CN102333772B - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法,含有这样的化合物的组合物,和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒化合物
[0001] 本申请要求以下申请的权益并且将其全部内容引入作为参考:2009年6月11日申请的美国临时申请N0.61/186,291,2009年9月16日申请的美国临时申请N0.61/242,836,和2009年9月18日申请的美国临时申请N0.61/243,596。
技术领域
[0002] 本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术
[0003] HCV是一种RNA病毒,其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组,其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白,包裹蛋白EI和E2,膜结合蛋白 P7,和非结构性蛋白 NS2 、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
[0004] HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用,效力和可容许性的显著限制仍然存在,病毒从身体中消除常常是不充分的。因此,需要新药来治疗HCV感染。
发明内容
[0005] 本发明特征在于式I,IA, Ib, I。和Id的化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可以抑制HCV的复制并且因此可用于治疗HCV感染。
[0006] 本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括另外的治疗剂,如HCV解旋酶抑制剂,HCV聚合酶抑制剂,HCV蛋白酶抑制剂,HCV NS5A抑制剂,CD81抑制剂,亲环素抑制剂,或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。
[0007] 本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触,由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。
[0008]另外,本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者,由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。
[0009] 本发明特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。
[0010] 此外,本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
[0011] 在以下详细说明中,本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而,应当理解详细说明,虽然表明本发明的优选的实施方案,仅仅作为示例给出,而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
[0012] 详细说明
[0013] 本发明特征在于具有式I的化合物,和其可药用盐,
[0014]
Figure CN102333772BD00041
[0015]其中:
[0016] X是C3-C12碳环或3-至12-元杂环,并且任选地被一个或多个Ra取代;
[0017] L1和L2各自独立地选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个Rl取代;
[0018] L3 是化学键或-Ls-K-Ls' _,其中 K 选自化学键,-O-, -S-, -N(Rb)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-,-OC(O)O-, -C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O) O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rb)S(O)2-, -S(O)N (Rb) -,-S (O) 2N (Rb) -,-C (O) N (Rb) C(O)-, -N (Rb) C (O) N (Rb , ) -,-N (Rb) SO2N (Rb ,)-,或-N (Rb) S (O) N (V )-;
[0019] A和B各自独立地是C3-C12碳环或3-至12-元杂环,并且各自独立地任选被一个或多个Ra取代;
[0020] D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环,并且任选地被一个或多个Ra取代;或D是氢或Ra ;
[0021 ] Y 选自-T' -C (R1R2) N (R5) -T-Rd,-T' -C (R3R4) C (R6R7) -T-Rd,-Lk-T-Rd,或-Lk-E ;
[0022] R1和R2各自独立地是Rc,并且R5是Rb ;或R1是Rc,并且R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0023] R3, R4, R6,和R7各自独立地是R。;或R3和R6各自独立地是R。,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元碳环或杂环;
[0024] Z 选自-T ' -C(R8R9)N(R12)-T-Rd, -T ' -C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd, -Lk-T-Rd,或-Lk-E ;
[0025] R8和R9各自独立地是Rc,和R12是Rb ;或R8是Rc,R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0026] R10, RujR13,和R14各自独立地是Rc ;或R10和R13各自独立地是Rc,R11和R14,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元碳环或杂环;
[0027] T和T '各自独立地在每一次出现时选自化学键,-Ls-, -Ls-M-Ls '-,或-Ls-M-Ls' -M1 -Ls"-,其中M和M'各自独立地在每一次出现时选自化学键,_0_,-S-, -N(Rb)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O) O-, -C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O) O-, -OC(O)N(Rb)-, -N(Rb)S(O)-, -N(Rb)S(O)2-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)NOV )_,-N(Rb)SO2NOV )_,-N(Rb)S(O)NOV )_,C3-C12 碳环或 3-至 12-元杂环,并且其中所述C3-C12碳环和3-至12-元杂环各自独立地在每一次出现时任选地被一个或多个Ra取代;
[0028] Lk独立地在每一次出现时选自化学键,-Ls-N (Rb) C (O) -Ls '-或-Ls-C (O)N(Rb)-Ls'-;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个&取代;或C3-C12碳环或3-至12-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个Ra取代;
[0029] E独立地在每一次出现时选自C3-C12碳环或3-至12-元杂环,并且在每一次出现时独立地任选被一个或多个Ra取代;
[0030] Rd各自独立地在每一次出现时选自氢或Ra ;
[0031] Ra独立地在每一次出现时选自卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或-Ls-Re,其中两个相邻Ra,与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任何原子一起,可能任选地形成碳环或杂环;
[0032] Rb和IV各自独立地 在每一次出现时选自氢;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基或3元-6元碳环或杂环;或3元-6元碳环或杂环;其中在Rb或Rb'中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;
[0033] Rc独立地在每一次出现时选自氢,齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基或3元-6元碳环或杂环;或3元-6元碳环或杂环;其中在Rc中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;
[0034] Re 独立地在每一次出现时选自-O-Rs, -S-Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -C(O)ORs, -N (RsRs ' ),-S(O)Rs, -SO2Rs, -C (O) N (RsRs ' ), -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)N (Rs' Rs " ),-N (Rs) SO2Rs',-SO2N (RsRs' ), -N (Rs) SO2N (Rs' Rs " ), -N (Rs) S (O) N (Rs'
Rs" ),-OS (O) -Rs,-OS (O) 2-Rs,-S (O) 20Rs,-S (O) ORs,-OC (O) ORs,-N (Rs) C (O) ORs',-OC (O)N (RsRs' ),-N (Rs) S (O) -Rs',-S (O) N (RsRs')或-C (O) N (Rs) C (O) -Rs';或 C1-C6 烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;
[0035] &独立地在每一次出现时选自卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,-O-Rs,-S-Rs,-C (O) Rs,-OC (O) Rs,-C (O) ORs,-N (RsRs' ),-S (O) Rs,-SO2Rs,-C (O) N (RsRs')或-N(Rs)C(O)Rs';或C3-C6碳环3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;其中两个相邻Ry与它们所连接的原子和在它们所连接的原子之间的任何原子一起,可能任选地形成碳环或杂环;
[0036] Ls, Ls丨和Ls "各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个&取代;和
[0037] Rs, Rs'和Rs"各自独立地在每一次出现时选自氢;C「C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基或3元-6元碳环或杂环;或3元-6元碳环或杂环;其中在Rs,Rs'或Rs'中的每个3元-6元碳环或杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0038] A和B优选独立地选自C5-C6碳环(例如苯基),5-至6-元杂环(例.W1 Z1
如吡啶基或噻唑基),或8-至12-元双环如
Figure CN102333772BD00061
Figure CN102333772BD00062
其中zI独立地在每一次出现时选自0,S,NH或CH2, Z2
独立地在每一次出现时选自N或CH,Z3独立地在每一次出现时选自N或CH,Z4独立地在每一次出现时选自0,S,NH或CH2,并且W1, W2,W3,W4,W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0039] 更优选地,A选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,
Figure CN102333772BD00063
Figure CN102333772BD00064
?或
I Tk并且任选地被一个或多个Ra取代;B选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,
VVl , }-\并且任选地被一个或多个Ra取代;其中Z1, Z2, Z3, Z4, W1,
Figure CN102333772BD00065
或号 W6 Z4 ,
W2,W3,W4,W5,W6是如上所定义的。优选地,Z3是N和24是順。例如,A可以选自苯基(例如
Figure CN102333772BD00066
),吡啶基(例如
Figure CN102333772BD00067
,噻唑基(例如
Figure CN102333772BD00068
例如
Figure CN102333772BD00069
或Κ;
Figure CN102333772BD000610
(例如ΚΌ-
Figure CN102333772BD000611
或乂办),腿选地
被一个或多个ra取代;和B可以选自苯基(例如
Figure CN102333772BD000612
),吡啶基(例如
Figure CN102333772BD000613
一噻
Figure CN102333772BD00071
[0040] D优选地选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,并且任选地被一个或多个选自&的取代基取代。更优选地,D是C5-C6碳环(例如苯基),5-至6-元杂环(例如吡啶基,嘧啶基,噻唑基),或6-至12-元双环(例如茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基),并且被一个或多个Rm取代,其中Rm是卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或_Ls-Re。还优选地,D是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是苯基,并且被一个或多个Rm取
代,其中Rm是如上所定义的。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00072
其中Rm是如上所定义
的,并且每个Rn独立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。
[0041] D还优选地是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,任选被一个或多个Ra取代。更优选地D是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00073
其巾Rm是如上所定义的,并且每个Rn独
立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,或吲唑基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地D是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,或苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00081
并且任选地被一个或多个Rm取代。
[0042] 优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,疏基,氣基或竣基。
[0043] 还优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,或氰基;或Rm是-Ls-Re,其中Ls是化学键或C1-C6亚烷基,并且Re是-N(RsRs' ),-0-RS,-C (O)Rs, -C(O)ORs, -C (O) N (RsRs ' ) , -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)ORs ' , -N(Rs)SO2Rs;,-SO2Rs, -SRs,或-P(O) (ORs)2,其中Rs和Rs'可以,例如,每个独立地在每一次出现时选自(I)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基;或Rm是C「C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6.基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C (O)ORs,或-NOyv )。更优选地,Rm是卤素(例如氟,氯,溴,碘),羟基,巯基,氨基,羧基,或C1-C6烷基(例如甲基,异丙基,叔丁基),C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,氰基,或羧基。例如Rm是CF3,-C (CF3) 2-0H, -C (CH3) 2-CN,-C (CH3) 2-CH20H,或-C (CH3) 2-CH2NH2。还优选地,Rm 是-Ls-Re,其中 Ls 是化学键和 Re 是-N (RsRs, ),-O-Rs, -N(Rs)C(O) ORs ',-N(Rs)SO2Rs ',-SO2Rs,或-SRso例如,在Ls是化学键的情况下,Re是_N(C「C6烷基)2(例如-NMe2) ;-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6 烷基)2 (例如-N (CH2CH2OMe) 2) ;_N (C1-C6 烷基)(C1-C6 亚烷基-O-C1-C6 烧基)(例如-N(CH3) (CH2CH2OMe)) !-O-C1-C6 烷基(例如-0-Me, -O-Et, -O-异丙基,-O-叔丁基,_0_正己基);-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3, -OCH2CF3) ;-O-C1-C6亚烷基-喊啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)「N(C1-C6 烷基)C(O)OC1-C6 烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C6 烷基)SO2C1-C6 烷基(例如-N(CH3) SO2CH3)「S02C「C6 烷基(例如-SO2Me) ;SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3);或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地,Rm 是 _Ls-Re,其中 Ls 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)和 Re是-O-Rs, -C (O) ORs, -N (Rs) C (O) ORs',或-P (O) (ORs) 2。例如 Rm 是-C1-C6 亚烷基-O-Rs (例如-C(CH3)2-CH2-OMe) -C1-C6 亚烷基-C(O) ORs (例如-C(CH3)2-C(O)OMe) -C1-C6 亚烷基-N (Rs) C (O) ORs 1 (例如-C (CH3) 2-CH2-NHC (O) OCH3);或 _C「C6 亚烷基-P (O) (ORs) 2 (例如-CH2-P (O) (OEt) 2)。还更优选地Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C(O)ORs,或-N(RsRs')。例如Rm是环烷基(例如环丙基,2,2- 二氯-1-甲基环丙-1-基,环己基),苯基,杂环基(例如吗啉-4-基,1,1- 二氧化硫代吗琳(dioxidothiomorpholin) _4_基,4_甲基喊嚷-1-基,4-甲氧基擬基喊嚷-1-基,卩比略烷-1-基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,3,5- 二甲基哌啶-1-基,4,4- 二氟哌啶_1_基,四氢吡喃-4-基,吡啶基,吡啶-3-基,6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基(例如叔丁基,CF3)。
[0044] X优选地是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。X还可能是任选地被一个或多个Ra取代的C5-C6碳环或5-至6-元杂环,其中在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。还
优选地,X是
Figure CN102333772BD00091
其中X3是C (H)或优选地N并且直接连接到-L3-D ;Χ4是C2-C4
亚烷基,C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基,其每个任选地包含一或两个选自O、S或N的杂原子;和X任选地被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,
Figure CN102333772BD00092
可能任选地形成5-至6-元碳环或杂环。另外,X可以是.
Figure CN102333772BD00093
其中X3是C并且直接连接到-L3-D, X4是C2-C4亚烷基,C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基,其每个任选地包含一或两个选自O、S或N的杂原子,并且X任选地被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
[0045]例如,X可以是'!O
Figure CN102333772BD00094
y其中&独立地在每一次出现时选 X广X2 , X2=X2 , X2=X2 或 X1-X71 ,
自CH2, 0,S或NH,X2独立地在每一次出现时选自CH或N,X3是N并且直接连接到-L3-D,并且X3'是C并且直接连接到-L3-D ;X任选地被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。对于另一实例,X是
Figure CN102333772BD00101
Figure CN102333772BD00102
其中X1独立地在每一次出现时选自CH2, O, S或NH,X2独立地在每一次出现时
选自CH或N,X3是N并且直接连接到-L3-D,并且X3'是C并且直接连接到-L3-D ;其中X任选地被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
[0046] 高度优选地,X是
Figure CN102333772BD00103
其中&是c⑶或
N并且直接连接到-L3-D, X3'是C并且直接连接到-L3-D,其中X任选地被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。更优选地,X3是N。
[0047] X的非限制性实例包括:
[0048]
Figure CN102333772BD00111
Figure CN102333772BD00121
[0050] 其中"一"表示共价连接到-L3-D。每个X可以任选被一个或多个Ra取代,并且在X上的两个相邻Ra,与它们所连接的环原子一起,任选地形成5-至6-元碳环或杂环。
[0051] 优选的X的非限制性实例包括以下吡咯烷环,其每个任选被一个或多个Ra取代:
[0052]
Figure CN102333772BD00122
[0053] 如所示,在上述吡咯烷环的2-和5-位的相对立体化学可以是顺式或反式。相对于在吡咯烷环上的任何其它位置的任何取代基来说,在吡咯烷的3-或4-位的任选的取代基Ra的立体化学可以变化。取决于特定的连接到吡咯烷的取代基,在任何碳的立体化学可以是(R)或⑶。
[0054] 优选的X的非限制性实例还包括以下吡咯,三唑或硫代吗啉环,其每个任选被一个或多个Ra取代:
[0055]
Figure CN102333772BD00131
[0056] 如所示,在硫代吗啉环的3-和5-位的相对立体化学可以是顺式或反式。取决于特定的连接到硫代吗啉的取代基,在任何碳的立体化学可以是(R)或(S)。
[0057] L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基,L3优选地选自化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。更优选地,L1, L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-),各自独立地任选被一个或多个Rl取代。高度优选地,L1, L2和L3是化学键。
[0058] Y 优选地选自-Ls-C(R1R2)N(R5)-T-Rd, -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -G-C(R1R2)N(R5) -T-Rd, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, -N (Rb) C (O) C (R1R2) N (R5) -T-Rd, -N(Rb)C(O)C(R3R4)C(R6R7) -T-Rd, -C(O)N(Rb)C(R1R2)N(R5)-T-Rd, -C (O) N (Rb) C (R3R4) C (R6R7) -T-Rd, -N(Rb)C(O) -Ls-E,或-C (O) N (Rb)-Ls-E。G 是 C5-C6 碳环或 5-至 6-元杂环,如
Figure CN102333772BD00132
并且任选地被-个龄个RA(例如-
个或多个氯或溴)取代。E优选地是7-至12-兀双环(如
Figure CN102333772BD00133
其中U独立地在每一次
出现时选自-(CH2)-或-(NH) - ;V和Z2tl各自独立地选自C1-C4亚烷基,C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基,其中至少一个碳原子可以独立地任选地替换为0,S或N),并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,R1是Rc,R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环或
6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00134
Figure CN102333772BD00135
Figure CN102333772BD00141
),其任选被一个或多个ra(如但不限于羟基,卤代(例如氟),C1-C6烷基
或、
(例如甲基),或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代;和R3和R6各自独立地是Re,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00142
),其任选被一个或多个Ra(如但不限于羟基,卤代(例如氟),C1-C6
烷基(例如甲基),或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。
[0059] Y 还可能选自-M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly ' -M ' -Rd, -M-C (R1R2)N(R5)-Ly ' -M ' -Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly ' -M ' -Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5)-Ly ' -M ' -Rd, -M-C (R3R4) C (R6R7) -C (O) -Ly ' -M ' -Rd, -M-C (R3R4)C(R6R7) -Ly ' -M ' -Rd, -Ls-C (R3R4) C (R6R7) -C (O) -Ly ' -M ' -Rd,或-Ls-C(R3R4)C(R6R7)-L/ -M1 -RD,其中M优选地是化学键,-C (O) N(Rb)-或-N(Rb)C(O)-,M'优选地是化学键,-C (O) N (Rb) -,-N (Rb) C(O)-, -N (Rb) C (O) O-, N (Rb) C (O) N (Rb ' )_,-N (Rb) S (O)-或-N (Rb)S(O)2-,和L/优选地是C1-C6亚烷基,其任选被一个或多个&取代。L/,例如,是(--(:6亚
烷基如但不限于,
Figure CN102333772BD00143
I和任选的&是取
代基如但不限于苯基,-SMe,或甲氧基。在基团L/中的碳处的任何立体化学可以是(R)或者⑶。更优选地,R1是Rc,和R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环或
6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00144
),其任选被一个或多个Ra (例如一个或多
个羟基)取代;&和1?6各自独立地是&,并且1?4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00145
),其任选地被一个或多个Ra取代。
[0060]还优选地,Y 选自-N (Rb) CO-C (R1R2) N (R5) -C (O) -Ly 1 -N (Rb) C (O) O-Rd,
[0061] -N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,
[0062] -N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Rd,
[0063] -N (Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N (RbRb ; )-RD,
[0064] -N(Rb)CO-(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -O-Rd,
[0065] -N(Rb)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -Rd,
[0066] -N (Rb) CO-C (R1R2) N (R5) -Rd,-Ls-C (R1R2) N (R5) -C (O) -L/ -N (Rb) C (O) O-Rd,
[0067] -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,[0068] -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Rd,
[0069] -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -N(RbRb' )-Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-Ly; -O-Rd,
[0070] -Ls-C(R1R2)N(R5)-C(O)-L/ -Rd, -Ls-C(R1R2)N(R5) -Rd,
[0071 ] -N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -N (Rb) C (0) O-Rd,
[0072] -N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -N (Rb) C (0) -Rd,
[0073] -N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -N (Rb) S (0) 2_RD,
[0074] -N(Rb)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-L/ -N (RbRb ; )-RD,
[0075] -N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -O-Rd,
[0076] -N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -L/ -Rd,-N (Rb) CO-C (R3R4) C (R6R7) -Rd,
[0077] -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) O-Rd,
[0078] -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,
[0079] -Ls-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -N (Rb) S (0) 2_RD,
[0080] -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-L/ N (RbRb ; )-RD,
[0081] -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-L/ -O-Rd,
[0082] -Ls-C (R3R4) C (R6R7) -C (0) -Ly ' -Rd,或-Ls-C (R3R4) C (R6R7) -Rd,其中 L/ 优选地是C1-C6亚烷基,其任选被一个或多个&取代。R1可以是Rc,R2和R5,与它们所连接的原子一
起,可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00151
),其任选被
一个或多个Ra取代;和R3和R6可以每个独立地是Re,和R4和R7,与它们所连接的原子一起,可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00152
),其任选
地被一个或多个Ra取代。
[0083] 高度优选地,Y选自
[0084] -N (Rb" WO-C(R1R2) N (R5)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O)-Ls-Re 或
[0085] -C (R1R2) N (R5)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O) _Ls_Re,或 Y 是
[0086] -G-C (R1R2) N (R5)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O)-Ls-Re,
[0087] 其中Ly是任选被一个或多个&取代的C1-C6亚烷基,和Rb"各自独立地是Rb。Rb"和R1各自优选地是氢或C1-C6烷基,和R2和R5,与它们所连接的原子一起,优选地形
成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00153
),其任选被一个或
多个V A(如但不限于羟基,卤代(例如氟),C1-C6烷基(例如甲基),或(:2-(:6烯基(例如烯丙基))取代。优选地,Ly是被一个或多个&取代的C1-C6亚烷基,如C3-C6碳环3-至6-元杂环,其任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选地,Ly是C1-C6亚烷基如但不限于,
Figure CN102333772BD00161
(在基团Ly中的碳处的立体化学可
以是(R)或(S) ),Ly任选地被一个或多个 (例如一个或多个苯基或甲氧基)取代,G优选
地是
Figure CN102333772BD00162
Rb"是氢;_C(R1R2)N(R5)-是/
Figure CN102333772BD00163
是化学键;和Rb是甲氧基。
[0088] 优选的Y的非限制性实例包括:
Figure CN102333772BD00164
Figure CN102333772BD00165
[0089] 其中T和Rd是如本文中所定义的。Τ,例如,可以是-Ls-M-Ls' -M' -Ls "-,
其中Ls是化学键;M是C(O) ;LS '是C1-C6亚烷基如但不限于
Figure CN102333772BD00166
Figure CN102333772BD00167
I 其中IV任选被一个或多个&取代;&是取
代基,如但不限于苯基或甲氧基;M'是-NHC (O)-或-NMeC (O)-; Ls"是化学键。在基团Ls'中的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。RD,例如是甲氧基。T-Rd包括但不局限于:
Figure CN102333772BD00171
Figure CN102333772BD00172
Figure CN102333772BD00173
T-RD也可包括某些立体化学构型;因此T-Rd包括
但不局限于
Figure CN102333772BD00174
[0090] 优选的Y的非限制性实例还包括:
[0091]
Figure CN102333772BD00175
Figure CN102333772BD00181
[0092] Z 优选地选自-Ls-C (R8R9) N (R12) -T-Rd, -Ls-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd, -G-C (R8R9)N (R12) -T-Rd, -G-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd,
[0093] -N (Rb) C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd,
[0094] -N (Rb) C (O) C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd,
[0095] -C (O) N (Rb) C (R8R9) N (R12) -T-Rd,
[0096] -C (O) N (Rb) C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd,-N (Rb) C (O) -Ls-E,
[0097]或-C (O) N (Rb)-Ls-E。G 是 C5-C6 碳环或 5_ 至 6_ 兀杂环,如
Figure CN102333772BD00182
Figure CN102333772BD00183
并且任选地被一个或多个ra(例如一个或多个
氯或溴)取代。E优选地是8-至12-兀双环(如其中
Figure CN102333772BD00184
独立地在每一次
出现时选自-(CH2)-或-(NH)-;V和Z2tl各自独立地选自C1-C4亚烷基,C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基,其中至少一个碳原子独立地任选地替换为0,S或N),并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,R8是&,R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元
杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00185
Figure CN102333772BD00191
其任选被一个或多个Ra(如但不限于羟基,卤代(例如氟Kc1-C6烷基(例如甲基),或(:2-(:6烯基(例如烯丙基))取代;和Rltl和R13各自独立地是RpR11和R14,与它们所连接的原子一
起,形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00192
其任选
被一个或多个Ra(如但不限于羟基,卤代(例如氟X1-C6烷基(例如甲基),或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。
[0098] Z 还可能选自-M-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -M' -Rd,
[0099] -M-C(R8R9)N(R12)-L/ -W -Rd, -Ls-C (R8R9) N (R12) -C (O) -L/ -W -Rd,
[0100] -Ls-C (R8R9) N (R12) -Ly ' -M' -Rd,
[0101] -Μ-c (R10R11) C (R13R14) -C (O) -L/ -W -Rd,
[0102] -M-C(R10R11)C(R13R14)-L/ -W -Rd, [0103] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -W -RD,或
[0104] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-L/ -M1 -Rd,其中 M优选地是化学键,C (O) N(Rb)-或-N(Rb)C(O)-, M ,优选地是化学键,C(O)N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-, -N(Rb)C(O)O-, N(Rb)C(O)NOV )_,-N(Rb) S(O)-或-N(Rb) S(O)2-,和L/优选地是C1-C6亚烷基,其任选被一个或多
个&取代。L/例如是C1-C6亚烷基,如但不限于
Figure CN102333772BD00193
Figure CN102333772BD00194
任选的&是取代基,如但不限于苯基,_SMe,或甲氧基。在基团L/中的碳处的或;
任何立体化学可以是(R)或者(S)。更优选地,R8是RyRiPR12,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00195
),其任选被一个或 多个Ra (例如一个或多个羟基)取代;和Rltl和R13各自独立地是Rc,和R11和R14,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00196
),其任选地被一个或多个Ra取代。[0105]还优选地,Z 选自-N(Rb) CO-C (R8R9) N(R12) -C (O) -Ly ' -N(Rb) C (O) O-Rd, -N(Rb)CO-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) -Rd,
[0106] -N (Rb) CO-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -N(Rb)S(O)2-Rd,
[0107] -N (Rb) CO-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -N (RbRb ; )-RD,
[0108] -N (Rb) CO-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -O-Rd,
[0109] -N(Rb)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L/ -Rd, -N(Rb) CO-C(R8R9)N(R12)-Rd,
[0110] -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) O-Rd,
[0111] -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,
[0112] -Ls-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ' -N (Rb) S (O) 2_RD,
[0113] -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L/ -N (RbRb ; ) -Rd, -Ls-C (R8R9) N (R12) -C (O) -Ly ; -O-Rd,
[0114] -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(O)-L/ -Rd,-Ls-C(R8R9)N(R12)-Rd,
[0115] -N (Rb) CO-C (R10R11) C (R13R14) -C (O) -Ly ; -N(Rb)C(O) O-Rd,
[0116] -N(Rb)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,
[0117] -N(Rb)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Rd,
[0118] -N(Rb)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N (RbRb ; )-RD,
[0119] -N (Rb) CO-C (R10R11) C (R13R14) -C (O) -Ly ; -O-Rd,
[0120] -N (Rb) CO-C (R10R11) C (R13R14) -C (O) -Ly ; -Rd,
[0121 ] -N (Rb) CO-C (R10R11) C (R13R14) -Rd,
[0122] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) O-Rd,
[0123] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N(Rb)C(O) -Rd,
[0124] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Rd,
[0125] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -N (RbRb ; )_RD,
[0126] -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-L/ -O-Rd,
[0127] -Ls-C (R10R11) C (R13R14) -C (O) -Ly , -Rd,或-Ls-C (R10R11) C (R13R14) -Rd,其中 L/ 优选地是C1-C6亚烷基,其任选被一个或多个&取代。R8可以是R。,R9和R12,与它们所连接的原
子一起,可形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00201
),其任
V H 1
选被一个或多个Ra取代;R1(I和R13可以每个独立地是Rc,R11和R14,与它们所连接的原子一起,可形成5-至6-元碳环/杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00202
,其任
选地被一个或多个Ra取代。
[0128] 高度优选地,Z选自
[0129] -N (Rb" ) CO-C (R8R9) N (R12)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O)-Ls-Re 或
[0130] -C (R8R9) N (R12)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O)-Ls-Re,
[0131]或 Z 是-G-C (R8R9) N (R12)-C (O)-Ly-N (Rb" ) C (O)-Ls-Re,
[0132] 其中Ly是任选被一个或多个&取代的C1-C6亚烷基,Rb"各自独立地是Rb。Rb"和R8各自优选地是氢或C1-C6烷基,R9和R12,与它们所连接的原子一起,优选地形成
5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00211
),其任选被一个或
多个ra(如但不限于羟基,卤代(例如氟),C1-C6烷基(例如甲基),或C2-C6烯基(例如烯丙基))取代。优选地,Ly是被一个或多个&取代的C1-C6亚烷基,如C3-C6碳环3-至
6-元杂环,其任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。高度优选地,Ly是C1-C6亚烷基如但不限于,
Figure CN102333772BD00212
(在基团Ly中的碳处的立体化学可以是(R)或(S)) ;LY任选地被一个或多个Rl (例如一个或多个苯基或者甲氧基)取代;G优选地是
Figure CN102333772BD00213
Rb"是氢;-C(R8R9)N(R12)-是
Figure CN102333772BD00214
’。Ls是化学键;和Re是甲氧基。
[0133] 优选的Z的非限制性实例包括:
Figure CN102333772BD00215
Figure CN102333772BD00221
其中T和Rd是如本文中所定义的。T例如可以是-Ls-M-Ls ' -M ' -Ls "-,其中Ls是化学键;M是C(O) ;LS '是C1-C6亚烷基,如但不限于,
Figure CN102333772BD00222
Figure CN102333772BD00223
其中Ls'任选被一个或多个&取代;任选的
&是取代基,如但不限于苯基或甲氧基;M'是-NHC(O)-或-NMeC(O)-;LS"是化学键。在 基团Ls'中的碳处的任何立体化学可以是(R)或(S)。Rd例如是甲氧基。T-Rd包括但不限
于:
Figure CN102333772BD00224
Figure CN102333772BD00225
Figure CN102333772BD00226
也可傭某酸佩学麵;目此T-Rd包括但不限于:
Figure CN102333772BD00231
[0134]优选的Z的非限制性实例还包括
Figure CN102333772BD00232
Figure CN102333772BD00241
[0135] T可以在没有限制的情况下,独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ls' _,-C(O)O-Ls 1 -, _C(0)_Ls 1 _N(Rb)C(0)_Ls " -, -C(O)-Ls 1 -N(Rb)C(O)O-Ls " -, -N(Rb)C(O)-Ls ! -N(Rb)C(O)-Ls " -,-N (Rb) C (O)-Ls ! -N(Rb)C(O)O-Ls "-,或-N(Rb)C(O)-Ls ! -N(Rb)-Ls " _。优选地,T独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ls' -M' _LS" _ 或-N(Rb)C(O)-Ls' -M' _LS"-。更优选地,T 独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-Ls' -N(Rb)C(O)O-Ls" -◦
[0136] T还可能是,例如,-Ls-M-Ls丨-M ! _LS "-,其中Ls是化学键;M是C(O) ;LS!是C1-C6亚烷基(例如入),其中Ls丨任选被Rt取代;任选的Rt是选自以下的取代基 1-C1-C6 烷基,-C2-C6 烯基,-C1-C6 烷基-OH, -C1-C6 烷基-O-C1-C6 烷基,3_ 至 6_ 兀杂环(例如四氢呋喃基),或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基,环己基);M '是-NHC(O)-,-N (Et) C (O)-或-N (Me) C (O)-;和 Ls"是化学键。Rd 优选地是氢,-C1-C6 烷基(例如甲基),-O-C1-C6烷基(例如甲氧基,叔丁氧基),甲氧基甲基,或_N (C1-C6烷基)2 (例如-NMe2) ο[0137] T-Rd可以是,在没有限制的情况下
Figure CN102333772BD00251
Figure CN102333772BD00252
Figure CN102333772BD00253
其中,在基团T-Rd中的碳处的立体化学可以是(R)或
者⑶。
[0138] T还可能是,在没有限制的情况下,-Ls-M-Ls' _,其中Ls是化学键;M是C(O);Ls'是C1-C6亚烷基(例如
Figure CN102333772BD00254
),其中Ls'任选被Rt取代;任选的Rt是选自以下的取代基K1-C6烷基,-C1-C6烷基-OH,-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基,或C3-C6碳环基(carbocyclyl)(例如苯基,环己基)。Rd,例如是-OH ;-OC (O)Me ;_NH(C「C6 烷基)(例如-NHMe,-NHEt) ;-N(C1-C6烷基)2(例如-NMe2, -NEt2);任选被一个或多个卤素,氧代取代的3-至10-元杂环基(例如吡咯烷基,咪唑烷基,六氢嘧啶基,吗啉基,哌啶基);任选被-OH取代的C3-Cltl碳环(例如环戊基);任选被-OH取代的-C1-C6烷基(例如异丙基,
3-戊基);或NHRt,其中Rt是3-至6-元杂环基(例如噻唑基,嘧啶基)。T-Rd包括但不限
Figure CN102333772BD00261
团T-Rd中的碳处的立体化学可以是(R)或者(S)。
[0139] 对于式I的每个化合物,Lk还可能独立地在每一次出现时选自化学键;_LS' -N (Rb) C (O) -Ls- ;-Ls,-C (O) N (Rb) -Ls-;或 C「C6 亚烷基,C2-C6 亚烯基,C2-C6 亚炔基,C3-C10碳环或3-至10-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,Rt,-O-Rs, -S-Rs, -N (RsRs / ),-OC(O)Rs, -C (O) ORs,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基,其中Ls和Ls'是如上所定义的。
[0140] 对于式I以及如下所述的通式IA,IB, Ic和ID,包括以下描述的每个实施方案,Ra优选地是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;或-La-O-Rs , -La-S-Rs , -La-C (O) Rs, -La-OC (O) Rs, -La-C (O) ORs, -La-N (RsRs ' ),-La-S(O)Rs,-La-SO2Rs,-La-C (O) N (RsRs' ),-La-N (Rs) C (O) Rs; ,-La-N (Rs) C (O) N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs)SO2Rs ',-La-SO2N (RsRs ' ),-La-N (Rs) SO2N (Rs ' Rs 〃),-La-N (Rs) S (O) N (Rs ' Rs " ),-La-OS(O) -Rs, -La-OS(O)2-Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O) ORs, -La-OC (O) ORs ,-La-N (Rs) C (O)ORs ',-La-OC (O) N (RsRs ' ),-La-N(Rs)S(O) -Rs ',-La-S (O) N (RsRs ')或-La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs',其中La是化学键,C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
[0141 ] 更优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基。
[0142] 高度优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0143] Ls, Lsi和Ls"优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚稀基或C2-C6亚块基。
[0144] A和B可以是相同的或不同的。同样,L1和L2,或Y和Z,或Y_A_和Z_B_,或-A-L「和-B-L2-,可以是相同的或不同的。在有些情况下,Y-A-L「等同于Z-B-L2-。在一些其它情况中,Y-A-L1-不同于Z-B-L2-。
[0145] 在一种实施方案中,A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如苯基,如
Figure CN102333772BD00271
各自独立地任选被一个或多个Ra取代。X是5或6元碳环或杂环或6-至
12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00272
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选
被一个或多个Ra取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环
(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00273
其中
Rm和Rn是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C (O)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1,L2,和 L3 是化学键。Y 是-N(Rb) C (O) C (R1R2) N(R5) -T-Rd,或-N(Rb) C (O) C (R3R4) C (R6R7) -T-Rd,和 Z 是-N (Rb) C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd,或-N (Rb) C (O) C (R10R11) C (R13R14) -T-Rdo R1 是 Rc, R2 和
R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00274
),其任选地被一个或多个Ra取代;R3和R6各自独立地是R。,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至
6-元碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00281
),其任选地被一个或多个Ra取代。R8是Rc,R9和R12,
与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00282
),其任选地被一个或多个
Ra取代;和R10和R13各自独立地是R。,R11和R14,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元
碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00283
其任选地被一个或多个Ra取代。T优选地独立地在每一
次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -。L/ 各自独立地是Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自Rl的取代基取代。T还可能,在没有限制的情况下,选自-C (O) -L/ -Ls" -,-C (O) -L/ -O-Ls" -,-C(O)-L/ -N(Rb)-Ls"-,或-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Ls" _。在一些情况中,Y和 Z 中
的至少一个独立地是,或Y和Z两者独立地是,
Figure CN102333772BD00284
其中Rd的非限制性
实例包括(I) -O-C1-C6烷基,-O-C2-C6烯基,-O-C2-C6块基,C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6块基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;和L/的非限制性实例包括任选被卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,膦酰氧基,-O-C1-C6烷基,-O-C2-C6稀基,-O-C2-C6块基,或3兀_6兀碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基,所述3兀_6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0146] 在另一实施方案中,A是
Figure CN102333772BD00285
并且任选地被一个或
多个Ra取代是
Figure CN102333772BD00286
并且任选地被一个或多个Ra取代。Z1独立地在每一次出现时选自0,S,NH或CH2 ;和Z2独立地在每一次出现时选自N或CH。X是
5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00287
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个Ra取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00291
其中Rm和Rn是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6
亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个 Rl 取代。优选地,L1, L2,和 L3 是化学键。Y 是-Ls-C(R1R2)N(R5)-T-Rd 或-Ls-C(R3R4)C (R6R7) -T-Rd,和 Z 是-Ls-C (R8R9) N (R12) -T-Rd 或-Ls-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rdo R1 是 Rc, R2 和
R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00292
),其任选地被一个或多
个Ra取代;R3和R6各自独立地是R。,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元
碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00293
),其任选地被一个或多个Ra取代。R8是Rc,R9和R12,与它
们所连接到的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00294
),其任选地被一个或多个Ra
取代;R1(I和R13各自独立地是R。,R11和R14,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环
或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00295
),其任选地被一个或多个Ra取代。T优选地独立地在每一次出
现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" _。L/ 各自独立地是Ls',优选地,独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。T还可能,在没有限制的情况下,选自-C (O) -Ly丨-Ls" -,-C (O) -Ly丨-O-Ls" -,-C (O)-LV -N(Rb)-Ls"-,或-C(O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Ls" _。在一些情况中,Y 和 Z 中的至少一
个独立地是,或Y和Z两者独立地是
Figure CN102333772BD00296
D其中Rd的非限制性实例包括
(I) -O-C1-C6烷基,-O-C2-C6烯基,-O-C2-C6块基,C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6块基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或(2)C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;L/的非限制性实例包括任选被卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,膦酰氧基,-O-C1-C6烷基,-O-C2-C6烯基,-O-C2-C6炔基,或3元-6元碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基,所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0147] 在又一个实施方案中,A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基,
Figure CN102333772BD00301
),和各自独立地任选被一个或多个Ra取代。X是5或6元碳
环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00302
其中X3是N并且直接连接
到-L3-D)和任选被一个或多个Ra取代。X的特定的实例是如上文描述的。D可以是例如,C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00303
其中Rm和Rn是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6
亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C(0)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1, L2,和L3是化学键。Y是-G-C(R1R2)N(R5)-T-Rd或-G-C(R3R4)C (R6R7) -T-Rd, Z 是-G-C (R8R9) N (R12) -T-Rd 或-G-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd。G 独立地是 C5-C6 碳
环或5-至6-元杂环,如
Figure CN102333772BD00304
和独立地任选被一个或多个ra取代。&是&,
R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00305
),其任选地被一个或多个Ra取代;R3和R6各自独立地是R。,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00306
),其任选地被一个或多个Ra取代。R8是Rc,R9和R12,与
它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00307
其任选地被一个或多个Ra
取代;R1(I和R13各自独立地是R。,和R11和R14,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳
环或者杂环(例如其任选地被一个或多个 取代。T优选地独立地在每一次出
现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls"-或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -0L/ 各自独立地是Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。T还可能,在没有限制的情况下,选自_
Figure CN102333772BD00308
在一些情况中,Y和Z 中的至少一个独立是,或y和z两者独立地是,
Figure CN102333772BD00311
其中Rd的非限制性实例包括(I)-O-C1-C6烷基,-O-C2-C6烯基,-O-C2-C6炔基,C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或(2) C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基;L/的非限制性实例包括任选被卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,膦酸氧基,-O-C1-C6烷基,-O-C2-C6烯基,-O-C2-C6块基,或3兀-6兀碳环或杂环取代的C1-C6亚烷基,所述3元-6元碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0148] 在又一实施方案中,A和B各自独立地是5或6元碳环或杂环(例如A和B各自独立地是苯基,如
Figure CN102333772BD00312
,和各自独立地任选被一个或多个Ra取代。X是5或6元碳
环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00313
、其中\是N并且直接连接
到-L3-D)和任选被一个或多个Ra取代。X的特定的实例是如上文描述的。D可以是例如,
C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00314
其中Rm和Rn是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6
亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C(0)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个 Rl 取代。优选地,L1,L2,和 L3 是化学键。Y 是-N (Rb) C (O) C (R1R2) N (R5) -T-Rd 或-N (Rb)C (O) C (R3R4) C (R6R7) -T-Rd,和 Z 是-G-C (R8R9) N (R12) -T-Rd 或-G-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd ;或 Y是-G-C (R1R2) N (R5) -T-Rd 或-G-C (R3R4) C (R6R7) -T-Rd,和 Z 是-N (Rb) C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd或-N (Rb) C (O) C (R10R11) C (R13R14) _T_RD。R1是Rc,R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至
6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00315
),其任选地被一个或多个Ra取代;R3和R6各自独立地是Rc,并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00316
),其任选地被一个或多个Ra取代。R8是Rc,R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元杂
环(例如),其任选地被一个或多个Ra取代;R1(I和R13各自独立地是Rc,R11和R14,
与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环或者杂环(例如),其任选地被
Figure CN102333772BD00321
一个或多个Ra取代。G独立地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环,如
Figure CN102333772BD00322
Figure CN102333772BD00323
独立地任选被一个或多个Ra取代。T优选地独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls"-或-C (O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" _。L/各自独立地是Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。T还可能,在没有限制的情况下,选自
Figure CN102333772BD00324
Figure CN102333772BD00325
在一些情况中,Y是如上所述的
和Z是如上所述的.在一些其它情
况中,Y是如上所述的
Figure CN102333772BD00326
和Z是如上
[0149] 在又一实施方案中,A是5或6兀碳环或杂环(例如苯基如
Figure CN102333772BD00327
),B 是
Figure CN102333772BD00328
(例如
Figure CN102333772BD00329
或 a 是
Figure CN102333772BD003210
,和B是5或6兀碳环或杂环(例如苯基如
Figure CN102333772BD00331
)。A和B各自独立地任选被一个或多个Ra取代。Z1独立地在每一次出现时选自O,S,NH或CH2 ;Z2独立地在每一次出现时选自
N或CH。X是5或6元碳环或杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00332
其中X3是N并且直接连接到-L3-D)和任选被一个或多个Ra取代。X的特定的实例是如上文描述的。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra取
代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00333
其中Rs和Rn是如上所定义的。L1和L2各自独立
地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C (O)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个Rlj取代。优选地,L1, L2,和L3是化学键。当A是5或6 元
碳环或杂环(例如苯基如
Figure CN102333772BD00334
)时,Y 是-N(Rb) C(O) C(R1R2)N(R5)-T-Rd,-N(Rb)C(O)
C(R3R4)C(R6R7) -T-Rd, -G-C(R1R2)N(R5) -T-Rd 或-G-C(R3R4)C(R6R7) -T-Rd, Z 是-Ls-C(R8R9)N (R12) -T-Rd或-Ls-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rdo当B是5或6元碳环或杂环(例如苯基如
Figure CN102333772BD00335
)时,Y 是-Ls-C(R1R2)N(R5) -T-Rd 或-Ls-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, Z 是-N(Rb)
C (O) C (R8R9) N (R12) -T-Rd, -N (Rb) C (O) C (R10R11) C (R13R14) -T-Rd, -G-C (R8R9) N (R12) -T-Rd或-G-C (R10R11) C (R13R14) -T-Rdo R1是Rc, R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成5-至
6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00336
),其任选地被一个或多个Ra取代;R3和R6各自独立地是Rc,
并且R4和R7,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00337
),其任选地被一个或多个Ra取代。R8是&,R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成
5-至6-元杂环(例如
Figure CN102333772BD00338
),其任选地被一个或多个Ra取代;Rltl和R13各自独
立地是R。,R11和Rm,与它们所连接的原子一起,形成5-至6-元碳环或者杂环(例如
Figure CN102333772BD00339
),其任选地被一个或多个Ra取代。G独立地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环,
Figure CN102333772BD003310
和独立地任选被一个或多个ra取代。τ优选地独立地在每一
次出现时选自-C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) -Ls "-或-C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) O-Ls " -。L/各自独立地是Ls'优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。T还可能,在没有限制的情况下,选自-C(O)-L/ -Ls"-,-C(O)-Ly' _0-Ls" -,-C(O)-Ly' -N(Rb)-Ls"-,或-C (O)-Ly' -N(Rb)S(O)2-Ls" 在'-*
些情况中,当A是5或6元碳环或杂环(例如
Figure CN102333772BD00341
苯基如)时,Y是如上所述的
Figure CN102333772BD00342
如上所述的
Figure CN102333772BD00343
在一些其它情况中,当B是5或6元碳环或杂环
(例如苯基如
Figure CN102333772BD00344
)时,Y是如上所述的
Figure CN102333772BD00345
是如上所述的
Figure CN102333772BD00346
[0150] 在另一方面中,本发明特征在于式Ia的化合物和其可药用盐。
[0151]
Figure CN102333772BD00347
[0152]其中:
[0153] Rnb各自独立地选自Rb ;
[0154] Rc,各自独立地选自Rc;
[0155] R1/各自独立地选自Rd;
[0156] R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0157] R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;[0158] A, B,D,X,L1, L2, L3, T,Ra, Rb, Rc,和 Rd 是如式 I 中所述的。
[0159] 在这方面中,A和B优选地独立地选自C5-C6碳环或5-至6_元杂环,和各自独立地
任选被一个或多个ra取代。更优选地,a和B中的至少一个是苯基(例如
Figure CN102333772BD00351
并且
任选地被一个或多个Ra取代。高度优选地,A和B每一个均独立地是苯基(例如
Figure CN102333772BD00352
),和各自独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0160] D优选地选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或8-至12-元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,并且任选地被一个或多个&取代。更优选地,D是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且被一个或多个Rm取代,其中Rm是卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或_Ls-Re。还优选地,D是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是苯基,并且被一个或多
个Rm取代,其中Rm是如上所定义的。高度优选地,
Figure CN102333772BD00353
其中Rm是如上
所定义的,并且每个Rn独立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代,如F。
[0161] D还优选地是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,任选被一个或多个Ra取代。更优选地D是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00354
其巾Rm是如上所定义的,并且每个Rn独
立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代,如F。D还优选地是却满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,或吲唑基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地D是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,或苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00355
夺一选地被-一个 Rm取代。
[0162] 优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,疏基,氣基或竣基。
[0163] 还优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,或氰基;或Rm是-Ls-Re,其中Ls是化学键或C1-C6亚烷基,并且Re是-N(RsRs' ),_0_RS,-C (O)Rs, -C(O)ORs, -C (O) N (RsRs ' ) , -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)ORs ' , -N(Rs)SO2Rs',-SO2Rs, -SRs,或-P(O) (ORs)2,其中Rs和Rs'可以例如每个独立地在每一次出现时选自(I)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基;或Rm是C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C (O)ORs,或-N (RsRs')。更优选地,Rm是卤素( 例如氟,氯,溴,碘),羟基,巯基,氨基,羧基,或C1-C6烷基(例如甲基,异丙基,叔丁基),C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,氰基,或羧基。例如Rm是CF3,-C (CF3) 2-0H, -C (CH3) 2-CN,-C (CH3) 2-CH20H,或-C (CH3) 2_CH2NH2。还优选地,Rm 是-Ls-Re,其中 Ls 是化学键和 Re 是-N (RsRs ' ),-O-Rs, -N (Rs) C (O) ORs ',-N (Rs) SO2Rs ',-SO2Rs,或-SRso例如,在Ls是化学键的情况下,Re是_N(C「C6烷基)2(例如-NMe2) ;-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6 烷基)2 (例如-N (CH2CH2OMe) 2) ;_N (C1-C6 烷基)(C1-C6 亚烷基-O-C1-C6 烧基)(例如-N(CH3) (CH2CH2OMe)) !-O-C1-C6 烷基(例如-0_Me, -O-Et, -O-异丙基,-O-叔丁基,_0_正己基);-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3, -OCH2CF3) ;-O-C1-C6亚烷基_喊啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)「N(C1-C6 烷基)C(O)OC1-C6 烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C6 烷基)SO2C1-C6 烷基(例如-N(CH3) SO2CH3)「S02C「C6 烷基(例如-SO2Me) -SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3);或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地,Rm 是 _Ls-Re,其中 Ls 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)和 Re是-O-Rs, -C (O) ORs, -N (Rs) C (O) ORs',或-P (O) (ORs) 2。例如 Rm 是-C1-C6 亚烷基-O-Rs (例如-C(CH3)2-CH2-OMe) -C1-C6 亚烷基-C(O) ORs (例如-C(CH3)2-C(O)OMe) -C1-C6 亚烷基-N (Rs) C (O) ORs 1 (例如-C (CH3) 2-CH2-NHC (O) OCH3);或 _C「C6 亚烷基-P (O) (ORs) 2 (例如-CH2-P (O) (OEt) 2)。还更优选地Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C(O)ORs,或-N(RsRs')。例如Rm是环烷基(例如环丙基,2,2- 二氯-1-甲基环丙-1-基,环己基),苯基,杂环基(例如吗啉-4-基,1,1- 二氧化硫代吗琳(dioxidothiomorpholin) _4_基,4_甲基喊嚷-1-基,4-甲氧基擬基喊嚷-1-基,卩比略烷-1-基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,3,5- 二甲基哌啶-1-基,4,4- 二氟哌啶_1_基,四氢吡喃-4-基,吡啶基,吡啶-3-基,6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基(例如叔丁基,CF3)。
[0164] X优选地是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00371
其中&是N并且直接连接到-1-0),并且任选地被一个或多个Ra取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
[0165] L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基,L3优选地选自化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。更优选地,L1, L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-),各自独立地任选被一个或多个Rl取代。高度优选地,L1, L2和L3是化学键。
[0166] R2和R5,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环(例如
Figure CN102333772BD00372
),其任选被一个或多个Ra取代。
[0167] R9和R12,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环(例如
Figure CN102333772BD00373
),其任选被一个或多个Ra取代。
[0168] -T-Rd '可能,在没有限制的情况下,独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -,-C(O)O-L/ -Rd' ,-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R/ ,-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls " -Rd ',-N(Rb)C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O) -Ls " -Rd ',-N(Rb)C(O) -Ly ' -N(Rb)C(O)O-Ls" -R/,或-N(Rb)C(O)-L/ -N(Rb)-Ls" -R/,其中 L/ 各自独立地是 Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -M' -Ls" -R/或-N (Rb) C (O)-L/ -M1 -Ls" -R1/。更优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R1/ 或 _C(0)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -R1/。高度优选地,-T-R/ 独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-R/ 或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-R1/,其中L/优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。
[0169] RnB和Rc'优选地是氢,并且R/优选地独立地在每一次出现时选自Re。更优选地,R/独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或C3-C6碳环或
3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。[0170] Ra优选地是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基;或-La-O-Rs,-La-S-Rs,-La-C (O) Rs,-La-OC (O) Rs,-La-C (O) ORs,-La-N (RsRs ' ),-La-S (O)Rs,-La-SO2Rs,-La-C (O) N (RsRs' ),-La-N (Rs) C (O) Rs; ,-La-N (Rs) C (O) N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs)SO2Rs',-La-SO2N (RsRs' ),-La-N (Rs) SO2N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs) S (O) N (Rs' Rs" ),-La_0S(0)-Rs,-La-OS (O) 2-Rs,-La-S (O) 20RS,-La-S (O) ORs,-La-OC (O) ORs,-La-N (Rs) C (O) ORs',-La-OC (O)N (RsRs, ),-La-N (Rs) S (O) -Rs,,-La-S (O) N (RsRs,)或-La-C (O) N (Rs) C (O) -Rs',其中 La 是化学键,C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
[0171 ] 更优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基。
[0172] 高度优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0173] Ls, Lsi和Ls"优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚稀基或C2-C6亚块基。
[0174] A和B可以是相 同的或不同的。同样,L1和L2可以是相同的或不同的。
[0175] 在这方面的一个实施方案中,Α, B,和D各自独立地是苯基,和各自独立地任选被
一个或多个Ra取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00381
其中-和Rn是如上所定义的。L1
和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C (O)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1; L2,和L3是化学键。-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -Rd'或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -R/,其中L/是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代,和Ls "优选地是化学键。-T-R/还可能,在没有限制的情况下,选自-C(O)-L/_LS" -Rd ',-C (O) -Ly ' -O-Ls" -Rd ',-C (O) -Ly ' -N (Rb) -Ls " -Rd ',或-C (O) -Ly ' -N (Rb)S(O)2-Ls" -R/。
[0176] 在又一方面中,本发明特征在于式Ib的化合物和其可药用盐:[0177]
Figure CN102333772BD00391
[0178]其中:
[0179] Rc'各自独立地选自Rc ;
[0180] R1/各自独立地选自Rd ;
[0181] R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0182] R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0183] A,B,D,X,L1, L2, L3, T,Ra, Rc,和 Rd 是如式 I 中所述的。
[0184] 在这方面中,A和B优选地独立地选自8-至12-元双环,如
Figure CN102333772BD00392
独立地在每一次出现时选自0,S,NH或CH2, Z2独立地在每一次出现时选自N或CH,Z3独立地在每一次出现时选自N或CH,Z4独立地在每一次出现时选自0,S,NH或CH2,并且W1, W2,W3,W4, W5和W6各自独立地在每一次出现时选自CH或N。A和B各自独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0185] 更优选地,A选自
Figure CN102333772BD00393
并且任选地被一个或多
个Ra取代;B选自
Figure CN102333772BD00394
并且任选地被一个或多个Ra取代,
Figure CN102333772BD00395
其中Z1, Z2,Z3,Z4,W1, W2,W3,W4,W5,W6是如上所定义的。优选地,Z3是N和Z4是NH。例如,A可
以选自
Figure CN102333772BD00396
(例如
Figure CN102333772BD00397
并且任选地被一个或多个Ra取代;B可以选自丨(例
Figure CN102333772BD00398
(例如
Figure CN102333772BD00399
并且任选地被一个或多个Ra取代。
[0186]还优选地,A 是(例如K ),和 B 是
Figure CN102333772BD00401
(例如
Figure CN102333772BD00402
其中Y和K独立地选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环,A和B独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0187] D优选地选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6_至I 2_元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,并且任选地被一个或多个选自Rl的取代基取代。更优选地,D是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且被一个或多个Rm取代,其中Rm是卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或-Ls-Re。还优选地,D是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是苯基,并
且被一个或多个Rm取代,其中Rm是如上所定义的。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00403
其中Rm是如上所定义的,并且每个Rn独立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代,如F。
[0188] D还优选地是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,任选被一个或多个Ra取代。更优选地D是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00404
其中Rm是如上所定义的,并且每个Rn独
立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,或吲唑基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地D是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,或苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00405
取代。
[0189] 优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,疏基,氣基或竣基。
[0190] 还优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,或氰基;或Rm是-Ls-Re,其中Ls是化学键或C1-C6亚烷基,并且Re是-N(RsRs' ),_0_RS,-C (O)Rs, -C(O)ORs, -C (O) N (RsRs ' ) , -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)ORs ' , -N(Rs)SO2Rs',-SO2Rs, -SRs,或-P(O) (ORs)2,其中Rs和Rs'可以例如每个独立地在每一次出现时选自(I)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基;或Rm是C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C (O)ORs,或-N (RsRs')。更优选地,Rm是卤素(例如氟,氯,溴,碘),羟基,巯基,氨基,羧基,或C1-C6烷基(例如甲基,异丙基,叔丁基),C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,氰基,或羧基。例如Rm是CF3,-C (CF3) 2-0H, -C (CH3) 2-CN,-C (CH3) 2-CH20H,或-C (CH3) 2_CH2NH2。还优选地,Rm 是-Ls-Re,其中 Ls 是化学键和 Re 是-N (RsRs ' ),-O-Rs, -N (Rs) C (O) ORs ',-N (Rs) SO2Rs ',-SO2Rs,或-SRso例如,在Ls是化学键的情况下,Re是_N(C「C6烷基)2(例如-NMe2) ;-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6 烷基)2 (例如-N (CH2CH2OMe) 2) ;_N (C1-C6 烷基)(C1-C6 亚烷基-O-C1-C6 烧基)(例如-N(CH3) (CH2CH2OMe)) !-O-C1-C6 烷基(例如-0_Me, -O-Et, -O-异丙基,-O-叔丁基,_0_正己基);-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3, -OCH2CF3) ;-O-C1-C6亚烷基_喊啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)「N(C1-C6 烷基)C(O)OC1-C6 烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C6 烷基)SO2C1-C6 烷基(例如-N(CH3) SO2CH3)「S02C「C6 烷基(例如-SO2Me) SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3);或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地,Rm 是 _Ls-Re,其中 Ls 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)和 Re是-O-Rs, -C (O) ORs, -N (Rs) C (O) ORs',或-P (O) (ORs) 2。例如 Rm 是-C1-C6 亚烷基-O-Rs (例如-C(CH3)2-CH2-OMe) -C1-C6 亚烷基-C(O) ORs (例如-C(CH3)2-C(O)OMe) -C1-C6 亚烷基-N (Rs) C (O) ORs 1 (例如-C (CH3) 2-CH2-NHC (O) OCH3);或 _C「C6 亚烷基-P (O) (ORs) 2 (例如-CH2-P (O) (OEt) 2)。还更优选地Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C(O)ORs,或-N(RsRs')。例如Rm是环烷基(例如环丙基,2,2- 二氯-1-甲基环丙- 1-基,环己基),苯基,杂环基(例如吗啉-4-基,1,1- 二氧化硫代吗琳(dioxidothiomorpholin) _4_基,4_甲基喊嚷-1-基,4-甲氧基擬基喊嚷-1-基,卩比略烷-1-基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,3,5- 二甲基哌啶-1-基,4,4- 二氟哌啶_1_基,四氢吡喃-4-基,吡啶基,吡啶-3-基,6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基(例如叔丁基,CF3)。
[0191] X优选地是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00421
其中¾是N并且直接连接到-L3-D),并且任选地被一个或多个Ra取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
[0192] L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基,L3优选地选自化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。更优选地,L1, L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-),各自独立地任选被一个或多个Rl取代。高度优选地,L1, L2和L3是化学键。
[0193] R2和R5,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环(例如
Figure CN102333772BD00422
),其任选地被一个或多个Ra取代。R9和R12,与它们所连接
的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00423
),其任选地被一个或多个Ra取代。
[0194] -T-Rd '可能,在没有限制的情况下,独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly ' -Rd ' , -C(O)O-Ly ' -Rd ' , -C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls " -Rd ' , -C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)O-Ls " -Rd ' , -N(Rb)C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls " -Rd , , -N(Rb)C(O)-Ly , -N(Rb)C(O) O-Ls " -Rd ,,或-N(Rb)C(O)-L/ -N(Rb)-Ls" -R/,其中L/各自独立地是Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。优选地,-T-Rd'独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly' -M' -Ls" -Rd'或-N(Rb)C(O)-Ly' -M' -Ls" -Rd'。更优选地,-T-R/独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls" -R/或-C(O)-Ly' -N(Rb)C(O)O-Ls" -Rd'。高度优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) -Rd '或-C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) O-Rd ',其中 L/ 优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。
[0195] Rc'优选地是氢,并且R/优选地独立地在每一次出现时选自Re。更优选地,R1/独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或(:3-(:6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。[0196] Ra优选地是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基;或-La-O-Rs,-La-S-Rs,-La-C (O) Rs,-La-OC (O) Rs,-La-C (O) ORs,-La-N (RsRs ' ),-La-S (O)Rs,-La-SO2Rs,-La-C (O) N (RsRs' ),-La-N (Rs) C (O) Rs; ,-La-N (Rs) C (O) N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs)SO2Rs ',-La-SO2N (RsRs ' ),-La-N (Rs) SO2N (Rs ' Rs 〃),-La-N (Rs) S (O) N (Rs ' Rs " ),-La-OS(O) -Rs, -La-OS(O)2-Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O) ORs, -La-OC (O) ORs ,-La-N (Rs) C (O)ORs ',-La-OC (O) N (RsRs ' ),-La-N(Rs)S(O) -Rs ',-La-S (O) N (RsRs ')或-La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs',其中La是化学键,C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
[0197] 更优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基。
[0198] 高度优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0199] Ls, Lsi和Ls"优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚稀基或C2-C6亚块基。
[0200] A和B可以是相同的或不同的。同样,L1和L2可以是相同的或不同的。
[0201] 在这方面的一个实施方案中,A是
Figure CN102333772BD00431
并且任选地
被一个或多个ra取代;β是
Figure CN102333772BD00432
并且任选地被一个或多
个Ra取代;和D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或多个Ra
取代。优选地,D是
Figure CN102333772BD00433
其中-和Rn是如上所定义的。ZJilJ立地在每
一次出现时选自0,S,NH或CH2 ;Ζ2独立地在每一次出现时选自N或CH。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C (O)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1, L2,和L3是化学键。-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R/ 或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -Rd',其中L/是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代,和Ls"优选地是化学键。-T-R1/还可能,在没有限制的情况下,选自-C(O)-L/ -Ls" -Rd' ,-C(O)-LY' -O-Ls" -Rd ',-C (O) -Ly ' -N (Rb) -Ls " -Rd ',或-C (O) -Ly ' -N (Rb) S (O) 2_LS" -Rd '
[0202] 在又一个方面中,本发明进一步特征在于式I。的化合物和其可药用盐。
[0203]
Figure CN102333772BD00441
[0204]其中:
[0205] Rnb 是 Rb ;
[0206] Rc'各自独立地选自Rc ;
[0207] Rd '各自独立地选自Rd ;
[0208] R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0209] R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0210] A,B,D,X,L1, L2, L3, T,Ra, Rb, Rc,和 Rd 是如式 I 中所述的。
[0211] 在这方面中,A优选地是C5-C6碳环或5-至6-元杂环,并且任选地被一个或多个
Ra取代;B优选地是8-至12-兀双环(如
Figure CN102333772BD00442
),并
且任选地被一个或多个Ra取代。Z1是0,S,NH或CH2 ;Ζ2是N或CH ;Ζ3是N或CH ;Ζ4是0,S,NH或CH2 ;和W1, W2,W3,W4,W5和W6各自独立地选自CH或N。
[0212] 更优选地,A是苯基(例如
Figure CN102333772BD00443
并且任选地被一个或多个-取
代;B是
Figure CN102333772BD00444
并且任选地被一个或多个ra取代,其
或 ,
中Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2,W3,W4,W5,W6是如上所定义的。优选地,Z3是N和Z4是NH。例如,B可以是
Figure CN102333772BD00445
Figure CN102333772BD00451
),并且任选地被一个或多个ra取代。
[0213] 还优选地,A是C5-C6碳环(例如
Figure CN102333772BD00452
苯基如或5-至6-元杂环;B是
Figure CN102333772BD00453
(例如
Figure CN102333772BD00454
其中K选自C5-C6碳环或5-至6-元杂环。A和B
独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0214] D优选地选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6_至12-元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,并且任选地被一个或多个选自Rl的取代基取代。更优选地,D是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且被一个或多个Rm取代,其中Rm是卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或-Ls-Re。还优选地,D是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是苯基,并
且被一个或多个Rm取代,其中Rm是如上所定义的。高度优选地,
Figure CN102333772BD00455
其中Rm是如上所定义的,并且每个Rn独立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。
[0215] D还优选地是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,任选被一个或多个Ra取代。更优选地D是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00456
其巾Rm是如上所定义的,并且每个Rn独
立地选自Rd并且优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,或吲唑基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地D是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,或苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00457
取代。
[0216] 优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,疏基,氣基或竣基。
[0217] 还优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,或氰基;或Rm是-Ls-Re,其中Ls是化学键或C1-C6亚烷基,并且Re是-N(RsRs' ),_0_RS,-C (O)Rs, -C(O)ORs, -C (O) N (RsRs ' ) , -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)ORs ' , -N(Rs)SO2Rs',-SO2Rs, -SRs,或-P(O) (ORs)2,其中Rs和Rs'可以例如每个独立地在每一次出现时选自(I)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至6-元杂环取代的C1-C6烷基;或Rm是C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C (O)ORs,或-N (RsRs')。更优选地,Rm是卤素(例如氟,氯,溴,碘),羟基,巯基,氨基,羧基,或C1-C6烷基(例如甲基,异丙基,叔丁基),C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,氰基,或羧基。例如Rm是CF3,-C (CF3) 2-0H, -C (CH3) 2-CN,-C (CH3) 2-CH20H,或-C (CH3) 2_CH2NH2。还优选地,Rm 是-Ls-Re,其中 Ls 是化学键和 Re 是-N (RsRs ' ),-O-Rs, -N (Rs) C (O) ORs ',-N (Rs) SO2Rs ',-SO2Rs,或-SRso例如,在Ls是化学键的情况下,Re是_N(C「C6烷基)2(例如-NMe2) ;-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6 烷基)2 (例如-N (CH2CH2OMe) 2) ;_N (C1-C6 烷基)(C1-C6 亚烷基-O-C1-C6 烧基)(例如-N(CH3) (CH2CH2OMe)) !-O-C1-C6 烷基(例如-0_Me, -O-Et, -O-异丙基,-O-叔丁基,_0_正己基);-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3, -OCH2CF3) ;-O-C1-C6亚烷基_喊啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)「N(C1-C6 烷基)C(O)OC1-C6 烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C6 烷基)SO2C1-C6 烷基(例如-N(CH3) SO2CH3)「S02C「C6 烷基(例如-SO2Me) -SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3);或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地,Rm 是 _Ls-Re,其中 Ls 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)和 Re是-O-Rs, -C (O) ORs, -N (Rs) C (O) ORs',或-P (O) (ORs) 2。例如 Rm 是-C1-C6 亚烷基-O-Rs (例如-C(CH3)2-CH2-OMe) -C1-C6 亚烷基-C(O) ORs (例如-C(CH3)2-C(O)OMe) -C1-C6 亚烷基-N (Rs) C (O) ORs 1 (例如-C (CH3) 2-CH2-NHC (O) OCH3);或 _C「C6 亚烷基-P (O) (ORs) 2 (例如-CH2-P (O) (OEt) 2)。还更优选地Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C(O)ORs,或-N(RsRs')。例如Rm是环烷基(例如环丙基,2,2- 二氯-1-甲基环丙-1-基,环己基),苯基,杂环基(例如吗啉-4-基,1,1- 二氧化硫代吗琳(dioxidothiomorpholin)-4-基,4-甲基喊嚷-1-基,4-甲氧基擬基喊嚷-1-基,卩比略烷-1-基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,3,5- 二甲基哌啶-1-基,4,4- 二氟哌啶_1_基,四氢吡喃-4-基,吡啶基,吡啶-3-基,6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基(例如叔丁基,CF3)。
[0218] X优选地是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环(例如
Figure CN102333772BD00471
、:其中X3是N并且直接连接到-L3-D),并且任选地被一个或多个Ra取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
[0219] L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基,L3优选地选自化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。更优选地,L1, L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-),和各自独立地任选被一个或多个&取代。高度优选地,L1, L2和L3是化学键。L1和L2可以是相同的或不同的。
[0220] R2和R5,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环
(例如
Figure CN102333772BD00472
其任选地被一个或多个Ra取代。R9和R12,与它们所连接
的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6-至12-元双环(例如,
Figure CN102333772BD00473
),其任选地被一个或多个Ra取代。
[0221] -T-Rd '可能,在没有限制的情况下,独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly ' -Rd ',-C (O)O-Ly ' -Rd ' , -C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls " -Rd ' , -C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)O-Ls " -Rd ' , -N(Rb)C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls " -Rd ,,-N (Rb) C (O)-Ly , -N(Rb)C(O) O-Ls " -Rd ,,或-N(Rb)C(O)-L/ -N(Rb)-Ls" -Rd',其中L/各自独立地是Ls,,优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。优选地,-T-Rd'独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly' -M' -Ls" -Rd'或-N(Rb)C(O)-Ly' -M' -Ls" -Rd'。更优选地,-T-R/独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O)-Ls" -R/或-C(O)-Ly' -N(Rb)C(O)O-Ls" -Rd'。高度优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C (0) -Ly ' -N (Rb) C (0) -Rd '或-C (0) -Ly ' -N (Rb) C (0) O-Rd ',其中 L/ 优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。
[0222] RnB和Rc'优选地是氢,R/优选地独立地在每一次出现时选自Re。更优选地,Rd'独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或(:3-(:6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6.基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0223] Ra优选地是素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基;或-La-O-Rs,-La-S-Rs,-La-C (O) Rs,-La-OC (O) Rs,-La-C (O) ORs,-La-N (RsRs ' ),-La-S (O)Rs,-La-SO2Rs,-La-C (O) N (RsRs' ),-La-N (Rs) C (O) Rs; ,-La-N (Rs) C (O) N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs)SO2Rs ',-La-SO2N (RsRs ' ),-La-N (Rs) SO2N (Rs ' Rs 〃),-La-N (Rs) S (O) N (Rs ' Rs " ),-La-OS(O) -Rs, -La-OS(O)2-Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O) ORs, -La-OC (O) ORs ,-La-N (Rs) C (O)ORs ',-La-OC (O) N (RsRs ' ),-La-N(Rs)S(O) -Rs ',-La-S (O) N (RsRs ')或-La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs',其中La是化学键,C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
[0224] 更优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代: 卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基。
[0225] 高度优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0226] Ls, Lsi和Ls"优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚稀基或C2-C6亚块基。
[0227] 在这方面的一个实施方案中,A是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代出是
Figure CN102333772BD00481
并且任选地被一个或多个Ra取代,其中21是0,S,
NH或CH2 ;Z2是N或CH。D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环(例如苯基),并且任选地被一个或
多个Ra取代。优选地,D是H U其中Rs-PRn是如上所定义的。LdP L2各
Figure CN102333772BD00482
自独立地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C (O) _,并且L1,L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1,L2,和L3是化学键。-T-Rd '独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R/ 或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -Rd',其中L/是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代,Ls"优选地是化学键。-T-R1/还可能,在没有限制的情况下,选自-C(O)-L/ -Ls" -Rd' ,-C(O)-LY' -O-Ls" -Rd ',-C (O) -Ly ' -N (Rb) -Ls " -Rd ',或-C (O) -Ly ' -N (Rb) S (O) 2_LS" -Rd '。
[0228] 在又一个方面中,本发明特征在于式Id的化合物和其可药用盐。
[0229]
Figure CN102333772BD00491
[0230]其中:
[0231] G1和G2各自独立地选自C5-C6碳环或5-至6_元杂环,各自独立地任选被一个或多个Ra取代;
[0232] Rc'各自独立地选自Rc ;
[0233] Rd '各自独立地选自Rd ;
[0234] R2和R5,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0235] R9和R12,与它们所连接的原子一起,形成任选地被一个或多个Ra取代的3-至12-元杂环;
[0236] A,B,D,X,L1, L2, L3, T,Ra, Rc,和 Rd 是如式 I 中所述的。
[0237] 在这方面中,A和B优选地独立地选自C5-C6碳环或5-至6_元杂环,和各自独立地任选被一个或多个Ra取代。更优选地,A和B中的至少一个是苯基(例如
Figure CN102333772BD00492
),并且
任选地被一个或多个Ra取代。高度优选地,A和B每一个均独立地是苯基(例如
Figure CN102333772BD00493
),和各自独立地任选被一个或多个Ra取代。
[0238] D优选地选自C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或8_至12-元双环,并且任选地被一个或多个Ra取代。D还可能优选地选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,并且任选地被一个或多个&取代。更优选地,D是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环,并且被一个或多个Rm取代,其中Rm是卤素,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基,或_Ls-Re。还优选地,D是苯基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是苯基,并且被一个或多
个Rm取代,其中Rm是如上所定义的。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00494
其中Rm是如上所定义的,每一个Rn独立地选自Rd和优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。
[0239] D还优选地是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,任选被一个或多个Ra取代。更优选地D是吡啶基,嘧啶基,或噻唑基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00501
其中-是如上所定义的,每-怖虫
立地选自Rd和优选地是氢。一个或多个Rn还可能优选地是卤代如F。D还优选地是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,或吲唑基,并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地D是茚满基,4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基,苯并[d]噻唑基,吲唑基,或苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基,并且被一个或多个Rm取代。高度优选地,D是
Figure CN102333772BD00502
取代。
[0240] 优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。更优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,疏基,氣基或竣基。
[0241 ] 还优选地,Rm是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,或氰基;或Rm是-Ls-Re,其中Ls是化学键或C1-C6亚烷基,并且Re是-N(RsRs' ),_0_RS,-C (O)Rs, -C(O)ORs, -C (O) N (RsRs ' ) , -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)ORs ' , -N(Rs)SO2Rs',-SO2Rs, -SRs,或-P(O) (ORs)2,其中Rs和Rs'可以例如每个独立地在每一次出现时选自(I)氢或(2)任选在每一次出现时被一个或多个卤素、羟基、-O-C1-C6烷基或3-至
6-元杂环取代的C1-C6烷基;或Rm是C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C (O)ORs,或-N (RsRs')。更优选地,Rm是卤素(例如氟,氯,溴,碘),羟基,巯基,氨基,羧基,或C1-C6烷基(例如甲基,异丙基,叔丁基),C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,氰基,或羧基。例如Rm是CF3,-C (CF3) 2-0H, -C (CH3) 2-CN,-C (CH3) 2-CH2OH,或-C (CH3) 2_CH2NH2。还优选地,Rm 是-Ls-Re,其中 Ls 是化学键和 Re 是-N (RsRs ' ),-O-Rs, -N (Rs) C (O) ORs ',-N (Rs) SO2Rs ',-SO2Rs,或-SRso例如,在Ls是化学键的情况下,Re是_N(C「C6烷基)2(例如-NMe2) ;-N(C1-C6亚烷基-O-C1-C6 烷基)2 (例如-N (CH2CH2OMe) 2) ;_N (C1-C6 烷基)(C1-C6 亚烷基-O-C1-C6 烧基)(例如-N(CH3) (CH2CH2OMe)) !-O-C1-C6 烷基(例如-0_Me, -O-Et, -O-异丙基,-O-叔丁基,_0_正己基);-O-C1-C6卤代烷基(例如-OCF3, -OCH2CF3) ;-O-C1-C6亚烷基_喊啶(例如-O-CH2CH2-1-哌啶基)「N(C1-C6 烷基)C(O)OC1-C6 烷基(例如-N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2),-N(C1-C6 烷基)SO2C1-C6 烷基(例如-N(CH3) SO2CH3)「S02C「C6 烷基(例如-SO2Me) SO2C1-C6卤代烷基(例如-SO2CF3);或-S-C1-C6卤代烷基(例如SCF3)。还优选地,Rm 是 _Ls-Re,其中 Ls 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)和 Re是-O-Rs, -C (O) ORs, -N (Rs) C (O) ORs',或-P (O) (ORs) 2。例如 Rm 是-C1-C6 亚烷基-O-Rs (例如-C(CH3)2-CH2-OMe) -C1-C6 亚烷基-C(O) ORs (例如-C(CH3)2-C(O)OMe) -C1-C6 亚烷基-N (Rs) C (O) ORs 1 (例如-C (CH3) 2-CH2-NHC (O) OCH3);或 _C「C6 亚烷基-P (O) (ORs) 2 (例如-CH2-P (O) (OEt) 2)。还更优选地Rm是C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基,C2-C6卤代炔基,-C(O)ORs,或-N(RsRs')。例如Rm是环烷基(例如环丙基,2,2- 二氯-1-甲基环丙-1-基,环己基),苯基,杂环基(例如吗啉-4-基,1,1- 二氧化硫代吗琳(dioxidothiomorpholin) _4_基,4_甲基喊嚷-1-基,4-甲氧基擬基喊嚷-1-基,卩比略烷-1-基,哌啶-1-基,4-甲基哌啶-1-基,3,5- 二甲基哌啶-1-基,4,4- 二氟哌啶_1_基,四氢吡喃-4-基,吡啶基,吡啶-3-基,6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基)。高度优选地,Rm是C1-C6烷基,其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基或羧基(例如叔丁基,CF3)。
[0242] X优选地是C5-C6碳环,5-至6-元杂环,或6-至12-元双环(例如,
Figure CN102333772BD00511
其中X3是N和直接连接到-L3-D),并且任选地被一个或多个Ra
取代。X的非限制性实例是如上文描述的。
[0243] L1和L2优选地独立地是化学键或C1-C6亚烷基,L3优选地选自化学键,C1-C6亚烷基或-c(0)-,L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。更优选地,L1, L2和L3各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-),和各自独立地任选被一个或多个&取代。高度优选地,L1, L2和L3是化学键。
[0244] R2和R5,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环(例如
Figure CN102333772BD00512
),其任选被一个或多个Ra取代。[0245] R9和R12,与它们所连接的原子一起,优选地形成5-至6-元杂环或6_至12_元双环(例如,
Figure CN102333772BD00521
),其任选被一个或多个Ra取代。
[0246] G1和G2优选地各自独立地选自
Figure CN102333772BD00522
Figure CN102333772BD00523
和各自独立地任选被一个或多个Ra(例如一个或多个氯或溴)取代。更优选
地,G1是
Figure CN102333772BD00524
(包括其任何互变异构体),G2(包括其任何互变异构体),每一
个G1和G2独立地任选被一个或多个
Figure CN102333772BD00525
(例如一个或多个氯或溴)取代。
[0247] -T-Rd '可能,在没有限制的情况下,独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -,-C(O)O-L/ -Rd' ,-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R/ ,-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls " -Rd ',-N(Rb)C(O)-Ly ' -N(Rb)C(O) -Ls " -Rd ',-N(Rb)C(O) -Ly ' -N(Rb)C(O)O-Ls" -R/,或-N(Rb)C(O)-L/ -N(Rb)-Ls" -R/,其中 L/ 各自独立地是 Ls',优选地,各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -M' -Ls" -R/或-N (Rb) C (O)-L/ -M1 -Ls" -R1/。更优选地,-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ls" -R1/ 或 _C(0)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls" -R1/。高度优选地,-T-R/ 独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-R/ 或-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-R1/,其中Y优选地各自独立地是C1-C6亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代。
[0248] Rc'优选地是氢,R1/优选地独立地在每一次出现时选自Re。更优选地,R1/独立地在每一次出现时选自C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C3-C6碳环或3-至6-元杂环;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0249] Ra优选地是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基;或-La-Q-Rs,-La-S-Rs,-La-C (O) Rs,-La-OC (O) Rs,-La-C (O) ORs,-La-N (RsRs ' ),-La-S (O)Rs,-La-SO2Rs,-La-C (O) N (RsRs' ),-La-N (Rs) C (0) Rs; ,-La-N (Rs) C (0) N (Rs; Rs" ),-La-N (Rs)SO2Rs ',-La-SO2N (RsRs ' ),-La-N (Rs) SO2N (Rs ' Rs 〃),-La-N (Rs) S (0) N (Rs ' Rs " ),-La-OS(O) -Rs, -La-OS(O)2-Rs, -La-S(O)2ORs, -La-S(O) ORs, -La-OC (0) ORs ,-La-N (Rs) C (0)ORs ',-La-OC (O)N (RsRs ' ),-La-N(Rs)S(O) -Rs ',-La-S (O)N (RsRs ')或-La-C(O)N(Rs)C(O)-Rs',其中La是化学键,C1-C6亚烷基,C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。
[0250] 更优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代块基。
[0251 ] 高度优选地,Ra是卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,氰基;或C1-C6烷基,C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0252] Ls, Lsi和Ls"优选地各自独立地在每一次出现时选自化学键;或C1-C6亚烷基,C2-C6亚稀基或C2-C6亚块基。
[0253] A和B可以是相同的或不同的。同样,L1和L2可以是相同的或不同的。
[0254] 在这方面的一个实施方案中,A, B,和D各自独立地是苯基,和各自独立地任选被
一个或多个Ra取代!G1是
Figure CN102333772BD00531
G2是每一个G1和G2独立地任选被一个或
多个Ra(例如一个或多个氯或溴)取代。优选地,D是工 I J其中
Figure CN102333772BD00532
是如上所定义的。L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基,并且L3是化学键,C1-C6亚烷基或-C(O)-,并且L1, L2,和L3各自独立地任选被一个或多个&取代。优选地,L1, L2,和L3是化学键。-T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-Ly' -N(Rb)C(O)-Ls" -Rd'或-C (O) -Ly ' -N (Rb) C (O) O-Ls" -V,其中 V 是 C1-C6 亚烷基(例如-CH2-)和任选被一个或多个选自&的取代基取代,Ls"优选地是化学键。-T-R/还可能,在没有限制的情况下,选自 _C (O) -Ly ' -Ls" -Rd ',-C (O) -Ly ' -O-Ls" -Rd ',-C (O) -Ly ' -N (Rb) -Ls " -Rd ',或-C (O)-L/ -N(Rb)S(O)2-Ls" -Rd'。
[0255] 本发明特征还在于如本文中所述的式I,IA, Ib, Ic和Id的化合物(包括本文中所述的每一个实施方案)或其盐,区别是D是C3-C12碳环或3-至12-元杂环,其被J取代并且任选被一个或多个Ra取代,其中J是C3-C12碳环或3-至12-元杂环并且任选地被一个或多个Ra取代,或J是_SF5。优选地,D是C5-C6碳环,5-至6-元杂环或6-至12-元双环并且任选地被一个或多个Ra取代,和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个Ra取代。更优选地,D是C5-C6碳环或5-至6-元杂环并且任选地被一个或多个Ra取代,和J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选地被一个或多个Ra取代。高度优选地,D是被J取代并且任选被一个或多个Ra取代的苯基,其中J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环并且任选
地被一个或多个Ra取代。优选的Ra是如上所述的。在一种实施方案中,D是
Figure CN102333772BD00541
其中每个Rn独立地选自Rd和优选地是氢,J是如上所定义的和优选地是C3-C6碳环或3-至
6-兀杂环,后者任选被一个或多个Ra取代。在另一实施方案中,D是
Figure CN102333772BD00542
是C3-C6碳环
或3-至6-元杂环并且任选被一个或多个Ra取代。
[0256] 此外,本发明特征在于如本文中所述的式I,IA, Ib, Ic和Id的化合物(包括每个本文中所述的实施方案,以及其中D是被J取代并且任选被一个或多个Ra取代的C3-C12碳环或3-至12-元杂环,如上文中所描述的)或其盐,区别在于X任选被一个或多个R/取代。
X的具体的实例是如上所述的,如
Figure CN102333772BD00543
其中X3是N并且直接连接
到-L3-D。每个R/独立地是Ra ;或C1-C10烷基,C2-C10烯基或C2-Cltl炔基,其每个包含O、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并且任选被一个或多个&取代。Ra是如上所定义的。在一种实施方案中,每个R/独立地是Ra ;或C1-C10烷基,C2-C10烯基或C2-Cltl炔基,其每个包含O、1、2、3、4或5个选自O、S或N的杂原子并且任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。在另一实施方案中,每个R/独立地选自Ra ;或C1-C10烷基,C2-C10烯基或C2-Cltl炔基,其每个包含0、1、2、3、4或5个O并且任选被一个或多个&取代。在进一步的实施方案中,每个R/独立地选自C1-Cltl烷基,C2-C10烯基或C2-Cltl炔基,其每个包含0、1、2或3个O并且任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。
[0257] 在本发明的另一个方面中,每个R/独立地是Ra或-(Rx-Ry)n-(Rx-R/ ),其中N是O、1、2、3、4 ;每个Rx独立地是O、S或N(Rb);每个Ry独立地是C1-C6亚烷基、C2-C6亚稀基或C2-C6亚炔基,其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;R/独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基。-和&是如上所定义的。在一种实施方案中,每个Rx是O。例如,每个R/选自-(O-C1-C6亚烷基KO-C1-C6烷基),其中N优选地是0、1、2或3。
[0258] 此外,本发明特征在于如本文中所述的式I,IA, Ib, Ic和Id的化合物(包括每个本文中所述的实施方案,以及其中D是被J取代并且任选被一个或多个Ra取代的C3-C12碳环或3-至12-元杂环,如上文中所描述的,或其中X是任选被一个或多个R/取代的,如上文中所描述的),其中:
[0259] Re 独立地在每一次出现时选自-O-Rs, -S-Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -C(O)ORs, -N (RsRs ' ),-S(O)Rs, -SO2Rs, -C (O) N (RsRs ' ), -N(Rs)C(O)Rs ' , -N(Rs)C(O)N (Rs' Rs " ),-N (Rs) SO2Rs',-SO2N (RsRs' ), -N (Rs) SO2N (Rs' Rs " ), -N (Rs) S (O) N (Rs'Rs" ),-OS (O) -Rs,-OS (O) 2-Rs,-S (O) 20Rs,-S (O) ORs,-OC (O) ORs,-N (Rs) C (O) ORs',-OC (O)N (RsRs' ), -N(Rs)S (O) -Rs',-S (O) N (RsRs' ),-P (O) (ORs) 2,或-C (O) N (Rs) C (O) -Rs';或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代滷素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基或氰基;或C3-C6碳环或3-至6-元杂环,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6齒代烷基,C2-C6齒代烯基,C2-C6卤代炔
基,c (o)ors,或-n(rsiv );和
[0260] Rs, Rs /和Rs"各自独立地在每一次出现时选自氢;CrC6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其每个在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,-O-C1-C6烷基,-O-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基,或3元-6元碳环或杂环;或3元-6元碳环或杂环;其中RS,RS'或IV中的每个3元-6元碳环或 杂环在每一次出现时独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代:齒素,羟基,巯基,氨基,羧基,硝基,氧代,膦酰氧基,磷酰,硫代,甲酰基,氰基,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C1-C6卤代烷基,C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。
[0261] 本发明的化合物可以以盐的形式使用。取决于特定的化合物,由于盐的物理性能中的一个或多个,如在一定条件下的提高的药用稳定性或者在水或油中的期望的溶解性,化合物的盐可以是有利的。在有些情况下,对于化合物的分离或提纯来说,化合物的盐可能是有用的。
[0262] 在盐被意欲给予患者的情况下,盐优选地是药学可接受的。可药用盐包括但不局限于酸加成盐,碱加成盐,和碱金属盐。
[0263] 药学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。合适的无机酸的实例包括但不限于盐酸,氢溴酸,氢碘酸(hydroionic),硝酸,碳酸,硫酸,和磷酸。合适的有机酸的实例包括但不限于脂族,环脂族,芳族,芳脂族,杂环基,羧酸,和磺酸类型的有机酸。合适的有机酸的具体实例包括乙酸盐,三氟乙酸盐,甲酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,羟乙酸盐,葡糖酸盐,二葡萄糖酸盐(digluconate),乳酸盐,苹果酸盐,酒石酸,柠檬酸盐,抗坏血酸盐,葡糖醛酸盐,马来酸盐,富马酸盐,丙酮酸盐,天冬氨酸盐,谷氨酸盐,苯甲酸盐,邻氨基苯甲酸,甲磺酸盐,硬脂酸盐,水杨酸盐,对羟基苯甲酸盐,苯乙酸盐,苦杏仁酸盐,双羟萘酸盐(双羟萘酸盐),甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,泛酸盐,甲苯磺酸盐,2-羟基乙磺酸盐,sufanilate,环己基氨基磺酸盐,褐藻酸(algenic acid), b_轻丁酸,粘酸盐,半乳糖醒酸盐,己二酸盐,藻酸盐,硫酸氢盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊烷丙酸盐,十二烷基硫酸盐,glycoheptanoate,甘油磷酸盐,半硫酸盐(hemisulfate),庚酸盐,己酸盐,烟酸盐,2萘磺酸盐,草酸盐,palmoate,果胶酯酸盐(pectinate),过硫酸盐,3_苯基丙酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,硫氰酸盐,甲苯磺酸盐,和i 一酸盐。
[0264] 药用可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐和有机盐。合适的金属盐的非限制性实例包括碱金属(第IA族)盐,碱土金属(第IIA族)盐,和其它药用可接受的金属盐。这样的盐可以,在没有限制的情况下,由铝,钙,锂,镁,钾,钠,或锌制备。合适的有机盐的非限制性实例可以由叔胺和季胺,如氨丁三醇,二乙胺,N, N' -二苯甲基乙二胺,氯普鲁卡因,胆碱,二乙醇胺,乙二胺,葡甲胺(N-甲基葡糖胺(glucamine)),和普鲁卡因制备。含碱性氮的基团可以用试剂如烷基齒(例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物/溴化物/碘化物),硫酸二烷酯(例如硫酸二甲、二乙、二丁和二戊酯),芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。
[0265] 本发明的化合物或盐可以以溶剂化物的形式存在,如与水(即水合物),或与有机溶剂(例如分别与甲醇、乙醇或乙腈形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。
[0266] 本发明的化合物或盐也可以前药的形式使用。一些前药是源自于本发明的化合物上的酸性基团的脂族或芳族酯。其它的是本发明的化合物上的羟基或氨基的脂族或芳族酯。羟基的磷酸酯前药是优选的前药。
[0267] 本发明的化合物可以包含被称为手性中心的被不对称取代的碳原子。这些化合物可以,在没有限制的情况下,以单个立体异构体(例如单个对映体或单个非对映体),立体异构体的混合物(例如对映体或非对映体的混合物),或外消旋混合物的形式存在。在本文中作为单个立体异构体被识别的化合物意图描述以基本上没有其它立体异构体(例如基本上没有其它对映体或非对映体)的形式存在的化合物。"基本上没有"是指组合物中至少80 %的化合物是所描述的立体异构体;优选地,组合物中至少90 %的化合物是所描述的立体异构体;更优选地,组合物中至少95 %、96 %、97 %、98 %或99 %的化合物是所描述的立体异构体。在手性碳的立体化学没有在化合物的化学结构中规定的情况下,该化学结构意图包括含手性中心的任一立体异构体的化合物。
[0268] 本发明的化合物的单独的立体异构体可以使用各种本领域已知的方法来制备。这些方法包括但不限于立体有择合成,非对映体的色谱分离,对映体的色谱拆分,对映体混合物中的对映体转化为非对映体、随后非对映体的色谱分离和单独对映体的再生,以及酶拆分。
[0269] 立体有择合成典型地包括使用合适的光学纯(对映体纯)或基本上光学纯的材料和合成反应,其没有引起在手性中心处立体化学的消旋或转化。源于合成反应的化合物的立体异构体的混合物,包括外消旋混合物,可以被分离,例如,通过如本领域技术人员所理解的色谱技术。对映体的色谱拆分可以通过使用手性色谱树脂来实现,所述手性色谱树脂中的许多是市售可得的。在非限制性的实例中,外消旋物被置于溶液中并且装载到含手性固定相的柱上。然后可以通过HPLC分离对映体。
[0270] 对映体的拆分也可以通过与手性助剂的反应通过将混合物中的对映体转化为非对映体来实现。所得的非对映体可以通过柱色谱法或结晶/重结晶来分离。当待分离的化合物包含将与手性助剂形成盐或共价 键的羧基,氨基或羟基时,这种技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸,有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离非对映体,单独的对映体可以被再生。往往,手性助剂可以被回收并被再次使用。[0271] 酶,如酯酶,磷酸酯酶或脂酶,可用于拆分对映体混合物中的对映体的衍生物。例如,待分离的化合物中的羧基的酯衍生物可用仅仅选择性地水解混合物中的对映体中的一种的酶来处理。所得的对映体纯的酸然后可以与未水解的酯分离。
[0272] 或者,可以使用任何合适的本领域已知的方法制备混合物中的对映体的盐,包括用合适的光学纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸,随后进行对映体纯的盐的沉淀或结晶/重结晶。适用于拆分/分离立体异构体的混合物,包括外消旋混合物,的方法可见于以下文献中:Enantiomers, Racemates, and Resolutions (Jacques et al., 1981, John Wiley andSons, New York, NY)。
[0273] 本发明的化合物可具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。全部双键异构体,如顺式(Z)和反式(E)异构体,和其混合物意欲被包括在所述化合物的范围内,除非另作说明。另外,在化合物以各种互变异构形式存在的情况下,所述化合物不局限于任何一种特定的互变异构体,而是意欲包括全部互变异构形式。
[0274] 本发明的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性,可以使不同的构象体的分离。本发明包括这些化合物的每一个构象异构体和其混合物。
[0275] 本发明的某些化合物也可以以两性离子形式存在并且本发明包括这些化合物的每种两性离子形式和其混合物。
[0276] 使用标准命名法,在本文中一般性地描述了本发明的化合物。对于具有不对称中心的所述化合物来说,应当理解的是化合物的全部立体异构体和其混合物被包括在本发明中,除非另作说明。立体异构体的非限制性实例包括对映体,非对映体和顺-反异构体。在所述化合物以各种互变异构形式存在的情况下,意欲化合物包括全部互变异构形式。使用包括变量ΗιΠΑ、Β、0、Χ、Ια2、3、Υ、Ζ、Τ、ΚΑ*ΚΒ)的通式,在本文中描述了某些化合物。除非另作说明,在这样的通式中的每一个变量独立于任何其它变量进行定义,并且在式中出现多于一次的任何变量独立地在每一次出现时进行定义。如果部分被称作“独立地”选自某组的话,每个部分独立于另一个进行选择。每个部分因此可以与另一个或另外多个部分相同或不同。
[0277] 烃基部分中的碳原子数目可以由前缀"Cx-Cy"表明,其中X是所述部分中碳原子的最小数目,y是所述·部分中碳原子的最大数目。因此,例如,"C1-C6烷基"是指含I至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明的是,C3-C6环烷基是指含3-6个碳环原子的饱和烃基环。连接到多组分取代基的前缀仅仅适用于直接在该前缀后面的第一个组分。为举例说明,术语“碳环基烷基”包含两个组分:碳环基和烷基。因此,例如,C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基。
[0278] 除非另作说明,当在所述化学结构中连接元素连接两个其它元素时,连接元素的最左边所描述的元素在所述结构中键合到左侧元素,而连接元素的最右边所描述的元素在所述结构中键合到右侧元素。为举例说明,如果化学结构是-Ls-M-Ls'-和M是-N(Rb)S(O)-,那么化学结构是-Ls-N (Rb) S (0) -Ls,。
[0279] 如果在所述结构中的连接元素是化学键,那么在连接元素的左侧的元素直接通过共价键连接到在连接元素右侧的元素。例如,如果化学结构描述为-Ls-M-Ls'-并且M选为化学键,那么化学结构将是-Ls-Ls'。如果在所述结构中的两个或更多个相邻的连接元素是化学键,那么在这些连接元素的左侧的元素直接通过共价键连接到在这些连接元素右侧的元素。例如,如果化学结构描述为-Ls-M-Ls' -M' -Ls"-并且M和Ls’选为化学键,那么化学结构将是-Ls-M' -Ls" _。同样,如果化学结构描述为-Ls-M-Ls' -W -Ls"-并且M、LS'和M'为化学键,那么化学结构将是-Ls-Ls" _。
[0280] 当使用化学式来描述部分时,破折号表示具有游离价的部分的一部分。
[0281] 如果部分被称作"任选被取代的",该部分可以是被取代的或未被取代的。如果部分被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代,该部分可以是未被取代的,或者被至多该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述部分上的可取代位置取代,两者取小者。因此,例如,如果部分被称作任选被至多3个非氢基团取代的杂环,那么具有小于3个可取代位置的任何杂环将任选被至多仅仅与杂环具有可取代的位置一样多的非氢基团取代。为举例说明,四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)将任选被至多一个非氢基团取代。为进一步举例说明,如果氨基氮被称作任选被至多两个非氢基团取代,那么伯氨基氮将任选被至多两个非氢基团取代,而仲氨基氮将任选被至多仅仅一个非氢基团取代。
[0282] 术语"烯基"是指包含一个或多个双键的直链或支链的烃基链。相对于在双键碳上被取代的基团来说,每个碳-碳双键可以在烯基部分中具有顺式或者反式几何结构。烯基基团的非限制性实例包 括乙烯基(乙烯基),2-丙烯基,3-丙烯基,I,4-戊二烯基,I,
4- 丁二烯基,1- 丁烯基,2- 丁烯基,和3- 丁烯基。
[0283] 术语"亚烯基"是指二价不饱和烃基链,其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳双键。亚烯基基团的非限制性实例包括-C⑶=C(H)-,-C(H)=C(H) -CH2-, -C(H) = C(H) -CH2-CH2-, -CH2-C (H) = C(H) -CH2-, -C(H) = C(H) -CH(CH3)-,和-CH2-C (H) = C (H)-CH (CH2CH3) _。
[0284] 术语"烷基"是指直链或支链饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基和己基。
[0285] 术语"亚烷基"表示二价饱和烃基链,其可能是线性或分枝的。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3) CH2-。
[0286] 术语"炔基"是指包含一个或多个三键的直链或支链的烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基和3- 丁炔基。
[0287] 术语"亚炔基"是指二价不饱和烃基团,其可能是线性或分枝的并且其具有至少一个碳-碳三键。代表性的亚炔基基团包括,例如,-C = C-, -C = C-CH2-, -C = C-CH2-CH2-, -CH2-C = C-CH2-, -C = C-CH (CH3)-,和-CH2-C = C-CH(CH2CH3) _。
[0288] 术语"碳环"或"碳环的"或"碳环基"是指包含零个杂原子环原子的饱和(例如"环烷基"),部分饱和(例如"环烯基"或"环炔基")或完全不饱和(例如"芳基")环系。"环原子"或"环成员"是键合在一起而形成一个或多个环的原子。碳环基可以是,在没有限制的情况下,单个环,两个稠环,或桥接环或螺环。被取代的碳环基可以具有顺式或者反式几何结构。碳环基基团的代表性实例包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,环戊烯基,环戊二烯基,环己二烯基,金刚烷基,十氢-萘基,八氢-茚基,环己烯基,苯基,萘基,茚满基,1,2,3,4-四氢-萘基,茚基,异茚基,萘烷基,和降菔烷基。碳环基团可以通过任何可取代的碳环原子连接到母体分子部分。在碳环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下,碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样,在碳环基团是在所述化学结构中连接3个其它元素的三价部分(如式I中的X)的情况下,碳环基团可以分别地通过任何3个可取代的环原子连接到3个其它元素上。
[0289] 术语"碳环基烷基"是指通过亚烷基连接到母体分子部分的碳环基基团。例如,C3-C6碳环基C1-C6烷基是指通过C1-C6亚烷基连接到母体分子部分的C3-C6碳环基基团。
[0290] 术语"环烯基"是指具有零个杂原子环成员的非芳族,部分不饱和的碳环基部分。环烯基基团的代表性实例包括但不限于环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,和八氢萘基。
[0291] 术语"环烷基"是指包含零个杂原子环成员的饱和的碳环基基团。环烷基的非限制性实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,萘烷基和降菔烷基。
[0292] 前缀"卤代"表示前缀所连接到的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如,"C1-C6卤代烷基"是指C1-C6烷基取代基,其中一个或多个氢原子被替换为独立选择的卤素基团。C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氯甲基,1-溴甲基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,和1,1,1-三氟乙基。应当理解的是如果取代基被多于一个卤素基团取代的话,那些卤素基团可以是相同或不同的(除非另有说明)。
[0293] 术语"杂环"或"杂环的"或"杂环基"是指饱和的(例如"杂环的烷基"),部分不饱和的(例如"杂环的烯基"或"杂环的炔基")或完全不饱和的(例如"杂芳基")环系,其中环原子中的至少一个是杂原子(即,氮,氧或硫),而其余的环原子独立地选自碳,氮,氧和硫。杂环可以是,在没有限制的情况下,单个环,两个稠环,或桥接环或螺环。杂环基团可以通过基团中的 任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部分。在杂环基团是在所述化学结构中连接两个其它元素的二价部分(如式I中的A)的情况下,杂环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其它元素上。同样,在杂环基团是在所述化学结构中连接3个其它元素的三价部分(如式I中的X)的情况下,杂环基团可以分别地通过任何3个可取代的环原子连接到3个其它元素上。
[0294] 杂环基可以是,在没有限制的情况下,含单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基,二氢呋喃基,四氢呋喃基,吡咯基,异吡咯基,吡咯啉基,吡咯烷基,咪唑基,异咪唑基,咪唑啉基,咪唑烷基,吡唑基,吡唑啉基,吡唑烷基,三唑基,四唑基,二硫杂环戊二烯基(dithiolyl),氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl),嚷唑基,异喷唑基,噻唑基,异噻唑基,噻唑啉基,异噻唑啉基,噻唑烷基,异噻唑烷基,噻二唑基,氧杂噻唑基(oxathiazolyl),喷二唑基(包括I,2,3-嚷二唑基,I,2,4-嚼二唑基(亦称"azoximyl" ),1,2,5_嘴二唑基(亦称"呋咱基"),和1,3,4-_恶二唑基),氧杂三唑基(包括I,2,3,4-氧杂三唑基和1,2,3,5-氧杂三唑基),二P恶唑基(包括1,2,3- 二*恶唑基,1,2,4- 二恶唑基,1,3,2- 二喷唑基,和1,3,4-二喷唑基),氧杂硫杂环戊烷基,吡喃基(包括1,2_吡喃基和1,4-吡喃基),二氢吡喃基,吡啶基,哌啶基,二嗪基(包括哒嗪基(亦称"1,2- 二嗪基"),嘧啶基(亦称"1,3_ 二嗪基"),和吡嗪基(亦称"1,4_ 二嗪基")),哌嗪基,三嗪基(包括
S-三嗪基(亦称"1,3,5-三嗪基"),as-三嗪基(亦称1,2,4_三嗪基),和V-三嗪基(亦称"1,2,3-三嗪基),嘴嗪基(包括I,2,3-*恶嗪基,I,3,2-W恶嗪基,I,3,6-鳴嗪基(亦称"pentoxazolyl" ),1,2,6_喷嗪基,和1,4_嘴嗪基),异嘴嗪基(包括ο-异*恶嗪基和P-异$恶嗪基),v恶唑烷基,异18恶唑烷基,氧杂噻嗪基(包括I,2,5-氧杂噻嗪基或I,2,
6-氧杂噻嗪基),嘴二嗪基(包括I,4,2-嚷二嗪基和I,3,5,2-喷.二嗪基),吗啉基,氮杂革基,氧杂革基,硫杂革基,硫代吗琳基,和 氣杂革基。
[0295] 杂环基也可是,在没有限制的情况下,含两个稠环的双环,例如,萘啶基(包括[1,8]萘啶基,和[1,6]萘啶基),噻唑并嘧啶基,噻吩并嘧啶基,嘧啶并嘧啶基,吡啶并嘧啶基,吡唑并嘧啶基,中氮茚基,4-氮茚基,吡喃吡咯基,4H-喹嗪基,嘌呤基,吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]_吡啶基,吡啶并[3,2-b]_吡啶基,和吡啶并[4,3-13]-吡啶基),吡啶并嘧啶,和蝶啶基。稠合环杂环的其它非限制性实例包括苯并稠合的杂环基,如吲哚基,异吲哚基,假Π引哚基(亦称"假Π引哚基"),异吲唑基(亦称"苯并吡唑基"或吲唑基),苯并氮杂苯基(包括喹啉基(亦称"1-苯并吖嗪基")和异喹啉基(亦称"2-苯并吖嗪基")),苯并咪唑基,酞嗪基,喹喔啉基,苯并二氮杂苯基(包括噌啉基(亦称"I,2-苯并二氮杂苯基")和喹唑啉基(亦称"I,3-苯并二氮杂苯基")),苯并吡喃基(包括"色烯基"和"异色烯基"),苯并噻喃基(亦称"硫代色烯基"),苯并*恶唑基,11引*恶嗪基(indoxazinyl)(亦称"苯并异p恶唑基"),anthranilyl,苯并二氧杂环戍烯基,苯并二氧杂环己基,苯并喷二唑基,苯并呋喃基(亦称"香豆酮基"),异苯并呋喃基,苯并噻吩基(亦称"苯并噻吩基","硫茚基(thionaphthenyl)",和"苯并硫代呋喃基"),异苯并噻吩基(亦称"异苯并噻吩基","异硫茚基",和"异苯并硫代呋喃基"),苯并噻唑基,4,5,6,7_四氢苯并[d]噻唑基,苯并噻二唑基,苯并咪唑基,苯并三唑基,苯并*恶嗪基(包括1,3,2_苯并喷嗪基,1,4,2-苯并喷嗪基,2,3,1-苯并喷嗪基,和3,1,4-苯并*恶嗪基),苯并异w恶嗪基(包括I,2-苯并异*恶嗪基和1,4-苯并异#恶嗪基),和四氢异喹啉基。
[0296] 杂环基也可是,在没有限制的情况下,螺环系,例如1,4- 二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基。
[0297] 杂环基可以包括一个或多个硫原子作为环成员;在一些情况中,硫原子被氧化为SO或S02。杂环基中的氮杂原子可以或未必被季铵化,并且可以或未必被氧化为N-氧化物。另外,氮杂原子可以或未必被N-保护。
[0298] 化学式中的=是指单键或双键。
[0299] 作形容词使用术语"药用可接受的(可药用的)"是指所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。
[0300] 术语"治疗有效量"是指每一个活性物质的总量,其足以显示出有意义的患者益处,例如病毒负载的降低。
[0301] 术语"前药"是指本发明的化合物的衍生物,其具有化学或代谢可分裂的基团并且通过溶剂分解(solvolysis)或者在生理条件下变成体内药用活性的本发明的化合物。化合物的前药可以以常规方式通过化合物的官能团(如氨基、羟基或羧基)的反应来形成。前药常常提供溶解度、组织相容性、或在哺乳动物中延迟释放的优点(参见,Bungard, H.,Design ofProdeugs» PP- 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物,例如,通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯,或通过母体酸化合物与合适的胺的反应制备的酰胺。前药的实例包括但不限于在本发明的化合物中的乙酸盐,甲酸盐,苯甲酸盐或其它醇或胺官能团的酰化衍生物。[0302] 术语"溶剂化物"是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机或无机的)的物理缔合。这种物理缔合常常包括氢键合。在某些情况中,溶剂化物将能够分离,例如,当一种或多种溶剂分子并入晶体固体的晶格中时。"溶剂化物"包括溶液相的和可分离的溶剂化物。示范性的溶剂化物包括但不限于水合物,乙醇化物,和甲醇化物。
[0303] 术语"N-保护基"或"N-保护的"是指能够保护氨基不进行不期望的反应的那些基团。通常使用的N-保护基描述于以下文献中:Greene and Wuts,Peotecting geoups in ChemicalSynthesis (3rd ed.,John Wiley &Sons,NY (1999)。N_保护基的非限制性实例包括酰基,如甲酰基,乙酰基,丙酰基,新戊酰基,叔丁基乙酰基,2-氯乙酰基,2-溴乙酰基,三氟乙酰基,三氯乙酰基,邻苯二甲酰基,ο-硝基苯氧基乙酰基,苯甲酰基,4-氯苯甲酰基,4-溴苯甲酰基,或4-硝基苯甲酰基;磺酰基,如苯磺酰基或P-甲苯磺酰基;硫基基团,如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-);亚磺酰基团,如P-甲基苯基亚硫酰基(P-甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚硫酰基(叔Bu-S(O)-);形成氨基甲酸根的基团,如苄基氧基羰基,P-氯苄基氧基羰基,P-甲氧基苄基氧基羰基,P-硝基苄基氧基羰基,2-硝基苄基氧基羰基,P-溴节基氧基擬基,3,4- 二甲氧基节基氧基擬基,3,5- 二甲氧基节基氧基擬基,2,4- 二甲氧基节基氧基擬基,4-甲氧基节基氧基擬基,2-硝基-4,5- 二甲氧基节基氧基擬基,3,4,
5- 二甲氧基节基氧基擬基,1- (p-联苯基)-1-甲基乙氧基擬基,二甲基-3, 5- 二甲氧基节基氧基擬基,二苯甲基氧基擬基,叔丁基氧基擬基,二异丙基甲氧基擬基,异丙氧基擬基,乙氧基擬基,甲氧基擬基,烯丙基氧基擬基,2, 2, 2- 二氯-乙氧基-擬基,苯氧基擬基,4-硝基_苯氧基擬基,环戍基氧基擬基,金刚烷基氧基擬基,环己基氧基擬基,或苯基硫代擬基;烷基,如苄基,P-甲氧基苄基,三苯基甲基,或苄基氧基甲基;P-甲氧苯基;和甲硅烷基基团,如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基,乙酰基,苯甲酰基,新戊酰基,叔丁基乙酰基,苯磺酰基,节基,叔丁氧基羰基(Boc)和节氧基羰基(Cbz)。
[0304] 本发明的化合物可以使用各种方法来制备。作为非限制性的实例,本发明的化合物可以由以下的化合物开始根据方案I制备:式II (例如η = 0-8),式V (X4可以是例如O或NRa,其中Ra是如上文所描述的并且优选地是H或如上所定义的Re,如C1-C6烷基,3-至12-元碳环或杂环,-C(O)Rs, -C(O) ORs, -C(O)NOyv ),-SO2NOyV ),-S (O)2ORs, -S(O)ORs, -S(O)NOyv ),或合适的保护基,如Boc或Fmoc),或式VIII (E可以是例如3至7元的碳环或杂环并且任选被一个或多个Ra取代),其中A,B,D,Y,Z和Ra是如上所述的。使用如下所述的方法,1,4_ 二酮II,V,和VIII可以被还原为1,4_ 二醇,并且所得的外消旋的,对映体富集的,或内消旋的1,4_ 二醇可以通过如下所述的方法,被转化为二甲磺酸酯III,VI,或IX,或者二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物。在如下所述的条件下,该二甲磺酸酯III,VI,和IX,二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物可以与胺(包括但不限于,苯胺,3,5- 二氟苯胺,3,4- 二氟苯胺,4-氟苯胺,3-氟苯胺,4-三氟甲基苯胺,
4-氯苯胺,杂芳基胺,烷基胺,环烷基胺,被取代的苄胺,或烯丙胺)反应,而得到本发明的化合物。如本领域技术人员根据本发明理解的,L1和L2可以容易地被弓I入式II,V和VIII。同样,如本领域技术人员理解的,可以使用D-L3-NH2代替D-NH2。
[0305]
Figure CN102333772BD00621
[0306]方案 I
[0307] 作为另外的非限制性实例,如方案II所示,由式II和式III的化合物开始,可以制备本发明的化合物。在合适的路易斯酸如ZnCl2或Ti (OiPr)4的存在下,使用已知的方法(参见 Nevar,et al.,Synthesis: 1259-1262 (2000),如 α -溴酮如式 II 与甲基酮如式III的反应,可以制备1,4_ 二酮如式IV。在NaBH4, LiAlH4,或DIBAL的作用下,1,4_ 二酮IV可以被还原为I,4-二醇如V。或者,I,4-二酮如式IV的对映选择性还原,可以类似于所报道的方法(参见 Chong, et al.,Tetrahedron:Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, etal., Tetrahedron 63:8046-8053(2007), Aldous, et al., Tetrahedron:Asymmetry 11:2455-2462(2000), Masui, et al.,Synlett:273-274(1997), Jing, et al.,Adv.Synth.Catal.347:1193-1197 (2005),Sato, et al.,Synthesis:1434-1438(2004))来实现,如用(-)或(+)-二异松菔基(pinocamheyl)氯硼烧(DIP-氯化物),用甲硼烧和喷唑硼烧催化剂的还原,或者在合适的钌(II)催化剂,如[RuCl2 {(R) -BINAP} {(R,R)-DPEN} ] (BINAP = 2,2'-双(二芳基膦基)-1,Ρ -联萘;DPEN= 1,2-二苯基乙二胺)的存在下借助于非对称加氢。所得的外消旋的,对映体富集的,或内消旋的1,4_ 二醇V可以与甲磺酰氯反应,而得到二甲磺酸酯式VI。或者,式V可以,在对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酸酐的作用下转化为二(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯,或者在PPh3的作用下在CCl4或CBrJA存在下,或者在S0C12,POCl3,或PBr3的作用下,转化为二卤化物如二溴化物或二氯化物。在有或者没有助溶剂如DMF的情况下在室温至100°C下,二甲磺酸酯,二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物可以与胺如4-氟苯胺(如方案II中的示例所示的)反应,而得到吡咯烷如式VII。除4-氟苯胺外,备选的胺可以与二甲磺酸酯式VI反应,包括但不限于苯胺,3,5_ 二氟苯胺,3,4- 二氟苯胺,3-氟苯胺,4- 二氟甲基苯胺,4-氯苯胺,杂芳基胺,烧基胺,环烧基胺,被取代的苄胺,或烯丙胺。在NH4C1,HC1,或乙酸的存在下使用Fe,或者通过在溶剂如乙醇或THF中用氢化物还原剂,如氢硼化钠处理(在添加或者没有添加过渡金属盐,如BiCl3,SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2,或CoCl2的情况下),二硝基式VII可以还原成二氨基式VIII。或者,通过在合适的催化剂,如钯或钼催化剂或Raney镍的存在下加氢,式VII可以被还原成产物式VIII。在肽耦合试剂,如EDAC/HOBT,PyBOP,HATU,或DEBPT的存在下,在溶剂如THF,DMF,二氯甲烷,或DMSO中,在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱,吡啶,2,6-二甲基吡啶,或三乙胺的情况下,二胺式VIII可以与被适当保护的脯氨酸(显示了 Boc,不过可以替换为Cbz,Troc,或Fmoc)反应,而得到式IX。通过用酸,如TFA, HCl,或甲酸处理,可以实现Boc保护基的除去而得到X。通过使用上面描述的标准肽耦合试剂和条件用所选择的酸耦合式X,可以制备本发明的化合物。备选地,在肽耦合试剂如EDAC/HOBT,PyBOP, HATU, T3P,或DEBPT的存在下,在溶剂如THF,DMF,二氯甲烷,或DMSO中,在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱,吡啶,2,6_ 二甲基吡啶,或三乙胺的情况下,二胺VIII可以与N-取代的脯氨酸反应而直接
地得到本发明的化合物(式XI)。在方案II中的每式中的
Figure CN102333772BD00631
可以被替换为
Figure CN102333772BD00632
其中D是以上限定的,这样的化合物可以容易地根据方案II中描述的方法制备(包括直接地从化合物VIII制备化合物XI)。
[0308]
Figure CN102333772BD00633
[0309]方案 II
[0310] 作为另外的非限制性实例,如方案III所示,由式II和式III的化合物开始,可以制备本发明的化合物,其中A,B,D,Y,和Z是如上所述的,这使用了类似于以上为方案II中制备IV所描述的那些条件。类似地,使用以上为方案II描述的方法,所得的1,4_ 二酮IV可以还原成1,4_ 二醇V。通过上面描述的方法,所得的外消旋的,对映体富集的,或内消旋的1,4_ 二醇V可以转化为二甲磺酸酯VI,或者转化为二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物。在上面描述的条件下,二甲磺酸酯VI,二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物可以与胺反应,包括但不限于苯胺,3,5- 二氟苯胺,3,4- 二氟苯胺,4-氟苯胺,3-氟苯胺,4- 二氟甲基苯胺,4-氯苯胺,杂芳基胺,烧基胺,环烧基胺,被取代的节胺,或烯丙胺,而得到本发明的化合物。或者,化合物如VIII,其中R是基团如烯丙基,4-甲氧基苄基,或2,4_ 二甲氧基苄基,可以用可用于除去R基团的试剂(对于R=烯丙基来说,铑催化剂如Rh (PH3P)3Cl,对于R = 4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基来说,用酸如TFA或HCl处理,对于R =被取代的苄基来说,用Pd催化剂氢解)处理,而形成化合物如IX。使用Buchwald-Hartwig反应,在IE催化剂(如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和膦配体(如三苯膦或Xantphos)和碱(如双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠,叔丁醇钾,或K3P04)的存在下,胺IX可以与芳基卤或三氟甲基磺酸酯如Χ(举例说明了碘化物)反应而得到本发明的化合物。或者,在氢化物还原剂,如氢硼化钠或氰基硼氢化钠的存在下(在添加或者没有添加酸,如乙酸的情况下),在溶剂如乙醇,甲 苯,THF,或二氯甲烷中,通过还原胺化,本发明的化合物可以通过IX与醛或酮的反应而获得。或者,在合适的催化剂,如钯或钼催化剂或Raney镍的存在下,通过利用加氢,可以进行还原胺化。或者,胺IX可以与亲电子试剂,如烷基卤反应,或者与芳基亲电体(适当地缺电子芳基和杂芳基卤化物和三氟甲基磺酸酯)反应,通过亲核性芳香取代反应而得到本发明的化合物。
[0311]
Figure CN102333772BD00651
[0312]方案 III
[0313] 作为进一步的非限制性实例,如方案IV所示由式II和式III的化合物开始,可以制备本发明的化合物,其中式II和式III中的X5表示卤素(例如Cl,Br,或F)或硝基。使用以上为方案II的制备IV描述的已知的方法可以制备I,4-二酮如IV。在NaBH4, LiAlH4,或DIBAL的作用下,1,4-二酮IV可以被还原为1,4-二醇如V。或者,通过以上为方案II的制备V描述的方法可以实现1,4- 二酮如IV的对映选择性还原。所得的外消旋的,对映体富集的,或内消旋的1,4_ 二醇V可以与甲磺酰氯反应,而得到二甲磺酸酯VI。或者,通过上面为方案II描述的方法,V可以转化为二(三氟甲磺酸)酯或二甲苯磺酸酯。二甲磺酸酯,二(三氟甲磺酸)酯,二甲苯磺酸酯,或二卤化物可以与胺反应,包括但不限于苯胺,3,5-二氟苯胺,3,4-二氟苯胺,4-氟苯胺,3-氟苯胺,4-二氟甲基苯胺,4-氯苯胺,杂芳基胺,烧基胺,环烷基胺,被取代的苄胺,或烯丙胺,而得到VII。当式VII中的X5是硝基时,在NH4Cl,HCl,或乙酸的存在下使用Fe,或者借助于氢化物还原剂,如氢硼化钠(在添加或者没有添加过渡金属盐,如BiCl3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2,或CoCl2的情况下),在溶剂如乙醇或THF中,硝基可以被还原成四氨基产物IX。或者,在合适的催化剂,如钯或钼催化剂或Raney镍的存在下通过加氢,VIKX5=硝基)可以被还原成产物IX。或者,化合物VII,其中X5=卤素,可以与氨(R = H)或带有合适的保护基的胺(R =被取代的苄基如4-甲氧基苄基或2,4 二甲氧基苄基或R=烯丙基)反应。所得的产物VIII可以用可用于除去R保护基的试剂(对于R =烯丙基来说,铑催化剂如Rh (PH3P) 3C1,对于R = 4-甲氧基苄基或2,4- 二甲氧基苄基来说,用酸如TFA或HCl处理,对于R =被取代的苄基来说,用Pd催化剂氢解)处理而得到产物IX。在肽耦合试剂,如EDAC/HOBT,PyBOP,HATU,或DEBPT的存在下,在溶剂如THF,DMF, 二氯甲烷,或DMSO中,在添加或者没有添加胺碱,如Hunig碱,吡啶,2,6- 二甲基吡啶,或三乙胺的情况下,式IX可以与被适当保护的脯氨酸(显示了 Boc,不过可以替换为Cbz,Tr0C,或Fmoc)反应,而得到以酰胺产物的混合物的形式的X。通过在乙酸中加热X(50-100°C ),可以实现转化为苯并咪唑化合物XI。或者,通过IX与醛的反应,随后用氧化剂,如Cu(OAc)2或MnO2 处理,可以制备 XI (参见 Penning, et al.,Bioorg.Med.Che m.16:6965-6975 (2008)。在由XI除去Boc保护基(通过用酸,如TFA,HC1,或甲酸处理来实现)后,通过使用上面为方案II描述的标准肽耦合试剂和条件用所选的酸耦合所得的二胺XII,可以制备本发明的
化合物。在方案IV中的每式中的
Figure CN102333772BD00661
可以被替换为
Figure CN102333772BD00662
其中D是以上限定的,这样的化
合物可以容易地根据方案IV中描述的方法制备。
[0314]
Figure CN102333772BD00671
[0315]方案 IV
[0316] 或者,如方案V所示,方案IV中的IX可以由式II的化合物制备。来自方案II的化合物VIII可以用酰化剂如乙酰氯或乙酸酐处理而得到化合物II (方案V)。使用已知的方法,如在酸如硫酸的存在下用硝酸或硝酸钾处理或者用NO2BF4处理,可以实现化合物II的硝化而得到III。乙酰胺保护基的除去可以通过下述方式来实现:在DMAP的存在下用Boc酸酐处理而得到IV,随后依次用氢氧化物(如NaOH,KOH,或LiOH)处理IV而除去乙酰基并用强酸如TFA或HCl处理而除去Boc保护基。使用以上为方案IV描述的方法,V中的硝基可以被还原成氨基。在方案V中的每式中的
Figure CN102333772BD00681
可以被替换为
Figure CN102333772BD00682
其中D是以上限 定的,这样的化合物可以容易地根据方案V中描述的方法制备。
[0317]
Figure CN102333772BD00683
[0318]方案 V
[0319] 作为又一非限制性实例,如方案VI所示,由式II的化合物开始,可以制备本发明的化合物,其中A,B,D,Y,和Z是如上所述的。式II的1,4_ 二酮化合物(如方案III中所述制备)可以在酸催化条件,如乙酸,TFA,甲酸或HCl下与胺反应,包括但不限于苯胺,3,
5- 二氟苯胺,3,4- 二氟苯胺,4-氟苯胺,3-氟苯胺,4- 二氟甲基苯胺,4-氯苯胺,杂芳基胺,
烷基胺,环烷基胺,被取代的苄胺,或烯丙胺,而得到本发明的化合物。
[0320]
Figure CN102333772BD00684
[0321]方案 VI
[0322] 作为进一步的非限制性实例,如方案VII所示,由式II的化合物可以制备本发明的化合物。式II的化合物,其中Rx是卤素,如溴,氯,或碘,或三氟甲基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯可以转化为硼酸或酯如式III,其中R是氢,甲基,乙基,或环状频哪醇酯。例如,通过在催化剂如三(二亚苄基(benzylidine)丙酮)钯(O),和配体如三叔丁基膦的存在下,在溶剂如四氢呋喃,二氧六环,或甲苯中在周围环境至约130°C的温度下用频哪醇-甲硼烷处理,式II的化合物可以转化为III的化合物。或者,在催化剂如Combiphos-Pd6 (CombiPhosCatalysts, Inc.(NJ, USA), 二氯[1,1'-双(二苯基勝基(diphenylphosphino)) 二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加合物,或乙酸钯的存在下在配体,例如2-双环己基膦基-2',4',6/ -三异丙基联苯(XPhos),和碱如乙酸钾的存在下,在溶剂如甲苯,二氧六环,四氢呋喃,二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在约60-约130°C的温度下,化合物II可以与双(频哪醇(pinacolato)) 二硼反应而得到化合物III。或者,式II的化合物可以与有机锂试剂如n-BuLi,sec-BuLi,或t-BuLi反应,随后与硼酸三甲酯或硼酸三乙酯反应,而得到式III的化合物。
[0323] 在Suzuki反应条件下,方案VII中的式III的化合物可以与式IV的化合物耦合,其中Ry是卤素,如溴,氯或碘,而得到式V的化合物。这样的条件包括,例如,使用钯催化剂,例如三(二亚苄基(benzylidine)丙酮)钯(O),乙酸钯,双(三苯膦)氯化钯(II),四(三苯膦)钮,或二氯[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂铁]IE (II) 二氯甲烷加合物;碱,例如碳酸钾,磷酸钾,叔丁醇钾,碳酸钠,碳酸铯,或氟化铯;和溶剂,例如甲苯,乙醇,水,或四氢呋喃,或其混合物,在约40至约130°C的温度范围内加热。
[0324] 通过用酸,如TFA,HC1,或甲酸处理,可以实现从V除去Boc保护基。通过使用标准肽耦合试剂,如EDAC/H0BT,PyBOP, HATU,或DEBPT,在溶剂如THF,DMF, 二氯甲烷,或DMSO中,在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱,吡唆,2,6- 二甲基吡唆,或三乙胺的情况下,用所选的酸耦合所得的氨基化合物,可以制备本发明的化合物如VI。每一个Rz独立地是-L/ -W -Rd (例如,-Ly-N(Rb" ) C (0) -Ls-Re) , D, L3, R1, R2, R5, Ly, Rb;/,LS,RE,L/ ,W
和Rd是如上所定义的。
[0325]
Figure CN102333772BD00691
[0326]方案 VII
[0327] 作为另外的非限制性实例,根据方案VIII,从式II的化合物开始,最初以氧化方式分裂二醇,接着是随后的丙酮化物的酸水解,可以制备本发明的化合物。这个二醛中间体然后用芳基硼酸酯(aryl boronate)或芳基硼酸(化合物IV,其中A和Y是如前描述的,或化合物VII)和苯胺III (其中W是Rm或J,Rm和J是如上所定义的)处理,导致分别形成式
V或式VIII。通过用强碱如氢化钠,丁基锂,或氢化钾使羟基去除质子化,随后用Rs-卤素
烷基化,式V可以被衍生。或者,式VIII可以用强碱(例如氢化钠)去除质子化,用Rs-卤
素烷基化,随后进行酚保护基的酸水解。在中和剂如碳酸钾的存在下在极性非质子溶剂如
DMF中用九氟丁基磺酰氟使酚磺酰化,随后加热,得到式IX的化合物。通过在X-phos和
钯催化剂,如Pd2(dba)3和碱如乙酸钾的存在下在有机溶剂如二氧六环中,用双(频哪醇
(pinacolato)) 二硼加热式IX,生成式X的硼酸酯。通过在钮催化剂如PdCl2(dppf)的存在
下,在碱如碳酸钠的存在下,在甲苯和乙醇的混合物中加热适当被取代的杂芳基卤,式X被
w
进一步衍生为最终产物。Rs是如上所定义的。在方案VIII中的每式中的
Figure CN102333772BD00701
可以被替换为
Figure CN102333772BD00702
其中D是以上限定的,这样的化合物可以容易地根据方案VIII中描述的方法制备。
[0328]
Figure CN102333772BD00703
[0329]方案VIII
[0330] 作为另外的非限制性实例,从式II和式III的化合物开始,根据方案IX可以制备本发明的化合物。在有机碱,如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁酯,DCC,EDAC,或HATU,式III羧酸被活化而耦合。在活化后,式II的双苯胺被添加到反应中,其中分离中间体酰胺,其在乙酸中加热,优选地在60°C,而得到式IV的化合物。在碱存在下在非质子溶剂如THF中,式IV的苯并咪唑用SEM-Cl处理,得到两个被保护的苯并咪唑区域异构体(regioisomer) V。通过在IE催化剂如PdCl2 (dppf), X-Phos,和碱如乙酸钾的存在下,在有机溶剂如二氧六环中,用双(频哪醇(pinacolato)) 二硼加热式V,生成硼酸酯VI。加热产生两种苯并咪唑区域异构体(regioisomer) VI。以氧化方式分裂二醇VII,接着是随后的丙酮化物的酸水解。这个二醒中间体然后用芳基硼酸酯(aryl boronate)VI和苯胺VIII (其中W是Rm或J,Rm和J是如上所定义的)处理,结果形成式IX的3苯并咪唑区域异构体(regioisomer)。通过用强碱如氢化钠,丁基锂,或氢化钾使羟基去除质子化,随后用Rs-卤素烷基化,随后吡咯烷和苯并咪唑保护基的酸水解,优选地通过在醇溶剂如甲醇中用无机酸如盐酸处理,生成式X。在有机碱,如二异丙基乙胺的存在下使用试剂如氯甲酸异丁酯,DCC, EDAC或HATU,羧酸Rz-COOH被活化而耦合。在活化后,式X被添加到反应,其中分
离式XI。在方案IX中的每式中的
Figure CN102333772BD00711
可以被替换为
Figure CN102333772BD00712
其中D是以上限定的,这样的化
合物可以容易地根据方案IX中描述的方法制备。
[0331]
Figure CN102333772BD00713
[0332]方案 IX
[0333] 可以根据方案X的方法制备通式⑶的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。使用以上方案II中描述的路易斯酸介导的条件,溴烷基酮(I)可以与芳基烷基酮(2)反应,而得到二芳基二酮(3)。通过在碱如乙酸钾,催化剂如PdCl2 (dppf)-CH2Cl2存在下,在溶剂如DMS0,二甲氧基乙烷或二氧六环中,与双(频哪醇(pinacolato)) 二硼烷反应,其中在60_100°C加热,二酮(3)可以转化为双硼酸酯
(4)。通过以类似的方式使用方案VII中描述的Suzuki条件的Suzuki反应,双硼酸酯(4)可以转化为中间体(5)。通过在方案VI中描述的类似的条件下与胺D-NH2反应,中间体(5)可以转化为(6)。例如,在酸如但不限于TFA的存在下,在溶剂如但不限于甲苯中,加热至110°C的情况下,(5)与D-NH2的反应可以得到通式结构(6)的中间体。以类似的方式使用方案VII中描述的方法,化合物(6)可以转化为通式(7)并随后(8)的化合物。
[0334]
Figure CN102333772BD00721
[0335]方案 X
[0336] 使用方案XI中描述的路线,还可以制备中间体(6)。以类似的方式使用方案VI和X中描述的条件,中间体(3)可以与胺D-NH2反应而得到中间体(9),类似地使用上述方案X中描述的条件,其可以转化为(10);使用方案VII中描述的Suzuki反应条件,(10)又可以转化为化合物(6)。
[0337]
Figure CN102333772BD00722
[0338]方案 XI
[0339] 可以根据方案XII的方法制备通式(15)的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。使用如方案VI所述的一般条件,如通过合适的硝基苯基二酮与胺D-NH2反应,其中在乙酸中加热至约70°C的温度,根据用于将(3)转化为(9)的工序,可以制备化合物(11)。使用方案II中描述的还原条件,化合物(11)可以转化为(12)。通过以类似的方式使用以上方案II中描述的方法,化合物(12)可以依次转化为通式(13),(14)和(15)的化合物。
[0340]
Figure CN102333772BD00731
[0341]方案 XII
[0342] 可以根据方案XIII的方法制备通式(19)的化合物,其中D是如上所述的。借助于叔丁基-2-甲氨酰吡咯烷-1-甲酸酯,使用Buchwald反应,通式(16)的化合物可以转化为通式(17)的化合物。这个Buchwald反应可以在碱(例如碳酸铯),钯催化剂(例如三(二亚节基丙酮)二 IE (O)),膦配体(例如4, 5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino) )-9,9-二甲基咕吨)存在下,在溶剂如二氧六环中在加热至约80-120°C的情况下进行。以类似的方式使用在方案IV中一般地描述的条件,中间体(17)可以被还原成(18)和环化成(19)。如方案IV中举例说明的,化合物(19)可以进一步反应而得到本发明的化合物。
[0343]
Figure CN102333772BD00732
[0344]方案 XIII
[0345] 可以根据方案XIV的方法制备通式(23)的本发明的化合物,其中D是如上所述的。使用如一般性地在方案XIII中描述的Buchwald反应,化合物(16)可以与化合物(20)反应而得到化合物(21)。以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的条件,化合物(21)可以被还原成化合物(22)和环化至(23)。
[0346]
Figure CN102333772BD00741
[0347]方案 XIV
[0348] 可以根据方案XV的方法制备通式(29)的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。通过与三甲基甲硅烷基乙炔,钯催化剂(例如双(三苯膦)氯化钯(II)),铜催化剂(例如碘化铜(I)),和碱(例如三乙胺)反应,式(24)的化合物可以转化为式(25)的化合物(Sonogashira反应),其中胺碱还可用作溶剂。通过在溶剂如THF中与氟化物源(例如氟化四丁铵)反应,化合物(25)可以被脱甲硅烷基化为化合物(26)。通过与正丁基锂形成双阴离子(26)和随后与Weinreb酰胺(例如N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸-N'-甲氧基-N'甲基酰胺)反应,化合物(26)可以转化为化合物(27)。在合适的溶剂如THF或二甲氧基乙烷中可以进行这个反应。通过在溶剂如乙醇中与肼反应,化合物(27)可以转化为化合物(28)。使用一般性地在上述方案中描述的方法,化合物(28)可以转化为化合物(29)。
[0349]
Figure CN102333772BD00751
[0350]方案 XV
[0351] 可以根据方案XVI的方法制备通式(34)的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述。通过在压力(大约60psi)下在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下,在甲醇作为溶剂中,在加热至约100°C的情况下,(24)与C0(g)反应,化合物(24)可以转化为化合物(30)。通过在溶剂如甲醇中在加热至约60-80°C的情况下,与肼反应,化合物(30)可以转化为化合物(31)。通过在碱(例如,碳酸钾)存在下,在溶剂如丁醇中,在微波反应器中辐照加热至约150°C的情况下,与N-Boc-2-氰基-吡咯烷反应,化合物(31)可以转化为化合物(32)。以类似的方式使用在上述方案中一般性地描述的条件,化合物(32)可以去保护成化合物(33)并酰化成(34)。
[0352]
Figure CN102333772BD00752
[0353]方案 XVI
[0354] 可以根据方案XVII的方法制备通式(38)的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述。通过在溶剂如DMF中,在用微波辐射加热至约160°C的情况下,与CuCN反应,式(24)的化合物可以转化为化合物(35)。通过在无水甲醇中在0°C在升温至室温的情况下,与HCl (g)反应,化合物(35)可以转化为化合物(36)。通过在无水甲醇中在0°C在升温至室温的情况下,与NH3(g)反应,化合物(36)可以转化为化合物(37)。通过在THF中在碱(例如碳酸钾)存在下,与(41)反应,化合物(37)可以转化为化合物(38)。
[0355]
Figure CN102333772BD00761
[0356]方案 XVII
[0357] 使用方案XVIII的方法可以制备式(41)的化合物,其中R2tl是-Ls' -M' _LS"-RD。通过在THF中在(TC,(39)与氯甲酸异丁酯、随后与重氮甲烷的反应,化合物(39)可以转化为化合物(40)。通过在乙酸中与HBr反应,化合物(40)可以转化为化合物(41)。
[0358]
Figure CN102333772BD00762
[0359]方案 XVIII
[0360] 可以根据方案XIX的方法制备通式(48)的本发明的化合物,其中R2q是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述。以类似的方式使用以上方案II中描述的路易斯酸介导的条件,化合物(42)可以与化合物(43)反应而得到化合物(44)。以类似的方式使用方案II的条件,化合物(44)可以依次转化为二醇(45),甲磺酸酯(46)和环状中间体(47)。通过在Buchwald条件如方案XIV和在方案XIII中描述的那些条件下,与(20)反应,化合物(47)可以转化为化合物(48)。
[0361]
Figure CN102333772BD00771
[0362]方案 XIX
[0363] 可以根据方案XX的方法制备通式(55)的本发明的化合物,其中Rm是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。在溶剂如THF,二氧六环,或二甲氧基乙烷中,在50-100°C加热的情况下,meso-2,5-二溴己二酸二乙酯(49)可以与胺D-NH2反应而得到化合物(50)。通过在用于溶剂的醇(例如甲醇,乙醇)和水混合物中,用碱(例如NaOH,KOH)碱水解,化合物(50)可以转化为(51)。通过首先与草酰氯反应,和在0°C用重氮甲烷处理中间体酰基氯,化合物(51)可以转化为(52)。通过与HBr水溶液反应,化合物(52)可以转化为(53)。通过在乙醇或相似的溶剂中与硫脲反应,化合物(53)可以转化为化合物(54)。以类似的方式使用以上方案II中描述的条件,化合物(54)可以转化为化合物(55)。
[0364]
Figure CN102333772BD00772
[0365]方案 XX
[0366] 可以根据方案XXI的方法制备通式(60)的本发明的化合物,其中R2q是-Ls' -W -Ls" -Rd和D是如上所述的。在吡啶中在加热至约135°C的情况下,化合物(56)可以与化合物(57)反应而形成化合物(58)。通过胺D-NH2与POCl3的反应、随后添加(58)并且在大约200°C在1,2_ 二氯苯中加热,化合物(58)可以转化为化合物(59)。以类似的方式使用以上方案VII中描述的条件,化合物(59)可以转化为化合物(60)。
[0367]
Figure CN102333772BD00781
(60)
[0368]方案 XXI
[0369] 可以根据方案XXII的方法制备通式(66)的本发明的化合物,其中R2q是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。在二氯甲烷中在0°C,通式(61)的化合物可以与三溴化硼反应而得到化合物(62),其可以使用氧化钼(II)经受加氢条件,而得到化合物(63)。使用上面描述的标准耦合条件可以进行化合物¢3)和脯氨酸衍生物¢4)之间的耦合而得到化合物(65),其可以在THF中在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的作用下转化为
(66) ο
[0370]
Figure CN102333772BD00791
[0371]方案 XXII
[0372] 可以根据方案XXIII的方法制备通式(74)的本发明的化合物,其中R2q是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。通过在乙醇中使用氯化锡(II)还原硝基,化合物(67)可以转化为出8)。通过与Boc-脯氨酸肽耦合,随后在乙酸中在80°C加热所得的酰胺,可以由(68)制备化合物(69)。在二氯甲烷中,化合物(69)可以与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应而得到(70),其可以使用钯催化剂如PXPd使用碱如氟化铯在溶剂如N,N- 二甲基甲酰胺中在100°C与(71)耦合而得到(72)。通过在THF和水的混合物中与Selectfluor®反应,随后在乙酸乙酯中使用3% Pt/碳加氢并随后使用氢硼化钠/甲醇进行还原,化合物(72)可以转化为(73)。在二氯甲烷中在-10°C,化合物(73)可以与甲磺酰氯和三乙胺反应,随后添加胺(H2N-D)而得到中间体,其通过在1,4_ 二氧六环中使用4N HCl脱保护并随后使用上面描述的肽耦合工序与R2tlCO2H耦合可以转化为(74)。
[0373]
Figure CN102333772BD00801
[0374]方案 XXIII
[0375] 可以根据方案XXIV的方法制备通式(81)的本发明的化合物,其中R2q是-Ls' -M' -Ls" -Rd和D是如上所述的。在乙醇中使用SnCl2,化合物(75)可以转化为(76)。使用上面描述的肽耦合工序,耦合(76)与(64)而得到酰胺,其可以在乙酸中在100°C加热而得到(77)。在二氯甲烷中,化合物(77)可以与SEM-Cl和二异丙基乙胺反应而得到(78),其可以如上所述与(71)反应而得到(79)。在THF和水的混合物中使用Selectfluor®,随后在乙酸乙酯中使用Pt/碳加氢并使用氢硼化钠/甲醇进行还原,化合物(79)可以转化为(80)。通过在小于0°C的温度下用甲磺酰氯和三乙胺进行甲磺酰化,随后与伯胺H2N-D反应并且使用4N HC1/1,4-二氧六环进行脱保护,化合物(80)可以转化为化合物(81)。
[0376]
Figure CN102333772BD00811
[0377]方案 XXIV
[0378] 在上述方案中,某些胺,D-NH2,由式(84)表示,并且可以根据方案XXV中所示的一般方法来制备,其中Rn是如上所定义的(例如卤素,烷基,卤代烷基),Rm是-N(RsIV )(例如-NEt2),杂环基(例如吡咯烷-1-基,哌啶-1-基等),或-ORs (例如-O-叔丁基,-O-异丙基等)。在磷酸氢二钾的存在下在溶剂如DMSO中,任选地在加热的情况下,氟硝基苯(82)可以与合适的胺反应而得到中间体(83),其中Rm是-N(RsRs')(例如-NEt2)或杂环基(例如吡咯烷-1-基,哌啶-1-基等)。氟硝基苯(82)还可以与碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)反应而得到中间体(83),其中Rm是-ORs (例如-O-叔丁基,-O-异丙基等)。使用众所周知的硝基还原条件,中间体(83)可以转化为(84)。例如,使用钯/碳通过催化氢化,(83)可以转化为(84)。或者,在作为溶剂的THF/甲醇/水中通过与铁/氯化铵反应,(83)可以转化为(84)。进行硝基还原的其它条件包括上述方案中所述的那些条件和一般地为本领域技术人员所知道的那些条件。
[0379]
Figure CN102333772BD00821
[0380]方案 XXV
[0381] 在上述方案中,显示了化合物,其中芳族环(例如苯基)以特定的区域化学(regiochemistry)(例如对位)被基团取代。在上述方案中,具有对位取代的原材料或中间体提供了具有对位取代的最终产物。本领域技术人员理解的是具有不同的区域化学(regiochemistry)(例如间位)的原材料或中间体在上述方案中的取代将提供具有不同的区域化学(regiochemistry)的最终产物。例如,用间位取代的原材料或中间体替代上述方案中的对位取代的原材料或中间体将导致间位取代的产物。
[0382] 如果本文中所述的部分(例如-NH2或-0H)不与合成方法相适合的话,该部分可以被合适的保护基保护,该合适的保护基对于方法中所用的反应条件是稳定的。在反应工序中在合适的点可以除去保护基团而得到所期望的中间体或目标化合物。用于使部分保护或去保护的合适的保护基和方法是本领域众所周知的,其的实例可见于上文所述的Greene和Wuts的文献中。每一单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同,这取决于所使用的特定反应物和所使用的反应物中存在的取代基。溶剂,温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员基于本发明进行选择。
[0383] 根据以上所述的方案以及在以下实施例中描述的工序,如本领域技术人员理解的,可以类似地制备其它本发明的化合物。应当理解的是以上所述的实施方案和方案及其下实施例仅仅作为举例说明给出,而不是限制。从本说明书来看,在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。
[0384] 以下实施例化合物是使用ChemDraw 9.0版本或者A⑶12版本(AOT vl2)来命名的。实施例1-50的最终的化合物是使用ChemDraw命名的,除非另外指明是使用A⑶vl2命名的。实施例50后的最终的化合物是使用ACD vl2命名的。中间体是使用ChemDraw命名的,除非另外指明是使用ACD vl2命名的。
[0385] 以下实施例中的某些化合物是使用反相HPLC提纯的。使用C18或C8反相柱,进行提纯。使用约10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液;约60-100%甲醇/IOmM乙酸铵水溶液;或约10-95%甲醇/IOmM乙酸铵水溶液的梯度,洗脱化合物。对于用TFA进行的提纯来说,这样获得的产物可以是TFA盐的形式。化合物可以表征为TFA盐或者在中和、萃取和分离后表征为游离碱。
[0386] 以下实施例中的某些化合物是使用正常相硅胶色谱法提纯的,包括传统的快速色谱法或自动化提纯系统(例如Isco Comb1-Flash, Analogix Intellif lash),使用预填装的娃胶柱(55或35 μ m娃胶,Isco Gold柱)。[0387] 硅胶色谱法的典型的溶剂包括:乙酸乙酯/己烷,二乙醚/己烧,THF/己烧,乙酸乙酯/ 二氯甲烷,甲醇/ 二氯甲烷,具有NH4OH的甲醇/ 二氯甲烷,丙酮/己烷,和二氯甲烷/己烷。
[0388] 实施例1
[0389] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0390]和
[0391] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0392]
Figure CN102333772BD00831
[0393] 实施例1A
[0394] I,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4- 二酮
[0395] 在无水(drt)苯(15ml)中搅拌无水氯化锌(II) (2.73g,20.0Ommol),同时添加二乙胺(1.558ml, 15.0Ommol)和叔丁醇(1.435ml, 15.0Ommol),并且在室温下搅拌所得的混合物90分钟而得到混浊溶液。向该混合物中添加2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(2.44g,10.0Ommol)和1-(4-硝基苯基)乙酮(2.477g, 15.0Ommol),并且在室温下搅拌所得的混合物过夜。将混合物倒入水(50ml)中并且用乙酸乙酯萃取(3X50ml)。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并且浓缩。所得的残余物用二氯甲烷研磨而得到橙色固体,其通过过滤收集并且干燥而得到标题化合物(2.0gm,61%收率)。
[0396] 实施例1B
[0397] I,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4- 二醇
[0398] 在(TC向实施例1A的产物(1.0g, 3.05mmol)于无水THF (30ml)的溶液中添加硼氢化钠(0.357g,9.44mmol)。在50°C搅拌所得的混合物过夜。将冷却的混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取,用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。所得的固体用二氯甲烷研磨,得到棕褐色固体,其通过过滤收集并且干燥而得到标题化合物(0.82gm,81%收率)。
[0399] 实施例1C
[0400] 二甲烷磺酸I,4-双(4-硝基苯基)丁烷-1,4- 二基酯
[0401] 在(TC向实施例1B的产物(0.80g,2.407mmol)于无水CH2Cl2 (25ml)的溶液中添加三乙胺(1.007ml,7.22mmol),随后滴加甲磺酰氯(0.469ml,6.02mmol)。在(TC搅拌所得的混合物30分钟,在此期间原材料慢慢地溶解。在0°C搅拌另外的I小时后,沉淀开始形成。添加NH4Cl饱和水溶液(4ml),并且在室温下继续搅拌20分钟。将混合物用水洗涤(2X 10ml),并且有机层用己烷(IOml)处理而得到橙色固体,其通过过滤收集而得到标题化合物(0.758111,64%收率)。
[0402] 实施例1D
[0403] 1-(4_氣苯基)_2,5_双(4_硝基苯基)批略烧
[0404]将实施例1C 的产物(0.6gm, 1.228mmol)和 4_ 氟苯胺(2.0ml, 20.82mmol)合并和在50°C搅拌过夜。所得的混合物在0.2N HCl (50ml)和乙酸乙酯(3X50ml)之间分配,合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-40%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物,为顺反异构体的混合物(0.5gm,100%收率)。
[0405] 实施例1E
[0406] 4,4' -(1-(4-氣苯基)卩比略烧-2, 5_ 二基)双苯胺
[0407] 向实施例1D的产物(0.501g, 1.23mmol)于乙醇(5ml)和THF(5.0Oml)的溶液中添加铁粉(0.412g,7.38mmol)和氯化铵(0.197g,3.69mmol)于水(1.0ml)的溶液。在 80。。搅拌所得的混合物45分钟。混合物被冷却,用硅藻土过滤,用乙醇洗涤,并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-100%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物,为顺反异构体的混合物(0.135gm,32% )。
[0408] 实施例1F
[0409] (2S, 2' S)-叔丁基 2, 2' -(4,4/ -(1-(4-氣苯基)批略烧-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0410] 向实施例1E的产物(0.13gm,0.374mmol),(S) _1_(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.201gm,0.935mmol)和 HATU (0.356gm,0.935mmol) T DMSO (3ml)中的混合物中添加Hunig碱(0.196ml, 1.123mmol),在室温搅拌反应混合物90分钟。将混合物倒入水中并且通过乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物,其在硅胶上通过柱色谱法提纯,用5-100%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱而得到标题化合物(0.28gm, 100% ) ο
[0411] 实施例1G
[0412] (2S,2/ S)_N,N' _(4,4' _(1-(4_ 氟苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
[0413] 向实施例1F 的产物(0.28gm,0.377mmol)于 CH2Cl2 (2.0ml)中添加 TFA(2.0ml)。在室温下搅拌反应混合物45分钟和在真空中浓缩。将残余物分配到3: ICH2Cl2: 2-PrOH和饱和NaHCOyK溶液中。有机层用Na2SO4干燥,过滤并且浓缩而得到标题化合物(0.195gm,95%收率)。
[0414] 实施例1H
[0415] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯[0416]和
[0417] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)_2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0418] 向实施例1G的产物(0.03gm,0.055mmol), (S) -2-(甲氧基羰基氨基)_3,3-二甲基丁酸(0.0262gm,0.138mmol)和 HATU (0.0526gm,0.138mmol)于 DMSO (0.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029ml,0.166mmol),和在室温下搅拌所得的混合物90分钟。将混合物倒入水(2ml)中,通过乙酸乙酯(2X2mL)萃取,并且合并的有机层被浓缩和在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个,得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(0.014gm,29% 收率):
[0419] IH NMR (TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 0.93-1.01 (m,J = 4.99Hz,18H) 1.62-1.68(m,2H) 1.81-1.93(m,6H) 1.94-2.04(m,2H)2.09-2.20 (m, 2H) 3.54 (s,6H)3.59-3.69(m,2H)3.73-3.81(m,2H)4.18-4.24(m,2H)4.43 (dd, J = 7.81,5.42Hz,2H)5.16(d,2H)6.20 (dd, J = 9.05,4.39Hz,2H)6.78 (t, J = 8.89Hz,2H)7.09 (d, J =8.89Hz,2H)7.12(d,4H)7.50 (d, J = 8.02Hz,4H)9.99(s,2H).[0420] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM的EC5tl值。在下文中描述Ib-Conl复制子分析。
[0421] 实施例2
[0422] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5R)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0423]
Figure CN102333772BD00851
[0424] 向实施例1G的产物(0.03gm,(X 055mmol),(S) -2-(甲氧基羰基氨基)_3,3_ 二甲基丁酸(0.0262gm,0.138mmol)和 HATU (0.0526gm,0.138mmol)于 DMSO (0.5ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029ml,0.166mmol),在室温下搅拌所得的混合物90分钟。将混合物倒入水(2ml)中和通过乙酸乙酯(2X2mL)萃取,并且合并的有机层被浓缩和在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个,得到标题化合物(0.018gm 37%收率):
[0425] IH NMR (TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 0.93-1.01 (m,J = 3.04Hz,18H) 1.75-1.94(m,6H) 1.94-2.05 (m, 2H) 2.11-2.22(m,2H)2.31-2.35 (m, 1H) 3.54 (s,6H) 3.61-3.70 (m, 2H) 3.74-3.83 (m, 2H) 4.22 (d, J = 8.78Hz,2H) 4.46 (dd, J = 8.02,5.42Hz,2H) 4.65 (t, 2H) 6.34 (dd, 2H) 6.86 (t, J = 8.89Hz, 2H) 7.08 (d, 2H) 7.43 (d, J = 7.81Hz,4H)7.60(d,J = 8.57Hz,4H)10.05(s,2H).在 HCV Ib-Conl 复制子分析中在 5% FBS 的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM的EC5tl值。
[0426] 实施例3
[0427] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(4,4' -((2S,5S)-1-(4- 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3- 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0428]
Figure CN102333772BD00861
[0429] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(2: IIPA: EtOH)的1:1混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例1H的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个
[0430] IH NMR(400MHz,DMSO-06)5卯111 0.97 (s, 18H) 1.61-1.67 (m, J = 5.64Hz,2H) 1.79-1.92(m,6H) 1.93-2.04 (m, J = 5.86Hz,2H)2.07-2.20 (m, J = 6.51Hz,2H)3.54 (s,6H) 3.59-3.69 (m, 2H) 3.71-3.83 (m, 2H) 4.21 (d,J = 8.89Hz,2H) 4.43 (dd, J = 7.97,5.37Hz,2H)5.15 (d, J = 6.51Hz,2H)6.20(dd,2H)6.78 (t, J = 8.95Hz,2H)7.13 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4H)9.99(s,2H).[0431] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0432] 实施例4
[0433] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(4,4' -((2R,5R)-1-(4- 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3- 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0434]
Figure CN102333772BD00862
[0435] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(2: IIPA: EtOH)的1:1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例1H的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个。
[0436] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 0.96 (s,18H) 1.64 (d,J = 5.53Hz,2H) 1.78-1.93 (m,6H) 1.94-2.06 (m, 2H) 2.09-2.21 (m, 2H) 3.54(s,6H) 3.59-3.69 (m,2H) 3.72-3.83 (m, 2H) 4.20 (d, J = 8.89Hz,2H) 4.43 (dd, J = 7.92,5.42Hz,2H) 5.16 (d, J =6.29Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Hz,2H)6.77 (t, J = 8.95Hz,2H)7.12 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4H)9.99(s,2H).[0437] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。[0438] 实施例5
[0439] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)_2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0440]和
[0441] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0442]
Figure CN102333772BD00871
[0443] 实施例5Α
[0444] 4,4/ _((2S,5S)-l-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺和 4,4' -((2R,5R)-1_(4-氟苯基)吡咯烷_2,5-二基)双苯胺
[0445] 在硅胶上通过柱色谱法,用0-100%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱,提纯实施例1E的产物。标题化合物以两个立体异构体中的第一个的形式洗脱并且以反式非对应异构体的外消旋混合物的形式获得。
[0446] IH MlR(400MHz,DMS0-D6)Sppm 1.57(d, J = 5.64Hz,2H) 2.36-2.42 (m,2H) 4.86-4.91 (m, 4H) 4.96 (d, J = 6.61Hz,2H)6.17-6.25(m,2H)6.47 (d, J = 8.35Hz,4H)6.74(t,2H)6.82 (d, J = 8.35Hz,4H).[0447] 实施例5B
[0448] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' _(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯和(2S,2' S)-叔丁基 2,2' -(AA' _((21?,510-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0449] 实施例5A的产物(50mg,0.144mmol)经受实施例1F中所述的条件而得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(105mg,98% ):
[0450] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm I.34 (d,18H) I.66 (d,J = 5.10Hz,2H) 1.74-1.89 (m, 6H) 2.07-2.23 (m, 2H) 4.15-4.25 (m, 2H) 5.18 (d, J = 3.47Hz,2H)6.18-6.25 (m, 2H) 6.78(t, J = 8.95Hz,2H)7.14(d, J = 8.24Hz,4H)7.51(t,J = 8.29Hz,4H)9.92(d,2H).[0451] 实施例5C[0452] (2S,2/ S)_N,N' _(4,4' _((2S,5S)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,2' S)-N,N' _(4,4' -((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷_2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
[0453] 实施例5B的产物经受实施例1G中所述的条件而得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物。
[0454] 实施例
[0455] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(1_ 氧代丁烧_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯和(2S, 2' S)_l,l' - ((2S, 2' S) -2,2' _(4,4' _((21?,510-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1- 二基))双(1-氧代丁烷-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0456]向实施例 5C 的产物(0.102g,0.188mmol),(S) _2_ (甲氧羰基氨基)丁酸(0.064g,0.395mmol)和HATU(0.150g,0.395mmol)于DMS0(2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.099ml,0.565mmol),并且在室温下搅拌反应45分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物,并且有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-4% MeOH/ 二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产 物而得到标题化合物,为立体异构体的1:1混合物(0.158gm,94%收率):
[0457] IH MlR(400MHz,DMS0-D6)Sppm 0.86-0.96 (m,6H) 1.53 (d, J = 4.34Hz,2H) 1.59-1.73 (m,2H) 1.80-1.96 (m, J = 6.29Hz,4H) 1.96-2.06 (m, 2H) 2.08-2.20 (m,2H) 3.52 (s,6H) 3.67-3.79 (m, 2H) 4.12-4.23 (m, 2H) 4.42 (dd, J = 8.13,4.66Hz,2H) 5.16 (d,J = 6.40Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.22,4.45Hz,2H)6.77 (t, J = 8.89Hz,2H)7.12 (d, J =7.59Hz,4H)7.30 (dd, J = 7.59,3.25Hz,2H)7.50 (d, J = 8.24Hz,4H)8.16 (s,2H) 9.95 (s,2H).[0458] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0459] 实施例6
[0460] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0461]和
[0462] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0463]
Figure CN102333772BD00891
[0464] 向实施例5C的产物(0.lg,0.185mmol),(S)_3_羟基_2_(甲氧羰基氨基)_3_甲基丁酸(0.074g,0.388mmol)和 HATU(0.147g,0.388mmol) T DMSO(2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.097ml, 0.554mmol),在室温下搅拌反应混合物45分钟。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物,并且有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-4%MeOH/ 二氯甲烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物而得到标题化合物,为立体异构体的
I: I 混合物(0.162gm,97% 收率):
[0465] IH 匪R (400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.15 (d,J = 10.19Hz,12H) 1.64 (d,J =
5.64Hz,2H) 1.87-1.98 (m, 6H) 2.09-2.22 (m, 2H) 3.55 (s,6H) 3.58-3.66 (m, 2H) 3.66-3.74 (m,2H)3.83-3.92(m,2H)4.37(s,2H)4.44-4.50 (m, 2H) 5.07(s,2H)5.11 (s,2H)5.17 (d,J =
6.18Hz,2H)6.15-6.28 (m, 2H) 6.78 (t, J = 8.89Hz,2H)7.13 (d,J = 8.13Hz,4H)7.51 (d,J =
7.81Hz,4H)8.11-8.23 (m, 2H) 9.67 (d, J = 9.llHz,2H).[0466] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0467] 实施例7
[0468] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2S,5S)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烧_2,1- 二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0469]和
[0470] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2R,5R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烧_2,1- 二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0471]
Figure CN102333772BD00901
[0472] 向实施例5C的产物(0.025gm,0.046mmol),(2S,3R)_3_甲氧基_2_(甲氧基羰基氨基)丁酸(0.01941gm,0.102mmol)和 HATU (0.0439gm,0.115mmol) T DMSO (0.2ml)的混合物中添加Hunig碱(0.024ml, 0.138mmol)。在室温搅拌该混合物2小时,然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥,过滤并且真空浓缩,并且在硅胶上使用0-5%MeOH/CH2Cl2的溶剂梯度通过色谱法提纯粗产物而得到标题化合物(0.040gm,93%收率):
[0473] IH MlR(400MHz,DMS0-D6)Sppm 1.09-1.31 (m,6H) 1.64 (d,J = 5.10Hz,2H) 1.83-1.93(m, J= 12.42,12.42Hz,4H) 1.93-2.03 (m, 2H) 2.11-2.19 (m, 2H) 3.10-3.18 (m,J = 6.94Hz,2H)3.24 (d, J = 4.99Hz,6H)3.42-3.49 (m, J = 10.84,6.72Hz,2H)3.53 (s,6H) 3.58-3.70 (m, 2H) 3.79-3.89 (m, 2H) 4.26 (t, J = 7.10Hz,2H) 4.41 (dd,J = 7.97,
4.93Hz,2H)5.16 (d, J = 6.29Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.11,4.34Hz,2H)6.78 (t, J = 8.95Hz,2H)7.12(d,4H)7.33 (dd, J = 7.70,3.47Hz,2H)7.50 (d, J = 8.13Hz,4H)9.95(s,2H).[0474] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0475] 实施例8
[0476] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2S,5S)—I—(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烧-2,1- 二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0477]
Figure CN102333772BD00902
[0478] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(1: IIPA: EtOH)的1: 3混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例7的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第一个。
[0479] IH NMR (400MHz, DMS0-D6) δ ppm 1.13 (d, J = 6.18Hz,6H) 1.64 (d, J = 5.64Hz,2H) 1.82-1.93(m,4H) 1.95-2.04(m,2H)2.10-2.19(m,2H)3.25(s,6H) 3.44-3.48 (m,2H) 3.53 (s,6H) 3.62-3.71 (m, 2H) 3.79-3.87 (m, 2H) 4.26 (t, J = 7.75Hz,2H) 4.41 (dd, J=7.92,4.99Hz,2H)5.16 (d, J = 6.51Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Hz,2H)6.78 (t,J = 8.89Hz,2H)7.13 (d, J = 8.57Hz,4H)7.34 (d, J = 7.92Hz,2H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4Η)9.95(s,2H).[0480] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0481] 实施例9
[0482] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烧_2,1- 二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0483]
Figure CN102333772BD00911
[0484] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(I: IIPA: EtOH)的1: 3混合物洗脱通过手性色谱提纯实施例7的产物。标题化合物是洗脱的两个立体异构体中的第二个
[0485] IH NMR (400MHz, DMS0-D6) δ ppm 1.12 (d, J = 6.18Hz,6H) 1.64 (d, J = 5.64Hz,2H) 1.82-1.93(m,4H) 1.95-2.06 (m, 2H) 2.10-2.21 (m, 2H) 3.24(s,6H) 3.42-3.48 (m,2H)3.53(s,6H)3.61-3.73(m,2H)3.78-3.88(m,2H)4.26(t,J = 7.75Hz,2H)4.41 (dd, J =7.92,4.99Hz,2H)5.16 (d, J = 6.18Hz,2H)6.20(dd,2H)6.78 (t, J = 8.89Hz,2H)7.13 (d, J=8.46Hz,4H)7.33 (d, J = 7.81Hz,2H)7.49 (d, J = 8.46Hz,4H)9.95(s,2H).[0486] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0487] 实施例10
[0488] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)_2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0489]和
[0490] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)_2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0491]
Figure CN102333772BD00912
[0492] 向实施例1G的产物(0.030g,0.055mmol),(S) -2-(甲氧基羰基氨基)_3_甲基丁酸(0.024g,0.14mmol)和 HATU (0.052g,0.14mmol)于 DMSO (0.3ml)的混合物中添加 Hunig碱(0.024ml,0.166mmol),在室温下搅拌所得的混合物90分钟。在水和乙酸乙酯之间分配混合物,并且有机层被浓缩并且在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1 % TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个,得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(9mg,16% ):
[0493] IH NMR (TFA 盐)(400MHz, DMS0-D6) δ ppm0.85-0.96 (m, 12H) 1.64 (d, J = 5.75Hz,2H) 1.82-1.92(m,6H) 1.95-2.06 (m,2H)2.08-2.20 (m, 2H) 3.52(s,6H) 3.57-3.68 (m,2H) 3.74-3.86 (m, J = 5.86Hz,2H)4.02 (t, J = 8.35Hz,2H)4.42 (dd, J = 7.92,4.88Hz,2H)5.16 (d, J = 6.18Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Hz,2H)6.77(t, J = 8.89Hz,2H)7.12 (dd, J = 8.51,1.68Hz, 4H) 7.31 (dd, J = 8.24,3.36Hz,2H)7.50 (d, J = 7.26Hz,4H)9.99(s,2H).[0494] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0495] 实施例11
[0496] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' _ ((2S,5R) _1_ (4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0497]
Figure CN102333772BD00921
[0498] 向实施例1G的产物(0.030g,0.055mmol),(S) -2-(甲氧基羰基氨基)_3_甲基丁酸(0.024g,0.14mmol)和 HATU (0.052g,0.14mmol)于 DMSO (0.3ml)的混合物中添加 Hunig碱(0.024ml,0.166mmol),在室温下搅拌所得的混合物90分钟。在水和乙酸乙酯之间分配混合物,并且有机层被浓缩并且在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1 % TFA水溶液的梯度进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个,得到标题化合物(I Img, 20% ):
[0499] IH NMR (TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 9.35 (s,2H) 8.26 (s,2H) 7.77-7.83 (m,4Η) 7.68-7.73 (m, 4Η) 7.01 (t, J = 8.95Ηζ,2Η)6.61-6.71 (m,2H)6.23 (d, J = 8.35Ηζ,2Η) 4.87-4.97 (m, 2Η) 4.67-4.78 (m, 2Η) 4.42-4.52 (m, 2Η) 3.99-4.09 (m, 2Η) 3.87-3.97 (m,2Η)3.84(s,6H) 1.22 (dd, J = 6.78,2.11Ηζ,6Η) 1.15 (dd, J = 6.72,2.06Ηζ,6Η).[0500] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0501] 实施例12
[0502] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0503]
Figure CN102333772BD00931
[0504] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(2: 12-PrOH: EtOH)的1:1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例10的产物。标题化合物被洗脱,为两个立体异构体中的第一个。
[0505] 1H NMR(400MHz,DMSO0-D6)5ppm 0.84-0.97 (m,12H) 1.64 (d,J = 5.64Hz,2H) 1.88 (s, 6H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.08-2.19 (m,2H) 3.52 (s,6H) 3.58-3.66 (m,2Η)3.76-3.85 (m, 2Η) 4.02 (t, J = 8.51Ηz,2Η)4.42 (dd, J = .02,4.88Ηz,2Η)5.15 (d, J =6.51Ηz,2Η)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Ηz,2Η)6.78 (t, J = 8.89Ηz,2Η)7.13 (d, J = 8.46Ηz,、4Η)
[0506] 7.31 (d, J = 8.35Ηz,2Η)7.50 (d, J = 8.46Ηz,4Η)9.99(s,2H).[0507] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0508] 实施例13
[0509] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(4,4' -((2R,5R)-1-(4- 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0510]
Figure CN102333772BD00932
[0511] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(2: 12-PrOH: EtOH)的1:1混合物洗脱通过手性色谱分离实施例10的产物。标题化合物被洗脱,为两个立体异构体中的第二个。
[0512] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 0.82-0.97 (m,12H) 1.65 (d,2H) 1.80-2.05 (m,8H) 2.08-2.20 (m, 2H) 3.52 (s, 6H) 3.57-3.68 (m, 2H) 3.76-3.87 (m, 2H) 4.01 (t,2H) 4.42 (dd,2H)5.16 (d, J = 6.40Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.22,4.45Hz,2H)6.77 (t, J = 8.95Hz,2H)7.12 (d, J = 8.57Hz,4H)7.30 (d, J = 8.35Hz,2H)7.50 (d, J = 8.46Hz,4H)9.98(s,2H).[0513] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0514] 实施例14
[0515] (lS,r S)-2,2' -((2S,2/ S)-2,2' -(4,4' -((2S,5S)-1-(4- 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯[0516]和
[0517] (IS, S)-2,2' -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0518]
Figure CN102333772BD00941
[0519] 向实施例 5C 的产物(0.013g,0.024mmol),HATU (0.02275gm,0.060mmol),和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-((R)_四氢呋喃-3-基)乙酸(0.0107gm,0.053mmol)于DMSO(0.200ml)的混合物中添加Hunig碱(0.013ml,0.072mmol)。在室温下搅拌反应2小时,倒入水中,并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩,并且在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液的梯度提纯粗制材料而得到标题化合物(6.9mg,28%收率):
[0520] IH 匪R(TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.61-1.77 (m,4H) 1.80-1.94 (m,6H) 1.93-2.06 (m, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 3.44 (dd, J = 8.46, 6.29Hz, 2H) 3.53 (s,6H) 3.56-3.68 (m, 8H) 3.68-3.77 (m, 2H) 3.80-3.90 (m, 2H) 4.23 (t, J = 8.84Hz,2H) 4.43 (dd,J = 8.02,4.77Hz,2H)5.16 (d, J = 6.29Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.11,4.45Hz,2H)6.77 (t,J = 8.95Hz,2H)7.13 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4H)7.60 (d, J = 7.92Hz,2H)9.98(s,2H).[0521] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0522] 实施例15
[0523] (lS,r S)-2,2' -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0524]
Figure CN102333772BD00942
[0525] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(I: 12-PrOH: EtOH)的2: 3混合物洗脱通过手性色谱分离实施例14的产物。标题化合物被洗脱,为两个立体异构体中的第一个。
[0526] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.59-1.7 8 (m, 4H) 1.7 9-1.94 (m,6H) 1.94-2.05 (m, 2H) 2.09-2.23(m, J = 5.10Ηζ,2Η)3.44(dd, J = 8.35,6.40Ηζ,2Η)3.53 (s,6H) 3.57-3.73 (m, 8H) 3.71-3.80 (m, 2H) 3.81-3.89 (m, 2H) 4.23 (t, J = 8.78Hz,2H) 4.43 (dd,J = 7.97,4.83Hz,2H)5.16 (d, J = 6.07Hz, 2H) 6.16-6.24 (m, 2H) 6.78 (t, J = 8.89Hz,2H)7.13 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.46Hz,4H)7.60 (d, J = 8.02Hz,2H)9.98(s,2H).[0527] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约
0.1nM 的 EC5tl 值。
[0528] 实施例16
[0529] (lS,r S)-2,2' -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(2-氧代-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0530]
Figure CN102333772BD00951
[0531] 在Chiralpak AD-H半制备柱上用己烷:(I: 12-PrOH: EtOH)的2: 3混合物洗脱通过手性色谱分离实施例14的产物。标题化合物被洗脱,为两个立体异构体中的第二个。
[0532] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.61-1.77 (m, 4H) 1.80-1.94 (m,6H) 1.93-2.06 (m, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 3.44 (dd,J = 8.46, 6.29Hz, 2H) 3.53 (s,6H) 3.56-3.68 (m, 8H) 3.68-3.77 (m, 2H) 3.80-3.90 (m, 2H) 4.23 (t, J = 8.84Hz,2H) 4.43 (dd,J = 8.02,4.77Hz,2H)5.16 (d, J = 6.29Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.11,4.45Hz,2H)6.77 (t,J = 8.95Hz,2H)7.13 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4H)7.60 (d, J = 7.92Hz,2H)9.98(s,2H).[0533] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0534] 实施例17
[0535] (R,2S,2/ S)_N,N' _(4,4' -((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))双(1- ((R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)和
[0536] (R,2S,2/ S)_N,N' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双
(4,1-亚苯基))双(1- ((R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
[0537]
Figure CN102333772BD00961
[0538]向(R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸 TFA 盐(0.0455mg, 0.137mmol),实施例1G的产物(0.030gm,0.055mmol),和 HATU (0.0526gm,0.138mmol)于 DMSO (0.300ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029.0ml, 0.166mmol),并且在室温搅拌所得的混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配混合物,有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1 % TFA水溶液的梯度,对粗产物进行HPLC提纯(8.3mg,11% ):
[0539] IH 匪R (TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.20-1.42 (m,4H) 1.61-2.02 (m,16H) 2.62-2.81 (m, 4H) 3.01-3.23 (m, J = 9.32Hz,4H) 3.87-3.98 (m, 2H) 4.40-4.47 (m, J=8.24Hz, 2H) 5.14-5.24 (m, 2H) 5.50 (d, J = 8.78Hz,2H)6.23 (dd, J = 8.89,4.34Hz,2H) 6.75-6.84 (m, 2H) 7.16 (d, J = 7.81Hz, 4H) 7.48-7.59 (m, 12H) 7.62 (d, J = 3.69Hz,4H)9.89(s,2H) 10.17(s,2H).[0540] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出约0.1至约InM 的 EC5tl 值。
[0541] 实施例18
[0542] (R,2S,2/ S)_N,N' _(4,4' _((2S,5R)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))双(1- ((R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酰)吡咯烷-2-甲酰胺)
[0543]
Figure CN102333772BD00962
[0544]向(R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸 TFA 盐(0.0455mg, 0.137mmol),实施例1G的产物(0.030gm,0.055mmol),和 HATU (0.0526gm,0.138mmol)于 DMSO (0.300ml)的混合物中添加Hunig碱(0.029.0ml, 0.166mmol),并且在室温搅拌所得的混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配混合物,有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1 % TFA水溶液的梯度,对粗产物进行HPLC提纯(8.7mg,12% ):
[0545] IH 匪R(TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 1.22-1.43 (m,4H) 1.62-2.03 (m,J = 80.02Hz, 16H) 2.08-2.18 (m, 2H) 2.62-2.85 (m, 4H) 3.04-3.24 (m, 4H) 3.88-3.99 (m,2H) 4.41-4.52 (m, 2H) 4.64-4.72 (m, 2H) 5.52 (d, J = 8.24Hz,2H) 6.36 (dd, J = 9.05,4.50Hz,2H)6.88 (t, J = 8.89Hz,2H)7.41-7.68 (m, 18H)9.89(s,2H) 10.23(s,2H).[0546] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。[0547] 实施例19
[0548] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - (1-(4_ 氟苯基)_1Η_ 吡咯-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0549]
Figure CN102333772BD00971
[0550] 实施例19A
[0551] 1-(4_氣苯基)-2, 5_双(4_硝基苯基)-1H-卩比略
[0552] 向实施例1A的产物(1.5g,4.57mmol)于乙酸(22.85ml)的衆液中添加4-氟苯胺(4.33ml,45.7mmol)。加热混合物至70°C 24小时。冷却到室温后,用水和乙醚稀释混合物,并强力搅拌,过滤和干燥而得到1.67g(91% )的标题化合物。
[0553] 实施例19B
[0554] 4,4/ -(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双苯胺
[0555] 向实施例19A(1.017g,2.496mmol)于乙醇(15ml)和THF(15ml)的溶液中添加铁粉(0.836g,14.98mmol),随后加入氯化铵(0.401g,7.49mmol)和水(3.75ml)。使反应混合物回流45分钟。浆液通过硅藻土过滤,用乙醇洗涤,合并的滤液被浓缩并且残余物通过柱色谱法(30% -50% EtOAc:己烷的梯度洗脱)提纯而得到1.09g(77% )的标题化合物。
[0556] 实施例19C
[0557] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(4,4/ _ (1-(4_ 氟苯基)-1H-吡咯 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0558]在室温向实施例 19B(1.09g,3.17mmol)于DMF (15.87ml)溶液中添加 HATU (2.66g,6.98mmol), (S) -1-(叔丁氧羰基)批咯烧 -2- 甲酸(1.503g, 6.98mmol),和 Hunig 碱(2.218ml,12.70mmol)。继续搅拌过夜。在所添加的水和EtOAc之间分配混合物。有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并且浓缩。残余物通过柱色谱法(20% -50% EtOAc/己烷的梯度洗脱)提纯。MS (ESI ;M+H)m/z = 738。
[0559] 实施例19D
[0560] (2S,2/ S)-N,N' _(4,4' - (1-(4_ 氟苯基)_1Η_ 吡咯 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
[0561] 向实施例 19C 的产物(100mg,0.136mmol)于 CH2Cl2 (2.0ml)中添加 TFA(1.0ml),搅拌反应I小时。混合物被浓缩,在水和25% IPA-CHCl3之间分配残余物并且用NaHCO3中和。有机层用Na2SO4干燥,过滤并且浓缩而得到标题化合物,为白色固体,直接使用其而无需进一步提纯。MS (DCI ;M+H)m/z = 538。
[0562] 实施例19E
[0563] (2S, 2 ' S)_l,l' _((2S, 2 ' S)_2,2' _(4,4' _(1_(4_ 氣苯基)_1H_ 卩比略 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0564] 在室温向实施例19D的产物(0.073g,0.136mmol)于CH2Cl2(IOml)的混合物中添加Hunig碱(0.070ml,0.407mmol)。然后向其中添加(S)-2-甲氧基羰基氨基-3,3-二甲基-丁酸(0.054g,0.285mmol),随后添加 HATU(0.114g,0.299mmol)。搅拌混合物 2 小时,然后用饱和NaHCO3洗涤并且有机相被浓缩,残余物通过柱色谱法(0% -3% MeOH-CH2Cl2的1%梯度洗脱)提纯,而得到期望的化合物,为淡棕褐色固体。MS (ESI ;M+H)m/z = 881 ;
[0565] IHNMR (400MHz, DMS0-D6) δ ppm0.96 (s, 18H), 1.81-1.89 (m, 4H), 1.95-2.00 (m,2Η),2.11-2.16(m,2H),3.53(s,6H),3.61-3.65 (m,2Η),3.75-3.79(m,2H),4.20 (d, J =8.85Ηζ,2Η),4.39-4.42 (m, 2Η),6.39 (s,2Η),6.96 (d, J = 8.69Ηζ,4Η),7.07-7.10 (m, 4Η),
7.17 (dd, J = 8.70,8.70Ηζ,2Η),7.41 (d, J = 8.70Ηζ,4Η),10.01 (br s,2H).[0566] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0567] 实施例20
[0568] (2S,2/ S)-l, I ' _((2S,2' S) -2,2' _(4,4' - ((2S,5S)-1-苯基吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0569]和
[0570] (2S,2/ S)-l, I ' _((2S,2' S) -2,2' _(4,4' - ((2R,5R)-1-苯基吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0571]
Figure CN102333772BD00981
[0572] 实施例20Α
[0573] 2,5-双(4-硝基苯基)-1-苯基吡咯烷
[0574] 在室温搅拌实施例1C的产物(50mg,0.102mmol)和苯胺(0.2ml, 2.19mmol)的混合物48小时。在IN HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配混合物,并且有机层用Na2SO4干燥,过滤并且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-50%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物。获得标题化合物,为黄色固体(19mg,48% )。
[0575] 实施例20B
[0576] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(AA' _(1-苯基吡咯烷 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0577] 实施例20A的产物(19mg,0.049mmol)经受实施例1E中所述的条件。粗产物经受实施例1F中所述的条件而得到标题化合物(33mg,93% )。
[0578] 实施例20C
[0579] (2S,2/ S)-l, I ' _((2S,2' S) -2,2' _(4,4' - ((2S,5S)-1-苯基吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0580]和
[0581] (2S,2/ S)-l, I ' _((2S,2' S) -2,2' _(4,4' - ((2R,5R)-1-苯基吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0582] 实施例20B的产物(30mg,0.041mmol)经受实施例1G中所述的条件,粗产物经受实施例1H中所述的条件。在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液的梯度,对粗产物进行HPLC提纯。反式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第一个,得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(7mg,19% ):
[0583] IH NMR (TFA 盐)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 0.95 (d,J = 5.31Hz,18H) 1.59-1.67 (m,2H) 1.79-1.91 (m,4H) 1.91-2.02 (m, 2H) 2.08-2.17 (m,2H) 3.52 (s,6H) 3.58-3.68 (m,2H) 3.71-3.82 (m, 2H) 4.19 (d, J = 9.00Hz,2H) 4.42 (dd, 2H) 5.17 (d, J = 5.64Hz,2H) 6.24 (d,J = 8.35Hz,2H)6.39 (t, J = 7.37Hz,2H)6.90 (t, J = 7.92Hz,2H)7.07(d,2H)7.11 (d,4H)7.48 (d, J = 8.24Hz,4H)9.98(s,2H).[0584] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0585] 实施例21
[0586] (2S,2/ S)-l, I ' _((2S,2' S) -2,2' _(4,4' - ((2S,5R)-1-苯基吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0587]
Figure CN102333772BD00991
[0588] 实施例20B的产物(30mg,0.041mmol)经受实施例1G中所述的条件,粗产物经受实施例1H中所述的条件。在半制备C18反相柱上使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液的梯度,对粗产物进行HPLC提纯。顺式取代的吡咯烷异构体是洗脱的两个立体异构体中的第二个,得到标题化合物(8.5mg,24% ):
[0589] IHNMR (TFA 盐)(400MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.96 (d, J = 3.25Hz, 18H) 1.74-1.91 (m,6H) 1.93-2.03 (m, 2H) 2.10-2.20 (m, 2H) 3.53 (s,6H) 3.58-3.69 (m, 2H) 3.72-3.83 (m,2H)4.20 (d, J = 8.89Hz,2H)4.45 (dd, J = 7.97,5.37Hz,2H)4.68 (t, J = 5.20Hz,2H)6.37 (d, J = 8.24Hz,2H)6.56 (t, J = 7.26Hz,2H)6.98 (t, J = 7.92Hz,2H)7.07 (d,2H)7.42 (d, J = 8.02Hz,4H)7.58 (d, J = 8.57Hz,4H) 10.03(s,2H).[0590] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0591] 实施例22
[0592] (IR, R)-2,2' _((2S,2' S)-2,2' _(4,4' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烧-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0593]和
[0594] (IR, R)-2,2' _((2S,2' S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(2-氧代-1-苯乙烧-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0595]
Figure CN102333772BD01001
[0596] 用(R)-2_(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸代替(S)-2_(甲氧羰基氨基)丁酸,实施例5C的产物(25mg,0.046mmol)经受实施例中所述的条件,得到标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(42mg,48% ):
[0597] IH NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 9.83 (s, 2H) 7.67 (d, J = 7.81Hz,2H) 7.51-7.57 (m, 4H) 7.29-7.44(m,8H)7.15 (d, J = 8.46Hz,4H) 6.74-6.83 (m,2H)6.17-6.28 (m, J = 9.00,4.34Hz,2H)5.48 (d, J = 7.81Hz,2H)5.12-5.24 (m,1H) 4.33-4.43 (m, J = 8.13Hz, 2H) 3.75-3.87 (m, 2H) 3.54 (s, 6H) 1.73-2.05 (m,8H) 1.62-1.70 (m, 2H).[059 8] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0599] 实施例23
[0600] (2S,2/ S)-l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' - ((2S,5S)-1-(4_ (三氟甲基)苯基)吡咯烷_2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0601]和
[0602] (2S,2/ S)-l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' _ ((2R,5R)-1-(4_ (三氟甲基)苯基)吡咯烷_2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯[0603]
Figure CN102333772BD01011
[0604] 实施例23Α
[0605] 4,4/ -((2S,5S)-l-(4_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2,5_ 二基)双苯胺和4,4' _((2R,5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷_2,5-二基)双苯胺
[0606] 用4-(三氟甲基)苯胺代替4-氟苯胺,实施例1C的产物(0.74g,l.5mmol)经受实施例ID中所述的条件。这样获得的产物经受实施例1E中所述的条件而得到标题化合物,为反式取代的吡咯烷立体异构体的外消旋混合物(0.1Og, 17% )。
[0607] 实施例23B
[0608] (2S,2, S)_N, N' -(4,4 ; _ ((2S,5S) _1_ (4_ (三氟甲基)苯基)吡咯烷 _2,5-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,2' S)-N,N' -(AA' _((2R,5R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷_2,5-二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
[0609] 实施例23A的产物(0.95g,0.24mmol)经受实施例1F中所述的条件而得到固体(0.166g,88% ),其被溶解在4M HC1/1,4_ 二氧六环(2ml)中,并且在室温搅拌所得的混合物30分钟。所得的混合物被浓缩,在真空中干燥,得到标题化合物的HCl盐,为立体异构体的1:1混合物。
[0610] 实施例23C
[0611] (2S,2/ S)-l,l/ -((2S,2/ S)_2,2' _(4,4' - ((2S,5S)-1-(4_ (三氟甲基)苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0612]和
[0613] (2S,2/ S)-l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' _ ((2R,5R)-1-(4_ (三氟甲基)苯基)吡咯烷_2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0614] 实施例23B的产物(58mg,0.083mmol)经受实施例1H中所述的条件而得到标题化合物,为无色固体(30mg,39% ):
[0615] IHNMR (游离碱)(400MHz, DMS0-D6) δ ppm 10.03(s,2H)7.52 (d, J = 8.46Hz,4H)7.25 (d, J = 8.89Hz,2H)7.14 (d, J = 7.48Hz,4H) 7.06-7.11 (m,2H) 6.36 (d,J =8.35Ηζ,2Η)5.23-5.33(m,2H)4.39-4.48(m,2H)4.21 (d,J = 8.46Hz,2H)3.71-3.82 (m,2H) 3.58-3.69(m,2H)3.54(s,6H)2.08-2.21 (m, 2H) 1.93-2.06 (m, 2H) 1.76-1.94 (m,4H) 1.61-1.73 (m, 2H) 0.96 (m, 18H).[0616] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约
0.1nM 的 EC5tl 值。
[0617] 实施例24
[0618] (2S,2/ S,3S,3/ S)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' - ((2S,5S)—I—(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0619]和
[0620] (2S,2/ S,3S,3/ S)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0621]
Figure CN102333772BD01021
[0622] 用(2S,3S)-2_(甲氧基羰基氨基)-3_甲基戊酸(15.4mg,0.081mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)_3,3-二甲基丁酸,实施例1G的产物(20mg,0.037mmol)经受实施例IH中所述的条件。在硅胶色谱法(0-5%Me0H/CH2Cl2)之后,获得标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(13.5mg,41% ):
[0623] IH NMR(游离碱)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm 9.99(s,2H)7.50 (dd, J = 8.46,
1.52Ηζ,4Η)7.36 (dd, J = 8.35,3.04Ηζ,2Η)7.13 (dd, J = 8.62,1.79Ηζ,4Η)6.78 (t, J =
8.89Ηζ,2Η)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Ηζ,2Η)5.16 (d, J = 6.29Ηζ,2Η)4.43 (dd, J = 7.92,
4.77Ηζ,2Η) 4.02-4.13 (m, 2Η) 3.77-3.89 (m, 2Η) 3.57-3.67 (m, 2Η) 3.52 (s,6Η) 2.08-2.21 (m,J = 14.96Ηζ,2Η) 1.94-2.05 (m, 2Η) 1.81-1.93(m, J = 5.42Ηζ,4Η) 1.60-1.79 (m,4Η) 1.42-1.57(m,2H) 1.04-1.18(m,2H)0.89 (t, J = 6.51Ηζ,6Η)0.76-0.85 (m, 6Η).[0624] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。[0625] 实施例25
[0626] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2S,5S)—I—(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0627]和
[0628] (2S,2/ S,3R,3/ R)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0629]
Figure CN102333772BD01031
[0630] 用(2S,3R) -2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(19.2mg,0.102mmol)代替(S)-2-(甲氧基羰基氨基)_3,3-二甲基丁酸,实施例1G的产物(25mg,0.046mmol)经受实施例IH中所述的条件。在硅胶色谱法(0-5%Me0H/CH2Cl2)之后,获得标题化合物,为非对应异构体的1:1混合物(20.5mg,50% ):
[0631] IHNMR(游离碱)(400MHz,DMS0-D6) δ ppm9.96(s,2H)7.49 (d, J = 8.35Hz,4H)7.14(t,J = 7.43Hz,4H)6.77(t,J = 8.89Hz,2H)6.20(dd,J = 9.11,4.45Hz,2H)5.16 (d,J = 6.40Hz,2H) 4.38-4.48 (m, 2H) 4.18-4.28 (m, 2H) 3.69-3.82 (m, 2H) 3.55-3.64 (m,2H) 3.52 (s, 6H) 2.09-2.20 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 1.72-1.95 (m, 6H) 1.58-1.70 (m, J =
5.64Hz,2H) 1.40-1.55 (m, 2H) 1.06-1.18 (m, 2H) 0.79-0.91 (m, 12H).[0632] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0633] 实施例26
[0634] (2S,2 ' S)-l, I ' -((2S,2 ' S)-2,2 ' -(4,4 ; -(4,4 ; -(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2- 二基))双(吡咯烷-2,
1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0635]
Figure CN102333772BD01041
[0636] 实施例26A
[0637] (S)-叔丁基2-甲酰吡咯烷-1-甲酸酯
[0638] 向用氮气吹扫的烘干的500毫升3颈烧瓶中添加草酰氯(5.32ml,60.8mmol)和无水二氯甲烷(125ml),并且将溶液冷却至-78°C。在20分钟内由恒压滴液漏斗滴加无水DMSO(7.30ml,103mmol)于无水二氯甲烷(25ml)的溶液。在20分钟内由恒压滴液漏斗滴加(S)-叔丁基2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(9.41g,46.8mmol)于无水二氯甲烷(50ml)的溶液,然后在_78°C搅拌反应混合物30分钟。在5分钟内经由注射器滴加三乙胺(32.6ml,234mmol)并且在冰-水浴中搅拌粘稠白色混合物30分钟。用10% (w/v)柠檬酸水溶液(30ml)猝灭反应,与Et2O(550ml)和10% (w/v)柠檬酸水溶液一起将反应物倒入分液漏斗,分离各层,并且用水和盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相,过滤,和浓缩而得到黄色油(9.4g),其在接下来的反应中直接使用。
[0639] 实施例26B
[0640] (S)-叔丁基2-(1Η-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
[0641] 实施例26A的产物(20g,IOOmmol)被溶解在甲醇(50.2ml)中并且添加氢氧化铵(50.2ml)。向该溶液中在10分钟内滴加乙二醛(40%,在水中;24.08ml,21 Immol)。在室温下搅拌反应过夜。在减压下浓缩反应物,用50ml的水稀释,并且然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,干燥(Na2SO4)并且浓缩至棕褐色固体。固体用醚处理并且浓缩。固体然后用2:1 二乙醚:己烷(150mL)研磨,得到17g的固体,其在接下来的反应中直接使用。
[0642] 实施例26C
[0643] (S)-叔丁基2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷_1_甲酸酯
[0644] 将N-溴琥珀酰亚胺(108mmol)添加到实施例26B的产物(12.05g, 50.8mmol)于二氯甲烷(200mL)的冷((TC)溶液。在冰浴中搅拌2小时并且然后浓缩,溶于乙酸乙酯(250ml),用水(3 X 150ml),盐水(IXlOOml)洗涤,干燥(MgSO4)并且浓缩成非常深色的残余物,追加二氯甲烷/己烷(I: I)而得到棕色固体(〜19g)。用醚(〜100ml)研磨固体,过滤来分离棕褐色固体(13.238,65%收率)。
[0645] 实施例26D
[0646] (S)-叔丁基2- (5-溴-1H-咪唑_2_基)吡咯烷_1_甲酸酯或⑶_叔丁基
2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
[0647] 在装备有冷凝器和玻璃塞的IL圆底烧瓶中将实施例26C的产物(6.25g,15.82mmol)溶解在二氧六环(200mL)和水(200mL)中,添加亚硫酸钠(22.38g,174mmol)于水(200mL)的溶液,并且在回流下用加热套加热16小时。反应物是红琥珀色的均匀溶液。冷却反应物至室温,通过旋转蒸发除去二氧六环和一些水,用二氯甲烷萃取,用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物,用无水Na2SO4干燥,过滤,通过旋转蒸发浓缩,用2: I己烷/ 二氯甲烷(IOOml)共同蒸发而得到米色泡沫(4.38g)。将泡沫溶解在二氯甲烷(2ml)中,添加己烷(2ml),将溶液施加到柱,通过硅胶快速色谱法用30% -80%乙酸乙酯/己烷洗脱提纯,得到标题化合物,为白色固体(3.48g)。
[0648] 实施例26E
[0649] I,4-双(4-溴苯基)丁烷-1,4- 二酮
[0650]向氯化锌(II) (19.62g, 144mmol)于苯(108ml)的溶液中添加二乙胺(11.16ml,108mmol)和2-甲基丙-2-醇(10.32ml, 108mmol),并且在室温搅拌该混合物2小时。在一次加料(portion)中添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(20.0g, (72mmol)和1-(4-溴苯基)乙酮(21.48g,108mmol),并且搅拌该混合物过夜(18小时)。用5% H2SO4(500ml)猝灭并且强力搅拌而诱发产物沉淀,其通过真空过滤收集并依次用苯,水,甲醇,然后二氯甲烷洗涤。产物在真空条件下干燥而得到标题化合物,为白色固体(11.15g,39.1%收率)。
[0651] 实施例26F
[0652] 2,5_双(4-溴苯基)-1_ (4-叔丁基苯基)-1H-吡咯
[0653] 向实施例26E的产物(4.0Og, 10.1Ommol)于甲苯(40ml)的溶液中添加4-叔丁基苯胺(1.81g,12.12mmol),随后添加 TFA (2.30g,20.20mmol)。加热混合物至 110°C 2 小时。将混合物冷却至室温并且添加水和乙醚。 搅拌15分钟,过滤,用水和乙醚洗涤并且干燥,而得到标题化合物,为白色固体(4.6Ig ;90%收率)。
[0654] 实施例26G
[0655] 1-(4-叔丁基苯基)-2,5_双(4_(4,4,5,5_四甲基_1,3,2_ 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯
[0656] 在室温下向实施例26F的产物(2.32g,4.56mmol)于DMSO(26ml)的溶液中添加双(频哪醇(pinacolato)) 二硼烧(2.54g, 10.02mmol),乙酸钾(5.0Og, 36.4mmo1)和PdCl2 (dppf) (744mg, 0.91mmol)。使混合物脱气并且加热到85°C。在4小时后,将混合物冷却至室温,用二氯甲烷稀释并且用水随后用盐水洗涤。有机相被干燥(Na2SO4)并且浓缩。在20%乙酸乙酯:己烷中吸收残余物并且通过硅胶的短塞(short plug)过滤(用20%乙酸乙酯:己烷洗脱)和浓缩,得到标题化合物,为浅黄色固体(1.62g;59%收率)。
[0657] 实施例26H
[0658] (2S, 2' S)-叔丁基 2, 2' -(4,4' -(4,4' _ (1-(4_ 叔丁基苯基)-1H-批略-2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2- 二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0659] 在140°C下,对实施例26D的产物(664mg,2.1Ommol),实施例26G的产物(1.48g,
2.45mmol), 2M 碳酸纳(1400uL, 2.80mmol),和 Pd (dppf) Cl2 (51.2mg, 0.070mmol)于DME(2800uL)的混合物进行微波辐射20分钟。混合物用乙酸乙酯稀释,然后用水和盐水洗涤,并且用Na2SO4干燥。在硅胶上用30-70%乙酸乙酯:己烷洗脱提纯产物,得到标题化合物(140mg ;24%收率)。
[0660] 实施例261
[0661] (2S,2/ S)-4,4/ _(4,4' _(1-(4_ 叔丁基苯基)_1Η_ 吡咯-2,5_ 二基)双(4,
1-亚苯基))双(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
[0662] 在室温下向实施例26Η的产物(135mg,0.164mmol)于二氯甲烷(2ml)的溶液中添加TFA (0.60ml)。在3小时后,除去溶剂,残余物在水和25%异丙醇:CHCl3之间分配;用NaHCO3中和。有机相被干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。在接下来的反应中直接使用残余物(98mg ;96%收率)。
[0663] 实施例26J
[0664] (2S,2 ' S)-l, I ' -((2S,2 ' S)-2,2 ' -(4,4 ; -(4,4 ; -(1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯-2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2- 二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0665] 在室温下向实施例261的产物(98mg,0.158mmol)于DMF(2ml)的溶液中添加
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3_ 甲基丁酸(61mg,0.347mmol), EDAC(66mg,0.347mmol)和
1-羟基苯并三唑水合物(53mg,0.347mmol)。在3小时后,随乙酸乙酯和水,将混合物转移到分液漏斗。有机相被浓缩并且残余物通过色谱法提纯(0% -4%甲醇:二氯甲烷的1%梯度洗脱),而得到期望材料,为浅黄色固体(70mg ;30%收率)。
[0666] 1HNMR (MeOH-d4 ;400ΜΗζ): δ 7.55-7.30(m,6H),7.25-6.96(m,8H),6.45(s,2H),
5.12 (dd, J = 5.43,5.43Hz,2H),4.20 (d, J = 7.26Hz,2H),4.02-3.90 (m, 2H),3.85-3.80 (m,2H),3.64 (s,6H),2.36-1.93 (m, I OH),1.31 (s,9H),0.97-0.86 (m, 12H).[0667] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下 ,标题化合物显示出小于约
0.1nM 的 EC5tl 值。
[0668] 实施例27
[0669] (2S,2 ' S)-l, I ' _((2S,2 ' S)_2,2 ' -(4,4 ' -(4,4 ' _((2S,3R,4R,5S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二甲氧基吡咯烷-2,5-二基)双(4,1_亚苯基))双(1H-咪唑-4,
2- 二基))双(卩比咯烧-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二
甲酯
[0670]
Figure CN102333772BD01061
[0671] 实施例27Α
[0672] (2S,3R,4R,5S)-2,5_ 双(4_ 溴苯基)_1_ (4_ 氟苯基)吡咯烷 _3,4_ 二醇
[0673] 3,4-0-异亚丙基-0-甘露糖醇(2.248,10.08!1111101)于2: I甲醇-二氯甲烷(45ml)的溶液用碘代苯双乙酸盐(diacetate) (7.95g, 24.19mmol)处理,随后在室温下搅拌5小时。通过旋转蒸发浓缩混合物并且将残余物溶解在0.1M硫酸水溶液(20.6ml)中,随后在室温下搅拌18小时。通过添加固体碳酸氢钠调节混合物至pH 6。混合物然后顺序地用 4-氟苯胺(1.96ml, 20.16mmol),4-溴苯基硼酸(3.64g, 18.14mmol),和无水乙醇(40ml)处理。然后在回流下在油浴(110°C )中加热混合物20小时。将深棕褐色混合物冷却至室温,在真空中浓缩。在乙酸乙酯(IOOml)中吸收残余物,用水(50ml),0.33M磷酸三钾水溶液(2X50ml),和盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,通过旋转蒸发浓缩滤液至深红褐色油。将油溶解在二氯甲烷-己烷中,在真空中浓缩,在真空中干燥而得到深棕褐色泡沫。用10%至15%乙酸乙酯/ 二氯甲烷的分步梯度洗脱,通过硅胶快速色谱法提纯,得到纯产物,为黄色固体(1.216g,24% )。
[0674] 实施例27B
[0675] (2S,3R,4R,5S)-2,5_ 双(4_ 溴苯基)-1-(4_ 氟苯基)_3,4_ 二甲氧基吡咯烷
[0676] 在氮气气氛下将实施例27A的产物(237mg,0.467mmol)溶解在THF(3ml)和DMF(Iml)的混合物中,并且冷却至0°C。按部分地添加60%氢化钠在矿物油中的分散体(56.lmg,1.402 mmol),并且在0°C搅拌混合物15分钟。然后添加纯的碘甲烷(65微升,
1.028mmol),移去冷却浴,并且在室温下搅拌反应物14.5小时。在乙酸乙酯(50ml)中稀释反应物,用饱和氯化铵水溶液(25ml),水(2X25ml),和盐水(25ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相,过滤,通过旋转蒸发浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法,用30%己烷/ 二氯甲烷洗脱,提纯黄色残余物,得到标题化合物,为白色泡沫(206mg,82% )。
[0677] 实施例27C
[0678] (2S,3R,4R,5S) -1- (4_ 氟苯基)-3,4- 二甲氧基 _2,5_双(4_ (4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2- 二氧杂环戍硼烧-2-基)苯基)批咯烧
[0679] 向氮气吹扫的烧瓶添装实施例27B的产物(204mg,0.381mmol),联硼酸频那醇酯(bis(pinacalato)diboron)(242mg,0.953mmol),乙酸钾(112mg,1.143mmol),和无水二氧六环(2ml)。用氮气鼓泡混合物30分钟,添加I, I '-双(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂铁-二氯化IE (II) 二氯甲烧络合物(31.1mg, 0.038mmol),再次用氮气鼓泡混合物5分钟,在油浴中在85°C加热6小时。通过硅藻土 545的小型床真空过滤反应物,充分用5%甲醇/ 二氯甲烷洗涤所收集的固体,在真空中浓缩滤液,向残余物中追加二氯甲烷/己烧,得到棕褐色固体。用5%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯,得到标题化合物,为赭色固体(238mg,99% )。
[0680] 实施例27D
[0681] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(4,4' -(4,4' -((2S,3R,4R,5S)-1-(4_ 氟苯基)_3,
4-二甲氧基吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-4,2-二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0682] 氮气吹扫的5-mL微波管填装有实施例27C的产物(237mg,0.377mmol),实施例26D的产物(298mg,0.941mmol),和无水乙酉享(1.5ml)和甲苯(1.5ml)的混合物。进行超声处理(sonicated),获得混池的橙色混合物,添加IM碳酸钠水溶液(0.941ml, 0.94ImmoI),和用氮气鼓泡20分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂铁-二氯化钯(II) 二氯甲烷络合物(30.8mg,0.038mmol),再次用氮气鼓泡混合物5分钟,用铝钳口瓶盖(crimp cap)密封反应试管,在搅拌下在100°C在微波反应器中加热I小时。将反应物冷却至室温,在乙酸乙酯(75ml)中稀释,用水(2X25ml)和盐水(25ml)洗涤,用无水硫酸镁干燥有机相,过滤,通过旋转蒸发浓缩滤液至暗黄色固体。用4%甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯,得到标题化合物,为黄色固体(221mg,69% )。
[0683] 实施例27E
[0684] (S) -A, A1 -(4,4' _ ((2S, 3R, 4R, 5S)-1-(4_ 氣苯基)-3,4_ 二甲氧基批略烧-2,
5- 二基)双(4,1-亚苯基))双(2-(⑶-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)
[0685] 实施例27D的产物(147.5mg,0.174mmol)于无水二氯甲烷(2ml)的溶液在氮气下用TFA(ImL)处理并且在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂并且追加1: 10 二氯甲烷-己烷(3 X 50ml),得到浅黄色固体(193mg)。将固体TFA盐溶解在无水甲醇(15ml)中,用干燥 Amberlite IRA-400 (OH)树脂(1.66g,先用去离子水(3 X 25ml)和甲醇(3 X 25ml)洗涤IOg的湿树脂(Supelco),然后在真空中干燥)处理,并且在室温下搅拌2小时。然后真空过滤混合物,用甲醇充分洗涤所收集的树脂,通过旋转蒸发浓缩滤液,向残余物中追加1: 10 二氯甲烧-己烧,得到标题化合物,浅黄色固体(94mg,0.145_31,83% )。
[0686] 实施例27F
[0687] (2S,2 ' S)-l, I ' _((2S,2 ' S)_2,2 ' -(4,4 ' -(4,4 ' _((2S,3R,4R,5S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二甲氧基吡咯烷-2,5-二基)双(4,1_亚苯基))双(1H-咪唑-4,2- 二基))双(卩比咯烧-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烧-2,1- 二基)二氨基甲酸二甲酯
[0688] 在烘干的圆底烧 瓶中,在氮气下将实施例27E的产物(92mg,0.142mmol)溶解在DMF(Iml)和DMSO(Iml)的混合物中并且将溶液冷却至0°C。顺序地添加(S)_2_(甲氧基羰基氨基)_3_ 甲基丁酸(53.5mg,0.305mmol),EDAC(61.lmg,0.312mmol),1-轻基苯并三唑水合物(47.8mg,0.312mmol),和N-甲基吗啉(47微升,0.426mmol)。移去冷却浴并且在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物,用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml),水(2X25ml),和盐水(25ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,通过旋转蒸发浓缩滤液。用5%甲醇/ 二氯甲烷洗脱通过硅胶快速色谱法提纯,得到标题化合物,为浅黄色固体(78mg, 56% ) ο
[0689] 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 0.86(dd, J = 17.67,6.72Hz, 12H) ,0.97-1.37 (m,3H),1.41-2.29(m, 11H) ,3.53(s,6H) ,3.69-3.86(m,4H),4.04 (q,J = 8.02Hz,2H),4.12-4.23 (m, 2H),5.07 (d, J = 3.80Hz,2H),5.35-5.48 (m, 2H) ,6.31 (dd, J = 9.16,4.39Hz,2H) ,6.74 (t, J = 8.89Hz,2H) ,7.12-7.71 (m, 12H) , 11.53-12.31 (m,2H) ;MS (ESI+) m/z963 (M+H) +.[0690] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0691] 实施例28
[0692] (2S,2/ S)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(5,5' - ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷_2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0693]和
[0694] (2S,2/ S)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(5,5' - ((2S,5S)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷_2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0695]
Figure CN102333772BD01091
[0696] 实施例28Α
[0697] I,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4_ 二酮
[0698] 在室温下在氮气气氛下在苯(151ml)中合并氯化锌(27.4g, 201mmol), 二乙胺(15.6ml, 151mmol)和叔丁醇(14.4ml, 151mmol),并且搅拌 2 小时。添加 1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(30.lg, 151mmol)和2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(28g, IOlmmol)。强力搅拌该混合物20小时,通过过滤收集固体产物并且用苯、水、甲醇和二氯甲烷冲洗。固体在真空烘箱中干燥。
[0699] 实施例28B
[0700] I,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4- 二醇
[0701] 在室温下,实施例28A的产物(5.75g,14.48mmol)被溶解在乙醇(150mL)中并且在5分钟内分批用硼氢化钠(1.21g,31.9mmol)处理。在70°C加热溶液I小时并且然后冷却至室温,用水猝灭,萃取到乙酸乙酯中,用硫酸钠干燥,浓缩至干燥而得到4.81g(83% )的灰白色固体。
[0702] 实施例28C
[0703] 二甲烷磺酸I,4-双(4-氯-3-硝基苯基)丁烷-1,4_ 二基酯
[0704] 在室温下实施例28B的产物(4.81g,11.99mmol)和三乙胺(5.85ml,42.0mmol)被溶解在二氯甲烷(80ml)中并且在10分钟内用甲磺酰氯(2.34ml, 30.0mmol)滴加处理。搅拌所得的溶液2小时,然后浓缩至干燥并且直接用于下一步。
[0705] 实施例28D
[0706] 1-(4_叔丁基苯基)_2,5_双(4_氣_3_硝基苯基)批略烧
[0707] 在DMF (30ml)中打浆实施例28C的产物(6.6g,11.84mmol)并且添加4-叔丁基苯胺(18.7ml,118mmol),在55°C加热溶液2小时,然后冷却并且倒入水中,萃取到二氯甲烷中。有机物被浓缩并且用0-5%乙酸乙酯/己烷洗脱,在硅胶120g柱上通过色谱法提纯残余物而得到4.41g(72% )的稠油。
[0708] 实施例28E
[0709] 4,4' -(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷_2,5-二基)双(N_(4_甲氧基苄基)_2_硝基苯胺)
[0710] 将实施例28D的产物(4.41g,8.57mmol)纯粹地与对甲氧基苄胺(8.93ml,68.6mmol)合并,在145°C加热I小时。用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。滤液用0.5M HCl,然后用NaHCO3溶液,然后用盐水洗涤,浓缩和用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(80g柱)上通过色谱法提纯,而得到4.13g(67% )的橙色泡沫状固体。
[0711] 实施例28F
[0712] 4,4/ -(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(N1-(4-甲氧基苄基)苯-1,
2- 二胺)
[0713] 实施例28E的产物(2g,2.79mmol)被溶解在THF (15ml),乙醇(15ml),和乙酸乙酯(5ml)的混合物中,然后通过THF浆液添加氧化钼(0.254g,1.12mmol)。排空烧瓶并且用氮气吹扫两次,然后排空并且通向氢气气球。在室温搅拌该混合物20小时,然后通过硅藻土过滤,浓缩,用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱在硅胶(80g柱)上通过色谱法提纯,而得到第一峰的反式产物0.508g(28% )。
[0714] 实施例28G
[0715] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' _(5,5' - (1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0716] 在室温下实施例28F的产物(0.422g,0.643mmol)和二异丙基乙胺(0.674ml,
3.86mmol)被溶解在DMSO(6ml)中并且用S-Boc-脯氨酸(0.319g, 1.48mmol),随后用HATU(0.514g,1.35mmol)处理。溶液在室温下搅拌I小时,然后用水稀释,并且固体产物被滤出,用0-50%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯,而得到0.565g(84% )的黄色固体。
[0717] 实施例28H
[0718] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' _(5,5' - (1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(2-氨基-5,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0719] 在室温下实施例28G的产物(0.565g,0.538mmol)被溶解在二氯甲烷(5ml)和水(0.25ml)中,在2分钟内分批用DDQ(0.244g,1.076mmol)处理。混合物用碳酸氢钠溶液稀释,萃取到二氯甲烷中,浓缩,用0-15%甲醇/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯,而得到0.355g(81% )的黄色固体。
[0720] 实施例281
[0721] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' _(5,5' - (1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0722] 实施例28H的产物被溶解在纯乙酸(3ml)中并且在72°C加热2小时。溶液被浓缩并且然后倒入水中,用碳酸氢钠调节PH至约7-8。产物萃取入二氯甲烷中,浓缩和用0-5%甲醇/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯,而得到0.185g(55% )的浅黄色固体。
[0723] 实施例28J
[0724] (S) -5,5 ; - (1- (4-叔丁基苯基)吡咯烷_2,5_ 二基)双(2_ (⑶-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
[0725] 在室温下实施例281的产物(0.204g,0.264mmol)被溶解在THF (2ml)中,用4M盐酸/ 二氧六环(2ml)处理。浓缩混合物至干燥并且直接用于下一步。
[0726] 实施例28K[0727] (2S,2/ S)_l,l' -((2S,2/ S)_2,2' -(5,5r - ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0728]和
[0729] (2S,2/ S)_l,l' -((2S,2/ S) -2,2' _(5,5' - ((2S,5S)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷_2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0730] 在室温下实施例28J的产物(0.150g,0.261mmol)和二异丙基乙胺(0.365ml, 2.09mmol)被溶解在DMSO(3ml)中,并且用⑶_2_(甲氧基羰基氨基)_3_甲基丁酸(0.105g,0.601mmol),随后用HATU(0.204g,0.536mmol)处理。溶液在室温下搅拌I小时,然后用水稀释并且固体产物被滤出,用0-8%甲醇/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯,而得到0.143g(60% )的黄色固体。
[0731] 1H NMR(400MHz,DMS0-D6) δ ppm0.75-0.92 (m, 12H) 1.07(s,9H) 1.64-1.76 (m,2H) 1.85-2.04(m,6H)2.12-2.26 (m,4H) 2.43 (dd, J = 7.75,4.07Ηζ,2Η)3.53 (s,6Η)3.76-3.87 (m, 4H) 4.04 (dd, J = 11.49,6.51Ηζ,2Η)5.12 (t,J = 7.59Ηζ,2Η)5.35 (d, J=3.25Ηζ,2Η)6.25 (d, J = 8.46Ηζ,2Η)6.85-6.96 (m, 2Η) 7.07 (t, J = 7.97Ηζ,2Η)7.19 (S,1Η)7.28 (d, J = 8.35Ηζ,3Η)7.38 (dd, J = 8.19,1.90Hz,1Η) 7.46 (d,J = 8.13Ηζ,1Η) 11.97-12.09 (m, 2Η).[0732] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0733] 实施例29
[0734] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0735]和
[0736] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0737]
Figure CN102333772BD01111
[0738] 实施例29A[0739] 2, 5-双(4-氣-3-硝基苯基)-1-(4-氣苯基)批略烧
[0740] 纯粹地合并实施例28C的产物(2.9g,5.2mmol)和4-氟苯胺(5.0ml, 52.0mmol),在45°C加热20小时,然后冷却和倒入水中并且萃取到二氯甲烷中。有机物被浓缩,用0-5%乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(120g柱)上通过色谱法提纯残余物而得到0.59g(24%)的稠油。
[0741] 实施例29B
[0742] 4,4' -(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺)
[0743]实施例 29A 的产物(0.88g, 1.86mmol)与 4- 甲氧基苄胺(3.64ml, 28.0mmol)合并,在微波反应器中在145°C加热I小时。用二氯甲烷稀释混合物并且过滤。浓缩滤液和用
0-60%乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶(330g柱)上通过色谱法提纯而得到0.79g(62%)的橙色泡沫固体。
[0744] 实施例29C
[0745] 4,4' -(1-(4-氟苯基)批咯烧-2,5-二基)双(2-硝基苯胺)
[0746] 在室温下实施例29B的产物(0.78g,1.15mmol)被溶解在二氯甲烷(IOml)中,用TFA(1.8ml, 23.0mmol)处理3小时。残余物被浓缩,在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。有机物被浓缩和用二氯甲烷洗脱在硅胶(40g柱)上通过色谱法提纯而得到0.218g(43% )的反式异构体。
[0747] 实施例29D
[0748] 4,4' -(1-(4-氣苯基)批略烧-2,5-二基)二苯-1,2-二胺
[0749] 实施例29C的产物(0.218g,0.50mmol)被溶解在DMF (5ml)中,然后通过THF浆液添加氧化钼(0.226g,0.99mmol)。排空烧瓶并且用氮气吹扫两次,然后排空并且通向氢气气球。在室温搅拌该混合物20小时。溶液直接用于下一步而不提纯。
[0750] 实施例29E
[0751] (2S, 2' S)-叔丁基2, 2' -(5,5' -(1-(4-氣苯基)批略烧-2, 5-二基)双(2-氛基-5,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0752] 实施例29D的产物的粗制DMF溶液用二异丙基乙胺(0.296ml,1.70mmol)和S-Boc-脯氨酸(0.192g,0.89臟01),随后用TU(0.322g,0.85mmol)处理。溶液在室温下搅拌1.5小时,然后用水稀释并且固体产物被滤出,用0-3%甲醇/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.235g(72% )的黄色固体。
[0753] 实施例29F
[0754] (2S,2' S)-叔丁基 2,2, -(5,5 ; - (1-(4- 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))二吡咯烷-1-甲酸酯
[0755] 实施例29E的产物被溶解在纯乙酸(2ml)中,在60°C加热I小时。溶液被浓缩并且然后倒入水中并且用碳酸氢钠调节PH至约7-8。产物萃取入二氯甲烷中,浓缩,用0-20%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.124g(55%)的浅黄色固体。
[0756] 实施例29G
[0757] (S) -5, 5 ' -(1-(4-氣苯基)批略烧-2,5- 二基)双(2-((S)- 批略烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)
[0758] 在室温下实施例29F的产物(0.120g,0.163mmol)被溶解在二氯甲烷(2ml)中,用TFA(ImL)处理。浓缩混合物至干燥,溶于25%异丙醇/ 二氯甲烷并且用碳酸氢钠溶液洗涤。所得的固体被滤出和干燥,并且有机物被浓缩和干燥而得到标题化合物(0.062g,72%收率)的灰白色固体。
[0759] 实施例29H
[0760] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0761]和
[0762] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0763] 在室温下实施例29G的产物(0.062g,0.116mmol)和二异丙基乙胺(0.1Olml,0.58mmol)被溶解在DMS0(2mL)中,并且用⑶_2_(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.051g,0.289mmol),随后用HATU(0.092g,0.243mmol)处理。溶液在室温下搅拌I小时,然后用水稀释并且固体产物被滤出,用0-7%甲醇/ 二氯甲烷洗脱在硅胶(12g柱)上通过色谱法提纯而得到0.021g(21% )的黄色固体。
[0764] 1HMffiUOOMHz, DMS0-D6) δ ppm0.78-0.90 (m, 12H) 1.70 (s, 2H) 1.87-2.03 (m,6H) 2.13-2.26 (m, 4H) 2.54-2.62 (m,2H) 3.54 (s,6H) 3.82 (s,4H) 4.03-4.11 (m,2H) 5.09-5.18 (m, 2H) 5.32-5.42 (m, 2H) 6.28 (dd, J = 8.89,4.34Hz,2H) 6.70-6.80 (m,2Η)7.01-7.10 (m, 2Η) 7.20(d, J = 9.32Hz, 1Η) 7.27-7.34 (m, 3Η) 7.38(dd, J = 8.13,2.71Hz,1Η) 7.45 (d, J = 8.02Hz, 1Η) 12.03 (s, 2Η).[0765] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0766] 实施例30
[0767] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2S,5S)_1_(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0768]
Figure CN102333772BD01131
[0769] 在Chirapak IA柱上,用己烷/EtOH/MeOH/1,2-二氯乙烷/ 二乙胺的混合物(25/25/25/25/0.1)洗脱,通过手性色谱提纯实施例29H的产物。
[0770] 1H NMR(400MHz, DMS0-D6) δ ppm0.75-0.89 (m, 12H) 1.64-1.73 (m, 2H) 1.85-2.03 (m,6H) 2.12-2.24(m,4H)2.81-2.90 (m, 2H) 3.52(s,6H) 3.76-3.87 (m,4H)4.01-4.09 (m,2H) 5.08-5.16 (m, 2H) 5.34 (q, J = 6.65Hz,2H) 6.26 (dd, J = 9.05,4.50Hz,2H) 6.67-6.78 (m,2H)7.03 (t, J = 8.02Hz,2H)7.20 (s, 1H) 7.24-7.32 (m, 3H) 7.36 (d, J = 8.13Hz, 1H)7.44 (d,J = 7.92Hz, 1H) 12.01-12.07 (m, 2H).[0771] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0772] 实施例31
[0773] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' -(5,5' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2- 二基))双(吡咯烷-2,1- 二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0774]
Figure CN102333772BD01141
[0775] 在Chirapak IA柱上,用己烷/EtOH/MeOH/Ι,2_ 二氯乙烷/ 二乙胺的混合物(25/25/25/25/0.1)洗脱,通过手性色谱提纯实施例29H的产物。
[0776] 1H NMR(400MHz,DMS0-D6) δ 卯m 0.74-0.93 (m,12H) 1.69 (t,J = 9.65Hz,2H) 1.82-2.06 (m, 6H) 2.09-2.26 (m, 4H) 3.04-3.23 (m, 2H) 3.52 (s,6H) 3.73-3.90 (m,4H) 4.06 (t, J = 8.46Hz,2H) 5.05-5.21 (m,2H) 5.29-5.44 (m,2H) 6.21-6.32 (m,2H) 6.67-6.86 (m, 2H) 7.05 (t, J = 8.78Hz, 2H) 7.18 (s, 1H) 7.23-7.33 (m, 3H) 7.37 (d, J =8.13Hz, 1H)7.45 (d, J = 8.02Hz, 1H) 12.04 (d, J = 14.96Hz,2H).[0777] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0778] 实施例32
[0779] (1R,4R)-1,4_ 双(4_ 硝基苯基)丁烷 _1,4_ 二醇
[0780]
Figure CN102333772BD01142
[0781]在 23°C 向(S)-㈠-α,α - 二苯基-2-吡咯烷甲醇(2.71g, 10.70mmol)中添加THF(80ml)。在30秒内非常稀的悬浮液用硼酸三甲酯(1.44g,13.86mmol)处理,在23°C混合所得的溶液I小时。溶液被冷却至16-19°C,和在3-5分钟内经由注射器滴加N,N- 二乙苯胺硼烷(21.45g,132mmol)(小心:猛烈的H2析出),同时内部温度被维持在16_19°C。在15min后,H2析出已经停止。向单独的容器中,添加实施例1A的产物(22.04g,95wt%,63.8mmol),随后添加THF(80ml),而形成橙色浆液。在冷却浆液至11°C后,在3_5分钟内通过套管将硼烷溶液转移到二酮浆液中。在这期间,浆液的内部温度升高到16°C。添加完成后,反应被维持在20-27°C达另外的2.5小时。在反应完成后,将混合物冷却至5°C,并且在5-10min内滴加甲醇(16.7g,521mmol),保持内部温度< 20°C (注意:猛烈的H2析出)。在温升已经停止(大约IOmin)后,将温度调节到23°C,混合反应物直到固体已经完全溶解。添加乙酸乙酯(300ml)和IM HCl (120ml),分配各相。有机相然后依次用IM HCl (2X 120ml),H20(65ml),和10% NaCl水溶液-5ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥,过滤,和在真空中浓缩。在浓缩期间产物结晶。浆液被升温至50°C,在15min内添加庚烷(250ml)。然后在23°C使浆液混合30分钟并且过滤。湿滤饼用3:1庚烷:乙酸乙酯(75ml)洗涤,在45°C干燥橙色结晶固体24小时,而得到标题化合物(15.35g,99.3 % ee,61 %收率),其被11 %的内消旋异构体污染(相对于dl异构体)。
[0782] 实施例33
[0783] (IS, 4S)-1,4-双(4_ 硝基苯基)丁烧 _1,4- 二醇
[0784]
Figure CN102333772BD01151
[0785] 用(R)-(-)-α,α - 二苯基_2_吡咯烷甲醇代替(S) _㈠-α,α - 二苯基_2_吡咯烧甲醇,实施例1A的产物(30g,95wt%,91.4mmol)经受实施例32中所述的条件,而得到标题化合物(20.14g,> 99.55ee,61%收率),其被9.7%的内消旋异构体污染(相对于dl异构体)。
[0786] 实施例34
[0787] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0788]和
[0789] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0790]
Figure CN102333772BD01152
[0791] 实施例34Α
[0792] 1-(4-叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基)吡咯烷
[0793] 在50°C在氮气下,在DMF(40ml)中搅拌实施例1C的产物(3.67g,7.51mmol)和
4-叔丁基苯胺(11.86ml,75mmol)4小时。所得的混合物被稀释到乙酸乙酯中,用IM HCl处理,搅拌10分钟和过滤而除去固体。用盐水洗涤滤液有机层两次,用硫酸钠干燥,过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(5%至30% )洗脱,通过色谱法提纯残余物而得到固体。固体在最少量的1: 9乙酸乙酯/己烷中研磨而得到浅黄色固体,为反式和顺式异构体的混合物(1.21g,36% )。
[0794] 实施例34B
[0795] 4,4/ _((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺
[0796]和
[0797] 4,4/ _((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺
[0798] 在50mL耐压瓶中 向实施例34A的产物(1.lg, 2.47mmol)于乙醇(20ml)和THF(20ml)的溶液中添加Pt02(0.22g,0.97mmol),在30psi氢气下在室温下搅拌I小时。使混合物通过尼龙膜过滤并且蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(20%至60% )洗脱,通过色谱法提纯残余物。标题化合物作为两个立体异构体中的第一个被洗脱(反式异构体,0.51g,54% )。
[0799] 实施例34C
[0800] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(4,4/ _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷 _2,
5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0801]和
[0802] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(4,4/ _ ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷 _2,
5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0803] 向实施例34B的产物(250mg,0.648mmol),(S) _1_(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(307mg, 1.427mmol)和 HATU(542mg,1.427mmol)于 DMSO(IOml)的混合物中添加 Hunig 碱(0.453ml, 2.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物I小时。混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(10%至50%)洗脱,通过色谱法提纯残余物而得到标题化合物(500mg,99% )。
[0804] 实施例34D
[0805] (2S,2/ S)-N,N' _(4,4' -((2S,5S)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,2' S)-N,N' _(4,4' -((2R,5R)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5- 二基)双(4,1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺
[0806] 向实施例34C的产物(498mg,0.638mmol)于二氯甲烷(4ml)中添加TFA (6ml)。在室温下搅拌反应混合物I小时和在真空中浓缩。在3: ICHCl3:异丙醇和饱和NaHCO3水溶液之间分配残余物。水层再次通过3: ICHCl3:异丙醇萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并且浓缩而得到标题化合物(345mg,93% )。
[0807] 实施例34E
[0808] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0809]和
[0810] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' _(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯[0811]在 DMF(2ml)中合并实施例 34D 的产物(29.0mg,0.050mmol), (S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3_ 甲基丁酸(19.27mg,0.1lOmmol),EDAC (21.09mg,0.llOmmol),HOBt (16.85mg,0.1lOmmol)和N-甲基吗啉(0.027ml,0.250mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤两次,用硫酸钠干燥,过滤和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(50%至80% )洗脱,通过色谱法提纯残余物而得到固体。固体用乙酸乙酯/己烧研磨而得到标题化合物(13mg,29% )。
[0812] 1H Mffi(400MHz,DMS0-D6)Sppm 0.85-0.95 (m,12H) 1.11 (s,9H) 1.59-1.65 (m,2H) 1.79-2.04(m,8H)2.10-2.18(m,2H)2.41-2.46 (m, 2H) 3.52(s,6H) 3.57-3.67 (m,2H) 3.76-3.86 (m, 2H) 4.00 (t, J = 7.56Hz, 2H) 4.39-4.46 (m, 2H) 5.15 (d, J = 7.00Hz,2H)6.17 (d, J = 7.70Hz,2H)6.94 (d, J = 8.78Hz,2H)7.13 (d, J = 7.37Hz,4H)7.30 (d, J =
8.20Hz,2H)7.50(d,J = 8.24Hz,4H)9.98(s,2H) ; (ESI+) m/z 895 (M+H) +.[0813] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0814] 实施例35
[0815] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0816]
Figure CN102333772BD01171
[0817] 在Chiralpak AD-H半制备柱上,用己烷:(2: I异丙醇:EtOH)的2: I混合物洗脱,通过手性色谱提纯实施例34E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的
第一个。
[0818] 1HNMR (400MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.88 (d, J = 6.61Hz,6H) 0.93 (d,J = 6.72Hz,6H) 1.ll(s,9H)1.63(d,J = 5.42Hz, 2H) 1.80-2.04 (m, 8H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.44-2.47 (m,2H) 3.52 (s,6H) 3.59-3.66 (m, 2H) 3.77-3.84 (m, 2H) 4.02 (t, J = 8.40Hz,2H) 4.42 (dd, J =7.86,4.83Hz,2H)5.14 (d, J = 6.18Hz,2H)6.17 (d, J = 8.67Hz,2H)6.94 (d, J = 8.78Hz,2H)7.13 (d, J = 8.46Hz,4H)7.31 (d, J = 8.35Hz,2H)7.50 (d, J = 8.35Hz,4H)9.98(s,2H).[0819] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0820] 实施例36
[0821] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' - ((2R,5R)-1-(4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0822]
Figure CN102333772BD01181
[0823] 在Chiralpak AD-H半制备柱上,用己烷:(2: I异丙醇:EtOH)的2: I混合物洗脱,通过手性色谱提纯实施例34E的产物。标题化合物是洗脱的两个非对应异构体中的
第二个。
[0824] 1H NMR (400MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.87 (d, J = 6.51Ηζ,6Η)0.92 (d, J = 6.72Hz,6Η) 1.ll(s,9H)1.63(d,J = 5.53Hz,2Η) 1.82-2.04 (m,8Η) 2.09-2.18 (m,2Η) 2.41-2.47 (m,2Η) 3.52 (s,6Η) 3.58-3.67 (m, 2Η) 3.75-3.84 (m, 2Η) 4.02 (t, J = 7.26Ηζ,2Η) 4.43 (dd, J =
7.92,4.88Ηζ,2Η)5.14 (d, J = 6.18Ηζ,2Η)6.17 (d, J = 8.78Ηζ,2Η)6.94 (d, J = 8.67Ηζ,2Η)7.12 (d, J = 8.46Ηζ,4Η)7.31 (d, J = 8.35Ηζ,2Η)7.49 (d, J = 8.46Ηζ,4Η)9.98(s,2H).[0825] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM 的 EC5tl 值。
[0826] 实施例37
[0827] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,
1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0828]
Figure CN102333772BD01182
[0829] 实施例37A
[0830] (S)-2,5-二氧代吡 咯烷-1-基2-(甲氧基羰基氨基)_3_甲基丁酸酯
[0831] 向(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3_甲基丁酸(19.66g,112mm0l)和N-羟基琥珀酰亚胺(13.29g, 116mmol)的混合物中添加乙酸乙酯(250ml),将混合物冷却至0_5°C。添加二异丙基碳二亚胺(13.88g,llOmmol),在0-5°C搅拌反应混合物约I小时。将反应混合物升温至室温。过滤固体(二异丙基脲副产物),用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩该滤液至油。将异丙醇(200mL)添加到油中,加热混合物至约50°C,获得均匀溶液。冷却后,形成结晶固体。固体被过滤并且用异丙醇(3X20ml)洗涤和干燥,而得到标题化合物,为白色固体(23.28,77%收率)。
[0832] 实施例37B
[0833] (S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3_甲基丁酰基)吡咯烷_2_甲酸
[0834]在 10 分钟内向 L-脯氨酸(4.44g,38.6mmol),水(20ml),乙腈(20ml)和DIEA(9.5g,73.5mmol)的混合物中添加实施例37A的产物(10g,36.7mmol)于乙腈(20ml)的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。溶液在真空条件下浓缩而除去乙腈。向所得的澄清水溶液中添加6N HCl (9ml)直到pH-2。将溶液转移到分液漏斗并且添加25%NaCl (10ml),用乙酸乙酯(75ml)萃取混合物,然后再次用乙酸乙酯(6 X 20ml)萃取,合并的提取物用25% NaCl (2X IOml)洗涤。蒸发溶剂,而得到稠油。添加庚烷和蒸发溶剂,而得到泡沫,其在高真空下干燥。添加二乙醚和蒸发溶剂,而得到泡沫,其在高真空下干燥而得到标题化合物(10.67g),为白色固体。
[0835] 还可以根据以下工序制备实施例37B的化合物:
[0836] 向烧瓶中装入L-纟颜氨酸(35g, 299mmol), IN氢氧化钠溶液(526ml, 526mmol)和碳酸钠(17.42g,164mmol)。搅拌该混合物15分钟来溶解固体,然后冷却至15°C。慢慢地添加氯甲酸甲酯(29.6g,314mmol)至反应混合物。然后在室温搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至15°C和用浓HCl溶液将pH调节到〜5.0。添加IOOml的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF),继续调节PH直到pH达到〜2.0。添加150ml的2-MeTHF和搅拌该混合物15分钟。分离各层,水层用IOOml的2-MeTHF萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥和过滤,将Na2SO4滤饼用50ml的2-MeTHF洗涤 。产物溶液被浓缩至〜100ml,追加120ml的IPAc两次。慢慢地装入250mL的庚烷,然后浓缩混合物的体积至300mL。加热混合物至45°C,装入160ml的庚烷。在2小时内将混合物冷却至室温,搅拌30分钟,过滤并且用2-MeTHF/庚烷混合物(I: 7,80ml)洗涤。在55°C干燥湿滤饼24小时而得到47.1g的Moc-L-Val-OH产物,为白色固体(90% )。
[0837] Moc-L-Val-OH(150g,856mmol),HOBt 水合物(138g,899mmol)和 DMF (1500ml)被装入烧瓶。搅拌该混合物15分钟而得到澄清溶液。装入EDC盐酸盐(172g,899mm0l)并且混合20分钟。将混合物冷却至13°C,装入(L)-脯氨酸苄基酯盐酸盐(207g,856mmol)。然后在30分钟内装入三乙胺(109g,1079mmol)。在室温混合所得的悬浮液1.5小时。将反应混合物冷却至15°C,在1.5小时内装入1500ml的6.7% NaHCO3,随后在60分钟内添加1200ml的水。在室温搅拌该混合物30分钟,过滤并且用水/DMF混合物(I: 2,250ml)洗涤,然后用水(1500ml)洗涤。在55°C干燥湿滤饼24小时而得到282g的产物,为白色固体(90% )。
[0838] 所得的固体(40g)和5% Pd/氧化铝被装入Parr反应器,随后装入THF (160ml)。密封反应器,用氮气吹扫(6X20psig),随后氢气吹扫(6X30psig)。用氢气将反应器加压到30psig并且在室温下搅拌大约15小时。使所得的浆液通过GF/F过滤器过滤,浓缩至大约135g溶液。添加庚烷(120ml),搅拌溶液直到固体形成。在添加2_3小时后滴加另外的庚烷(240ml),搅拌浆液大约I小时,然后过滤。固体被干燥,得到标题化合物。
[0839] 实施例37C
[0840] (1R,4R)-1,4_双(4_硝基苯基)丁烷-1,4_ 二基二甲烷磺酸酯
[0841] 将实施例32的产物(5.0lg, 13.39mmol)与2_甲基四氢呋喃(70ml)合并,冷却至-5°C,在30秒内添加N, N-二异丙基乙胺(6.81g, 52.7mmol)。分别地,制备甲磺酸酐(6.0lg, 34.5mmol)于2-甲基四氢呋喃(30ml)溶液并且在3分钟内添加到二醇浆液中,保持内部温度在_15°C和_25°C之间。在-15°C混合5分钟后,移去冷却浴并且使反应慢慢地升温至23°C,混合30分钟。在反应完成后,粗制的浆液直接用于下一步。
[0842] 实施例37D
[0843] (25,55)-1-(4-叔丁基苯基)-2,5_双(4_硝基苯基)吡咯烷
[0844] 在23°C在I分钟内向实施例37C的粗产物溶液(7.35g,13.39mmol)中添加4_叔丁基苯胺(13.4g,90mmOl)。加热反应物至65°C 2小时。在完成后,将反应混合物冷却至23°C,用2-甲基四氢呋喃(IOOml)和IM HCl (150mL)稀释。在分配各相后,有机相用IMHCl (140ml),2-甲基四氢呋喃(50ml),和25wt% NaCl水溶液(IOOml)处理,分配各相。将有机相用25wt% NaCl水溶液(50ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,在真空中浓缩至大约20mL。添加庚烷(30ml)和另外的2-甲基四氢呋喃以便诱发结晶。浆液被进一步浓缩,慢慢地添加另外的庚烷(40ml)和过滤浆液,用2-甲基四氢呋喃:庚烷(I: 4,20ml)洗涤。将固体悬浮在MeOH(46ml)中3小时,过滤,湿固体用另外的Me0H(18ml)洗涤。在45°C在真空烘箱中干燥固体16小时,而得到标题化合物(3.08g,51%两步收率)。
[0845] 实施例37E
[0846] 4,4/ _((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺
[0847] 在氮气流下向160mLParr搅拌器加氢容器中添加实施例37D的产物(2g,
4.49mmoI),随后加入 60ml 的 THF,和 Raney Nickel Grace 2800 (lg, 50wt% (干基))。组装反应器和用氮气(8X20psig)吹扫随后用氢气(8X30psig)吹扫。然后,用氢气加压反应器至30psig,在室温下开始搅拌(700rpm)并且持续总共16小时。使用GF/F Whatman玻璃纤维过滤器通过真空过滤过滤浆液。蒸发滤液,得到浆液,随后添加庚烷,过滤得到粗制的标题化合物,其被干燥,直 接用于下一步。
[0848] 实施例37F
[0849] (2S,2/ S)-l, I' -((2S,2/ S) -2,2' -(4,4' _ ((2S,5S) _1_ (4_ 叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基)双(氮烷二基)双(氧代亚甲基))双(吡咯烷_2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷_2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0850]向实施例 37E 的产物(1.64g,4.25mmol)于 DMF (20ml),实施例 37B 的产物(2.89g,10.63mmol),和 HATU (4.04g, 10.63mmol)于 DMF (150mL)的溶液中添加三乙胺(1.07g,
10.63mmol),在室温搅拌该溶液90分钟。向反应混合物中倒入20ml的水,和过滤所获得的白色沉淀物,固体用水(3X5ml)洗涤。吹干固体I小时。粗制材料装载在硅胶柱上,用以乙酸乙酯/庚烷(3/7)开始和以纯乙酸乙酯结束的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出溶剂而得到非常浅的黄色固体,其在45°C在真空烘箱中干燥(用氮气吹扫15小时),得到标题化合物(2.38,61%收率)。
[0851] 1H NMR(400MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.88 (d, J = 6.61Hz, 6H) 0.93 (d, J = 6.72Hz,6H) 1.ll(s,9H)1.63(d,J = 5.42Hz, 2H) 1.80-2.04 (m, 8H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.44-2.47 (m,2H) 3.52 (s,6H) 3.59-3.66 (m, 2H) 3.77-3.84 (m, 2H) 4.02 (t, J = 8.40Hz,2H) 4.42 (dd, J =7.86,4.83Hz,2H)5.14 (d, J = 6.18Hz,2H)6.17 (d, J = 8.67Hz,2H)6.94 (d, J = 8.78Hz,2H)7.13 (d, J = 8.46Hz,4H)7.31 (d, J = 8.35Hz,2H)7.50 (d, J = 8.35Hz,4H)9.98(s,2H).[0852] 备选地,将实施例37E的产物(11.7g,85wt%,25.8mmol)和实施例37B的产物(15.45g, 56.7mmol)悬浮在 EtOAc (117ml)中,添加二异丙基乙胺(18.67g, 144mmol),溶液被冷却至0°C。在单独的烧瓶中,将1-丙烷膦酸环酐(T3P®) (46.0g,50wt%,在EtOAc中,72.2mmol)溶解在EtOAc (58.5ml)中,装入滴液漏斗。在3_4小时内将T3P溶液滴加到该反应混合物并且搅拌直到反应完成。将反应升温至室温,和用1MHC1/7.5wt% NaCl (IOOml)洗涤,然后用5% NaHCO3(IOOml)洗涤,然后用5% NaCl溶液(IOOml)洗涤。溶液被浓缩至大约60ml,添加EtOH(300ml),溶液被浓缩至84g溶液。
[0853] 加热一部分产物(29g)的EtOH溶液至40°C,添加134g40w% Et0H/H20。添加晶种于58被/被% Et0H/H20的浆液,在40°C对其搅拌数小时,然后冷却至0°C。然后过滤浆液,用58被/被% Et0H/H20洗涤。在40-60°C在真空条件下干燥产物,然后通过将水盘放在真空烘箱中进行再水合而得到标题化合物。在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约0.1nM的EC5tl值。
[0854] 实施例38
[0855] (2S,2/ S)-l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0856]
Figure CN102333772BD01211
[0857] 实施例38A
[0858] (IS, 4S)-1,4_双(4_硝基苯基)丁烧_1,4_ 二基二甲烧横酸酷
[0859] 用实施例33的产物代替实施例32的产物,使用实施例37C的方法制备标题化合物。
[0860] 实施例38B
[0861] (2尺,51?)-1-(4-氟苯基)-2,5-双(4_硝基苯基)吡咯烷
[0862] 用4-氟苯胺代替4-叔丁基苯胺,使用实施例37D的方法制备标题化合物。
[0863] 实施例38C
[0864] 4,4/ _((21?,510-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双苯胺
[0865] 在250mL不锈钢耐压瓶中,向实施例38B的产物(2.34g,5.74mmol)于1:1乙醇:THF(60ml)的溶液中添加PtO2 (0.47g,2.06mmol),所得的混合物被置于H2压力(30psi)下,在室温搅拌90分钟。使混合物通过尼龙膜过滤并且在真空中浓缩该滤液。在硅胶上使用0-65%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度通过柱色谱法提纯粗产物,得到固体状标题化合物(0.736g,37% )。
[0866] 实施例38D
[0867] (2S,2/ S)-叔丁基 2,2' -(4,4/ _ ((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷 _2,5_ 二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二吡咯烷-1-甲酸酯
[0868] 向实施例38C的产物(3.54g,10.19mmol),(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷_2_甲酸(5.48g,25.5mmol)和 HATU(9.69g,25.5mmol)于无水 NMP (50ml)的溶液中添加 N, N- 二异丙基乙胺(5.29ml, 30.6mmol),在室温搅拌反应混合物30-45分钟。用水(500ml)稀释反应混合物。过滤沉淀产物并且用水(3X 100ml)、碳酸氢钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤。产物在40°C干燥15小时。使这种材料(8.5g)通过硅胶垫,用乙酸乙酯洗脱,得到白色固体产物(7.9g,99% )。
[0869] 实施例38E
[0870] (2S,2/ S)-N,N' _(4,4' -((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5_ 二基)双(4,
1-亚苯基))二吡咯烷-2-甲酰胺[0871] 向实施例38D的产物(7.9g,10.65mmol)于二氯甲烷(50ml)的溶液中,添加5MHCl于异丙醇的溶液(50ml),并且在室温下搅拌反应混合物16小时。通过旋转蒸发在真空条件下蒸发溶剂,粗制材料在含20%甲醇的二氯甲烷(200ml)中被吸收。将溶液用5%氢氧化铵溶液(90ml),盐水(50ml)洗涤并且用MgSO4干燥。过滤溶液,并且浓缩而得到6.5g的粗产物。这种材料用乙酸乙酯/庚烷(8/2)再结晶,得到标题化合物(5.(-,87%收率)。
[0872] 实施例38F
[0873] (2S,2/ S)_l,r -((2S,2/ S)-2,2' _(4,4' _((2R,5R)-1-(4_ 氟苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷_2,1-二基))双(3,3_ 二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
[0874] 向实施例38E的产物(4.14g,7.64mmol),(S) _2_甲氧基羰基氨基_3,3_ 二甲基-丁酸(3.62g, 19.llmmol)和 EDAC (3.66g,19.llmmol)于无水 DMF (80ml)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.96g,22.93mmol),并且在室温搅拌该溶液4小时。将反应混合物倒入400ml的水中,过滤所获得的白色沉淀物并且用水(3X50ml),碳酸氢钠(50ml),水(50ml)洗涤,在45°C在真空烘箱中用氮气吹扫干燥15小时,得到7.0g的粗产物。粗制材料被装载在硅胶柱(150g 二氧化硅)上并且用以乙酸乙酯/庚烷(7/3)开始并且以乙酸乙酯结束的梯度洗脱。合并期望的级分并且蒸馏出溶剂而得到非常浅黄色的油,将其与MTBE/庚烷(I: 9)研磨I小时。过滤这样获得的白色固体并且在真空烘箱中用氮气吹扫干燥,得到6.1g的产物。固体5.5 g被溶解在16ml的甲醇中并且在500ml烧瓶中将该溶液添加到水(220ml)中。搅拌浆液30分钟,并且通过过滤收集固体,在45°C用氮气吹扫干燥15小时而得到标题化合物(5. 4g)。
[0875] 1H NMR (400MHz,DMS0-D6) δ ppm0.96 (s,18H) 1.64 (d,J = 5.53Hz,2H) 1.78-1.93 (m,6H) 1.94-2.06 (m, 2H) 2.09-2.21 (m,2H)3.54(s,6H)3.59-3.69 (m,2H) 3.72-3.83 (m, 2H) 4.20 (d, J = 8.89Hz,2H) 4.43 (dd, J = 7.92,5.42Hz,2H) 5.16 (d, J =
6.29Hz,2H)6.20 (dd, J = 9.16,4.39Hz,2H)6.77 (t, J = 8.95Hz,2H)7.12 (d, J = 8.57Hz,4H)7.50 (d, J = 8.57Hz,4H)9.99(s,2H).[0876] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约
0.1nM 的 EC5tl 值。
[0877] 实施例39
[0878] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S,5S)-l_(4-氟苯基)-5- [4- (2- {(2S) -1- [N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]
基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0879]和
[0880] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-5- [4- (2- {(2S) -1- [N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]
基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0881]
吡咯烷-2-基 } -1H-咪唑-4-基)苯
-N-(4-{(2R,5R)-l-(4-氟苯吡咯烷-2-基} -1H-咪唑-4-基)苯
Figure CN102333772BD01231
[0882] 实施例39A
[0883] 1-(4-溴苯基)-4- (4-硝基苯基)丁烷-1,4_ 二酮
[0884] 添加苯(108ml)至无水氯化锌(II) (19.62g, 144mmol),随后添加二乙胺(11.16ml,108mmol)和2-甲基丙-2-醇(10.32ml, 108mmol)并且在室温下搅拌2小时。一起添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(20g,72.0mmol)和1-(4-硝基苯基)乙酮(17.83g,108mmol)并且搅拌混合物18小时。添加5%硫酸水溶液(50ml)并且有力地搅拌,然后产物通过过滤收集,用苯,水,甲醇,二氯甲烷冲洗并且在真空条件下干燥,而得到产物(15.0g,58%收率,无色粉末)。
[0885] 实施例39B
[0886] 1-(4-溴苯基)-4- (4-硝基苯基)丁烷-1,4_ 二醇
[0887] 将实施例39A的产物(3.64g,10.05mmol)溶解在乙醇(67ml)中,并且分批添加硼氢化钠(0.837g, 22.llmmol)。在室温下搅拌I小时后,使混合物通过娃藻土(Celite)过滤,并且用甲醇和乙酸乙酯洗涤,滤液被浓缩成固体。该固体被溶解在乙酸乙酯(200mL)中,用IN HCl水溶液(200mL),然后用盐水萃取,并且有机层被干燥和浓缩成无色的油(3.68g,100% ),其在接下来的反应中直接使用。
[0888] 实施例39C
[0889] 二甲烷磺酸1- (4-溴苯基)-4- (4-硝基苯基)丁烷-1,4_ 二基酯
[0890] 将实施例39B的产物(3.68g,10.05mmol)溶解在二氯甲烷(167ml)中,将溶液在冰浴中冷却,随后滴加三乙胺(4.20ml, 30.1 mmol)和甲磺酰氯(1.96ml, 25.1 mmol)。在搅拌15分钟后,溶液被浓缩至固体(5.25g,100% ),其在接下来的反应中直接使用。
[0891] 实施例39D
[0892] 2- (4-溴苯基)-1-(4-氟苯基)_5_ (4_硝基苯基)吡咯烷
[0893] 将实施例39C的产物(5.25g,10.05mmol)溶解在DMF(31ml)中,并且然后添加4-氟苯胺(9.65ml, IOlmmol),在50°C加热溶液18小时。将溶液冷却至室温,添加IN HCl水溶液(100ml),然后用乙酸乙酯(2 X 200ml)萃取,然后合并的有机萃取物用盐水洗漆,干燥和浓缩成琥珀色油,向其中添加甲醇(IOml)并且在3小时后,得到黄色固体(1.05g,24% ),为标题化合物,是反式吡咯烷异构体的1/1混合物。
[0894] 实施例39E
[0895] 1-(4-氟苯基)-2- (4-硝基苯基)_5_ (4_ (4,4,5,5_四甲基-1,3,2_ 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷[0896]将实施例 39D 的产物(1.05g,2.38mmol),4,4,4 ',4 ',5,5,5 ',5 '-八甲基 _2,2'-联(1,3,2_ 二氧杂环戊硼烷)(0.725g,2.86mmol),[1,- -双(二苯基膦基(diphenylphosphino)) 二茂铁]二氯IE (II) (0.194g, 0.238mmol),和乙酸钾(0.35g,
3.57mmol)溶解在二氧六环(20ml)中,然后鼓泡氮气通过溶液10分钟,然后在100°C加热
1.5小时。将溶液冷却至室温,然后通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(20ml)洗涤。滤液被干燥,浓缩,用10-50%乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱,在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(1.09g,94% ),为黄色固体,反式立体异构体的1/1混合物。
[0897] 实施例39F
[0898] (2S)-叔丁基2-(4-(4-(1-(4-氣苯基)-5_(4_硝基苯基)卩比略烧-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
[0899] 将实施例39E的产物(1.05g,2.15mmol),实施例26D的产物(0.748g,
2.365mmol), [1,1'-双(二苯基勝基(diphenylphosphino)) 二茂铁]二氯 IE (II)(0.176g,0.215mmol)溶解在甲苯(IOml),乙醇(IOml)和IN碳酸氢钠水溶液(2.58ml,
2.58mmol)的混合物中,鼓泡氮气通过溶液10分钟,然后在90°C加热3小时。将溶液冷却至室温,添加水(20ml),然后用二氯甲烷(50ml)萃取,然后干燥,浓缩,用0-100 %乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(0.28g,72% ),为黄色固体和反式立体异构体的1/1混合物。
[0900] 实施例39G
[0901 ] (2S)-叔丁基2_(4-(4-(5_(4_氨基苯基)_1_(4_氟苯基)卩比咯烧-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
[0902] 将实施例39F的产物(300mg,0.502mmol)溶解在乙醇(5ml)和THF (5ml)中,然后添加氧化钼(IV) (22.8mg,0.1mmoI)和氢气气球并且在室温下搅拌溶液2.5小时。使溶液通过硅藻土过滤并且用甲醇(IOml)洗涤,然后浓缩而得到标题化合物(285mg,100% ),为无色半固体和立体异构体的1/1混合物。
[0903] 实施例39H
[0904] (2S)-叔丁基 2- (4- (5- (4_ (2_ (⑶ _1_ (叔丁氧羰基)吡咯烷 _2_ 基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸酯
[0905] 将实施例39G的产物(285mg,0.502mmol),(S) _1_(叔丁氧羰基)吡咯烷_2_甲酸(162mg, 0.753mmol), HATU (305mg, 0.803mmol)和 Hunig 喊(0.263ml, 1.506mmol)溶解在DMSO(5ml)中,·在室温下搅拌I小时。添加二氯甲烷(50ml),随后用水(2X 50ml)萃取,有机萃取物被干燥,浓缩,残余物溶于甲醇(IOml)中,随后添加碳酸钾(400mg,2.89mmol),在室温下搅拌亮黄色溶液30分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油,将其溶解在95/5 二氯甲烷/甲醇混合物(50ml)中,用水(20ml)萃取。干燥有机萃取物并且浓缩而得到标题产物(350mg,91% ),为浅黄色固体和立体异构体的1/1混合物。
[0906] 实施例391
[0907] (2S) -N- (4-(1-(4_ 氟苯基)-5- (4- (2- ((S)-吡咯烷 _2_ 基)-1H-咪唑 _4_ 基)苯基)吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
[0908] 将实施例39H的产物(350mg,0.458mmol)溶解在4M盐酸/ 二氧六环溶液(6ml)中并且在室温下搅拌溶液30分钟,然后在高真空下浓缩混合物成固体(大约310mg),为盐酸盐,其在接下来的反应中直接使用。
[0909] 实施例39J
[0910] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S,5S)-l_(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷_2_基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0911]和
[0912] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2R,5R)-l_(4-氟苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷_2_基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0913] 向实施例391的产物(300mg,0.45mmol), (S) -2-(甲氧基羰基氨基)_3_甲基丁酸(173mg,0.99mmol),和 HATU(428mg, 1.125mmol)于 DMSO(5ml)的混合物中添加 Hunig碱(0.786ml,4.5mmol),在室温下搅拌反应物I小时。添加二氯甲烷(50ml),随后用水(2X25ml)萃取,有机萃取物被干燥,浓缩,残余物溶于甲醇(15ml)中,随后添加碳酸钾(300mg, 2.17mmol),在室温下搅拌20分钟。然后过滤溶液并且滤液浓缩成油,将其溶解在95/5 二氯甲烷/甲醇混合物(50ml)中,用水(20ml)萃取。有机萃取物被干燥和浓缩,用
0-25%甲醇/ 二氯甲烷的溶剂梯度洗脱在硅胶上通过柱色谱法提纯残余物而得到标题化合物(0.13g,33% ),为无色固体,是非对应异构体1/1混合物。
[0914] 1H NMR(400MHz, DMS0-D6) δ ppm 11.64 (s, 1H) ,9.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1Hz,2H),7.47(m,3H),7.33 (d, J=L 7Hz, 1Η),7.24(m,2H),7.08(m,4H),6.72(m,2H),6.17 (m,2Η),5.15 (m, 2Η) ,5.01 (.m, 1Η),4.38 (m, 1Η),4.0 (m, 2Η),3.75 (m, 2Η),3.56 (m, 1Η),3.48 (S,3Η),3.47 (s,3Η),2.06 (m, 2Η),1.87 (m, 8Η),1.63 (m, 2Η),0.82 (m, 12Η).[0915] 在HCV Ib-Conl复制子分析中在5% FBS的存在下,标题化合物显示出小于约
0.1nM 的 EC5tl 值。
[0916] 实施例40
[0917] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-N-(4-{(2S,5S)-l_(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷_2_基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0918]和
[0919] N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰 N-(4-{(2R,5R)-l_(4-叔丁基苯基)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰]吡咯烷_2_基}-1H-咪唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-基}苯基)-L-脯氨酰胺(ACD vl2)
[0920]
Figure CN102333772BD01261
[0921] 实施例40A
[0922] 2- (4-溴苯基)-1-(4-叔丁基苯基)_5_ (4_硝基苯基)吡咯烷
[0923] 根据实施例39D中的工序,使实施例39C的产物(10.86g,20.79mmol),DMF (65ml)和4-叔丁基苯胺(26.5ml,166mmol)反应,而得到标题化合物(5.0g,50 %,黄色固体),是顺式和反式吡咯烷立体异构体的混合物。
[0924] 实施例40B
[0925] 1-(4-叔丁基苯基)-2- (4-硝基苯基)_5_ (4_ (4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2_ 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷
[0926] 根据实施例39E中的工序,使实施例40A的产物(2.0g,4.17mmol),4,4,4',4' ,5,5,51 ,51 -八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.27g,5.0lmmol),[1,I'-双(二苯基勝基(diphenylphosphino)) 二茂铁]二氯IE (II) (0.681g,0.834mmol),和乙酸钾(0.614g,6.26mmol)在二氧六环(35ml)中反应,而得到标题化合物(1.5g,68%,黄色固体),是立体异构体的