RU2493156C2 - Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина - Google Patents
Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493156C2 RU2493156C2 RU2010111125/04A RU2010111125A RU2493156C2 RU 2493156 C2 RU2493156 C2 RU 2493156C2 RU 2010111125/04 A RU2010111125/04 A RU 2010111125/04A RU 2010111125 A RU2010111125 A RU 2010111125A RU 2493156 C2 RU2493156 C2 RU 2493156C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- phenyl
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- SCQBKVUSRQRUTD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)OC(N=CN=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 SCQBKVUSRQRUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- YBMVIGVXVXAKDM-LLVKDONJSA-N (1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](O)C(F)(F)F YBMVIGVXVXAKDM-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 7
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)-3-methylpyrazole Chemical group N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1Br QYIGOGBGVKONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOPFIWYXBIHPIP-NHCUHLMSSA-N n-[(1r,2r)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J iridium(3+);1,2,3,4,5-pentamethylcyclopenta-1,3-diene;tetrachloride Chemical compound Cl[Ir+]Cl.Cl[Ir+]Cl.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C.CC=1C(C)=C(C)[C-](C)C=1C MMAGMBCAIFVRGJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- VVOFSHARRCJLLA-CHWSQXEVSA-N n-[(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](N)CCCC1 VVOFSHARRCJLLA-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KOGJTURHFMAARC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-[4-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC(N)=N1 KOGJTURHFMAARC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical group [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 6
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- SGRRXMOSJYUMBY-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-boronophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 SGRRXMOSJYUMBY-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- YNKKCYYJEALSKL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(F)(F)F YNKKCYYJEALSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- WSJJQZIMUAGKSW-WIOPSUGQSA-N (2s)-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 WSJJQZIMUAGKSW-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical group CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QEDPTINTWPOCHA-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QEDPTINTWPOCHA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(F)(F)F ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000830742 Homo sapiens Tryptophan 5-hydroxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006995 Noyori hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024971 Tryptophan 5-hydroxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Br] Chemical group [Mg].[Br] NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AKJFBIZAEPTXIL-UHFFFAOYSA-N chloro(dicyclohexyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(Cl)C1CCCCC1 AKJFBIZAEPTXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- MCRSZLVSRGTMIH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(chloro)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(Cl)C(C)(C)C MCRSZLVSRGTMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940066765 systemic antihistamines substituted ethylene diamines Drugs 0.000 description 1
- MMGOTUAZCTWZKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-cyclohexylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(Cl)C1CCCCC1 MMGOTUAZCTWZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
Изобретение относится к способам получения соединений, представленных формулами:
которые могут быть использованы в получении соединений формулы (I):
и их солей. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 п.
Description
По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 60/957744, поданной 24 августа 2007 года, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение относится к способам получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Некоторые соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина являются ингибиторами фермента триптофангидроксилазы (TPH), который катализирует ограничивающую скорость стадию биосинтеза серотонина. Смотрите заявки на патенты США 11/638677 и 60/874596, обе поданные 12 декабря 2006 года. Предполагается, что эти соединения могут использоваться для лечения разнообразных заболеваний и нарушений, связанных с серотонинэргической системой. Следовательно, желательны эффективные способы их получения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение охватывает способы получения соединений формулы I:
и их солей, различные заместители которых определены здесь. При введении млекопитающим предпочтительные соединения этой формулы ингибируют TPH (например, TPH1) и могут быть использованы в лечении различных заболеваний и нарушений.
Это изобретение также охватывает промежуточные соединения, которые могут быть использованы в синтезе соединений формулы I.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг.1 представляет структуру дифракции рентгеновских лучей кристаллической твердой формы (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола. Структура была получена с использованием дифрактометра Rigaku MiniFlex (Cu (1,54060 Å) излучение).
Фиг.2 представляет структуру дифракции рентгеновских лучей кристаллической твердой формы 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона. Структура была получена с использованием дифрактометра Rigaku MiniFlex (Cu (1,54060 Å) излучение).
Фиг.3 представляет структуру дифракции рентгеновских лучей кристаллической твердой формы 1-(2-бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразола. Структура была получена с использованием дифрактометра Rigaku MiniFlex (Cu (1,54060 Å) излучение).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Это изобретение основано на открытии новых способов получения соединений формулы I и промежуточных соединений для их получения. При введении млекопитающим предпочтительные соединения формулы I ингибируют TPH и могут использоваться в лечении различных заболеваний и нарушений. Смотрите в целом заявки на патенты США 11/638677 и 60/874596, обе поданные 12 декабря 2006 года.
Определения
Если не указано иное, термин "алкенил" означает прямую, разветвленную и/или циклическую углеводородную цепь, имеющую от 2 до 20 (например, от 2 до 10 или от 2 до 6) атомов углерода и включающую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил и 3-деценил.
Если не указано иное, термин "алкокси" означает группу -O-алкил. Примеры алкоксигрупп включают -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, −O(CH2)4CH3, -O(циклопентил) и -O(CH2)5CH3. Термин "низший алкокси" относится к -O-(низший алкил).
Если не указано иное, термин "алкил" означает прямую, разветвленную и/или циклическую ("циклоалкил") углеводородную цепь, имеющую от 1 до 20 (например, от 1 до 10 или от 1 до 4) атомов углерода. Алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, указаны как "низший алкил". Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных групп имеют прямые, разветвленные и/или циклические части (например, 1-этил-4-метил-циклогексил). Термин "алкил" включает насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные группы.
Если не указано иное, термин "алкиларил" или "алкил-арил" означает алкильную группу, связанную с арильной группой.
Если не указано иное, термин "алкилгетероарил" или "алкил-гетероарил" означает алкильную группу, связанную с гетероарильной группой.
Если не указано иное, термин "алкилгетероцикл" или "алкил-гетероцикл" означает алкильную группу, связанную с гетероциклической группой.
Если не указано иное, термин "алкинил" означает прямую, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, имеющую от 2 до 20 (например, от 2 до 20 или от 2 до 6) атомов углерода и включающую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.
Если не указано иное, термин "арил" означает ароматическое кольцо или ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, составленную из атомов углерода и водорода. Арильная группа может включать множество колец, связанных или конденсированных вместе. Примеры арильных групп включают антраценил, азуленил, дифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин и толил.
Если не указано иное, термин "арилалкил" или "арил-алкил" означает арильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иное, термины "биогидролизуемый амид", "биогидролизуемый сложный эфир", "биогидролизуемый карбамат", "биогидролизуемый карбонат", "биогидролизуемый уреидо" и "биогидролизуемый фосфат" означают амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреидо или фосфат, соответственно, соединения, которое: либо не препятствует биологической активности соединения, но может придавать этому соединению выгодные свойства in vivo, такие как захват, продолжительность действия или начало действия; либо биологически неактивен, но превращается in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают сложные эфиры низшего алкила, сложные эфиры алкоксиацилокси, сложные эфиры алкил ациламино алкила и сложные эфиры холина. Примеры биогидролизуемых амидов включают амиды низшего алкила, амиды α-аминокислот, амиды алкоксиацила и амиды алкиламиноалкил-карбонила. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и амины простого полиэфира.
Если не указано иное, термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и йод.
Если не указано иное, термин "гетероалкил" относится к алкильной группе (например, прямой, разветвленной или циклической), в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода был заменен гетероатомом (например, N, O или S).
Если не указано иное, термин "гетероарил" означает арильную группу, в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода был заменен гетероатомом (например, N, O или S). Примеры включают акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.
Если не указано иное, термин "гетероарилалкил" или "гетероарил-алкил" означает гетероарильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иное, термин "гетероцикл" относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, N, O или S). Гетероцикл может включать множество (то есть два или более) колец, конденсированных или связанных. Гетероциклы включают гетероарилы. Частным случаем гетероциклов являются 5-13-членные гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Другими являются 5-10-членные гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклов включают бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано иное, термин "гетероциклоалкил" или "гетероцикл-алкил" относится к гетероциклической группе, связанной с алкильной группой.
Если не указано иное, термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому гетероциклу.
Если не указано иное, термин "гетероциклоалкилалкил" или "гетероциклоалкил-алкил" относится к гетероциклоалкильной группе, связанной с алкильной группой.
Если не указано иное, термин "пролекарство" охватывает фармацевтически приемлемые сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четверичные производные третичных аминов, основания N-Манниха, основания Шиффа, аминокислотые конъюгаты, фосфатные сложные эфиры, соли металла и эфиры сульфоновых кислот соединений, раскрытых здесь. Примеры пролекарств включают соединения, которые включают биогидролизуемую группу (например, биогидролизуемый амид, биогидролизуемый карбамат, биогидролизуемый карбонат, биогидролизуемый сложный эфир, биогидролизуемый фосфат или биогидролизуемый уреидный аналог). Пролекарства соединений, раскрытых здесь, могут быть легко спланированы и получены специалистом. Смотрите, например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, hours., "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; и Bundgaard, hours., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
Если не указано иное, термин "защитная группа", когда он используется применительно к части молекулы, подвергнутой химической реакции, означает химическую группу, которая не является реакционоспособной в условиях этой химической реакции и которая может быть удалена с получением группы, которая является реакционоспособной в этих условиях. Защитные группы известны в уровне техники. Смотрите, например, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Некоторые примеры включают бензил, дифенилметил, тритил, Cbz, Boc, Fmoc, метоксикарбонил, этоксикарбонил и фталимидо.
Если не указано иное, термин "псевдогалоген" относится к многоатомному аниону, который напоминает галогенидный ион по его кислотно-щелочным характеристикам, характеристикам замещения и химии окислительно-восстановительного потенциала, обычно имеет низкую основность и образует свободный радикал в условиях полимеризации радикалов с переносом атома. Примеры псевдогалогенов включают азидные ионы, цианид, цианат, роданид, тиосульфат, сульфонаты и сульфонилгалогениды.
Если не указано иное, термин "стереомерно обогащенная композиция" соединения относится к смеси названного соединения и его стереоизомера(ов), которая содержит больше названного соединения, чем его стереоизомера(ов). Например, стереоизомерно обогащенная композиция (S)-бутан-2-ола охватывает смеси (S)-бутан-2-ола и (R)-бутан-2-ола в отношениях, например, приблизительно 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 и 98/2.
Если не указано иное, термин "стереоизомерная смесь" охватывает рацемические смеси, а также стереомерно обогащенные смеси (например, R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
Если не указано иное, термин "стереомерно чистый" означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и в основном не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один стереоцентр, в основном не содержит противоположного стереоизомера соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два стереоцентра, в основном не содержит других диастереомеров соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, которое имеет множество стереоцентров, но которое изображено или названо таким способом, что стереохимия меньше, чем всех его стереоцентров определена, в основном не содержит изомеров соединения, которые имеют другую стереохимию в стереоцентрах, для которых определена стереохимия. Например, "стереомерно чистый ((1R)-1,2-дихлорпропил)бензол" относится к ((1R)-1,2-дихлорпропил)бензолу, который в основном не содержит ((1S)-1,2-дихлорпропил)бензола.
Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем приблизительно 80 вес.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 20 вес.% других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 90 вес.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 10 вес.% других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 95 вес.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 5 вес.% других стереоизомеров соединения, больше чем приблизительно 97 вес.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 3 вес.% других стереоизомеров соединения, или больше чем приблизительно 99 вес.% одного стереоизомера соединения и меньше чем приблизительно 1 вес.% других стереоизомеров соединения.
Если не указано иное, термин "замещенный", когда он используется для описания химической структуры или группы, относится к производному этой структуры или группы, в котором один или более атомов водорода замещено атомом, химической группой или функциональной группой, такой как спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-OC(O)алкил), амид (-C(O)NH-алкил- или -алкилNHC(O)алкил), амидинил (-C(NH)NH-алкил- или -C(NR)NH2), амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламино), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-NHC(O)O-алкил- или -OC(O)NH-алкил), карбамил (например, CONH2, а также CONH-алкил, CONH-арил и CONH-арилалкил), карбонил, карбоксильную группу, карбоновую кислоту, ангидрид карбоновой кислоты, хлорангидрид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, простой эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, галоген, галогеналкил (например, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкил, полуацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, кислород (то есть чтобы обеспечить оксо-группу), фосфодиэфир, сульфид, сульфонамидо (например, SO2NH2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиоэфир) и мочевину (-NHCONH-алкил-).
Если не указано иное, фраза "больше чем X", где X обозначает число, имеет то же самое значение, как "X или больше чем X". Точно также фраза "больше чем приблизительно X", где X обозначает число, имеет то же самое значение как "приблизительно X или больше чем приблизительно X".
Если не указано иное, фраза "меньше чем X", где X обозначает число, имеет то же самое значение как "X или меньше чем X". Точно также фраза "меньше чем приблизительно X", где X обозначает число, имеет то же самое значение как "приблизительно X или меньше чем приблизительно X".
Если не указано иное, фраза "от X до Y" охватывает значения от X до Y, а также непосредственно X и Y. Точно также фразы "от приблизительно X до приблизительно Y" и "приблизительно от X до Y" и относятся к значениям от приблизительно X до приблизительно Y, включая приблизительно X и приблизительно Y.
Если не указано иное, термин "включают" имеет то же самое значение, как "включают", и термин "включает" имеет то же самое значение, как "включает, но не ограничен". Точно также термин "такой как" имеет то же самое значение, как термин "такой как, но не ограниченный".
Если не указано иное, одно или более прилагательных, непосредственно предшествующих ряду существительных, должен рассматриваться как относящийся к каждому из существительных. Например, фраза "в случае необходимости замещенный алкил, арил или гетероарил" имеет то же самое значение как "в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный арил или в случае необходимости замещенный гетероарил".
Если не указано иное, структура или название соединения или рода соединений охватывают все формы этого соединения или рода соединений, и все композиции, включающие это соединение или род соединений.
Следует отметить, что химическая группа, которая является частью большего соединения, может быть описана здесь с использованием названия, обычно используемого для ее обозначения, когда она существует как отдельная молекула, или название, обычно используемого для радикала. Например, термины "пиридин" и "пиридил" имеют одно и то же значение, когда используются для описания группы, присоединенной к другим химическим группам. Таким образом, две фразы "XOH, в которой X обозначает пиридил" и "XOH, в котором X обозначает пиридин", имеют одно и то же значение и охватывают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Также следует отметить, что, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, жирной или пунктирной линией, структура или часть структуры должна интерпретироваться как включающая все стереоизомеры. Точно также названия соединений, имеющих один или более хиральных центров, которые не определяют стереохимию этих центров, охватывают чистые стереоизомеры и их смеси. Кроме того, предполагается, что любой атом, показанный на рисунке с незаполненными валентностями, присоединен к достаточному для заполнения валентностей числу атомов водорода. Кроме того, химические связи, изображенные одной сплошной линией параллельно одной пунктирной линии, охватывают как простую, так и двойную (например, ароматическую) связи, если валентности это позволяют.
Способы синтеза
Это изобретение охватывает способы получения соединений формулы I:
и их солей (например, фармацевтически приемлемых солей), в которой: A1 обозначает в случае необходимости замещенный гетероцикл; каждый R1 независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; R2 независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; R3 обозначает водород, C(O)RA, C(O)ORA или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл; R4 обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл; каждый RA независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; каждый RB независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; каждый RC независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и m=1-4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения A1 является ароматическим; в других он не является ароматическим. В других A1 может быть замещен одним или более галогеном или низшим алкилом.
В некоторых соединение формулы I имеет формулу I(a):
В частных вариантах осуществления соединение формулы I(a) имеет формулу I(b):
в которой: каждый R5 независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и n=1-3.
В некоторых вариантах осуществления R1 обозначает водород или галоген. В некоторых m=1. В некоторых R2 обозначает водород или амино. В некоторых R3 обозначает водород или низший алкил. В некоторых R3 обозначает C(O)ORA и RA обозначает алкил. В некоторых R4 обозначает водород или низший алкил. В некоторых R5 обозначает водород или низший алкил (например, метил). В некоторых n=1.
Частным случаем соединения формулы I(b) является (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовая кислота:
Другим соединением формулы I(b) является (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этилпропаноат:
Другим соединением формулы I(b) является (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноат:
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы I получают согласно общему подходу, показанному ниже на схеме 1:
где Y1 обозначает галоген или псевдогалоген. Здесь соединение формулы II вводят в контакт с одним из соединений формулы III в подходящих реакционных условиях. Такие условия включают использование основания (например, алкиллития, алкилмагния, алкоголятов, гидроксидов щелочных металлов, фосфатов щелочных металлов и карбонатов щелочных металлов), температура от приблизительно 50 до приблизительно 150°C, время реакции от приблизительно 10 до приблизительно 40 часов и полярные апротонные растворители. Частным случаем основания является карбонат цезия.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II имеет формулу II(a):
В некоторых таких соединениях R1 обозначает хлор и m=1. Частным случаем такого соединения является (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол:
Особая кристаллическая форма этого соединения имеет температуру плавления приблизительно 120°C при измерении дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) (исходная температура). В этом контексте термин "приблизительно" означает ±5,0°C. Эта форма обеспечивает структуру дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) с пиками в одном или более из приблизительно 9,9, 11,0, 19,2, 19,9, 24,4, 30,0, 31,0 и/или 40,4 градуса 2θ. В этом контексте термин "приблизительно" означает ±0,3 градуса. Как известно специалисту в данной области, относительные интенсивности пиков в структуре дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы могут варьировать в зависимости от того, как получен образец и как собраны данные. С учетом этого, пример структуры XRPD этой кристаллической формы показан на фиг.1.
Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соединений формулы IV:
с использованием общеизвестных способов, таких как гидрирование Noyori и гидрирование с переносом Noyori. В частном способе восстановление проводят, используя катализатор на основе металла платиновой группы (например, иридий, рутений, родий) с хиральным лигандом Noyori-типа, таким как (1R,2R)-(-)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин.
Частным случаем соединения формулы IV является 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон:
Особая кристаллическая форма этого соединения имеет температуру плавления приблизительно 83°C при измерении DSC (исходная температура). В этом контексте термин "приблизительно" означает ±5,0°C. Эта форма обеспечивает структуру XRPD с пиками в одном или более из приблизительно 8,1, 11,3, 16,3, 22,7 и/или 27,3 градуса 2θ. В этом контексте термин "приблизительно" означает ±0,3 градуса. Пример структуры XRPD этой кристаллической формы показан на фиг.2.
Соединения формулы IV могут быть получены из соединений формулы V:
в которой X обозначает бром или йод. Например, соединение формулы V может быть введено в реакцию с алкиллитием или алкилмагнием с получением соответствующего соединения лития или магния, которое может затем быть введено в реакцию с 2,2,2-трифторэтилацетатом. Частные алкиллитиевые реактивы включает н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Частные магниевые реактивы включают изопропилмагний хлорид и трибутилмагний хлорид. Подходящие условия реакции включают температуры от приблизительно -80 до приблизительно 40°C, времена реакции от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов и апротонные растворители. Таким образом, соединение 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон может быть получено из 1-(2-бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразола:
Особая кристаллическая форма этого соединения имеет температуру плавления приблизительно 76°C при измерении DSC (исходная температура). В этом контексте термин "приблизительно" означает ±5,0°C. Эта форма обеспечивает структуру дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) с пиками в приблизительно 8,2, 16,4, 17,3, 19,0, 22,7, 25,8, 28,4, 31,0 и/или 33,6 градуса 2θ. В этом контексте термин "приблизительно" означает ±0,3 градуса. Пример структуры XRPD этой кристаллической формы показан на фиг.3.
Соединения формулы III могут быть получены реакцией сочетания соединения формулы III(a):
с 2-амино-4,6-дихлорпиримидином, причем каждый R' независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл, или вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют циклический диоксаборолан. Подходящие условия сочетания Suzuki известны из уровня техники и включают использование катализатора на основе палладия. Примеры катализаторов на основе палладия включают бис(трифенилфосфин)-палладий (II) хлорид, смесь соли палладия, такого как хлорид палладия или ацетат палладия, и лиганда, такого как трифенилфосфин, дигидродихлорбис(ди-трет-бутилфосфинито-kP)палладат(2-) (POPd), дигидроди-μ-хлортетракис(ди-трет-бутилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd1), дигидроди-μ-хлордихлорбис(ди-трет-бутилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd2), дигидродихлорбис(трет-бутилциклогексилфосфинито-kP)палладат(2-) (POPd3), дигидроди-μ-хлордихлорбис(трет-бутилциклогексилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd4), дигидроди-μ-хлортетракис(трет-циклогексилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd5), дигидроди-μ-хлордихлорбис(дициклогексилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd6), дигидроди-μ-хлортетракис(дициклогексилфосфинито-kP)дипалладат(2-) (POPd7), дихлорбис(хлорди-трет-бутилфосфин)палладий (II) (PXPd), дихлор(хлорди-трет-бутилфосфин)палладий (II) димер (PXPd2), дибром(хлорди-трет-бутилфосфин)палладий (II) димер (PXPd2-бром), дихлорбис(хлор-трет-бутилциклогексилфосфин)палладий (II) (PXPd3), дихлор(хлор-трет-бутилциклогексилфосфин)палладий (II) димер (PXPd4), дихлор(хлордициклогексилфосфин)палладий (II) димер (PXPd6) и дихлорбис(хлордициклогексилфосфин)палладий (II) (PXPd7). В одном варианте осуществления катализатор не является бис(трифенилфосфин)-палладий (II) хлоридом.
В одном варианте осуществления соединение формулы III(a) имеет формулу:
Соединения, раскрытые здесь, могут быть кристаллизованы индивидуально или с другими соединениями (например, аминокислотами) с образованием со-кристаллов. Таким образом, один вариант осуществления изобретения охватывает способ образования со-кристалла соединения формулы I, который включает введение соединения формулы I в контакт с фармацевтически приемлемой аминокислотой в условиях, достаточных для образования со-кристалла соединения формулы I и аминокислоты.
ПРИМЕРЫ
Получение 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона
В 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, регулятором температуры и входным отверстием для подачи азота при комнатной температуре загружали трет-бутоксид калия (Aldrich 95%, 84,6 г, 0,716 моль) и ДМСО (400 мл, 4X) и перемешивали в течение 15 минут. К этому раствору добавляли пиразол 2 (59 г, 0,719 моль) с последующей промывкой ДМСО (50 мл, 0,5X). Полученный оранжевый мутный раствор перемешивали в течение 15 минут, и добавляли фторид 1 (100 г, 0,477 моль) с последующей промывкой ДМСО (50 мл, 0,5X). Эту смесь затем нагревали до 50°C и поддерживали в течение 5 часов при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли MTBE (750 мл), и добавляли воду (500 мл), получая коричневую мутную смесь. После 15 минут перемешивания органический слой отделяли и последовательно промывали 1 н. HCl (250 мл), солевым раствором (250 мл) и водой (250 мл). Тестирование раствора органического слоя осуществляли, используя GC (преобразование >99%, выходы раствора 3 и его региоизомера 4 составили 83% и 17%, соответственно). Раствор MTBE затем концентрировали в вакууме до общего объема приблизительно 200 мл (KF показал 0,737% воды). Добавляли ТГФ (500 мл) и концентрировали до 2X раствора (KF=0,158%). Последовательность добавление ТГФ-концентрация повторяли, получая 2X раствор (KF=0,023%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Аналитические образцы соединений 3 и 4 очищали хроматографией на колонках и охарактеризовывали: Соединение 3: белые кристаллы; т.пл.: 76°C (исходная температура DSC). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 6,27 (1H, д, J=2,5 Гц), 2,38 (3H, с); 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 150,8, 140,6, 134,6, 134,1, 132,0, 129,0, 128,2, 115,4, 107,0, 13,6. Соединение 4: белые кристаллы; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 6,21 (1H, с), 2,19 (3H, с); 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 140,6, 140,2, 140,0, 134,1, 133,9, 130,8, 130,2, 120,7, 105,9, 11,4.
Указанный выше раствор ТГФ переносили в снабженную рубашкой 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, регулятором температуры и входным отверстием для подачи азота. После разбавления ТГФ (800 мл), содержание воды в растворе проверяли KF (0,053%). К указанному раствору добавляли раствор i-PrMgCl в ТГФ (Aldrich 2 М, 286 мл, 0,572 моль) при 0-10°C за 1 час. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 10°C (GC показал завершение реакции обмена магний-бром). Этилтрифторацетат (74 мл, 0,620 моль) затем добавляли к раствору Гриньяра при температуре от -20 до -10°C за 45 минут, медленно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Реакционную смесь лили в 2 н. HCl (300 мл) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Органический слой разбавляли MTBE (500 мл) и промывали солевым раствором (250 мл), затем водой (250 мл). Тестирование раствора органического слоя осуществляли, используя GC (соединение 5: 67% выход раствора, соответствующий региоизомер 6 присутствовал в количестве приблизительно 20% относительно 5). Раствор затем концентрировали в вакууме до 2X раствора. Чтобы удалять воду, добавляли ТГФ (500 мл) и упаривали до 2X раствора. Добавление ТГФ-концентрацию повторяли, получая 2X раствор. Добавляли гептан (500 мл), концентрировали до 2X раствора для обмена растворителя для перекристаллизации. Снова добавляли гептан (500 мл), концентрировали до 3,5X раствора.
3,5X раствор в гептане затем переносили в 1-литровую снабженную рубашкой 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, регулятором температуры и входным отверстием для подачи азота. Раствор нагревали при 60°C, и полученный гомогенный раствор медленно (1-2 ч) охлаждали до комнатной температуры с перемешиванием, далее охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут при той же самой температуре. Кристаллы собирали и промывали ледяным гептаном (200 мл), высушивали в вакууме при 50°C, получая твердое вещество светло-желтого цвета (соединение 5, 85,7 г, 99% чистоты по данным GC, 62% выход из фторида 1). Т.пл.: 83°C (исходная температура DSC). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 2,30 (3H, с); 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 184,2 (кв., JC-F=36,6 Гц), 151,7, 138,7, 138,5, 130,7, 126,4, 125,7, 124,5, 116,8, 116,1 (кв., JC-F=289,8 Гц), 109,7, 13,0; 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ=-76,8 (с).
Получение (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола
В 3-литровую снабженную рубашкой 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, регулятором температуры и входным отверстием для подачи азота при комнатной температуре последовательно загружали димер дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия (III) ([Cp*IrCl2]2, STREM, CAS#: 12354-85-7, 34 мг, 0,043 ммоль), (1R,2R)-(-)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин (STREM, CAS#: 144222-34-4, 32 мг, 0,087 ммоль) и воду (400 мл, 4X). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 40°C, получая гомогенный оранжевый раствор. К этому раствору активного катализатора добавляли формиат калия (145,5 г, 1,73 моль) и раствор кетона 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанона (100 г, >99% чистота по данным GC, 0,346 моль) в CH3CN (500 мл, 5X) при 40°C. Реакционную смесь затем перемешивали при 40°C в течение 2 часов, после чего реакция была полной по данным GC. После охлаждения до 30°C удаляли водный слой (приблизительно 480 мл). Органический слой (приблизительно 600 мл, 6X) обрабатывали активированным углем (Darco G-60, 20 г, 0,2X) при 45°C в течение 2 часов и фильтровали через слой в 1/4 дюйма Celpure P65 (USP-NF, фармацевтического качества, Sigma) и промывали CH3CN (200 мл, 2X). Фильтрат концентрировали до 250 мл (2,5X) и переносили в 2-литровую снабженную рубашкой 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой и регулятором температуры. Добавляли дополнительное количество CH3CN (50 мл, 0,5X), чтобы увеличить объем раствора до 300 мл (3X). Этот раствор нагревали до 60°C, и к этому раствору при той же самой температуре добавляли воду (500 мл, 5X). После перемешивания в течение 15 минут при 60°C, полученную подобную эмульсии смесь молочного цвета медленно охлаждали до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывали при комнатной температуре и промывали смесью CH3CN/вода (1:2, 150 мл, 1,5X). Влажную корку (108 г, KF: 8,83%) высушивали в вакууме при 45°C в течение 4 часов, получая желаемый спирт (твердое вещество белого цвета, 95 г, 94%-ный выход, >99% химическая чистота, >99% энантиомерный избыток, KF: 0,014%). Т.пл.: 120°C (исходная температура DSC); 1H-ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 2,19 (шир.с, 3H), 5,23 (дд, 6,8 Гц, 7,2 Гц, 1H), 6,19 (д, 2,4 Гц, 1H), 7,29 (д, 2 Гц, 1H), 7,42 (дд, 2,0 Гц, 6,4 Гц, 1H), 7,59 (д, 2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, 8,4 Гц, 1H). 13C-ЯМР (метанол-d4) δ 13,4, 67,2, 108,3, 121,7, 124,5, 127,4, 130,1, 131,9, 134,1, 136,4, 141,6, 152,3. ЖХ/МС: МН+=291.
Получение (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)метилпропаноата:
Это соединение получали на основании описанной в литературе процедуры (Shieh, et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992)). К раствору Boc-Tyr-OMe (Bachem, Калифорния, 100 г, 0,34 моль) и N-метилморфолина (51 г, 1,5 экв) в дихлорметане (1000 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (100 г, 1,05 экв) за 2 часа при температуре от -5 до -15°C. Полученный красный раствор перемешивали при -10°C в течение 10 минут. Анализ ВЭЖХ показал полное исчезновение исходного материала. Реакционную смесь гасили 10%-ной лимонной кислотой (500 мл). Органический слой промывали 10% лимонной кислотой (500 мл), затем водой (500 мл). Полученный светло-розовый раствор концентрировали при пониженном давлении до 200 мл. Его разбавляли ацетонитрилом (600 мл) и далее концентрировали до 200 г раствора. Этот раствор использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Предполагаемый выход составил 98%, при упаривании образца досуха с получением низкоплавкого твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС (ESI): МН+=428,0, MNH4 +=445,0. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,16 (м, 4H), 4,95 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,10 (дд, J1=5,7 Гц, J2=13,8 Гц, 1H), 2,97 (дд, J1=6,3 Гц, J2=13,6 Гц, 1H), 1,34 (с, 9H). 13C-ЯМР (CDCl3) δ 172,3, 155,4, 149,0, 137,4, 131,5, 121,7, 119,1 (кв., J=321 Гц), 80,54, 54,62, 52,7, 38,3, 28,6. 19F-ЯМР (CDCl3) δ -73,4.
Получение (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилпропаноата:
Это соединение получали на основании описанной в литературе процедуры (Firooznia, et al., Tetrahedron Lett. 40:213-216 (1999)). Бис(пинаколато)диборон (90 г, 1,1 экв), ацетат калия (63 г, 2 экв), трициклогексилфосфин (2,3 г, 2,5 мол.%) и ацетат палладия (0,72 г, 1 мол.%) смешивали в ацетонитриле (950 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(трифторметилсульфонилокси)-фенил)метилпропаноата (190 г, 0,32 моль), и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа и охлаждали. ВЭЖХ показала полный расход исходного материала. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната калия (57 г в 475 мл воды), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целлюлозы в 20 микрон, чтобы удалить палладиевую чернь. Образец органического слоя концентрировали и очищали хроматографией на колонках (градиент: от 1:10 к 1:4 этилацетат/гексаны), получая эфирное соединение в форме прозрачного масла. ЖХ-МС (ESI): MH+=406,2, MNH4 +=423,2, M2H+=811,5, M2NH4 +=428,5. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,36 (с, 12Н).
Указанный органический слой сложного эфира перемешивали с водным раствором гидроксида лития (23 г в 500 мл воды) при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную суспензию подкисляли до приблизительно рН 10 с помощью 6 н. соляной кислоты и фильтровали. Корку промывали водой (200 мл). Ацетонитрил удаляли из фильтрата при пониженном давлении, получая водную суспензию (950 мл, дополнительное количество воды добавляли в течение дистилляции). Суспензию фильтровали через слой целлюлозы в 20 микрон и промывали водой (200 мл). Фильтрат промывали MTBE (500 мл) и повторно разбавляли 700 мл MTBE. Смесь подкисляли до приблизительно рН 4,5 6 н. соляной кислотой. Органический слой промывали водой (500 мл) и концентрировали при пониженном давлении до кислотного соединения в форме коричневого масла (206 г, 95% выход, основанный на предполагаемой чистоте ЯМР). Сырой продукт может использоваться непосредственно на следующей стадии. Альтернативно, соединение может быть очищено кристаллизацией из смеси MTBE/гептан с получением твердого вещества белого цвета, которое содержит небольшое количество соответствующей бороновой кислоты, (S)-3-(4-боронофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты. МС (ESI): MH+=392,2, MNH4 +=409,2, M2H+=783,4, M2NH4 +=800,4. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,95 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,35 (с, 12Н). 13C-ЯМР (CDCl3) δ 175,8, 155,7, 139,7, 135,4, 129,2, 84,2, 80,5, 54,5, 38,3, 28,7, 25,2.
Получение (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты:
В 2-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой и регулятором температуры, добавляли (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионовую кислоту (30,3 г, 0,078 моль), 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (38,03 г, 3,0 экв), катализатор POPd6 (0,605 г, 1,0 мол.%, CombiPhos Catalysts, Inc, Нью-Джерси) и этанол (728 мл). К указанной суспензии при перемешивании затем медленно добавляли водный раствор бикарбоната калия (27,85 г, 3,5 экв, в 173 мл H2O) так, чтобы выделение газа CO2 не было энергичным. Эту смесь нагревали при 75°C в течение 6 часов, после чего анализ ВЭЖХ показал больше чем 99% преобразование исходного материала. Этанол удаляли из смеси при пониженном давлении, получая водную суспензию (~200 мл), добавляли дополнительное количество H2O (90 мл), и раствор концентрировали до ~250 мл. К суспензии добавляли воду (90 мл), затем суспензию фильтровали и промывали водой (60 мл ×2). Фильтрат экстрагировали этилацетатом (150 мл). Водный раствор обрабатывали Darco-G60 (6,0 г) при 60°C в течение 2 часов, фильтровали через целит (Celpure 300, 10 г) и разбавляли ТГФ (240 мл) и толуолом (180 мл). К смеси при комнатной температуре медленно добавляли 6 н. HCl, пока рН не достиг 4,0. Органический слой отделяли и промывали водой (180 мл), и добавляли Darco-G60 (6,0 г): полученную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит (Celpure 300, 10 г). Корку промывали ТГФ (30 мл ×2). Полученный раствор концентрировали в вакууме до общего объема ~180 мл, после чего продукт осаждали из раствора. Суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и корку промывали толуолом (30 мл ×2). Твердое вещество высушивали в печи в вакууме при 50°C в течение ночи, получая 24,0 г продукта в форме твердого вещества светло-желтого цвета, которое по 1H-ЯМР содержало ~8,0 вес.% толуола с выходом 75% (скорректированным). ВЭЖХ показала 91% чистоту с 9,0% двухосновной примеси.
Альтернативная процедура для получения (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты из (S)-2-амино-3-(4-боронофенил)пропионовой кислоты с использованием карбоната калия в качестве основания (S)-2-амино-3-(4-боронофенил)пропионовую кислоту (Ryscor Science, Inc, Северная Каролина, 1,0 г, 4,8 ммоль) и карбонат калия (1,32 г, 2 экв) смешивали в водном растворе этанола (этанол 15 мл и вода 8 мл). Ди-трет-бутилдикарбонат (1,25 г, 1,2 экв.) добавляли в одной части. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, анализ ВЭЖХ показал полный расход исходного соединения и образование (S)-3-(4-боронофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты. Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (1,18 г, 1,5 экв.) и катализатор бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (34 мг, 1 мол.%), и полученную смесь нагревали при 65-70°C в течение 3 часов. Анализ ВЭЖХ показал полный расход промежуточного соединения, (S)-3-(4-боронофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты. После концентрации и фильтрации, анализ ВЭЖХ полученного водного раствора против титрованного раствора целевого соединения показал 1,26 г (67%-ный выход).
Альтернативная процедура для получения (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты из (S)-2-амино-3-(4-боронофенил)пропионовой кислоты с использованием смеси карбонат калия/бикарбонат калия в качестве основания (S)-2-амино-3-(4-боронофенил)пропионовую кислоту (10 г, 48 ммоль) и бикарбонат калия (14,4 г, 3 экв.) смешивали в водном растворе этанола (этанол 250 мл и вода 50 мл). Ди-трет-бутилдикарбонат (12,5 г, 1,2 экв) добавляли в одной части. Анализ ВЭЖХ показал, что реакция не была полностью завершена после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (6,6 г, 1,0 экв) и дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (3,1 г, 0,3 экв). После перемешивания в течение 2,5 часа при комнатной температуре, анализ ВЭЖХ показал полный расход исходного соединения и образование (S)-3-(4-боронофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты. Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (11,8 г, 1,5 экв) и катализатор бис(трифенилфосфин)-палладий (II) дихлорид (0,34 г, 1 мол.%), и полученную смесь нагревали при 75-80°C в течение 2 часов. Анализ ВЭЖХ показал полный расход промежуточного соединения, (S)-3-(4-боронофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты. Смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали. Фильтрат промывали этилацетатом (200 мл) и разбавляли 3:1 ТГФ/MTBE (120 мл). Эту смесь подкисляли до приблизительно рН 2,4 с помощью 6 н. соляной кислоты. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток осаждали в изопропаноле, фильтровали и высушивали при 50°C в вакууме, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета (9,0 г, 48%-ный выход). Чистота: 92,9% анализом ВЭЖХ. Концентрацией маточного раствора получали дополнительные 2,2 г грязно-белого порошка (12% выход). Чистота: 93,6% анализом ВЭЖХ.
Альтернативная процедура для получения (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты из (S)-2-амино-3-(4-боронофенил)пропионовой кислоты с использованием смеси ацетата палладия и трифенилфосфина в качестве катализатора
В реактор загружали этанол (330 кг), (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионовую кислоту (55 кг), 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (70 кг), трифенилфосфин (0,55 кг), ацетат палладия (0,24 кг) и ТГФ (720 кг). К этой смеси медленно добавляли водный раствор гидрокарбоната калия (50,1 кг в 320 кг воды). Полученную смесь нагревали при 68-72°C в течение 20-23 часов и охлаждали. Этанол заменяли водой с помощью повторных перегонок в вакууме и разбавления водой. Нерастворимые вещества отфильтровывали при комнатной температуре, и влажную корку промывали водой. Фильтрат дважды промывали этилацетатом. Водный слой смешивали с ТГФ (664 кг) и толуолом (512 кг), и подкисляли до приблизительно рН 2,5-3,5 с помощью 6 н. HCl. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои обрабатывали активированным углем при 40-50°C и фильтровали через слой сульфата натрия и целлюлозы. Корку промывали смесью 1:1 ТГФ/толуол. Фильтрат концентрировали, и продукт кристаллизовали из смеси толуол/ТГФ. После высушивания при 40-45°C в вакууме сольват (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты и толуола получали в форме твердого вещества грязно-белого цвета (65% выход).
Получение (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноата:
В 3-горлую круглодонную колбу на 500 мл, оборудованную приводной мешалкой, регулятором температуры и конденсатором, загружали монохлорид (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (20,0 г, 51 ммоль), (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (>99% энантиомерный избыток, 16,3 г, 56 ммоль, 1,1 экв), Cs2CO3 (24,9 г, 76 ммоль, 1,5 экв.) и безводный 1,4-диоксан (150 мл, 7,5X, KF=0,003%). Смесь перемешивали в атмосфере азота, и температуру увеличивали до 100°C при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа и добавляли дополнительное количество Cs2CO3 (33,2 г, 102 ммоль, 2,0 экв). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 часов при 100°C. Гетерогенную реакционную смесь охлаждали до 90°C, и добавляли воду (150 мл, 7,5X) при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до комнатной температуры.
К бифазному раствору при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (1,11 г, 5,1 ммоль, 0,1 экв) и перемешивали в течение 2 часов при той же самой температуре. Добавляли толуол (100 мл, 5X), полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, и фазы разделяли. К органическому слою добавляли воду (100 мл, 5X), и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, и фазы разделяли. Водный слой (рН 10,5) затем подкисляли до рН 7-6 с использованием 6 н. HCl при комнатной температуре. К этой смеси добавляли EtOAc (100 мл, 5X), и дальнейшее подкисление до рН 4 осуществляли, используя 6 н. HCl при комнатной температуре при интенсивном перемешивании. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл, 5X). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл, 5X). Слой EtOAc затем концентрировали в вакууме до общего объема приблизительно 40 мл (2X). Добавляли EtOH (100 мл, 5X), и концентрировали до 2X раствора. Повторяли последовательность добавление EtOH (150 мл, 7,5X)-концентрация, получая 2X раствор (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты, который использовали непосредственно на следующей химической стадии. Тестирование раствора показало, что выход составил приблизительно 75% от (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты, что дает основание считать, что чистота соединения составила 100%. Аналитически чистая Вос-кислота была получена хроматографией на колонках и охарактеризована: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,30 (с, 9H), 2,34 (с, 3H), 2,86 (дд, 1H), 3,07 (дд, 1H), 4,14 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,29 (дд, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,61 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,99 (д, 2H), 8,21 (д, 1H), 12,5-12,8 (шир.с, 1H). 13C-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13,99, 13,89, 22,05, 27,78, 28,08, 28,32, 31,21, 36,22, 54,83, 67,41, 67,73, 78,03, 91,15, 107,69, 124,99, 125,18, 126,59, 128,12, 129,30, 130,23, 132,69, 134,65, 135,08, 140,73, 140,89, 150,41, 155,39, 162,76, 166,17, 168,22, 173,40. Аналитически рассчитано для C30H30ClF3N6O5: C, 55,69; H, 4,67; N, 12,99. Найдено: C, 55,65; H, 4,56; N, 12,74.
Указанный 2X раствор разбавляли EtOH (60 мл, 3X) и CH3CN (100 мл, 5X) при комнатной температуре. К этому раствору добавляли TBTU (чистота 97%, Fluka, 19,7 г, 61 ммоль, 1,2 экв) и N-метилморфолин (6,17 мл, 56 ммоль, 1,1 экв) (KF=0,034%) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. ВЭЖХ показала, что Вос-кислота была превращена в Вос-эфир (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этилпропаноата количественно. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 2X при пониженном давлении (температура ванны 40°C, 100 мбар) и разбавляли EtOAc (100 мл, 5X) и водой (100 мл, 5X). Органический слой промывали насыщенным водным раствором KHCO3 (pH~8,5) (2×100 мл, 5X) и солевым раствором (50 мл, 2,5X). Этот красный органический слой затем обрабатывали активированным углем (Darco G-60, 8 г, 0,4X) при 50°C в течение 1,5 часа и фильтровали через слой в 1/4 дюйма Celpure P65 (USP-NF, фармацевтического качества, Sigma), и корку промывали CH3CN (100 мл, 5X). Полученный желтый фильтрат концентрировали до 2X раствора. Добавляли CH3CN (100 мл, 5X), и раствор концентрировали до 2X раствора. Последовательность добавление CH3CN-концентрация повторяли, получая 2X раствор CH3CN Вос-сложного эфира, который использовали непосредственно на следующей стадии. Аналитически чистый Вос-сложный эфир получали хроматографией на колонках и охарактеризовывали: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 1,11 (т, J=7,06 Гц, 3H), 1,31 (с, 9H), 2,34 (с, 3H), 2,85-3,08 (м, 2H), 4,1-4,2 (м, 1H), 6,45 (д, J=2,29 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,25-7,41 (м, 3H), 7,66 (дд, J=8,58, 2,10 Гц, 1H) 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,80 (д, J=8,58 Гц, 1H) 8,0 (д, J=8,39 Гц, 2H) 8,21 (д, J=2,29 Гц, 1H). 13C-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13,2, 14,0, 22,1, 24,7, 27,7, 28,0, 28,3, 28,4, 31,2, 33,9, 34,1, 36,2, 36,6, 55,0, 56,3, 60,4, 67,1, 67,4, 67,7, 68,0, 78,2, 78,5, 91,1, 107,7, 122,1, 125,0, 125,2, 126,6, 127,7, 128,1, 129,3, 130,2, 132,7, 134,7, 135,1, 140,4, 140,7, 150,4, 154,2, 155,3, 162,8, 166,1, 168,2, 171,9. Аналитически рассчитано для C32H34ClF3N6O5: C, 56,93; H, 5,08; N, 12,45. Найдено: C, 57,20; H, 4,86; N, 12,21.
Указанный 2X раствор разбавляли дополнительным количеством CH3CN (160 мл, 8X) при комнатной температуре. К этому раствору при комнатной температуре добавляли метансульфоновую кислоту (18,4 мл, 255 ммоль) (KF=0,005%) и перемешивали при 45°C в течение 1 часа, после чего ВЭЖХ показала, что реакция de-Вос была полной. Реакционную смесь концентрировали до 2X, охлаждали до 0-5°C и разбавляли ледяной водой (100 мл, 5X), и этот водный раствор дважды промывали холодным изопропилацетатом (IPAc, 100 мл, 5X и 50 мл, 2,5X). Водный слой затем подщелачивали до рН 6 20% водным раствором Na2CO3 при 5°C с перемешиванием. К этой смеси добавляли IPAc (100 мл, 5X), и далее смесь подщелачивали до рН 8,5, используя 20% водный раствор Na2CO3 при комнатной температуре при интенсивном перемешивании. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали IPAc (50 мл, 2,5X). Объединенные мутные органические слои концентрировали до 2X раствора. Добавляли IPAc (100 мл, 5X), и смесь концентрировали до 2X раствора, который содержал неорганические соли. Смесь фильтровали, и твердые частицы промывали IPAc (100 мл, 5X), и фильтрат концентрировали до 2X раствора. Тестирование способом ВЭЖХ этого прозрачного раствора IPAc показало 20,8 г целевого соединения (36 ммоль, >99% - ВЭЖХ, 71% выход раствора).
Аналитически чистое целевое соединение было получено хроматографией на колонках и охарактеризовано: 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,15 (т, J=7,07 Гц, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,82 Гц, 1H), 4,07 (кв., J=7,07, 14,5 Гц, 2H), 6,50 (д, J=2,27 Гц, 2H), 6,87 (с, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,65 (дд, J=8,59, 2,27 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,59 Гц, 1H) 8,01 (д, J=8,08 Гц, 2H), 8,26 (д, J=2,27 Гц, 1H). 13C-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13,4, 13,9, 18,5, 21,0, 21,5, 25,4, 55,6, 56,0, 59,9, 66,9, 67,1, 67,4, 67,7, 68,0, 91,1, 107,7, 122,1, 124,9, 125,0, 125,2, 126,5, 127,7, 128,1, 129,4, 130,2, 132,7, 134,6, 135,1, 140,7, 140,9, 150,4, 162,8, 166,2, 168,2, 174,8. Аналитически рассчитано для C27H26ClF3N6O3: C, 56,40; H, 4,56; N, 14,62. Найдено: C, 56,51; H, 4,52; N, 14,51.
Альтернативная процедура для получения (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноата
К раствору (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (2,0 ммоль) в этаноле при 0°C добавляли тионилхлорид (6 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при этой температуре и затем при комнатной температуре в течение 24 часов. Анализ ВЭЖХ показал превращение >98% в (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноат.
Альтернативная процедура для получения (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноата
При температуре рубашки 20°C в реактор загружали (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (4,23 кг; 1,1 экв) и диоксан (52 л; 10 объемов). При температуре рубашки 80°C и пониженном давлении (160-150 мбар; соответствующая внутренняя температура: 52-53°C), 2,5 объема диоксана (13 л) удаляли перегонкой, чтобы удалить влажность. Раствор охлаждали до 20°C. Добавляли карбонат цезия (6,52 кг; 1,5 экв), и смесь нагревали до 95°C. Частями аккуратно добавляли (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (6,95 кг; 1,0 экв). Смесь нагревали до 101°C в течение 2 часов. После охлаждения до 95°C добавляли дополнительное количество карбоната цезия (8,65 кг; 2,0 экв). Реакционную смесь нагревали до 101°C в течение 24 часов. Добавляли воду (39 л; 7,5 объема), и смесь быстро охлаждали до 22°C. Добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (289 г; 0,1 экв), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 22°C. Добавляли толуол (26 л; 5 объемов), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли (продукт в органическом слое). К органическому слою добавляли воду (26 л; 5 объемов), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли (продукт в водном слое). Водный слой подкисляли до приблизительно рН 7,0 добавлением 5 н. HCl (2 л). Добавляли этилацетат (26 л; 5 объемов), и устанавливали рН 4,0 добавлением 5 н. HCl (2 л). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (26 л; 5 объемов). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (26 л; 5 объемов). Органический слой концентрировали при температуре рубашки 65°C и пониженном давлении (230-95 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C) до 3 об. Добавляли этанол (31,5 л; 6 объемов) и продолжали перегонку при температуре рубашки 65°C и пониженном давлении (110-100 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C). 5,5 объема растворителя удаляли перегонкой. Добавляли этанол (44 л; 8,5 объема) и продолжали перегонку при температуре рубашки 65°C и пониженном давлении (110-100 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C), чтобы удалить 6,5 объема растворителя. (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты получали в форме этанольного раствора.
К указанному раствору добавляли ацетонитрил (21 л; 4 объема), и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли N-метилморфолин (1,614 кг; 1,2 экв). TBTU (5,32 кг; 1,25 экв) добавляли частями, поддерживая температуру 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов, нагревали до 40°C в течение 6 часов и перемешивали в течение дополнительных 8 часов при 40°C. При температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (170-60 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C) реакционную смесь концентрировали до 3 оставшихся объемов. Добавляли этилацетат (26 л; 5 объемов), и смесь охлаждали до 22°C. Добавляли воду (26 л; 5 объемов), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Слои разделяли, и органический слой промывали дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия (на каждую часть: 26 л; 5 об.; концентрация 7,4%). Органический слой промывали солевым раствором (13 л; 2,5 объема). Для обесцвечивания органический слой фильтровали через картридж фильтра Cuno ZetaCar-bon R55SP. Реактор и картридж промывали ацетонитрилом (11 л; 2 объема). При температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (130-100 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C) фильтрат концентрировали до 2 оставшихся объемов. Добавляли ацетонитрил (32 л; 6 объемов), продолжали перегонку. Шесть объемов растворителя удаляли перегонкой при температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (145-128 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C). Добавляли дополнительную часть ацетонитрила (32 л; 6 объемов), и продолжали перегонку. Шесть объемов растворителя удаляли перегонкой при температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (128-116 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°C). Смесь охлаждали до 22°C, и добавляли ацетонитрил (34 л; 6,5 объема). (S)-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этилпропаноат получали в форме раствора в ацетонитриле.
Метансульфоновую кислоту (4,14 кг; 3,25 экв) добавляли к указанному раствору при внутренней температуре 22-32°C в течение 6 минут. Резервуар для добавления промывали ацетонитрилом (2,5 л; 0,5 объема). Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 40 минут и перемешивали в течение 2,5 часа при этой температуре. При температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (170-140 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 35°C), 6,9 объема растворителя удаляли перегонкой. При 0-5°C аккуратно добавляли воду (26 л; 5 объемов) (65 минут). Водный раствор промывали четыре раза MTBE (на каждую часть: 16 л; 3 объема). Водный слой добавляли к раствору карбоната калия (8,89 кг; 4,85 экв) в воде (36 л; 6,8 объема), и продукт экстрагировали MTBE (26 л; 5 объемов). Водный слой экстрагировали второй частью MTBE (16 л; 3 объема). Объединенные органические слои промывали смесью воды (10,5 л; 2 объема) и этанола (1,5 л; 0,3 объема). При температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (272-262 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 35°C) фильтрат концентрировали до 3 оставшихся объемов. Добавляли этанол (16 л; 3 объема), и продолжали перегонку при температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (206-104 мбар; поддерживая внутреннюю температуру ниже 35°C). Три объема растворителя удаляли. Добавляли дополнительную часть этанола (16 л; 3 объема), и продолжали перегонку при температуре рубашки 60°C и пониженном давлении (131-89 мбар; поддерживая внутреннюю температуру 35°C). Три объема растворителя удаляли. Конечный раствор охлаждали до 20°C и добавляли этанол (10 л; 2 объема). Тестирование ВЭЖХ показало, что выход (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноата составил 82,6% от (S)-3-(4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты.
Все публикации (например, патенты и заявки на патент) раскрытые выше, полностью включены в настоящее описание путем ссылки.
Claims (15)
1. Способ получения соединения формулы II(a):
включающий введение соединения формулы IV:
в контакт с катализатором на основе металла платиновой группы с хиральным лигандом, причем:
A1 обозначает в случае необходимости замещенный гетероцикл;
каждый R1 независимо обозначает галоген, водород, или в случае необходимости замещенный алкил; и
m=1-4.
включающий введение соединения формулы IV:
в контакт с катализатором на основе металла платиновой группы с хиральным лигандом, причем:
A1 обозначает в случае необходимости замещенный гетероцикл;
каждый R1 независимо обозначает галоген, водород, или в случае необходимости замещенный алкил; и
m=1-4.
2. Способ по п.1, в котором хиральным лигандом является лиганд Noyori-типа.
3. Способ по п.2, в котором хиральным лигандом является (1R,2R)-(-)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин или N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид).
4. Способ по п.1, в котором катализатором на основе металла платиновой группы является димер дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия (III).
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы IV получают, вводя соединение формулы V
в реакцию с трифторацетилирующим агентом в условиях трансметаллирования, где X обозначает бром или йод, и A1, R1 и m как определено в п.1.
в реакцию с трифторацетилирующим агентом в условиях трансметаллирования, где X обозначает бром или йод, и A1, R1 и m как определено в п.1.
6. Способ по п.5, в котором соединение формулы V представляет собой 1-(2-бром-5-хлорфенил)-3-метил-1H-пиразол.
7. Способ по п.5, в котором трифторацетилирующим агентом является этилтрифторацетат, и условия трансметаллирования включают использование алкиллития или алкилмагния.
8. Способ по п.7, в котором алкиллитий представляет собой н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий.
9. Способ по п.7, в котором алкилмагний представляет собой изопропилмагнийхлорид или трибутилмагнийхлорид.
10. Способ по п.1, в котором соединение формулы II(a) представляет собой (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол.
11. Способ по п.10, в котором (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол является кристаллическим.
12. Способ получения соединения формулы:
который включает введение соединения формулы:
в контакт с 2-амино-4,6-дихлорпиримидином и катализатором на основе палладия, причем R4 обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил; и катализатором на основе палладия является POPd, POPd1, POPd2, POPd3, POPd4, POPd5, POPd6, POPd7, PXPd, PXPd2, PXPd2-6poM, PXPd3, PXPd4, PXPd6 или PXPd7.
который включает введение соединения формулы:
в контакт с 2-амино-4,6-дихлорпиримидином и катализатором на основе палладия, причем R4 обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил; и катализатором на основе палладия является POPd, POPd1, POPd2, POPd3, POPd4, POPd5, POPd6, POPd7, PXPd, PXPd2, PXPd2-6poM, PXPd3, PXPd4, PXPd6 или PXPd7.
13. Способ по п.12, в котором катализатором на основе палладия является POPd6 или PXPd4.
14. Соединение формулы:
или соединение формулы:
или соединение формулы:
15. Соединение по п.14, которое является кристаллическим.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95774407P | 2007-08-24 | 2007-08-24 | |
| US60/957,744 | 2007-08-24 | ||
| PCT/US2008/073950 WO2009029499A1 (en) | 2007-08-24 | 2008-08-22 | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010111125A RU2010111125A (ru) | 2011-09-27 |
| RU2493156C2 true RU2493156C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=40040082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010111125/04A RU2493156C2 (ru) | 2007-08-24 | 2008-08-22 | Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090062540A1 (ru) |
| EP (3) | EP2529740A1 (ru) |
| JP (1) | JP5553752B2 (ru) |
| KR (1) | KR101582697B1 (ru) |
| CN (1) | CN101801384B (ru) |
| AU (1) | AU2008293679B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0815754B1 (ru) |
| CA (1) | CA2697368C (ru) |
| ES (2) | ES2656798T3 (ru) |
| HK (1) | HK1143749A1 (ru) |
| IL (2) | IL203669A (ru) |
| MX (1) | MX2010001938A (ru) |
| NZ (1) | NZ583017A (ru) |
| RU (1) | RU2493156C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009029499A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201000785B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
| CN102083454A (zh) * | 2008-03-31 | 2011-06-01 | 纽约市哥伦比亚大学托管会 | 诊断、预防和治疗骨量疾病的方法 |
| WO2011053977A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis |
| TW201245183A (en) | 2010-11-05 | 2012-11-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid |
| JP6221148B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カルボキサミジン化合物の調製方法 |
| WO2018060949A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Roivant Sciences Gmbh | Tryptophan hydroxylase inhibitors for use in the treatment of liver diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866181A (en) * | 1986-08-29 | 1989-09-12 | Aldrich-Boranes, Inc. | Process for producing optically active alcohols |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| ATE168671T1 (de) * | 1991-03-21 | 1998-08-15 | Solutia Europ Nv Sa | Verbessertes katalytisches verfahren zur selektiven alkylierung von aromatischen kohlenwasserstoffen |
| DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| CA2268953A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| US6388084B1 (en) * | 1999-12-06 | 2002-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines |
| FR2804427B1 (fr) * | 2000-01-27 | 2002-09-06 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de cetones alpha-halogenees |
| MY129000A (en) * | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
| GB0213122D0 (en) | 2002-06-07 | 2002-07-17 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003232941A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Glaxo Group Limited | N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US20060128956A1 (en) * | 2003-04-21 | 2006-06-15 | Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky | (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof |
| RU2401836C2 (ru) * | 2003-06-20 | 2010-10-20 | Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ МОДУЛИРУЮТ РЕЦЕПТОРЫ ТИПА PPARγ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КОСМЕТИЧЕСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ |
| RU2367659C2 (ru) * | 2003-11-05 | 2009-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar) |
| US7855291B2 (en) * | 2005-12-29 | 2010-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| BRPI0813835A2 (pt) * | 2007-07-26 | 2017-06-06 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | métodos de afetar o trânsito gastrointestinal e esvaziamento gástrico, e compostos úteis a esse respeito |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
-
2008
- 2008-08-22 MX MX2010001938A patent/MX2010001938A/es active IP Right Grant
- 2008-08-22 CN CN200880104288XA patent/CN101801384B/zh active Active
- 2008-08-22 JP JP2010522057A patent/JP5553752B2/ja active Active
- 2008-08-22 BR BRPI0815754-5A patent/BRPI0815754B1/pt active IP Right Grant
- 2008-08-22 EP EP12180934A patent/EP2529740A1/en not_active Withdrawn
- 2008-08-22 AU AU2008293679A patent/AU2008293679B2/en active Active
- 2008-08-22 NZ NZ583017A patent/NZ583017A/en unknown
- 2008-08-22 CA CA2697368A patent/CA2697368C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-22 WO PCT/US2008/073950 patent/WO2009029499A1/en active Application Filing
- 2008-08-22 KR KR1020107003916A patent/KR101582697B1/ko active IP Right Grant
- 2008-08-22 RU RU2010111125/04A patent/RU2493156C2/ru active
- 2008-08-22 ES ES08828111.8T patent/ES2656798T3/es active Active
- 2008-08-22 EP EP08828111.8A patent/EP2187887B1/en active Active
- 2008-08-22 ES ES17201452T patent/ES2848152T3/es active Active
- 2008-08-22 US US12/196,341 patent/US20090062540A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 EP EP17201452.4A patent/EP3318260B1/en active Active
-
2010
- 2010-02-02 IL IL203669A patent/IL203669A/en active IP Right Grant
- 2010-02-02 ZA ZA2010/00785A patent/ZA201000785B/en unknown
- 2010-03-26 US US12/732,311 patent/US7968729B2/en active Active
- 2010-11-05 HK HK10110369.0A patent/HK1143749A1/xx unknown
-
2011
- 2011-06-15 US US13/160,678 patent/US8575362B2/en active Active
-
2013
- 2013-05-20 IL IL226441A patent/IL226441A/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007089335A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceutical Inc. | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3318260A1 (en) | 2018-05-09 |
| CA2697368A1 (en) | 2009-03-05 |
| US8575362B2 (en) | 2013-11-05 |
| AU2008293679A1 (en) | 2009-03-05 |
| JP2010536879A (ja) | 2010-12-02 |
| BRPI0815754A2 (pt) | 2017-05-30 |
| KR101582697B1 (ko) | 2016-01-05 |
| JP5553752B2 (ja) | 2014-07-16 |
| CN101801384A (zh) | 2010-08-11 |
| NZ583017A (en) | 2012-02-24 |
| CA2697368C (en) | 2016-06-21 |
| EP3318260B1 (en) | 2020-09-23 |
| MX2010001938A (es) | 2010-03-11 |
| EP2529740A1 (en) | 2012-12-05 |
| BRPI0815754B1 (pt) | 2022-03-22 |
| EP2187887A1 (en) | 2010-05-26 |
| ZA201000785B (en) | 2011-04-28 |
| US20100240906A1 (en) | 2010-09-23 |
| US20090062540A1 (en) | 2009-03-05 |
| CN101801384B (zh) | 2012-03-21 |
| IL226441A (en) | 2014-06-30 |
| EP2187887B1 (en) | 2017-11-15 |
| US7968729B2 (en) | 2011-06-28 |
| HK1143749A1 (en) | 2011-01-14 |
| AU2008293679B2 (en) | 2013-09-12 |
| ES2848152T3 (es) | 2021-08-05 |
| ES2656798T3 (es) | 2018-02-28 |
| KR20100046026A (ko) | 2010-05-04 |
| IL226441A0 (en) | 2013-06-27 |
| US20110301349A1 (en) | 2011-12-08 |
| WO2009029499A1 (en) | 2009-03-05 |
| IL203669A (en) | 2015-07-30 |
| RU2010111125A (ru) | 2011-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2493156C2 (ru) | Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина | |
| US8653094B2 (en) | Solid forms of (S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)-pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate and methods of their use | |
| US7855291B2 (en) | Process for the preparation of substituted phenylalanines | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| US8450532B2 (en) | Compounds useful in the preparation of tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| AU2008363274A1 (en) | Process for the preparation of substituted phenylalanines | |
| EP2501684A2 (en) | Process for the preparation of substituted phenylalanines | |
| CZ2003524A3 (cs) | Katalytický způsob přípravy thiazolových derivátů | |
| CA2751866A1 (fr) | Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201217 |