JP2011516486A - 骨質量疾患の診断、予防、及び治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、NIH−5R01 DK 067936下での政府の支援及びマーチ・オブ・ダイムズ基金6FY05−1260の下で成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
(a)
[式中、
Aは、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、または複素環であり;
Xは、単結合(すなわちAはDに直接結合される)、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、または−S(O2)C(R3R4)−であり;
Dは、任意に置換されたアリールまたは複素環であり;
R1は、水素、あるいは任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、または複素環であり;
R2は、水素あるいは任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、または複素環であり;
R3は、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、または任意に置換されたアルキルであり;
R4は、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、あるいは任意に置換されたアルキルまたはアリールであり;
R5は、各々独立して、水素、あるいは任意に置換されたアルキルまたはアリールであり;
nは0〜3である];
(d)
[式中、
Aは、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、または複素環であり;
Xは、単結合(すなわちAはDに直接結合される)、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、または−S(O2)C(R3R4)−であり;
Dは、任意に置換されたアリールまたは複素環であり;
Eは、任意に置換されたアリールまたは複素環であり;
R1は、水素、あるいは任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、または複素環であり;
R2は、水素、あるいは任意に置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリールまたは複素環であり;
R3は、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、または任意に置換されたアルキルであり;
R4は、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、あるいは任意に置換されたアルキルまたはアリールであり;
R5は、各々独立して、水素、あるいは任意置換アルキルまたはアリールであり;
nは0〜3である];
(e)
Rは、水素または低級アルキルであり;そして
nは、1、2または3である];
(h)
Rは、水素または低級アルキルであり;そして
nは、1、2または3である];
(i)
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、またはアミノであり;
nは、1、2または3である];
(j)
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、またはアミノであり;
nは、1、2または3である];
(k)
(l)
(m)
(n)
(o)
(p)
a)前記患者から、及び正常被験者から採取された生物学的試料中の血清セロトニンのレベルを測定するステップ;
b)前記患者からの該試料中の血清セロトニンのレベルが正常被験者からの該試料中の血清セロトニンレベルより少なくとも約25%増大される場合、前記患者は前記疾患を発症する危険があると結論づけるステップ
を包含する方法も提供する。
マウスとヒトとの間の遺伝子機能の極度の保存は、骨格生物学について言えば、骨格生物学、特に骨の再構築及び恒常性の研究に、マウス及びヒト遺伝子研究が非常に影響を及ぼしてきた理由を説明する。マウスにおける遺伝子不活性化実験あるいはヒトにおける疾患遺伝子の分子クローニングは、最初は、胚発生中に重要な遺伝子を同定するために設計され、これらの研究の結果は、出生後の骨格生物学の分子的基礎を新規に解明することによっても、この初期の目的よりさらに進展した。遺伝子欠損実験により、またはヒト遺伝子研究により同定された遺伝子(成体における骨質量の維持のために重要であることが判明した)の中で、例としては、ビタミンD受容体、インターロイキン6、エストロゲン受容体α及びLDL受容体関連タンパク質5(Lrp5)が挙げられる(Gong et al., 2001, Cell 107: 513-523;Boyden et al., 2002, N. Engl. J. Med. 346: 1513-1521;Yoshizawa et al., 1997, Nat. Genet. 16: 391-396;Ohshima et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 82228222-6;Windahl et al., 2002, Trends Endocrinol. Metab. 13: 195-200)。
TPH1は、生化学経路における最初の酵素をコードして、中枢神経系の外側でセロトニン合成を生じる。それは、十二指腸の腸クロム親和性細胞中で主に発現される細胞特異的遺伝子と考えられる(Gershon and Tack, Gastroenterology, 2007, 132: 397-414)。これに対して、脳におけるセロトニン合成はTPH2に頼り、これは中枢神経系(CNS)中で発現される異なる遺伝子によりコードされる。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、哺乳類中枢神経系における神経伝達物質として、ならびにそのほとんどが産生される末梢におけるホルモンとして、機能する生体アミンである(Gershon et al., 1990, Neuropsychopharmacology, 3: 385-395)。セロトニンは、トリプトファンヒドロキシラーゼ(TPH)と呼ばれる酵素によりL−トリプトファンがL−5−ヒドロキシトリプトファンに転化される酵素カスケードを介して生成される。次いで、この中間生成物は、芳香族L−アミノ酸デカルボキシラーゼによりセロトニンに転化される。アミノ酸配列の71%が同一で、触媒ドメイン中では約90%が類似する2つのTPHコード遺伝子、TPH1及びTPH2が存在する。TPH1は末梢におけるセロトニン合成を制御するが、一方、TPH2は脳におけるセロトニン合成に関与する(Walther et al., 2003, Science 299: 76)。セロトニンは血液脳関門を通過することが出来ないと考えると、これら2つの遺伝子は、したがって、それぞれ末梢及び脳におけるこの分子のレベルを調節するのに専ら関与する。その結果として、血液脳関門を通過することが出来ない化合物を抑制するTPH1を設計することは、末梢におけるTPH1の選択的抑制を達成し、この生理学的区画におけるセロトニンレベルを減少させるための方法の1つである。
Lrp5−/−マウスは、出生時のWTマウスから全観察によって区別不可能であるが、しかしその後、有意に低い骨質量表現型を漸進的に発現する(Kato et al., 2002, J. Cell. Biol. 157: 303-314)。組織学的及び組織形態測定的分析は、この低骨質量表現型が骨形成の減少によるものであるが、一方、骨吸収は影響を及ぼされない、ということを確証した。骨芽細胞の分化は、突然変異体マウスにおいては影響を受けないが、一方、骨芽細胞の増殖はLrp5の非存在下では2倍低減される、ということは重要である。Lrp5−/−マウスは低骨質量を有する(A)が、破骨細胞表面に変化はなく(B)、しかし骨芽細胞数を低減させた(C)、ということを示す図1を参照されたい。
Lrp5シグナル伝達の崩壊の分子署名を正確に叙述するために、骨芽細胞系統を特徴づけるかまたは細胞増殖を確定する多重遺伝子の発現は、Lrp5−/−マウスを用いて試験した(Kato et al., 2002, J. Cell. Biol. 157: 303-314)。骨形成に特に関連する遺伝子の発現を先ず分析した。I型コラーゲン及びオステオカルシン(骨芽細胞中で高度に発現される2つの遺伝子)の発現は、Lrp5−/−骨においては正常である(データは示されていない)。この知見は、それが、Lrp5−/−マウスの骨表現型が骨細胞外基質(ECM)の主要構成成分であるI型コラーゲン合成における欠陥により引き起こされないということを確証するので、重要である。骨芽細胞分化及び/または細胞外基質タンパク質合成に影響を及ぼす調節遺伝子の発現も、研究した。3つの既知の骨芽細胞特異的転写因子であるRunx2及びOsterix及びAtf4の発現は、Lrp5−/−骨においては変更されなかった(図1D)。同様に、骨芽細胞により発現される破骨細胞分化の2つの調節因子であるRankL及びオステオプロテゲリン(OPG)の発現は、Lrp5欠失による影響を受けない(図1D)。この後者の特徴は、β−カテニン骨芽細胞特異的欠損(βcatob−/−)骨からLrp5−/−を区別する(Glass et al., 2005, Dev. Cell 8: 751-764;Holmen et al., 2005, J. Biol. Chem. 280: 21162-21168)。
配列の相同性及びLrp5がWntのための補助受容体であり、Wnt正準シグナル伝達経路の一部であり得る、ということを示唆する説得力のある実験議論を考慮し、Lrp5−/−マウスの骨表現型が異常Wntシグナル伝達によるものであるか否かを研究した。その質問に答えるために、骨芽細胞のみでβ-カテニンが欠損しているマウスを、分析した(Glass et al., 2005, Dev. Cell 8: 751-764)。骨芽細胞のみにおいてβ−カテニンを欠くマウスは低骨質量表現型を発現し、この表現型はLrp5−/−マウスにおいて働いている機序とは全く異なる機序により引き起こされる、ということが早期に見出されていた。実際、β−catob−/−マウスは、正常数の骨芽細胞を有し、破骨細胞数増大及びでオキシピリジノリンの排除増大(OPG発現の低減に派生する異常である)を示す(Glass et al., 2005, Dev. Cell 8: 751-764)。さらに、Lrp5−/−骨と異なり、細胞周期マーカーのサイクリンD1、D2及びE1の発現はB−catob−/−骨においては正常であった(図2)。したがって、B−catob−/−及びLrp5−/−マウス骨表現型の細胞的及び分子的基礎は、全く異なると思われる。これらの予期せぬ結果はLrp5がWnt補助受容体として作用し得ることを除外しないが、しかし、Lrp5の損失がどのようにそのように特異的に骨形成に影響を及ぼし得るかを他の機序が説明し得る、という可能性が依然として存在した。そのために、WT骨と比較した場合のLrp5−/−における遺伝子異常を調べるマイクロアレイ分析が実施された。
Lrp5−/−骨のマイクロアレイ分析は、意外にも、最も高度に過剰発現される遺伝子のうちの1つがTPH1である、ということを示した(図3)。TPH1発現がB−catob−/−骨及び骨芽細胞においては正常であることを強調し、これら2つの突然変異体マウス系統間に存在する分子差をさらに強調することは重要である。WTマウスにおけるTPH1の発現のかなり限定されたパターン(十二指腸に制限される)を考えると、Lrp5−/−骨中でのその過剰発現は意外であり、それが骨芽細胞特異的特徴であるか否かという疑問が生じた。
Lrp5−/−マウスの骨表現型が血清セロトニンレベルの増大に続発する場合には、血清セロトニンの増大を特徴とするマウスモデルは、Lrp5−/−マウスと同一組織学的骨表現型を有するだけでなく、予め限定された同一分子署名、すなわち、低減されたサイクリン遺伝子発現及び正常I型コラーゲン発現も有するべきである(図1)。これが観察されたことである。
セロトニン合成阻害薬pCA(Eldridge et al., 1981, Ann. Rev. Physiol. 43: 121-135)がセロトニン産生を低減することによりLrp5−/−骨表現型の出現を防止した、という発見は、血清セロトニンレベルの増大がLrp5−/−マウスの骨表現型に全部または一部は関与するという結論と一致する。WT及びLrp5−/−マウスを、3週齢から12週齢まで、週3回、300mg/kgのpCPAで腹腔内処置し(図7A)、血清セロトニンレベルの変化、腸におけるTPH1発現、ならびに脳幹におけるTPH2発現を分析した。骨組織形態測定も実施した。図7Bに示したように、pCPA処置は、WTマウスにおける骨質量に明白に影響を及ぼすことなく、Lrp5−/−マウスで観察された骨異常を矯正した。Lrp5−/−表現型のこの救助を、腸TPH1 mRNAの、及び血清セロトニンレベルの正常化により達成した(図7C及び7D)。脳TPH2 mRNAレベルは処置マウスにおいては影響を及ぼされず、Lrp5−/−骨で観察される表現型は血清セロトニンレベルの変化によって直接引き起こされるが、脳セロトニンレベルの変化によっては引き起こされない、ということをさらに実証した。
Lrp5は血清セロトニンを介して骨形成に作用する、という作業仮説から、第三の推論を試験した:その推論とは、骨芽細胞はいくつかのセロトニン受容体を発現するはずであり、骨芽細胞のセロトニン処置は、α(I)コラーゲン、Runx2またはオステオカルシンの発現に影響を及ぼすことなく、サイクリンD1、D2及びE1の発現を鈍らせるはずである。この点の第一の部分を検討するために、WT骨芽細胞においてqPCRにより既知のセロトニン受容体の各々の発現を分析した。骨芽細胞中の3つの異なるセロトニン受容体(全て、Gプロテイン結合受容体スーパーファミリーに属している)の発現を検出した(Noda et al., 2004, Mol. Neurobiol. 29: 31-39)。HT1Bは、最も高度に発現される受容体である。それはGi型Gプロテインと結合し、アデニリルシクラーゼ活性を抑制する。HT2Bは、第二の最も豊富な受容体であり、ホスファチジル−イノシトール−カルシウム第二メッセンジャー系を活性化するGプロテインと結合する。最後に、HT2Aは、骨芽細胞中で有意に発現される第三の受容体である。HT2Bと同様に、それは、ホスファチジルイノシトール−カルシウム第二メッセンジャー系を活性化するGプロテインと結合する。顕著であるのは、骨芽細胞中で最も高度に発現されるセロトニン受容体であるHT1Bが、任意の他の細胞中よりもこれらの細胞中でより高度に発現されるということである。したがって、これらの細胞中でのセロトニンシグナル伝達を特異的に伝達することが出来る骨芽細胞中に生じる少なくとも部分的に細胞特異的なシグナル伝達経路が存在する。WT骨芽細胞における既知のセロトニン受容体の発現(A)の、ならびにセロトニンまたはビヒクルで処置された一次骨芽細胞におけるサイクリン及び骨芽細胞特異的遺伝子の発現(B)の実時間PCR分析を示す図8を参照されたい。
TPH1発現は年齢に伴って増大する、ということが、線虫C. elegansにおいて示されている(Murakami et al., 2007 Feb 28 [Epub ahead of print], Neurobiol Aging)。これが哺乳類においてもいえるか否かを試験するために、高齢マウスにおけるTPH1発現を分析した。実時間PCRを用いて、Lrp5の発現は齢に伴って安定したままであるが、一方、TPH1の発現は2月齢マウスと比較して1年齢マウスでは倍加する、ということが示された(図10)。血清セロトニンは骨形成の負の調節因子として作用するため、年齢に伴うTPH1発現のこのような増大は加齢に関連した骨損失を悪化させ、したがって、年齢関連骨損失に対する治療的介入のための標的である。
本明細書中に開示される結果は、血清セロトニン上昇が骨質量を減少させ、低血清セロトニンはそれを増大する、ということを示す。したがって、本発明のある実施形態では、高または低骨質量疾患を発症する危険がある個人の診断方法、ならびに末梢血清セロトニンのレベルをそれぞれ低減するかまたは増大する薬剤を投与することにより、異常に低い骨質量(例えば、骨粗鬆症及びOPPG)及び異常に高い骨質量(例えば、高骨質量症候群)に関連した疾患の治療または予防方法に関する。他の実施形態は、高または低骨質量の骨疾患を治療するかまたは予防するための新規の製剤組成物に関する。
本発明は、このような予防または治療を必要とすることが既知であるかまたは推測される患者における低骨質量疾患の予防または治療方法であって、血清セロトニンレベルを減少させる薬剤の治療的有効量を当該患者に投与することを包含する方法を提供する。
pCPA;
CBMIDA;
LP−533401;
LP−615819;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((4‘−メチルビフェニル−4−イル)メチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−モルホリノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(5−(4−アミノ−6−((R)−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−(R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4‘−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ビフェニル−4−イル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((4‘−メチルビフェニル−2−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((S)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(6,8−ジフルオロナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3‘−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(メチル(R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−4−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−モルホリノエチル−2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパノエート;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3‘−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3‘−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパン酸;
2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(アダマンチル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(5−フルオロ−4−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
2−アミノ−3−(5−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパン酸;
(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパン酸;及び
(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸;
ならびに上記化合物のラセミ混合物及び個々のエナンチオマー、及び上記化合物と生理学的に許容可能な酸との塩。
N−[(1R,4R,9aS)−4−フェニルオクタヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−1−イル]3,4,5−トリメトキシベンズアミド;
2,6−ピペリジンジオン3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル一塩酸塩;及び
トリプトシン(CAS登録番号86248−47−7;米国特許第4,472,387号)。
Rは、水素または低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、及びヘキシル)を指し;
nは、1、2、または3である。]
Rは、水素または低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、及びヘキシル)を指し;
nは、1、2または3である。]
Rは、水素または低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、及びヘキシル)を指し;
R1、R2及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン(好ましくはFまたはCl);
低級アルキル(ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、及びヘキシル)を指す);
アルコキシ(ここで、アルコキシは、基R’−O−(式中、R’は上記のような低級アルキルである)を指す);
アミノ;または
ニトロ
であり;
nは、1、2、または3である。]
Rは、水素または低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシル)を指し;
R1、R2及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン(好ましくはFまたはCl);
低級アルキル(ここで、低級アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、及びヘキシル)を指す);
アルコキシ(ここで、アルコキシは、基R’−O−(式中、R’は上記のような低級アルキルである)を指す);
アミノ;または
ニトロ
であり;
nは、1、2または3である。]
nは2、3または5であり;
Rは、独立して、OCH3、CH2O2、CH3、NO2、またはClである。]
nは、2、3、または5であり;
Rは、独立して、OCH3、CH2O2、CH3、NO2、またはClである]
の使用もさらに包含し、この場合、当該化合物は、血清セロトニンレベルを減少させる別の薬学的活性物質とともに用いられる。
「シクロアルキル」は、1〜20個(例えば、1〜10または1〜4個)の炭素原子を有する環状炭化水素を意味する。シクロアルキル部分は単環式または多環式であり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられ得る;
「アリール」は、炭素及び水素原子からなる芳香族環あるいは芳香族または部分的芳香族環系を意味する。アリール部分は、一緒に結合されるかまたは融合される多重環を含み得る。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられる;
「複素環」は、炭素、水素ならびに少なくとも1つの異種原子(例えば、N、O、またはS)からなる芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環式または多環式環または環系を指す。複素環は、一緒に融合されるかまたは結合される多重(すなわち2つ以上の)環を含み得る。複素環は、ヘテロアリールを包含する。例としては、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられる;
「アルキル」は、1〜20個(例えば、1〜10または1〜4個)の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖及び/または環状(「シクロアルキル」)炭化水素を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は、単環式または多環式であり得るし、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の付加的例は、線状、分枝鎖及び/または環状部分を有する(例えば、1−エチル−4−メチル−シクロヘキシル)。「アルキル」という用語は、飽和炭化水素、ならびにアルケニル及びアルキニル部分を含む;
「アルキル−アリール」は、アリール部分と結合されたアルキル部分を意味する;
「アルキル-ヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分と結合されたアルキル部分を意味する;
「アルコキシ」は、−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−OCH3、−OCH2CH3、−O(CH2)2CH3、−O(CH2)3CH3、−O(CH2)4CH3、及び−O(CH2)5CH3が挙げられる。
(a)骨疾患のための治療を必要とする患者を同定するステップ;及び
(b)血清セロトニンレベルを増大するかまたは減少させる薬剤の治療的有効量を該患者に投与するステップ
を包含する方法を提供する。
(a)低骨質量疾患のための治療を必要とする患者を同定するステップ;及び
(b)血清セロトニンレベルを減少させる薬剤の治療的有効量を該患者に投与するステップ
を包含する方法を提供する。
(a)高骨質量疾患のための治療を必要とする患者を同定するステップ;
(b)血清セロトニンレベルを増大する薬剤の治療的有効量を該患者に投与するステップ
を包含する方法を提供する。
本明細書中に記載されるTPH1阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アゴニスト、SSRI及びβ遮断薬のような治療薬は、製剤組成物中に処方される。これらの治療薬は、製薬上許容可能な酸の塩の形態で、または塩基の形態で、該製剤組成物中に存在し得る。これらの治療薬は、非晶質形態で、または結晶形態で、例えば水和物及び溶媒和物で存在し得る。好ましくは、該製剤組成物は、治療的有効量のTPH1阻害薬またはセロトニン受容体アンタゴニストを含む。
TPH1の阻害薬は、当該技術分野で既知の方法により同定され得る。特に、TPH1の阻害薬は、以下のステップを包含する方法により同定され得る:
(a)TPH1の供給源を提供するステップ;
(b)候補化合物の非存在下で、該TPH1の供給源をL−トリプトファンに曝露するステップ;
(c)該候補化合物の非存在下で、該TPH1の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量を測定するステップ;
(d)該候補化合物の存在下で、L−トリプトファンに該TPH1の供給源を曝露するステップ;
(e)該候補化合物の存在下で、該TPH1の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量を測定するステップ;
(f)ここで、該候補化合物の存在下で該TPH1の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量が、該候補化合物の非存在下で該TPH1の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量より少ない場合、該候補化合物はTPH1阻害薬である。
(a)TPH2の供給源を提供するステップ;
(b)候補化合物の非存在下で、該TPH2の供給源をL−トリプトファンに曝露するステップ;
(c)該候補化合物の非存在下で、該TPH2の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量を測定するステップ;
(d)該候補化合物の存在下で、L−トリプトファンに該TPH2の供給源を曝露するステップ;
(e)該候補化合物の存在下で、該TPH2の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量を測定するステップ;
(f)ここで、該候補化合物の存在下で該TPH2の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量が、該候補化合物の非存在下で該TPH2の供給源により産生される5−ヒドロキシトリプトファンの量より多い場合、該候補化合物はTPH2活性剤である。
(a)該セロトニン受容体を発現する細胞を提供するステップ;
(b)候補化合物の非存在下で、該セロトニン受容体を発現する細胞をセロトニンまたはセロトニン類似体に曝露するステップ;
(c)該候補化合物の非存在下で、該セロトニン受容体の活性化を測定するステップ;
(d)候補化合物の存在下で、セロトニンまたはセロトニン類似体にセロトニン受容体を発現する細胞を曝露するステップ;
(e)該候補化合物の存在下で、該セロトニン受容体の活性化を測定するステップ;
(f)ここで、該候補化合物の存在下でセロトニン受容体の活性化の量が、該候補化合物の非存在下でセロトニン受容体の活性化の量より少ない場合、該候補化合物はセロトニン受容体アンタゴニストである。
(a)該セロトニン受容体を発現する細胞を提供するステップ;
(b)候補化合物の非存在下で、該セロトニン受容体を発現する細胞をセロトニンまたはセロトニン類似体に曝露するステップ;
(c)該候補化合物の非存在下で、該セロトニンまたは該セロトニン類似体と該セロトニン受容体との結合を測定するステップ;
(d)候補化合物の存在下で、セロトニンまたはセロトニン類似体に該セロトニン受容体を発現する細胞を曝露するステップ;
(e)該候補化合物の存在下で、該セロトニンまたは該セロトニン類似体とセロトニン受容体との結合を測定するステップ;
(f)ここで、該候補化合物の存在下での該セロトニンまたは該セロトニン類似体と該セロトニン受容体との結合が、該候補化合物の非存在下での該セロトニンまたは該セロトニン類似体と該セロトニン受容体との結合より少ない場合、該候補化合物はセロトニン受容体アンタゴニストである。
(a)複数の候補化合物を提供するステップ;
(b)該複数の候補化合物のうちの1つがTPH1の阻害薬であることを確定するステップ;
(c)ステップ(b)においてTPH1阻害薬であることが確定される候補化合物の治療的有効量を、血清セロトニンレベルを下げる必要があることが既知であるかまたは推測される該患者に投与するステップ。
(a)複数の候補化合物を提供するステップ;
(b)該複数の候補化合物のうちの1つがセロトニン受容体アンタゴニストであることを確定するステップ;
(c)ステップ(b)においてセロトニン受容体アンタゴニストであることが確定される候補化合物の治療的有効量を、血清セロトニンレベルを下げる必要があることが既知であるかまたは推測される該患者に投与するステップ。
[動物]
体重15〜16gの1月齢C57Bl/6近交系雄マウスを実験に用いた。温度(22℃)及び湿度(60%)を制御した室内に、12時間明/12時間暗条件下で動物を収容した。マウスは、餌と水を自由に摂らせて、最低4日間、収容条件に馴化させた後、使用した。実験はすべて、実験室マウスについての動物使用及び管理のためのコロンビア大学ガイドライン(Columbia University Guidelines for the Animal Use and Care of laboratory mice)に従って実行した。
実験に先立って、実験の1日前に動物を個別のケージに分離した。17時及び11時の1日2回、マウスの体重によって算定された化合物をマウスに経口摂取(胃管栄養)させた。セロトニンを合成し、脳中に存在するTPH2に対して、腸中に存在するトリプトファンヒドロキシラーゼ−1(TPH1)の方をより良好に抑制する化合物の静脈内または腹腔内注入に優先して、経口摂食を選択した。この経路は、化合物が脳に到達するのに2つの潜在的関門を作製した。第一に、(CBMIDAがそうであるように)EDTAベースの化合物に対する不十分な透過性を有し、それゆえ、経口投与された量の全てが循環中で吸収されるわけではない(5〜10%のみが血液に運搬される)腸血液関門。第二の関門は、EDTA化合物を含めた多数の化合物に対する不十分な透過性を示す血液脳関門である。対照動物は、同一体積のビヒクルを摂取した。血液をイソフルオラン麻酔動物で心臓穿刺により採取して、氷上で5分間凝固させた。血清を分離し、液体窒素中で急冷して、分析するまで−80℃で凍結した。全動物からの脳幹を採取し、HPLCによる脳セロトニン測定のために加工処理した。検査経過中の身体的または行動的異常に関して、マウスを観察した。
フィッツジェラルド社から入手したセロトニンELISAキットを用いて、血清からの誘導体化セロトニンを測定した。誘導体化は、試料調製の一部である。該血清中に存在するセロトニンを、先ず、アシル化試薬を用いて、N−アシルセロトニンに定量的にアシル化した。該検定の原理は、プレートの固相と結合されるセロトニン及びN−アシルセロトニンが固定数の抗血清結合部位に関して競合する競合的ELISAを基礎にしている。該反応が平衡している場合、遊離抗原及び遊離抗原−抗血清複合体が洗浄により除去される。
コロンビア大学化学部門で合成されたカテコール−3,6−ビスメチレンイミノ二酢酸(CBMIDA)(基本構造はEDTA様化合物であり、カテコール環が中心に存在する)、ならびにSigma Aldrich Corp.から入手したパラ−クロロフェニルアラニン(pCPA)を用いた。各化合物を水中のNaHCO3の2倍モル溶液で溶解し、250及び500mg/kg/用量でマウスに経口投与した。
図11で分かるように、CBMIDAの経口投与は、1日2回、500mg/kgの用量で、セロトニン血清レベルを正常より80%低いレベルに減少させた。250mg/kgにこの用量を下げると、効果を生じたが、しかしその程度は低かった。実際、2つの用量を対照動物と比較すると、用量反応曲線を生じる。一方、対照として用いられるトリプトファンヒドロキシラーゼのよく知られた阻害薬であるpCPAは、血清セロトニンレベルを、予測どおり、正常範囲の60%超低いレベルに減少させた。
2,2’,2’’,2’’’、−(2,3−ジヒドロキシ−1,4-フェニレン)ビス(メチレン)ビス(アザントリイル)四酢酸の合成
血清セロトニンレベルを測定するための2つの可能な方法を、以下に示す:
(1)第一段階は、ポリプロピレン試験管及びピペットを用いて室温で実施する。静脈穿刺により自由流を確立しながら、19ゲージ薄壁バタフライ針で肘窩静脈から血液を採取して、EDTA含有真空試験管中に入れた。これらの試験管を、800rpm(100×g)で室温で15分間、遠心分離(Sorvall GLC−2B)した。界面層から約0.3cmの富血小板血漿(PRP)の上部層(バフィーコート)をプラスチックピペットで取り出し、新しいポリプロピレン試験管に移した。該貧血小板血漿(PPP)を含有する試験管を10分間氷冷した後、Sorvall SS−34ローター中で、4℃で6分間、11,000rpm(14,500×g)で遠心分離して、血小板ペレット及び貧血小板血漿(PPP)を得た。PPPを含有する上清を取り出し、エッペンドルフ管中に500μlの体積で新しいポリプロピレン試験管中に入れた。該富血小板ペレットを、1ml生理食塩水中に再懸濁した。塊のない均質な懸濁液を維持するために、エッペンドルフ管に移す前に、時として、混合するかまたは渦巻き撹拌することを要した。該アリコート化血漿上清(PPP)及び該再懸濁ペレット(PRP)を、−20℃に保持した。セロトニン検定のために、該試料を生理食塩水中に再懸濁した。最も興味深いセロトニンの「体液性」素子は、PPP中で循環レベルであるが、しかしPRP分画も測定され得る。その方法は、Fitzgerald Industries International (Concord, MA)から入手したELISAである。それは、血清または血漿試料あるいは尿試料からの誘導体化セロトニンを測定する。誘導体化は、該試料調製の一部である。該生物学的流体(例えば、血清)中に存在するセロトニンを、先ず、アシル化試薬を用いて、N−アシルセロトニンに定量的にアシル化した。当該検定は、プレートの固相と結合されるセロトニン及びN−アシルセロトニンが固定数の抗血清結合部位に関して競合する競合的ELISA原理を基礎にしている。該反応が平衡している場合、遊離抗原及び遊離抗原−抗血清複合体を洗浄により除去する。該固相セロトニンと結合された抗体は、次いで、抗ウサギ/ペルオキシダーゼにより検出する。基質TMB/ペルオキシダーゼ反応を、450nmで読み取る。該固相セロトニンと結合された抗体の量は、該試料中のセロトニン濃度と反比例する。当該ELISA検定は有用であるが、しかしより精確な検定、すなわち、電気化学的検出と連結されたHPLCを適用する機会を有する。
(2)別の方法は、電気化学的検出と連結されたHPLCに頼る。上記の方法により得られた試料を、1N HClO4(1:1)で沈殿させて、希釈し、32.5μlの0.02M酢酸を含有するHPLCバイアル中に分注する。カラムにGilson223XL自動注入器により、該分画を注入する。20μlの微量透析試料を100×2mm C18Hypersil 3μmカラムに注入し、4.1g/lの酢酸ナトリウム、500mg/lのNa2−EDTA、50mg/lのヘプタンスルホン酸、4.5%メタノールv/v、及び30μl/lのトリエチルアミン、pH4.75からなる移動相で、0.4ml/分の流量で、島津LC‐10ADポンプを用いて分離する。500mV対Ag/AgClで、ガラス状炭素電極で、電流滴定的にセロトニンを検出する。検出限界(0.5fmolセロトニン/20μl試料または10pM)は、十分に、セロトニンの循環濃度内である。PPP中で測定されるセロトニンは血漿タンパク質により任意の容易に感知可能な程度に結合されるわけではないため、これらの測定値は、遊離セロトニンレベルと等価であるとみなされ得る。
以下の構造を有するTPH1阻害薬:
n=1に関しては
n=1に関しては
Lrp5−/−(Kato et al., 2002, J. Cell Biol. 157: 303-314)、β−カテニンフロックス化/フロックス化(Glass et al., 2005, Dev. Cell 8: 751-764)、α1(I)コラーゲン−creトランスジェニック(Dacquin et al., 2002, Dev. Dyn. 224: 245-251)及びHtt−/−(Ansorge et al., 2008, J. Neurosci. 28: 199-207)マウスの生成は、以前に記載されたとおりであった。Lrp5−/−;Htt+/−二重ヘテロ接合型マウスは、Lrp5−/−及びHtt+/−マウスを交配することにより生成した。3週齢WtまたはLrp5−/−マウスに、9週間、1日置きにpCPAを腹腔内投与した。動物プロトコールはすべて、コロンビア大学の動物管理委員会(Animal Care Committees of Columbia University)により承認された。
骨形態計測分析系(Osteometrics, Inc)を用いて、標準命名法に従って以前に記載されたように、静的組織形態計測学的測定を実施した(Ducy et al., 2000, Cell 100: 197-207)。群当たり4〜9匹の動物を割り当てた。
以前に記載されたように、頭蓋冠骨芽細胞を、4日齢CD1仔からの三重コラゲナーゼ/トリプシン消化により抽出し、アスコルビン酸で分化させた(Ducy et al., 2000, Cell 100: 197-207)。
骨芽細胞を、ビヒクルまたはセロトニン(50〜100μM、Sigma)を有する無血清培地中で24時間処置した。総RNAをトリゾール(Invitrogen)で抽出した。ABI逆転写酵素系及び無作為ヘキサヌクレオチドプライマーを用いて、cDNAを生成した。実時間PCRを、Stratagene実時間PCRサイクラーで、スーパーアレイ・プライマーを用いて実施し、アクチン発現を内因性対照として用いた。一次骨芽細胞を用いて、標準的方法により、クロマチン免疫沈降検定(ChIP)を実施した。以前に記載されたように、マイクロアレイ分析を実施した(Glass et al., 2005, Dev. Cell 8: 751-764)。
ビヒクルまたはセロトニン(50〜100μM、Sigma)を有する無血清培地中で、24時間、骨芽細胞を処置した。一次骨芽細胞または粉砕凍結骨からの溶解物を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬の存在下で、RIPA緩衝液中で調製した。20〜60μgのタンパク質を、還元条件下でSDS−PAGEにより分離し、標準プロトコールを用いてニトロセルロース膜上に移した。膜を、総または抗ホスホCREB(Cell Signaling Technology)を含めた一次抗体とともにインキュベートした。
フィッツジェラルド社からの免疫検定キット(Serotonin)を用いてセロトニン血清レベルを定量し、脳の異なる領域におけるセロトニンレベルを、以前に記載されたHPLC方法により定量した(Mann et al., 1992, Arch. Gen. Psychiatry 49: 442-446)。
ビヒクルと比較した場合のセロトニン血清レベルを、以下の化合物の4週齢マウスへの経口投与後に測定した:
[動物]
体重12〜14gの6週齢C57Bl/6近交系雌マウスを実験に用いた。温度(22℃)及び湿度(60%)を制御した室内に、12時間明/12時間暗条件下で動物を収容した。マウスは、餌と水を自由に摂らせて、最低4日間、収容条件に馴化させた後、使用した。実験はすべて、実験室マウスについての動物使用及び管理のためのコロンビア大学ガイドライン(Columbia University Guidelines for the Animal Use and Care of laboratory mice)に従って実行した。
実験に先立って、実験の1日前に動物を異なる群に分離した。マウスを、麻酔(アベルチン)下で卵巣切除した。パイロット試験のために、17時及び11時の1日2回、化合物をマウスに経口摂取(胃管栄養)させ、一方、長期試験のためには、1日1回、17時に化合物を投与した。腸中に存在するトリプトファンヒドロキシラーゼ−1(TPH1)のより良好な抑制のため、ならびに脳中のTPH2機能に影響を及ぼすのを回避するために、化合物の静脈内または腹腔内注入に優先して、経口摂食を選択した。この経路は、化合物が脳に到達するのに2つの潜在的関門を作製した。第一に、(化合物1がそうであるように)EDTAベースの化合物に対する不十分な透過性を有し、それゆえ、経口投与された量の全てが全身循環中で吸収されるわけではない(5〜10%のみが血液に運搬される)腸血液関門;第二に、血液脳関門それ自体は、EDTA化合物を含めた多数の化合物に対する不十分な透過性を示す。対照動物は、同一体積のビヒクルを摂取した。血液をイソフルオラン麻酔動物で心臓穿刺により採取して、氷上で5分間凝固させ、次いで、血清を分離し、液体窒素中で急冷して、分析するまで−80℃で凍結した。検査経過中の任意の身体的または行動的異常に関して、マウスを毎日観察した。
群1:ビヒクル
群2:化合物1
群3:化合物2
群4:化合物3
群5:化合物4(LP−533401)
プロトコール1:OVX後1日目に6週間の化合物の胃管栄養を開始する
群1:擬似処置
群2:OVX
群3:OVX+化合物1(250mg/kg)
群4:OVX+化合物1(500mg/kg)
群5:OVX+化合物4(250mg/kg)
プロトコール2:OVX後2週目に6週間の化合物の胃管栄養を開始する
群1:擬似処置
群2:OVX
群3:OVX+化合物1(250mg/kg)
群4:OVX+化合物1(500mg/kg)
群5:OVX+化合物4(250mg/kg)
プロトコール3:OVX後4週目に6週間の化合物の胃管栄養を開始する
群1:擬似処置
群2:OVX
群3:OVX+化合物1(250mg/kg)
群4:OVX+化合物1(500mg/kg)
群5:OVX+化合物4(250mg/kg)
フィッツジェラルド社から入手したセロトニンELISAキットを用いて、血清からの誘導体化セロトニンを測定した。誘導体化は、試料調製の一部である。血清中に存在するセロトニンを、先ず、アシル化試薬を用いて、N−アシルセロトニンに定量的にアシル化した。該検定の原理は、プレートの固相と結合されるセロトニン及びN−アシルセロトニンが固定数の抗血清結合部位に関して競合する競合的ELISAを基礎にしている。該反応が平衡している場合、遊離抗原及び遊離抗原−抗血清複合体を洗浄により除去する。該固相セロトニンと結合された抗体は、次いで、抗ウサギ/ペルオキシダーゼにより検出する。基質TMB/ペルオキシダーゼ反応を、450nmで読み取る。該固相セロトニンと結合された抗体の量は、試料中のセロトニン濃度と反比例する。
コロンビア大学化学部門で合成されたカテコール−3,6−ビスメチレンイミノ二酢酸(CBMIDA)化合物1:(基本構造はEDTA様化合物であり、カテコール環が中心に存在する)、ならびにSigma Aldrich Corp.から入手したパラ−クロロフェニルアラニン(pCPA)を実験に用いた。化合物を水中のNaHCO3の2倍モル溶液で溶解し、250及び500mg/kg/用量でマウスに経口投与した。化合物2及び3を水中に溶解した。
マウスにおける末梢セロトニン産生に及ぼす化合物の作用に関して、上記の4つの化合物の作用を試験した。図15で分かるように、化合物1(CBMIDA)の経口投与は、1日2回、500mg/kgの用量で、セロトニン血清レベルを正常より80%低いレベルに減少させた。250mg/kgにこの用量を下げると、効果を生じたが、しかしその程度は低かったが、一方、化合物2は最小効果を有した。化合物3はセロトニンレベルを劇的に減少させたが、しかし動物は極度の嗜眠状態で病気のように見えたので、それは動物に有毒であった。
Claims (45)
- 血清セロトニンレベルを下げる必要があることが知られているかまたは推測される患者における血清セロトニンレベルの低下方法であって、血清セロトニンのレベルを下げる薬剤の治療的有効量を、血清セロトニンレベルを下げる必要があることが知られているかまたは推測される前記患者に投与することを包含する方法。
- このような治療または予防を必要とすることが知られているかまたは推測される患者における低骨質量疾患の治療または予防方法であって、血清セロトニンのレベルを下げる薬剤の治療的有効量をこのような治療または予防を必要とすることが知られているかまたは推測される前記患者に投与することを包含する方法。
- 前記薬剤がTPH1阻害薬である請求項1または2記載の方法。
- 前記患者がTPH1阻害薬及びセロトニン受容体アンタゴニストを投与される請求項1または2記載の方法。
- 前記TPH1阻害薬及びセロトニン受容体アンタゴニストが単一製剤組成物で投与される請求項4記載の方法。
- 前記薬剤が、血液脳関門を通過しないTPH1阻害薬である請求項3記載の方法。
- 前記薬剤が、TPH2を有意に抑制しないTPH1阻害薬である請求項3記載の方法。
- 血清セロトニンのレベルを下げる薬剤のほかに、SSRI、ビスホスホネートまたはβ遮断薬を投与することを包含する請求項1または2記載の方法。
- 前記患者の血清セロトニンレベルが、前記血清セロトニンレベルを下げる前記薬剤の投与前に測定される請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の血清セロトニンレベルが、前記血清セロトニンレベルを下げる前記薬剤の投与の前及び後に測定される請求項9記載の方法。
- 前記患者が、血清セロトニンの正常レベルより25%以上高い血清セロトニンレベルを有すると確認されている請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記血清セロトニンレベルを下げる前記薬剤のほかに、脳由来セロトニンを増大する薬剤を投与される請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 脳由来セロトニンを増大する前記薬剤がTPH2活性を増大する薬剤である請求項12記載の方法。
- 前記血清セロトニンレベルを下げる前記薬剤が約1mg/日〜約2g/日の量で投与される請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低骨質量疾患が、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG)、骨減少症、骨軟化症、腎性骨異栄養症、骨形成不良、骨吸収不良、パジェット病、骨折、骨破損、または骨転移である請求項2〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記低骨質量疾患が骨粗鬆症である請求項15記載の方法。
- 前記薬剤が、以下の:
- 前記薬剤が、以下の:
- 前記薬剤が、以下の:
(a)
Rは、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2、または3である]
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(b)
Rは、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2、または3である]
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(c)
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン;
低級アルキル;
アルコキシ;または
アミノであり;
nは、1、2または3である]
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(d)
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン;
低級アルキル;
アルコキシ;または
アミノであり;
nは、1、2または3である]
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(e)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(f)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(g)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(h)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(i)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(j)
または製薬上許容可能な酸とのその塩;
(k)
(l)
からなる群から選択される、請求項1または2記載の方法。 - このような治療または予防を必要とすることが知られているかまたは推測される患者における低骨質量疾患の治療または予防方法であって、治療的有効量のセロトニン受容体アンタゴニストをこのような治療または予防を必要とすることが知られているかまたは推測される患者に投与することを包含する方法。
- 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、HT1B、HT2A、またはHT2Bセロトニン受容体アンタゴニストである、請求項20記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、HT1Bセロトニン受容体アンタゴニストである、請求項21記載の方法。
- 以下の構造:
Rは、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2、または3である]
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
Rは、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2、または3である]
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン;
低級アルキル;
アルコキシ;または
アミノであり;
nは、1、2または3である]
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
Rは、水素または低級アルキルであり;
R1、R2、及びR3は、独立して、
水素;
ハロゲン;
低級アルキル;
アルコキシ;または
アミノであり;そして
nは、1、2、または3である]
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
を有する化合物、または製薬上許容可能な酸とのその塩。 - 以下の構造:
- 以下の構造:
- 請求項23〜34のいずれか一項に記載の治療的有効量の化合物と、製薬上許容可能な賦形剤とを含む製剤組成物。
- 血清セロトニンレベルを下げる薬剤、ならびにSSRI、ビスホスホネートまたはβ遮断薬を含む製剤組成物。
- 血清セロトニンレベルを下げる薬剤及びSSRIを含む、請求項36記載の製剤組成物。
- 血清セロトニンレベルを下げる薬剤ならびに脳由来セロトニンレベルを上げる薬剤を含む製剤組成物。
- 低骨質量疾患の治療方法であって、
(a)低骨質量疾患のための療法を必要とする患者を同定するステップ;及び
(b)血清セロトニンレベルを低減する治療的有効量の薬剤を前記患者に投与するステップ
を包含する方法。 - 不安及びうつ病の治療方法であって、SSRI、ならびに血清セロトニンレベルを低減する治療薬を不安またはうつ病に罹患している患者に投与することを包含する方法。
- SSRI、ならびに血清セロトニンレベルを低減する治療薬の両方を含む製剤組成物を前記患者に投与することを包含する、請求項40記載の方法。
- SSRIを含む製剤組成物、ならびに血清セロトニンレベルを低減する治療薬を含む製剤組成物を前記患者に投与することを包含する、請求項40記載の方法。
- 低骨質量疾患の治療方法であって、
(a)低骨質量疾患を有する患者を同定するステップ;
(b)前記患者における血清セロトニンレベルが正常個体と比較して高いか否かを測定するステップ;及び
(c)前記患者における血清セロトニンレベルが正常個体と比較して高い場合、血清セロトニンレベルを低減する治療薬を前記患者に投与するステップ
を包含する方法。 - 低骨質量に関連した疾患を発症する危険のある被験者の同定方法であって、
(a)前記患者から、及び正常被験者から採取された生物学的試料中の血清セロトニンのレベルを測定するステップ;及び
(b)前記患者からの試料中の血清セロトニンのレベルが正常被験者からの試料中の血清セロトニンレベルより少なくとも約25%増大される場合、前記患者は前記疾患を発症する危険があると結論づけるステップ
を包含する方法。 - ステップ(b)後、血清セロトニンレベルを下げる薬剤を、前記疾患を発症する危険がある前記患者に投与することをさらに包含する、請求項44記載の方法。
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