KR20150092232A - Cb2 작용제로 유용한 피리딘-2-아마이드 - Google Patents

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우베 그레터
아쓰시 김바라
마티아스 네테코벤
파비앙 릭클린
스테판 뢰버
마크 로저스-에반스
디디에 롬바흐
탄자 슐즈-가쉬
마티아스 베스트팔
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00607

상기 식에서, R1 내지 R4는 본원 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 CB2 길항제이고, 약제에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

CB2 작용제로 유용한 피리딘-2-아마이드{PYRIDINE-2-AMIDES USEFUL AS CB2 AGONISTS}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 불리는 2가지 공지된 아형이 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고, 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 대부분, 면역계의 세포(예컨대, 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 및 문헌[Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고, 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 아테롬성 동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 및 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 정상적인 혈액 공급의 중단(이는 조직의 불충분한 산소공급(oxygenation)을 제공함)을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 조직의 정상 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터의 산소 및 영양분의 부재는, 순환의 회복이 추가의 조직 손상을 제공하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 복귀된 혈액에 의해 이러한 영역으로 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는, 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포에 산소를 재도입한다.
원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 제공하는 실제 기작은 현재 공지되어 있지 않다.
체액 가설은, 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 도입되고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써, 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근의 데이터는, 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하는데 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow 메타b 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 아만성 및 만성 설정에서 관심의 대상이 될 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로, 광범위 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며, 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시, 할로페닐알킬, 옥세탄일옥시, 할로알콕시, 할로페닐알콕시 또는 알킬옥세탄일알콕시이고;
R2는 할로겐, 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로피롤리딘일, 하이드록시옥세탄일, 사이클로알켄일, 할로사이클로알킬 또는 할로옥세탄일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9이거나;
또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 2-옥소-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 할로아제티딘일 또는 할로피롤리딘일을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬설폰일알킬, 페닐알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로아제티딘일알킬, 할로아제티딘일카본일, 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄일카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 아미노카본일, 아제티딘일카본일, 옥세탄일알킬 및 알킬옥세탄일로부터 선택되거나;
또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬, 옥세탄일, 옥산일 또는 다이옥소티에탄일을 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로, 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R9는 알킬, 알콕시카본일, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노카본일, 시아노, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 알킬테트라졸릴, 알킬티아졸-2-일, 1H-테트라졸릴, 5-아미노-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-알킬-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 아제티딘일카본일, 할로아제티딘일카본일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일 또는 할로알킬아미노카본일이고;
n은 0 또는 1이고;
단, R3 및 R4 둘 다가 동시에 알킬인 경우, R1 및 R2 둘 다가 동시에 할로겐은 아니다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 당뇨병성 망막 병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알켄일"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알켄일 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알켄일 고리를 의미한다. 사이클로알켄일의 특정 예는 사이클로부텐일이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는, 화학식 알킬-O-의 기(이때, "알킬"이라는 용어는 전술된 의미를 가짐)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다. 특정 "알콕시"는 메톡시 및 에톡시, 특히 메톡시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥시"라는 용어는, -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 다른 기와 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸, 특히 트라이플루오로메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특히 "할로알콕시"는 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 플루오로에틸옥시, 다이플루오로에틸옥시 및 플루오로프로필옥시이다. 더욱 특히 "할로알콕시"는 트라이플루오로에톡시 및 트라이플루오로프로필옥시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록실" 및 "하이드록시"라는 용어는, -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카본일"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는, 1급 아미노 기(-NH2), 2급 아미노 기(-NH-) 또는 3급 아미노 기(-N-)를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노카본일"이라는 용어는, -C(O)-NH2 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는, -SO2- 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 이내이다.
출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기술된 것)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 (I)의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때
R1은 할로겐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시, 할로페닐알킬, 옥세탄일옥시, 할로알콕시 또는 할로페닐알콕시이고;
R2는 할로겐, 사이클로알킬, 할로아제티딘일 또는 할로피롤리딘일이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9이거나;
또는 R3 및 R4는, 이들과 함께 부착되는 질소 원자와 함께, 2-옥소-5-아자-스피로[3.4]옥틸 또는 할로아제티딘일을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 알킬설폰일알킬이거나;
또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 옥세탄일을 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R9는 알킬, 알콕시카본일, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노카본일, 시아노, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 또는 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
n은 0 또는 1이다.
R3 및 R4의 정의에서, 특정 할로아제티딘일은 다이플루오로아제티딘일이다.
이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 R5 및 R6의 정의에서, 특정 사이클로알킬은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 R7 및 R8의 정의에서, 특정 사이클로알킬은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물이되, R1이 할로알콕시인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R1이 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로프로필옥시, 다이플루오로에틸옥시, 플루오로에틸옥시 또는 플루오로프로필옥시인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R1이 트라이플루오로에톡시 또는 트라이플루오로프로필옥시인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R1이 요오도, 클로로페닐, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로부틸메틸옥시, 플루오로페닐메틸, 옥세탄일옥시, 트라이플루오로에톡시, 플루오로페닐메톡시 또는 트라이플루오로프로필옥시인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R2가 사이클로알킬 또는 할로아제티딘일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R2가 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R2가 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이플루오로아제티딘일 또는 다이플루오로피롤리딘일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6이 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설폰일알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 다이옥소티에탄일을 형성하는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6이 독립적으로, 메틸, 사이클로프로필메틸, 메틸설폰일메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 다이옥소티에탄일을 형성하는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6이 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬설폰일알킬로부터 선택되는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6 중 하나가 알킬이고, 다른 하나가 사이클로알킬알킬 또는 알킬설폰일알킬인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6이 독립적으로, 메틸, 사이클로프로필메틸 및 메틸설폰일메틸로부터 선택되는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 사이클로프로필메틸 또는 메틸설폰일메틸인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R5 및 R6이 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 특히 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 트라이플루오로메틸 또는 메틸설폰일메틸로부터 선택되는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R7 및 R8이 독립적으로, 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하는, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R7 및 R8이 둘 다 동시에 수소인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R9가 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 아미노카본일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R9가 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 아미노카본일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R9가 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인, 화합물;
화학식 (I)의 화합물이되, R9가 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인, 화합물; 및
화학식 (I)의 화합물이되, n이 0인, 화합물.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
2-[(5-클로로-4-요오도-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
5-클로로-4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
5-클로로-4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(시아노-다이메틸-메틸)-아마이드;
5-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-프로필]-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-사이클로프로필-3-하이드록시-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-사이클로펜틸메틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아마이드;
메틸 3-({[5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]카본일}아미노)-2,3-다이메틸부타노에이트;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-1-메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1,1-다이메틸-2-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1,1-다이메틸-2-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-옥사졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-하이드록시메틸-1-메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산(2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
5-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-부틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((R)-1-카바모일메틸-3-메틸-부틸)-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아마이드;
[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-(2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-5-일)-메탄온;
5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-1-메틸-프로필)-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-카바모일-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드; 및
5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-페닐메톡시프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
(2S)-1-[5-사이클로프로필-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
(2S)-1-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
(2R)-1-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로부틸-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-(사이클로부텐-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-2-메틸-3-메틸설폰일-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(2-시아노-1-사이클로프로필프로판-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(2-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(1-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-아미노-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-사이클로프로필-2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(3-아미노-1-사이클로프로필-3-옥소프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-N-[2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1R)-1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1S)-1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(1-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-[[3-클로로-2-플루오로프로필]카바모일]펜탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2R)-2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1R)-2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(1S)-2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
(S)-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
(R)-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-((R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-N-((S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-N-((R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-N-((S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1-플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2R)-1-플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복사마이드;
(S)-N-(1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
(R)-N-(1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
N-((S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-((R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-((S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-((R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드; 및
5-클로로-N-(1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(2-플루오로에톡시)피콜린아마이드.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드; 및
5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드.
본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드; 및
N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드.
화합물(-)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드가 본 발명의 특정 목적이다.
화합물(+)-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드가 본 발명의 또 다른 특정 목적이다.
화합물 N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드가 또한 본 발명의 특정 목적이다.
화합물 N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드가 본 발명의 추가의 특정 목적이다.
화합물　N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드가 본 발명의 또 다른 특정 목적이다.
화합물(-)-N-[4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드가 또한 본 발명의 특정 목적이다.
화합물 N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드가 본 발명의 추가의 특정 목적이다.
화합물 5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드가 본 발명의 또 다른 특정 목적이다.
화학식 (I)의 화합물은, 당업계 공지된 아마이드 커플링 방법, 예컨대 염기성 조건 하에서 아마이드 커플링제의 도움으로, 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 원한다면, 생성된 화학식 (I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 전술된 바와 같다.
화학식 III 또는 II의 화합물은 아마이드 커플링 단계(II에서 I로)에 대해 기술된 커플링 절차를 방해하는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, III 또는 II가, 아마이드 커플링 절차를 수행하기 전에, 당업계 공지된 방법에 의해 적합하게 보호되어야 하고, 당업계 공지된 방법에 의해 상기 커플링 단계 후에 화합물이 탈보호되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 이해하여야 한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민의 반응을 위한 커플링제는 예를 들어, N, N' -카본일다이이미다졸(CDI), N, N' -다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N, N' , N' -테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 특정 커플링제는 TBTU 및 HATU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 및 특히 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 당업계 공지된 대체의 방법은, 화학식 II의 화합물로부터 산성 클로라이드를 제조하고 적합한 염기의 존재 하에서 화학식 III의 아민과 커플링시킴으로써 수행될 수 있다.
하기 반응식 및 설명에서, R1 내지 R4는, 달리 기재되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 R1 내지 R4의 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 합성은, 예를 들어, 하기 반응식에 따라 달성될 수 있다.
반응식 1에 따른 절차에 따르면, 화합물 AA(5-클로로-4-요오도-2-피리딘카복실산, CAN 120643-06-3)이 화합물의 부분 집합(R2= Cl)을 위한 출발 물질로 사용될 수 있다. AA는 당업계 숙련자들에 의해 문헌에 기술된 바와 같이 하여 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
화합물 II(R2 = Cl)는, 화학식 AA로부터, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄 중에서, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트 / 트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppF(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 종(species), 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다. 임의적으로, R1 잔기를 포함하는 알켄일은, 문헌에 기술된 조건, 특히 상온에서, 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서, 예컨대 수소 기체를 사용하는 수소화 반응을 통해, 대응 알킬 유사체(congener) II로 전환될 수 있다.
화합물 II(R2 = Cl; R1 = R11-O-; R11 = 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 옥세탄일, 할로페닐알킬 또는 할로알킬)는, AA로부터, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 80℃와 같은 승온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 AC를 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 II 및 상응하는 화학식 III의 화합물로부터, 적합한 아마이드 결합 형성 반응으로 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, N, N' -카본일-다이이미다졸(CDI), N, N' -다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N', N' -테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N, N' , N' -테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 이러한 전환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은, 실온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 예를 들어 HBTU 및 염기, 예컨대 DIEA를 사용하는 것이다.
아민 III은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기술되어 있으며, 또는 당업계 숙련자에 의해 또는 실험 파트에서 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 AA, AC 또는 III의 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에서 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)가 중요한 단계 전에 당업계에 널리 공지된 방법을 적용하여 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는 당업계 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA 내지 AC, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 광학이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세믹 화합물은 예컨대, 이의 결정화로 부분입체이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리되거나, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특수 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 분리될 수 있다.
달리, 화합물 II(R2 = Cl; R1 = R11-O-; R11 = 사이클로알킬알킬, 옥세탄일알킬, 할로알킬)는 반응식 2에 따른 절차를 따라 제조될 수 있고, 이때 화합물 BA(2,5-다이클로로-4-피리딘올, CAN 847664-65-7)가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 BA는 상업적으로 입수가능하거나, 당업계 숙련자에 의해 문헌에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
화합물 BC는, 화합물 BA로부터, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 환류 온도에서, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서, 염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서, 적합하게 치환된 알킬할로겐화물 또는 적합하게 치환된 알킬트라이플레이트 BB(X = 트라이플레이트 또는 할로겐)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 BD의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 중에서, 적합한 염기, 예컨대 3급 아민 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재 하에서, 팔라듐 (II), 특히 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 촉매작용(catalyzed) 카본일화에 의해 화학식 BC의 화합물로부터 수득될 수 있다.
당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서, 테트라하이드로퓨란/에탄올 또는 또 다른 적합한 용매 중에서, 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하는 화학식 BD의 에스터의 비누화가 화학식 II의 산을 유도하고, 이는 반응식 1에 이미 기술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 추가로 전환된다.
화학식 BE의 화합물은, 화학식 BC의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 적합한 시아나이드 반응제, 예컨대 아연(II) 시아나이드의 존재 하에서, 팔라듐 (II), 특히 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 촉매작용 시안화 반응에 의해 수득될 수 있다.
당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의한 화학식 BE의 나이트릴의 비누화는, 사용된 용매의 환류 온도에서, 알코올성 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 예컨대 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 수행되거나, 또는 환류 온도에서 수성 HCl을 사용하여 수행되어, 화학식 II의 산을 유도하고, 이는 반응식 1에 이미 기술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 추가로 전환된다.
화학식 BB의 화합물이, 하나 이상의 단계의 반응 조건 하에서 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 당업계 널리 공지된 방법을 적용하여 중요한 단계 전에 적절한 보호 기 (P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는 당업계 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 마지막 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 BB의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 II의 화합물은 부분입체이성질체 또는 광학이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계 널리 공지된 방법, (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세믹 화합물은 예컨대, 이의 결정화로 부분입체이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리되거나, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특수 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 분리될 수 있다.
화합물 II(R2 = Cl이고 R1이 아릴메틸-잔기임)는 반응식 3에 따른 절차를 따라 제조될 수 있고, 이때 화합물 BA(2,5-다이클로로-4-피리딘올, CAN 847664-65-7)가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 BA는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계 숙련자에 의해 문헌에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00006
화합물 CB는 화합물 BA로부터, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위에서, 특히 0℃에서, 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서, 테트라브로모메탄 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 CD의 화합물은, 화합물 CB로부터, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄 중에서, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 및 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트 / 트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppF(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에서, 화학식 CC(R12 = 할로페닐; M = 예컨대 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터)의 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다.
화학식 CE의 화합물은, 화학식 CD의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 중에서, 적합한 염기, 예컨대 3급 아민 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재 하에서, 팔라듐 (II), 특히 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 촉매작용 카본일화에 의해 수득될 수 있다.
당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서, 테트라하이드로퓨란/에탄올 또는 또 다른 적합한 용매 중에서, 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하는 화학식 CE의 에스터의 비누화가 화학식 II의 산을 유도하고, 이는 반응식 1에 이미 기술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 추가로 전환된다.
화학식 CC의 화합물이, 하나 이상의 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, 중요한 단계 전에 적절한 보호 기 (P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술됨)가 당업계 널리 공지된 방법을 적용하여 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는 당업계 공지된 표준 방법을 사용하여 합성의 마지막 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CC의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 II의 화합물은 부분입체이성질체 또는 광학이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계 널리 공지된 방법, (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세믹 화합물은 예컨대, 이의 결정화로 부분입체이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리되거나, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특수 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 분리될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, NHR3R4, 아마이드 커플링제 및 염기의 존재 하에서의 하기 화학식 (B)의 화합물의 반응을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1 내지 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
필요한 경우, 생성된 화학식 (I)의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (B)의 화합물 또는 NHR3R4는, 아마이드 커플링 단계에 대해 기술된 커플링 절차를 방해하는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 이들은 아마이드 커플링 절차를 수행하기 전에 당업계 공지된 방법에 의해 적합하게 보호되어야 하고, 상기 커플링 단계 후에 당업계 공지된 방법에 의해 화합물이 탈보호되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 이해하여야 한다.
화학식 (B)의 화합물과 화학식 NHR3R4의 아민의 반응을 위한 커플링제는 예컨대, 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물; 및
화학식 (I)의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 당뇨병성 망막 병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 (I)의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
약어
MS = 질량 분석기; EI = 전자 이온화; ESI = 전자분무; NMR 수치는 내부 테트라메틸실란에 대해 백만분의 일 단위로 보고되고(δ), 중수소 샘플 용매로부터의 잠금(lock) 신호(달리 기재하지 않는 한, DMSO-d 6)로 참고되고; 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hertz), mp = 용융점; bp = 끓는점; DCM = 다이클로로메탄; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DMF = 다이메틸포름아마이드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고 성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; Rt = 정체 시간; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N',N' -테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼; TBME = 메틸 3급-부틸에터, THF = 테트라하이드로퓨란; TFA = 트라이플루오로아세트산; tlc = 박막 크로마토그래피; CAN = CAS 등록 번호.
실시예 1
2-[(5- 클로로 -4- 요오도 -피리딘-2-카본일)-아미노]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00008
DMF(2 mL) 중의 5-클로로-4-요오도-2-피리딘카복실산(CAN 120643-06-3, 100 mg, 353 μmol)의 용액에 TBTU(170 mg, 529 μmol) 및 2-메틸-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(59.6 mg, 388 μmol)를 가하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. DIEA(308 μL, 1.77 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 목적 화합물(40.5 mg, 30%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 382.9 (MH+).
실시예 2
5- 클로로 -4-(3- 클로로페닐 )-피리딘-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
Figure pct00009
a) 5-클로로-4-(3-클로로페닐)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00010
톨루엔(10 mL) 중의 5-클로로-4-요오도-피리딘-2-카복실산(CAN 120643-06-3, 500 mg, 1.76 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중의 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 DCM 착체(144 mg, 0.176 mmol), B-(3-클로로페닐)-보론산(552 mg, 3.53 mmol) 및 나트륨 카보네이트(467 mg, 4.41 mmol)를 교반시켜 가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 얼음물 내로 붓고, 염산(15 mL, 1 N)으로 산성화시키고, 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물 농축된 용액으로부터 갈색 고체로서 침전시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 268.1 (M).
b) 5-클로로-4-(3-클로로페닐)-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(3-클로로페닐)-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(CAN 124-68-5)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(13 mg, 38%); MS (ESI, m/z): 339.0, 341.0 (MH+).
실시예 3
5- 클로로 -4-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 (( S )-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00011
표제 화합물을, 5-클로로-4-(3-클로로페닐)-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아마이드(CAN 687-51-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 수득하였다(8 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 380.1, 382.1 (MH+).
실시예 4
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( S )-1- 카바모일 -2- 사이 클로프로필-에틸)- 아마이드
Figure pct00012
a) 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00013
THF(20 mL) 및 DMF(2 mL) 중의 5-클로로-4-요오도-피리딘-2-카복실산(CAN 120643-06-3, 600 mg, 2.12 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.0 g, 8.91 mmol) 및 사이클로프로판메탄올(1.5 mL, 18.8 mmol)을 교반시켜 가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 25시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 염산(25 mL, 1 N)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 내로 분배하였다. 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(제미니(Gemini) NX, 아세토나이트릴/물 구배)로 정제하여 표제 화합물(276 mg, 57%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 228.4 (MH+).
b) 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (S)-α-아미노-사이클로프로판프로판아마이드(CAN 156077-93-9)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(18 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 338.3 (MH+).
실시예 5
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸 )- 아마이드
Figure pct00014
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1-(아미노메틸)-사이클로헥산올(CAN 4000-72-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(19.2 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 339.1 (MH+).
실시예 6
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 - 사이 클로펜틸)- 아마이드
Figure pct00015
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1-아미노-사이클로펜탄메탄올(CAN 10316-79-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(40 mg, 당량); MS (ESI, m/z): 325.1 (MH+).
실시예 7
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( S )-1- 하이드록시메틸 -3-메틸-부틸)- 아마이드
Figure pct00016
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올(CAN 7533-40-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(19.4 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 327.1 (MH+).
실시예 8
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 ( 시아노 - 다이메틸 - 메틸 )-아 마이드
Figure pct00017
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-메틸-프로판나이트릴(CAN 19355-69-2)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(50 mg, 78%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 93.8%, 294.1001 (MH+).
실시예 9
5- 브로모 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( S )-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00018
a) 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00019
분말 NaOH(3 g, 75 mmol)를 사이클로프로필메탄올(89 g, 100 mL, 1.23 mol) 중의 5-브로모-2-메틸-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(11.7 g, 50 mmol; CAN 62516-08-9)의 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 증발 건고시킨 후, 에틸 아세테이트(400 mL) 및 물(400 mL)을 가하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(250 mL)로 4회 더 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 100 mL의 부피로 농축시키고, 헵탄(100 mL)을 교반 하에 적가하였다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄 1/2(3 x 20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(10.4 g, 80%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 258.0125 (MH+).
b) (5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00020
트라이플루오로아세트산 무수물(24.4 g, 16.2 mL, 116 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL) 중의 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸피리딘 1-옥사이드(10.0 g, 38.7 mmol)의 얼음 냉각 용액에 10분 동안 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 이 혼합물을 상온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 5.4N 수성 NaOH 용액(50 mL)을 가하자마자, 이 혼합물을 다이클로로메탄/메탄올 9/1(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물(9 g, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 99.5%, 258.0130 (MH+).
c) 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)피콜린산
Figure pct00021
수성 포스페이트 완충액(6.7 mL, pH = 6.7) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(17 mg, 81 μmol)를 아세토나이트릴(6 mL) 중의 (5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)메탄올(300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 35℃로 가온시켰다. 물(4.6 mL) 및 물(2.3 mL) 중의 나트륨 하이포클로라이트의 용액(17 mg, 14 μL, 23 μmol)을 2 시간 동안 가하였다. 20시간 후, 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(40 mL) 및 2N 수성 NaOH 용액(8 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 얼음 냉각 수성 Na2SO3 용액(30 mL의 물 중의 1.6 g Na2SO3)에 붓고, 2N 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압 하에 증발 건고시켜서 표제 화합물(86 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI, m/z): 271.9 (MH-).
d) 5-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드
표제 화합물을, 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)피콜린산 및 (2S)-2-아미노-4-메틸-펜탄아마이드(CAN 687-51-4)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(16 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 385.9 (MH+).
실시예 10
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( S )-1- 하이드록시메틸 -1,2-다 이 메틸-프로필)- 아마이드
Figure pct00022
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2S)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 7533-40-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 수득하였다(21 mg, 73%); MS (ESI, m/z): 327.2 (MH+).
실시예 11
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -2-메틸-프로필)- 아마이드
Figure pct00023
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올(CAN 4276-09-9)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(51 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 313.1 (MH+).
실시예 12
5- 클로로 -4- 사이클로부틸메톡시 -피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -1,2- 다이메틸 -프로필)-아마이드
Figure pct00024
a) 2,5-다이클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘
THF(20 mL) 및 DMF(20 mL) 중의 2,5-다이클로로-4-피리딘올(CAN 847664-65-7, 660 mg, 4.02 mmol)의 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(1.16 g, 12.1 mmol) 및 (브로모메틸)-사이클로부탄(CAN 17247-58-4, 2.26 mL, 20.1 mmol)을 교반시키며 가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(466 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 97.8%, 232.0293 (MH+).
b) 5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00026
메탄올(6 mL) 및 DMF(20 mL) 중의 2,5-다이클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘(480 mg, 2.07 mmol)의 용액에 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 DCM 착체(101 mg, 0.124 mmol) 및 트라이에틸아민(0.435 mL, 3.1 mmol)을 교반시키면서 가하였다. 생성된 용액을 CO 기체 하에서(70 bar) 100℃에서 20 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(446 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 256.1 (MH+).
c) 5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00027
THF(10 mL) 중의 5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(339 mg, 1.33 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 용액(2.65 mL, 1 N)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이후 염산(10 mL, 1N)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50 mL) 내로 부었다. 상을 분리시키고, 물 상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질(286 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하고, 이는 충분히 순수하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 240.1 (M-H-).
d) 5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드
아세토나이트릴(2 mL) 중의 5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산(60 mg, 249 μmol)의 용액에 HATU(123 mg, 324 μmol), (2R)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 155158-75-1, 32.1 mg, 274 μmol) 및 DIEA(217 μL, 1.25 mmol)를 가하였다. 갈색 빛의 반응 혼합물 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 구배) 및 키랄 크로마토그래피(키랄팩 AD, 헵탄/에탄올 9:1)로 최종으로 정제하여 목적 화합물(27.3 mg, 43%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 341.1 (MH+).
실시예 13
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00028
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-1-펜탄올(CAN 80696-30-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(72 mg, 77%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 313.1311 (MH+).
실시예 14
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -1,2- 다이메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00029
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 155158-75-1)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(19 mg, 19%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 98.6%, 327.1464 (MH+).
실시예 15
5- 클로로 -4-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -1,2- 다이메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00030
a) 4-브로모메틸-2,5-다이클로로-피리딘
Figure pct00031
DCM(25 mL) 중의 2,5-다이클로로-4-피리딘메탄올(CAN 866039-42-1, 1.10 g, 6.18 mmol)의 현탁액에 0℃에서 테트라브로모메탄(2.05 g, 6.18 mmol) 및 DCM(5 mL) 중의 트라이페닐포스핀(1.62 g, 6.18 mmol)의 용액을 교반시켜 가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(619 mg, 42%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 98%, 241.0 (MH+).
b) 2,5-다이클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘
Figure pct00032
톨루엔(10 mL) 중의 4-브로모메틸-2,5-다이클로로-피리딘(500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 DCM 착체(74 mg, 0.101 mmol), B-(3-플루오로페닐)-보론산(290 mg, 2.08 mmol) 및 나트륨 카보네이트(440 mg, 4.15 mmol)를 교반시켜 가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 물(20 mL) 내로 붓고, 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(241 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 70%, 255.0, 257.0 (M+).
c) 5-클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00033
메탄올(3 mL) 중의 2,5-다이클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘(241 mg, 0.94 mmol)의 용액에 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 DCM 착체(46.1 mg, 0.057 mmol) 및 트라이에틸아민(0.198 mL, 1.41 mmol)을 교반시켜 가하였다. 생성된 용액을 CO 기체 하에서(70 bar) 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(198 mg, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 78.4%, 280.0539 (MH+).
d) 5-클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00034
THF(10 mL) 중의 5-클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(190 mg, 0.68 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 용액(1.36 mL, 1 N)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이후에 염산(15 mL, 1N)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50 mL) 내로 부었다. 상을 분리하고, 물 상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기 분획을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질(186 mg, 당량)을 백색 고체로서 수득하고, 이는 충분히 순수하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 264.0 (M-H-).
e) 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-2,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 155158-75-1)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(29 mg, 25%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 365.1428 (MH+).
실시예 16
( + )-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드
Figure pct00035
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 α-(트라이플루오로메틸)-2-피리딘메탄아민(CAN 503173-14-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하였다. 라세미체(96 mg, 83%)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 / 헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 386.0882 (MH+).
Figure pct00036
= +22.4 (MeOH).
실시예 17
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(3- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00037
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 3-아미노-2,2-다이메틸-1-프로판올(CAN 26734-09-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(23 mg, 74%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 313.1315 (MH+).
실시예 18
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1-(2- 하이드록시 -에틸)-2- 메틸 -프로필]- 아마이드
Figure pct00038
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 3-아미노-4-메틸-1-펜탄올(CAN 26734-09-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(21 mg, 64%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 327.1473 (MH+).
실시예 19
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 사이클로프로필 -3- 하이드록시 -프로필)- 아마이드
Figure pct00039
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 γ-아미노-사이클로프로판프로판올(CAN 683220-79-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(27 mg, 83%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 97.6%, 325.1313(MH+).
실시예 20
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 - 사이클로펜틸메틸 )-아마이드
Figure pct00040
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 1-(아미노메틸)-사이클로펜탄메탄올(CAN 2239-31-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(35 mg, 정량적 양); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 339.1470 (MH+).
실시예 21
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1-에틸-1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00041
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-에틸-1-부탄올(CAN 19792-52-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(22 mg, 67%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 98%, 327.1470 (MH+).
실시예 22
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( S )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-3-일-에틸)- 아마이드
Figure pct00042
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (αS)-α-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘메탄아민(CAN 749839-26-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(21 mg, 54%); LC-MS (m/z), 386.0870 (MH+).
실시예 23
5- 클로로 -4-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-2-카복실산(( S )-2,2- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -프로필)- 아마이드
Figure pct00043
a) 5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00044
DMF(10 mL) 중의 5-클로로-4-요오도-피리딘-2-카복실산(CAN 120643-06-3, 360 mg, 1.27 mmol)의 용액에 옥세탄-3-올(CAN 7748-36-9, 104 mg, 1.4 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 60%(107mg, 2.67 mmol)를 교반시켜 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 120℃에서 25시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 현탁시키고, 분별 깔때기로 이동시키고, 4.0mL의 0.5M 염산 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(323 mg, 111%)을 고체로 수득하고, 임의의 추가의 정제 없이 조질로 사용하였다. MS (ESI, m/z): 228.4 (M-H+)
b) 5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드
DMF(1 mL) 중의 5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 23a, 35 mg, 152 μmol)의 용액에 HATU(58 mg, 152 μmol) 및 DIEA(66.6 μL, 381 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 (S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸부탄아마이드(CAN 89226-12-0, 22 mg, 152 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 조질 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 여과하여 목적 화합물(17.5 mg, 32%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 356.5 (M+H+).
실시예 24
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(( S )-2,2- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -프로필)- 아마이드
Figure pct00045
a) 2,5-다이클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘
Figure pct00046
마이크로바이알 내의 DMF(15 ml) 중의 2,5-다이클로로피리딘-4-올(CAN 847664-65-7, 1.5g, 9.15 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(4.47 g, 13.7 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(3.18 g, 13.7 mmol)를 가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 실리카 상에서 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(1.33g, 59%)로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 246.2 (M+H+).
b) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00047
건조 DMF(30mL) 중의 2,5-다이클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘(실시예 24a, 1.48 g, 6.02 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 다이시아노아연(707 mg, 6.02 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(267 mg, 481 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(275 mg, 301 μmol)을 가하였다. 반응을 100℃에서 18시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 에틸아세테이트 수용액으로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 잔사를 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.04g, 73%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 237.3 (M+H+).
c) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00048
에탄올(10 ml) 중의 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 24b, 800 mg, 3.38 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드의 4.0M 수용액(4.65 ml, 18.6 mmol)을 가하였다. 반응을 30분 동안 90℃에서 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 붓고, 1N 염산 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 생성물(540mg, 62.5%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z):256.4 (M+H+).
d) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드
DMF(1 mL) 중의 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c, 72 mg, 282 μmol)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시l-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(CAN 3945-69-5,82 mg, 296 μmol) 및 DIEA(34.5 μL, 296 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 (S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸부탄아마이드(CAN 89226-12-0, 43 mg, 296 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 조질 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 여과하여 목적 화합물(65 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 382.4 (M+H+).
실시예 25
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1,3- 다이메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00049
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2,4-다이메틸-1-펜탄올(CAN 13893-55-5)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(193 mg, 정량적 양); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 341.1623 (MH+).
실시예 26
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00050
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-메틸-1-부탄올(CAN 10196-30-2)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(75 mg, 55%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 313.1322 (MH+).
실시예 27
(-)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1,3- 다이메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00051
라세미체(실시예 25)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실(Reprosil) 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 341.1632 (MH+).
Figure pct00052
= -3.0 (MeOH).
실시예 28
(+)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1,3- 다이메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00053
라세미체(실시예 25)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 341.1630 (MH+).
Figure pct00054
= +5.2 (MeOH).
실시예 29
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(( R )-1- 하이드록시메틸 -2,2- 다이메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00055
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 (2R)-2-아미노-3,3-다이메틸-1-부탄올(CAN 112245-09-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(80 mg, 80%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 327.1476 (MH+).
실시예 30
(-)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1-메틸-프로필)- 아마이드
Figure pct00056
라세미체(실시예 26)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)를 사용하여 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 313.1 (MH+).
실시예 31
메틸 3-({[5- 클로로 -4-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘-2-일]카본일}아미노)-2,3- 다이메틸부타노에이트
Figure pct00057
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 3-아미노-2,3-다이메틸-부탄산 메틸 에스터(CAN 89855-37-8)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(126 mg, 81%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 355.1427 (MH+).
실시예 32
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일- 옥세탄 -3-일)- 아마이드
Figure pct00058
a) 2-메틸-프로판-2-설폰산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드
Figure pct00059
헥산 중의 n-부틸리늄의 용액(1.6 M, 2.5 mL, 3.99 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 티아졸(364 mg, 4.23 mmol)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 테트라하이드로퓨란(3.5 mL) 중의 2-메틸-n-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아마이드(CAN 1158098-73-7, 500 mg, 2.85 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 용액을 추가의 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서 22℃로 가온시키고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 조질 반응 혼합물을 이어서 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 세척된 용액을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서 10% 메탄올-다이클로로메탄으로 플러슁함)로 정제하여 표제 화합물(495mg, 67%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 261.0 (M+H+).
b) 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00060
다이옥산 중의 염산 4.0 M 용액(117 μL, 467 μmol)을 메탄올(0.5 mL) 중의 2-메틸-프로판-2-설폰산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드(실시예 32a, 81 mg, 311 μmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 여과해냈다. 고체를 추가로 다이에틸 에터로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(42mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 157.1 (M+H+).
c) 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 4a) 및 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(실시예 32b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(21 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 366.2 (M+H+).
실시예 33
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00061
표제 화합물을, 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 및 2-아미노-2-메틸-1-펜탄올(CAN 13893-61-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(21 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 327.2 (MH+).
실시예 34
(-)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1,1- 다이메틸 -2- 메틸카바모일 -프로필)- 아마이드
Figure pct00062
라세미체(실시예 31)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 354.1583 (MH+).
Figure pct00063
= -7.1 (MeOH).
실시예 35
(+)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1,1- 다이메틸 -2- 메틸카바모일 -프로필)- 아마이드
Figure pct00064
라세미체(실시예 31)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 354.1578 (MH+).
Figure pct00065
= +10.4 (MeOH).
실시예 36
5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 (3- 옥사졸 -2-일- 옥세탄 -3-일)- 아마이드
Figure pct00066
8mL 건조 THF 중의 옥사졸(217 mg, 3.14 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 실온에서 BH3·THF(3.14 ml, 3.14 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, -75℃로 냉각시키고, 이어서 BuLi(1.96 ml, 3.14 mmol)를 천천히 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반시키고, 4mL 건조 THF 중의 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아마이드(CAN 1158098-73-7, 0.5 g, 2.85 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 반응을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 1mL의 7N 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 붓고, 물로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 황색 오일로서 수득하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 0℃로 냉각된 메탄올(9 ml) 중의 조질 오일(697 mg, 2.85 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산 4.0M 용액(2.14 ml, 8.56 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터 중에 용해시키고, 침전물이 형성되었다. 현탁액을 냉장고 내에서 2시간 동안 두고, 이어서 침전물을 여과로 수집하였다. 수집된 고체를 고 진공 하에서 2시간 동안 건조시켜서 조질 황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 조질 고체를 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 4a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 이를 백색 고체로 단리시켰다(15 mg, 39%); MS (ESI, m/z): 350.5 (M+H+).
실시예 37
(-)-5- 클로로 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -1-메틸-부틸)- 아마이드
Figure pct00067
라세미체(실시예 33)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 327.2 (MH+).
실시예 38
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(2,2- 다이메틸 -1-티아졸-2-일-프로필)- 아마이드
Figure pct00068
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필아민(CAN 1247122-26-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(72 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 408.3 (M+H+).
실시예 39
5- 클로로 -4-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-피리딘-2- 카복실산 (2,2- 다이메틸 -1-티아졸-2-일-프로필)- 아마이드
Figure pct00069
표제 화합물을, 5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 23a) 및 2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필아민(CAN 1247122-26-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(21.6 mg, 37%); MS (ESI, m/z): 382.3 (M+H+).
실시예 40
5- 클로로 -4-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-피리딘-2-카복실산(( S) -2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드
a) 2,5-다이클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘
Figure pct00071
표제 화합물을, 2,5-다이클로로-4-피리딘올(CAN 847664-65-7) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로-벤젠(CAN 459-46-1)을 출발 물질로 사용하여 실시예 12a와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(1.03 g, 62%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 98.6%, 272.0040 (MH+).
b) 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00072
표제 화합물을, 2,5-다이클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 12b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(0.72 g, 64%); LC-MS(UV 피크 영역, m/z) 100%, 296.0491 (MH+).
c) 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00073
표제 화합물을, 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여 실시예 12c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(0.127 g, 67%); MS (ESI, m/z): 280.1 (M-H-).
d) 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 및 (αS)-α-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 749839-26-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(26 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 440.3 (MH+).
실시예 41
5- 클로로 -4-(4- 플루오로 -벤질)-피리딘-2-카복실산(( S )-2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-3-일-에틸)- 아마이드
Figure pct00074
표제 화합물을, 5-클로로-4-(4-플루오로벤질)-피리딘-2-카복실산 및 (αS)-α-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 749839-26-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(23 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 424.2 (MH+).
실시예 42
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일-옥 세탄 -3-일)- 아마이드
Figure pct00075
a) 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘
Figure pct00076
건조 DMF(60 ml) 중의 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1, 5 g, 26.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 실온에서 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 1.97 g, 27.3 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 60%(1.09 g, 27.3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 가스 발생이 중단될 때까지 생성된 반응물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1.0M 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 추출하고, 유기 상 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 98%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 228.1 (M+H+).
b) 3-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘
Figure pct00077
톨루엔(55 ml) 및 물(6.5 ml)의 혼합물 중의 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘(실시예 42a, 4.1 g, 18.0 mmol)의 용액에 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(CAN 1065010-87-8, 2.79 g, 18.9 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(80.7 mg, 360 μmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(CAN 321921-71-5, 193 mg, 539 μmol) 및 세슘 카보네이트(14.6 g, 44.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 분별 깔때기 내로 붓고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질을 헵탄/(에틸아세테이트 중의 용액 3% 트라이에틸아민) 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.67g, 78.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 190.3 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00078
N,N-다이메틸에탄올아민(CAN 108-01-0,2.372 g, 3.08 mL, 30.6 mmol)의 용액에 -15℃에서 냉각된 헥산 중의 아르곤 하에서 헥산 중의 1.6M BuLi(38.2 mL, 61.1 mmol)를 가하였다. 반응을 -15℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 -78℃로 냉각시킨 후, 3-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시피리딘(실시예 42b, 2.314 g, 12.2 mmol)을 가하였다. 반응을 1 시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 이산화탄소(2.09 g, 47.6 mmol)(드라이아이스 디스펜서로부터의 펠릿)를 혼합물로 부었다. 백색 침전물이 형성되고, 반응을 -20℃로 천천히 가온시켰다.반응을 물로 켄칭하고, 5분 동안 교반시키고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트 내로 분산시키고, 19mL의 2.0M 염산 수용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이에틸 에터 중에 용해시켰으며, 이는 백색 침전물을 제공하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 저장시키고, 용액을 백색 고체로부터 분리시켰다. 백색 고체를 고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(815mg, 66%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 234.2 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 3-(티아졸-2-일)옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(실시예 32b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(16 mg, 29%) ; MS (ESI, m/z): 372.2 (M+H+).
실시예 43
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(2,2- 다이메틸 -1-티아졸-2-일-프로필)- 아마이드
Figure pct00079
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필아민(CAN 1247122-26-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(15 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 386.4 (M+H+).
실시예 44
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00080
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(13 mg, 23%); MS (ESI, m/z): 383.6 (M+H+)
실시예 45
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1-에틸-1- 메틸카바모일 -프로필)-아마이드
Figure pct00081
a) 2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산
Figure pct00082
3-아미노펜탄-3-카복실산(CAN 2566-29-2, 2.0 g, 15.3 mmol)을 다이옥산(100 mL)과 합쳐서 무색의 현탁액을 제공하였다. 나트륨 하이드록사이드(22.7 ml, 22.7 mmol, 1N)를 0℃에서 10분 동안 적가하여 무색의 용액을 제공하였다. 다이-3급-부틸 다이카보네이트(CAN 24424-99-5, 6.7 g, 30.9 mmol)를 3 부분으로 나누어 가하였다. 반응을 30분 동안 교반시키고, 무색의 현탁액을 제공하였다. 이어서 다이옥산(30 mL)을 가하고(용매를 덜 사용하여 진한 현탁액을 만듬), 이 혼합물을 17 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 50 mL의 부피로 농축시키고, 200 mL 물로 부었다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 ml)로 세척하였다. 수성 층을 합치고, 2N 염산을 가하여 pH를 2로 조절하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜서 생성물(1.0 g, 28%)을 제공하였다.
b) 3급-부틸 3-(메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트
Figure pct00083
DMF(10 mL) 중의 2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산(실시예 45a, 400 mg, 2 mmol), HBTU(CAN 94790-37-1, 1.3 g, 3 mmol), 트라이에틸아민(0.7 g, 7 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 메탄아민 하이드로클로라이드(CAN 593-51-1, 260 mg, 6 mmol)를 혼합물에 가하고, 용액을 밤새 교반시켰다. 이후에, 용액을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 물(3 x 50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 이어서 증발 건고시켰다. 밝은 황색 고체로 수득된 조질 생성물(0.18 g, 45%)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00084
에틸 아세테이트 중의 포화 하이드로클로라이드 10 ml 중의 3급-부틸 3-(메틸카바모일)펜탄-3-일카바메이트(0.18 g, 0.74 mmol)의 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 용액을 증발 건고시켜서 생성물(80 mg, 75%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 145.2 (M+H+)
d) 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 2-아미노-2-에틸-N-메틸-부티르아마이드 하이드로클로라이드(실시예 45c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(23 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 360.6 (M+H+).
실시예 46
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(2,2,2- 트라이플루오로 -1-피리딘-2-일-에틸)- 아마이드
Figure pct00085
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민(CAN 503173-14-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(17.2 mg, 29%); MS (ESI, m/z): 392.5 (M+H+).
실시예 47
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00086
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 아마이드(CAN 687-51-4)를 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(10.5 mg, 20%); MS (ESI, m/z): 346.6 (M+H+).
실시예 48
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2- 다이메틸 -1- 메틸카바모일 -프로필)- 아마이드
Figure pct00087
a) 4-클로로-3-사이클로프로필-피리딘
Figure pct00088
톨루엔(72 ml) 및 물(8.5 ml)의 혼합물 중의 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1, 4 g, 20.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(3.23 g, 21.8 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(93.3 mg, 416 μmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(224 mg, 624 μmol) 및 세슘 카보네이트(16.9 g, 52.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 115℃에서 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 분별 깔때기 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 1.0M 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/(에틸 아세테이트 중의 3% 트라이에틸아민 용액) 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2.39g, 75%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 154.0 (M+H+).
b) 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산
Figure pct00089
건조 헥산(40 ml) 중의 N,N-다이메틸에탄올아민(CAN 108-01-0, 1.89 g, 2.13 ml, 21.2 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 -15℃에서 헥산 중의 1.6M BuLi(26.4 ml, 42.3 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 건조 톨루엔(9 ml) 중의 4-클로로-3-사이클로프로필피리딘(실시예 48a, 1.3 g, 8.46 mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이산화탄소(3.72 g, 84.6 mmol)(드라이아이스 디스펜서로부터의 펠릿)를 혼합물 내로 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온시키고, -15℃에서 1시간 동안 두었다. 반응을 물을 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 붓고, 4.0M 염산 수용액(21.2 ml, 84.6 mmol)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이에틸 에터로 용해시켰으며, 이는 백색 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 0℃에서 몇 분 동안 두었다. 침전물을 여과로 수집하고, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(886mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 196.0 (M-H+).
c) 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00090
4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48b, 680 mg, 3.44 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(CAN 75-89-8, 1.03 g, 746 μL, 10.3 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 60%(551 mg, 13.8 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 분별 깔때기 내로 부었다. 이 혼합물을 4.0M 염산 수용액(6.88 ml, 27.5 mmol)으로 추출하였다. 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 260.2 (M-H+)
d) 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (S)-2-아미노-N,3,3-트라이메틸부탄아마이드(CAN 89226-12-0)를 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(115 mg, 52%); MS (ESI, m/z): 388.5 (M+H+).
실시예 49
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00091
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 오일로서 단리시켰다(190 mg, 27%); MS (ESI, m/z): 411.0 (M+H+).
실시예 50
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 (2,2- 다이메틸 -1-티아졸-2-일-프로필)- 아마이드
Figure pct00092
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필아민(CAN 1247122-26-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(15 mg, 32%); MS (ESI, m/z): 414.5 (M+H+).
실시예 51
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2-카복실산(2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)- 아마이드
Figure pct00093
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸아민(CAN 503173-14-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(17 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 420.5 (M+H+).
실시예 52
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 ((S)-1- 카바모일 -3- 메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00094
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 아마이드(CAN 687-51-4)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(13.5 mg, 24%); MS (ESI, m/z): 374.0 (M+H+).
실시예 53
4- 사이클로프로필메톡시 -5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 - 사이클로프로필 )- 아마이드
Figure pct00095
a) 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘
Figure pct00096
건조 DMF(100 ml) 중의 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1, 8 g, 41.6 mmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 실온에서 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 3.15 g, 3.45 ml, 43.6 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 60%(1.75 g, 43.6 mmol)을 나누어 가하였다. 생성된 반응물을 가스 생성이 멈출 때 까지 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 3시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1.0M 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.25g, 87%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 228.2 (M+H+).
b) 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘 1-옥사이드
Figure pct00097
다이클로로메탄 중의 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘(실시예 53a, 1 g, 4.38 mmol)의 용액에 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산(1.47 g, 6.58 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 250 mL 다이클로로메탄 내로 붓고, 75mL의 1M 나트륨 바이카보네이트의 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(954 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 244.2 (M+H+).
c) 5-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00098
100 mL 배모양 플라스크 내에, 3-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘 1-옥사이드(실시예 53b, 954 mg, 3.91 mmol)를 다이클로로메탄(15 ml)과 합쳐서 백색 현탁액을 제공하고, 트라이메틸실란카보나이트릴(485 mg, 611 μL, 4.89 mmol)을 적가한 후, 다이메틸카바메이트 클로라이드(525 mg, 448 μL, 4.89 mmol)를 가하였다. 15분 후, 백색 현탁액이 황색 용액으로 변하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 포화 나트륨 카보네이트 수용액(3 ml)을 교반하는 동안 가하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄 내로 붓고, 물로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(301mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 253.0 (M+H+).
d) 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00099
마이크로파 바이알 내의 건조 톨루엔(3.95 ml) 중의 5-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 53c, 150 mg, 593 μmol)의 용액에 아르곤 하에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 84.4 mg, 652 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(13.3 mg, 59.3 μmol), BINAP(36.9 mg, 59.3 μmol) 및 세슘 카보네이트(386 mg, 1.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1.0M 나트륨 바이카보네이트의 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(157 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 266.2 (M+H+).
e) 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00100
마이크로파 바이알 내에서, 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 53d, 125 mg, 471 μmol)을 에탄올(1.4 ml)과 합쳐서 백색 현탁액을 제공하였다. 칼륨 하이드록사이드의 4.0M 수용액(648 μL, 2.59 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 15 mL 에틸아세테이트 내로 붓고, 7.0M 염산 수용액(1mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜서 표제 화합물(132 mg, 49%)을 조질 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 285.2 (M+H+).
f) 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드
표제 화합물을, 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 53e) 및 (1-아미노사이클로프로필)메탄올(CAN 107017-72-1)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 왁스형 고체로서 단리시켰다(85 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 354.3 (M+H+).
실시예 54
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-에틸-1- 하이드록시메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00101
DMF(1.5mL) 중의 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c, 20 mg, 77 μmol)의 용액에 HATU(32 mg, 84 μmol) 및 DIPEA(15 μL, 84 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 2-아미노-2-에틸부탄-1-올(CAN 19792-52-0, 10 mg, 84 μmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시키고, 15 mL의 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액에 부었다. 용액을 10mL 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(16mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 361.1 (M+H+).
실시예 55
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시메틸 -사이클로헥실)- 아마이드
Figure pct00102
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (1-아미노사이클로헥실)메탄올(CAN 4313-56-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 54와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(55 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 373.0 (M+H+).
실시예 56
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시 - 사이클로펜틸메틸 )- 아마이드
Figure pct00103
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 1-(아미노메틸)사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(CAN 76066-27-8)를 출발 물질로 사용하여 실시예 54와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(71 mg, 63%); MS (ESI, m/z): 331.0 (M+H+).
실시예 57
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸 )- 아마이드
Figure pct00104
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 1-(아미노메틸)사이클로헥산올 하이드로클로라이드(CAN 19968-85-5)를 출발 물질로 사용하여 실시예 54와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(70.5 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 345.1 (M+H+).
실시예 58
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(2- 하이드록시 -부틸)- 아마이드
Figure pct00105
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 1-아미노부탄-2-올(CAN 13552-21-1)을 출발 물질로 사용하여 실시예 54와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(65 mg, 32%); MS (ESI, m/z): 305.5 (M+H+).
실시예 59
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2-카복실산(2- 하이드록시 -2-메틸-프로필)- 아마이드
Figure pct00106
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(CAN 2854-16-2)을 출발 물질로 사용하여 실시예 54와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(59 mg, 65%); MS (ESI, m/z): 305.5 (M+H+).
실시예 60
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00107
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(CAN 2854-16-2)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(28 mg, 34%); MS (ESI, m/z): 333.5 (M+H+).
실시예 61
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 A)
Figure pct00108
라세미체(실시예 49)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물의 첫번째 광학이성질체를 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 411.1 (M+H+).
실시예 62
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00109
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 24d와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(27.7 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 405.0 (M+H+).
실시예 63
5- 사이클로프로필 -4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(3- 카바모일메틸 -옥세탄-3-일)- 아마이드
Figure pct00110
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00111
마이크로파 튜브 내에 에틸 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세테이트(CAN 1207175-54-9, 400 mg, 2.51 mmol), 이어서 톨루엔(8.0 ml) 및 25% 암모늄 하이드록사이드(7.2 g, 8.0 ml, 51.4 mmol)를 가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 격렬히 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 20ml 톨루엔으로 몇 번 공비혼합시켰다. 조질 고체를 고 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물(290mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 131.1 (M+H+).
b) 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드
Figure pct00112
DMF(4.0 ml) 중의 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48b, 200 mg, 1.01 mmol)의 용액에 TBTU(357 mg, 1.11 mmol) 및 DIEA(654 mg, 866 μL, 5.06 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세트아마이드(158 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI, m/z): 310.0 (M+H+).
a) 5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드
마이크로파 바이알 내의 건조 DMF(1.5 mL) 중의 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드(실시예 63b, 40 mg, 129 μmol)의 용액에 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 17628-73-8, 42.1 mg, 258 μmol) 및 나트륨 하이드라이드 60%(15.5 mg, 387 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응을 어떠한 후처리 없이 분취용 HPLC로 직접 여과하여 표제 화합물(3.5mg, 7.0%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 388.0 (M+H+).
실시예 64
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(3- 카바모일메틸 -옥세탄-3-일)- 아마이드
Figure pct00113
표제 화합물을, 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드(실시예 63b) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 63c와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 고체로서 단리시켰다(9 mg, 18%); MS (ESI, m/z): 388.0 (M+H+).
실시예 65
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2-카복실산(1- 카바모일메틸 -3- 메틸 -부틸)- 아마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00114
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 3-아미노-5-메틸헥산아마이드 하이드로클로라이드(CAN 93169-29-0)를 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 라세미체 혼합물을 제공하였다. 라세미체를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.0 (M+H+).
실시예 66
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 A)
Figure pct00115
a) 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오나이트릴
Figure pct00116
응축기를 장착한 환저 플라스크 내로 마그네슘 설페이트(4.33 g, 35.9 mmol), 나트륨 시아나이드(3.52 g, 71.9 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.92 g, 35.9 mmol)를 가하였다. 고체를 메탄올 중의 암모니아의 7.0M 용액(30.8 ml, 216 mmol) 내로 실온에서 슬러리화시켰다. 생성 현탁액에 1-사이클로프로필프로판-2-온(CAN 4160-75-2, 8.3 g, 71.9 mmol)을 한 번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 무기 염의 생성된 슬러리 및 생성물을 3급-부틸메틸에터로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이 공정을 3회 반복하고, 생성 현탁액을 여과시켜 무기 염을 제거하였다. 여액을 이어서 증발 건고시켜서 조질 생성물(7.9g, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 125.3 (M+H+).
b) (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00117
건조 THF(119 mL) 중의 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 66a, 5.01g, 30.9 mmol)의 용액에 DIEA(12.1 mL, 67.9 mmol) 및 벤질 카보노클로리데이트(CAN 501-53-1, 5.57 mL, 37.1 mmol)를 가하였다. 반응을 45℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.2, 60%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 259.5 (M+H+).
c) [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00118
에탄올(10 ml) 중의 (1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스터(실시예 66b, 795 mg, 3.08 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(343 mg, 472 μL, 3.39 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(214 mg, 3.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(640mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 292.5 (M+H+).
d) [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00119
건조 DMF(8 ml) 중의 아세트산(139 mg, 132 μL, 2.31 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 카본일다이이미다졸(374 mg, 2.31 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 건조 DMF(4 ml) 중의 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 벤질 에스터(실시예 66c, 0.64 g, 2.2 mmol)의 용액을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 이어서 130℃에서 마이크로파 조사 하에 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(542mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 316.5 (M+H+).
e) 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민
Figure pct00120
에탄올(10 ml) 중의 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스터(실시예 66d, 540 mg, 1.71 mmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 탄소 상의 10% 팔라듐(54.7 mg, 514 μmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 2.5bar의 압력 하에서 수소 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에탄올로 2회 세척하였다. 여액을 증발 건고시켜서 표제 화합물(163mg, 53%)을 조질 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 182.2 (M+H+).
f) 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00121
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 라세미체를 무색의 오일로서 단리시켰다(43mg, 32%). 라세미체를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+). 수집된 광학이성질체는 분취용 키랄 HPLC 동안 측정된 관측된 광학 활성에 따라 좌선성 특징을 보인다.
실시예 67
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1-메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 B)
Figure pct00122
라세미체(실시예 66f)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.6 (M+H+).
실시예 68
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드(에피머 A)
Figure pct00123
a) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00124
건조 DMF(12.0 ml) 중의 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48b, 0.87 g, 4.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 3539-97-7, 1.00 g, 8.8 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(1.48 g, 13.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 20mL의 2.0M 염산 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/(메탄올 중의 포름산 3% 용액) 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(505mg, 33%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 276.4 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(에피머 A)
Figure pct00125
에피머의 혼합물을 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 오일로서 단리시켰다(135mg, 58%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 69
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드(에피머 B)
Figure pct00126
에피머의 혼합물(실시예 68b)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 70
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 3급- 부틸아마이드
Figure pct00127
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-메틸프로판-2-아민(CAN 75-64-9)을 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(12.5mg, 17%); MS (ESI, m/z): 317.1 (M+H+).
실시예 71
[5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-일]-(2-옥사-5- 아자 - 스피로[3.4]옥트 -5-일)-메탄온
Figure pct00128
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥탄 옥살레이트(CAN 1380571-82-3)를 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(37.6mg, 46%); MS (ESI, m/z): 357.1 (M+H+).
실시예 72
5- 사이클로프로필 -4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드(에피머 A)
Figure pct00129
a) 5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00130
표제 화합물을, 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카복실산(실시예 48b) 및 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 17628-73-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 68a와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 고체로서 단리시켰다(231mg, 41%); MS (ESI, m/z): 276.5 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(에피머 A)
Figure pct00131
에피머의 혼합물을 5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 73a) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 오일로서 단리시켰다(135mg, 70%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 73
5- 사이클로프로필 -4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드(에피머 B)
Figure pct00132
에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 74
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00133
라세미체(실시예 62)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 405.3 (M+H+).
실시예 75
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00134
라세미체(실시예 62)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 405.3 (M+H+).
실시예 76
[5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-일]-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00135
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(21mg, 37%); MS (ESI, m/z): 337.4 (M+H+).
실시예 77
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(1- 카바모일 -1- 메틸 -프로필)- 아마이드
Figure pct00136
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-메틸-2-메틸아미노-부티르아마이드 하이드로클로라이드(CAN 18305-22-1)를 출발 물질로 사용하여 실시예 63b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(19.6mg, 16%); MS (ESI, m/z): 360.5 (M+H+).
실시예 78
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마 이드
Figure pct00137
a) 3-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘
Figure pct00138
표제 화합물을, 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(CAN 75-89-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 53a와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(7.4g, 78%); MS (ESI, m/z): 256.1 (M+H+).
b) 3-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘 1-옥사이드
Figure pct00139
표제 화합물을, 3-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘(실시예 78a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 53b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(5.7g, 72%); MS (ESI, m/z): 272.2 (M+H+).
c) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00140
표제 화합물을, 3-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘 1-옥사이드(실시예 78b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 53c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(587mg, 28%); MS (ESI, m/z): 281.0 (M+H+).
d) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00141
97% 황산(5 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 78c, 1 g, 3.56 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반시키고, 나트륨 나이트릴의 6.0M 수용액(2.08 ml, 12.5 mmol, 정량적 양: 3.5)을 이어서 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 20g의 얼음을 첨가하여 희석시키고, 나트륨 하이드록사이드 펠릿을 나누어 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 침전물이 형성되고, 여과해내고, 고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(1.02g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 300.2 (M+H+).
e) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필-메틸)-아마이드
Figure pct00142
건조 DMF(15 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 78d, 1.0 g, 3.33 mmol)의 용액에 TBTU(1.12 g, 3.5 mmol) 및 트라이에틸아민(675 mg, 929 μL, 6.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 2-아미노-2-사이클로프로필프로판나이트릴(CAN 37024-73-0, 404 mg, 3.67 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 에틸아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배 표제 화합물(910mg, 70%)로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 392.3 (M+H+).
f) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-에틸]-아마이드
Figure pct00143
에탄올(15 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필-메틸)-아마이드(실시예 78e, 900 mg, 2.29 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(244 mg, 336 μL, 2.41 mmol)을 가하고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(167 mg, 2.41 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 이를 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(576mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI, m/z): 425.3 (M+H+).
g) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00144
건조 DMF(10 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-에틸]-아마이드(실시예 78f, 800 mg, 1.88 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(190 mg, 262 μL, 1.88 mmol)을 가하고, 이어서 아세트산 무수물(192 mg, 1.88 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이를 이어서 125℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 이를 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(492mg, 47%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 449.3 (M+H+).
h) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
건조 톨루엔(1 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 78g, 0.05 g, 111 μmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 팔라듐(II) 아세테이트(3.75 mg, 16.7 μmol), BINAP(10.4 mg, 16.7 μmol), 세슘 카보네이트(90.7 mg, 278 μmol) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 15.9 mg, 122 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14.2mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 462.4 (M+H+).
실시예 79
5-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00145
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 78g) 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(CAN 163457-23-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78h와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(17 mg, 32%); MS (ESI, m/z): 476.4 (M+H+).
실시예 80
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 메탄설폰 일-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00146
a) 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴
Figure pct00147
물(60 ml) 및 암모니아 수성 25%(10 ml) 중의 1-(메틸설폰일)프로판-2-온(CAN 5000-46-4, 15 g, 110 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(7.07 g, 132 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 칼륨 시아나이드(9.32 g, 143 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 얼음/물의 혼합물에 붓고, 수성 상을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.12g, 45%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 163.2 (M+H+).
b) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00148
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(583mg, 56%); MS (ESI, m/z): 400.9 (M+H+).
c) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드
Figure pct00149
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 80d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(332mg, 53%); MS (ESI, m/z): 433.3 (M+H+).
d) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드(실시예 80c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(7.6mg, 14%); MS (ESI, m/z): 457.3 (M+H+).
실시예 81
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카 복실산 [2- 메탄설폰일 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00150
a) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00151
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(503mg, 54%); MS (ESI, m/z): 420.4 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드
Figure pct00152
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 81a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(257mg, 48%); MS (ESI, m/z): 453.5 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드(실시예 81b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(8.1 mg, 15%); MS (ESI, m/z): 477.4 (M+H+).
실시예 82
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(1- 카 바모일-1,3- 다이메틸 -부틸)- 아마이드
Figure pct00153
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-2,4-다이메틸펜탄아마이드(CAN 113509-60-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(41mg, 32%); MS (ESI, m/z): 388.2 (M+H+).
실시예 83
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1,3,3- 트라 이메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-부틸]- 아마이드
Figure pct00154
a) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-1,3,3-트라이메틸-부틸)-아마이드
Figure pct00155
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 2-아미노-2,4,4-트라이메틸펜탄나이트릴(CAN 65260-84-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(643mg, 87%); MS (ESI, m/z): 378.4 (M+H+).
b) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00156
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-1,3,3-트라이메틸-부틸)-아마이드(실시예 83a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(375mg, 53%); MS (ESI, m/z): 411.4 (M+H+).
c) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드(실시예 83b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(15.3 mg, 29%); MS (ESI, m/z): 435.5 (M+H+).
실시예 84
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2-메탄설폰일-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00157
a) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드
Figure pct00158
표제 화합물을, 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 78d) 및 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a)을 출발 물질로 사용하여 황색 오일로서 단리시켰다(570 mg, 77%); MS (ESI, m/z): 444.3 (M+H+).
b) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드
Figure pct00159
표제 화합물을, 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 84a)를 출발 물질로 사용하여 백색 고체로서 단리시켰다(151 mg, 25%); MS (ESI, m/z): 477.3 (M+H+).
c) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00160
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드(실시예 84b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(132 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 501.4 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
건조 THF(0.5 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 84c, 60mg, 120 μmol)의 용액에 아르곤 하에서 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(13.8 mg, 12.0 μmol)을 가하고, 이어서 THF 중의 0.5M 사이클로프로필아연(II) 브로마이드 용액(527 μL, 263 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.9mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 463.4 (M+H+).
실시예 85
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산(3- 다이메틸카 바모일메틸- 옥세탄 -3-일)- 아마이드
Figure pct00161
a) 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드
Figure pct00162
마이크로파 튜브 내에, 에틸 2-(3-아미노옥세탄-3-일)아세테이트(CAN 1207175-54-9, 470 mg, 2.95 mmol)를 가하였다. 물(8.9 g, 10.0 ml, 79.0 mmol) 중의 톨루엔(7.0 ml) 및 40%-다이메틸아민 용액을 가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 격렬히 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 30mL 톨루엔으로 몇 번 공비혼합시켰다. 조질 고체를 고 진공 하에서 40℃에서 3시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(405mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 159.1 (M+H+).
b) 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-다이메틸카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(4 mg, 5%); MS (ESI, m/z): 396.4 (M+H+).
실시예 86
4-(3- 클로로 - 페닐 )-피리딘-2- 카복실산 3급-부틸- 메틸 - 아마이드
Figure pct00163
표제 화합물을, 4-(3-클로로페닐)피콜린산(CAN 1207725-34-5) 및 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 14610-37-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(10 mg, 77%); MS (ESI, m/z): 303.4 (MH+).
실시예 87
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 A)
Figure pct00164
라세미체(실시예 78h)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 462.4 (M+H+).
실시예 88
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 B)
Figure pct00165
라세미체(실시예 78h)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 462.4 (M+H+).
실시예 89
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로 프로필-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00166
표제 화합물을, 5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 24c) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(29 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 419.5 (M+H+).
실시예 90
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00167
a) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00168
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 78d) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(89 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 463.4 (M+H+).
b) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 90a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78h와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(30 mg, 33%); MS (ESI, m/z): 476.5 (M+H+).
실시예 91
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 A)
Figure pct00169
라세미체(실시예 90)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 476.6 (M+H+).
실시예 92
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질체 B)
Figure pct00170
라세미체(실시예 90)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 476.6 (M+H+).
실시예 93
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]- 아마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00171
라세미체(실시예 89)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 419.4 (M+H+).
실시예 94
5- 클로로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2-카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]- 아마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00172
라세미체(실시예 89)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 419.4 (M+H+).
실시예 95
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 메탄설폰일 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00173
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 84c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78h와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(8 mg, 10%); MS (ESI, m/z): 514.4 (M+H+).
실시예 96
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 에피머 B)
Figure pct00174
a) 3-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘
Figure pct00175
표제 화합물을, 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78a와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(28g, 82%); MS (ESI, m/z): 270.4 (M+H+).
b) 3-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘 1-옥사이드
Figure pct00176
표제 화합물을, 3-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(실시예 96a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(23g, 70%); MS (ESI, m/z): 286.3 (M+H+).
c) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00177
표제 화합물을, 실시예 78c와 유사하게 합성하고, 3-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘 1-옥사이드(실시예 96b)를 출발 물질로 사용하여 단리시켰다(5.4g, 23%) 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI, m/z): 295.4 (M+H+).
d) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00178
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 96c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(3.24g, 76%); MS (ESI, m/z): 312.3 (M-H+).
e) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필-메틸)-아마이드
Figure pct00179
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필-메틸)-아마이드(실시예 96d) 및 2-아미노-2-사이클로프로필프로판나이트릴(CAN 37024-73-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 오렌지색 오일로서 단리시켰다(650 mg, 84%); MS (ESI, m/z): 406.8 (M+H+).
f) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-에틸]-아마이드
Figure pct00180
표제 화합물을, 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필-메틸)-아마이드(실시예 96e)를 출발 물질로 사용하여 단리시켰다(280 mg, 40%) 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI, m/z): 439.5 (M+H+).
g) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00181
표제 화합물을, 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-에틸]-아마이드(실시예 96f)를 출발 물질로 사용하여 황색 오일로서 단리시켰다(230mg, 79%); MS (ESI, m/z): 463.5 (M+H+).
h) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(에피머 B)
Figure pct00182
에피머의 혼합물을 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 96g)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78h와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(230mg, 79%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 476.2 (M+H+). 수집된 에피머는 분취용 키랄 HPLC 동안 측정된 관측된 광학 활성에 따르면 우선성 특징을 나타냈다.
실시예 97
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-부틸]- 아마이드
Figure pct00183
a) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-1,3,3-트라이메틸-부틸)-아마이드
Figure pct00184
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 78d) 및 2-아미노-2,4,4-트라이메틸펜탄나이트릴(CAN 65260-84-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(643mg, 87%); MS (ESI, m/z): 422.3 (M+H+).
b) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00185
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-시아노-1,3,3-트라이메틸-부틸)-아마이드(실시예 97a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78f와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(375mg, 53%); MS (ESI, m/z): 455.1 (M+H+).
c) 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드
Figure pct00186
표제 화합물을, 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드(실시예 97b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(375mg, 53%); MS (ESI, m/z): 479.0 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드
톨루엔(2 ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1,3,3-트라이메틸-부틸]-아마이드(실시예 97c, 0.175 g, 365 μmol)의 용액에 아르곤 하에서 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(108 mg, 730 μmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(4.1 mg, 18.3 μmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(13.1 mg, 36.5 μmol) 및 세슘 카보네이트(243 μL, 730 μmol)를 가하였다. 반응을 125℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(154mg, 96%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 441.7 (M+H+).
실시예 98
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2-메탄설폰일-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질 체 A)
Figure pct00187
라세미체(실시예 84d)를 분취용 키랄 HPLC(럭스 셀룰로오스(Lux Cellulose), 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 백색 고체로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 463.6 (M+H+).
실시예 99
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2-메탄설폰일-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 광학이성질 체 B)
Figure pct00188
라세미체(실시예 84d)를 분취용 키랄 HPLC(럭스 셀룰로오스, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 백색 고체로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 463.6 (M+H+).
실시예 100
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 에피머 A)
Figure pct00189
a) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필메틸)-아마이드
Figure pct00190
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 96d) 및 2-아미노-2-사이클로프로필프로판나이트릴(CAN 37024-73-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(607 mg, 65%); MS (ESI, m/z): 420.4 (M+H+).
b) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-아마이드
Figure pct00191
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메틸-시아노-사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 100a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 황색 검으로 단리시켰다(647 mg, 100%); MS (ESI, m/z): 453.4 (M+H+).
c) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00192
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-(N-하이드록시카밤이미도일)-1-메틸-에틸]-아마이드(실시예 100c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(355 mg, 53%) ; MS (ESI, m/z): 477.4 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00193
톨루엔(4.8 mL) 중의 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 100c, 160 mg, 0.335 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산(43.2 mg, 0.503 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드다이클로로메탄 착체(12.3 mg, 17 μmol) 및 나트륨 카보네이트의 2M 수용액(335 μL, 0.670 mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 수득하였다(151 mg, 100%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 439.7 (M+H+).
실시예 101
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]-아마이드( 에피머 B)
Figure pct00194
에피머의 혼합물(실시예 100d)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 439.7 (M+H+).
실시예 102
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에톡시)-피리딘-2- 카복실산 [2- 메탄설폰일 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00195
a) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메탄설폰일메틸-메틸-시아노-메틸)-아마이드
Figure pct00196
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 96d) 및 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 78e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(690 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI, m/z): 458.3 (M+H+).
b) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드
표제 화합물을 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(메탄설폰일메틸-메틸-시아노-메틸)-아마이드(실시예 102a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(512 mg, 70%); MS (ESI, m/z): 491.6 (M+H+).
c) 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00198
표제 화합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-아마이드(실시예 102b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(261 mg, 50%); MS (ESI, m/z): 515.5 (M+H+).
d) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(에피머 A)
에피머의 혼합물을 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 102c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78h와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(101 mg, 76%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 백색 고체로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 528.6 (M+H+).
실시예 103
5- 사이클로프로필 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 메탄설폰일 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드 (에 피머 A)
Figure pct00199
에피머의 혼합물을, 5-브로모-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드(실시예 102c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 100d와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(101 mg, 76%). 에피머의 혼합물을 이의 에피머로 분리시키고 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 정제하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 백색 고체로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 477.6 (M+H+).
실시예 104
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-부틸]-아마이드( 광학이성질 체 A)
Figure pct00200
라세미체(실시예 97d)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 441.7 (M+H+).
실시예 105
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-부틸]-아마이드( 광학이성질 체 B)
Figure pct00201
라세미체(실시예 97d)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 441.7 (M+H+).
실시예 106
5- 사이클로프로필 -4- 사이클로프로필메톡시 -피리딘-2- 카복실산 3급-부틸-에틸-아 마이드
Figure pct00202
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 N-에틸-2-메틸프로판-2-아민(CAN 4432-77-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(9 mg, 4.5%); MS (ESI, m/z): 317.6 (M+H+).
실시예 107
5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 3급-부틸-에틸- 아마이드
Figure pct00203
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 N-에틸-2-메틸프로판-2-아민(CAN 4432-77-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 밝은 황색 고체로 단리시켰다(50 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 345.7 (M+H+).
실시예 108
5- 사이클로부틸 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사 이클로프로필-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00204
a) 1-(4-클로로-피리딘-3-일)-사이클로부탄올
Figure pct00205
-15℃로 냉각된 건조 THF(25.0 ml) 중의 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1, 1 g, 5.2 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 THF 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체 1.3M 용액(4.2 ml, 5.46 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. -15℃에서 반응 혼합물에 사이클로부탄온(CAN 1191-95-3, 401 mg, 428 μL, 5.72 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응을 -15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 이어서 0℃로 가온시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 암모늄 클로라이드의 3.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(832mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 184.3 (MH+).
b) 1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-사이클로부탄올
Figure pct00206
건조 DMF(20 ml) 중의 1-(4-클로로피리딘-3-일)사이클로부탄올(실시예 108a, 0.83 g, 4.52 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(CAN 75-89-8, 904 mg, 653 μL, 9.04 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(533 mg, 4.75 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/(에틸아세테이트 중의 용액 3% Et3N)으로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(885mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 248.5 (M+H+).
c) 3-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘
Figure pct00207
에탄올(50 ml) 중의 1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-사이클로부탄올(실시예 108b, 3.88 g, 15.7 mmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 황산 97%(4.62 g, 2.51 ml, 47.1 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(0)(384 mg, 3.61 mmol)을 가하였다. 반응 용기를 수소로 2.5bar로 가압하고, 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에탄올로 2회 세척하였다. 여액을 증발 건고시키고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 카보네이트의 2.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.05g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 232.6 (M+H+).
d) 3-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘 1-옥사이드
Figure pct00208
다이클로로메탄(100 ml) 중의 3-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(실시예 108c, 3.81 g, 16.5 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(5.54 g, 24.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 나트륨 카보네이트의 2.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 유기 상을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.52g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 248.5 (M+H+).
e) 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00209
다이클로로메탄(55 ml) 중의 3-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘 1-옥사이드(실시예 108d, 3.5 g, 14.2 mmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 트라이메틸실릴시아나이드(1.83 g, 2.47 ml, 18.4 mmol)를 가하고, 이어서 다이메틸카바모일 클로라이드(CAN 79-44-7, 2.28 g, 1.95 ml, 21.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.95g, 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 257.5 (M+H+).
f) 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00210
5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜리노나이트릴(실시예 108e, 2.95 g, 11.5 mmol)을 25% 염산 수용액(66.0 g, 55 mL, 453 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 하이드록사이드 펠릿을 첨가하여 pH가 염기성이 될 때까지 과량의 염산을 중화시켰다. 이어서 2.0M 염산 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 침전물이 형성되고, 이를 여과하여 단리시키고, 표제 화합물(3.05g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 276.4 (M+H+).
g) 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 108f) 및 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민(실시예 66d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(57 mg, 45%); MS (ESI, m/z): 439.6 (M+H+).
실시예 109
5- 사이클로부틸 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 메 탄설폰일-1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00211
a) (1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00212
건조 THF(119 mL) 중의 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a, 5.01g, 30.9 mmol)의 용액에 DIEA(12.1 mL, 67.9 mmol) 및 벤질 카보노클로리데이트(CAN 501-53-1, 5.57 mL, 37.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.12, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 297.5 (M+H+).
b) [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00213
건조 에탄올(58 ml) 중의 (1-시아노-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스터(실시예 109a, 3.07 g, 10.4 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.17 mL, 15.5 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(936 mg, 13.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 에틸 아세테이트/ 헵탄 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.04g, 60%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 330.6 (M+H+).
c) [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스터
Figure pct00214
건조 DMF(30 mL) 중의 [1-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메탄설폰일-1-메틸-에틸]-카르밤산 벤질 에스터(실시예 109b, 2.04g, 6.19 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.73 mL, 12.4 mmol) 및 아세틸클로라이드(572 μL, 8.05 mmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 이어서 130℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.21g, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 354.5 (M+H+).
d) 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민
Figure pct00215
건조 CH2Cl2(1 ml) 중의 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스터(실시예 109c, 0.085 g, 241 μmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 0℃에서 냉각시키고, 다이클로로메탄(265 μL, 265 μmol) 중의 보론 트라이브로마이드의 1.0M 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 1시간 동안 교반시키고, 교반시키고, 실온에서 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트의 2.0M 수용액을 가하였다. 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 분별 깔대기 내로 붓고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21mg, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 220.3 (M+H+).
e) 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 108f) 및 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 109d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(62mg, 45%); MS (ESI, m/z): 477.6 (M+H+).
실시예 110
5- 사이클로부틸 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [2- 사이클로프로필 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이 드
Figure pct00216
a) 1-[4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-사이클로부탄올
Figure pct00217
표제 화합물을, 1-(4-클로로-피리딘-3-일)-사이클로부탄올(실시예 108a) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 108b와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(3.22g, 57%); MS (ESI, m/z): 262.3 (M+H+).
b) 3-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘
Figure pct00218
표제 화합물을, 1-[4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-사이클로부탄올(실시예 110a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 108c와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(1.39g, 82%); MS (ESI, m/z): 246.3 (M+H+).
c) 3-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘 1-옥사이드
Figure pct00219
표제 화합물을, 3-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(실시예 110b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 108d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(1.02g, 64%); MS (ESI, m/z): 262.3 (M+H+).
d) 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00220
표제 화합물을, 3-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘 1-옥사이드(실시예 110c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 108e와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(641mg, 62%); MS (ESI, m/z): 271.5 (M+H+).
e) 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00221
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 110d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 108f와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(454mg, 66%); MS (ESI, m/z): 290.5 (M+H+).
f) 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 110e) 및 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민(실시예 66d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(85 mg, 68%); MS (ESI, m/z): 453.6 (M+H+).
실시예 111
5- 사이클로부틸 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복 실산 [2- 메탄설폰일 -1- 메틸 -1-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-에틸]- 아마이드
Figure pct00222
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 110e) 및 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 109d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 23b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(77 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 491.6 (M+H+).
실시예 112
5- 사이클로프로필 - N -[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 페닐메톡시프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00223
a) N-(2-벤질옥시-1-시아노-1-메틸-에틸)-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00224
건조 THF(55 ml) 중의 (E)-N-(1-(벤질옥시)프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(CAN 393536-49-7, 3.1 g, 11.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 세슘 플루오라이드(1.94 g, 12.8 mmol), 이어서 트라이메틸실릴 시아나이드(1.27 g, 1.71 ml, 12.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 부었다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.53g, 74%); MS (ESI, m/z): 295.6 (M+H+).
b) 3-벤질옥시-2-(3급-부틸설핀일아미노)-N'-하이드록시-2-메틸-프로판아미딘
Figure pct00225
표제 화합물을, N-(1-(벤질옥시)-2-시아노프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(실시예 112a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 다이클로로메탄-메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 단리시켰다(3.22g, 57%); MS (ESI, m/z): 328.6 (M+H+).
c) N-[2-벤질옥시-1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00226
건조 DMF(25 ml) 중의 (Z)-3-(벤질옥시)-2-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-N'-하이드록시-2-메틸프로판이미드아마이드(실시예 112b, 1.25 g, 3.82 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(633 mg, 4.58 mmol), 이어서 아세트산 무수물(390 mg, 360uL, 3.82 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이를 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.20g, 순도 : 80%, 72%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 352.6 (M+H+).
d) 1-(벤질옥시)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민
Figure pct00227
메탄올(15 ml) 중의 N-(1-(벤질옥시)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(실시예 112c, 1.2 g, 2.73 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4.0M 염산 용액(2.05 ml, 8.19 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 추출하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(577mg, 85%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 248.6 (M+H+).
e) 5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-페닐메톡시프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00228
건조 DMF(10 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c, 0.58 g, 2.22 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(270 mg, 371 μL, 2.66 mmol) 및 TBTU(713 mg, 2.22 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1-(벤질옥시)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민(실시예 112d, 577mg, 2.33mmole)을 가하고, 반응을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하고, 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(805mg, 74%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 491.5 (M+H+).
실시예 113
5- 사이클로프로필 - N -[1- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00229
0℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(6 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-페닐메톡시프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 112e, 570mg, 1.16 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 다이클로로메탄(1.28 ml, 1.28 mmol) 중의 보론 트라이브로마이드의 1.0M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액을 가하여 켄칭하고, 2상 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(394mg, 85%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 401.6 (M+H+).
실시예 114
(2 S )-1-[5- 사이클로프로필 -4-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00230
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 42c) 및 (R)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드(CAN 719267-96-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(160mg, 51%); MS (ESI, m/z): 366.2 (M+H+).
실시예 115
(2 S )-1-[5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카본일]-4,4-다 이플루오로피롤 리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00231
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (R)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드(CAN 719267-96-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(33mg, 44%); MS (ESI, m/z): 394.5 (M+H+).
실시예 116
5- 사이클로부틸 - N -[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00232
라세미체(실시예 108g)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 439.6 (M+H+).
실시예 117
5- 사이클로부틸 - N -[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00233
라세미체(실시예 108g)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 439.6 (M+H+).
실시예 118
5- 사이클로부틸 - N -[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-[(2 S )-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피 머 A)
Figure pct00234
에피머의 혼합물(실시예 111)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 491.6 (M+H+).
실시예 119
5- 사이클로부틸 - N -[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-[(2 S )-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피 머 B)
Figure pct00235
에피머의 혼합물(실시예 111)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 491.6 (M+H+).
실시예 120
5- 사이클로부틸 - N -[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-[(2 S )-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드(에피머 A)
Figure pct00236
에피머의 혼합물(실시예 110f)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 453.6 (M+H+).
실시예 121
5- 사이클로부틸 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드(에피머 B)
Figure pct00237
에피머의 혼합물(실시예 110f)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 453.6 (M+H+).
실시예 122
(2R)-1-[5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카본일]-4,4-다 이플루오로피롤 리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00238
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (R)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드(CAN 1315304-75-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(20mg, 32%); MS (ESI, m/z): 394.5 (M+H+).
실시예 123
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00239
a) 3-(4,6-다이클로로-3-피리딜)옥세탄-3-올
Figure pct00240
-15℃로 냉각된 건조 THF(300 ml) 중의 5-브로모-2,4-다이클로로피리딘(CAN 849937-96-8, 15 g, 66.1 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(53.4 ml, 69.4 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 옥세탄-3-온(5.24 g, 72.7 mmol)을 -15℃로 냉각된 무첨가 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 교반시키고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 5분 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이를 분별 깔때기로 이동시켰다. 유기 상을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 추출하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.5mg, 72%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 220.4 (M+H+)
b) 4-클로로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00241
건조 DMF(100 ml) 중의 3-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올(실시예 123a, 5.0 g, 22.7 mmol)의 용액에 아르곤 기체 하에 다이시아노아연(1.47 g, 12.5 mmol), DPPF(1.26 g, 2.27 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.04 g, 1.14 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 분별 깔대기 내로 부었다. 유기 상을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 추출하였다(형성된 콜로이드를 셀라이트 패드 상에서 여과하여 제거하였다). 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.1g, 86%)을 수득하였다; MS (ESI, m/z): 211.1 (M+H+).
c) 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00242
0℃로 냉각된 건조 DMF(20 ml) 중의 4-클로로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 123b, 1 g, 4.75 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(570 mg, 412 μL, 5.7 mmol)을 가하고, 이어서 칼륨 3급-부톡사이드(639 mg, 5.7 mmol)를 가하였다. 반응을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 92%)을 수득하였다; MS (ESI, m/z): 275.4 (M+H+).
d) 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00243
에탄올(20 ml) 중의 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 123c, 1.3 g, 4.74 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드의 4M 수용액(4.74 ml, 19.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에 60분 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 직접 정제하여 DMSO 중에 용해시켜서 표제 화합물(360mg, 26%)을 수득하였다; MS (ESI, m/z): 294.4 (M+H+).
e) N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00244
표제 화합물을, 5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 112d) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(37mg, 47%); MS (ESI, m/z): 457.5 (M+H+).
실시예 124
5- 사이클로부틸 -N-[1- 메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2- 메틸설폰일 -에틸]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00245
a) 벤질 N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]카바메이트(광학이성질체 A)
Figure pct00246
라세미체(실시예 109c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄셀 OD(OD-H), 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 354.5 (M+H+).
b) 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00247
벤질 N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]카바메이트(광학이성질체 A)(실시예 124a, 710mg, 2.01mmole)를 아세트산 중의 33% 브롬화수소산 10 mL에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 1 내지 2 ml의 에탄올 중에 용해시켰다. 조질 용액에 다이클로로메탄-헵탄의 혼합물을 가하여 침전물을 제공하고, 이를 여과로 단리시켜서(침전물은 매우 흡습성임), 표제 화합물(590mg, 98%)을 수득하였다; MS (ESI, m/z): 220.0 (M+H+).
c) 5-사이클로부틸-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00248
건조 DMF(1.00 ml) 중의 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 108f, 40mg, 145 μmol)의 용액에 DIEA(76.2 μL, 436 μmol) 및 TBTU(49.0 mg, 153 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b, 45.8 mg, 153 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조질을 후처리 없이 분취용 HPLC로 바로 정제하여 표제 화합물(15mg, 22%)을 수득하였다; MS (ESI, m/z): 477.5 (M+H+).
실시예 125
5- 사이클로부틸 -N-[1- 메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2- 메틸설폰일 -에틸]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00249
a) 벤질 N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]카바메이트(광학이성질체 B)
Figure pct00250
라세미체(실시예 109c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄셀 OD(OD-H), 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 354.5 (M+H+).
b) 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)
Figure pct00251
벤질 N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]카바메이트(광학이성질체 B)(실시예 125a, 605mg, 1.71mmole)를 아세트산 중의 33% 브롬화수소산 12 mL에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 1 내지 2 ml의 에탄올 중에 용해시켰다. 조질 용액에 다이클로로메탄-헵탄의 혼합물을 가하고 여과로 침전물을 단리시켜서(침전물은 매우 흡습성임) 표제 화합물(466mg, 91%)을 제공하였다; MS(ESI, m/z): 220.0 (M+H+).
c) 5-사이클로부틸-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 B)
Figure pct00252
건조 DMF(1.00 ml) 중의 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 108f, 40m g, 145 μmol)의 용액에 DIEA(76.2 μL, 436 μmol) 및 TBTU(49.0 mg, 153 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b, 45.8 mg, 153 μmol)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조질을 후처리 없이 분취용 HPLC로 직접 여과하여 표제 화합물(20mg, 29%)을 제공하였다; MS (ESI, m/z): 477.5 (M+H+).
실시예 126
5-(1- 하이드록시사이클로부틸 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸 설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복 사마이드
Figure pct00253
a) 1-(4,6-다이클로로-3-피리딜)사이클로부탄올
Figure pct00254
표제 화합물을, 5-브로모-2,4-다이클로로피리딘(CAN 849937-96-8) 및 사이클로부탄온(CAN 1191-95-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123a와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(5.1g, 76%); MS (ESI, m/z): 218.4 (M+H+).
b) 4-클로로-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00255
표제 화합물을, 1-(4,6-다이클로로-3-피리딜)사이클로부탄올(실시예 126a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.61g, 33%); MS (ESI, m/z): 209.2 (M+H+).
c) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00256
표제 화합물을, 4-클로로-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 126b) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.2g, 92%); MS (ESI, m/z): 287.5 (M+H+).
d) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산
Figure pct00257
염산(55 ml)의 25% 수용액 중의 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴(실시예 126c, 2.7 g, 9.43 mmol)의 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 나트륨 하이드록사이드 펠릿을 첨가하여 ph를 10 내지 12로 맞추었다. 염산 25% 수용액을 가하여 용액의 ph를 1 내지 2로 조절하고, 형성된 침전물을 여과로 단리시켰다. 고체를 다시 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(232mg, 8%)을 제공하였다; MS (ESI, m/z): 306.1 (M+H+).
e) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00258
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 126d) 및 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 109d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(28mg, 42%); MS (ESI, m/z): 507.5 (M+H+).
실시예 127
5-( 사이클로부텐 -1-일)-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일 프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00259
a) 3-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘
Figure pct00260
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(25.0 ml) 중의 1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-사이클로부탄올(실시예 108b, 1.7 g, 6.88 mmol)의 용액에 DAST(1.36 ml, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 나트륨 카보네이트의 2M 수용액을 가하여 반응을 켄칭하고, 2상 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(1.68g, 98%)을 제공하였다; MS (ESI, m/z): 250.4 (M+H+). 조질 물질을 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용하였다.
b) 3-(1-플루오로사이클로부틸)-1-옥사이도-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-1-늄
Figure pct00261
다이클로로메탄(40 ml) 중의 3-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(실시예 127a, 1.68 g, 6.74 mmol)의 용액에 m-CPBA(3.49 g, 10.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 표제 화합물(1.68g, 94%)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI, m/z): 266.5 (M+H+).
c) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00262
다이클로로메탄(25 ml) 중의 3-(1-플루오로사이클로부틸)-1-옥사이도-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-1-늄(실시예 127b, 1.65 g, 6.22 mmol)의 용액에 트라이메틸실란카보나이트릴(945 mg, 1.19 ml, 9.33 mmol) 및 다이메틸카바믹 클로라이드(833 μL, 8.71 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 분별 깔때기 내에 붓고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(760mg, 44%)을 제공하였다; MS (ESI, m/z): 275.5 (M+H+).
d) 5-(사이클로부텐-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00263
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 127c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 126d와 유사하게 합성하고, 부생성물로 단리시켰다(360mg, 44%); MS (ESI, m/z): 274.0 (M+H+).
e) 5-(사이클로부텐-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00264
표제 화합물을, 5-(사이클로부텐-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 127d) 및 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 109d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 14%); MS (ESI, m/z): 475.5 (M+H+).
실시예 128
5- 사이클로프로필 -N-[1-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-2-(5- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마 이드
Figure pct00265
a) 5-사이클로프로필-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-옥소-에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00266
건조 다이클로로메탄(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 113, 0.1 g, 250 μmol)의 용액에 데쓰-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(111 mg, 262 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 5% 나트륨 티오설페이트를 갖는 나트륨 바이카보네이트의 1.0M 수용액으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 이어서 분별 깔때기로 이동시켰다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/(에틸 아세테이트 중의 3% Et3N의 용액) 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(71mg, 71%). MS (ESI, m/z): 399.5 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00267
다이클로로메탄(1 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-옥소-에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 128a, 0.075 g, 188 μmol)의 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(26.8 mg, 207 μmol) 및 트라이에틸아민(21.0 mg, 28.9 μL, 207 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 진탕시켜서 고체를 완전히 용해시키고, 반응 혼합물을 이어서 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(59.9 mg, 282 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.2mg, 10%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 476.5 (M+H+).
실시예 129
5-(1- 하이드록시사이클로부틸 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸 설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00268
a) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00269
표제 화합물을, 4-클로로-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 126b) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(CAN 75-89-8)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(609mg, 71%); MS (ESI, m/z): 273.4 (M+H+).
b) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00270
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 129a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 126d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(125mg, 19%); MS (ESI, m/z): 292.4 (M+H+).
c) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00271
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 129b) 및 2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 109d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 37%); MS (ESI, m/z): 493.3 (M+H+).
실시예 130
5-(1- 플루오로사이클로부틸 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사 마이드
Figure pct00272
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(200 μL) 중의 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(실시예 126e, 21 mg, 41.5 μmol)의 용액에 DAST(10.0 mg, 8.22 μL, 62.2 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액을 가하여 켄칭하였다. 2상 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 유기 상을 수집하였다. 유기 상을 증발 건고시키고, 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.2mg, 44%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 509.5 (M+H+).
실시예 131
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00273
a) 4-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00274
아르곤 하에서 -75℃로 냉각된 건조 다이클로로메탄(50 ml) 중의 4-클로로-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 123b, 2.0 g, 9.5 mmol)의 용액에 DAST(1.61 g, 1.32 ml, 9.97 mmol)를 가하였다. 반응을 -75℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 이어서 나트륨 카보네이트의 2M 수용액을 사용하여 켄칭하였다. 2상 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.81g, 90%)을 제공하였다. MS(ESI, m/z): 213.0 (M+H+).
b) 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00275
2,2,2-트라이플루오로에탄올(18 mL, 249 mmol) 중의 4-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 131a, 1.15 g, 5.41 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드의 4M 수용액(4.06 mL, 16.2 mmol)을 가하였다. 반응을 100℃에서 60분 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 조질 물질을 분취용 HPLC로 직접 여과하여 표제 화합물(345mg, 22%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 296.4 (M+H+).
c) N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00276
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 131b) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(42mg, 54%); MS (ESI, m/z): 459.6 (M+H+).
실시예 132
5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성 질체 A)
Figure pct00277
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 131b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(40mg, 47%); MS (ESI, m/z): 497.5 (M+H+).
실시예 133
5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성 질체 B)
Figure pct00278
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 131b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(35mg, 42%); MS (ESI, m/z): 497.6 (M+H+).
실시예 134
N-(1-아미노-2- 메틸 -3- 메틸설폰일 -1- 옥소프로판 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00279
a) N-(1-시아노-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00280
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-3-메탄설폰일-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 80a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.22g, 98%); MS (ESI, m/z): 406.6 (M+H+).
b) N-(1-아미노-2-메틸-3-메틸설폰일-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00281
표제 화합물을, N-(1-시아노-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 134a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 부반응의 부생성물로서 단리시켰다(226mg, 17%); MS (ESI, m/z): 424.2 (M+H+).
실시예 135
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00282
라세미체(실시예 131c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 459.3 (M+H+).
실시예 136
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 B)
Figure pct00283
라세미체(실시예 131c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 459.3 (M+H+).
실시예 137
5-(1- 플루오로사이클로부틸 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사 마이드( 에피머 A)
Figure pct00284
a) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(에피머 A)
Figure pct00285
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 126c) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민; 하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(24mg, 63%); MS (ESI, m/z): 507.5 (M+H+).
b) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(에피머 A)
Figure pct00286
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(에피머 A)(실시예 137a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 130과 유사하게 합성하고, 단리시켰다(13mg, 65%); MS (ESI, m/z): 509.5 (M+H+).
실시예 138
5-(1- 플루오로사이클로부틸 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사 마이드( 에피머 B)
Figure pct00287
a) 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(에피머 B)
Figure pct00288
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 126c) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민; 하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(13mg, 40%); MS (ESI, m/z): 507.5 (M+H+).
b) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(에피머 B)
Figure pct00289
표제 화합물을, 5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸설폰일-에틸]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(에피머 B)(실시예 138a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 130과 유사하게 합성하고, 단리시켰다(3.1mg, 24%); MS (ESI, m/z): 509.5 (M+H+).
실시예 139
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로 옥세탄-3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00290
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 131b) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(45mg, 39%); MS (ESI, m/z): 445.5 (M+H+).
실시예 140
5- 사이클로프로필 -N-[1- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00291
라세미체(실시예 113)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 401.5 (M+H+).
실시예 141
5- 사이클로프로필 -N-[1- 하이드록시 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00292
라세미체(실시예 113)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 401.5 (M+H+).
실시예 142
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드
Figure pct00293
a) 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00294
표제 화합물을, 4-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 131a) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.66g, 61%); MS (ESI, m/z): 291.4 (M+H+).
b) 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산
Figure pct00295
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴(실시예 142a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.8g, 70%); MS (ESI, m/z): 310.4 (M+H+).
c) N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00296
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(31mg, 26%); MS (ESI, m/z): 473.5 (M+H+).
실시예 143
N-(2- 시아노 -1- 사이클로프로필프로판 -2-일)-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00297
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 66a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(27.5mg, 26%); MS (ESI, m/z): 416.5 (M+H+).
실시예 144
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이 드
Figure pct00298
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(32.6mg, 37%); MS (ESI, m/z): 459.5 (M+H+).
실시예 145
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00299
a) 2,4-다이클로로-5-사이클로프로필-피리딘
Figure pct00300
표제 화합물을, 5-브로모-2,4-다이클로로피리딘(CAN 849937-96-8)를 출발 물질로 사용하여 실시예 48a와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(7.4g, 41%); MS (ESI, m/z): 188.2 (M+H+).
b) 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00301
DMF(10ml) 중의 2,4-다이클로로-5-사이클로프로필-피리딘(실시예 145a, 2.2g, 11.76 mmol)의 용액을 교반시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시켰다. 이 반응물에 다이시아노아연(926 mg, 7.65 mmol), 이어서 DPPF(520 mg, 1.02 mmol) 및 Pd-2dba3(535mg, 0.58mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과해내고, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분별 깔대기 내로 붓고, 염수로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1g, 50%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 179.2 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00302
표제 화합물을, 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 145b), 2,2-다이플루오로-에탄올(CAN 359-13-7)을 출발 물질로 나트륨 하이드라이드를 반응제로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 단리시켰다(508mg, 81%); MS (ESI, m/z): 225.2 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산;하이드로클로라이드
Figure pct00303
5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜리노나이트릴(3.77g, 16.8 mmol)을 염산 25% 수용액(50 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 110℃에서 14 시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 과량의 염산을 pH가 12 내지 13이 될 때까지 나트륨 하이드록사이드 펠릿으로 중화시켰다. 염산 2M 수용액을 가하여 pH를 1 내지 2로 조절하고, 침전물이 형성되고, 이를 여과로 단리시켰다. 수집된 침전물을 고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(4.12g, 88%)을 제공하였다; MS (ESI, m/z): 244.3 (M+H+).
e) 5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00304
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 145d) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(66mg, 72%); MS (ESI, m/z): 407.6 (M+H+).
실시예 146
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00305
a) 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00306
표제 화합물을, 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 145b), 2-플루오로-에탄올(CAN 371-62-0)을 출발 물질로 나트륨 하이드라이드를 반응제로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 단리시켰다(267mg, 68%); MS (ESI, m/z): 207.1 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산;하이드로클로라이드
Figure pct00307
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 146a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 145d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(160mg, 56%); MS (ESI, m/z): 226.1 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00308
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 146b) 및 2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(실시예 66e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(90mg, 93%); MS (ESI, m/z): 389.6 (M+H+).
실시예 147
5- 사이클로프로필 -N-[1-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-2-(5- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1- 옥소프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00309
a) 에틸 2-아미노-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00310
아르곤 하에서 0℃로 냉각된 건조 THF(15 ml)/건조 DMF(4 ml)의 혼합물 중의 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산 에틸 에스터(CAN168704-76-5, 0.5 g, 2.71 mmol)의 용액에 THF 중의 LiHMDS 1.0M 용액(2.85 ml, 2.85 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 O-(다이페닐포스포릴)하이드록실아민(696 mg, 2.99 mmol)을 가하였다. 수득된 현탁액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다(백색 현탁액이 형성됨). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 THF로 2회 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 5mL의 수성 Na2CO3 2M로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450mg, 83%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 200.2 (M+H+).
b) 에틸 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00311
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 에틸 2-아미노-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 147a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(508mg, 86%); MS (ESI, m/z): 443.5 (M+H+).
c) 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산
Figure pct00312
THF(4 ml)/물(2 ml)의 혼합물 중의 에틸 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 147b, 0.295 g, 667 μmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(83.9 mg, 2.00 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 진공처리하여 고체를 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 이어서 진공 중에 농축시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 염산 0.1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(280mg, 100%)을 조질 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 415.5 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00313
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 147c) 및 3,3-다이플루오로-아제티딘; 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(18mg, 24%); MS (ESI, m/z): 490.5(M+H+).
실시예 148
5- 사이클로프로필 -N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-1- 옥소프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카 복사마이 드
Figure pct00314
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 147c) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(2:1)(CAN 1045709-32-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(8mg, 10%); MS (ESI, m/z): 496.5(M+H+).
실시예 149
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 메틸아미노 )-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00315
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 147c) 및 메틸아민; 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(5.9mg, 16%); MS (ESI, m/z): 428.4(M+H+).
실시예 150
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(2- 메틸테트라졸 -5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00316
a) N-(1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00317
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로피오나이트릴(실시예 66a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(376mg, 67%); MS (ESI, m/z): 368.6(M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00318
DMF(4 ml) 중의 N-(1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 150a, 300 mg, 817 μmol)의 용액에 아르곤 하에서 암모늄 클로라이드(218 mg, 4.08 mmol), 나트륨 아자이드(265 mg, 4.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 45분 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물(12mL) 및 에틸 아세테이트(4mL)의 혼합물에 부었다. 2상 혼합물에 나트륨 나이트릴(231 mg, 3.35 mmol)(과량의 나트륨 아자이드를 분해함), 이어서 염산 4M 수용액을 얼음 냉각 하에서 가하였다(pH=2일 때까지). 2상 혼합물을 이어서 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 더 많은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 부었다. 추출 후, 유기 상을 수집하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(239mg, 71%)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 411.5 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00319
건조 DMF(1.2 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 150b, 100 mg, 0.244 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(43.8 mg, 0.317 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 요오도메탄(30.5 μL, 0.487 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40mg, 39%), 및 또한 위치이성질체로서의 제2 부생성물(11mg, 10.6%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 151
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00320
건조 DMF(1.2 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 150b, 100 mg, 0.244 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(43.8 mg, 0.317 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 요오도메탄(30.5 μL, 0.487 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(11mg, 11%), 및 또한 위치이성질체로서의 제2 부생성물(40mg, 39%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 152
5- 사이클로프로필 -N-[4-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00321
a) 2-메틸-N-[4-(4-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일]프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00322
THF 중의 리튬 다이이소프로필아마이드의 2.0M 용액(492 μL, 984 μmol)을 -78℃로 냉각된 건조 THF(0.3 ml) 중의 4-메틸티아졸(97.5 mg, 984 μmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서 건조 톨루엔(0.6ml)을 가하였다. 건조 톨루엔(1 mL) 중의 2-메틸-N-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)프로판-2-설핀아마이드(CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μmol)의 용액에 헵탄 중의 트라이메틸알루미늄의 2.0M 용액(271 μL, 541 μmol)을 가하였다. 용액을 이어서 -78℃로 냉각된 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(102mg, 69%). MS (ESI, m/z): 303.5 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00323
2-메틸-N-(4-(4-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판-2-설핀아마이드(실시예 152a, 100 mg, 331 μmol)를 다이옥산(1.5 ml) 중에 실온에서 용해시키고, 다이옥산 중의 염산 4M 용액(496 μL, 992 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 아민 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게, 표제 화합물의 합성을 위해 사용하였다. 표제 화합물을 분취용 HPLC 정제로 단리시켰다(83mg, 51%); MS (ESI, m/z): 442.4(M+H+).
실시예 153
5- 사이클로프로필 -N-[4-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2- 트라 이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00324
a) 2-메틸-N-[4-(5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일]프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00325
THF 중의 리튬 다이이소프로필아마이드의 2.0M 용액(492 μL, 984 μmol)을 -78℃로 냉각된 건조 THF(0.3 ml) 중의 5-메틸티아졸(97.5 mg, 984 μmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서 건조 톨루엔(0.6ml)을 가하였다. 건조 톨루엔(1 mL) 중의 2-메틸-N-(2H-피란-4(3H,5H,6H)-일리덴)프로판-2-설핀아마이드(CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μmol)의 용액에 헵탄 중의 2.0M 트라이메틸알루미늄 용액(271 μL, 541 μmol)을 가하였다. 용액을 이어서 -78℃로 냉각된 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄-메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(102mg, 69%). MS (ESI, m/z): 303.5 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00326
2-메틸-N-[4-(5-메틸티아졸-2-일)테트라하이드로피란-4-일]프로판-2-설핀아마이드(실시예 153a, 100 mg, 331 μmol)를 다이옥산(1.5 ml) 중에 실온에서 용해시키고, 다이옥산 중의 염산 4M 용액(496 μL, 992 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 아민 생성물을 수득하고, 이를 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 표제 화합물의 합성을 위해 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 분취용 HPLC 정제로 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 442.4(M+H+).
실시예 154
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00327
라세미체(실시예 145e)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 407.6 (M+H+).
실시예 155
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2- 다이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00328
라세미체(실시예 145e)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 407.6 (M+H+).
실시예 156
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00329
라세미체(실시예 146c)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 389.6 (M+H+).
실시예 157
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-4-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00330
라세미체(실시예 146c)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 389.6 (M+H+).
실시예 158
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00331
THF 중의 리튬 다이이소프로필아마이드의 2.0M 용액(745 μL, 1.49mmol)을 -78℃로 냉각된 건조 THF(0.5 ml) 중의 4-메틸티아졸(148 mg, 1.49 mmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반키고, 이어서 건조 톨루엔(1.5ml)을 가하였다. 건조 톨루엔(1.5 mL) 중의 (NE)-N-(2-사이클로프로필-1-메틸-에틸리덴)-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 μmol)의 용액에 헵탄 중의 2.0M 트라이메틸알루미늄 용액(410 μL, 820 μmol)을 가하였다. 용액을 이어서 -78℃로 냉각된 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 생성물(198mg)을 제공하고, 이를 다이옥산(2ml) 중에 용해시키고, 다이옥산 중의 염산 4M 용액(948 μL, 1.9mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 아민 생성물을 수득하고, 이를 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 표제 화합물의 합성을 위해 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 분취용 HPLC 정제로 단리시켰다(74mg, 24%); MS (ESI, m/z): 440.5(M+H+).
실시예 159
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(1H- 테트라졸 -5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오 로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00332
표제 화합물을, N-(1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 150a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(239mg, 71%); MS (ESI, m/z): 411.6 (M+H+).
실시예 160
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00333
a) 에틸 2-[3-(벤질아미노)티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00334
티에탄-3-일리덴-아세트산 에틸에스터(CAN 1223573-30-5, 1.8 g, 11.4 mmol) 및 페닐메탄아민(CAN 100-46-9, 1.22 g, 1.24 ml, 11.4 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 조질 생성물을 아무런 후처리 프로토콜 없이 바로 정제하였다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4g, 80%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 266.5 (M+H+).
b) 에틸 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세테이트
Figure pct00335
다이클로로메탄(360 mL) 중의 에틸 2-(3-(벤질아미노)티에탄-3-일)아세테이트(실시예 160a, 3.6g, 13.6 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.85 g, 3.97 ml, 13.6 mmol)를 가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소의 35% 수용액(2.63g, 2.63ml, 27.1 mmol)을 가하고, 밝은 황색 고체를 형성하였다. 이 혼합물을 30분 동안 0℃에서 격렬히 교반시키고, 이어서 이 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 분별 깔때기 내로 붓고, 얼음물로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(102mg, 69%). MS (ESI, m/z): 298.2 (M+H+).
c) 에틸 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세테이트
Figure pct00336
EtOH(12.5 ml) 중의 에틸 2-[3-(벤질아미노)-1,1-다이옥소-티에탄-3-일]아세테이트(실시예 160b, 0.5 g, 1.68 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 탄소 상의 10% 팔라듐(w/w 10%)(50.0 mg, 470 μmol)을 가하였다. 반응 플라스크를 2.5bar의 H2 기체 하에 두고, 반응 혼합물을 이어서 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 팔라듐 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하여 제거하고, 여과 케이크를 에탄올로 2회 세척하였다. 여액을 증발 건고시켜서 표제 화합물(350mg, 100%)을 조질 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 208.1 (M+H+).
d) 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드
Figure pct00337
에틸 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세테이트(실시예 160c, 550 mg, 2.65 mmol)를 메탄올 중의 암모니아 7.0M(9 ml, 63.0 mmol) 중에 용해시키고, 반응 플라스크를 밀폐시켰다(암모니아 증발을 최소화하기 위해 가스 팽창을 위한 부피를 최소화하도록 플라스크의 크기가 선택됨). 반응을 45℃에서 2일 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 아마이드:메틸 에스터를 4:1 비율로 포함하는 조질 물질(523mg)을 제공하였다. 조질 물질을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI, m/z): 179.1 (M+H+).
e) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00338
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(130mg, 43%); MS (ESI, m/z): 422.2 (M+H+).
실시예 161
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00339
a) N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00340
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티로나이트릴(CAN 77425-86-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(782mg, 90%); MS (ESI, m/z): 356.2(M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00341
표제 화합물을, N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 161a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(487mg, 58%); MS (ESI, m/z): 389.2 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00342
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 161b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(53mg, 50%); MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 162
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(1H- 테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00343
표제 화합물을, N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 161a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(143mg, 71%); MS (ESI, m/z): 399.6(M+H+).
실시예 163
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(2- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00344
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 162)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(58mg, 43%); MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 164
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00345
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 162)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(30mg, 22%); MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 165
N-[2-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 사이클로프로필프로판 -2-일]-5- 사 이클로프로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00346
a) N-[(2Z)-2-아미노-1-(사이클로프로필메틸)-2-하이드록시이미노-1-메틸-에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00347
표제 화합물을, N-(1-시아노-2-사이클로프로필-1-메틸-에틸)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 150a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(132mg, 61%); MS (ESI, m/z): 401.6 (M+H+).
b) N-[2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00348
피페리딘-1-카보나이트릴(130 mg, 130 μL, 1.18 mmol) 중의 N-[(2Z)-2-아미노-1-(사이클로프로필메틸)-2-하이드록시이미노-1-메틸-에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 165a, 30 mg, 74.9 μmol)의 혼합물을 130℃에서 밀폐된 튜브 내에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21mg, 67%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 426.6 (M+H+).
실시예 166
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성질체 A)
Figure pct00349
라세미체(실시예 139)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 445.5 (M+H+).
실시예 167
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성질체 B)
Figure pct00350
라세미체(실시예 139)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 445.5 (M+H+).
실시예 168
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이 드( 에피머 A)
Figure pct00351
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 에피머의 혼합물을 단리시켰다(72mg, 40%). 에피머의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올 /헵탄)로 이의 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 459.5 (M+H+).
실시예 169
N-[1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이 드( 에피머 B)
Figure pct00352
5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체를 단리시켰다(72mg, 40%). 라세미체를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올 /헵탄)로 이의 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 459.5 (M+H+).
실시예 170
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피머 A)
Figure pct00353
에피머의 혼합물(실시예 142c)을 이의 개별적인 에피머 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 473.5 (M+H+).
실시예 171
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피머 B)
Figure pct00354
에피머의 혼합물(실시예 142c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올 /헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 473.5 (M+H+).
실시예 172
N-[(2S)-3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-5-(3- 플루오로옥세 탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00355
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 (S)-2-아미노-3,3,N-트라이메틸-부티르아마이드(CAN 89226-12-0)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(40mg, 57%); MS (ESI, m/z): 436.6 (M+H+).
실시예 173
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00356
a) N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00357
아르곤 하에서 -15℃로 냉각된 건조 THF(8 ml) 중의 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(CAN 864750-58-3, 0.5 g, 3.07 mmol)을 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(2.36 ml, 3.07 mmol)을 가하였다(첨가 중에, 온도를 -12℃ 미만으로 유지함). 반응을 이어서 -15℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 건조 톨루엔(8 ml) 중의 (Z)-N-(1-사이클로프로필프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(CAN 1426426-70-1, 618 mg, 3.07 mmol)의 용액 및 헵탄 중의 트라이메틸알루미늄의 2M 용액(1.53 ml, 3.07 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물을 가하여 켄칭하였다(반응이 매우 발열성이기 때문에 천천히 첨가함). 반응 매질을 에틸아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(521mg, 순도 :90%, 54%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 286.5 (M+H+).
b) 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-아민
Figure pct00358
MeOH(8 ml) 중의 N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(실시예 173a, 520 mg, 1.46 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산 4M 용액(729 μL, 2.92 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 칼륨 카보네이트를 첨가하여 켄칭하고, 15분 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄-메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130mg, 50%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 182.2 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00359
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-아민(실시예 173b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(99mg, 76%); MS (ESI, m/z): 425.6 (M+H+).
실시예 174
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00360
a) N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00361
아르곤 하에서 -15℃로 냉각된 건조 THF(8 ml) 중의 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(CAN 864750-58-3, 0.473 g, 2.91 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착체(2.23 ml, 2.91 mmol)을 가하였다. (첨가 동안 온도를 -12으로 미만으로 유지함). 반응을 이어서 -15℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 건조 톨루엔(8 ml) 중의 (NE)-N-(2,2-다이메틸프로필리덴)-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(CAN 917104-90-6, 500 mg, 2.64 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 물을 가하여 켄칭하였다. 반응 매질을 에틸아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(462mg, 64%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 274.5 (M+H+).
b) 2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-아민
Figure pct00362
메탄올(10 ml) 중의 N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(실시예 174a, 462 mg, 1.69 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4M 염산 용액(845 μL, 3.38 mmol)을 가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 이어서 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(165mg, 58%)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 170.5 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00363
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-아민(실시예 174b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(128mg, 81%); MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 175
N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00364
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-아민(실시예 174b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(70mg, 47%); MS (ESI, m/z): 461.5 (M+H+).
실시예 176
N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카 복사마이드
Figure pct00365
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-아민(실시예 173b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(70mg, 46%); MS (ESI, m/z): 473.5 (M+H+).
실시예 177
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00366
a) N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸티아졸-2-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00367
THF 중의 리튬 다이이소프로필아마이드의 2.0M 용액(745 μL, 1.49mmol)을 -78℃로 냉각된 건조 THF(0.5 ml) 중의 5-메틸티아졸(148 mg, 1.49 mmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서 건조 톨루엔(1.5ml)을 가하였다. 건조 톨루엔(1.5 mL) 중의 (NE)-N-(2-사이클로프로필-1-메틸-에틸리덴)-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 μmol)의 용액에 헵탄 중의 트라이메틸알루미늄의 2.0M 용액(410 μL, 820 μmol)을 가하였다. 용액을 이어서 -78℃로 냉각된 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 분별 깔대기 내로 붓고, 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(123mg, 55%). MS (ESI, m/z): 301.4 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00368
다이옥산(2ml) 중의 N-[2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸티아졸-2-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(실시예 177a, 118mg, 0.393mmole)의 용액에 다이옥산 중의 4M 염산 용액(2ml, 4.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 조질 아민 생성물을 수득하고, 이를 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 표제 화합물의 합성을 위해 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 분취용 HPLC 정제로 단리시켰다(73mg, 42%); MS (ESI, m/z): 440.5(M+H+).
실시예 178
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00369
라세미체(실시예 174c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 179
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00370
라세미체(실시예 174c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 180
N-[1-아미노-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 옥소프로판 -2-일]-5- 사이 클로프로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00371
MeOH 중 암모니아 7N(1.00 ml, 7.01 mmol) 중의 에틸 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 147b, 0.05 g, 113 μmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 조질 물질을 아무런 후처리 프로토콜 없이 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(32mg, 69%). MS (ESI, m/z): 414.5 (M+H+).
실시예 181
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 다이메틸아미노 )-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-옥 소프로 판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00372
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 147c) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(23mg, 51%); MS (ESI, m/z): 442.5 (M+H+).
실시예 182
N-[1-( 아제티딘 -1-일)-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 옥소프로판 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00373
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 147c) 및 아제티딘(CAN 503-29-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(23mg, 51%); MS (ESI, m/z): 454.5 (M+H+).
실시예 183
5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-N-[1-( 메틸아미노 )-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 옥소프로판 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카 복사마이 드
Figure pct00374
a) 에틸 2-[[5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00375
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 에틸 2-아미노-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 147a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(283mg, 순도 :86%, 57%); MS (ESI, m/z): 491.5 (M+H+).
b) 2-[[5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산
Figure pct00376
THF(2 ml)/물(1 ml)의 혼합물 중의 에틸 2-[[5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 183a, 150 mg, 306 μmol)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(25.7 mg, 612 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 초음파처리하여 고체를 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M 트라이플루오로아세트산 수용액 1mL로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 톨루엔 중에 용해시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(180mg, 100%)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 463.5 (M+H+).
c) 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00377
표제 화합물을, 2-[[5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산(실시예 183b) 및 메트아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(42mg, 57%); MS (ESI, m/z): 476.5 (M+H+).
실시예 184
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00378
라세미체(실시예 173c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.6 (M+H+).
실시예 185
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성질체 B)
Figure pct00379
라세미체(실시예 173c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.6 (M+H+).
실시예 186
N-(1-아미노-3- 사이클로프로필 -2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루 오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00380
a) 3급-부틸 2-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌아미노]-3-사이클로프로필-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00381
환저 플라스크(100ml) 내에, 아르곤 하에서 3급-부틸 2-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌아미노]프로파노에이트(CAN 208927-33-7, 1.6g, 5.97 mmole), 1-브로모메틸 사이클로프로판(CAN 7051-34-5, 4.5ml, 51.43 mmole), 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드(0.166g, 0.6mmole)를 가하였다. 칼륨 하이드록사이드(1.67g, 29.85 mmole)/칼륨 카보네이트(4.12g, 29.85mmole)의 혼합물을 막자를 사용하여 곱게 갈고, 반응 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 격렬히 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메탄 가하고, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 고체를 40ml 다이클로로메탄으로 2회 세척하고, 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건고시켰다. 잔사를 에터(80ml) 중에서 취하고, 유기 용액을 80ml 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜서, 표제 화합물(2.08g)을 조질 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI, m/z): 322.3 (M+H+).
b) 3급-부틸 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00382
250 mL 환저 플라스크 내에서, 3급-부틸 2-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌아미노]-3-사이클로프로필-2-메틸-프로파노에이트(실시예 186a, 1.7 g, 5.28 mmol) 및 시트르산(1.8 g, 9.37 mmol)을 THF(30 ml) 및 물(5 ml)과 합쳐서 황색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 200 mL 에틸 아세테이트 내로 붓고, 나트륨 하이드록사이드의 냉 1 M 수용액 및 염수로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(452mg, 43%)을 제공하였다. MS (ESI, m/z): 200.1 (M+H+).
c) 3급-부틸 3-사이클로프로필-2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-메틸-프로파노에이트
Figure pct00383
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 3급-부틸 2-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-프로파노에이트(실시예 186b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(105mg, 31%); MS (ESI, m/z): 443.6 (M+H+).
d) 3-사이클로프로필-2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-메틸-프로판산
Figure pct00384
다이클로로메탄(0.5 ml) 중의 3급-부틸 3-사이클로프로필-2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-메틸-프로파노에이트(실시예 186c, 103 mg, 233 μmol)의 용액에 TFA(159 mg, 108 μL, 1.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서 증발 건고시켰다. 침전물이 형성될 때까지 상기 절차를 2회 반복하였다. 침전물을 고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(95mg)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 387.5 (M+H+).
e) N-(1-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00385
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-메틸-프로판산(실시예 186d) 및 암모늄 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(16mg, 32%); MS (ESI, m/z): 386.6 (M+H+).
실시예 187
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 메틸아미노 )-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성 질체 A)
Figure pct00386
라세미체(실시예 149)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 188
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 메틸아미노 )-2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2-카복사마이드( 광학이성 질체 B)
Figure pct00387
라세미체(실시예 149)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 189
5- 사이클로프로필 -N-[3- 사이클로프로필 -2- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00388
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-2-메틸-프로판산(실시예 186d) 및 메트아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(18mg, 35%); MS (ESI, m/z): 400.6 (M+H+).
실시예 190
5- 사이클로프로필 -N-[2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-( 옥세탄 -3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00389
a) (NE)-2-메틸-N-[1-메틸-2-(옥세탄-3-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00390
표제 화합물을, 1-옥세탄-3-일-프로판-2-온(CAN 1207175-39-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112a와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(860mg, 57%); MS (ESI, m/z): 218.5 (M+H+).
b) 2-메틸-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(옥세탄-3-일)에틸]프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00391
표제 화합물을, (NE)-2-메틸-N-[1-메틸-2-(옥세탄-3-일)에틸리덴]프로판-2-설핀아마이드(실시예 190a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 173a와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(246mg, 36%); MS (ESI, m/z): 302.5 (M+H+).
c) 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-아민
Figure pct00392
메탄올(8 ml) 중의 2-메틸-N-[1-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(옥세탄-3-일)에틸]프로판-2-설핀아마이드(실시예 190c, 250 mg, 829 μmol)의 용액에 다이옥산 중의 4M 염산 용액(415 μL, 1.66 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(168mg)을 조질 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 198.3 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00393
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-아민(실시예 190c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(36mg, 22%); MS (ESI, m/z): 441.5 (M+H+).
실시예 191
5- 사이클로프로필 -N-[2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-( 옥세탄 -3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00394
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-아민(실시예 190c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(35mg, 21%); MS (ESI, m/z): 441.5 (M+H+).
실시예 192
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프 로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00395
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 161b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 165b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(17mg, 19%); MS (ESI, m/z): 414.5 (M+H+).
실시예 193
N-(3-아미노-1- 사이클로프로필 -3- 옥소프로필 )-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트 라이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00396
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 3-아미노-3-사이클로프로필프로판아마이드 하이드로클로라이드(CAN 1354953-76-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(50mg, 35%); MS (ESI, m/z): 372.5 (M+H+).
실시예 194
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2- 트 라이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00397
a) 3급-부틸 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부타노에이트
Figure pct00398
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티르산 3급-부틸 에스터(CAN 99285-38-8)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(490mg, 92%); MS (ESI, m/z): 431.6 (M+H+).
b) 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산
Figure pct00399
다이클로로메탄(3 ml) 중의 3급-부틸 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부타노에이트(실시예 194a, 0.47 g, 1.09 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.73 g, 2.52 ml, 32.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 톨루엔 중에 용해시키고, 이어서 증발 건고시켰다. 상기 절차를 2회 반복하여 표제 화합물(432mg)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 373.5 (M-H+).
c) N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00400
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 암모늄 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(490mg, 92%); MS (ESI, m/z): 374.5 (M+H+).
실시예 195
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 다이메틸아미노 )-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00401
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(24mg, 46%); MS (ESI, m/z): 402.6 (M+H+).
실시예 196
N-[1-( 아제티딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00402
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 아제티딘(CAN 503-29-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(29mg, 54%); MS (ESI, m/z): 414.6 (M+H+).
실시예 197
5- 사이클로프로필 -N-[1-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥 소부탄-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00403
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(31mg, 53%); MS (ESI, m/z): 450.5 (M+H+).
실시예 198
5- 사이클로프로필 -N-[3,3- 다이메틸 -1-(6-옥사-1- 아자스피로[3.3]헵탄 -1-일)-1-옥 소부 탄-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00404
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄, 에탄다이오에이트(1:2)(CAN 1380571-72-1)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(27mg, 46%); MS (ESI, m/z): 456.6 (M+H+).
실시예 199
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00405
a) 3급-부틸 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부타노에이트
Figure pct00406
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티르산 3급-부틸 에스터(CAN 99285-38-8)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(526mg, 87%); MS (ESI, m/z): 445.6 (M+H+).
b) 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산
Figure pct00407
다이클로로메탄(3 ml) 중의 3급-부틸 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부타노에이트(실시예 199a, 0.485 g, 1.09 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.73 g, 2.52 ml, 32.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 톨루엔 중에 용해시키고, 이어서 증발 건고시켰다. 상기 절차를 2회 반복하여 표제 화합물(446mg)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 387.5 (M-H+).
c) N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00408
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 암모늄 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(105mg, 88%); MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 200
5- 사이클로프로필 -N-[3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00409
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(28mg, 54%); MS (ESI, m/z): 402.6 (M+H+).
실시예 201
5- 사이클로프로필 -N-[1-( 다이메틸아미노 )-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00410
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(31mg, 57%); MS (ESI, m/z): 416.6 (M+H+).
실시예 202
N-[1-( 아제티딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00411
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 아제티딘(CAN 503-29-7)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(23mg, 41%); MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 203
5- 사이클로프로필 -N-[1-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥 소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이 드
Figure pct00412
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(35mg, 58%); MS (ESI, m/z): 464.6 (M+H+).
실시예 204
5- 사이클로프로필 -N-[3,3- 다이메틸 -1-(6-옥사-1- 아자스피로[3.3]헵탄 -1-일)-1-옥 소부 탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사 마이드
Figure pct00413
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 199b) 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄, 에탄다이오에이트(1:2)(CAN 1380571-72-1)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(23mg, 38%); MS (ESI, m/z): 470.6 (M+H+).
실시예 205
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00414
라세미체(실시예 164)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 206
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00415
라세미체(실시예 164)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 207
N-[2-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 사이클로프로필프로판 -2-일]-5- 사 이클로프로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00416
라세미체(실시예 165b)를 분취용 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(키랄팩 AD-H, 20% 메탄올+0.2% 다이에틸아민)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 426.5 (M+H+).
실시예 208
N-[2-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 사이클로프로필프로판 -2-일]-5- 사 이클로프로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00417
라세미체(실시예 165b)를 분취용 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(키랄팩 AD-H, 20% 메탄올+0.2% 다이에틸아민)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 426.5 (M+H+).
실시예 209
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(2- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00418
라세미체(실시예 163)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 210
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(2- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00419
라세미체(실시예 163)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 211
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00420
라세미체(실시예 161c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 212
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00421
라세미체(실시예 161c)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올 /헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 413.6 (M+H+).
실시예 213
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00422
a) N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00423
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티로나이트릴(CAN 77425-86-6)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(2g, 99%); MS (ESI, m/z): 370.6(M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00424
표제 화합물을, N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 213a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 28f와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.16g, 89%); MS (ESI, m/z): 403.5 (M+H+).
c) N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00425
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 213b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 165b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(163mg, 28%); MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 214
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00426
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[1-[(Z)-N'-하이드록시카밤이미도일]-2,2-다이메틸-프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 213b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 78g와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(340mg, 55%); MS (ESI, m/z): 427.6 (M+H+).
실시예 215
5- 사이클로프로필 -4-[(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메톡시 ]-N-[2-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사 디아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00427
a) 2,4-다이클로로-5-사이클로프로필-피리딘
Figure pct00428
톨루엔(45ml) 및 물(5ml) 중의 5-브로모-2,4-다이클로로-피리딘(CAN 849937-4, 4g, 17.63mmol), 칼륨 포스페이트(삼염기성)(11.21g, 52.89mmol), 사이클로프로필보론산(5.2g, 35.84mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(80mg, 0.35mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(0.487g, 1.74mmol)을 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과해내고, 여과 패드를 에틸 아세테이트(3x50ml)로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2g, 61%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 188.2 (M+H+).
b) 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00429
DMF(10ml) 중의 2,4-다이클로로-5-사이클로프로필피리딘(실시예 215a, 2.2g, 11.76 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물에 다이시아노아연(926 mg, 7.65 mmol), 이어서 DPPF(520 mg, 1.02 mmol) 및 Pd2dba3(535mg, 0.58mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 10분 동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과해내고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 수득된 조질 물질을 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1g, 50%)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 179.2 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00430
표제 화합물을, 4-클로로-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 215b),(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(CAN 3143-02-0)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.73g, 83%); MS (ESI, m/z): 245.5 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카복실산
Figure pct00431
마이크로파 바이알 내에서 에탄올(20 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피콜리노나이트릴(1.73 g, 7.08 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드의 4.0M 수용액(6.2 ml, 24.8 mmol)을 가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 이어서 포름산(1.14 g, 951 μL, 24.8 mmol)을 가하여 반응 혼합물을 산성화하였다. 조질 용액을 이어서 증발 건고시키고, 조질 물질을 분취용 HPLC로 직접 여과하여 표제 화합물(1.34g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, m/z): 264.5 (M+H+).
e) 5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-N-[2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00432
다이클로로메탄(1 ml) 중의 산성 5-사이클로프로필-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피콜린산(20mg, 76.0 μmol)의 용액에 DIPEA(24.5 mg, 33.2 μL, 190 μmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드(23.1 mg, 83.6 μmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-아민(CAN 68176-04-5, 15.4 mg, 76.0 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 염산의 0.2M 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(24.3mg, 71%). MS (ESI, m/z): 449.7 (M+H+).
실시예 216
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(2- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00433
a) 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00434
표제 화합물을, N-(1-시아노-2,2-다이메틸-프로필)-5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 213a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150b와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(835mg, 93%); MS (ESI, m/z): 413.5 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00435
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 216a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(351mg, 46%); MS (ESI, m/z): 427.6 (M+H+).
실시예 217
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00436
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2H-테트라졸-5-일)프로필]-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 216a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 150c와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(143mg, 19%); MS (ESI, m/z): 427.6 (M+H+).
실시예 218
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피머 A)
Figure pct00437
에피머의 혼합물(실시예 213c)을 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 219
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프 로필-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 B)
Figure pct00438
에피머의 혼합물(실시예 213c)을 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 428.6 (M+H+).
실시예 220
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00439
에피머의 혼합물(실시예 214)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 427.6 (M+H+).
실시예 221
5- 사이클로프로필 -N-[2,2- 다이메틸 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피머 B)
Figure pct00440
혼합물 또는 에피머(실시예 214)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 427.6 (M+H+).
실시예 222
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 옥세탄 -3-일]-4-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00441
표제 화합물을, 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 53e) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아마이드(CAN 1417638-25-5)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(31mg, 36%); MS (ESI, m/z): 397.6 (M+H+).
실시예 223
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 옥세탄 -3-일]-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00442
a) 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00443
슈렝크 튜브 내의 건조 톨루엔(10ml) 중의 5-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 78c, 587 mg, 2.09 mmol)의 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(298 mg, 2.3 mmol), 세슘 카보네이트(1.36 g, 4.18 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(46.9 mg, 209 μmol) 및 BINAP(130 mg, 209 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 여액을 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(480 mg, 78 %). MS (ESI, m/z): 294.2 (M+H+).
b) 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00444
슈렝크 튜브 내의 EtOH(8ml) 중의 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 223a, 680mg, 2.32 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드(651 mg, 11.6 mmol)의 4M 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔때기 내로 부었다. 유기 상을 염산 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(397mg, 55%)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 311.2 (M-H+).
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00445
표제 화합물을, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 223b) 및 2-(3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트아마이드(CAN 1417638-25-5)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(42mg, 31%); MS (ESI, m/z): 425.5 (M+H+).
실시예 224
5- 사이클로프로필 -N-[3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00446
a) 5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(메틸카바모일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00447
표제 화합물을, 2-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]-3,3-다이메틸-부탄산(실시예 194b) 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체로서 단리시켰다(114mg, 96%); MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
라세미체(실시예 224a)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 225
5- 사이클로프로필 -N-[3,3- 다이메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00449
라세미체(실시예 224a)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 226
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프 로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00450
라세미체(실시예 192)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 414.6 (M+H+).
실시예 227
N-[1-(5-아미노-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,2- 다이메틸프로필 ]-5- 사이클로프 로필-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00451
라세미체(실시예 192)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 414.6 (M+H+).
실시예 228
5- 사이클로프로필 -N-[1- 사이클로프로필 -2-(1- 메틸테트라졸 -5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00452
라세미체(실시예 151)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.7 (M+H+).
실시예 229
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00453
a) 3급-부틸 3-(3급-부틸설핀일아미노)-3-사이클로프로필-부타노에이트
Figure pct00454
-78℃로 냉각된 THF(20 ml) 중의 3급-부틸 아세테이트(1.29 g, 1.48 ml, 11.1 mmol)의 용액에 THF/n-헵탄 중의 리튬 다이이소프로필아민의 2M 용액(5.55 ml, 11.1 mmol)을 10 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서 THF(5 ml) 중의 (E)-N-(1-사이클로프로필에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(CAN 1426425-10-6, 1.6 g, 8.54 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각된 반응에 가하였다. 반응을 -78℃에서 90분 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 가온시켰다. 1 시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응을 물을 가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.93g, 75%). MS (ESI, m/z): 304.5 (M+H+).
b) 3급-부틸 3-아미노-3-사이클로프로필-부타노에이트
Figure pct00455
3급-부틸 3-(3급-부틸설핀일아미노)-3-사이클로프로필-부타노에이트(실시예 229a, 1.93g, 6.36mmol)를 다이옥산 중의 염산 4M 용액(4.77 ml, 19.1 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔대기 내로 부었다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜서 표제 화합물(1.08g, 85%)을 조질 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 200.3 (M+H+).
c) 3급-부틸 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]부타노에이트
Figure pct00456
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 3급-부틸 3-아미노-3-사이클로프로필-부타노에이트(실시예 229b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(890mg, 88%); MS (ESI, m/z): 443.6 (M+H+).
d) 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]부탄산
Figure pct00457
다이클로로메탄(11 ml) 중의 3급-부틸 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]부타노에이트(실시예 229c, 0.890 g, 2.01 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.59 g, 3.1 ml, 40.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 톨루엔 중에 용해시키고, 이어서 증발 건고시켰다. 상기 절차를 2회 반복하였다. 표제 화합물(1g)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 387.5 (M+H+).
e) 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00458
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]부탄산(실시예 229d) 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(90mg, 58%); MS (ESI, m/z): 400.5 (M+H+).
실시예 230
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00459
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]아미노]부탄산(실시예 229d) 및 암모늄 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(72mg, 48%); MS (ESI, m/z): 386.6 (M+H+).
실시예 231
5- 사이클로프로필 -N-[3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ] 옥세탄 -3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00460
a) 2-(3-아미노옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00461
메탄아민 41% 수용액(1.86 g, 2.09 ml, 24.5 mmol) 중의 (3-아미노-옥세탄-3-일)-아세트산 에틸 에스터(CAN 1207175-54-9, 0.3 g, 1.88 mmol)의 용액을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 반응을 증발 건고시키고, 표제 화합물(278mg, 102%)을 조질 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 145.2 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00462
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-(3-아미노옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 231a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 43%); MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 232
5- 사이클로프로필 -N-[3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ] 옥세탄 -3-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00463
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-(3-아미노옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 231a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 43%); MS (ESI, m/z): 402.6 (M+H+).
실시예 233
5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-N-[3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ] 옥세 탄-3-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00464
표제 화합물을, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 223b) 및 2-(3-아미노옥세탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 231a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 43%); MS (ESI, m/z): 439.5 (M+H+).
실시예 234
5- 사이클로프로필 -N-[3-(3- 플루오로프로필카바모일 )펜탄-3-일]-4-[(3- 메틸옥 세탄-3-일) 메톡시 ]피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00465
다이클로로메탄(4 ml) 중의 산성 2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산(CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol)의 용액에　N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(210 mg, 283 μL, 1.62 mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드(197 mg, 713 μmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 3-플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(73.6 mg, 649 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 이어서 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 염산의 0.2M 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(128mg)을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(1mL) 중에 용해시키고, 이어서 다이에틸 에터 중의 염산 2.0M 용액(606uL, 1.21mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 백색 현탁액을 형성하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조질 아민(43mg)을 염산 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 다이클로로메탄(1 ml) 중의 산성 5-사이클로프로필-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피콜린산(실시예 215d, 20mg, 76.0 μmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(24.5 mg, 33.2 μL, 190 μmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드(23.1 mg, 83.6 μmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 조질 아민(17.2 mg, 76.0 μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 염산의 0.2M 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9.8mg, 30%). MS (ESI, m/z): 436.6 (M+H+).
실시예 235
N-[3-[[3- 클로로 -2- 플루오로프로필 ] 카바모일 ]펜탄-3-일]-5- 사이클로프로필 -4-[(3-메 틸 옥세탄-3-일) 메톡시 ]피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00466
다이클로로메탄(4 ml) 중의 산성 2-(3급-부톡시카본일아미노)-2-에틸부탄산(CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(210 mg, 283 μL, 1.62 mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드(197 mg, 713 μmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 3-플루오로아제티딘 염산(72.3 mg, 649 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 이어서 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 염산의 0.2M 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(72mg)을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(1mL) 중에 용해시키고, 이어서 다이에틸 에터 중의 염산 2.0M 용액(999uL, 2.0mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조질 아민을 염산 염(71mg)으로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하고, 아제티딘 고리가 염산에 의해 개환되는 부생성물로 오염되었다. 다이클로로메탄(1 ml) 중의 산성 5-사이클로프로필-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피콜린산(실시예 215d, 20mg, 76.0 μmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(24.5 mg, 33.2 μL, 190 μmol) 및 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴린-4-늄 클로라이드(23.1 mg, 83.6 μmol)를 가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 조질 아민(17.2 mg, 76.0 μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 염산의 0.2M 수용액(3 x 10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8mg, 5%)을 부생성물로 수득하였다. MS (ESI, m/z): 470.7 (M+H+).
실시예 236
5- 사이클로프로필 -N-[3- 하이드록시 -3- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루 오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00467
a) 3급-부틸 N-[2-하이드록시-2-메틸-1-(메틸카바모일)프로필]카바메이트
Figure pct00468
표제 화합물을, 2-3급-부톡시카본일아미노-3-하이드록시-3-메틸-부티르산(CAN 105504-72-1) 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하는 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(486mg, 38%); MS (ESI, m/z): 247.2 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00469
다이클로로메탄(3 ml) 중의 3급-부틸 N-[2-하이드록시-2-메틸-1-(메틸카바모일)프로필]카바메이트(실시예 236a, 760 mg, 1.94 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.00 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 조질 잔사를 톨루엔 중에 용해시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 HV 하에 밤새 건조시켜 조질 아민(680mg)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
조질 아민 염을 사용하여 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 표제 화합물을 합성하고, 단리시켰다(25mg, 25%); MS (ESI, m/z): 390.6 (M+H+).
실시예 237
5- 사이클로프로필 -N-[3- 플루오로 -3- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오 로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00470
건조 다이클로로메탄(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 236b, 75 mg, 193 μmol)의 용액에 아르곤 하에서 DAST(38.8 mg, 31.8 μL, 241 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(25mg, 33%). MS (ESI, m/z): 392.6 (M+H+).
실시예 238
5- 사이클로프로필 -N-[3- 하이드록시 -3- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이 플루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00471
다이클로로메탄(3 ml) 중의 3급-부틸 N-[2-하이드록시-2-메틸-1-(메틸카바모일)프로필]카바메이트(실시예 236a, 760 mg, 1.94 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.00 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건고시키고, 조질 잔사를 톨루엔 중에 용해시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 백색 고체를 제공하고, 이를 HV 하에 밤새 건조시켜서 조질 아민(680mg)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 조질 아민 염을 사용하여 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 표제 화합물을 합성하고, 표제 화합물을 단리시켰다(76mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404.6 (M+H+).
실시예 239
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00472
에피머의 혼합물(실시예 199c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 240
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 B)
Figure pct00473
에피머의 혼합물(실시예 199c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 241
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00474
라세미체(실시예 229e)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 400.6 (M+H+).
실시예 242
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00475
라세미체(실시예 229e)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 400.6 (M+H+).
실시예 243
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00476
라세미체(실시예 230)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 386.6 (M+H+).
실시예 244
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00477
라세미체(실시예 230)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 386.6 (M+H+).
실시예 245
5- 사이클로프로필 -N-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00478
a) 2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00479
표제 화합물을, (NE)-2-메틸-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸렌]프로판-2-설핀아마이드(CAN 1450658-44-2)를 출발 물질로 사용하여 실시예 174a와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(1.23g, 67%); MS (ESI, m/z): 288.5 (M+H+).
b) (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민
Figure pct00480
메탄올(20 ml) 중의 2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]프로판-2-설핀아마이드(실시예 245a, 1.23 g, 4.28 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산 4M 용액(1.61 ml, 6.42 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액 5ml로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(179mg, 23%). MS (ESI, m/z): 184.5 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00481
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(실시예 245b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 35%); MS (ESI, m/z): 427.7 (M+H+).
실시예 246
5- 사이클로프로필 -N-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00482
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(실시예 245b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(31mg, 44%); MS (ESI, m/z): 441.7 (M+H+).
실시예 247
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00483
a) 3급-부틸 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]부타노에이트
Figure pct00484
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 3급-부틸 3-아미노-3-사이클로프로필-부타노에이트(실시예 229b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(467mg, 56%); MS (ESI, m/z): 457.6 (M+H+).
b) 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]부탄산
Figure pct00485
표제 화합물을, 3급-부틸 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]부타노에이트(실시예 247a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 229d와 유사하게 합성하고, 조질 고체로 단리시켰다(424mg); MS (ESI, m/z): 401.2 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00486
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]부탄산(실시예 247b) 및 메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(180mg, 83%); MS (ESI, m/z): 414.2 (M+H+).
실시예 248
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00487
표제 화합물을, 3-사이클로프로필-3-[[5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카본일]아미노]부탄산(실시예 247b) 및 암모늄 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(150mg, 72%); MS (ESI, m/z): 400.2 (M+H+).
실시예 249
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00488
에피머의 혼합물(실시예 247c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 414.3 (M+H+).
실시예 250
5- 사이클로프로필 -N-[2- 사이클로프로필 -4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 B)
Figure pct00489
에피머의 혼합물(실시예 247c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 414.3 (M+H+).
실시예 251
N-[2-아미노-1-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00490
a) N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드
Figure pct00491
건조 THF(35 ml) 중의 (NE)-2-메틸-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸렌]프로판-2-설핀아마이드(CAN 1450658-44-2, 1.3g, 6.39mmole)의 용액에 아르곤 기체 하에 세슘 플루오라이드(1.17 g, 7.67 mmol), 이어서 트라이메틸실릴 시아나이드(761 mg, 1.03 ml, 7.67 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 이어서 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.21g, 82%). MS (ESI, m/z): 231.6 (M+H+).
b) 2-아미노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토나이트릴
Figure pct00492
0℃로 냉각된 메탄올(40 ml) 중의 N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(실시예 251a, 1.5 g, 6.51 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산 용액(2.44 ml, 9.77 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 트라이에틸아민(1.32 g, 1.82 ml, 13.0 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 이어서 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 바로 정제하여 표제 화합물(854mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이는 완전히 순수하지 않지만, 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 127.1 (M+H+).
c) N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00493
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-아미노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토나이트릴(실시예 251b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(180mg, 83%); MS (ESI, m/z): 384.6 (M+H+).
d) N-[2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(에피머 B)
Figure pct00494
에탄올(3 ml) 중의 N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-사이클로프로필-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복사마이드(실시예 251c, 0.17 g, 443 μmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(554 μL, 2.22 mmol) 및 35% H2O2의 4M 수용액(215 mg, 190 μL, 2.22 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 이어서 진공 중에 농축시키고 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 제공하고, 이를 이어서 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 402.6 (M+H+).
실시예 252
5- 사이클로프로필 -N-[3- 하이드록시 -3- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이 플루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00495
에피머의 혼합물(실시예 238)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 404.3 (M+H+).
실시예 253
5- 사이클로프로필 -N-[3- 하이드록시 -3- 메틸 -1-( 메틸아미노 )-1- 옥소부탄 -2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트 라이 플루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 B)
Figure pct00496
에피머의 혼합물(실시예 238)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 404.3 (M+H+).
실시예 254
5- 사이클로프로필 -N-[(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피 머 A)
Figure pct00497
a) 2-(3급-부틸설핀일아미노)-N'-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트아미딘
Figure pct00498
에탄올(15 ml) 중의 N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(실시예 251a, 680 mg, 2.95 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(408 mg, 2.95 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(226 mg, 3.25 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 에탄올로 희석시키고, 몇 분 동안 초음파처리하고, 이어서 여과로 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축 건고시켜서 표제 화합물의 조질 황색 검을 수득하고(892mg), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 264.3 (M+H+).
b) (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민
Figure pct00499
이소프로판올(5.00 ml) 중의 2-(3급-부틸설핀일아미노)-N'-하이드록시-2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트아미딘(실시예 254a, 0.25 g, 949 μmol)의 용액에 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸에탄아민(506 mg, 3.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다이옥산 중의 4M 염산 용액(1.19 ml, 4.75 mmol)을 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 가하고, 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄-메탄올 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35mg, 20%)을 황색 오일로서 수득하고, 이는 충분히 순수하지 않지만 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, m/z): 184.1 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00500
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(실시예 254b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(47mg, 55%); MS (ESI, m/z): 441.3 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(에피머 A)
Figure pct00501
에피머의 혼합물(실시예 254c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 441.3 (M+H+).
실시예 255
5- 사이클로프로필 -N-[(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-(3- 메틸옥세탄 -3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 에피 머 B)
Figure pct00502
에피머의 혼합물(실시예 254c)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 441.3 (M+H+).
실시예 256
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00503
표제 화합물을, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 223b) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티르아마이드; 하이드로클로라이드(CAN 113582-42-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(32mg, 47%); MS (ESI, m/z): 425.3 (M+H+).
실시예 257
N-(1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일)-4-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다 이플루오로아제 티딘-1-일)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00504
표제 화합물을, 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 53e) 및 2-아미노-3,3-다이메틸-부티르아마이드; 하이드로클로라이드(CAN 113582-42-6)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(58mg, 83%); MS (ESI, m/z): 397.3 (M+H+).
실시예 258
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 A)
Figure pct00505
에피머의 혼합물(실시예 248)을 분취용 키랄 HPLC(Lux 5u 아밀로오스-2, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 400.2 (M+H+).
실시예 259
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 에피머 B)
Figure pct00506
에피머의 혼합물(실시예 248)을 분취용 키랄 HPLC(Lux 5u 아밀로오스-2, 이소프로판올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 400.2 (M+H+).
실시예 260
N-[1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-4-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다 이플루오로아제 티딘-1-일)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00507
라세미체(실시예 257)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 397.3 (M+H+).
실시예 261
N-[1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-4-( 사이클로프로필메톡시 )-5-(3,3-다 이플루오로아제 티딘-1-일)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00508
라세미체(실시예 257)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 397.3 (M+H+).
실시예 262
N-[1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00509
라세미체(실시예 256)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.3 (M+H+).
실시예 263
N-[1-아미노-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2-일]-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00510
라세미체(실시예 256)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 425.3 (M+H+).
실시예 264
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5-(3,3- 다이플루오로 아제티딘-1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00511
표제 화합물을, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 223b) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(20mg, 27%); MS (ESI, m/z): 473.3 (M+H+).
실시예 265
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00512
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(9.3mg, 12%); MS (ESI, m/z): 470.3 (M+H+).
실시예 266
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-[(2S)-1,1,1-트 라이플 루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00513
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 68a) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(19.3mg, 28%); MS (ESI, m/z): 436.3 (M+H+).
실시예 267
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-4-( 사이클로프로필메 톡시)-5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00514
표제 화합물을, 4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 53e) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(35mg, 42%); MS (ESI, m/z): 445.3 (M+H+).
실시예 268
N-[2-아미노-1-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00515
a) N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00516
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-아미노-2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토나이트릴(실시예 251b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(105mg, 85%); MS (ESI, m/z): 370.3 (M+H+).
b) N-[2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소-에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00517
표제 화합물을, N-[시아노-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(실시예 268a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 251d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(79mg, 72%); MS (ESI, m/z): 388.3 (M+H+).
c) N-[2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00518
라세미체(실시예 268b)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 269
N-[2-아미노-1-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-2- 옥소에틸 ]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00519
라세미체(실시예 268b)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 388.6 (M+H+).
실시예 270
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2- 플 루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00520
a) 에틸 3-(3급-부틸설핀일아미노)-3-사이클로프로필-부타노에이트
Figure pct00521
아연(주: 20mL의 2.0M HCl 수용액 중의 아연 분말 10g을 교반시켜 아연 분말을 활성화시켰음(주의: 강한 발열 발생))(3.49 g, 53.4 mmol) 및 구리 (I) 클로라이드(529 mg, 5.34 mmol) 함유 플라스크에 아르곤 기체 하에 건조 THF(10.0 ml)를 가하고, 현탁액을 환류 하에 30분 동안 교반시키고, 이어서 가열 배쓰를 제거하였다. 건조 THF(5.00 ml) 중의 에틸 2-브로모아세테이트(1.78 g, 10.7 mmol, 정량적 양: 2.0)의 용액을 천천히 첨가하고(주의: 발열 반응), 첨가를 완료한 후, 현탁액을 30분 동안 실온에서, 이어서 30분 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응을 이어서 0℃로 냉각시키고, 건조 THF(5.00 ml) 중의 (E)-N-(1-사이클로프로필에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1 g, 5.34 mmol)의 용액을 반응에 첨가하였다. 반응을 이어서 0℃에서 교반시키고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과 패드를 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 여액을 시트르산의 0.25M 수용액, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.16g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI, m/z): 276.3 (M+H+).
b) 3-(3급-부틸설핀일아미노)-3-사이클로프로필-부탄아마이드
Figure pct00522
메탄올(20 ml, 140 mmol) 중의 암모니아 7N 중의 에틸 3-사이클로프로필-3-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)부타노에이트(1.16 g, 4.21 mmol)의 용액을 마이크로파 밀폐된 튜브 내에서 45℃에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(155mg, 15%); MS (ESI, m/z): 247.2 (M+H+).
c) 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드
Figure pct00523
메탄올(8 ml) 중의 3-사이클로프로필-3-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)부탄아마이드(442 mg, 1.79 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 염산 4.0M 용액(1.35 ml, 5.38 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 2M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄/(메탄올 중의 3% 수성 NH3 용액)의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(213mg, 83%); MS (ESI, m/z): 143.1 (M+H+).
d) N-(3-아미노-1-사이클로프로필-1-메틸-3-옥소-프로필)-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00524
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 146b) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(65mg, 56%); MS (ESI, m/z): 350.3 (M+H+).
e) N-[4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00525
라세미체(실시예 270d)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 350.3 (M+H+).
실시예 271
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2- 플 루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00526
라세미체(실시예 270d)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 350.3 (M+H+). 수집된 광학이성질체는 분취용 키랄 HPLC 중에 측정된 관측된 광학 활성에 따라 좌선성 특징을 보인다.
실시예 272
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00527
a) N-(3-아미노-1-사이클로프로필-1-메틸-3-옥소-프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00528
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 145d) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체로서 단리시켰다(55mg, 52%); MS (ESI, m/z): 368.3 (M+H+).
b) N-[4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00529
라세미체(실시예 272a)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 368.3 (M+H+).
실시예 273
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00530
라세미체(실시예 272b)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 368.3 (M+H+).
실시예 274
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2,2-다 이플루오로에 톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00531
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 145d) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(51mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404.3 (M+H+).
실시예 275
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5-(3,3- 다이플루오로아제티 딘-1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00532
a) N-[4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00533
표제 화합물을, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 223b) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체로서 단리시켰다(70mg, 63%); MS (ESI, m/z): 437.3 (M+H+).
b) N-[4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00534
라세미체(실시예 277a)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 437.4 (M+H+).
실시예 276
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5-(3,3- 다이플루오로아제티 딘-1-일)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
라세미체(실시예 277a)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 437.4 (M+H+).
실시예 277
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트 라이 플루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 광학이성질 체 A)
Figure pct00536
a) N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00537
표제 화합물을, 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 142b) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(55mg, 39%); MS (ESI, m/z): 434.3 (M+H+).
b) N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드(광학이성질체 A)
Figure pct00538
에피머의 혼합물(실시예 277a)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 434.3 (M+H+).
실시예 278
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트 라이 플루오로프로판-2-일] 옥시피리딘 -2-카복사마이드( 광학이성질 체 B)
Figure pct00539
에피머의 혼합물(실시예 277a)을 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 434.3 (M+H+).
실시예 279
5- 사이클로프로필 -4-(2- 플루오로에톡시 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00540
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 146b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민; 하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(56mg, 59%); MS (ESI, m/z): 427.2 (M+H+).
실시예 280
5- 사이클로프로필 -4-(2- 플루오로에톡시 )-N-[2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-1- 메틸설폰일프로판 -2-일]피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00541
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 146b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민; 하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(59mg, 62%); MS (ESI, m/z): 427.2 (M+H+).
실시예 281
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-(2-플 루오로에톡 시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00542
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 146b) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(30mg, 34%); MS (ESI, m/z): 386.2 (M+H+).
실시예 282
5- 사이클로프로필 -N-[3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00543
a) 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00544
에틸 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세테이트(실시예 160c, 548mg, 2.64mmole)를 메탄올 중의 2.0M 메틸아민 용액(19.8mL, 39.7mmole) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물(505mg, 99%)을 조질 밝은 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI, m/z): 193.1 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00545
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 48c) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 282a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(56mg, 76%); MS (ESI, m/z): 436.3 (M+H+).
실시예 283
5- 사이클로프로필 -4-(2,2- 다이플루오로에톡시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아 졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00546
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산;하이드로클로라이드(실시예 145d) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(16mg, 20%); MS (ESI, m/z): 445.3 (M+H+).
실시예 284
5- 사이클로프로필 -4-(2,2- 다이플루오로에톡시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아 졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00547
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산;하이드로클로라이드(실시예 145d) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(25mg, 31%); MS (ESI, m/z): 445.3 (M+H+).
실시예 285
5-(1- 플루오로사이클로부틸 )-N-[3-[2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 ]-1,1- 다이옥 소티에탄-3-일]-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00548
a) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00549
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 127c)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(661mg, 53%); MS (ESI, m/z): 294.2 (M+H+).
b) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00550
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 285a) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 282a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(15mg, 19%); MS(ESI, m/z): 468.3 (M+H+).
실시예 286
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5-(1- 플루오로사이클 로부틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00551
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 285a) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(16mg, 21%); MS (ESI, m/z): 454.3 (M+H+).
실시예 287
5- 사이클로프로필 -N-(1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일)-4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 A)
Figure pct00552
a) 3-브로모-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘
Figure pct00553
표제 화합물을, 3-브로모-4-클로로피리딘(CAN 36953-42-1), 1-플루오로프로판-2-올(CAN 430-50-2)을 출발 물질로 나트륨 하이드라이드를 반응제로 사용하여 실시예 108b와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 단리시켰다(7.55g, 62%); MS (ESI, m/z): 235.9 (M+H+).
b) 3-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘
Figure pct00554
표제 화합물을, 3-브로모-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(실시예 287a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 48a와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 조질로 단리시키고, 아무런 정제 없이 황색 오일로서 수득하였다(6.2g, 98%); MS (ESI, m/z): 196.1 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00555
다이클로로메탄(100mL) 중의 3-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘(실시예 287b, 6.26g, 32.1mmole)의 용액에 m-cpba 77%(10.8g, 48.1mmole)를 가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 피리딘-옥사이드 중간체(6.97g)를 아무런 정제 없이 사용하였다. 다이클로로메탄(110mL) 중의 조질 피리딘-옥사이드(6.97g, 33.0mmole)의 용액에 다이메틸카바모일클로라이드(CAN 79-44-7, 5.32g, 4.55mL, 49.5mmole) 및 트라이메틸실릴시아나이드(8.18g, 10.3mL, 82.5mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 반응을 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반시키고, 이어서 분별 깔대기 내로 부었다. 유기 상을 추출하고, 수집하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 21%). MS (ESI, m/z): 221.6 (M+H+).
d) 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(광학이성질체 A)
Figure pct00556
라세미체(실시예 287c)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS(ESI, m/z): 221.1(M+H+).
e) 5-사이클로프로필-4-[2-플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(광학이성질체 A)
Figure pct00557
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(광학이성질체 A)(실시예 287d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 126d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(450mg, 71%); MS (ESI, m/z): 240.2 (M+H+).
f) 5-사이클로프로필-N-(1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드(입체이성질체 A)
Figure pct00558
건조 DMF(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e, 0.08 g, 334 μmol)의 용액에 TBTU(113 mg, 351 μmol) 및 트라이에틸아민(102 mg, 140 μL, 1.00 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(실시예 66e,72.8 mg, 334 μmol)를 가하였다. 반응을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 제공하였다. 에피머를 이어서 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하였다(26mg, 19%); MS (ESI, m/z): 403.4 (M+H+).
실시예 288
5- 사이클로프로필 -N-(1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일)-4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 B)
Figure pct00559
건조 DMF(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e, 0.08 g, 334 μmol)의 용액에 TBTU(113 mg, 351 μmol) 및 트라이에틸아민(102 mg, 140 μL, 1.00 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(실시예 66e,72.8 mg, 334 μmol)를 가하였다. 반응을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액을 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 수득하였다. 에피머를 이어서 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하였다(23mg, 17%); MS (ESI, m/z): 403.4 (M+H+).
실시예 289
5- 사이클로프로필 -N-(1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일)-4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 C)
Figure pct00560
a) 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘-2-카보나이트릴(광학이성질체 B)
Figure pct00561
라세미체(실시예 287c)를 분취용 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 221.1 (M+H+).
b) 5-사이클로프로필-4-[2-플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(광학이성질체 B)
Figure pct00562
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카보나이트릴(광학이성질체 B)(실시예 289a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 126d와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(385mg, 54%); MS (ESI, m/z): 240.1 (M+H+).
c) 5-사이클로프로필-N-(1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드(입체이성질체 C)
Figure pct00563
건조 DMF(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b, 0.08 g, 334 μmol)의 용액에 TBTU(113 mg, 351 μmol) 및 트라이에틸아민(102 mg, 140 μL, 1.00 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(실시예 66e,72.8 mg, 334 μmol)를 가하였다. 반응을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 제공하였다. 에피머를 이어서 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하였다(12.5mg, 9%); MS (ESI, m/z): 403.4 (M+H+).
실시예 290
5- 사이클로프로필 -N-(1- 사이클로프로필 -2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)프로판-2-일)-4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 D)
Figure pct00564
건조 DMF(2 ml) 중의 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b, 0.08 g, 334 μmol)의 용액에 TBTU(113 mg, 351 μmol) 및 트라이에틸아민(102 mg, 140 μL, 1.00 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드(실시예 66e,72.8 mg, 334 μmol)를 가하였다. 반응을 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 바이카보네이트의 1M 수용액으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건고시켰다. 조질 물질을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에피머의 혼합물을 제공하였다. 에피머를 이어서 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하였다(12.4mg, 9%); MS (ESI, m/z): 403.4 (M+H+).
실시예 291
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-[1-플 루오로프로 판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00565
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(37.5mg, 56%); MS (ESI, m/z): 400.3 (M+H+).
실시예 292
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로프로필 -4-[1-플 루오로프로 판-2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00566
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(33.8mg, 51%); MS (ESI, m/z): 400.3 (M+H+).
실시예 293
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플 루오로프로판-2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 ( 에피머 A의 혼합물)
Figure pct00567
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(80mg, 75%); MS (ESI, m/z): 364.4 (M+H+).
실시예 294
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플 루오로프로판-2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 ( 에피머 B의 혼합물)
Figure pct00568
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(85.4mg, 80%); MS (ESI, m/z): 364.4 (M+H+).
실시예 295
5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사 디아졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 (입체이성질체 A)
Figure pct00569
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(37.5mg, 51%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+).
실시예 296
5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사 디아졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 (입체이성질체 B)
Figure pct00570
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 A)(실시예 287e) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(52.6mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+).
실시예 297
5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사 디아졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 (입체이성질체 C)
Figure pct00571
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 A)(실시예 124b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(52.5mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+).
실시예 298
5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 )-N-(2-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사 디아졸-3-일)-1-( 메틸설폰일 )프로판-2-일) 피콜린아마이드 (입체이성질체 D)
Figure pct00572
표제 화합물을, 5-사이클로프로필-4-(1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(광학이성질체 B)(실시예 289b) 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일-프로판-2-아민;하이드로브로마이드(광학이성질체 B)(실시예 125b)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(51.2mg, 70%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+).
실시예 299
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5- 사이클로부틸 -4-(2,2,2-트 라이플루오로 에톡시)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00573
표제 화합물을, 5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 108f) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(16.5mg, 21%); MS (ESI, m/z): 436.3 (M+H+).
실시예 300
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5-(1- 플루오로사이클로부틸 )-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드
Figure pct00574
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 285a) 및 3-아미노-3-사이클로프로필-부탄아마이드(실시예 270c)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(55mg, 49%); MS (ESI, m/z): 418.4 (M+H+).
실시예 301
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플 루오로프로판-2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 A)
Figure pct00575
에피머의 혼합물(실시예 293)을 분취용 키랄 HPLC(룩스 아밀로오스, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 364.3 (M+H+).
실시예 302
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 B)
Figure pct00576
에피머의 혼합물(실시예 293)을 분취용 키랄 HPLC(룩스 아밀로오스, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 364.3 (M+H+).
실시예 303
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 C)
Figure pct00577
에피머의 혼합물(실시예 294)을 분취용 키랄 HPLC(룩스 아밀로오스, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 첫번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 364.3 (M+H+).
실시예 304
N-(4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일)-5- 사이클로프로필 -4-(1- 플 루오로프로판-2- 일옥시 ) 피콜린아마이드 (입체이성질체 D)
Figure pct00578
에피머의 혼합물(실시예 294)을 분취용 키랄 HPLC(룩스 아밀로오스, 에탄올/헵탄)로 이의 개별적인 에피머로 분리하고, 표제 화합물을 두번째 에피머로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 364.3 (M+H+).
실시예 305
N-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1,1- 다이옥소티에탄 -3-일]-5-(1- 플루오로사이클 로부틸)-4-[(2S)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일] 옥시피리딘 -2- 카복사마이드
Figure pct00579
a) 4-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘
Figure pct00580
표제 화합물을, 1-(4-클로로-3-피리딜)-사이클로부탄올(실시예 108a)를 출발 물질로 사용하여 실시예 127a와 유사하게 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(7g, 65%); MS (ESI, m/z): 186.1 (M+H+).
b) 4-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-1-옥사이도-피리딘-1-늄
Figure pct00581
표제 화합물을, 4-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘(실시예 305a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 108d와 유사하게 합성하고, 고체로 단리시켰다(7g, 77%); MS (ESI, m/z): 202.3 (M+H+).
c) 4-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00582
표제 화합물을, 4-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-1-옥사이도-피리딘-1-늄(실시예 305b)을 출발 물질로 사용하여 실시예 108e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(5g, 42%); MS (ESI, m/z): 211.2 (M+H+).
d) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00583
표제 화합물을, 4-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 305c) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(CAN 3539-97-7)을 출발 물질로 나트륨 하이드라이드를 반응제로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 단리시켰다(1.23g, 90%); MS (ESI, m/z): 289.2 (M+H+).
e) 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산
Figure pct00584
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카보나이트릴(실시예 305d)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(782mg, 60%); MS (ESI, m/z): 308.2 (M+H+).
f) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00585
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]피리딘-2-카복실산(실시예 305e) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(19mg, 49%); MS (ESI, m/z): 468.3 (M+H+).
실시예 306
N-(1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸)-5-(1- 플루오로 사이클로부틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00586
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 285a) 및　1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시켰다. 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하였다; MS (ESI, m/z): 443.3 (M+H+).
실시예 307
N-(1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸)-5-(1- 플루오로 사이클로부틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00587
표제 화합물을, 5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 285a) 및　1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸아민(CAN 1155536-64-3)을 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 라세미체를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 에탄올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시켰다. 표제 화합물을 제2 광학이성질체로 수집하였다; MS (ESI, m/z): 443.3 (M+H+).
실시예 308
N-(1- 사이클로프로필 -1-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)에틸)-5-(1- 플루오로 사이클로부틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 피콜린아마이드
Figure pct00588
a) 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00589
표제 화합물을, 4-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)-피리딘-2-카보나이트릴(실시예 305c) 및 2,2-다이플루오로-에탄올(CAN 359-13-7)을 출발 물질로 나트륨 하이드라이드를 반응제로 사용하여 실시예 123c와 유사하게 합성하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 단리시켰다(1g, 83%); MS (ESI, m/z): 257.1 (M+H+).
b) 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00590
표제 화합물을, 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보나이트릴(실시예 308a)을 출발 물질로 사용하여 실시예 123d와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(600mg, 55%); MS (ESI, m/z): 276.1 (M+H+).
c) N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복사마이드
Figure pct00591
표제 화합물을, 4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 308b) 및 2-(3-아미노-1,1-다이옥소-티에탄-3-일)아세트아마이드(실시예 160d)를 출발 물질로 사용하여 실시예 112e와 유사하게 합성하고, 단리시켰다(11.5mg, 14%); MS (ESI, m/z): 436.3 (M+H+).
실시예 309
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5-(1- 플루오로사이클로부 틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 A)
Figure pct00592
라세미체(실시예 300)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 첫번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 418.3 (M+H+).
실시예 310
N-[4-아미노-2- 사이클로프로필 -4- 옥소부탄 -2-일]-5-(1- 플루오로사이클로부 틸)-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피리딘-2- 카복사마이드 ( 광학이성질체 B)
Figure pct00593
라세미체(실시예 300)를 분취용 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 이소프로판올/헵탄)로 이의 광학이성질체로 분리시키고, 표제 화합물을 두번째 광학이성질체로 수집하고, 무색의 오일로서 단리시켰다; MS (ESI, m/z): 418.3 (M+H+).
실시예 311
약리학적 시험
화학식 (I)의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합은, 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을, 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기 수학식 1과 같이 계산하였다:
[수학식 1]
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다.
10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 기초 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 넓은 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은, EC50이 1 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, EC50이 0.05 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 500배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 전술된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다.
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00602
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 코팅했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00603
성분들을 체질하고, 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다.
Figure pct00604
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL로 조절하였다. 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure pct00605

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로페닐, 사이클로알킬알콕시, 할로페닐알킬, 옥세탄일옥시, 할로알콕시, 할로페닐알콕시 또는 알킬옥세탄일알콕시이고;
    R2는 할로겐, 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로피롤리딘일, 하이드록시옥세탄일, 사이클로알켄일, 할로사이클로알킬 또는 할로옥세탄일이고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9이거나;
    또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 2-옥소-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 할로아제티딘일 또는 할로피롤리딘일을 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬설폰일알킬, 페닐알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로아제티딘일알킬, 할로아제티딘일카본일, 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄일카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 아미노카본일, 아제티딘일카본일, 옥세탄일알킬 및 알킬옥세탄일로부터 선택되거나;
    또는 R5 및 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬, 옥세탄일, 옥산일 또는 다이옥소티에탄일을 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나;
    또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 알킬, 알콕시카본일, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노카본일, 시아노, 피리딘일, 알킬아미노카본일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 알킬테트라졸릴, 알킬티아졸-2-일, 1H-테트라졸릴, 5-아미노-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 5-알킬-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 아제티딘일카본일, 할로아제티딘일카본일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일 또는 할로알킬아미노카본일이고;
    n은 0 또는 1이고;
    단, R3 및 R4가 둘 다 동시에 알킬인 경우, R1 및 R2는 둘 다 동시에 할로겐은 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로알콕시인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로프로필옥시, 다이플루오로에틸옥시, 플루오로에틸옥시 또는 플루오로프로필옥시인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로알킬 또는 할로아제티딘일인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6가 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설폰일알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R5 및 R6가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 다이옥소티에탄일을 형성하는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6가 독립적으로, 메틸, 사이클로프로필메틸, 메틸설폰일메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되거나, R5 및 R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 다이옥소티에탄일을 형성하는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 5-알킬-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 아미노카본일인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일 또는 아미노카본일인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로, 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 둘 다 동시에 수소인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    2-[(5-클로로-4-요오도-피리딘-2-카본일)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터;
    5-클로로-4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
    5-클로로-4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-2-사이클로프로필-에틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아마이드;
    5-브로모-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로부틸메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-프로필]-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-사이클로프로필-3-하이드록시-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로펜틸메틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-1-메틸-프로필)-아마이드;
    메틸 3-({[5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]카본일}아미노)-2,3-다이메틸부타노에이트;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-1-메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1,1-다이메틸-2-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((R)-1,1-다이메틸-2-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-옥사졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-클로로-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-1-메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
    5-클로로-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    5-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (3-티아졸-2-일-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-2,2-다이메틸-1-메틸카바모일-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아졸-2-일-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-1-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((S)-1-카바모일-3-메틸-부틸)-아마이드;
    4-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-에틸-1-하이드록시메틸-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시-사이클로펜틸메틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-부틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 ((R)-1-카바모일메틸-3-메틸-부틸)-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸아마이드;
    [5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-(2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-5-일)-메탄온;
    5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    [5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-카바모일-1-메틸-프로필)-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (1-카바모일-1,3-다이메틸-부틸)-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (3-다이메틸카바모일메틸-옥세탄-3-일)-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(S)-1,3,3-트라이메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-부틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-페닐메톡시프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    (2S)-1-[5-사이클로프로필-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
    (2S)-1-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    (2R)-1-[5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카본일]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로부틸-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-(사이클로부텐-1-일)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(1-하이드록시사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-2-메틸-3-메틸설폰일-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-하이드록시-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(2-시아노-1-사이클로프로필프로판-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(2-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(1-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[4-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥산-4-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(1H-테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1R)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1S)-1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-아미노-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(아제티딘-1-일)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-N-[1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3-사이클로프로필-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-(메틸아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-사이클로프로필-2-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(3-아미노-1-사이클로프로필-3-옥소프로필)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(다이메틸아미노)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3,3-다이메틸-1-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-사이클로프로필프로판-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1R)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(1S)-2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-N-[2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(2-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(1-메틸테트라졸-5-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2,2-다이메틸-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)옥세탄-3-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-3,3-다이메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1R)-1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1S)-1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로필]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-1-사이클로프로필-2-(1-메틸테트라졸-5-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]옥세탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-(3-플루오로프로필카바모일)펜탄-3-일]-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-[[3-클로로-2-플루오로프로필]카바모일]펜탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-플루오로-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2R)-2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[2-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-4-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-3-메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-1-아미노-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1R)-2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(1S)-2-아미노-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-2-옥소에틸]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-N-[(2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-N-[(2S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-메틸설폰일프로판-2-일]피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    (S)-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    (R)-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-N-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    5-(1-플루오로사이클로부틸)-N-[3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-((R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-N-((S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-N-((R)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-N-((S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1-플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2R)-1-플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복사마이드;
    (S)-N-(1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
    (R)-N-(1-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드;
    N-((S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-((R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-((S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-((R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-((R)-1-플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드;
    N-[(2S)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드; 및
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-(1-플루오로사이클로부틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [(R)-2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-사이클로프로필-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로부틸-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [2-메탄설폰일-1-메틸-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일]-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    5-사이클로프로필-N-[(2S)-1-사이클로프로필-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-2-일]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-(4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일)-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[3-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,1-다이옥소티에탄-3-일]-5-사이클로프로필-4-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드;
    N-[(2R)-4-아미노-2-사이클로프로필-4-옥소부탄-2-일]-5-사이클로프로필-4-(2,2-다이플루오로에톡시)피리딘-2-카복사마이드; 및
    5-사이클로프로필-4-((S)-1-플루오로프로판-2-일옥시)-N-((S)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(메틸설폰일)프로판-2-일)피콜린아마이드.
  16. NHR3R4, 아마이드 커플링제 및 염기의 존재 하에서의 하기 화학식 (B)의 화합물의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00606

    상기 식에서, R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 16 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  24. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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