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(ciklopentiloksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(morfolin-4-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-etil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-izopropil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-etil-4-(3-fluorohinolin-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(4-metilpiperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-fluorohinolin-6-il)-2-metilfenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 11 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- (dietilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-karbamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(2-metiltiazol-5-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(5-hlorotiofen-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1- (dietilkarbamoil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-(metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-((2-morfolinoetil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-((2-morfolinoetil)karbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-(dimetilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (piperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(piperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 12 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1 - (dimetilkarbamoil)-3-(3-metil-l H-pirazol-1 -il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-metoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(N-metilsulfamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-morfolino-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(dimetilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-etoksi-3’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4’-etoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(dietilkarbamoil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- isobutoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-(neopentiloksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 1 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(hroman-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(piperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(4-ciklopropilpiperazine-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(cinnolin-6-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(2-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)-4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-izopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3,4-dimetil-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-4-propoksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(6-((R)-1-([1,1’:3’,1"-terfenil]-4’-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)-2-aminopirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-(hidroksimetil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etoksi) pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(hroman-6-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(piridin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 14 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-(hidroksimetil)-4’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (hidroksimetil)-3’-metil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-(6-etoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(6-metoksipiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(2-metoksietoksi)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(pyrazin-2-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-etil 8-(2-amino-6-((S)-1-(3’,4’-bis(hidroksimetil)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-terc-butil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-ciklopentil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-metil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-propil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-ciklopentil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-propil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4’-izopropoksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-izopropil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; 1 (S)-ciklopentil 8-(2-amino-6-((R)-1- hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-propil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-metil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-(metilsulfonil)-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; i (S)-metil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-3’-sulfamoil-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore navedenih.
  42. 42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat.
  44. 44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  45. 45. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(5-hloro-[1,1’-bifenil]-2-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina.
  46. 46. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’ bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(3’,4’-dimetil-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; (S)-8-(2-amino-6-((R)-1-(4-hloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; 1 (S)-etil 8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilat; ili (S)-8-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3’-fluoro-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-4’-propoksi-[1,1’-bifenil]-4-il)etoksi)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  47. 47. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  48. 48. Postupak za inhibiciju TPH1 koji sadrži dovođenje u kontakt navedenog TPH1 in vitro sa jedinjenjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
  49. 49. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za snižavanje perifernog serotonina kod pacijenta.
  50. 50. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti kod pacijenta, pri čemu je navedena bolest izabrana od bolesti kostiju, kardiovaskularne bolesti, metaboličke bolesti, plućne bolesti, gastrointestinalne bolesti, bolesti jetre, kancera i inflamatorne bolesti.
  51. 51. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti kod pacijenta, pri čemu navedena bolest je osteoporoza, sindrom osteoporoze pseudoglioma (OPPG), osteopenija, osteomalacija, renalna osteodistrofija, Paget-ova bolest, frakture kosti, metastaza na kostima, pulmonalna arterijska hipertenzija (PAH), povezana pulmonalna arterijska hipertenzija (APAH), dijabetes, hiperlipidemija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), plućna embolija, inflamatorna bolest creva (IBD), sindrom iritabilnog creva (IBS), kolitis, emezis indukovan hemoterapijom, dijareja, karcinoidni sindrom, celijačna bolest, Crohn-ova bolest, abdominalni bol, dispepsija, konstipacija, intolerancija laktoze, MEN tipovi I i II, Ogilvie-ev sindrom, sindrom kolere pankreasa, insuficijencija pankreasa, feohromocitom, skleroderma, poremećaj somatizacije, Zollinger-Ellison sindrom, hronična bolest jetre, kancer jetre, kancer dojke, holangiokarcinom, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, neuroendokrini tumori, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer kosti, kancer krvi ili alergijska inflamacija disajnih puteva. 1
  52. 52. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije (PAH) kod pacijenta.
  53. 53. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 52, naznačeno time što navedeni PAH je povezana pulmonalna arterijska hipertenzija (APAH) kod pacijenta.
  54. 54. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje karcinoidnog sindroma.
  55. 55. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-46, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti jetre. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20200059A 2013-09-06 2014-09-05 Spirociklična jedinjenja kao inhibitori triptofan hidroksilaze RS59871B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361874545P 2013-09-06 2013-09-06
US201361899943P 2013-11-05 2013-11-05
US201462004385P 2014-05-29 2014-05-29
PCT/US2014/054202 WO2015035113A1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP14786383.1A EP3041842B8 (en) 2013-09-06 2014-09-05 Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59871B1 true RS59871B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=51743540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200059A RS59871B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 Spirociklična jedinjenja kao inhibitori triptofan hidroksilaze

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9199994B2 (sr)
EP (1) EP3041842B8 (sr)
JP (1) JP6470290B2 (sr)
KR (1) KR102336075B1 (sr)
CN (1) CN105764902B (sr)
AR (1) AR097571A1 (sr)
AU (1) AU2014315109B2 (sr)
CA (1) CA2922933C (sr)
CL (1) CL2016000509A1 (sr)
CY (1) CY1122652T1 (sr)
DK (1) DK3041842T3 (sr)
EA (1) EA032304B1 (sr)
EC (1) ECSP16014324A (sr)
ES (1) ES2780828T3 (sr)
HR (1) HRP20200098T1 (sr)
HU (1) HUE047574T2 (sr)
IL (1) IL244315B (sr)
LT (1) LT3041842T (sr)
MX (1) MX371191B (sr)
MY (1) MY186265A (sr)
PE (1) PE20160648A1 (sr)
PH (1) PH12016500416A1 (sr)
PL (1) PL3041842T3 (sr)
PT (1) PT3041842T (sr)
RS (1) RS59871B1 (sr)
SG (2) SG10202013041QA (sr)
SI (1) SI3041842T1 (sr)
TW (1) TWI652267B (sr)
UA (1) UA119247C2 (sr)
WO (1) WO2015035113A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119247C2 (uk) * 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN107176940B (zh) * 2016-03-09 2019-05-28 江苏正大丰海制药有限公司 一种替卡法林的制备方法
TW201818964A (zh) * 2016-09-30 2018-06-01 瑞士商諾伊曼特醫療公司 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法
AR110150A1 (es) 2016-11-09 2019-02-27 Roivant Sciences Gmbh Procesos para la preparación de inhibidores de tph1
US10472313B1 (en) 2018-02-18 2019-11-12 Graphene 3D Lab Inc. Process for synthesizing trifluoroketones
KR20210102887A (ko) 2018-11-14 2021-08-20 알타반트 사이언시스 게엠베하 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
US11413287B2 (en) 2018-11-16 2022-08-16 Altavant Sciences Gmbh Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension
WO2020128608A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Altavant Sciences Gmbh Compound for use in a method for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension
US20200188399A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-18 Altavant Sciences Gmbh Method for treating interstitial lung disease
WO2020157577A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Altavant Sciences Gmbh A dosage regime and method for treating pulmonary arterial hypertension with rodatristat ethyl
AU2020244278A1 (en) 2019-03-15 2021-09-30 Altavant Sciences Gmbh A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing
AU2020395766A1 (en) * 2019-12-02 2022-06-16 Onspira Therapeutics, Inc. Treatment of lower airways disorders
CN111007170B (zh) * 2019-12-13 2021-06-29 中国农业科学院农产品加工研究所 骨肽干预治疗骨质疏松中的生物标志物、筛选方法及用途
JP2023512025A (ja) * 2020-01-31 2023-03-23 アルタバント・サイエンシズ・ゲーエムベーハー 肺動脈性肺高血圧症をロダトリスタットで処置するための投与量および方法
WO2023062595A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Altavant Sciences Gmbh Treatment of subjects having pulmonary arterial hypertension with rodatristat ethyl
WO2023079486A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Altavant Sciences Gmbh Treatment of pulmonary arterial hypertension with rodatristat and ambrisentan
JP2026506896A (ja) * 2023-02-09 2026-02-27 ジェロン・コーポレーション テロメラーゼ阻害剤化合物
WO2025008449A1 (en) 2023-07-05 2025-01-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) inhibitors for the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920700613A (ko) 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
DK0927183T3 (da) 1996-08-28 2004-11-29 Procter & Gamble Spirocykliske metalloprotease-inhibitorer
KR100790763B1 (ko) 2000-03-07 2008-01-03 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 이를 포함하는 호르몬 민감성 리파아제 억제용 약제
KR20040068240A (ko) 2001-12-14 2004-07-30 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬 민감성 리파아제의 활성을 감소시키기 위한 화합물및 그들의 사용
DE10247680B4 (de) 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
WO2004111004A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102005002130A1 (de) 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
EP2120573A4 (en) * 2007-02-12 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme piperidine
WO2008144223A2 (en) 2007-05-16 2008-11-27 Eli Lilly And Company Triazolyl aminopyrimidine compounds
EA201070127A1 (ru) 2007-07-11 2010-08-30 Лексикон Фармасьютикалз , Инк. Способы лечения легочной гипертензии, родственных заболеваний и нарушений и композиции для их осуществления
AU2008279426A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
EP2200601A1 (en) 2007-09-24 2010-06-30 Universität Zürich Prorektorat Mnw Blockers of serotonin and its receptors for the treatment of hepatitis
JP2011516486A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 骨質量疾患の診断、予防、及び治療方法
CN101591332B (zh) 2008-05-30 2014-04-16 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
CN104045626B (zh) 2008-05-30 2017-01-11 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
TW201022267A (en) 2008-10-23 2010-06-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte pyrimidin-und triazin-derivate
US8614222B2 (en) 2008-11-13 2013-12-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating low bone mass diseases
WO2010065333A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
EP2411380A1 (en) 2009-03-26 2012-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
US8476290B2 (en) 2009-06-16 2013-07-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having spiro-bonded cyclic group and use thereof
US8796297B2 (en) * 2009-06-30 2014-08-05 Abbvie Inc. 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
US8815883B2 (en) 2009-11-02 2014-08-26 The Trustees Of Columbia Unviersity In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
US20120316171A1 (en) 2009-11-05 2012-12-13 Tamas Oravecz Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer
EP2504008A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
EP2533778A1 (en) 2010-02-10 2012-12-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
CA2789711C (en) * 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
MA34373B1 (fr) 2010-07-14 2013-07-03 Novartis Ag Composés hétérocycliques agonistes du récepteur ip
BR112013008240A2 (pt) * 2010-10-08 2017-12-12 Abbvie Inc compostos de furo [3-2-d] pirimidina
TW201245183A (en) 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP3763374A1 (en) 2011-10-17 2021-01-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate
WO2013074889A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating and preventing leukemia and other cancers of the blood and bone
JP6058698B2 (ja) 2012-01-13 2017-01-11 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニストの塩
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014082034A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome
WO2014124523A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Mcmaster University A method of treating obesity
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
UA119247C2 (uk) * 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
CN105745211B (zh) 2013-11-19 2017-09-26 埃科特莱茵药品有限公司 作为色氨酸羟化酶的抑制剂的三环咪唑化合物
AR098436A1 (es) 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3061761A1 (en) 2015-02-24 2016-08-31 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Xanthine derivatives, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising the same
CA2980100A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic piperidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20180092918A1 (en) 2018-04-05
US10045988B2 (en) 2018-08-14
US20210205305A1 (en) 2021-07-08
AU2014315109A1 (en) 2016-03-17
MX2016002936A (es) 2016-10-07
LT3041842T (lt) 2020-02-10
EP3041842A1 (en) 2016-07-13
HUE047574T2 (hu) 2020-05-28
US20150080393A1 (en) 2015-03-19
SG10202013041QA (en) 2021-02-25
ECSP16014324A (es) 2017-10-31
CN105764902B (zh) 2019-02-15
MX371191B (es) 2020-01-22
AU2014315109B2 (en) 2018-08-09
AR097571A1 (es) 2016-03-23
CL2016000509A1 (es) 2016-08-19
US20180256574A1 (en) 2018-09-13
DK3041842T3 (da) 2020-01-20
US10660893B2 (en) 2020-05-26
US20200237760A1 (en) 2020-07-30
US9750740B2 (en) 2017-09-05
IL244315B (en) 2018-11-29
SI3041842T1 (sl) 2020-03-31
PL3041842T3 (pl) 2020-05-18
NZ717556A (en) 2021-04-30
HRP20200098T1 (hr) 2020-04-03
EP3041842B8 (en) 2019-12-04
IL244315A0 (en) 2016-04-21
EA032304B1 (ru) 2019-05-31
US10946018B2 (en) 2021-03-16
CN105764902A (zh) 2016-07-13
US20160096836A1 (en) 2016-04-07
CA2922933A1 (en) 2015-03-12
EA201690534A1 (ru) 2016-08-31
US9512122B2 (en) 2016-12-06
WO2015035113A1 (en) 2015-03-12
BR112016004909A8 (pt) 2020-02-11
US10350208B2 (en) 2019-07-16
PE20160648A1 (es) 2016-07-09
HK1225720A1 (en) 2017-09-15
PT3041842T (pt) 2020-02-21
SG10201802118QA (en) 2018-04-27
PH12016500416B1 (en) 2016-05-16
JP6470290B2 (ja) 2019-02-13
UA119247C2 (uk) 2019-05-27
CA2922933C (en) 2021-08-03
PH12016500416A1 (en) 2016-05-16
KR102336075B1 (ko) 2021-12-08
US11759462B2 (en) 2023-09-19
JP2016530299A (ja) 2016-09-29
TWI652267B (zh) 2019-03-01
EP3041842B1 (en) 2019-10-23
US9199994B2 (en) 2015-12-01
US20170095476A1 (en) 2017-04-06
KR20160055190A (ko) 2016-05-17
US20190282575A1 (en) 2019-09-19
TW201536785A (zh) 2015-10-01
ES2780828T3 (es) 2020-08-27
CY1122652T1 (el) 2021-05-05
MY186265A (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2780828T3 (es) Compuestos espirocíclicos como inhibidores de triptófano hidroxilasa
JP7357617B2 (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体のモジュレーター
JP7584553B2 (ja) アミノピリジン誘導体およびそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用
WO2022034529A1 (en) Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
BR112016004909B1 (pt) Compostos espirocíclicos como inibidores de triptofano hidroxilase, composição farmacêutica e seus usos
RU2839891C1 (ru) Гетероарилзамещенные производные спиропиперидинила и их фармацевтические применения
HK1225720B (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EA050033B1 (ru) Гетероарилзамещенные производные спиропиперидинила и их фармацевтические применения
EA045493B1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk–2
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors