CN104837818A - 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。式(I)的化合物是CB2激动剂并且可以用作药物中的活性成分。

Description

可用作CB2激动剂的吡啶-2-酰胺
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中
R1是卤素，卤代苯基，环烷基烷氧基，卤代苯基烷基，氧杂环丁烷基氧基，卤代烷氧基，卤代苯基烷氧基或烷基氧杂环丁烷基烷氧基；
R2是卤素，环烷基，卤代氮杂环丁烷基，卤代吡咯烷基，羟基氧杂环丁烷基，环烯基，卤代环烷基或卤代氧杂环丁烷基；
R3和R4中的一个是氢或烷基并且另一个是-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮杂-螺[3.4]辛基，卤代氮杂环丁烷基或卤代吡咯烷基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基磺酰基烷基，苯基烷氧基烷基，羟基烷基，卤代氮杂环丁烷基烷基，卤代氮杂环丁烷基羰基，2-氧杂-6-氮杂螺[3，3]庚基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，氧杂环丁烷基烷基和烷基氧杂环丁烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，氧杂环丁烷基，氧杂环己烷基(oxanyl)或二氧代硫杂环丁烷基；
R7和R8独立地选自氢、烷基和环烷基；
或R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
R9是烷基，烷氧基羰基，羟基，羟基烷基，氨基羰基，氰基，吡啶基，烷基氨基羰基，噻唑-2-基，唑-2-基，5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基，烷基四唑基，烷基噻唑-2-基，1H-四唑基，5-氨基-[1，2，4]-二唑-3-基，5-烷基-[1，3，4]-二唑-2-基，氮杂环丁烷基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基，5-苯基-[1，3，4]-二唑-2-基或卤代烷基氨基羰基；并且
n是0或1；
条件是当R3和R4同时都是烷基时，R1和R2不同时都是卤素；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory boweldisease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acuteliver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allografi rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograftnephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr Pharm Des 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br JPharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol 2008，20Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等Br J Pharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等J Leukoc Biol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等J Pharmacol Exp Ther 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等J Cereb Blood Flow Metab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等Exp ToxicolPathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等Liver Int 2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等GastroenterolClin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等Expert Opin Ther Targets 2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基。烷基的特别实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和新戊基。
术语“环烷基”，单独或组合，表示3至8碳原子的环烷基环并且特别是3至6碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“环烯基”，单独或组合，表示3至8碳原子的环烯基环并且特别是3至6碳原子的环烯基环。环烯基的特别实例是环丁烯基。
术语“烷氧基”，单独或组合，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有之前给出的意义，比如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基和乙氧基，并且尤其是甲氧基。
术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一，二，三或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基和三氟乙基，尤其是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，尤其是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷氧基团。特别的“卤代烷氧基”是三氟乙基氧基，三氟丙基氧基，氟乙基氧基，二氟乙基氧基和氟丙基氧基。进一步特别的“卤代烷氧基”是三氟乙氧基和三氟丙基氧基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合，表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合，表示-C(O)-基团。
术语“氨基”，单独或组合，表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。
术语“氨基羰基，单独或组合，表示-C(O)-NH2基团。
术语“磺酰基”，单独或组合，意为-SO2基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，其中
R1是卤素，卤代苯基，环烷基烷氧基，卤代苯基烷基，氧杂环丁烷基氧基，卤代烷氧基或卤代苯基烷氧基；
R2是卤素，环烷基，卤代氮杂环丁烷基或卤代吡咯烷基；
R3和R4中的一个是氢或烷基并且另一个是-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮杂-螺[3.4]辛基或卤代氮杂环丁烷基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，环烷基和烷基磺酰基烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基或氧杂环丁烷基；
R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；
或R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
R9是烷基，烷氧基羰基，羟基，羟基烷基，氨基羰基，氰基，吡啶基，烷基氨基羰基，噻唑-2-基，唑-2-基或5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基；并且
n是0或1；
或其药用盐或酯。
在R3和R4的定义中，特别的卤代氮杂环丁烷基是二氟氮杂环丁烷基。
在与它们连接的碳原子一起形成环的R5和R6的定义中，特别的环烷基是环戊基和环己基。
在与它们连接的碳原子一起形成环的R7和R8的定义中，特别的环烷基是环戊基和环己基。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基；
式(I)的化合物，其中R1是三氟乙氧基，三氟丙基氧基，二氟乙基氧基，氟乙基氧基或氟丙基氧基；
式(I)的化合物，其中R1是三氟乙氧基或三氟丙基氧基；
式(I)的化合物，其中R1是碘，氯苯基，环丙基甲基氧基，环丁基甲基氧基，氟苯基甲基，氧杂环丁烷基氧基，三氟乙氧基，氟苯基甲氧基或三氟丙基氧基；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基或卤代氮杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R2是环丙基，环丁基或二氟氮杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R2是氯，溴，环丙基，环丁基，二氟氮杂环丁烷基或二氟吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基烷基和环烷基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成二氧代硫杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自甲基，环丙基甲基，甲基磺酰基甲基和环丙基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成二氧代硫杂环丁烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自烷基，环烷基烷基和烷基磺酰基烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是烷基并且另一个是环烷基烷基或烷基磺酰基烷基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自甲基，环丙基甲基和甲磺酰基甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是甲基并且另一个是环丙基甲基或甲磺酰基甲基；
式(I)的化合物，其中R5和R6独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，尤其是新戊基，环丙基，环丙基甲基，三氟甲基或甲磺酰基甲基；
式(I)的化合物，其中R7和R8独立地选自氢，甲基和乙基，或R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环戊基或环己基；
式(I)的化合物，其中R7和R8同时都是氢；
式(I)的化合物，其中R9是5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基或氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R9是5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基或氨基羰基；
式(I)的化合物，其中R9是5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基；
式(I)的化合物，其中R9是5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基；和
式(I)的化合物，其中n是0。
本发明还尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物
2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-环丙基-3-羟基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基甲基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
3-({[5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2，3-二甲基丁酸甲酯
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酰胺；
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明还尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
(2S)-1-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
(2R)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(环丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-2-甲基-3-甲基磺酰基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氰基-1-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷(oxan)-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3-环丙基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-环丙基-2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氨基-1-环丙基-3-氧代丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-(3-氟丙基氨基甲酰基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]氨基甲酰基]戊-3-基]-5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
(R)-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-((R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2R)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
N-((S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氯-N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-4-(2-氟乙氧基)吡啶酰胺。
本发明还尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；和
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明特别涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺。
化合物(-)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺是本发明的一个特定目标。
化合物(+)-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺是本发明的另一个特定目标。
化合物N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺也是本发明的一个特定目标。
化合物N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺是本发明的再一个特定目标。
化合物N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺是本发明的另一个特定目标。
化合物(-)-N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺也是本发明的一个特定目标。
化合物N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺是本发明的再一个特定目标。
化合物5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺是本发明的另一个特定目标。
可以通过这样一种方法制备式(I)的化合物，所述方法包括如例如在碱性条件下在酰胺偶联剂的帮助下，通过本领域已知的酰胺偶联方法将其中R1和R2如本文之前定义的式II的化合物
与其中R3和R4如本文之前定义的式III的胺偶联，
并且，如果需要，将产生的式(I)的化合物转化为其药用盐。
式III或II的化合物可以含有会干扰对于酰胺偶联步骤(II至I)所描述的偶联过程的官能团。在该情况下，理解的是，在进行酰胺偶联过程之前III或II需要通过本领域已知的方法被适当保护并且在偶联步骤之后，化合物需要通过本领域已知方法被脱保护以产生式(I)的化合物。
用于式II的化合物与式III的胺的反应的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。特定的偶联剂是TBTU和HATU。合适的碱包括三乙胺，N-甲基吗啉并且特别是二异丙基乙胺。本领域中已知的备选方法可以通过从II制备酰氯并在合适的碱的存在下与式III的胺偶联而开始。
在以下方案和描述中，除非另有说明，R1至R4具有如上文定义的R1至R4的意义。
具有通用结构(I)的化合物的合成可以例如根据以下方案完成。
按照根据方案1的过程，化合物AA(5-氯-4-碘-2-吡啶甲酸，CAN120643-06-3)可以用作其中R2＝Cl的化合物亚类的起始材料。AA可以由本领域技术人员根据文献中描述的来合成。
方案1
化合物II(R2＝Cl)可以在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱比如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂比如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中，通过偶联式AB的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属种类，尤其是芳基硼酸或芳基硼酸酯，从AA制备。任选地，可以使用文献中所述条件，比如例如通过在催化剂比如碳载钯的存在下，在溶剂比如乙醇或乙酸乙酯中，特别在环境温度下，使用氢气的加氢反应，将含有R1残基的烯基转化为相应的烷基同源物II。
可以在碱例如叔丁醇钾的存在下，在惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至溶剂的回流温度的范围内的温度，尤其是在升高的温度例如80℃，通过与适当取代的伯或仲醇AC反应，从AA制备化合物II(R2＝Cl；R1＝R11-O-；R11＝环烷基烷基，烷氧基烷基，环烷基，氧杂环丁烷基，卤代苯基烷基或卤代烷基)。
式I的化合物可以从II和从式III的相应胺通过合适的酰胺键形成反应来制备。这些反应是本领域已知的。例如偶联试剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟磷酸盐(HBTU)可以用于进行这种转化。方便的方法是在惰性溶剂比如例如二甲基甲酰胺中，在室温使用例如HBTU和碱，例如DIEA。
胺III可市购，如文献中所述，可由本领域技术人员合成或如实验部分所述合成。
如果起始材料，式AA，AC或III的化合物中的一种含有一个以上在一个以上反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，可以在本领域中已知的实施方法的关键步骤之前，引入适当的保护基团(P)(例如在T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley andSons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这些保护基团可以在合成的之后的阶段使用本领域已知的标准方法去除。
如果式AA至AC，II或III的一种以上化合物含有手性中心，可以以非对映异构体或对映异构体的混合物获得式I的化合物，其可以通过本领域中已知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋化合物可以例如通过结晶或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂之一的特异色谱方法分离对映体，经由非对映异构盐分离为其对映体。
化合物II(R2＝Cl；R1＝R11-O-；R11＝环烷基烷基，氧杂环丁烷基烷基，卤代烷基)可以备选地按照根据方案2的过程制备，其中化合物BA(2，5-二氯-4-吡啶酚，CAN 847664-65-7)可以用作起始材料。BA可市购或可以由本领域技术人员如文献中所述合成。
方案2
化合物BC可以在碱例如叔丁醇钾的存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃，在室温至溶剂的回流温度的范围内的温度下，特别是在回流温度下，通过与适当取代的烷基卤化物或适当取代的烷基三氟甲磺酸酯BB(X＝三氟甲磺酸根或卤素)反应，从BA制备。
通式BD的化合物可以在合适的碱比如叔胺碱，特别是三乙胺的存在下，在合适的溶剂比如醇，特别是甲醇中，从通式BC的化合物通过钯(II)，特别是[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯催化的羰基化获得。
通过本领域技术人员公知的方法皂化通式BD的酯-使用例如在四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中的LiOH，NaOH或KOH的水溶液，在0℃和使用的溶剂的回流温度之间的温度-产生通式II的酸，其可以进一步如已经在方案1中所述加工为通式I的化合物。
通式BE的化合物可以通过在合适的氰化试剂比如氰化锌(II)的存在下，在合适的溶剂比如二甲基甲酰胺中，通过钯(II)，特别是[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯催化的氰化作用，从通式BC的化合物获得。
通过本领域技术人员公知的方法皂化通式BE的腈-使用例如醇溶剂比如乙醇中的LiOH，NaOH或KOH的水溶液，在使用的溶剂的回流温度，或在回流温度使用HCl水溶液-产生通式II的酸，其可以进一步如已经在方案1中所述加工为通式I的化合物。
如果式BB的化合物含有一个以上在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，可以在本领域公知的关键步骤应用方法之前引入适当的保护基团(P)(如例如在T.W.Greene等人，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这种保护基团可以在合成的之后阶段使用本领域中已知的标准方法去除。
如果式BB的化合物含有手性中心，可以获得式II的化合物为非对映异构体或对映异构体的混合物，所述混合物可以由本领域公知的方法，例如(手性)HPLC或结晶来分离。可以例如将外消旋化合物通过结晶或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特异色谱方法分离对映体，经非对映异构盐，分离为其对映体。
R2＝Cl并且R1是芳基甲基-残基的化合物II可以是按照根据方案3的步骤制备，其中化合物BA(2，5-二氯-4-吡啶酚，CAN 847664-65-7)可以用作起始材料。BA可市购或可以由本领域技术人员如文献中所述合成。
方案3
化合物CB可以在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在从0℃至溶剂的回流温度的范围内的温度，特别是在0℃，由BA与四溴甲烷和三苯基膦制备。
通式CD的化合物可以通过在合适的催化剂，尤其是钯催化剂并且更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱比如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾的存在下，在惰性溶剂比如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中，偶联式CC的适当取代的芳基或杂芳基金属种类(R12＝卤代苯基；M＝例如B(OH)2或硼酸频哪醇酯)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯，从CB制备。
通式CE的化合物可以通过在合适的碱比如叔胺碱，特别是三乙胺的存在下，在合适的溶剂比如醇，特别是甲醇中，通过钯(II)，特别是[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯催化的羰基化，从通式CD的化合物获得。
通过本领域技术人员公知的方法皂化通式CE的酯-使用例如四氢呋喃/乙醇或另一种合适的溶剂中的LiOH，NaOH或KOH水溶液，在0℃和使用的溶剂的回流温度之间的温度-产生通式II的酸，其可以进一步如已经在方案1中所述加工为通式I的化合物。
如果式CC的化合物含有一个以上在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，可以在本领域公知的关键步骤应用方法之前引入适当的保护基团(P)(例如在T.W.Greene等人，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这些保护基团可以在合成的之后阶段使用本领域中已知的标准方法去除。
如果式CC的化合物含有手性中心，可以获得式II的化合物为非对映异构体或对映异构体的混合物，所述混合物可以通过本领域公知的方法，例如(手性)HPLC或结晶来分离。可以例如将外消旋化合物通过结晶或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特异色谱方法分离对映体，经非对映异构盐，分离为其对映体。
本发明因此还涉及一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括在NHR3R4，酰胺偶联剂和碱的存在下，式(B)的化合物的反应
其中R1至R4如上文定义。
如果需要，可以将产生的式(I)的化合物转化为其药用盐。
式(B)的化合物或NHR3R4可以含有会干扰对于酰胺偶联步骤所描述的偶联过程的官能团。在该情况下，理解的是，在进行酰胺偶联过程之前，它们需要通过本领域已知的方法被适当保护，并且在偶联步骤之后，产生的化合物需要通过本领域已知方法脱保护以产生式(I)的化合物。
用于式(B)的化合物式NHR3R4的胺的反应的偶联剂，例如如上文所定义。
本发明还尤其涉及：
式(I)化合物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal veinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory boweldisease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acuteliver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograftnephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；
根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和
一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑退化症，糖尿病性视网膜病，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血-再灌注损伤，急性肝衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化，热损伤，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明还特别涉及涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病性视网膜病，视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook ofPharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
缩写
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷射；NMR数据以相对内部四甲基硅烷的百万分之几(δ)报告并参考来自样品溶剂的氘锁信号(DMSO-d6，除非另有陈述)；偶联常数(J)以赫兹计，mp＝熔点；bp＝沸点；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙-2-胺；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基-亚砜；dppf＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；HATU＝2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；Rt＝保留时间；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TEMPO＝2，2，6，6-四-甲基哌啶1-氧基；TBME＝甲基叔丁基酯，THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；tlc＝薄层色谱；CAN＝CAS登记号。
实施例1
2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
向5-氯-4-碘-2-吡啶甲酸(CAN 120643-06-3，100mg，353μmol)在DMF(2mL)中的溶液加入TBTU(170mg，529μmol)和2-甲基-丙氨酸甲酯盐酸盐(59.6mg，388μmol)，产生浅黄色悬浮液。加入DIEA(308μL，1.77mmol)并将反应混合物搅拌3h。将粗制反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，产生目标化合物(40.5mg，30％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：382.9(MH+)。
实施例2
5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3，500mg，1.76mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在搅拌下加入在水(3mL)中的[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯DCM配合物(144mg，0.176mmol)，B-(3-氯苯基)-硼酸(552mg，3.53mmol)和碳酸钠(467mg，4.41mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌23h，冷却，倒在冰/水上，用盐酸(15mL，1N)酸化并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机部分用盐水洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制产物从浓缩的溶液沉淀为棕色固体，并无进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI，m/z)：268.1(M)。
b)5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(CAN124-68-5)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(13mg，38％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：339.0，341.0(MH+)。
实施例3
5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-(3-氯苯基)-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN687-51-4)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(8mg，21％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：380.1，382.1(MH+)。
实施例4
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
a)5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3，600mg，2.12mmol)在THF(20mL)和DMF(2mL)中的溶液在搅拌下加入叔丁醇钾(1.0g，8.91mmol)和环丙烷甲醇(1.5mL，18.8mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌25h，冷却，用盐酸(25mL，1N)酸化并分配到乙酸乙酯中。将有机部分合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型HPLC(GeminiNX，乙腈/水梯度)纯化，产生标题化合物(276mg，57％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：228.4(MH+)。
b)5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(S)-α-氨基-环丙烷丙酰胺(CAN 156077-93-9)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(18mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：338.3(MH+)。
实施例5
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1-(氨基甲基)-环己醇(CAN4000-72-0)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(19.2mg，57％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：339.1(MH+)。
实施例6
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1-氨基-环戊烷甲醇(CAN10316-79-7)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(40mg，定量的)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：325.1(MH+)。
实施例7
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(CAN 7533-40-6)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(19.4mg，59％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：327.1(MH+)。
实施例8
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-甲基-丙腈(CAN19355-69-2作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(50mg，78％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)93.8％，294.1001(MH+)。
实施例9
5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
a)5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物
将粉末状的NaOH(3g，75mmol)加入至5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(11.7g，50mmol；CAN 62516-08-9)在环丙基甲醇(89g，100mL，1.23mol)中的悬浮液中。将混合物在80℃搅拌4h。蒸发至干燥后，加入乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)。分离层并将水相用乙酸乙酯(250mL)萃取四次以上(four more times)。激昂合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤出液浓缩至100mL的体积并在搅拌下逐滴加入庚烷(100mL)。将沉淀物收集，用乙酸乙酯/庚烷1/2(3x 20mL)洗涤，并在真空中干燥，产生标题化合物(10.4g，80％)，为浅棕色固体；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，258.0125(MH+)。
b)(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
将三氟乙酸酐(24.4g，16.2mL，116mmol)经10min.的时期逐滴加入至冰冷的5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物(10.0g，38.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。去除冰浴并将混合物在环境温度搅拌65h。在冷却下加入5.4N NaOH水溶液(50mL)并将混合物用二氯甲烷/甲醇9/1(3x 200mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并将滤出液在减压下干燥。将残留物从乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(9g，90％)，为棕色固体；LC-MS(UV峰面积，m/z)99.5％，258.0130(MH+)。
c)5-溴-4-(环丙基甲氧基)皮考啉酸
将磷酸盐的水缓冲液(6.7mL，pH＝6.7)和2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(17mg，81μmol)加入至(5-溴-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(300mg，1.16mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中。将混合物加温至35℃。在2h内加入水(4.6mL)和次氯酸钠(17mg，14μL，23μmol)在水(2.3mL)中的溶液。20h后，将混合物冷却至环境温度，加入水(40mL)和2N NaOH水溶液(8mL)。将混合物倒在冰冷的Na2SO3水溶液(1.6g Na2SO3于30mL水中)上，用2N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤出液在减压下蒸发至干燥，产生标题化合物(86mg，27％)，为灰白色固体，其无进一步纯化即用于下一步骤；MS(ESI，m/z)：271.9(MH-)。
d)5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-溴-4-(环丙基甲氧基)皮考啉酸和(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN 687-51-4)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(16mg，47％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：385.9(MH+)。
实施例10
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2S)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN 7533-40-6)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(21mg，73％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：327.2(MH+)。
实施例11
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(CAN 4276-09-9)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(51mg，54％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：313.1(MH+)。
实施例12
5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
a)2，5-二氯-4-环丁基甲氧基-吡啶
向2，5-二氯-4-吡啶酚(CAN 847664-65-7，660mg，4.02mmol)在THF(20mL)和DMF(20mL)中的溶液在搅拌下加入叔丁醇钠(1.16g，12.1mmol)和(溴甲基)-环丁烷(CAN 17247-58-4，2.26mL，20.1mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌20h，冷却并浓缩。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配；将有机部分合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，产生标题化合物(466mg，50％)，为白色固体。LC-MS(UV峰面积，m/z)97.8％，232.0293(MH+)。
b)5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
向2，5-二氯-4-环丁基甲氧基-吡啶(480mg，2.07mmol)在甲醇(6mL)和DMF(20mL)中的溶液在搅拌下加入[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯DCM配合物(101mg，0.124mmol)和三乙胺(0.435mL，3.1mmol)。将产生的溶液在CO气氛(70巴)中在100℃搅拌20小时。将混合物浓缩并通过急骤色谱，用庚烷/乙酸乙酯梯度在二氧化硅上洗脱而纯化，产生标题化合物(446mg，84％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：256.1(MH+)。
c)5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(339mg，1.33mmol)在THF(10mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(2.65mL，1N)。将产生的溶液在室温搅拌2小时，并且之后用盐酸(10mL，1N)酸化并倒入乙酸乙酯(50mL)中。分离相并将水相用额外的乙酸乙酯萃取；将有机部分合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制材料(286mg，89％)白色固体，足够纯，以致于无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI，m/z)：240.1(M-H-)。
d)5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
向5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸(60mg，249μmol)在乙腈(2mL)中的溶液加入HATU(123mg，324μmol)，(2R)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1，32.1mg，274μmol)和DIEA(217μL，1.25mmol)。将呈褐色的反应混合物在室温搅拌18h。将粗制反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯梯度)和最后通过手性色谱(ChiralPak AD，庚烷/乙醇9∶1)纯化，产生目标化合物(27.3mg，43％)，为无色油状物。MS(ESI，m/z)：341.1(MH+)。
实施例13
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2R)-2-氨基-1-戊醇(CAN80696-30-6)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(72mg，77％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，313.1311(MH+)。
实施例14
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2R)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(19mg，19％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)98.6％，327.1464(MH+)。
实施例15
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
a)4-溴甲基-2，5-二氯-吡啶
在0℃向2，5-二氯-4-吡啶甲醇(CAN 866039-42-1，1.10g，6.18mmol)在DCM(25mL)中的悬浮液在搅拌下加入四溴甲烷(2.05g，6.18mmol)和三苯基膦(1.62g，6.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将产生的混合物在0℃搅拌1h并浓缩。将残留物通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，产生标题化合物(619mg，42％)，为黄色油状物。LC-MS(UV峰面积，m/z)98％，241.0(MH+)。
b)2，5-二氯-4-(4-氟苄基)-吡啶
向4-溴甲基-2，5-二氯-吡啶(500mg，2.08mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在搅拌下加入水(2mL)中的[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯DCM配合物(74mg，0.101mmol)，B-(3-氟苯基)-硼酸(290mg，2.08mmol)和碳酸钠(440mg，4.15mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌3h，冷却，倒到水(20mL)上，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机部分合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，产生标题化合物(241mg，32％)，为白色固体。LC-MS(UV峰面积，m/z)70％，255.0，257.0(M+)。
c)5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸甲酯
向2，5-二氯-4-(4-氟苄基)-吡啶(241mg，0.94mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在搅拌下加入[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯DCM配合物(46.1mg，0.057mmol)和三乙胺(0.198mL，1.41mmol)。将产生的溶液在CO气氛(70巴)中在100℃搅拌20小时。将混合物浓缩并通过急骤色谱，用庚烷/乙酸乙酯梯度在二氧化硅上洗脱而纯化，产生标题化合物(198mg，75％)，为白色固体。LC-MS(UV峰面积，m/z)78.4％，280.0539(MH+)。
d)5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸甲酯(190mg，0.68mmol)在THF(10mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(1.36mL，1N)。将产生的溶液在室温搅拌2小时，并且之后用盐酸(15mL，1N)酸化并倒入乙酸乙酯(50mL)中。分离相并且将水相用额外的乙酸乙酯萃取；将有机部分合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制材料(186mg，定量的)白色固体足够纯，以致于无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI，m/z)：264.0(M-H-)。
e)5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸和(2R)-2-氨基-2，3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(29mg，25％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，365.1428(MH+)。
实施例16
(+)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(CAN 503173-14-6)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(96mg，83％)分离为其对映异构体并且分离标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，386.0882(MH+)。
实施例17
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(CAN 26734-09-8)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(23mg，74％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，313.1315(MH+)。
实施例18
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和3-氨基-4-甲基-1-戊醇(CAN26734-09-8)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(21mg，64％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，327.1473(MH+).
实施例19
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-环丙基-3-羟基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和γ-氨基-环丙烷丙醇(CAN683220-79-3)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(27mg，83％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)97.6％，325.1313(MH+)。
实施例20
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基甲基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和1-(氨基甲基)-环戊烷甲醇(CAN 2239-31-8)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(35 mg，定量的)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，339.1470(MH+)。
实施例21
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-乙基-1-丁醇(CAN19792-52-0)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(22mg，67％，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)98％，327.1470(MH+)。
实施例22
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺(CAN 749839-26-7)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(21mg，54％)，为无色油状物；LC-MS(m/z)，386.0870(MH+)。
实施例23
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-碘-吡啶-2-甲酸(CAN 120643-06-3，360mg，1.27mmol)在DMF(10mL)中的溶液在搅拌下加入氧杂环丁烷-3-醇(CAN 7748-36-9，104mg，1.4mmol)和氢化钠60％(107mg，2.67mmol)。将产生的混合物在室温搅拌30min并在120℃搅拌25h，冷却并将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用乙酸乙酯悬浮，转移至分液漏斗中并用4.0mL的0.5M盐酸水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，产生标题化合物(323mg，111％)，为固体，其无需进一步纯化即粗制使用。MS(ESI，m/z)：228.4(M-H+)
b)5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
向5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例23a，35mg，152μmol)在DMF(1mL)中的溶液加入HATU(58mg，152μmol)和DIEA(66.6μL，381μmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30min，接着加入(S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0，22mg，152μmol)。将反应混合物搅拌3h。将粗制反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，产生目标化合物(17.5mg，32％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：356.5(M+H+)。
实施例24
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)2，5-二氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
向微波瓶中的2，5-二氯吡啶-4-醇(CAN 847664-65-7，1.5g，9.15mmol)在DMF(15ml)中的溶液加入碳酸铯(4.47g，13.7mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(3.18g，13.7mmol)。将瓶密封并在90℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱，在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物，为无色油状物(1.33g，59％)。MS(ESI，m/z)：246.2(M+H+)。
b)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
在氩气氛下，向2，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶(实施例24a，1.48g，6.02mmol)在无水DMF(30mL)的溶液加入二氰基锌(707mg，6.02mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(267mg，481μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(275mg，301μmol)。将反应物在100℃搅拌18h，冷却并经硅藻土垫过滤。将滤出液用乙酸乙酯稀释并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并将水溶液用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将残留物通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.04g，73％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：237.3(M+H+)。
c)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例24b，800mg，3.38mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入4.0M氢氧化钾水溶液(4.65ml，18.6mmol)。在微波辐射下将反应物在90℃搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中，并用1N盐酸水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制产物(540mg，62.5％)，其无需任何进一步纯化即使用。MS(ESI，m/z)：256.4(M+H+)。
d)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
向5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c，72mg，282μmol)在DMF(1mL)中的溶液加入4-(4，6-二甲氧基1-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉(CAN 3945-69-5，82mg，296μmol)和DIEA(34.5μL，296μmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30min，接着加入(S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0，43mg，296μmol)。将反应混合物搅拌3h。将粗制反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，产生目标化合物(65mg，60％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：382.4(M+H+)。
实施例25
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2，4-二甲基-1-戊醇(CAN 13893-55-5)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(193mg，定量的)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，341.1623(MH+)。
实施例26
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-甲基-1-丁醇(CAN10196-30-2)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(75mg，55％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，313.1322(MH+)。
实施例27
(-)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例25)分离为其对映异构体并分离标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，341.1632(MH+)。
实施例28
(+)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例25)分离为其对映异构体并且分离标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，341.1630(MH+).
实施例29
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和(2R)-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇(CAN 112245-09-7)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(80mg，80％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，327.1476(MH+)。
实施例30
(-)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例26)分离为其对映异构体并分离标题化合物，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：313.1(MH+)。
实施例31
3-({[5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2，3-二甲基丁酸甲酯
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和3-氨基-2，3-二甲基-丁酸甲酯(CAN 89855-37-8)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(126mg，81％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，355.1427(MH+)。
实施例32
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在-78℃向正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，2.5mL，3.99mmol)逐滴加入噻唑(364mg，4.23mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将产生的混合物在-78℃搅拌30min，之后在-78℃逐滴加入2-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1158098-73-7，500mg，2.85mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液。将反应溶液在-78℃另外搅拌30min，之后加温至22℃，并且然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。然后将粗制反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。将水层用乙酸乙酯进一步萃取并且合并有机层。将合并的层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且将洗涤的溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制产物通过急骤柱色谱(40％乙酸乙酯-己烷，缓慢升到100％乙酸乙酯，然后用10％甲醇-二氯甲烷冲洗)纯化，产生标题化合物(495mg，67％)。MS(ESI，m/z)：261.0(M+H+)。
b)3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在0℃将盐酸(117μL，467μmol)在二烷中的4.0M溶液加入至2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例32a，81mg，311μmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌5min，之后在减压下去除溶剂。将产生的白色固体用二乙醚研磨并过滤出。将固体进一步用二乙醚洗涤并在高真空下干燥，获得标题化合物(42mg，70％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：157.1(M+H+)。
c)5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例4a)和3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(实施例32b)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(21mg，44％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：366.2(M+H+)。
实施例33
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-甲基-1-戊醇(CAN13893-61-3)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(21mg，71％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：327.2(MH+)。
实施例34
(-)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例31)分离为其对映异构体并分离标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，354.1583(MH+)。
实施例35
(+)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例31)分离为其对映异构体并且分离标题化合物，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，354.1578(MH+)。
实施例36
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在室温在氩下向唑(217mg，3.14mmol)在8mL无水THF中的溶液中加入BH3.THF(3.14ml，3.14mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟，冷却至-75℃，接着缓慢加入BuLi(1.96ml，3.14mmol)。将产生的反应混合物在-75℃搅拌30分钟并且加入2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1158098-73-7，0.5g，2.85mmol)在4mL无水THF中的溶液。将反应混合物在-75℃搅拌30分钟，然后让反应物加温至室温并搅拌1小时。通过加入1mL 7N氯化铵水溶液将反应猝灭并且将反应混合物搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗并用水萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，产生黄色油状物。无任何进一步纯化即使用粗制材料。向冷却至0℃的之前的粗制油状物(697mg，2.85mmol)在甲醇(9ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4.0M溶液(2.14ml，8.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二乙醚中并且形成沉淀。将悬浮液在冰箱中储存2小时并然后通过过滤收集沉淀。将收集的固体在高真空下干燥2小时，产生粗制黄色固体，其无任何纯化即使用。类似于实施例24d，使用5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例4a)作为起始材料，将粗制固体用于合成标题化合物，并且可以分离(15mg，39％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：350.5(M+H+)。
实施例37
(-)-5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例33)分离为其对映异构体并且分离标题化合物，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：327.2(MH+)。
实施例38
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙胺(CAN 1247122-26-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(72mg，51％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：408.3(M+H+).
实施例39
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
使用5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例23a)和2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙胺(CAN 1247122-26-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(21.6mg，37％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：382.3(M+H+)。
实施例40
5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
a)2，5-二氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶
使用2，5-二氯-4-吡啶酚(CAN 847664-65-7)和1-(溴甲基)-4-氟-苯(CAN 459-46-1)作为起始材料，类似于实施例12a合成标题化合物，并分离(1.03g，62％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，m/z)98.6％，272.0040(MN+)。
b)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
使用2，5-二氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶为起始材料并分离(0.72g，64％)，类似于实施例12b合成标题化合物，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，m/z)100％，296.0491(MH+)。
c)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸
使用5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯为起始材料并分离(0.127g，67％)，类似于实施例12c合成标题化合物，为白色固体；MS(ESI，m/z)：280.1(M-H-)。
d)5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸和(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺盐酸盐(1∶1)(CAN 749839-26-7)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(26mg，83％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：440.3(MH+)。
实施例41
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-(4-氟苄基)-吡啶-2-甲酸和(αS)-α-(三氟甲基)-3-吡啶甲胺盐酸盐(1∶1)(CAN 749839-26-7)作为起始材料，类似于实施例12d合成标题化合物，并分离(23mg，71％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：424.2(MH+)。
实施例42
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶
在室温在氩气氛下向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1，5g，26.0mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液分份加入环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，1.97g，27.3mmol)和氢化钠60％(1.09g，27.3mmol)。将产生的反应物在室温搅拌，直到停止气体放出。然后将反应混合物在100℃搅拌3h。将反应冷却至室温，通过加入水猝灭并将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取，将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制物通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(5.8gr，98％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：228.1(M+H+)。
b)3-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶
向3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶(实施例42a，4.1g，18.0mmol)在甲苯(55ml)和水(6.5ml)中的混合物中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(CAN1065010-87-8，2.79g，18.9mmol)，乙酸钯(II)(80.7mg，360μmol)，丁基二-1-金刚烷基膦(CAN 321921-71-5，193mg，539μmol)和碳酸铯(14.6g，44.9mmol)。将反应混合物在115℃搅拌16h，冷却至室温并经硅藻土垫过滤。将滤出液倒入分液漏斗，用乙酸乙酯稀释并用水萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/(乙酸乙酯中3％三乙胺的溶液)梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2.67gr，78.5％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：190.3(M+H+)。
c)5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
在氩气氛下向在-15℃冷却的N，N-二甲基乙醇胺(CAN 108-01-0，2.372g，3.08mL，30.6mmol)在己烷中的溶液缓慢加入己烷中的BuLi 1.6M(38.2mL，61.1mmol)。将反应物在-15℃搅拌20分钟并且然后冷却至-78℃，之后加入3-环丙基-4-环丙基甲氧基吡啶(实施例42b，2.314g，12.2mmol)。将反应物在-78℃搅拌1小时，接着将二氧化碳(2.09g，47.6mmol)(来自干冰投放器的颗粒)加入到混合物中。形成白色沉淀并且将反应物缓慢加温至-20℃。将反应用水猝灭，搅拌5分钟并且在真空中去除挥发物。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，并且用19mL的2.0M盐酸水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，产生黄色油状物。将之前的油状物溶解在二乙醚中，产生白色沉淀。将悬浮液在0℃储存1小时并且将溶液与白色固体分离。将白色固体在高真空下干燥，产生标题化合物(815mg，66％)。MS(ESI，m/z)：234.2(M+H+)。
d)5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和3-(噻唑-2-基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(实施例32b)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(16mg，29％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：372.2(M+H+)。
实施例43
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙胺(CAN 1247122-26-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(15mg，26％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：386.4(M+H+)。
实施例44
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(13mg，23％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：383.6(M+H+)
实施例45
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸
将3-氨基戊烷-3-甲酸(CAN 2566-29-2，2.0g，15.3mmol)与二烷(100mL)合并，产生无色悬浮液。在0℃在10min内将氢氧化钠(22.7ml，22.7mmol，1N)逐滴加入，产生无色溶液。以三部分加入二碳酸二叔丁酯(CAN 24424-99-5，6.7g，30.9mmol)。将反应物搅拌30min，产生无色悬浮液。然后加入二烷(30mL)(使用较少的溶剂产生浓悬浮液)并且将混合物在环境温度搅拌17h。将反应混合物在真空中浓缩至50mL的体积并倒入200mL水中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x 80ml)洗涤。合并水层，加入2N盐酸以调节pH至2，并且将混合物用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，产生产物(1.0g，28％)。b)3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸(实施例45a，400mg，2mmol)，HBTU(CAN 94790-37-1，1.3g，3mmol)，三乙胺(0.7g，7mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌30min，然后将甲胺盐酸盐(CAN 593-51-1，260mg，6mmol)加入混合物中并且将溶液搅拌过夜。之后，将溶液用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，将合并的有机层用水(3x 50mL)和盐水(60mL)洗涤，然后蒸发至干燥。将获得的为浅黄色固体的粗制产物(0.18g，45％)无任何纯化的情况下直接用于下一步骤。
c)2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺盐酸盐
将3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.74mmol)在10ml在乙酸乙酯中的饱和氯化氢(hydrochloride)中的混合物在室温搅拌60min。然后将溶液蒸发至干燥，获得产物(80mg，75％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：145.2(M+H+)
d)5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和2-氨基-2-乙基-N-甲基-丁酰胺盐酸盐(实施例45c)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(23mg，71％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：360.6(M+H+)。
实施例46
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(CAN 503173-14-6)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(17.2mg，29％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：392.5(M+H+)。
实施例47
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和(S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN 687-51-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(10.5mg，20％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：346.6(M+H+)。
实施例48
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)4-氯-3-环丙基-吡啶
在氩气氛下向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1，4g，20.8mmol)在甲苯(72ml)和水(8.5ml)的混合物中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(3.23g，21.8mmol)，乙酸钯(II)(93.3mg，416μmol)，丁基二-1-金刚烷基膦(224mg，624μmol)和碳酸铯(16.9g，52.0mmol)。将反应混合物在115℃搅拌过夜，冷却至室温并经硅藻土垫过滤。将滤出液倒入分液漏斗，用乙酸乙酯稀释并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/(乙酸乙酯中3％三乙胺溶液)梯度洗脱而纯化，获得标题产物(2.39g，75％)，为黄色液体。MS(ESI，m/z)：154.0(M+H+)。
b)4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸
在-15℃，在氩气氛下，向N，N-二甲基乙醇胺(CAN 108-01-0，1.89g，2.13ml，21.2mmol)在无水己烷(40ml)中的溶液缓慢加入在己烷中的BuLi1.6M(26.4ml，42.3mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌15分钟，然后将反应混合物冷却至-78℃，接着加入4-氯-3-环丙基吡啶(实施例48a，1.3g，8.46mmol)在无水甲苯(9ml)中的溶液。将产生的反应混合物在-78℃搅拌1小时。将二氧化碳(3.72g，84.6mmol)(来自干冰投放器的颗粒)加入混合物。让反应混合物加温至-15℃并在-15℃保持1小时。通过加入水猝灭反应并在室温搅拌15min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中并用4.0M盐酸水溶液(21.2ml，84.6mmol)萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取两次。合并所有有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，产生黄色油状物。将之前的油状物溶解在二乙醚中，产生白色悬浮液。将悬浮液在0℃保持数小时。通过过滤收集沉淀，在高真空下干燥，获得标题化合物(886mg，53％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：196.0(M-H+)。
c)5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
向4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48b，680mg，3.44mmol)的溶液分份加入2，2，2-三氟乙醇(CAN 75-89-8，1.03g，746μl，10.3mmol)和氢化钠60％(551mg，13.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并且然后在120℃搅拌18h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。将混合物用4.0M盐酸水溶液(6.88ml，27.5mmol)萃取。收集有机相。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(420mg，47％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：260.2(M-H+)
d)5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(CAN 89226-12-0)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(115mg，52％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：388.5(M+H+)。
实施例49
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(190mg，27％)，为浅黄色油状物；MS(ESI，m/z)：411.0(M+H+)。
实施例50
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙胺(CAN 1247122-26-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(15mg，32％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：414.5(M+H+)。
实施例51
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(CAN 503173-14-6)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(17mg，26％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：420.5(M+H+)。
实施例52
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(S)-2-氨基-4-甲基-戊酰胺(CAN 687-51-4)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(13.5mg，24％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：374.0(M+H+)。
实施例53
4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺
a)3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶
在氩气氛下在室温，向3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1，8g，41.6mmol)在无水DMF(100ml)中的溶液加入环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，3.15g，3.45ml，43.6mmol)并分份加入氢化钠60％(1.75g，43.6mmol)。将产生的反应物在室温搅拌，直到终止气体放出。然后将反应混合物在100℃搅拌3小时，冷却至室温并通过加入水猝灭。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(8.25g，87％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：228.2(M+H+)。
b)3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶1-氧化物
向3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶(实施例53a，1g，4.38mmol)在二氯甲烷中的溶液加入3-氯-过氧化苯甲酸(1.47g，6.58mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入250mL二氯甲烷中并用75mL的1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(954mg，89％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：244.2(M+H+)。
c)5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲腈
在100mL梨形烧瓶中，将3-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶1-氧化物(实施例53b，954mg，3.91mmol)与二氯甲烷(15ml)合并，产生白色悬浮液并逐滴加入三甲基硅烷甲腈(485mg，611μl，4.89mmol)，接着加入二甲基氨基甲酰氯(525mg，448μl，4.89mmol)。15分钟后，白色悬浮液变为黄色溶液并且将反应混合物在室温搅拌20小时。在搅拌的同时加入饱和碳酸钠水溶液(3ml)。将混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(301mg，30％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：253.0(M+H+)。
d)4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲腈
在氩气氛下，向微波瓶中的5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲腈(实施例53c，150mg，593μmol，)在无水甲苯(3.95ml)中的溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7，84.4mg，652μmol)，乙酸钯(II)(13.3mg，59.3μmol)，BINAP(36.9mg，59.3μmol)和碳酸铯(386mg，1.19mmol)。在微波辐射下，将反应混合物在120℃搅拌45分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将滤出液在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(157mg，79％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：266.2(M+H+)。
e)4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸
在微波瓶中，将4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲腈(实施例53d，125mg，471μmol)与乙醇(1.4ml)合并，产生白色悬浮液。加入4.0M氢氧化钾水溶液(648μl，2.59mmol)并将反应混合物在105℃搅拌2.5小时。将反应混合物倒入15mL乙酸乙酯中并用7.0M盐酸水溶液(1mL)萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物(132mg，49％)，为粗制白色固体，其无需任何进一步纯化即使用。MS(ESI，m/z)：285.2(M+H+)。
f)4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺
使用4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例53e)和(1-氨基环丙基)甲醇(CAN 107017-72-1)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(85mg，51％)为蜡状固体；MS(ESI，m/z)：354.3(M+H+)。
实施例54
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺
向5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c，20mg，77μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入HATU(32mg，84μmol)和DIPEA(15μl，84μmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，接着加入2-氨基-2-乙基丁-1-醇(CAN 19792-52-0，10mg，84μmol)。将反应物在室温搅拌过夜并倒入15mL饱和碳酸氢钠水溶液中。将溶液用10mL二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(16mg，58％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：361.1(M+H+)。
实施例55
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(1-氨基环己基)甲醇(CAN 4313-56-8)作为起始材料，类似于实施例54合成标题化合物，并分离(55mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：373.0(M+H+)。
实施例56
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和1-(氨基甲基)环戊醇盐酸盐(CAN 76066-27-8)作为起始材料，类似于实施例54合成标题化合物，并分离(71mg，63％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：331.0(M+H+)。
实施例57
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐(CAN 19968-85-5)作为起始材料，类似于实施例54合成标题化合物，并分离(70.5mg，58％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：345.1(M+H+)。
实施例58
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和1-氨基丁-2-醇(CAN 13552-21-1)作为起始材料，类似于实施例54合成标题化合物，并分离(65mg，32％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：305.5(M+H+)。
实施例59
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(CAN 2854-16-2)作为起始材料，类似于实施例54合成标题化合物，并分离(59mg，65％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：305.5(M+H+)。
实施例60
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(CAN 2854-16-2)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(28mg，34％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：333.5(M+H+)。
实施例61
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例49)分离为其对映异构体并且标题化合物为收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：411.1(M+H+)。
实施例62
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例24d合成标题化合物，并分离(27.7mg，35％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：405.0(M+H+)。
实施例63
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺
向微波管加入2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(CAN1207175-54-9，400mg，2.51mmol)，接着加入甲苯(8.0ml)和25％氢氧化铵(7.2g，8.0ml，51.4mmol)。将管密封并且将反应混合物在室温剧烈搅拌6天。将反应混合物在真空中浓缩并与20ml甲苯共沸数次。将粗制固体在高真空下在40℃干燥至干燥，获得标题化合物(290mg，89％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：131.1(M+H+)。
b)4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
向4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48b，200mg，1.01mmol)在DMF(4.0ml)中的溶液加入TBTU(357mg，1.11mmol)和DIEA(654mg，866μl，5.06mmol)并且将反应混合物在室温搅拌20分钟。加入2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(158mg，1.21mmol)并且将反应物在室温搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(80mg，26％)，为黄色固体。MS(ESI，m/z)：310.0(M+H+)。
c)5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在微波瓶中向4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例63b，40mg，129μmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液加入(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN 17628-73-8，42.1mg，258μmol)和氢化钠60％(15.5mg，387μmol)并将反应混合物在室温搅拌10分钟。在微波辐射下，将反应混合物加热至100℃达30分钟。将反应物直接通过制备型HPLC纯化而无任何后处理(work-up)，获得标题化合物(3.5mg，7.0％)，为灰色固体。MS(ESI，m/z)：388.0(M+H+)。
实施例64
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺(实施例63b)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作为起始材料，类似于实施例63c合成标题化合物，并分离(9mg，18％)，为浅棕色固体；MS(ESI，m/z)：388.0(M+H+)。
实施例65
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺(对映异构体A)
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和3-氨基-5-甲基己酰胺盐酸盐(CAN 93169-29-0)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，获得外消旋物混合物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集并分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.0(M+H+)。
实施例66
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
a)2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈
向装备有冷凝器的圆底烧瓶加入硫酸镁(4.33g，35.9mmol，)，氰化钠(3.52g，71.9mmol)和氯化铵(1.92g，35.9mmol)。在室温将固体在氨在甲醇中的7.0M溶液(30.8ml，216mmol)中浆化。一次性向产生的悬浮液加入1-环丙基丙-2-酮(CAN 4160-75-2，8.3g，71.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在减压下去除溶剂。将产生的无机盐和产物的浆液用叔丁基甲基醚稀释并在减压下去除溶剂。重复该过程三次，之后将产生的悬浮液过滤，以去除无机盐。然后将滤出液蒸发至干燥，获得粗制产物(7.9g，89％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：125.3(M+H+)。
b)(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯
向2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(实施例66a，5.01g，30.9mmol)在无水THF(119mL)中的溶液加入DIEA(12.1mL，67.9mmol)和氯甲酸苄酯(CAN 501-53-1，5.57mL，37.1mmol)。将反应物在45℃搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(6.2，60％)，为无色油状物。MS(ESI，m/z)：259.5(M+H+)。
c)[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯
向(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(实施例66b，795mg，3.08mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入三乙胺(343mg，472μl，3.39mmol)和羟胺盐酸盐(214mg，3.08mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(640mg，71％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：292.5(M+H+)。
d)[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
在氩气氛下，向乙酸(139mg，132μl，2.31mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液加入羰基二咪唑(374mg，2.31mmol)并将反应混合物在室温搅拌45分钟。加入[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯(实施例66c，0.64g，2.2mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液并将产生的反应混合物在室温搅拌2小时。然后在微波辐射下将反应物在130℃搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(542mg，78％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：316.5(M+H+)。
e)2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺
在氩气氛下，向[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(实施例66d，540mg，1.71mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入碳载钯10％(54.7mg，514μmol)。将反应物在室温在2.5巴氢的压力下搅拌2小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将滤饼用乙醇洗涤两次。将滤出液蒸发至干燥，获得标题化合物(163mg，53％)，为粗制黄色油状物，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：182.2(M+H+)。
f)5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，并且分离外消旋物(43mg，32％)，为无色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。根据制备型手性HPLC过程中测量的观察光学活性，收集的对映异构体显示左旋性质。
实施例67
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例66f)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.6(M+H+)。
实施例68
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
a)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在氩气氛下，向4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48b，0.87g，4.4mmol)在无水DMF(12.0ml)中的溶液加入(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN3539-97-7，1.00g，8.8mmol)和叔丁醇钾(1.48g，13.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且在微波辐射下在120℃搅拌一小时。在真空中去除DMF并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。用20mL的2.0M盐酸水溶液萃取溶液。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/(甲醇中3％甲酸的溶液)梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(505mg，33％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：276.4(M+H+)。
b)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例63b合成差向异构体的混合物，并分离(135mg，58％)，为浅黄色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物分离为其差向异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例69
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例68b)分离为其差向异构体并且标题化合物是收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例70
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-甲基丙-2-胺(CAN 75-64-9)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，并分离(12.5mg，17％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：317.1(M+H+)。
实施例71
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛烷草酸盐(CAN 1380571-82-3)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，并分离(37.6mg，46％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：357.1(M+H+)。
实施例72
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
a)5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
使用4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲酸(实施例48b)和(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN 17628-73-8)作为起始材料，类似于实施例68a合成标题化合物，并分离(231mg，41％)，为浅棕色固体；MS(ESI，m/z)：276.5(M+H+)。
b)5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
使用5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例73a)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例63b合成差向异构体的混合物，并分离(135mg，70％)，为浅黄色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物分离，并且标题化合物是收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例73
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物分离，并且标题化合物是收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例74
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例62)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：405.3(M+H+)。
实施例75
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例62)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：405.3(M+H+)。
实施例76
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，并分离(21mg，37％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：337.4(M+H+)。
实施例77
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1-甲基-丙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-甲基-2-甲基氨基-丁酰胺盐酸盐(CAN 18305-22-1)作为起始材料，类似于实施例63b合成标题化合物，并分离(19.6mg，16％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：360.5(M+H+)。
实施例78
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)和2，2，2-三氟乙醇(CAN 75-89-8)作为起始材料，类似于实施例53a合成标题化合物，并分离(7.4g，78％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：256.1(M+H+)。
b)3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物
使用3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶(实施例78a)作为起始材料，类似于实施例53b合成标题化合物，并分离(5.7g，72％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：272.2(M+H+)。
c)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
使用3-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物(实施例78b)为起始材料，类似于实施例53c合成标题化合物，并分离(587mg，28％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：281.0(M+H+)。
d)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例78c，1g，3.56mmol)在硫酸97％(5ml)中的溶液在120℃搅拌2h并且然后在室温将6.0M亚硝酸钠水溶液(2.08ml，12.5mmol，Eq：3.5)向其缓慢加入。将产生的反应混合物在室温搅拌30分钟并在80℃搅拌1小时。通过加入20gr的冰将反应物稀释并且通过分份加入氢氧化钠颗粒调节pH至1-2。形成沉淀并过滤出，在高真空下干燥，获得标题化合物(1.02g，95％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：300.2(M+H+)。
e)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基-甲基)-酰胺
向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例78d，1.0g，3.33mmol)无水DMF(15ml)中的溶液加入TBTU(1.12g，3.5mmol)和三乙胺(675mg，929μl，6.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着加入2-氨基-2-环丙基丙腈(CAN 37024-73-0，404mg，3.67mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(910mg，70％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：392.3(M+H+)。
f)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-乙基]-酰胺
向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基-甲基)-酰胺(实施例78e，900mg，2.29mmol)在乙醇(15ml)中的溶液加入三乙胺(244mg，336μl，2.41mmol)和羟胺盐酸盐(167mg，2.41mmol)。然后将反应混合物在65℃搅拌18小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在乙酸乙酯中，将其用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(576mg，59％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：425.3(M+H+)。
g)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-乙基]-酰胺(实施例78f，800mg，1.88mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液加入三乙胺(190mg，262μl，1.88mmol)，接着加入乙酸酐(192mg，1.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且然后在微波辐射下在125℃搅拌30min。在真空中去除DMF并且将残留物溶解在乙酸乙酯中，将其用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(492mg，47％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：449.3(M+H+)。
h)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
在氩气氛下，向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例78g，0.05g，111μmol)在无水甲苯(1ml)的溶液中加入乙酸钯(II)(3.75mg，16.7μmol)，BINAP(10.4mg，16.7μmol)，碳酸铯(90.7mg，278μmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7，15.9mg，122μmol)。在微波辐射下将反应混合物在120℃搅拌45分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将滤出液在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(14.2mg，28％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：462.4(M+H+)。
实施例79
5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例78g)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAN 163457-23-6)作为起始材料，类似于实施例78h合成标题化合物，并分离(17mg，32％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：476.4(M+H+)。
实施例80
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈
向1-(甲基磺酰基)丙-2-酮(CAN 5000-46-4，15g，110mmol)在水(60ml)和25％氨水(10ml)中的溶液加入氯化铵(7.07g，132mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着加入氰化钾(9.32g，143mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰/水混合物并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(8.12gr，45％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：163.2(M+H+)。
b)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(583mg，56％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：400.9(M+H+)。
c)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例80d)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(332mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：433.3(M+H+)。
d)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺(实施例80c)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(7.6mg，14％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：457.3(M+H+)。
实施例81
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(503mg，54％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：420.4(M+H+)。
b)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例81a)作为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(257mg，48％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：453.5(M+H+)。
c)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺(实施例81b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(8.1mg，15％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：477.4(M+H+)。
实施例82
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-2，4-二甲基戊酰胺(CAN 113509-60-7)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(41mg，32％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：388.2(M+H+)。
实施例83
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺
a)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1，3，3-三甲基-丁基)-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和2-氨基-2，4，4-三甲基戊腈(CAN 65260-84-6)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(643mg，87％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：378.4(M+H+)。
b)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1，3，3-三甲基-丁基)-酰胺(实施例83a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(375mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：411.4(M+H+)。
c)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺(实施例83b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(15.3mg，29％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：435.5(M+H+)。
实施例84
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例78d)和2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a)为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(570mg，77％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：444.3(M+H+)。
b)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例84a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(151mg，25％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：477.3(M+H+)。
c)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺(实施例84b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(132mg，72％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：501.4(M+H+)。
d)5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
在氩气氛下，向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例84c，60mg，120μmol)在无水THF(0.5ml)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(13.8mg，12.0μmol)，接着加入环丙基溴化锌(II)在THF中的溶液0.5M(527μl，263μmol)。然后在微波辐射下将反应混合物在100℃搅拌90min。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将溶液用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(5.9mg，11％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：463.4(M+H+)。
实施例85
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
a)2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
在微波管中加入2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(CAN1207175-54-9，470mg，2.95mmol)。加入甲苯(7.0ml)和40％-二甲胺水溶液(8.9g，10.0ml，79.0mmol)。将管密封并且将反应混合物在室温剧烈搅拌7天。将反应混合物在真空中浓缩并与30mL甲苯共沸数次。将粗制固体在高真空下在40℃干燥3小时，获得标题化合物(405mg，87％)。MS(ESI，m/z)：159.1(M+H+)。
b)5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(4mg，5％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：396.4(M+H+)。
实施例86
4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺
使用4-(3-氯苯基)皮考啉酸(CAN 1207725-34-5)和N，2-二甲基丙-2-胺(CAN 14610-37-8)作为起始材料，类似于实施例1合成标题化合物，并分离(10mg，77％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：303.4(MH+)。
实施例87
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例78h)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：462.4(M+H+)。
实施例88
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例78h)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：462.4(M+H+)。
实施例89
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例24c)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(29mg，51％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：419.5(M+H+)。
实施例90
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例78d)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(89mg，58％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：463.4(M+H+)。
b)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例90a)为起始材料，类似于实施例78h合成标题化合物，并分离(30mg，33％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：476.5(M+H+)。
实施例91
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例90)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：476.6(M+H+)。
实施例92
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例90)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：476.6(M+H+)。
实施例93
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例89)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：419.4(M+H+)。
实施例94
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例89)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：419.4(M+H+)。
实施例95
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例84c)为起始材料，类似于实施例78h合成标题化合物，并分离(8mg，10％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：514.4(M+H+)。
实施例96
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体B)
a)3-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN3539-97-7)作为起始材料，类似于实施例78a合成标题化合物，并分离(28g，82％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：270.4(M+H+)。
b)3-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物
使用3-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(实施例96a)为起始材料，类似于实施例78b合成标题化合物，并分离(23g，70％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：286.3(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
使用3-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物(实施例96b)为起始材料，类似于实施例78c合成标题化合物，并分离(5.4g，23％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：295.4(M+H+)。
d)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例96c)为起始材料，类似于实施例78d合成标题化合物，并分离(3.24g，76％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：312.3(M-H+)。
e)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基-甲基)-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基-甲基)-酰胺(实施例96d)和2-氨基-2-环丙基丙腈(CAN 37024-73-0)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(650mg，84％)，为橙色油状物；MS(ESI，m/z)：406.8(M+H+)。
f)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基-甲基)-酰胺(实施例96e)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(280mg，40％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：439.5(M+H+)。
g)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-乙基]-酰胺(实施例96f)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(230mg，79％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：463.5(M+H+)。
h)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体B)
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例96g)为起始材料，类似于实施例78h合成差向异构体的混合物，并分离(230mg，79％)，为黄色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)分离差向异构体的混合物，并且标题化合物是收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：476.2(M+H+)。根据制备型手性HPLC过程中测量的观察光学活性，收集的差向异构体显示右旋性质。
实施例97
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺
a)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1，3，3-三甲基-丁基)-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例78d)和2-氨基-2，4，4-三甲基戊腈(CAN 65260-84-6)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(643mg，87％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：422.3(M+H+)。
b)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氰基-1，3，3-三甲基-丁基)-酰胺(实施例97a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(375mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：455.1(M+H+)。
c)5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺
使用5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺(实施例97b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(375mg，53％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：479.0(M+H+)。
d)5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺
在氩气氛下，向5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-1，3，3-三甲基-丁基]-酰胺(实施例97c，0.175g，365μmol)在甲苯(2ml)中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(108mg，730μmol，)，乙酸钯(II)(4.1mg，18.3μmol)，丁基二-1-金刚烷基膦(13.1mg，36.5μmol)和碳酸铯(243μl，730μmol)。将反应物在125℃搅拌18小时。将反应物经硅藻土垫过滤。将滤出液用乙酸乙酯稀释并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(154mg，96％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：441.7(M+H+)。
实施例98
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Lux Cellulose，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例84d)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为白色固体；MS(ESI，m/z)：463.6(M+H+)。
实施例99
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Lux Cellulose，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例84d)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为白色固体；MS(ESI，m/z)：463.6(M+H+)。
实施例100
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
a)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基甲基)-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例96d)和2-氨基-2-环丙基丙腈(CAN 37024-73-0)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(607mg，65％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：420.4(M+H+)。
b)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲基-氰基-环丙基甲基)-酰胺(实施例100a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(647mg，100％)，为黄色胶质；MS(ESI，m/z)：453.4(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-(N-羟基甲脒基)-1-甲基-乙基]-酰胺(实施例100c)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(355mg，53％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：477.4(M+H+)。
d)5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
向5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例100c，160mg，0.335mmol)在甲苯(4.8mL)中的溶液加入环丙基硼酸(43.2mg，0.503mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(12.3mg，17μmol)和2M碳酸钠水溶液(335μL，0.670mmol)。将反应物在80℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机层在硫酸钠上干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得差向异构体的混合物(151mg，100％)。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)分离差向异构体的混合物，并且标题化合物是收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：439.7(M+H+)。
实施例101
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)分离差向异构体的混合物(实施例100d)并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：439.7(M+H+)。
实施例102
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
a)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲磺酰基甲基-甲基-氰基-甲基)-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例96d)和2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a)作为起始材料，类似于实施例78e合成标题化合物，并分离(690mg，50％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：458.3(M+H+)。
b)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(甲磺酰基甲基-甲基-氰基-甲基)-酰胺(实施例102a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(512mg，70％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：491.6(M+H+)。
c)5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-酰胺(实施例102b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(261mg，50％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：515.5(M+H+)。
d)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例102c)为起始材料，类似于实施例78h合成差向异构体的混合物，并分离(101mg，76％)，为黄色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)分离差向异构体的混合物，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为白色固体；MS(ESI，m/z)：528.6(M+H+)。
实施例103
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(差向异构体A)
使用5-溴-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺(实施例102c)为起始材料，类似于实施例100d合成差向异构体的混合物，并分离(101mg，76％)，为黄色油状物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物分离为其差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为白色固体；MS(ESI，m/z)：477.6(M+H+)。
实施例104
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例97d)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：441.7(M+H+)。
实施例105
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例97d)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：441.7(M+H+)。
实施例106
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和N-乙基-2-甲基丙-2-胺(CAN 4432-77-3)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(9mg，4.5％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：317.6(M+H+)。
实施例107
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和N-乙基-2-甲基丙-2-胺(CAN 4432-77-3)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(50mg，47％)，为浅黄色固体；MS(ESI，m/z)：345.7(M+H+)。
实施例108
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)1-(4-氯-吡啶-3-基)-环丁醇
在氩气氛下，向冷却至-15℃的3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1，1g，5.2mmol)在无水THF(25.0ml)中的溶液加入异丙基氯化镁，氯化锂配合物在THF中的1.3M溶液(4.2ml，5.46mmol)并将反应混合物在-15℃搅拌1小时。在-15℃向反应混合物缓慢加入环丁酮(CAN 1191-95-3，401mg，428μl，5.72mmol)并且将反应物在-15℃搅拌2小时。然后让反应物加温至0℃并在0℃搅拌2小时。通过加入水猝灭反应并且将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用3.0M氯化铵水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(832mg，78％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：184.3(MH+)。
b)1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-环丁醇
在氩气氛下，向1-(4-氯吡啶-3-基)环丁醇(实施例108a，0.83g，4.52mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液加入2，2，2-三氟乙醇(CAN 75-89-8，904mg，653μl，9.04mmol)和叔丁醇钾(533mg，4.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟并且在90℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/(乙酸乙酯中3％Et3N的溶液)洗脱而纯化，获得标题化合物(885mg，71％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：248.5(M+H+)。
c)3-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶
在氩气氛下，向1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-环丁醇(实施例108b，3.88g，15.7mmol)在乙醇(50ml)中的溶液加入硫酸97％(4.62g，2.51ml，47.1mmol)和炭载钯(0)10％(384mg，3.61mmol)。将反应容器用氢加压至2.5巴并在50℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并且将滤饼用乙醇洗涤两次。将滤出液蒸发至干燥，将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用2.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(3.05g，84％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：232.6(M+H+)。
d)3-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶1-氧化物
向3-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(实施例108c，3.81g，16.5mmol，)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(5.54g，24.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物转移至分液漏斗中并且用2.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(3.52gr，82％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：248.5(M+H+)。
e)5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
在氩气氛下，向3-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(实施例108d，3.5g，14.2mmol)在二氯甲烷(55ml)中的溶液加入氰化三甲基硅烷(1.83g，2.47ml，18.4mmol)，接着加入二甲基氨基甲酰氯(CAN 79-44-7，2.28g，1.95ml，21.2mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用1.0M水溶液碳酸氢钠萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2.95g，77％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：257.5(M+H+)。
f)5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲腈(实施例108e，2.95g，11.5mmol)溶解在25％盐酸水溶液(66.0g，55mL，453mmol)中。将反应混合物在110℃搅拌3小时。将反应物冷却至室温并且通过加入氢氧化钠颗粒中和过量盐酸，直到pH为碱性。之后通过加入2.0M盐酸水溶液将溶液pH调节至1-2。形成沉淀，将其通过过滤分离，获得标题化合物(3.05g，96％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：276.4(M+H+)。
g)5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例108f)和1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺(实施例66d)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(57mg，45％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：439.6(M+H+)。
实施例109
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯
向2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a，5.01g，30.9mmol)在无水THF(119mL)中的溶液加入DIEA(12.1mL，67.9mmol)和氯甲酸苄酯(CAN 501-53-1，5.57mL，37.1mmol)。将反应物在45℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(8.12，89％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：297.5(M+H+)。
b)[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯
向(1-氰基-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯(实施例109a，3.07g，10.4mmol)在无水乙醇(58ml)中的溶液加入三乙胺(2.17mL，15.5mmol)和羟胺盐酸盐(936mg，13.5mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用1.0M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2.04gr，60％)，为白色粉末。MS(ESI，m/z)：330.6(M+H+)。
c)[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
向[1-(N-羟基甲脒基)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯(实施例109b，2.04g，6.19mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液加入三乙胺(1.73mL，12.4mmol)和乙酰氯(572μL，8.05mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟。然后将反应物在130℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度而纯化，获得标题化合物(1.21g，55％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：354.5(M+H+)。
d)2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺
向在氩气氛下冷却至0℃的[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(实施例109c，0.085g，241μmol)在无水CH2Cl2(1ml)中的溶液缓慢加入三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(265μl，265μmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟并且在室温搅拌1小时。将反应物用二氯甲烷稀释并加入2.0M碳酸钠水溶液。将两相混合物在室温搅拌30分钟并且倒入分液漏斗中，并收集有机相。将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(21mg，40％)为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：220.3(M+H+)。
e)5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例108f)和2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例109d)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(62mg，45％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：477.6(M+H+)。
实施例110
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
a)1-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-环丁醇
使用1-(4-氯-吡啶-3-基)-环丁醇(实施例108a)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作为起始材料，类似于实施例108b合成标题化合物，并分离(3.22g，57％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：262.3(M+H+).
b)3-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶
使用1-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-环丁醇(实施例110a)为起始材料，类似于实施例108c合成标题化合物，并分离(1.39g，82％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：246.3(M+H+)。
c)3-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物
使用3-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(实施例110b)为起始材料，类似于实施例108d合成标题化合物，并分离(1.02g，64％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：262.3(M+H+)。
d)5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
使用3-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶1-氧化物(实施例110c)为起始材料，类似于实施例108e合成标题化合物，并分离(641mg，62％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：271.5(M+H+)。
e)5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
使用5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例110d)为起始材料，类似于实施例108f合成标题化合物，并分离(454mg，66％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：290.5(M+H+)。
f)5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例110e)和1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺(实施例66d)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(85mg，68％)，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：453.6(M+H+)。
实施例111
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺
使用5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例110e)和2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例109d)作为起始材料，类似于实施例23b合成标题化合物，并分离(77mg，57％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：491.6(M+H+)。
实施例112
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-(2-苄基氧基-1-氰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向(E)-N-(1-(苄基氧基)丙-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 393536-49-7，3.1g，11.6mmol)在无水THF(55ml)中的溶液加入氟化铯(1.94g，12.8mmol)，接着加入氰化三甲基硅烷(1.27g，1.71ml，12.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。将有机相用1M碳酸氢钠水溶液萃取并收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2.53gr，74％)；MS(ESI，m/z)：295.6(M+H+)。
b)3-苄基氧基-2-(叔丁基亚磺酰基氨基)-N′-羟基-2-甲基-丙脒(propanamidine)
使用N-(1-(苄基氧基)-2-氰基丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例112a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷\甲醇梯度(3.22g，57％)洗脱而分离；MS(ESI，m/z)：328.6(M+H+)。
c)N-[2-苄基氧基-1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向(Z)-3-(苄基氧基)-2-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-N′-羟基-2-甲基丙脒(propanimidamide)(实施例112b，1.25g，3.82mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液加入碳酸钾(633mg，4.58mmol)，接着加入乙酸酐(390mg，360uL，3.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且然后在120℃搅拌2小时。在真空中去除DMF并且将残留物溶解在乙酸乙酯中，将其用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.20g，纯度：80％，72％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：352.6(M+H+)。
d)1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺
向N-(1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例112c，1.2g，2.73mmol)在甲醇(15ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4.0M溶液(2.05ml，8.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用1.0M碳酸氢钠水溶液萃取并收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷\乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(577mg，85％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：248.6(M+H+)。
e)5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c，0.58g，2.22mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液加入三乙胺(270mg，371μl，2.66mmol)和TBTU(713mg，2.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着加入1-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺(实施例112d，577mg，2.33mmole)并且然后将反应物在室温搅拌过夜。在真空中去除DMF并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取并收集有机相。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(805mg，74％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：491.5(M+H+)。
实施例113
5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向在氩气氛下冷却至0℃的5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例112e，570mg，1.16mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的溶液加入三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.28ml，1.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，接着在室温搅拌1小时。将反应物用二氯甲烷稀释，通过加入2M碳酸钠水溶液猝灭并将双相混合物搅拌10分钟。将双相混合物倒入分液漏斗中并萃取。收集有机相并将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(394mg，85％)。MS(ESI，m/z)：401.6(M+H+)。
实施例114
(2S)-1-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例42c)和(R)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 719267-96-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(160mg，51％)；MS(ESI，m/z)：366.2(M+H+)。
实施例115
(2S)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(R)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 719267-96-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(33mg，44％)；MS(ESI，m/z)：394.5(M+H+)。
实施例116
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例108g)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：439.6(M+H+)。
实施例117
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例108g)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：439.6(M+H+)。
实施例118
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例111)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：491.6(M+H+)。
实施例119
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例111)分离为其个体差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：491.6(M+H+)。
实施例120
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例110f)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：453.6(M+H+)。
实施例121
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例110f)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：453.6(M+H+)。
实施例122
(2R)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(R)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 1315304-75-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(20mg，32％)；MS(ESI，m/z)：394.5(M+H+)。
实施例123
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)3-(4，6-二氯-3-吡啶基)氧杂环丁烷-3-醇
向在氩气氛下冷却至-15℃的5-溴-2，4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8，15g，66.1mmol)在无水THF(300ml)中的溶液加入异丙基氯化镁，氯化锂配合物(53.4ml，69.4mmol)并将混合物在-15℃搅拌1小时。然后将氧杂环丁烷-3-酮(5.24g，72.7mmol)纯加入至在-15℃冷却的反应混合物中，将反应混合物搅拌并让其加温至室温过夜。通过加入水猝灭反应并搅拌5分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释并转移至分液漏斗中。将有机相用饱和氯化铵水溶液萃取并收集有机相。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(10.5mg，72％)。MS(ESI，m/z)：220.4(M+H+)
b)4-氯-5-(，3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈
在氩气氛下向3-(4，6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(实施例123a，5.0g，22.7mmol)在无水DMF(100ml)中的溶液加入二氰基锌(1.47g，12.5mmol)，DPPF(1.26g，2.27mmol)和Pd2(dba)3(1.04g，1.14mmol)。然后将反应混合物在100℃搅拌两小时。在真空中去除DMF并且将获得的残留物溶解在乙酸乙酯中并且倒入分液漏斗中。将有机相用饱和氯化铵溶液萃取(胶体形成并且通过在硅藻土垫上过滤去除)。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(4.1gr，86％)；MS(ESI，m/z)：211.1(M+H+)。
c)5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向在氩气氛下冷却至0℃的4-氯-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈(实施例123b，1g，4.75mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液加入2，2，2-三氟乙醇(570mg，412μl，5.7mmol)，接着添加叔丁醇钾(639mg，5.7mmol)。将反应物在0℃搅拌10分钟并随后在80℃搅拌2小时。在真空中去除DMF并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.2gr，92％)；MS(ESI，m/z)：275.4(M+H+)。
d)5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例123c，1.3g，4.74mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入4M氢氧化钾水溶液(4.74ml，19.0mmol)。在微波辐射下将反应混合物在100℃搅拌60min。在真空中去除挥发物并将残留物溶解在DMSO中用于通过制备型HPLC直接纯化，获得标题化合物(360mg，26％)；MS(ESI，m/z)：294.4(M+H+)。
e)N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例112d)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(37mg，47％)；MS(ESI，m/z)：457.5(M+H+)。
实施例124
5-环丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Chiralcel OD(OD-H)，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例109c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：354.5(M+H+)。
b)2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)
将N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸苄酯(对映异构体A)(实施例124a，710mg，2.01mmole)溶解在乙酸中的10mL氢溴酸33％中并在室温搅拌1小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在1-2ml的乙醇中。向粗制溶液加入二氯甲烷-庚烷的混合物，其产生沉淀，通过过滤分离(沉淀是非常吸湿性的)，获得标题化合物(590mg，98％)；MS(ESI，m/z)：220.0(M+H+)。
c)5-环丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
向5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例108f，40mg，145μmol)在无水DMF(1.00ml)中的溶液加入DIEA(76.2μl，436μmol)和TBTU(49.0mg，153μmol)并且将反应混合物在室温搅拌20分钟。将2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b，45.8mg，153μmol)加入至反应混合物中并将后者在室温搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC直接纯化而无任何后处理，获得标题化合物(15mg，22％)；MS(ESI，m/z)：477.5(M+H+)。
实施例125
5-环丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
a)N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Chiralcel OD(OD-H)，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例109c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：354.5(M+H+)。
b)2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)
将N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸苄酯(对映异构体B)(实施例125a，605mg，1.71mmole)溶解在乙酸中的12mL氢溴酸33％中并且在室温搅拌1小时。将挥发物在真空中去除并将残留物溶解在1-2ml的乙醇中。向粗制溶液加入二氯甲烷-庚烷的混合物，其产生沉淀，通过过滤分离(沉淀是非常吸湿性的)，获得标题化合物(466mg，91％)；MS(ESI，m/z)：220.0(M+H+)。
c)5-环丁基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
向5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例108f，40mg，145μmol)在无水DMF(1.00ml)中的溶液加入DIEA(76.2μl，436μmol)和TBTU(49.0mg，153μmol)并且将反应混合物在室温搅拌20分钟。将2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b，45.8mg，153μmol)加入反应混合物中并且将后者在室温搅拌2小时。将粗产物通过制备型HPLC直接纯化，而无任何后处理，获得标题化合物(20mg，29％)；MS(ESI，m/z)：477.5(M+H+)。
实施例126
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)1-(4，6-二氯-3-吡啶基)环丁醇
使用5-溴-2，4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8)和环丁酮(CAN 1191-95-3)作为起始材料，类似于实施例123a合成标题化合物，并分离(5.1g，76％)；MS(ESI，m/z)：218.4(M+H+)。
b)4-氯-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲腈
使用1-(4，6-二氯-3-吡啶基)环丁醇(实施例126a)为起始材料，类似于实施例123b合成标题化合物，并分离(1.61g，33％)；MS(ESI，m/z)：209.2(M+H+)。
c)5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲腈(实施例126b)和(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作为起始材料，类似于实施例123c合成标题化合物，并分离(1.2g，92％)；MS(ESI，m/z)：287.5(M+H+)。
d)5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
将5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(实施例126c，2.7g，9.43mmol)在25％盐酸水溶液(55ml)中的悬浮液在110℃搅拌3小时。将反应物冷却至室温并通过加入氢氧化钠颗粒将ph调至10-12。通过加入25％盐酸水溶液将溶液的ph调节至1-2并且通过过滤分离形成的沉淀。将固体通过制备型HPLC再次纯化，获得标题化合物(232mg，8％)；MS(ESI，m/z)：306.1(M+H+)。
e)5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例126d)和2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例109d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(28mg，42％)；MS(ESI，m/z)：507.5(M+H+)。
实施例127
5-(环丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)3-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
向在氩气氛下冷却至0℃的1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-环丁醇(实施例108b，1.7g，6.88mmol)在无水二氯甲烷(25.0ml)中的溶液加入DAST(1.36ml，10.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。通过加入2M碳酸钠水溶液猝灭反应并且将双相混合物搅拌20分钟。将双相混合物转移至分液漏斗中并且收集有机相。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(1.68g，98％)；MS(ESI，m/z)：250.4(M+H+)。将该粗制材料无任何纯化即用于下一步骤。
b)3-(1-氟环丁基)-1-氧-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-1-
向3-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(实施例127a，1.68g，6.74mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液加入m-CPBA(3.49g，10.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗并用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制标题化合物(1.68g，94％)，其无任何纯化即用于下一步；MS(ESI，m/z)：266.5(M+H+)。
c)5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向3-(1-氟环丁基)-1-氧-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-1-(实施例127b，1.65g，6.22mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加入三甲基硅烷甲腈(945mg，1.19ml，9.33mmol)和二甲基氨基甲酰氯(833μl，8.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入分离漏斗并用1M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(760mg，44％)；MS(ESI，m/z)：275.5(M+H+)。
d)5-(环丁烯-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例127c)作为起始材料，类似于实施例126d合成标题化合物，并分离，为副产物(360mg，44％)；MS(ESI，m/z)：274.0(M+H+)。
e)5-(环丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(环丁烯-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例127d)和2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例109d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，14％)；MS(ESI，m/z)：475.5(M+H+)。
实施例128
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)5-环丙基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-氧代-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例113，0.1g，250μmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(periodinane)(111mg，262μmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用具有5％硫代硫酸钠的1.0M碳酸氢钠水溶液猝灭。将双相混合物搅拌20分钟并且转移至分液漏斗中。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/(乙酸乙酯中3％Et3N的溶液)梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(71mg，71％)。MS(ESI，m/z)：399.5(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向5-环丙基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-氧代-乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例128a，0.075g，188μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(26.8mg，207μmol)和三乙胺(21.0mg，28.9μl，207μmol)。将反应混合物超声处理以完全溶解固体并且然后将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.9mg，282μmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释并用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(9.2mg，10％)。MS(ESI，m/z)：476.5(M+H+)。
实施例129
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)5-(1-羟基环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲腈(实施例126b)和2，2，2-三氟-乙醇(CAN 75-89-8)为起始材料，类似于实施例123c合成标题化合物，并分离(609mg，71％)；MS(ESI，m/z)：273.4(M+H+)。
b)5-(1-羟基环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
使用5-(1-羟基环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例129a)为起始材料，类似于实施例126d合成标题化合物，并分离(125mg，19％)；MS(ESI，m/z)：292.4(M+H+)。
c)5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(1-羟基环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例129b)和2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例109d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，37％)；MS(ESI，m/z)：493.3(M+H+)。
实施例130
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
向在氩气氛下冷却至0℃的5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(实施例126e，21mg，41.5μmol)在无水二氯甲烷(200μl)中的溶液加入DAST(10.0mg，8.22μl，62.2μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h并且通过加入2M碳酸钠水溶液猝灭。将双相混合物搅拌15分钟并且收集有机相。将有机相蒸发至干燥并且通过制备型HPLC纯化粗制材料，获得标题化合物(9.2mg，44％)。MS(ESI，m/z)：509.5(M+H+)。
实施例131
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈
向在氩气氛下冷却至-75℃的4-氯-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈(实施例123b，2.0g，9.5mmol)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液加入DAST(1.61g，1.32ml，9.97mmol)。将反应物在-75℃搅拌15min，然后让其加温至0℃并在0℃搅拌1小时。然后将通过加入2M碳酸钠水溶液猝灭反应。将双相混合物在室温搅拌15分钟，倒入分液漏斗并且进行萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.81g，90％)。MS(ESI，m/z)：213.0(M+H+)。
b)5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈(实施例131a，1.15g，5.41mmol)在2，2，2-三氟乙醇(18mL，249mmol)中的溶液加入4M氢氧化钾水溶液(4.06mL，16.2mmol)。在微波辐射下将反应物在100℃搅拌60分钟。在真空中去除挥发物并且将粗制材料通过制备型HPLC直接纯化，获得标题化合物(345mg，22％)。MS(ESI，m/z)：296.4(M+H+)。
c)N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例131b)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(42mg，54％)；MS(ESI，m/z)：459.6(M+H+)。
实施例132
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例131b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(40mg，47％)；MS(ESI，m/z)：497.5(M+H+)。
实施例133
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例131b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(35mg，42％)；MS(ESI，m/z)：497.6(M+H+)。
实施例134
N-(1-氨基-2-甲基-3-甲基磺酰基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-(1-氰基-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-3-甲磺酰基-2-甲基-丙腈(实施例80a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(1.22g，98％)；MS(ESI，m/z)：406.6(M+H+)。
b)N-(1-氨基-2-甲基-3-甲基磺酰基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例134a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离，为副反应的副产物(226mg，17％)；MS(ESI，m/z)：424.2(M+H+)。
实施例135
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例131c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：459.3(M+H+)。
实施例136
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例131c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：459.3(M+H+)。
实施例137
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
a)5-(1-羟基环丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
使用5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例126c)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(24mg，63％)；MS(ESI，m/z)：507.5(M+H+)。
b)5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
使用5-(1-羟基环丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)(实施例137a)为起始材料，类似于实施例130合成标题化合物，并分离(13mg，65％)；MS(ESI，m/z)：509.5(M+H+)。
实施例138
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
a)5-(1-羟基环丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
使用5-(1-羟基环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例126c)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(13mg，40％)；MS(ESI，m/z)：507.5(M+H+)。
b)5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
使用5-(1-羟基环丁基)-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-2-甲基磺酰基-乙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)(实施例138a)为起始材料，类似于实施例130合成标题化合物，并分离(3.1mg，24％)；MS(ESI，m/z)：509.5(M+H+)。
实施例139
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例131b)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(45mg，39％)；MS(ESI，m/z)：445.5(M+H+)。
实施例140
5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例113)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：401.5(M+H+)。
实施例141
5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例113)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：401.5(M+H+)。
实施例142
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲腈(实施例131a)和(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)作为起始材料，类似于实施例123c合成标题化合物，并分离(1.66g，61％)；MS(ESI，m/z)：291.4(M+H+)。
b)5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(实施例142a)为起始材料，类似于实施例123d合成标题化合物，并分离(1.8g，70％)；MS(ESI，m/z)：310.4(M+H+)。
c)N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(31mg，26％)；MS(ESI，m/z)：473.5(M+H+)。
实施例143
N-(2-氰基-1-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(实施例66a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(27.5mg，26％)；MS(ESI，m/z)：416.5(M+H+)。
实施例144
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN1155536-64-3)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(32.6mg，37％)；MS(ESI，m/z)：459.5(M+H+)。
实施例145
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2，4-二氯-5-环丙基-吡啶
使用5-溴-2，4-二氯吡啶(CAN 849937-96-8)为起始材料，类似于实施例48a合成标题化合物，并分离(7.4g，41％)；MS(ESI，m/z)：188.2(M+H+)。
b)4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲腈
向2，4-二氯-5-环丙基-吡啶(实施例145a，2.2g，11.76mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液并且将反应混合物用氩吹扫10分钟。在25℃向该反应中加入二氰基锌(926mg，7.65mmol)，接着加入DPPF(520mg，1.02mmol)和Pd2dba3(535mg，0.58mmol)并且将反应混合物再次用氩吹扫10min。将反应混合物加热至100℃达1小时。将催化剂过滤出并且将溶液用乙酸乙酯稀释。将有机相倒入分液漏斗中并用盐水萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1g，50％)。MS(ESI，m/z)：179.2(M+H+)。
c)5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲腈(实施例145b)，2，2-二氟-乙醇(CAN359-13-7)为起始材料并使用氢化钠作为试剂，类似于实施例123c合成标题化合物。分离标题化合物(508mg，81％)，为黄色固体；MS(ESI，m/z)：225.2(M+H+)。
d)5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；盐酸盐
将5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲腈(3.77g，16.8mmol)溶解在25％盐酸水溶液(50ml)中。将反应物在110℃搅拌14小时并且随后冷却至室温。通过加入氢氧化钠颗粒中和过量盐酸直到pH是12-13。通过加入2M盐酸水溶液将pH调回1-2并且形成沉淀，通过过滤分离沉淀。将收集的沉淀在高真空下干燥，获得标题化合物(4.12g，88％)；MS(ESI，m/z)：244.3(M+H+)。
e)5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例145d)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(66mg，72％)；MS(ESI，m/z)：407.6(M+H+)。
实施例146
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲腈(实施例145b)，2-氟-乙醇(CAN371-62-0)为起始材料和氢化钠作为试剂，类似于实施例123c合成标题化合物，分离标题化合物(267mg，68％)，为黄色固体；MS(ESI，m/z)：207.1(M+H+)。
b)5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；盐酸盐
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例146a)为起始材料，类似于实施例145d合成标题化合物，并分离(160mg，56％)；MS(ESI，m/z)：226.1(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例146b)和2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例66e)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(90mg，93％)；MS(ESI，m/z)：389.6(M+H+)。
实施例147
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯
向在氩气氛下冷却至0℃的2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丙酸乙酯(CAN168704-76-5，0.5g，2.71mmol)在无水THF(15ml)/无水DMF(4ml)的混合物中的溶液缓慢加入在THF中的LiHMDS 1.0M溶液(2.85ml，2.85mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，接着加入O-(二苯基磷酰基)羟胺(696mg，2.99mmol)。让产生的悬浮液加温至室温并在室温搅拌过夜(形成白色悬浮液)。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将滤饼用THF洗涤两次。将滤出液在真空中浓缩并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用5mL Na2CO3 2M水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(450mg，83％)。MS(ESI，m/z)：200.2(M+H+)。
b)2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例147a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(508mg，86％)；MS(ESI，m/z)：443.5(M+H+)。
c)2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸
向2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例147b，0.295g，667μmol)在THF(4ml)/水(2ml)的混合物中的溶液加入一水合LiOH(83.9mg，2.00mmol)。将反应混合物超声处理数分钟以溶解固体。将反应物在室温搅拌过夜。然后将反应物在真空中浓缩并且将获得的残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用0.1M盐酸水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(280mg，100％)，为粗制黄色油状物，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：415.5(M+H+)。
d)5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例147c)和3，3-二氟-氮杂环丁烷；盐酸盐(CAN288315-03-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(18mg，24％)；MS(ESI，m/z)：490.5(M+H+)。
实施例148
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例147c)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(2：1)(CAN 1045709-32-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(8mg，10％)；MS(ESI，m/z)：496.5(M+H+)。
实施例149
5-环丙基-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例147c)和甲胺；盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(5.9mg，16％)；MS(ESI，m/z)：428.4(M+H+)。
实施例150
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙腈(实施例66a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(376mg，67％)；MS(ESI，m/z)：368.6(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[2-环丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
在氩气氛下向N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例150a，300mg，817μmol)在DMF(4ml)中的溶液加入氯化铵(218mg，4.08mmol)，叠氮化钠(265mg，4.08mmol)。在微波辐射下将反应混合物120℃搅拌45分钟。冷却后，将反应混合物倒入冰水(12mL)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中。向双相混合物加入亚硝酸钠(231mg，3.35mmol)(以分解过量的叠氮化钠)，接着在冰冷却下缓慢加入4M盐酸水溶液(直到pH＝2)。然后将双相混合物在室温搅拌10分钟，然后用更多的乙酸乙酯稀释并且倒入分液漏斗中。萃取后收集有机相并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(239mg，71％)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：411.5(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[2-环丙基-1-甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向5-环丙基-N-[2-环丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例150b，100mg，0.244mmol)在无水DMF(1.2ml)中的溶液加入碳酸钾(43.8mg，0.317mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入碘甲烷(30.5μl，0.487mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(40mg，39％)，并且也获得第二副产物，为区域异构体(11mg，10.6％)。MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例151
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向5-环丙基-N-[2-环丙基-1-甲基-1-(2H-四唑-5-基)乙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例150b，100mg，0.244mmol)在无水DMF(1.2ml)中的溶液加入碳酸钾(43.8mg，0.317mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入碘甲烷(30.5μl，0.487mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(11mg，11％)，并且也获得第二副产物，为区域异构体(40mg，39％)。MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例152
5-环丙基-N-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-甲基-N-[4-(4-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺
将二异丙基氨基化锂在THF中的2.0M溶液(492μl，984μmol)逐滴加入至冷却至-78℃的4-甲基噻唑(97.5mg，984μmol)在无水THF(0.3ml)中的溶液中并且一旦完成加入，即将反应物在-78℃搅拌30分钟，接着加入无水甲苯(0.6ml)。向2-甲基-N-(2H-吡喃-4(3H，5H，6H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 861857-62-7，100mg，492μmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液加入三甲基铝在庚烷中的2.0M溶液(271μl，541μmol)。然后将前一溶液加入至在-78℃冷却的反应混合物中。让反应物加温至室温过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应并然后用乙酸乙酯稀释。将双相混合物倒入分液漏斗并萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(102mg，69％)。MS(ESI，m/z)：303.5(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
在室温将2-甲基-N-(4-(4-甲基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(实施例152a，100mg，331μmol)溶解在二烷(1.5ml)中并且加入盐酸在二烷中的4M溶液(496μl，992μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制胺产物，使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)为起始材料，无任何纯化即类似于实施例112e将所述胺产物用于合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化分离标题化合物(83mg，51％)；MS(ESI，m/z)：442.4(M+H+)。
实施例153
5-环丙基-N-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-甲基-N-[4-(5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺
将二异丙基氨基化锂在THF中的2.0M溶液(492μl，984μmol)逐滴加入至冷却至-78℃的5-甲基噻唑(97.5mg，984μmol)在无水THF(0.3ml)中的溶液并且一旦完成加入，即将反应物在-78℃搅拌30分钟，接着加入无水甲苯(0.6ml)。向2-甲基-N-(2H-吡喃-4(3H，5H，6H)-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 861857-62-7，100mg，492μmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液加入三甲基铝在庚烷中的2.0M溶液(271μl，541μmol)。然后将前一溶液加入至在-78℃冷却的反应混合物中。让反应加温至室温过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应并且随后用乙酸乙酯稀释。将双相混合物倒入分液漏斗并萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(102mg，69％)。MS(ESI，m/z)：303.5(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
在室温将2-甲基-N-[4-(5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例153a，100mg，331μmol)溶解在二烷(1.5ml)中并且加入盐酸在二烷中的4M溶液(496μl，992μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制胺产物，使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)为起始材料，无任何纯化即类似于实施例112e将所述胺产物用于合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化分离标题化合物(68mg，52％)；MS(ESI，m/z)：442.4(M+H+)。
实施例154
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例145e)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：407.6(M+H+)。
实施例155
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例145e)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：407.6(M+H+)。
实施例156
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例146c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：389.6(M+H+)。
实施例157
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例146c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：389.6(M+H+)。
实施例158
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
将二异丙基氨基化锂在THF中的2.0M溶液(745μl，1.49mmol)逐滴加入至冷却至-78℃的4-甲基噻唑(148mg，1.49mmol)在无水THF(0.5ml)中的溶液并且一旦完成加入，即将反应物在-78℃搅拌30分钟，接着加入无水甲苯(1.5ml)。向(NE)-N-(2-环丙基-1-甲基-亚乙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1426426-70-1，150mg，745μmol)在无水甲苯(1.5mL)中的溶液加入三甲基铝在庚烷中的2.0M溶液(410μl，820μmol)。然后将溶液加入至在-78℃冷却的反应混合物中。让反应加温至室温过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应并然后用乙酸乙酯稀释。将双相混合物倒入分液漏斗中并萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制产物(198mg)，将其溶解在二烷(2ml)中并用盐酸在二烷中的4M溶液(948μl，1.9mmol)处理。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制胺产物，使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)为起始材料，无任何纯化即类似于实施例112e将所述胺产物用于合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化分离标题化合物(74mg，24％)；MS(ESI，m/z)：440.5(M+H+)。
实施例159
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例150a)为起始材料，类似于实施例150b合成标题化合物，并分离(239mg，71％)；MS(ESI，m/z)：411.6(M+H+)。
实施例160
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-[3-(苄基氨基)硫杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯
将硫杂环丁烷-3-亚基-乙酸乙酯(CAN 1223573-30-5，1.8g，11.4mmol)和苯基甲胺(CAN 100-46-9，1.22g，1.24ml，11.4mmol)的混合物在环境温度搅拌14小时。将粗制产物直接纯化而无任何后处理步骤。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2.4g，80％)。MS(ESI，m/z)：266.5(M+H+)。
b)2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯
向2-(3-(苄基氨基)硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(实施例160a，3.6g，13.6mmol)在二氯甲烷(360mL)中的溶液加入异丙醇钛(IV)(3.85g，3.97ml，13.6mmol)并且将溶液冷却至0℃。加入过氧化氢的35％水溶液(2.63g，2.63ml，27.1mmol)，形成亮黄色固体。将混合物在0℃剧烈搅拌30min，然后将混合物在环境温度搅拌2小时。过滤沉淀并用二氯甲烷洗涤。将滤出液倒入分液漏斗并用冰水萃取。收集有机相并将水相用二氯甲烷反萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(102mg，69％)。MS(ESI，m/z)：298.2(M+H+)。
c)2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
在氩气氛下向2-[3-(苄基氨基)-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(实施例160b，0.5g，1.68mmol)在EtOH(12.5ml)中的溶液加入炭载钯10％(w/w 10％)(50.0mg，470μmol)。将反应烧瓶置于2.5巴H2的压力下并且将反应混合物在50℃搅拌16小时。通过经硅藻土垫过滤去除钯催化剂并且将滤饼用乙醇洗涤两次。将滤出液蒸发至干燥，获得标题化合物(350mg，100％)，为粗制产物，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：208.1(M+H+)。
d)2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺
将2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(实施例160c，550mg，2.65mmol)溶解在甲醇中氨7.0M(9ml，63.0mmol)中并且将反应烧瓶密封(选择烧瓶的尺寸以最小化气体膨胀的体积，从而最小化氨蒸发)。将反应物在45℃搅拌2天。在真空中去除挥发物，获得含有4∶1比例的酰胺：甲基酯的粗制材料(523mg)。无任何进一步纯化即使用该粗制材料；MS(ESI，m/z)：179.1(M+H+)。
e)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(130mg，43％)；MS(ESI，m/z)：422.2(M+H+)。
实施例161
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-3，3-二甲基-丁腈(CAN 77425-86-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(782mg，90％)；MS(ESI，m/z)：356.2(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例161a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(487mg，58％)；MS(ESI，m/z)：389.2(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例161b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(53mg，50％)；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例162
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例161a)为起始材料，类似于实施例150b合成标题化合物，并分离(143mg，71％)；MS(ESI，m/z)：399.6(M+H+)。
实施例163
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例162)为起始材料，类似于实施例150c合成标题化合物，并分离(58mg，43％)；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例164
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例162)为起始材料，类似于实施例150c合成标题化合物，并分离(30mg，22％)；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例165
N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-[(2Z)-2-氨基-1-(环丙基甲基)-2-肟基-1-甲基-乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2-环丙基-1-甲基-乙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例150a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(132mg，61％)；MS(ESI，m/z)：401.6(M+H+)。
b)N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
将N-[(2Z)-2-氨基-1-(环丙基甲基)-2-肟基-1-甲基-乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例165a，30mg，74.9μmol)在哌啶-1-甲腈(130mg，130μl，1.18mmol)中的混合物在密封管中在130℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(21mg，67％)。MS(ESI，m/z)：426.6(M+H+)。
实施例166
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例139)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：445.5(M+H+)。
实施例167
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例139)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：445.5(M+H+)。
实施例168
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN1155536-64-3)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离差向异构体的混合物(72mg，40％)。通过制备型手性HPLC(ChiralPakAD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物分离为其差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：459.5(M+H+)。
实施例169
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN1155536-64-3)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并且分离外消旋物(72mg，40％)。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物分离为其差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：459.5(M+H+)。
实施例170
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例142c)分离为其个体差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：473.5(M+H+)。
实施例171
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例142c)分离为其个体差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：473.5(M+H+)。
实施例172
N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和(S)-2-氨基-3，3，N-三甲基-丁酰胺(CAN 89226-12-0)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(40mg，57％)；MS(ESI，m/z)：436.6(M+H+)。
实施例173
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向在氩气氛下冷却至-15℃的2-溴-5-甲基-1，3，4-二唑(CAN864750-58-3，0.5g，3.07mmol)在无水THF(8ml)中的溶液加入异丙基氯化镁，氯化锂配合物(2.36ml，3.07mmol)(在加入过程中，保持温度低于-12℃)。然后将反应物在-15℃搅拌30分钟，接着缓慢加入(Z)-N-(1-环丙基丙-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1426426-70-1，618mg，3.07mmol)和三甲基铝在庚烷中的2M溶液(1.53ml，3.07mmol)在无水甲苯(8ml)中的溶液。让反应物加温至室温过夜。将反应冷却至0℃并且通过加入水猝灭(缓慢加入，因为反应是极端放热的)。将反应介质用乙酸乙酯稀释并且将有机相用饱和氯化铵水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(521mg，纯度：90％，54％)。MS(ESI，m/z)：286.5(M+H+)。
b)1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-胺
向N-[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例173a，520mg，1.46mmol)在MeOH(8ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4M溶液(729μl，2.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过加入碳酸钾猝灭反应并且搅拌15分钟。通过过滤去除不溶物并且将滤出液蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(130mg，50％)。MS(ESI，m/z)：182.2(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-胺(实施例173b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(99mg，76％)；MS(ESI，m/z)：425.6(M+H+)。
实施例174
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向在氩气氛下冷却至-15℃的2-溴-5-甲基-1，3，4-二唑(CAN864750-58-3，0.473g，2.91mmol)在无水THF(8ml)中的溶液加入异丙基氯化镁，氯化锂配合物(2.23ml，2.91mmol)。(在加入过程中，保持温度低于-12℃)。然后将反应物在-15℃搅拌30分钟，接着缓慢加入(NE)-N-(2，2-二甲基亚丙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 917104-90-6，500mg，2.64mmol)在无水甲苯(8ml)中的溶液。让反应加温至室温过夜。将反应通过加入水猝灭。将反应介质用乙酸乙酯稀释并且将有机相用饱和氯化铵水溶液萃取。收集有机相，并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(462mg，64％)。MS(ESI，m/z)：274.5(M+H+)。
b)2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-1-胺
向N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例174a，462mg，1.69mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4M溶液(845μl，3.38mmol)。将反应物在室温搅拌1小时。然后将反应物在真空中浓缩并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(165mg，58％)。MS(ESI，m/z)：170.5(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-1-胺(实施例174b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(128mg，81％)；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例175
N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-1-胺(实施例174b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(70mg，47％)；MS(ESI，m/z)：461.5(M+H+)。
实施例176
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-胺(实施例173b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(70mg，46％)；MS(ESI，m/z)：473.5(M+H+)。
实施例177
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将二异丙基氨基化锂在THF中的2.0M溶液(745μl，1.49mmol)逐滴加入至冷却至-78℃的5-甲基噻唑(148mg，1.49mmol)在无水THF(0.5ml)中的溶液中，并且一旦完成加入，将反应物在-78℃搅拌30分钟，接着加入无水甲苯(1.5ml)。向(NE)-N-(2-环丙基-1-甲基-亚乙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1426426-70-1，150mg，745μmol)在无水甲苯(1.5mL)中的溶液加入三甲基铝在庚烷中的2.0M溶液(410μl，820μmol)。然后将前一溶液加入至在-78℃冷却的反应混合物。让反应物加温至室温过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应并且随后用乙酸乙酯稀释。将双相混合物倒入分液漏斗并萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(123mg，55％)。MS(ESI，m/z)：301.4(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例177a，118mg，0.393mmole)在二烷(2ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4M溶液(2ml，4.0mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得粗制胺产物，使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)为起始材料，无任何纯化即类似于实施例112e将所述胺产物用于合成标题化合物。通过制备型HPLC纯化分离标题化合物(73mg，42％)；MS(ESI，m/z)：440.5(M+H+)。
实施例178
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例174c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例179
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例174c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例180
N-[1-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
将2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例147b，0.05g，113μmol)在MeOH中的氨7N(1.00ml，7.01mmol)中的溶液在室温搅拌过夜。在真空中去除挥发物并且通过制备型HPLC纯化粗制材料而无任何后处理步骤，获得标题化合物(32mg，69％)。MS(ESI，m/z)：414.5(M+H+)。
实施例181
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例147c)和二甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(23mg，51％)；MS(ESI，m/z)：442.5(M+H+)。
实施例182
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例147c)和氮杂环丁烷(CAN 503-29-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(23mg，51％)；MS(ESI，m/z)：454.5(M+H+)。
实施例183
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)2-[[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和2-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例147a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(283mg，纯度：86％，57％)；MS(ESI，m/z)：491.5(M+H+)。
b)2-[[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸
向2-[[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸乙酯(实施例183a，150mg，306μmol)在THF(2ml)/水(1ml)混合物中的溶液加入一水合LiOH(25.7mg，612μmol)。将反应混合物超声处理以溶解固体。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用1mL 2M三氟乙酸水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料溶解在甲苯中并蒸发至干燥，获得标题化合物(180mg，100％)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：463.5(M+H+)。
c)5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙酸(实施例183b)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(42mg，57％)；MS(ESI，m/z)：476.5(M+H+)。
实施例184
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例173c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.6(M+H+)。
实施例185
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例173c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.6(M+H+)。
实施例186
N-(1-氨基-3-环丙基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基氨基]-3-环丙基-2-甲基-丙酸叔丁酯
在氩气氛下向圆底烧瓶(100ml)加入2-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基氨基]丙酸叔丁酯(CAN 208927-33-7，1.6g，5.97mmole)，1-溴甲基环丙烷(CAN7051-34-5，4.5ml，51.43mmole)，和四丁基氯化铵(0.166g，0.6mmole)。使用研钵将氢氧化钾(1.67g，29.85mmole)/碳酸钾(4.12g，29.85mmole)的混合物磨得很细，并加入至反应混合物中。将产生的混合物在室温剧烈搅拌24h。将二氯甲烷加入并且过滤反应混合物去除不溶物。将固体用40ml二氯甲烷洗涤两次并且将滤出液在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将残留物置于乙醚(80ml)中，并且将有机溶液用80ml水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发，获得标题化合物(2.08g)，为粗制黄色油状物，其无任何纯化即使用；MS(ESI，m/z)：322.3(M+H+)。
b)2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中，将2-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基氨基]-3-环丙基-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例186a，1.7g，5.28mmol)和柠檬酸(1.8g，9.37mmol)与THF(30ml)和水(5ml)合并，产生黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌20h。将反应混合物倒入200mL乙酸乙酯中并用冰的1M氢氧化钠水溶液和盐水萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(452mg，43％)。MS(ESI，m/z)：200.1(M+H+)。
c)3-环丙基-2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基-丙酸叔丁酯
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-3-环丙基-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例186b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(105mg，31％)；MS(ESI，m/z)：443.6(M+H+)。
d)3-环丙基-2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基-丙酸
向3-环丙基-2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例186c，103mg，233μmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液加入TFA(159mg，108μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在二氯甲烷和甲苯的混合物中，接着蒸发至干燥。重复该过程两次，直到形成沉淀。将沉淀在高真空下干燥，获得标题化合物(95mg)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：387.5(M+H+)。
e)N-(1-氨基-3-环丙基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基-丙酸(实施例186d)和氯化铵为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(16mg，32％)；MS(ESI，m/z)：386.6(M+H+)。
实施例187
5-环丙基-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例149)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例188
5-环丙基-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例149)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例189
5-环丙基-N-[3-环丙基-2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基-丙酸(实施例186d)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(18mg，35％)；MS(ESI，m/z)：400.6(M+H+)。
实施例190
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)(NE)-2-甲基-N-[1-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
使用1-氧杂环丁烷-3-基-丙-2-酮(CAN 1207175-39-0)为起始材料，类似于实施例112a合成标题化合物，并分离(860mg，57％)；MS(ESI，m/z)：218.5(M+H+)。
b)2-甲基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
使用(NE)-2-甲基-N-[1-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例190a)为起始材料，类似于实施例173a合成标题化合物，并分离(246mg，36％)；MS(ESI，m/z)：302.5(M+H+)。
c)2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-胺
向2-甲基-N-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例190c，250mg，829μmol)在甲醇(8ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4M溶液(415μl，1.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(168mg)，为粗制油状物，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：198.3(M+H+)。
d)5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-胺(实施例190c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(36mg，22％)；MS(ESI，m/z)：441.5(M+H+)。
实施例191
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-胺(实施例190c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(35mg，21％)；MS(ESI，m/z)：441.5(M+H+)。
实施例192
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例161b)为起始材料，类似于实施例165b合成标题化合物，并分离(17mg，19％)；MS(ESI，m/z)：414.5(M+H+)。
实施例193
N-(3-氨基-1-环丙基-3-氧代丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和3-氨基-3-环丙基丙酰胺盐酸盐(CAN 1354953-76-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(50mg，35％)；MS(ESI，m/z)：372.5(M+H+)。
实施例194
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(CAN 99285-38-8)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(490mg，92％)；MS(ESI，m/z)：431.6(M+H+)。
b)2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸
向2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(实施例194a，0.47g，1.09mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入三氟乙酸(3.73g，2.52ml，32.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌14小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在甲苯中，接着蒸发至干燥。重复该过程两次，获得标题化合物(432mg)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：373.5(M-H+)。
c)N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和氯化铵为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(490mg，92％)；MS(ESI，m/z)：374.5(M+H+)。
实施例195
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和二甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(24mg，46％)；MS(ESI，m/z)：402.6(M+H+)。
实施例196
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和氮杂环丁烷(CAN 503-29-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(29mg，54％)；MS(ESI，m/z)：414.6(M+H+)。
实施例197
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(31mg，53％)；MS(ESI，m/z)：450.5(M+H+)。
实施例198
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷，草酸盐(1∶2)(CAN1380571-72-1)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(27mg，46％)；MS(ESI，m/z)：456.6(M+H+)。
实施例199
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(CAN 99285-38-8)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(526mg，87％)；MS(ESI，m/z)：445.6(M+H+)。
b)2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸
向2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(实施例199a，0.485g，1.09mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入三氟乙酸(3.73g，2.52ml，32.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌14小时。将挥发物在真空中去除并将残留物溶解在甲苯，接着蒸发至干燥。重复该过程两次，获得标题化合物(446mg)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：387.5(M-H+)。
c)N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和氯化铵为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(105mg，88％)；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例200
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(28mg，54％)；MS(ESI，m/z)：402.6(M+H+)。
实施例201
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和二甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(31mg，57％)；MS(ESI，m/z)：416.6(M+H+)。
实施例202
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和氮杂环丁烷(CAN 503-29-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(23mg，41％)；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例203
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN288315-03-7)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(35mg，58％)；MS(ESI，m/z)：464.6(M+H+)。
实施例204
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例199b)和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷，草酸盐(1∶2)(CAN 1380571-72-1)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(23mg，38％)；MS(ESI，m/z)：470.6(M+H+)。
实施例205
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例164)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例206
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例164)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例207
N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性超临界流体色谱(ChiralPak AD-H，20％甲醇+0.2％二乙胺)将外消旋物(实施例165b)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：426.5(M+H+)。
实施例208
N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性超临界流体色谱(ChiralPak AD-H，20％甲醇+0.2％二乙胺)将外消旋物(实施例165b)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：426.5(M+H+)。
实施例209
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例163)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例210
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例163)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例211
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例161c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例212
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例161c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：413.6(M+H+)。
实施例213
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-氨基-3，3-二甲基-丁腈(CAN 77425-86-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(2g，99％)；MS(ESI，m/z)：370.6(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例213a)为起始材料，类似于实施例78f合成标题化合物，并分离(1.16g，89％)；MS(ESI，m/z)：403.5(M+H+)。
c)N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例213b)为起始材料，类似于实施例165b合成标题化合物，并分离(163mg，28％)；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例214
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[1-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，2-二甲基-丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例213b)为起始材料，类似于实施例78g合成标题化合物，并分离(340mg，55％)；MS(ESI，m/z)：427.6(M+H+)。
实施例215
5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
a)2，4-二氯-5-环丙基-吡啶
将5-溴-2，4-二氯-吡啶(CAN 849937-4，4g，17.63mmol)，磷酸三钾(11.21g，52.89mmol)，环丙基硼酸(5.2g，35.84mmol)在甲苯(45ml)和水(5ml)中的混合物用氩脱气15分钟。在25℃向该反应混合物加入乙酸钯(II)(80mg，0.35mmol)和三环己基膦(0.487g，1.74mmol)并再次将反应混合物用氩吹扫5分钟。然后将反应混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并且通过硅藻土垫将催化剂过滤去并将过滤垫用乙酸乙酯(3x50ml)洗涤。将滤出液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(2g，61％)，为浅黄色油状物。MS(ESI，m/z)：188.2(M+H+)。
b)4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲腈
将2，4-二氯-5-环丙基吡啶(实施例215a，2.2g，11.76mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液用氩吹扫10分钟。向该反应混合物加入二氰基锌(926mg，7.65mmol)，接着加入DPPF(520mg，1.02mmol)和Pd2dba3(535mg，0.58mmol)。再次将反应混合物用氩吹扫10分钟。然后将反应混合物在100℃搅拌1小时。在硅藻土垫上将催化剂过滤去并将滤出液用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将获得的粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1g，50％)，为灰白色晶体固体。MS(ESI，m/z)：179.2(M+H+)。
c)5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-环丙基-吡啶-2-甲腈(实施例215b)，(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(CAN 3143-02-0)作为起始材料，类似于实施例123c合成标题化合物，并分离(1.73g，83％)；MS(ESI，m/z)：245.5(M+H+)。
d)5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酸
向在微波瓶中的5-环丙基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶甲腈(1.73g，7.08mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入4.0M氢氧化钾水溶液(6.2ml，24.8mmol)。密封瓶并且将混合物在85℃搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，接着加入甲酸(1.14g，951μl，24.8mmol)以酸化反应混合物。然后将粗制溶液蒸发至干燥并且将粗制材料通过制备型HPLC直接纯化，获得标题化合物(1.34g，72％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：264.5(M+H+)。
e)5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺
向酸：5-环丙基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)皮考啉酸(20mg，76.0μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入DIPEA(24.5mg，33.2μl，190μmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(23.1mg，83.6μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入2-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-胺(CAN 68176-04-5，15.4mg，76.0μmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用0.2M盐酸水溶液(3x 10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并且蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(24.3mg，71％)。MS(ESI，m/z)：449.7(M+H+)。
实施例216
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺
使用N-(1-氰基-2，2-二甲基-丙基)-5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例213a)为起始材料，类似于实施例150b合成标题化合物，并分离(835mg，93％)；MS(ESI，m/z)：413.5(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例216a)为起始材料，类似于实施例150c合成标题化合物，并分离(351mg，46％)；MS(ESI，m/z)：427.6(M+H+)。
实施例217
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2H-四唑-5-基)丙基]-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例216a)为起始材料，类似于实施例150c合成标题化合物，并分离(143mg，19％)；MS(ESI，m/z)：427.6(M+H+)。
实施例218
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例213c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例219
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例213c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：428.6(M+H+)。
实施例220
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例214)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：427.6(M+H+)。
实施例221
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体混合物(实施例214)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：427.6(M+H+)。
实施例222
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
使用4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例53e)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(CAN 1417638-25-5)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(31mg，36％)；MS(ESI，m/z)：397.6(M+H+)。
实施例223
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈
向schlenk管中的5-溴-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例78c，587mg，2.09mmol)在无水甲苯(10ml)的溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(298mg，2.3mmol)，碳酸铯(1.36g，4.18mmol)，二乙酸钯(46.9mg，209μmol)和BINAP(130mg，209μmol)。将反应混合物在120℃搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将滤出液用乙酸乙酯稀释。将有机相用1M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(480mg，78％)。MS(ESI，m/z)：294.2(M+H+)。
b)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
向schlenk管中的5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例223a，680mg，2.32mmol)在EtOH(8ml)中的溶液加入4M氢氧化钾水溶液(651mg，11.6mmol)。将反应混合物在105℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且倒入分液漏斗中。将有机相用1M盐酸水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(397mg，55％)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：311.2(M-H+)。
c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例223b)和2-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺(CAN 1417638-25-5)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(42mg，31％)；MS(ESI，m/z)：425.5(M+H+)。
实施例224
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用2-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酸(实施例194b)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(114mg，96％)，为外消旋物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例224a)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例225
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例224a)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例226
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例192)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：414.6(M+H+)。
实施例227
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例192)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：414.6(M+H+)。
实施例228
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例151)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.7(M+H+)。
实施例229
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)3-(叔丁基亚磺酰基氨基)-3-环丙基-丁酸叔丁酯
向冷却至-78℃的乙酸叔丁酯(1.29g，1.48ml，11.1mmol)在THF(20ml)中的溶液经10分钟加入二异丙胺化锂在THF/正庚烷中的2M溶液(5.55ml，11.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌40分钟，接着将(E)-N-(1-环丙基亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1426425-10-6，1.6g，8.54mmol)在THF(5ml)中的溶液加入在-78℃冷却的反应物中。将反应物在-78℃搅拌90分钟并随后让其加温至0℃。在0℃搅拌1小时后，将反应通过加入水猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.93g，75％)。MS(ESI，m/z)：304.5(M+H+)。
b)3-氨基-3-环丙基-丁酸叔丁酯
将3-(叔丁基亚磺酰基氨基)-3-环丙基-丁酸叔丁酯(实施例229a，1.93g，6.36mmol)溶解在盐酸在二烷中的4M溶液(4.77ml，19.1mmol)中并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应物用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥，获得标题化合物(1.08g，85％)，为粗制油状物，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：200.3(M+H+)。
c)3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]丁酸叔丁酯
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和3-氨基-3-环丙基-丁酸叔丁酯(实施例229b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(890mg，88％)；MS(ESI，m/z)：443.6(M+H+)。
d)3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]丁酸
向3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]丁酸叔丁酯(实施例229c，0.890g，2.01mmol)在二氯甲烷(11ml)中的溶液加入三氟乙酸(4.59g，3.1ml，40.2mmol)并且将反应混合物在室温搅拌14小时。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在甲苯中，接着蒸发至干燥。重复该过程两次，获得标题化合物(1g)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：387.5(M+H+)。
e)5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]丁酸(实施例229d)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(90mg，58％)；MS(ESI，m/z)：400.5(M+H+)。
实施例230
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]氨基]丁酸(实施例229d)和氯化铵作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(72mg，48％)；MS(ESI，m/z)：386.6(M+H+)。
实施例231
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺
将(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酸乙酯(CAN 1207175-54-9，0.3g，1.88mmol)在甲胺41％水溶液(1.86g，2.09ml，24.5mmol)中的溶液在60℃搅拌过夜。将反应物蒸发至干燥，并且获得标题化合物(278mg，102％)，为粗制固体，其无任何纯化即使用。MS(ESI，m/z)：145.2(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例231a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，43％)；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例232
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例231a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，43％)；MS(ESI，m/z)：402.6(M+H+)。
实施例233
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例223b)和2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例231a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，43％)；MS(ESI，m/z)：439.5(M+H+)。
实施例234
5-环丙基-N-[3-(3-氟丙基氨基甲酰基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
向酸：2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸(CAN 139937-99-8，150mg，649μmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(210mg，283μl，1.62mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(197mg，713μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入3-氟丙-1-胺盐酸盐(73.6mg，649μmol)并且将反应混合物在35℃搅拌过夜。然后将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用0.2M盐酸水溶液(3x 10mL)和用盐水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得白色粉末(128mg)，将其溶解在二氯甲烷(1mL)中，接着加入盐酸在二乙醚中的2.0M溶液(606uL，1.21mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并且形成白色悬浮液。在真空中去除挥发物，产生粗制胺(43mg)，为盐酸盐，其无任何纯化即使用。向酸：5-环丙基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)皮考啉酸(实施例215d，20mg，76.0μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(24.5mg，33.2μl，190μmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(23.1mg，83.6μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入之前的粗制胺(17.2mg，76.0μmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用0.2M盐酸水溶液(3x 10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(9.8mg，30％)。MS(ESI，m/z)：436.6(M+H+)。
实施例235
N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]氨基甲酰基]戊-3-基]-5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
向酸：2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基丁酸(CAN 139937-99-8，150mg，649μmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(210mg，283μl，1.62mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(197mg，713μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(72.3mg，649μmol)并将反应混合物在35℃搅拌过夜。然后将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用0.2M氯化氢水溶液(3x10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得白色粉末(72mg)，将其溶解在二氯甲烷(1mL)中，接着加入盐酸在二乙醚中的2.0M溶液(999uL，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在真空中去除挥发物，产生粗制胺，为盐酸盐(71mg)，其无任何纯化即使用并且污染有副产物，在副产物中氮杂环丁烷环已经由盐酸打开。向酸：5-环丙基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)皮考啉酸(实施例215d，20mg，76.0μmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(24.5mg，33.2μl，190μmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-氯化物(23.1mg，83.6μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入之前的粗制胺(17.2mg，76.0μmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用0.2M盐酸水溶液(3x 10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.8mg，5％)，为副产物。MS(ESI，m/z)：470.7(M+H+)。
实施例236
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)N-[2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
使用2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸(CAN 105504-72-1)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(486mg，38％)；MS(ESI，m/z)：247.2(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例236a，760mg，1.94mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入三氟乙酸(3.00ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥并且将粗制残留物溶解在甲苯中。在真空中去除挥发物，提供白色固体，将其在HV中干燥过夜，获得粗制胺(680mg)，为三氟乙酸盐，其无任何纯化即使用。
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)作为起始材料，类似于实施例112e使用粗制胺盐合成标题化合物，并分离(25mg，25％)；MS(ESI，m/z)：390.6(M+H+)。
实施例237
5-环丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
在氩气氛下向5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例236b，75mg，193μmol)在无水二氯甲烷(2ml)的溶液中加入DAST(38.8mg，31.8μl，241μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释并且用1M碳酸氢钠水溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(25mg，33％)。MS(ESI，m/z)：392.6(M+H+)。
实施例238
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
向N-[2-羟基-2-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例236a，760mg，1.94mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入三氟乙酸(3.00ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥并且将粗制残留物溶解在甲苯中。在真空中去除挥发物，提供白色固体，将其在HV中干燥过夜，获得粗制胺(680mg)，为三氟乙酸盐，其无任何纯化即使用。使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)为起始材料，类似于实施例112e使用粗制胺盐合成标题化合物，并且分离标题化合物(76mg，59％)；MS(ESI，m/z)：404.6(M+H+)。
实施例239
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例199c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例240
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例199c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例241
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例229e)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：400.6(M+H+)。
实施例242
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例229e)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：400.6(M+H+)。
实施例243
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例230)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：386.6(M+H+)。
实施例244
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例230)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：386.6(M+H+)。
实施例245
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-甲基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
使用(NE)-2-甲基-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1450658-44-2)为起始材料，类似于实施例174a合成标题化合物，并分离(1.23g，67％)；MS(ESI，m/z)：288.5(M+H+)。
b)(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺
向2-甲基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例245a，1.23g，4.28mmol)在甲醇(20ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4M溶液(1.61ml，6.42mmol)并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用5ml 2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(179mg，23％)。MS(ESI，m/z)：184.5(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(实施例245b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，35％)；MS(ESI，m/z)：427.7(M+H+)。
实施例246
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(实施例245b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(31mg，44％)；MS(ESI，m/z)：441.7(M+H+)。
实施例247
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]丁酸叔丁酯
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和3-氨基-3-环丙基-丁酸叔丁酯(实施例229b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(467mg，56％)；MS(ESI，m/z)：457.6(M+H+)。
b)3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]丁酸
使用3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]丁酸叔丁酯(实施例247a)为起始材料，类似于实施例229d合成标题化合物，并分离(424mg)，为粗制固体；MS(ESI，m/z)：401.2(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]丁酸(实施例247b)和甲胺盐酸盐作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(180mg，83％)；MS(ESI，m/z)：414.2(M+H+)。
实施例248
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用3-环丙基-3-[[5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-羰基]氨基]丁酸(实施例247b)和氯化铵作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(150mg，72％)；MS(ESI，m/z)：400.2(M+H+)。
实施例249
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例247c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：414.3(M+H+)。
实施例250
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例247c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：414.3(M+H+)。
实施例251
N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
a)N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在氩气氛下向(NE)-2-甲基-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(CAN 1450658-44-2，1.3g，6.39mmole)在无水THF(35ml)中的溶液加入氟化铯(1.17g，7.67mmol)，接着加入氰化三甲基硅烷(761mg，1.03ml，7.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.21g，82％)。MS(ESI，m/z)：231.6(M+H+)。
b)2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈
向在0℃冷却的N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例251a，1.5g，6.51mmol)在甲醇(40ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的溶液(2.44ml，9.77mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌2小时。将三乙胺(1.32g，1.82ml，13.0mmol)加入至反应混合物中，然后将其在真空中浓缩。将残留物直接通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(854mg)，为黄色油状物，其不是完全纯的，并且无任何进一步纯化即使用。MS(ESI，m/z)：127.1(M+H+)。
c)N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例251b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(180mg，83％)；MS(ESI，m/z)：384.6(M+H+)。
d)N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
向N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-环丙基-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酰胺(实施例251c，0.17g，443μmol)在乙醇(3ml)中的溶液加入4M氢氧化钠水溶液(554μl，2.22mmol)和H2O235％水溶液(215mg，190μl，2.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应物在真空中浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将有机相用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得差向异构体的混合物，然后通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将其分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：402.6(M+H+)。
实施例252
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例238)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：404.3(M+H+)。
实施例253
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例238)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：404.3(M+H+)。
实施例254
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
a)2-(叔丁基亚磺酰基氨基)-N′-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙脒
向N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例251a，680mg，2.95mmol)在乙醇(15ml)中的溶液加入碳酸钾(408mg，2.95mmol)和羟胺盐酸盐(226mg，3.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着在50℃搅拌过夜。将反应物用乙醇稀释并且超声处理几分钟，接着通过过滤去除不溶物。将滤出液在真空中浓缩至干燥，获得标题化合物(892mg)的粗制黄色胶质，其无任何纯化即使用MS(ESI，m/z)：264.3(M+H+)。
b)(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺
向2-(叔丁基亚磺酰基氨基)-N′-羟基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙脒(实施例254a，0.25g，949μmol)在异丙醇(5.00ml)中的溶液加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(506mg，3.8mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将盐酸在二烷中的4M溶液(1.19ml，4.75mmol)加入至冷却至0℃的反应混合物中并且将反应物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(35mg，20％)，为黄色油状物，其不完全纯，并且无任何进一步纯化即使用。MS(ESI，m/z)：184.1(M+H+)。
c)5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(实施例254b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(47mg，55％)；MS(ESI，m/z)：441.3(M+H+)。
d)5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例254c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：441.3(M+H+)。
实施例255
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例254c)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：441.3(M+H+)。
实施例256
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例223b)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；盐酸盐(CAN 113582-42-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(32mg，47％)；MS(ESI，m/z)：425.3(M+H+)。
实施例257
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
使用4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例53e)和2-氨基-3，3-二甲基-丁酰胺；盐酸盐(CAN 113582-42-6)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(58mg，83％)；MS(ESI，m/z)：397.3(M+H+)。
实施例258
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体A)
通过制备型手性HPLC(Lux 5u Amylose-2，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例248)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：400.2(M+H+)。
实施例259
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(差向异构体B)
通过制备型手性HPLC(Lux 5u Amylose-2，异丙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例248)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：400.2(M+H+)。
实施例260
N-[1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例257)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：397.3(M+H+)。
实施例261
N-[1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例257)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：397.3(M+H+)。
实施例262
N-[1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例256)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.3(M+H+)。
实施例263
N-[1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例256)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：425.3(M+H+)。
实施例264
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例223b)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(20mg，27％)；MS(ESI，m/z)：473.3(M+H+)。
实施例265
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(9.3mg，12％)；MS(ESI，m/z)：470.3(M+H+)。
实施例266
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例68a)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(19.3mg，28％)；MS(ESI，m/z)：436.3(M+H+)。
实施例267
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
使用4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例53e)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(35mg，42％)；MS(ESI，m/z)：445.3(M+H+)。
实施例268
N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-氨基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例251b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(105mg，85％)；MS(ESI，m/z)：370.3(M+H+)。
b)N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用N-[氰基-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例268a)为起始材料，类似于实施例251d合成标题化合物，并分离(79mg，72％)；MS(ESI，m/z)：388.3(M+H+)。
c)N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例268b)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例269
N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例268b)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：388.6(M+H+)。
实施例270
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)3-(叔丁基亚磺酰基氨基)-3-环丙基-丁酸乙酯
在氩流下向容纳有锌(注意：锌粉末通过将10gr在20mL的2.0M HCl水溶液中搅拌而活化(当心：发生强烈的放热))(3.49g，53.4mmol)和氯化铜(I)(529mg，5.34mmol)的烧瓶加入无水THF(10.0ml)，将悬浮液在回流下搅拌30分钟，然后去除热浴。缓慢加入2-溴代乙酸乙酯(1.78g，10.7mmol，Eq：2.0)在无水THF(5.00ml)中的溶液(注意：反应放热)，当加入完成时，将悬浮液在室温搅拌30min，然后在50℃搅拌30min。然后将反应物冷却至0℃并且将(E)-N-(1-环丙基亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，5.34mmol)在无水THF(5.00ml)中的溶液加入至反应物中。然后将反应物在0℃搅拌并且让其加温至室温过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将过滤垫用乙酸乙酯洗涤两次。将滤出液用0.25M柠檬酸水溶液，1M碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.16g，79％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：276.3(M+H+)。
b)3-(叔丁基亚磺酰基氨基)-3-环丙基-丁酰胺
在微波密封管中将3-环丙基-3-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酸乙酯(1.16g，4.21mmol)在氨7N甲醇溶液(20ml，140mmol)中的溶液在45℃搅拌过夜。在真空中去除挥发物并且将残留物直接通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(155mg，15％)；MS(ESI，m/z)：247.2(M+H+)。
c)3-氨基-3-环丙基-丁酰胺
向3-环丙基-3-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丁酰胺(442mg，1.79mmol)在甲醇(8ml)中的溶液加入盐酸在二烷中的4.0M溶液(1.35ml，5.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。在真空中去除挥发物并且将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用2M碳酸钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用二氯甲烷/(在甲醇中3％NH3水溶液)梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(213mg，83％)；MS(ESI，m/z)：143.1(M+H+)。
d)N-(3-氨基-1-环丙基-1-甲基-3-氧代-丙基)-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例146b)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(65mg，56％)；MS(ESI，m/z)：350.3(M+H+)。
e)N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例270d)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：350.3(M+H+)。
实施例271
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例270d)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：350.3(M+H+)。根据在制备型手性HPLC过程中测量的观察光学活性，收集的对映异构体显示左旋性质。
实施例272
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)N-(3-氨基-1-环丙基-1-甲基-3-氧代-丙基)-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例145d)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(55mg，52％)，为外消旋物；MS(ESI，m/z)：368.3(M+H+)。
b)N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例272a)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：368.3(M+H+)。
实施例273
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物(实施例272b)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：368.3(M+H+)。
实施例274
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例145d)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(51mg，59％)；MS(ESI，m/z)：404.3(M+H+)。
实施例275
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例223b)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(70mg，63％)，为外消旋物；MS(ESI，m/z)：437.3(M+H+)。
b)N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例277a)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：437.4(M+H+)。
实施例276
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例277a)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：437.4(M+H+)。
实施例277
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
a)N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例142b)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(55mg，39％)；MS(ESI，m/z)：434.3(M+H+)。
b)N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例277a)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：434.3(M+H+)。
实施例278
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例277a)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：434.3(M+H+)。
实施例279
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例146b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(56mg，59％)；MS(ESI，m/z)：427.2(M+H+)。
实施例280
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例146b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(59mg，62％)；MS(ESI，m/z)：427.2(M+H+)。
实施例281
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例146b)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(30mg，34％)；MS(ESI，m/z)：386.2(M+H+)。
实施例282
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺
将2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(实施例160c，548mg，2.64mmole)溶解在甲胺在甲醇中的2.0M溶液(19.8mL，39.7mmole)中并且将反应混合物在45℃搅拌过夜。在真空中去除挥发物，获得标题化合物(505mg，99％)，为粗制浅棕色油状物，其无任何进一步纯化即使用；MS(ESI，m/z)：193.1(M+H+)。
b)5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例48c)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例282a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(56mg，76％)；MS(ESI，m/z)：436.3(M+H+)。
实施例283
5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(对映异构体A)
使用5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；盐酸盐(实施例145d)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(16mg，20％)；MS(ESI，m/z)：445.3(M+H+)。
实施例284
5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(对映异构体B)
使用5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酸；盐酸盐(实施例145d)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(25mg，31％)；MS(ESI，m/z)：445.3(M+H+)。
实施例285
5-(1-氟环丁基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
a)5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲腈(实施例127c)为起始材料，类似于实施例123d合成标题化合物，并分离(661mg，53％)；MS(ESI，m/z)：294.2(M+H+)。
b)5-(1-氟环丁基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例285a)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺(实施例282a)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(15mg，19％)；MS(ESI，m/z)：468.3(M+H+)。
实施例286
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例285a)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(16mg，21％)；MS(ESI，m/z)：454.3(M+H+)。
实施例287
5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体A)
a)3-溴-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶
使用3-溴-4-氯吡啶(CAN 36953-42-1)，1-氟丙-2-醇(CAN 430-50-2)为起始材料和氢化钠作为试剂，类似于实施例108b合成标题化合物。分离标题化合物(7.55g，62％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：235.9(M+H+)。
b)3-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶
使用3-溴-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(实施例287a)为起始材料，类似于实施例48a合成标题化合物。分离标题化合物为粗制物并且无任何纯化即使用(6.2g，98％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：196.1(M+H+)。
c)5-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈
向3-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶(实施例287b，6.26g，32.1mmole)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入m-cpba 77％(10.8g，48.1mmole)并且将反应物在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。无任何纯化即使用粗制吡啶-氧化物中间体(6.97g)。向粗制吡啶-氧化物(6.97g，33.0mmole)在二氯甲烷(110mL)中的溶液加入二甲基氨甲酰氯(CAN 79-44-7，5.32g，4.55mL，49.5mmole)和氰化三甲基硅烷(8.18g，10.3mL，82.5mmole)。将反应混合物在室温搅拌16小时并且通过加入1M碳酸氢钠水溶液猝灭反应。将双相混合物剧烈搅拌10分钟并且然后倒入分液漏斗中。萃取并收集有机相。将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，获得标题化合物(1.5g，21％)。MS(ESI，m/z)：221.6(M+H+)。
d)5-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例287c)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：221.1(M+H+)。
e)5-环丙基-4-[2-氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(对映异构体A)
使用5-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(对映异构体A)(实施例287d)为起始材料，类似于实施例126d合成标题化合物，并分离(450mg，71％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：240.2(M+H+)。
f)5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体A)
向5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e，0.08g，334μmol)在无水DMF(2ml)中的溶液加入TBTU(113mg，351μmol)和三乙胺(102mg，140μl，1.00mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例66e，72.8mg，334μmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，产生差向异构体的混合物。通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体分离，并且标题化合物是收集的第一差向异构体(26mg，19％)；MS(ESI，m/z)：403.4(M+H+)。
实施例288
5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体B)
向5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e，0.08g，334μmol)在无水DMF(2ml)中的溶液加入TBTU(113mg，351μmol)和三乙胺(102mg，140μl，1.00mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例66e，72.8mg，334μmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，产生差向异构体的混合物。然后通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体分离，并且标题化合物为收集的第二差向异构体(23mg，17％)；MS(ESI，m/z)：403.4(M+H+)。
实施例289
5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体C)
a)5-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)吡啶-2-甲腈(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例287c)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：221.1(M+H+)。
b)5-环丙基-4-[2-氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(对映异构体B)
使用5-环丙基-4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(对映异构体B)(实施例289a)为起始材料，类似于实施例126d合成标题化合物，并分离(385mg，54％)，为白色固体；MS(ESI，m/z)：240.1(M+H+)。
c)5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体C)
向5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b，0.08g，334μmol)在无水DMF(2ml)中的溶液加入TBTU(113mg，351μmol)和三乙胺(102mg，140μl，1.00mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例66e，72.8mg，334μmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，产生差向异构体的混合物。然后通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体分离，并且标题化合物是收集的第一差向异构体(12.5mg，9％)；MS(ESI，m/z)：403.4(M+H+)。
实施例290
5-环丙基-N-(1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体D)
向5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b，0.08g，334μmol)在无水DMF(2ml)中的溶液加入TBTU(113mg，351μmol)和三乙胺(102mg，140μl，1.00mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，接着加入1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-胺盐酸盐(实施例66e，72.8mg，334μmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并用1M碳酸氢钠水溶液萃取。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗制材料通过急骤色谱在二氧化硅上，用庚烷和乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，产生差向异构体的混合物。然后通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将差向异构体分离，并且标题化合物是收集的第二差向异构体(12.4mg，9％)；MS(ESI，m/z)：403.4(M+H+)。
实施例291
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(37.5mg，56％)；MS(ESI，m/z)：400.3(M+H+)。
实施例292
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(33.8mg，51％)；MS(ESI，m/z)：400.3(M+H+)。
实施例293
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(差向异构体的混合物A)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(80mg，75％)；MS(ESI，m/z)：364.4(M+H+)。
实施例294
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(差向异构体的混合物B)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(85.4mg，80％)；MS(ESI，m/z)：364.4(M+H+)。
实施例295
5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(立体异构体A)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(37.5mg，51％)；MS(ESI，m/z)：441.4(M+H+)。
实施例296
5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(立体异构体B)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体A)(实施例287e)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(52.6mg，71％)；MS(ESI，m/z)：441.4(M+H+)。
实施例297
5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(立体异构体C)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体A)(实施例124b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(52.5mg，71％)；MS(ESI，m/z)：441.4(M+H+)。
实施例298
5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺(立体异构体D)
使用5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)皮考啉酸(对映异构体B)(实施例289b)和2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基-丙-2-胺；氢溴化物(对映异构体B)(实施例125b)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(51.2mg，70％)；MS(ESI，m/z)：441.4(M+H+)。
实施例299
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例108f)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(16.5mg，21％)；MS(ESI，m/z)：436.3(M+H+)。
实施例300
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例285a)和3-氨基-3-环丙基-丁酰胺(实施例270c)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(55mg，49％)；MS(ESI，m/z)：418.4(M+H+)。
实施例301
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体A)
通过制备型手性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例293)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：364.3(M+H+)。
实施例302
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体B)
通过制备型手性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例293)分离为其个体差向异构体并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：364.3(M+H+)。
实施例303
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体C)
通过制备型手性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例294)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第一差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：364.3(M+H+)。
实施例304
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺(立体异构体D)
通过制备型手性HPLC(Lux Amylose，乙醇/庚烷)将差向异构体的混合物(实施例294)分离为其个体差向异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二差向异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：364.3(M+H+)。
实施例305
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
a)4-氯-3-(1-氟环丁基)吡啶
使用1-(4-氯-3-吡啶基)-环丁醇(实施例108a)为起始材料，类似于实施例127a合成标题化合物，并分离(7g，65％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：186.1(M+H+)。
b)4-氯-3-(1-氟环丁基)-1-氧-吡啶-1-
使用4-氯-3-(1-氟环丁基)吡啶(实施例305a)作为起始材料，类似于实施例108d合成标题化合物，并分离(7g，77％)，为固体；MS(ESI，m/z)：202.3(M+H+)。
c)4-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲腈
使用4-氯-3-(1-氟环丁基)-1-氧-吡啶-1-(实施例305b)为起始材料，类似于实施例108e合成标题化合物，并分离(5g，42％)；MS(ESI，m/z)：211.2(M+H+)。
d)5-(1-氟环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-(1-氟环丁基)-吡啶-2-甲腈(实施例305c)和(S)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(CAN 3539-97-7)为起始材料和氢化钠作为试剂，类似于实施例123c合成标题化合物。分离标题化合物(1.23g，90％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：289.2(M+H+)。
e)5-(1-氟环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸
使用5-(1-氟环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲腈(实施例305d)为起始材料，类似于实施例123d合成标题化合物，并分离(782mg，60％)；MS(ESI，m/z)：308.2(M+H+)。
f)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺
使用5-(1-氟环丁基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]吡啶-2-甲酸(实施例305e)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(19mg，49％)；MS(ESI，m/z)：468.3(M+H+)。
实施例306
N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(对映异构体A)
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例285a)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并且通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)分离外消旋物为其对映异构体。标题化合物是收集的第一对映异构体；MS(ESI，m/z)：443.3(M+H+)。
实施例307
N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(对映异构体B)
使用5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例285a)和1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(CAN 1155536-64-3)为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并且通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/庚烷)将外消旋物分离为其对映异构体。标题化合物为收集的第二对映异构体；MS(ESI，m/z)：443.3(M+H+)。
实施例308
N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺
a)4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲腈
使用4-氯-5-(1-氟环丁基)-吡啶-2-甲腈(实施例305c)和2，2-二氟-乙醇(CAN 359-13-7)为起始材料和氢化钠作为试剂，类似于实施例123c合成标题化合物。分离标题化合物(1g，83％)，为黄色油状物；MS(ESI，m/z)：257.1(M+H+)。
b)4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸
使用4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲腈(实施例308a)为起始材料，类似于实施例123d合成标题化合物，并分离(600mg，55％)；MS(ESI，m/z)：276.1(M+H+)。
c)N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺
使用4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例308b)和2-(3-氨基-1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(实施例160d)作为起始材料，类似于实施例112e合成标题化合物，并分离(11.5mg，14％)；MS(ESI，m/z)：436.3(M+H+)。
实施例309
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体A)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例300)分离为其对映异构体，并且标题化合物是收集和分离的第一对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：418.3(M+H+)。
实施例310
N-[4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(对映异构体B)
通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD，异丙醇/庚烷)将外消旋物(实施例300)分离为其对映异构体，并且标题化合物为收集和分离的第二对映异构体，为无色油状物；MS(ESI，m/z)：418.3(M+H+)。
实施例311
药理学试验
进行以下试验以确定式(I)化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mMTris，5mMMgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID Business Solution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Coming Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND∶YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的门(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，在上文所述功能性cAMP测定中以下化合物显示以下人EC50值：
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (24)

1.式(I)的化合物
其中
R1是卤素，卤代苯基，环烷基烷氧基，卤代苯基烷基，氧杂环丁烷基氧基，卤代烷氧基，卤代苯基烷氧基或烷基氧杂环丁烷基烷氧基；
R2是卤素，环烷基，卤代氮杂环丁烷基，卤代吡咯烷基，羟基氧杂环丁烷基，环烯基，卤代环烷基或卤代氧杂环丁烷基；
R3和R4中的一个是氢或烷基并且另一个是-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮杂-螺[3.4]辛基，卤代氮杂环丁烷基或卤代吡咯烷基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，环烷基，烷基磺酰基烷基，苯基烷氧基烷基，羟基烷基，卤代氮杂环丁烷基烷基，卤代氮杂环丁烷基羰基，2-氧杂-6-氮杂螺[3，3]庚基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，氮杂环丁烷基羰基，氧杂环丁烷基烷基和烷基氧杂环丁烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，氧杂环丁烷基，氧杂环己烷基或二氧代硫杂环丁烷基；
R7和R8独立地选自氢，烷基和环烷基；
或R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
R9是烷基，烷氧基羰基，羟基，羟基烷基，氨基羰基，氰基，吡啶基，烷基氨基羰基，噻唑-2-基，唑-2-基，5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基，烷基四唑基，烷基噻唑-2-基，1H-四唑基，5-氨基-[1，2，4]-二唑-3-基，5-烷基-[1，3，4]-二唑-2-基，氮杂环丁烷基羰基，卤代氮杂环丁烷基羰基，6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基，5-苯基-[1，3，4]-二唑-2-基或卤代烷基氨基羰基；并且
n是0或1；
条件是R3和R4同时都是烷基时，R1和R2不同时都是卤素；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是三氟乙氧基，三氟丙基氧基，二氟乙基氧基，氟乙基氧基或氟丙基氧基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R2是环烷基或卤代氮杂环丁烷基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2是环丙基，环丁基或二氟氮杂环丁烷基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)-(CR7R8)n-R9。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基烷基和环烷基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成二氧代硫杂环丁烷基。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自甲基，环丙基甲基，甲基磺酰基甲基和环丙基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成二氧代硫杂环丁烷基。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R9是5-烷基-[1，2，4]二唑-3-基或氨基羰基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R9是5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基或氨基羰基。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物，R7和R8独立地选自氢，甲基和乙基，或R7和R8与它们连接的碳原子一起形成环戊基或环己基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中R7和R8同时都是氢。
13.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中n是0。
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物，所述化合物选自
2-[(5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯；
5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-2-环丙基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
5-溴-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-环丙基-3-羟基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基甲基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基)-酰胺；
3-({[5-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2，3-二甲基丁酸甲酯
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((R)-1，1-二甲基-2-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-氯-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-羟基甲基-1-甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-氯-4-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(3-噻唑-2-基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
4-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸((R)-1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酰胺；
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1-甲基-丙基)-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-1，3-二甲基-丁基)-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(S)-1，3，3-三甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-丁基]-酰胺；
5-环丙基-4-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-苯基甲氧基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
(2S)-1-[5-环丙基-4-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
(2R)-1-[5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丁基-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(环丁烯-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-羟基环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-2-甲基-3-甲基磺酰基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-羟基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氰基-1-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(2-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧杂环己烷-4-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-氨基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-N-[1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3-环丙基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-(甲基氨基)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-环丙基-2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-氨基-1-环丙基-3-氧代丙基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(二甲基氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3，3-二甲基-1-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-2-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-1-环丙基丙-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1R)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[2-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(2-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(1-甲基四唑-5-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2，2-二甲基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氨基-1，2，4-二唑-3-基)-2，2-二甲基丙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-1-环丙基-2-(1-甲基四唑-5-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-(3-氟丙基氨基甲酰基)戊-3-基]-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-[[3-氯-2-氟丙基]氨基甲酰基]戊-3-基]-5-环丙基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-氟-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2R)-2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[2-环丙基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-羟基-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-氨基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代乙基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-N-[(2S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-甲基磺酰基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
(R)-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-(2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-(1-氟环丁基)-N-[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-((R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((R)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-N-((S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基)-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2R)-1-氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((R)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丁基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-(1-氟环丁基)-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基)-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺；
N-((S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-((R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-((R)-1-氟丙-2-基氧基)吡啶酰胺；
N-[(2S)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-(1-氟环丁基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺。
15.根据权利要求1至14任一项所述的化合物，所述化合物选自
5-环丙基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[(R)-2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-环丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丁基-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[2-甲磺酰基-1-甲基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-环丙基-N-[(2S)-1-环丙基-2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)丙-2-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基)-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，1-二氧代硫杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-4-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2R)-4-氨基-2-环丙基-4-氧代丁-2-基]-5-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-环丙基-4-((S)-1-氟丙-2-基氧基)-N-((S)-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-1-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶酰胺。
16.一种制备根据权利要求1至15任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在NHR3R4、酰胺偶联剂和碱的存在下，式(B)的化合物的反应，
其中R1至R4如权利要求1至13任一项所定义。
17.根据权利要求15所述的方法制备的根据权利要求1至15任一项所述的化合物。
18.根据权利要求1至15任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至15任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
23.用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、肌萎缩侧索硬化、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的如权利要求1至15中任一项定义的化合物。
24.如上文所述的本发明。
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