CN101801384A - 制备基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了可用于制备式I化合物及其盐的方法。还公开了在该制备化合物的方法中可使用的中间体。
Description
本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年8月24日提交的美国临时专利申请No.60/957,744的优先权。
1.技术领域
本发明涉及制备基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物的方法。
2.背景技术
某些基于4-苯基-6-(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物是色氨酸羟化酶(TPH)的抑制剂，该酶催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。参见，2006年12月12日提交的美国专利申请11/638,677和60/874,596。相信这些化合物可被用来治疗各种与5-羟色胺能体系有关的疾病和病症。出处同上。因此，需要经济而有效的制备这些化合物的方法。
3.发明概述
本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法：
其中的各种取代基参见本文的定义。当被给予至哺乳动物时，优选的该式的化合物抑制TPH(例如，TPH1)，并且可用于治疗各种疾病和病症。
本发明还涉及可用于合成式I化合物的中间体。
4.附图说明
图1是(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇的结晶固体形式的X射线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu(1.54060
)辐射)获得该图形。
图2是1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮的结晶固体形式的X射线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu(1.54060)辐射)获得该图形。
图3是1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑的结晶固体形式的X射线衍射图形。使用Rigaku MiniFlex衍射计(Cu(1.54060
)辐射)获得该图形。
5.发明详述
本发明基于发现了制备式I化合物的新方法和可用于该方法的中间体。当被给予至哺乳动物时，优选的式I化合物抑制TPH，并可用于治疗各种疾病和病症。总地，参见，2006年12月12日提交的美国专利申请11/638,677和60/874,596。
5.1定义
除非另有说明，术语“烯基”是指具有2-20(例如2-10或2-6)个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状的烃。代表性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另有说明，术语“烃氧基”是指-O-烃基基团。烃氧基基团的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(环戊基)和-O(CH2)5CH3。术语“低级烃氧基”是指-O-(低级烃基)。
除非另有说明，术语“烃基”是指具有1-20(例如，1-10或1-4)个碳原子的直链、支链和/或环状(“环烃基”)的烃。具有1-4个的烃基基团称为“低级烃基”。烃基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烃基和十二烃基。环烃基基团可以是单环的或多环的，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和金刚烃基。烃基部分的另外的实例具有直链、支链和/或环状的部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烃基”包括饱和烃以及烯基和炔基部分。
除非另有说明，术语“烃基芳基”或“烃基-芳基”是指结合于芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂芳基”或“烃基-杂芳基”是指结合于杂芳基部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“烃基杂环”或“烃基-杂环”是指结合于杂环部分的烃基部分。
除非另有说明，术语“炔基”是指具有2-20个(例如2-20个或2-6个)碳原子并且包括至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃。代表性的炔基部分包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另有说明，术语“芳基”是指由碳原子和氢原子组成的芳香环或芳香族的或部分芳香族的环系统。芳基部分可以包括结合或稠合在一起的多个环。芳基部分的实例包括但不限于蒽基、薁基、联苯基、芴基、茚满、茚基、萘基、菲基、苯基、1，2，3，4-四氢化萘、和甲苯基。
除非另有说明，术语“芳基烃基”或“芳基-烃基”是指结合于烃基部分的芳基部分。
除非另有说明，否则术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的脲基”和“可生物水解的磷酸酯”分别是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲基或磷酸酯，它们1)不妨碍化合物的生物活性，但是可赋予该化合物以有利的体内性质，诸如摄取、作用的持续时间或作用的开始；或者2)是生物非活性的但是在体内被转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括低级烃基酯，烃氧基酰基氧基酯，烃基酰基氨基烃基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的例子包括低级烃基酰胺，α-氨基酸酰胺，烃氧基酰基酰胺和烃基氨基烃基-羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括低级烃基胺，被取代的乙二胺，氨基酸，羟基烃基胺，杂环和杂芳香胺和聚醚胺。
除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
除非另有说明，术语“杂烃基”是指如下的烃基部分(例如，直链、支链或环状的)，其中所述烃基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。
除非另有说明，术语“杂芳基”是指如下的芳基部分，其中所述芳基部分的至少一个碳原子已被替换为杂原子(例如，N、O或S)。实例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、和三嗪基。
除非另有说明，术语“杂芳基烃基”或“杂芳基-烃基”是指结合于烃基部分的杂芳基部分。
除非另有说明，术语“杂环”是指由碳、氢和至少一个杂原子(例如，N、O或S)组成的芳香族的、部分芳香族的或非芳香族的单环或多环的环或环状系统。杂环可以包括稠合或结合在一起的多个(即，两个或更多个)环。杂环包括杂芳基。特定的杂环是含1-4个选择氮、氧和硫的杂原子的5-13元杂环。其它杂环是含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环。杂环的实例包括但不限于苯并[1，3]二氧杂环戊基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂芑基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和戊内酰胺基。
除非另有说明，术语“杂环基烃基”或“杂环-烃基”是指结合于烃基部分的杂环部分。
除非另有说明，术语“杂环烃基”是指非芳香族的杂环。
除非另有说明，术语“杂环烃基烃基”或“杂环烃基-烃基”是指结合于烃基部分的杂环烃基部分。
除非另有说明，否则术语“前体药物”包括本文所公开的化合物的药学可接受的酯，碳酸酯，硫代碳酸酯，N-酰基衍生物，N-酰基氧基烃基衍生物，叔胺的季铵衍生物，N-曼尼希碱，席夫碱，氨基酸缀合物，磷酸酯，金属盐和磺酸酯。前体药物的例子包括这样的化合物，该化合物包括可生物水解的部分(例如，可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酯、可生物水解的磷酸酯或可生物水解的酰脲类似物)。本文所公开的化合物的前体药物可由本领域普通技术人员容易地预见和制备。例如，参见，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985；Bundgaard，H.，“Designand Application of Prodrugs，”A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter 5，p.113-191；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38。
除非另有说明，否则术语“保护基”当用来指经历化学反应的分子的一部分时，是指在该化学反应条件下是非反应性的化学部分，并且其可被除去以提供在那些条件下具有反应性的部分。保护基是本领域公知的。例如，参见，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective groups in Organic Synthesis(3rd ed.，John Wiley&Sons：1999)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations(2nd ed.，John Wiley&Sons：1999)。一些例子包括苄基，二苯基甲基，三苯甲基，Cbz，Boc，Fmoc，甲氧基羰基，乙氧基羰基和邻苯二甲酰亚胺基。
除非另有说明，否则术语“拟卤素”是指多原子阴离子，其在酸-碱、置换和氧化还原化学方面类似于卤素离子，一般具有低碱度，在原子转移自由基聚合条件下形成自由基。拟卤素的例子包括叠氮化物离子、氰化物(cyanide)、氰酸根(cyanate)、硫氰酸根(thiocyanate)、硫代硫酸根(thiosulfate)、磺酸根(sulfonates)和磺酰卤化物(磺酰基halides)。
除非另有说明，否则术语化合物的“立体异构体富集的组合物”是指所述化合物及其立体异构体的混合物，该混合物包含的所述化合物多于其立体异构体。例如，(S)-丁-2-醇的立体异构体富集的组合物包括(S)-丁-2-醇和(R)-丁-2-醇以例如约60/40、70/30、80/20、90/10、95/5和98/2的比例存在的混合物。
除非另有说明，否则术语“立体异构体混合物”包括外消旋混合物以及立体异构体富集的混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
除非另有说明，否则术语“立体异构纯”是指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个立构中心的化合物的立体异构纯组合物实质上不含该化合物的相对的立体异构体。具有两个立构中心的化合物的立体异构纯的组合物实质上不含该化合物的其它的非对映体。具有多个立构中心、但是以少于其所有的立构中心的立体化学被定义的方式被画出或命名的化合物的立体异构纯的组合物实质上不含该化合物的在被定义了立体化学的立构中心处具有不同立体化学的异构体。例如，“立体异构纯的((1R)-1，2-二氯丙基)苯”是指实质上不含((1S)-1，2-二氯丙基)苯的((1R)-1，2-二氯丙基)苯。
典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约99重量％的化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分时，是指该结构或部分的衍生物，其中其一个或多个氢原子被诸如但不限于以下的原子、化学部分或官能团取代：醇，醛，烃氧基，烃酰基氧基，烃氧基羰基，烯基，烃基(例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基)，炔基，烃基羰基氧基(-OC(O)烃基)，酰胺(-C(O)NH-烃基-或-烃基NHC(O)烃基)，脒基(-C(NH)NH-烃基或-C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔胺，诸如烃基氨基，芳基氨基，芳基烃基氨基)，芳酰基，芳基，芳基氧基，偶氮基，氨基甲酰基(-NHC(O)O-烃基-或-OC(O)NH-烃基)，甲氨酰(例如，CONH2，以及CONH-烃基，CONH-芳基和CONH-芳基烃基)，羰基，羧基，羧酸，羧酸酐，羧酸酰氯，氰基，酯，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙氧基)，胍基，卤代，卤代烃基(例如，-CCl3，-CF3，-C(CF3)3)，杂烃基，半缩醛，亚胺(伯和仲亚胺)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，酮，腈，硝基，氧(即，以提供氧代基团)，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺基(例如，SO2NH2)，砜，磺酰基(包括烃基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烃基磺酰基)，亚砜，硫醇(例如，巯基，硫醚)和脲(-NHCONH-烃基-)。
除非另有说明，措词“大于X”(其中X是数字)与“X或大于X”具有相同含义。类似地，措词“大于约X”(其中X是数字)与“约X或大于约X”具有相同含义。
除非另有说明，措词“低于X”(其中X是数字)与“X或低于X”具有相同含义。类似地，措词“低于约X”(其中X是数字)与“约X或低于约X”具有相同含义。
除非另有说明，措词“在X和Y之间”包括在X和Y之间的值以及X和Y自身。类似地，措辞“在约X和约Y之间”和“在约X和Y之间”都是指在约X和约Y之间的值，包括约X和约Y在内。
除非另有说明，术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地，术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另有说明，在一系列名词前面紧接着的一个或多个形容词被认为是修饰每个名词。例如，措辞“任选地被取代的烃基、芳基或杂芳基”具有与“任选地被取代的烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基”相同的含义。
除非另有说明，否则化合物或化合物分类的结构或名称涵盖了化合物或化合物分类的所有形式，和所有的涵盖了所述的化合物或化合物分类的组合物。
需要指出的是，形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此，两个措辞“XOH，其中X为吡啶基”和“XOH，其中X为吡啶”具有相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-酚、吡啶-3-酚和吡啶-4-酚。
也应注意，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示时，该结构或该结构的一部分被理解为涵盖它们的所有的立体异构体。类似地，未具体说明具有一个或多个手性中心的化合物的手性中心的立体化学的化合物命名涵盖了纯的立体异构体及其混合物。另外，在图中显示的具有不饱和化合价的任何原子被假设为连接有足够的氢原子以满足化合价的要求。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键涵盖了单键和双键(例如，芳香)，前提是如果化合价允许的话。
5.2合成方法
本发明涉及制备式I化合物、其盐(例如，药学可接受的盐)的方法：
其中：A1是任选被取代的杂环；每个R1独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；R2独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；R3是氢，C(O)RA，C(O)ORA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；R4是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；每个RA独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；每个RB独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；每个RC独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；和m是1-4。
在本发明的某些实施方案中，A1是芳香的；在其它实施方案中，A1不是芳香的。在其它实施方案中，A1任选被一个或多个卤素或低级烃基取代。
在一些实施方案中，式I化合物由式I(a)表示；
在具体实施方案中，式I(a)化合物由式I(b)表示：
其中：每个R5独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；且n是1-3。
在一些实施方案中，R1是氢或卤素。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，R2是氢或氨基。在一些实施方案中，R3是氢或低级烃基。在一些实施方案中，R3是C(O)ORA和RA是烃基。在一些实施方案中，R4是氢或低级烃基。在一些实施方案中，R5是氢或低级烃基(例如，甲基)。在一些实施方案中，n是1。
具体的式I(b)化合物是(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸：
另一个式I(b)化合物是(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙基酯：
另一个式I(b)化合物是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯：
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物根据以下反应路线1中所示的一般过程制备。
其中Y1是卤素或假卤素。在这里，式II的化合物与式III的化合物在合适的反应条件下接触。该条件包括使用碱(例如，烃基锂，烃基镁，烃氧化物，碱金属氢氧化物，碱金属磷酸盐和碱金属碳酸盐)，约50℃到约150℃的温度，约10小时到约40小时的反应试件，和极性的质子惰性溶剂。具体的碱是碳酸铯。
在某些实施方案中，式II化合物由式II(a)表示：
在一些的该化合物中，R1是氯且m是1。具体化合物是(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇：
该化合物的具体结晶形式具有根据差示扫描量热法(DSC)测量的约120℃的熔点(起始温度)。在这里，术语“约”是指±5.0℃。该形式提供了具有在约9.9、11.0、19.2、19.9、24.4、30.0、31.0和/或40.4度2θ的一处或多处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图形。在这里，术语“约”是指±0.3度。正如本领域技术人员充分公知的，在结晶形式的X射线衍射图形中的峰的相对强度可以根据样品的制备方式和数据的收集方式的不同而异。怀着这个目的，该结晶形式的XRPD图形的实例在图1中被提供。
式II化合物可通过还原式IV化合物来制备：
使用一般已知为Noyori氢化和Noyori转移氢化的方法。在具体方法中，使用具有Noyori-型手性配体诸如(1R，2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙二胺的铂族金属(例如，铱，钌，铑)催化剂实现还原。
具体的式IV化合物是1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮：
该化合物的具体结晶形式具有根据DSC测量的约83℃的熔点(起始温度)。在这里，术语“约”是指±5.0℃。该形式提供了具有在约8.1、11.3、16.3、22.7和/或27.3度2θ的一处或多处的峰的XRPD图形。在这里，术语“约”是指±0.3度。该结晶形式的XRPD图形的实例在图2中提供。
式IV化合物可以从式V的化合物制备：
其中X是溴或碘。例如，式V的化合物可以与烃基锂或烃基镁试剂反应以形成相应的锂或镁化合物，其然后可与2，2，2-三氟乙酸乙酯反应。具体的烃基锂试剂包括正丁基锂，仲丁基锂和叔丁基锂。具体的镁试剂包括异丙基氯化镁和三丁基氯化镁。合适的反应条件包括从约-80℃到约40℃的温度，从约10分钟到约10小时的反应时间，和质子惰性溶剂。因此，化合物1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮可从1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑制备：
该化合物的具体结晶形式具有根据DSC测量的约76℃的熔点(起始温度)。在这里，术语“约”是指±5.0℃。该形式提供了具有在约8.2、16.4、17.3、19.0、22.7、25.8、28.4、31.0和/或33.6度2θ的一处或多处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图形。在这里，术语“约”是指±0.3度。该结晶形式的XRPD图形的实例在图3中提供。
式III化合物可通过式III(a)化合物：
与2-氨基-4，6-二氯嘧啶偶合来制备，其中每个R′独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环，或与它们所连接的氧原子一起形成环状二杂氧戊硼烷。合适的Suzuki偶合条件是本领域公知的，并且包括采用钯催化剂。钯催化剂的实例包括双(三苯膦)-钯(II)氯化物，钯盐的混合物，诸如氯化钯或乙酸钯，和配体，诸如三苯膦，二氢二氯二(二叔丁基膦基-kP)钯酸酯(2-)(POPd)，二氢二-μ-氯四(二叔丁基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd1)，二氢二-μ-氯二氯二(二叔丁基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd2)，二氢二氯二(叔丁基环己基膦基-kP)钯酸酯(2-)(POPd3)，二氢二-μ-氯二氯二(叔丁基环己基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd4)，二氢二-μ-氯四(叔-环己基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd5)，二氢二-μ-氯二氯二(二环己基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd6)，二氢二-μ-氯四(二环己基膦基-kP)二钯酸酯(2-)(POPd7)，二氯二(氯二叔丁基膦)钯(II)(PXPd)，二氯(氯二叔丁基膦)钯(II)二聚体(PXPd2)，二溴(氯二叔丁基膦)钯(II)二聚体(PXPd2-Br)，二氯二(氯-叔丁基环己基膦)钯(II)(PXPd3)，二氯(氯-叔丁基环己基膦)钯(II)二聚体(PXPd4)，二氯(氯二环己基膦)钯(II)二聚体(PXPd6)和二氯二(氯二环己基膦)钯(II)(PXPd7)。在一个实施方案，催化剂不是双(三苯膦)-钯(II)氯化物。
在一个实施方案中，式III(a)的化合物由下式表示：
本文公开的化合物可以单独结晶或者与其它化合物(例如，氨基酸)一起结晶以提供共结晶。因此，本发明的一个实施方案涉及形成式I化合物的共结晶的方法，该方法包括使式I化合物与药学可接受的氨基酸在足以提供式I化合物与氨基酸的共结晶的条件下接触。
6.实施例
6.1制备1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮
向装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气进口的3L的3颈圆底烧瓶中在室温下加入叔丁醇钾(Aldrich 95％，84.6g，0.716mol)和DMSO(400mL，4X)并搅拌15分钟。向该溶液中加入吡唑2(59g，0.719mol)，然后加入DMSO洗液(50mL，0.5X)。将得到的橙色的混浊溶液搅拌15分钟并加入氟化物1(100g，0.477mol)，然后加入DMSO洗液(50mL，0.5X)。然后将该混合物加热至50℃并在该温度下保持5小时。在冷却到室温后，将反应混合物用MTBE(750mL)稀释，并加入水(500mL)以得到褐色的混浊的混合物。搅拌15分钟后，分离有机层并用1NHCl(250mL)、盐水(250mL)和水(250mL)按序洗涤。使用GC进行有机层的溶液分析(转化率＞99％，3及其区域异构体4的溶液收率分别是83％和17％)。然后将MTBE溶液真空浓缩，以得到约200mL的总体积(KF显示0.737％的水)。加入THF(500mL)，浓缩至2X溶液(KF＝0.158％)。重复THF加入-浓缩过程，得到2X溶液(KF＝0.023％)，其直接用于下一步。
化合物3和4的分析样品用柱色谱法纯化并进行表征：化合物3：白色结晶；M.p.：76℃(DSC起始温度).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，d，J＝2.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝2.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.27(1H，d，J＝2.5Hz)，2.38(3H，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ150.8，140.6，134.6，134.1，132.0，129.0，128.2，115.4，107.0，13.6.化合物4：白色结晶；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(1H，d，J＝2.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，6.21(1H，s)，2.19(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.6，140.2，140.0，134.1，133.9，130.8，130.2，120.7，105.9，11.4。
将上述的THF溶液转移到装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气进口的夹套式3L的3颈圆底烧瓶中。在用THF(800mL)稀释后，通过KF检测溶液中的水含量(0.053％)。在0-10℃在1小时内向上述溶液中加入i-PrMgCl在THF中的溶液中(Aldrich 2M，286mL，0.572mol)。将得到的溶液在10℃搅拌30分钟(GC显示镁-溴交换反应完成)。然后在45分钟内将三氟乙酸乙酯(74mL，0.620mol)加入到在-20℃到-10℃的格氏溶液中，并缓慢地回温到0℃，并在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物倾入到0℃的2N HCl(300mL)中，并在室温下搅拌30分钟。将有机层用MTBE(500mL)稀释，用盐水(250mL)、然后用水(250mL)洗涤。使用GC进行有机层的溶液分析(化合物5：67％的溶液收率，相应的区域异构体6相对于5以约20％存在)。然后将溶液真空浓缩到2X溶液。为了除去水，加入THF(500mL)，并蒸发到2X溶液。重复THF加入-浓缩过程，以得到2X溶液。加入庚烷(500mL)，浓缩到2X溶液以交换重结晶用溶剂。再次加入庚烷(500mL)，浓缩到3.5X溶液。
然后将3.5X的庚烷溶液转移到装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气进口的1L的3颈夹套式圆底烧瓶中。将溶液在60℃加热，将得到的均匀溶液在搅拌下缓慢地(1-2小时)冷却到室温，进一步冷却到0℃并在相同温度搅拌30分钟。收集结晶并用冰冷的庚烷(200mL)洗涤，在50℃真空干燥，得到浅黄色固体(化合物5，85.7g，GC纯度为99％，从氟化物1起算的收率62％).M.p.：83℃(DSC起始温度)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝2.5Hz)，7.48(1H，d，J＝1.7Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，2.30(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.2(q，JC-F＝36.6Hz)，151.7，138.7，138.5，130.7，126.4，125.7，124.5，116.8，116.1(q，JC-F＝289.8Hz)，109.7，13.0；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-76.8(s)。
6.2制备(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇
在室温下向装备有机械搅拌器、温度控制器和氮气进口的3L的3颈夹套式圆底烧瓶中按序加入二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体([Cp*IrCl2]2，STREM，CAS#：12354-85-7，34mg，0.043mmol)、(1R，2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙二胺(STREM，CAS#：144222-34-4，32mg，0.087mmol)和水(400mL，4X)。将得到的混合物在40℃搅拌小时以得到均匀的橙色溶液。在40℃向该活性催化剂溶液中加入甲酸钾(145.5g，1.73mol)和1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮(100g，GC纯度＞99％，0.346mol)在CH3CN(500mL，5X)中的溶液。然后将反应混合物在40℃搅拌2小时，此时，通过GC确定反应完成。冷却到30℃后，除去水层(大约480mL)。将有机层(大约600mL，6X)用活性碳(Darco G-60，20g，0.2X)在45℃处理2小时，并过滤通过1/4英寸的Celpure P65床(USP-NF，药用级，Sigma)并用CH3CN(200mL，2X)洗涤。将滤液浓缩到250mL(2.5X)并转移到装备有机械搅拌器和温度控制器的2L的3颈夹套式圆底烧瓶中。加入更多的CH3CN(50mL，0.5X)以使溶液体积增加到300mL(3X)。将该溶液回温到60℃并向该溶液中加入水(500mL，5X)。在60℃搅拌15分钟后，将得到的乳状混合物缓慢地冷却到室温。然后在室温下过滤结晶，用CH3CN/水(1∶2，150mL，1.5X)洗涤。将湿滤饼(108g，KF：8.83％)在45℃真空干燥4小时，得到所需的醇(白色固体，95g，94％收率，＞99％化学纯度，＞99％ee，KF：0.014％).M.p.：120℃(DSC起始温度)；1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ2.19(br.s.，3H)，5.23(dd，6.8Hz，7.2Hz，1H)，6.19(d，2.4Hz，1H)，7.29(d，2Hz，1H)，7.42(dd，2.0Hz，6.4Hz，1H)，7.59(d，2.4Hz，1H)，7.68(d，8.4Hz，1H).13C NMR(甲醇-d4)δ13.4，67.2，108.3，121.7，124.5，127.4，130.1，131.9，134.1，136.4，141.6，152.3.LC/MS：MH+＝291。
6.3制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸甲基酯
该化合物基于文献过程制备(Shieh等人，J.Org.Chem.57：379-381(1992))。向Boc-Tyr-OMe(Bachem，California，100g，0.34mol)和N-甲基吗啉(51g，1.5eq)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液中在-5℃到-15℃在2小时内加入三氟甲磺酸酐(100g，1.05eq)。将得到的红色溶液在-10℃搅拌10分钟。HPLC分析显示起始材料完全消失。将反应用10％的柠檬酸(500ml)淬灭。有机层用10％的柠檬酸(500ml)、然后用水(500ml)洗涤。将得到的浅粉色溶液减压浓缩至200ml。将其用乙腈(600ml)稀释并进一步浓缩至200g溶液。将该溶液直接用于下一步无需另外纯化。通过将样品气提至干以得到低熔点的浅黄色固体的估算收率是98％。LC-MS(ESI)：MH+＝428.0，MNH4 +＝445.0.1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，4H)，4.95(d，J＝7.1Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.64(s，3H)，3.10(dd，J1＝5.7Hz，J2＝13.8Hz，1H)，2.97(dd，J1＝6.3Hz，J2＝13.6Hz，1H)，1.34(s，9H).13C NMR(CDCl3)δ172.3，155.4，149.0，137.4，131.5，121.7，119.1(q，J＝321Hz)，80.54，54.62，52.7，38.3，28.6.19F NMR(CDCl3)δ-73.4。
6.4制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸甲基酯
该化合物基于文献过程制备(Firooznia等人，Tetrahedron Lett.40：213-216(1999))。二(频哪醇根合)二硼(90g，1.1eq)、乙酸钾(63g，2eq)、三环己基膦(2.3g，2.5mol％)和乙酸钯(0.72g，1mol％)在乙腈(950ml)中混合并将得到的混合物在室温下搅拌5分钟。加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基)丙酸甲基酯溶液(190g，0.32mol)并将得到的混合物在80℃加热1小时。HPLC显示起始材料完全消耗。将该反应混合物用碳酸氢钾水溶液(57g，在475ml水中)淬灭并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤通过20微米的纤维素垫以除去钯黑。将有机层的样品浓缩并进行柱色谱法纯化(梯度：1∶10到1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到酯化合物，为澄清的油状物。LC-MS(ESI)：MH+＝406.2，MNH4 +＝423.2，M2H+＝811.5，M2NH4 +＝428.5.1H NMR(CDCl3)7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，4.96(d，J＝7.3Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.72(s，3H)，3.13(m，2H)，1.44(s，9H)，1.36(s，12H)。
将上述的酯的有机层与氢氧化锂水溶液(23g，在500mL水)中在室温搅拌30分钟。用6N盐酸将得到的浆料的pH调节到约10并过滤。滤饼用水(200mL)洗涤，从滤液减压除去乙腈以得到含水浆料(950mL，在蒸馏期间加入另外的水)。将浆料过滤通过20微米的纤维素垫并用水(200mL)洗涤。将滤液用MTBE(500mL)洗涤并用700mL的MTBE再稀释。用6N盐酸将混合物酸化到pH约4.5。将有机层用水(500mL)洗涤并减压浓缩得到酸化合物，为棕色油状物(206g，95％收率，基于NMR估算纯度计算)。该粗产物直接用于下一步。或者，可从MTBE/庚烷结晶来纯化化合物，得到白色固体，其包含少量的相应的硼酸，(S)-3-(4-硼苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸。MS(ESI)：MH+＝392.2，MNH4 +＝409.2，M2H+＝783.4，M2NH4 +＝800.4.1H NMR(CDCl3)7.95(br s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，5.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.18(m，2H)，1.43(s，9H)，1.35(s，12H).13C NMR(CDCl3)175.8，155.7，139.7，135.4，129.2，84.2，80.5，54.5，38.3，28.7，25.2。
6.5制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向装备有机械搅拌器和温度控制器的2L的3颈圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸(30.3g，0.078mol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(38.03g，3.0eq)、催化剂POPd6(0.605g，1.0mol％，CombiPhos Catalysts，Inc.，NewJersey)和乙醇(728mL)。然后向上述搅拌的浆料中缓慢地加入碳酸氢钾水溶液(27.85g，3.5eq，在173mL的H2O)中，以便CO2气体放出不剧烈。将该混合物在75℃加热6小时，此时HPLC分析显示起始材料的转化率大于99％。从混合物中减压除去乙醇以除去含水浆料(～200mL)，加入另外的H2O(90mL)，将溶液浓缩到～250mL。将水(90mL)加入到该浆料中，然后将其过滤并用水洗涤(60mL×2)。将滤液用乙酸乙酯(150mL)提取。将含水溶液用Darco-G60(6.0g)在60℃处理2小时，过滤通过硅藻土(Celpure 300，10g)，并用THF(240mL)和甲苯(180mL)稀释。在室温下向混合物中加入6N HCl直到pH达到4.0。分离有机层并用水洗涤(180mL)，加入Darco-G60(6.0g)：将得到的混合物在60℃加热2小时。将溶液冷却到室温并过滤通过硅藻土(Celpure 300，10g)。将滤饼用THF(30mL×2)洗涤。将得到的溶液真空浓缩到～180mL总体积，此时，产品从溶液中沉淀析出。然后将浆料冷却到室温，过滤并将滤饼用甲苯(30mL×2)洗涤。将固体在50℃真空干燥过夜以得到24.0g的产品，为浅黄色固体，通过1H NMR分析显示其含有～8.0wt％的甲苯，收率为75％(经校正)。HPLC显示纯度为91％，含9.0％的二酸杂质。
6.6从(S)-2-氨基-3-(4-硼苯基)丙酸，使用碳酸钾作为碱，制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的可供选择的方法
将(S)-2-氨基-3-(4-硼苯基)丙酸(Ryscor Science，Inc.，NorthCarolina，1.0g，4.8mmol)和碳酸钾(1.32g，2eq)在含水乙醇(15ml乙醇和8ml水)中混合。一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.25g，1.2eq)。在室温搅拌30分钟后，HPLC分析显示起始化合物完全消耗并形成(S)-3-(4-硼苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.18g，1.5eq)和催化剂双(三苯膦)钯(II)二氯化物(34mg，1mol％)并将得到的混合物在65-70℃加热3小时。HPLC分析显示中间体(S)-3-(4-硼苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸完全消耗。浓缩和过滤后，相对于标题化合物的标准溶液，对得到的含水溶液进行的HPLC分析显示1.26g(67％收率)。
6.7从(S)-2-氨基-3-(4-硼苯基)丙酸，使用碳酸钾/碳酸氢钾作为碱，制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的可供选择的方法
将(S)-2-氨基-3-(4-硼苯基)丙酸(10g，48mmol)和碳酸氢钾(14.4g，3eq)在含水乙醇(250ml乙醇和50ml水)中混合。一次性加入二碳酸二叔丁基酯(12.5g，1.2eq)。HPLC分析显示反应在室温下搅拌过夜后未完成。加入碳酸钾(6.6g，1.0eq)和另外的二碳酸二叔丁基酯(3.1g，0.3eq)。在室温搅拌2.5小时后，HPLC分析显示起始化合物完全消耗并且形成(S)-3-(4-硼苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸。加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(11.8g，1.5eq)和催化剂双(三苯膦)-钯(II)二氯化物(0.34g，1mol％)并将得到的混合物在75-80℃搅拌2小时。HPLC分析显示中间体(S)-3-(4-硼苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸完全消耗。将混合物减压浓缩和过滤。将滤液用乙酸乙酯(200ml)洗涤并用3∶1的THF/MTBE(120ml)稀释。将该混合物用6N盐酸酸化到pH约2.4。将有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残余物在异丙醇中沉淀，过滤并在50℃真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(9.0g，48％收率)。HPLC分析显示纯度为92.9％。母液浓缩得到另外2.2g的灰白色粉末(12％收率)。HPLC分析显示纯度为93.6％。
6.8从(S)-2-氨基-3-(4-硼苯基)丙酸，使用乙酸钯和三苯膦作为催化剂，制备(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的可供选择的方法
向反应器中加入乙醇(330kg)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)丙酸(55kg)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(70kg)、三苯膦(0.55kg)、乙酸钯(0.24kg)和THF(720kg)。向该混合物中缓慢地加入碳酸氢钾水溶液(50.1kg，在320kg水中)。将得到的混合物在68-72℃加热20-23小时并冷却。通过反复真空蒸馏和用水稀释，用水替代甲醇。在室温下过滤不溶物质并将湿滤饼用水洗涤。将滤液用乙酸乙酯洗涤两次。水层与THF(664kg)和甲苯(512kg)混合并用6N HCl将pH调节到约2.5-3.5。将水层用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层用碳在40-50℃处理并过滤通过纤维素和硫酸钠垫。将滤饼用1∶1的THF/甲苯洗涤。将滤液浓缩并将产物从甲苯/THF中结晶。在40-45℃真空干燥后，得到(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲苯溶剂合物，为灰白色固体(65％收率)。
6.9制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯
向装备有机械搅拌器、温度控制器和冷凝器的500mL的3颈圆底烧瓶中加入一氯化物(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(20.0g，51mmol)、(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇(＞99％ee，16.3g，56mmol，1.1当量)、Cs2CO3(24.9g，76mmol，1.5当量)和无水1，4-二氧杂环己烷(150mL，7.5X，KF＝0.003％)。将混合物在氮气下搅拌并在充分搅拌下将温度升高到100℃。将反应混合物在100℃搅拌1小时并加入另外的Cs2CO3(33.2g，102mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在100℃搅拌18小时。将不均匀的反应混合物冷却到90℃并在充分搅拌下加入水(150mL，7.5X)。将混合物冷却到室温。
在室温下向双相溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.11g，5.1mmol，0.1当量)并在相同温度搅拌2小时。加入甲苯(100mL，5X)，并将得到的混合物在室温下搅拌15分钟，分离各相。将水(100mL，5X)加入到有机层中，将得到的混合物在室温下搅拌15分钟，分离各相。然后用6N的HCl在室温下将水层(pH＝10.5)酸化到pH7-6。将EtOAc(100mL，5X)加入到该混合物中，并使用6N HCl在室温下在充分搅拌下进一步酸化到pH 4。在分离有机层后，用EtOAc(100mL，5X)提取水层。将合并的有机层用盐水(100mL，5X)洗涤。然后真空浓缩EtOAc层到约40mL的总体积(2X)。加入EtOH(100mL，5X)，并浓缩到2X溶液。重复EtOH(150mL，7.5X)加入-浓缩过程，得到(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的2X溶液，其直接用于后面的化学步骤。溶液分析表明从(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸起算的收率为约75％，假设化合物的纯度是100％。分析纯Boc-酸通过柱色谱法纯化并进行表征：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，2.34(s，3H)，2.86(dd，1H)，3.07(dd，1H)，4.14(m，1H)，6.45(d，1H)，6.83(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.99(d，2H)，8.21(d，1H)，12.5-12.8(br.s.，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.99，13.89，22.05，27.78，28.08，28.32，31.21，36.22，54.83，67.41，67.73，78.03，91.15，107.69，124.99，125.18，126.59，128.12，129.30，130.23，132.69，134.65，135.08，140.73，140.89，150.41，155.39，162.76，166.17，168.22，173.40.元素分析，C30H30ClF3N6O5的计算值：C，55.69；H，4.67；N，12.99.实测值：C，55.65；H，4.56；N，12.74。
将上述的2X溶液用EtOH(60mL，3X)和CH3CN(100mL，5X)在室温下洗涤。在氮气下向该溶液(KF＝0.034％)中加入TBTU(97％纯，Fluka，19.7g，61mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(6.17mL，56mmol，1.1当量)。将得到的溶液在室温下搅拌4小时。HPLC显示Boc-酸定量转化为Boc-酯(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙基酯。将反应混合物减压浓缩到约2X(40℃浴温，100毫巴)并用EtOAc(100mL，5X)和水(100mL，5X)稀释。将有机层用饱和KHCO3水溶液(pH～8.5)(2×100mL，5X)和盐水(50mL，2.5X)洗涤。将该红色的有机层然后用活性碳(Darco G-60，8g，0.4X)在50℃处理1.5小时并过滤通过1/4英寸的Celpure P65床(USP-NF，药用级，Sigma)，并将滤饼用CH3CN(100mL，5X)洗涤。将得到的黄色的滤液浓缩到2X溶液。加入CH3CN(100mL，5X)并将溶液浓缩到2X溶液。重复CH3CN加入-浓缩过程以得到Boc酯的2X的CH3CN溶液，其直接用于下一步。通过柱色谱法得到分析纯的Boc-酯并进行表征：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11(t，J＝7.06Hz，3H)，1.31(s，9H)，2.34(s，3H)，2.85-3.08(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，6.45(d，J＝2.29Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.25-7.41(m，3H)，7.66(dd，J＝8.58，2.10Hz，1H)7.71(d，J＝2.1Hz，1H)7.80(d，J＝8.58Hz，1H)8.0(d，J＝8.39Hz，2H)8.21(d，J＝2.29Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.2，14.0，22.1，24.7，27.7，28.0，28.3，28.4，31.2，33.9，34.1，36.2，36.6，55.0，56.3，60.4，67.1，67.4，67.7，68.0，78.2，78.5，91.1，107.7，122.1，125.0，125.2，126.6，127.7，128.1，129.3，130.2，132.7，134.7，135.1，140.4，140.7，150.4，154.2，155.3，162.8，166.1，168.2，171.9.元素分析，C32H34ClF3N6O5的计算值：C，56.93；H，5.08；N，12.45.实测值：C，57.20；H，4.86；N，12.21。
将上述的2X溶液在室温下用另外的CH3CN(160mL，8X)稀释。在室温下向该溶液(KF＝0.005％)中加入甲磺酸(18.4mL，255mmol)，并在45℃搅拌1小时，此时HPLC显示脱Boc反应完成。将反应混合物浓缩到2X，冷却到0-5℃，并用冰冷的水(100mL，5X)稀释并将该含水溶液用冷的乙酸异丙酯(IPAc，100mL，5X以及50mL，2.5X)洗涤两次。然后用20％的Na2CO3水溶液在5℃在搅拌下将水层碱化到pH＝6。向该混合物中加入IPAc(100mL，5X)，并进一步用20％的Na2CO3水溶液在室温下在充分搅拌碱化到pH 8.5。分离有机层后，将水层用IPAc(50mL，2.5X)提取。将合并的混浊的有机层浓缩到2X溶液。加入IPAc(100mL，5X)，并将该混合物浓缩到2X溶液，其含有无机盐。将混合物过滤，将固体用IPAc(100mL，5X)洗涤，并将滤液浓缩到2X溶液。该澄清的IPAc溶液的HPLC分析显示20.8g的标题化合物(36mmol，HPLC显示纯度＞99％，71％溶液收率)。
通过柱色谱法获得分析纯的标题化合物并进行表征：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(t，J＝7.07Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.50(m，2H)，3.63(t，J＝6.82Hz，1H)，4.07(q，J＝7.07，14.5Hz，2H)，6.50(d，J＝2.27Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.33(m，3H)，7.65(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)，7.71(d，J＝2.27Hz，1H)，7.81(d，J＝8.59Hz，1H)8.01(d，J＝8.08Hz，2H)，8.26(d，J＝2.27Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.4，13.9，18.5，21.0，21.5，25.4，55.6，56.0，59.9，66.9，67.1，67.4，67.7，68.0，91.1，107.7，122.1，124.9，125.0，125.2，126.5，127.7，128.1，129.4，130.2，132.7，134.6，135.1，140.7，140.9，150.4，162.8，166.2，168.2，174.8.元素分析，C27H26ClF3N6O3的计算值：C，56.40；H，4.56；N，14.62.实测值：C，56.51；H，4.52；N，14.51。
6.10制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯的可供选择的方法
向(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.0mmol)在乙醇中的溶液中在0℃加入亚硫酰氯(6当量)，并将得到的混合物在该温度搅拌30分钟，然后在室温下搅拌24小时。HPLC分析显示＞98％转化为(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯。
6.11制备(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯的可供选择的方法
在20℃的夹套温度，向反应器中加入(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇(4.23kg；1.1当量)和二氧杂环己烷(52L；10体积)。在80℃的夹套温度和减压(160-150毫巴；相应的内部温度：52-53℃)下，通过蒸馏除去2.5体积的二氧杂环己烷(13L)以除去水分。将溶液冷却到20℃。加入碳酸铯(6.52kg；1.5当量)，并将混合物加热到95℃。小心地分份加入(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(6.95kg；1.0当量)。将混合物加热到101℃历时2小时。冷却到95℃后，加入另外的碳酸铯(8.65kg；2.0当量)。将反应混合物加热到101℃历时24小时。加入水(39L；7.5体积)并将混合物迅速地冷却到22℃。加入二碳酸二叔丁基酯(289g；0.1当量)，并将混合物在22℃搅拌2小时。加入甲苯(26L；5体积)，并将混合物搅拌15分钟。分层(产物在有机层内)。向有机层加入水(26L；5体积)并将混合物搅拌15分钟。分层(产物在水层中)。通过加入HCl 5N(2L)调节水层的pH。加入乙酸乙酯(26L；5体积)并通过加入HCl 5N(2L)调节pH。分层。水层用乙酸乙酯(26L；5体积)提取。合并的有机层用盐水(26L；5体积)洗涤。将有机层在65℃夹套温度和减压(110-100毫巴；保持内部温度低于40℃)下浓缩，加入3体积的乙醇并在65℃的夹套温度和减压(110-100毫巴；保持内部温度低于40℃)下继续蒸馏。通过蒸馏除去5.5体积的溶剂。加入乙醇(44L；8.5体积)并在65℃的夹套温度和减压(110-100毫巴；保持内部温度低于40℃)下继续蒸馏，以除去6.5体积的溶剂。获得(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸，为乙醇溶液。
向上述中加入乙腈(21L；4体积)，将溶液冷却到0℃。加入N-甲基吗啉(1.614kg；1.2当量)。分份加入TBTU(5.32kg；1.25当量)同时保持温度为0-5℃。将反应混合物在0℃搅拌5小时，在6小时内回温到40℃，并在40℃搅拌另外8小时。在60℃的夹套温度和减压(170-60毫巴；保持内部温度低于40℃)下将反应混合物浓缩到3个剩余体积。加入乙酸乙酯(26L；5体积)并将混合物冷却到22℃。加入水(26L；5体积)并将混合物搅拌5分钟。分层并将有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤两次(每份：26L；5体积；浓度7.4％)。有机层用盐水洗涤(13L；2.5体积)。脱色后，将有机层过滤通过Cuno串联过滤器卫柱ZetaCar-bonR55SP。将反应器和卫柱用乙腈(11L；2体积)漂洗。在60℃的夹套温度和减压(130-100毫巴；保持内部温度低于40℃)下将滤液浓缩到2个剩余体积。加入乙腈(32L；6体积)并继续蒸馏。在60℃的夹套温度和减压(145-128毫巴；保持内部温度低于40℃)下蒸馏除去6体积的溶剂。加入另外一部分的乙腈(32L；6体积)并继续蒸馏。在60℃的夹套温度和减压(128-116毫巴；保持内部温度低于40℃)下蒸馏除去6体积的溶剂。将混合物冷却到22℃，并加入乙腈(34L；6.5体积)。获得(S)-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙基酯，为乙腈溶液。
在22-32℃的内部温度在6分钟内向上述溶液中加入甲磺酸(4.14kg；3.25当量)。加料槽用乙腈(2.5L；0.5体积)漂洗。将反应混合物在40分钟内加热到45℃并在该温度搅拌2.5小时。在60℃的夹套温度和减压(170-140毫巴；保持内部温度低于35℃)下，蒸馏除去6.9体积的溶剂。在0-5℃小心地加入水(26L；5体积)。将含水溶液用MTBE洗涤四次(每份：16L；3体积)。将水层加入到碳酸钾(8.89kg；4.85当量)在水(36L；6.8体积)中的溶液中并将产物用MTBE(26L；5体积)提取。将水层用第二份MTBE(16L；3体积)提取。将合并的有机层用水(10.5L；2体积)和乙醇(1.5L；0.3体积)的混合物洗涤。在60℃的夹套温度和减压(272-262毫巴；保持内部温度低于35℃)下，将滤液浓缩到3个剩余体积。加入乙醇(16L；3体积)并在60℃的夹套温度和减压(206-104毫巴；保持内部温度低于35℃)下继续蒸馏。除去3体积的溶剂。加入另外一份乙醇(16L；3体积)并在60℃的夹套温度和减压(131-89毫巴；保持内部温度35℃)下继续蒸馏。除去3体积的溶剂。将最终溶液冷却到20℃并加入乙醇(10L；2体积)。HPLC分析显示从(S)-3-(4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸起算的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯的收率是82.6％。
上文所引用的所有的公开(例如专利和专利申请)以全文被并入本文作为参考。
Claims (57)
1.制备式I化合物或其盐的方法：
该方法包括使式II化合物：
与式III化合物：
在足以形成式I化合物的条件下接触，其中：
A1是任选被取代的杂环；
Y1是卤素或假卤素；
每个R1独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
R2独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
R3是氢，C(O)RA，C(O)ORA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
R4是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
每个RA独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
每个RB独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
每个RC独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；和
m是1-4。
2.权利要求1的方法，其中A1是芳香的。
3.权利要求1的方法，其中A1是非芳香的。
4.权利要求1的方法，其中A1任选被一个或多个卤素或低级烃基取代。
5.权利要求1的方法，其中式I化合物由下式I(a)表示：
6.权利要求5的方法，其中式I(a)化合物由下式I(b)表示
其中：每个R5独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；和n是1-3。
7.权利要求1的方法，其中R1是氢或卤素。
8.权利要求1的方法，其中m是1。
9.权利要求1的方法，其中R2是氢或氨基。
10.权利要求1的方法，其中R3是氢或低级烃基。
11.权利要求1的方法，其中R3是C(O)ORA且RA是烃基。
12.权利要求1的方法，其中R4是氢或低级烃基。
13.权利要求1的方法，其中R5是氢或低级烃基(例如，甲基)。
14.权利要求1的方法，其中n是1。
15.权利要求6的方法，其中式I(a)化合物是(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙基酯。
16.权利要求1的方法，其中式II化合物由式II(a)表示：
17.权利要求16的方法，其中R1是氯。
18.权利要求16的方法，其中m是1。
19.权利要求16的方法，其中式II化合物是(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙醇。
20.权利要求1的方法，其中足以形成式I化合物的条件包括使用碱。
21.权利要求20的方法，其中碱是烃基锂，烃基镁，烃氧化物，碱金属氢氧化物，碱金属磷酸盐或碱金属碳酸盐。
22.权利要求21的方法，其中碱是碳酸铯。
23.权利要求1的方法，其中式II化合物通过还原式IV化合物来制备：
24.权利要求23的方法，其中还原使用具有手性配体的铂族金属催化剂来实现。
25.权利要求24的方法，其中铂族金属催化剂是铱、钉或铑催化剂。
26.权利要求25的方法，其中铂族金属催化剂是铱(III)催化剂。
27.权利要求24的方法，其中手性配体是Noyori-型配体。
28.权利要求27的方法，其中配体是(1R，2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基亚乙二胺或N-((1R，2R)-2-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺)。
29.权利要求24的方法，其中催化剂是二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体。
30.权利要求23的方法，其中式IV化合物是1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮。
31.权利要求23的方法，其中式IV化合物通过使式V化合物与三氟乙酰化试剂在转金属化条件下反应来制备，
其中X是溴或碘。
32.权利要求31的方法，其中式V化合物是1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑。
33.权利要求31的方法，其中三氟乙酰化试剂是三氟乙酸乙酯。
34.权利要求31的方法，其中转金属化条件包括使用烃基锂或烃基镁试剂。
35.权利要求24的方法，其中烃基锂试剂是正丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂。
36.权利要求35的方法，其中烃基镁试剂是异丙基氯化镁或三丁基氯化镁。
37.制备式III化合物的方法：
该方法包括使式III(a)化合物：
与2-氨基-4，6-二氯嘧啶和钯催化剂在足以提供式III化合物的条件下接触，其中：
Y1是卤素或假卤素；
每个R′独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环，或与它们所连接的氧原子一起形成环状二杂氧戊硼烷；
R2独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
R3是氢，C(O)RA，C(O)ORA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
R4是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
每个RA独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；和
钯催化剂不是双(三苯膦)-钯(II)氯化物。
38.权利要求37的方法，其中Y1是氯。
39.权利要求37的方法，其中式III(a)化合物由下式表示：
40.权利要求37的方法，其中钯催化剂是POPd，POPd1，POPd2，POPd3，POPd4，POPd5，POPd6，POPd7，PXPd，PXPd2，PXPd2-Br，PXPd3，PXPd4，PXPd6或PXPd7。
41.权利要求40的方法，其中钯催化剂是POPd6或PXPd4。
42.式I化合物或其盐的结晶方法：
该方法包括使式I化合物与药学可接受的氨基酸在足以提供式I化合物与氨基酸的共结晶的条件下接触，其中：
A1是任选被取代的杂环；
每个R1独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
R2独立地是氨基，卤素，氢，C(O)RA，ORA，NRBRC，S(O2)RA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
R3是氢，C(O)RA，C(O)ORA，或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
R4是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基、烃基-杂环、芳基或杂环；
每个RA独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
每个RB独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；
每个RC独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基-芳基或烃基杂环；和
m是1-4。
43.下式的化合物：
44.下式的化合物：
45.下式的化合物：
46.权利要求45的化合物，其由下式表示：
47.权利要求46的化合物，其是结晶。
48.权利要求47的化合物，其具有在约9.9、11.0、19.2、19·9、24.4、30.0、31.0和/或40.4度2θ的一处或多处的峰的X射线粉末衍射图形。
49.权利要求47的化合物，其具有约120℃的熔点。
50.下式的化合物：
51.权利要求50的化合物，其是结晶。
52.权利要求51的化合物，其具有在约8.1、11.3、16.3、22.7和/或27.3度2θ的一处或多处的峰的X射线粉末衍射图形。
53.权利要求51的化合物，其具有约83℃的熔点。
54.下式的化合物：
55.权利要求54的化合物，其是结晶。
56.权利要求55的化合物，其具有在约8.2、16.4、17.3、19·0、22.7、25.8、28.4、31.0和/或33.6度2θ的一处或多处的峰的X射线粉末衍射图案。
57.权利要求55的化合物，其具有约76℃的熔点。
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