CN109476637B - 杂环脯氨酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型杂环脯氨酰胺衍生物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药，其可用于年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的预防(例如延迟所述疾病的发作或降低所述疾病的产生风险)和治疗(例如控制、缓解或减缓所述疾病的进展)。这些疾病包括干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。本文公开的本发明还涉及预防如下疾病、减缓如下疾病的进展、和治疗如下疾病的方法：干性AMD、湿性AMD和地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物是HTRA1的抑制剂。因此，本发明化合物可用于预防和治疗由HTRA1(完全地或部分地)介导的各种疾病。本发明化合物还可用于抑制眼睛中或关节炎或相关病症的位点中的HTRA1蛋白酶活性。

Description

杂环脯氨酰胺衍生物
技术领域
本公开涉及新型杂环脯氨酰胺衍生物、含有这种新型化合物的药物组合物以及用于预防和治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的方法。
背景技术
年龄相关性黄斑变性(AMD)是超过60岁人的严重视力丧失的主要原因。年龄是AMD发作的主要危险因素：55岁以后产生AMD的可能性变为三倍。然而，许多因素对个体产生AMD的可能性有贡献。
如WO2001/006262中所总结，“环境”条件可以调节个体产生AMD的速率或疾病的严重性。已经提出光暴露是可能的风险因素，因为AMD最严重地影响黄斑，在黄斑中的光暴露很高。(参见Young,R.W.(1988),Surv.Ophthalmol.32(4),252-69；Taylor,H.R.等人,(1990),Trans.Amer.Ophthalmol.Soc.88,163-73；Schalch W.(1992),Exs,62,280-98)。在户外度过的时间的量与人的脉络膜新生血管的风险增加相关，并且戴帽子和/或太阳镜与软性玻璃膜疣的发病率降低相关(Cruickshanks,K.等人,(1993),Arch.Ophthalmol.,111,514-518)。也已显示意外暴露于微波照射与多种玻璃膜疣的产生相关(Lim,J.等人,(1993),Retina.13,230-3)。在一些研究中，白内障去除和浅色虹膜色素沉着也被报道为风险因素(Sandberg,M.等人,(1994),Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.35(6),2734-40)。这表明：1)容易发生白内障的眼睛可能更容易产生AMD；2)去除白内障的手术应激可能由于炎症或其它手术诱发的因素而导致AMD的风险增加；或3)白内障防止过量的光暴露落在黄斑上，并且以某种方式预防AMD。尽管深色虹膜色素沉着可能保护黄斑免受光损伤，但很难区分单独的虹膜色素沉着和可能是实际风险因素的其它共分离遗传因素。
吸烟、性别(女性风险更大)、肥胖和反复暴露于紫外辐射也会增加AMD的风险。
最近，已经发现许多HTRA1单核苷酸多态性(SNP)与AMD的风险增加相关。参见例如WO2008/013893A2、WO2008/067040A2和WO2008/094370A2。这些SNP包括rs11200638、rs10490924、rs3750848、rs3793917和rs932275。特别地，发现风险等位基因rs11200638与增加的HTRA1mRNA和蛋白质表达相关，并且HTRA1存在于AMD患者的玻璃膜疣中。(参见Dewan等人,(2006),科学(Science)314:989-992；Yang等人,(2006),科学(Science)314:992-993)。这些公开提供了HTRA1是AMD及其进展中的重要因子的证据。
在广义上，有两种形式的AMD：干性AMD和湿性AMD。干性形式更常见，并且占AMD患者的85-90％，并且通常不会导致失明。在干性AMD(也称为非新生血管性AMD或非渗出性AMD)中，玻璃膜疣出现在眼睛的黄斑中，黄斑中的细胞死亡，并且视力变得模糊。干性AMD可分三个阶段进展：1)早期、2)中间期和3)晚期干性AMD。在这些阶段的任一个中，干性AMD也可以发展为湿性AMD。
湿性AMD(也称为新生血管性或渗出性AMD)与病理性后段新生血管相关。在渗出性AMD中发现的后段新生血管(PSNV)被表征为病理性脉络膜新生血管。从这个过程中形成的异常血管渗漏会破坏黄斑并损害视力，最终导致失明。
AMD的终末阶段的特征在于黄斑区中的神经感觉视网膜和下面的视网膜色素上皮细胞完全变性。AMD的晚期阶段可以再分为地图样萎缩(GA)和渗出性AMD。地图样萎缩的特征在于视网膜色素上皮细胞(RPE)的进行性萎缩。虽然GA通常被认为不如渗出性AMD严重，因为其发作不太突然，但迄今为止，尚没有治疗有效地停止或减缓其进展。
目前，干性AMD的治疗包括施用抗氧化剂维生素和/或锌。例如，美国国家眼科研究所(the National Eye Institute)的一项研究评定了一种包含维生素C、β-胡萝卜素、氧化锌和氧化铜的组合物。
湿性AMD的治疗也很欠缺。可用的药物疗法包括：贝伐单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0001911408770000031
美国加利福尼亚州基因泰克公司(Genentech,CA)、雷珠单抗(ranibizumab)(
Figure BDA0001911408770000032
美国加利福尼亚州基因泰克公司)、哌加他尼(pegaptanib)(
Figure BDA0001911408770000033
美国新泽西州博士伦公司(Bausch&Lomb,NJ))和阿柏西普(aflibercept)(
Figure BDA0001911408770000034
美国纽约州再生元公司(Regeneron,NY))。在每种情况下，将药物注射到眼睛中。可以每四到八周重复注射以维持药物的有益效果。具有阳性结果的药物可以部分恢复视力，因为血管收缩并且视网膜下的流体被吸收，从而允许视网膜细胞恢复一些功能。
尚缺乏用于治疗与AMD相关的黄斑水肿的药理学疗法。目前的护理标准是激光凝固法，该疗法用于稳定或消除黄斑水肿并延缓向更晚期疾病进展。激光凝固法可以通过破坏健康组织并从而降低代谢需求来减少视网膜缺血；其还可以调节各种细胞因子和营养因子的表达和产生。目前没有用于在干性AMD进入晚期阶段之后预防视力丧失的治疗。还没有用于预防干性AMD进展到晚期阶段的确定方法，除了通过避免和/或降低风险因素和使用膳食补充剂之外，这些方法不能保证终止AMD进展或不能依靠所述方法终止AMD进展。因此，需要可以治疗干性AMD并防止干性AMD向湿性AMD进展的治疗剂。
Grau,S.等人,(2006),J.Biol.Chem.,281(10):6124-6129和WO2012/078540(在其中表示为NVP-LB976)中公开了作为HTRA1的抑制剂的化合物(1-{3-环己基-2-[(萘-2-羰基)-氨基]-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酸[5-(3-环己基-脲基)-1-二羟基硼烷基-戊基]酰胺)。
除了AMD之外，许多出版物已经描述了HTRA1的潜在作用和疾病，包括视网膜血管瘤增生(Ohkuma,Y.,等人,(2014)Clin.Ophthalmol.,8:143-8)；黄斑区增生(foveomacularproliferation)(Chowers,I.等人,(2015)视网膜和眼科研究进展(Progress in Retinaland Eye Research),47:64-85)；肌肉骨骼疾病，包括骨关节炎、椎间盘变性类风湿性关节炎、肌肉萎缩和骨质疏松(Taiden,A.N.和Richards,P.J.(2013)Am.J.Pathology,182(5):1482-8)；以及关节内植入前自体软骨细胞的处理(Ollitrault,D.等人,(2015)组织工程(Tissue Engineering),C部分：方法(Part C Methods),21(2):133-47)。因此，HTRA1抑制剂可能在这些其它适应症中展示治疗益处。
发明内容
本公开涉及式I的新型杂环脯氨酰胺衍生物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药、包含式I化合物的药物组合物以及用于预防和治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。这些疾病包括但不限于干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。本公开的化合物是HTRA1的抑制剂，并且可用于预防和治疗由HTRA1介导(全部或部分)的疾病。本公开的化合物还可用于抑制眼睛中或关节炎或相关病症的位点中的HTRA1蛋白酶活性。
具体实施方式
在第一种实施方式中，本公开提供式(I)化合物：
Figure BDA0001911408770000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：
W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X选自：-O-、-S(O)p-和-N(C(O)OR6)-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-(CH2)0-6-芳基，
(b)-(CH2)0-6-杂芳基，
(c)任选地被苯基取代的-(CH2)0-6-C3-8环烷基，和
(d)任选地被苯基或氧代基取代的-(CH2)0-6-杂环基，
其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R2选自：
(a)-C3-8烷基，和
(b)-C0-6烷基-R5，
其中选项(a)和(b)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-S-C1-4烷基；
(viii)-NR7SO2C1-4烷基，和
(ix)-NR7C(O)OR7，
R3a是H，并且R3b选自：
(a)-H，
(b)-OH，
(c)-杂芳基，
(d)-O-杂芳基，
(e)-杂环，
(f)-芳基，和
(g)-O-芳基；
其中选项(c)和(d)的所述杂芳基、选项(e)的所述杂环和选项(f)和(g)的所述芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-(CH2)0-3-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-(CH2)0-3-SO2-C1-4烷基，
(vi)-(CH2)0-3-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；并且
其中选项(e)的杂环另外任选地被1至2个氧代基取代；或
R3a和R3b一起表示氧代基；
每个R4独立地选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
每个R5独立地选自：
(a)-C3-12环烷基，
(b)-芳基，
(c)-杂芳基，和
(d)-杂环基，
其中选项(a)至(d)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，和
(vii)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(v)和(vii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R6选自：
(a)-C1-6烷基，和
(b)-C0-6烷基-芳基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-杂芳基，
(f)-C0-6烷基-芳基，
(g)-C2-6烯基，和
(h)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(f)的烷基、选项(g)的烯基、选项(c)的环烷基和(h)的炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；并且
p为0、1或2。
在第二种实施方式中，对于第一种实施方式的化合物，R1选自：
(a)-芳基，和
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
在第三种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，
(c)-O-杂芳基，
(d)-杂环，
(e)-芳基，和
(f)-O-芳基；
其中选项(b)和(c)的所述杂芳基、选项(d)的所述杂环和选项(e)和(f)的所述芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中选项(d)的杂环另外任选地被1至2个氧代基取代；或
R3a和R3b一起表示氧代基。
在第四种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，
(c)-O-杂芳基，和
(d)-杂环，
其中选项(b)和(c)的杂芳基和选项(d)的杂环各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中选项(d)的杂环另外任选地被1至2个氧代基取代。
在第五种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R3b选自：
(a)-OH，
(b)
Figure BDA0001911408770000121
(c)-O-杂芳基，和
(d)
Figure BDA0001911408770000122
其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，并且HAr、选项(c)的杂芳基和Hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中Hcyl另外任选地被1至2个氧代基取代。
在第六种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R3b选自：
(a)
Figure BDA0001911408770000123
和
(b)
Figure BDA0001911408770000124
其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，并且HAr和Hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中Hcyl另外任选地被1至2个氧代基取代。
在第七种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R2是-C1-6烷基-R5，其中所述烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基。
在第八种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
在第九种实施方式中，对于前述实施方式中的任一种的化合物，W是-C(O)C(O)NR7R8。
在第十种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，X是-O-或-S(O)p-。
在第十一种实施方式中，第一种实施方式的化合物是具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001911408770000141
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：
W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X是-O-或-S(O)p-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-芳基，
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R3a是H，并且R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，
(c)-O-杂芳基，
(d)-杂环，
(e)-芳基，和
(f)-O-芳基；
其中选项(b)和(c)的杂芳基、选项(d)的杂环和选项(e)和(f)的芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中选项(d)的杂环另外任选地被1至2个氧代基取代；或
R3a和R3b一起表示氧代基；
R4选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-杂芳基，
(f)-C0-6烷基-芳基，
(g)-C2-6烯基，和
(h)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(f)的烷基、选项(g)的烯基、选项(c)的环烷基和(h)的炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
在第十二种实施方式中，对于第十一种实施方式中的具有式(Ia)的化合物，R3b选自：
(a)-OH，
(b)
Figure BDA0001911408770000181
(c)-O-杂芳基，和
(d)
Figure BDA0001911408770000182
其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，并且HAr、选项(c)的杂芳基和Hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中Hcyl另外任选地被1至2个氧代基取代。
在第十三种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(Ia)的化合物，R3b选自：
(a)
Figure BDA0001911408770000183
和
(b)
Figure BDA0001911408770000184
其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，并且HAr和Hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中Hcyl另外被1至2个氧代基取代。
在第十四种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(Ia)的化合物，W是-C(O)C(O)NH2。
在第十五种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(Ia)的化合物，Y是-C(O)-。
在第十六种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(Ia)的化合物，
W是-C(O)C(O)NH2；
Y是-C(O)-；并且
R3b选自：
(a)
Figure BDA0001911408770000191
和
(b)
Figure BDA0001911408770000192
其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，并且每个杂芳基和杂环任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
其中所述杂环另外被1至2个氧代基取代。
在第十七种实施方式中，第一种实施方式的化合物是具有式(Ib)的化合物：
Figure BDA0001911408770000201
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X选自：-O-、-S(O)p-和-N(C(O)OR6)-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-芳基，
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R2选自：
(a)-C3-8烷基，和
(b)-C0-6烷基-R5，
其中选项(a)和(b)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-S-C1-4烷基；
(viii)-NR7SO2C1-4烷基，和
(ix)-NR7C(O)OR7，
R4选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
R5选自：
(a)-C3-12环烷基，
(b)-芳基，
(c)-杂芳基，和
(d)-杂环基，
其中选项(a)至(d)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，和
(vii)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(v)和(vii)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R6选自：
(a)-C1-6烷基，和
(b)-C0-6烷基-芳基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-杂芳基，
(f)-C0-6烷基-芳基，
(g)-C2-6烯基，和
(h)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(f)的烷基、选项(g)的烯基、选项(c)的环烷基和(h)的炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
在第十八种实施方式中，对于第十七种实施方式的化合物，
R2是-C1-3烷基-R5，并且
R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
在第十九种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的具有式(Ib)的化合物，
W是-C(O)C(O)NH2；
X是-O-或-S(O)p-；并且
Y是-C(O)-。
在第二十种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，
R1选自：
(a)苯基，
(b)萘基，
(c)5或6元单环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；和
(d)8、9或10元稠合双环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；
其中选项(a)-(d)各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CONR7R8，
(iii)-S(O)p-C1-6烷基，
(iv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(v)-S(O)2NR7R8，
其中选项(iii)和(iv)的烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
在第二十一种实施方式中，对于前述实施方式中任一种的化合物，n和m各自为1，并且k为0。
在第二十二种实施方式中，第一种实施方式的化合物是具有式(Ic)的化合物：
Figure BDA0001911408770000251
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中
X是O或S(O)n；
R1选自：
(a)苯基，
(b)萘基，
(c)5或6元单环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；和
(d)8、9或10元稠合双环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；
其中选项(a)-(d)各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CONR7R8，
(iii)-S(O)p-C1-6烷基，
(iv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(v)-S(O)2NR7R8，
其中选项(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
在第二十三种实施方式中，对于第二十二种实施方式的化合物，R1选自萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基和异喹啉酮。
在第二十四种实施方式中，对于第二十二种实施方式的化合物，R1为任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CONR7R8，
(iii)-S(O)p-C1-6烷基，
(iv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(v)-S(O)2NR7R8，
其中选项(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
在第二十五种实施方式中，第一种实施方式的化合物选自：
4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(1-甲氧基-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2R)-3-环己基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(苯并呋喃-5-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-氟苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环戊基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2,2-二氟乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-氨磺酰基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(2-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(环丁基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(丙-2-炔-1-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(环丙基甲基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-苯基脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-2-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-环己基脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-1-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-苯甲基脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-(4-氰基苯基)脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3,4-二氟苯基磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢呋喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-苯甲酰胺基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(丙-2-炔-1-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(环丁基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(1-甲基环丙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(环丙基甲基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(四氢-2H-噻喃-4-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-溴苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氯-2,5-二氟苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3,4-二氯苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-6-羟基烟酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-羟基异喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-7-氯喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(螺[3.3]庚-2-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基-N-甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基-N-乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-2-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-((2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-((2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-((5-甲基异噁唑-3-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)硼酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在第二十六种实施方式中，本公开提供一种药物组合物，其包含第一种至第二十五种实施方式中任一种的化合物和药学上可接受的载体。
在第二十七种实施方式中，本发明提供一种预防或治疗眼睛疾病的方法，所述眼睛疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据第一种至第二十五种实施方式中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药或第二十六种实施方式的药物组合物。
在第二十八种实施方式中，对于第二十七种实施方式的方法，预防方法选自延迟疾病发作和降低产生眼睛疾病的风险，其中眼睛疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。
在第二十九种实施方式中，对于第二十七种实施方式的方法，治疗眼睛疾病的方法选自控制、缓解和减缓其进展，其中所述疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。
在第三十种实施方式中，对于第二十七种至第二十九种实施方式中任一种的方法，所述疾病是地图样萎缩。
在第三十一种实施方式中，本公开提供一种抑制眼睛中的HtrA1蛋白酶活性的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的第一种至第二十五种实施方式的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药或第二十六种实施方式的药物组合物。
实施方式的任何特征适用于本文鉴定的所有实施方式。此外，实施方式的任何特征可以以任何方式部分或整体地与本文所述的其它实施方式独立地组合，例如一个、两个或三个或更多个实施方式可以以整体或部分组合。此外，实施方式的任何特征对其它实施方式可以是任选的。方法的任何实施方式可以包含化合物的另一个实施方式，并且化合物的任何实施方式可以被配置以执行另一个实施方式的方法。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。除非另外说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公布申请和其它出版物通过引用以整体并入。除非另外说明，否则如果对于本文的术语存在多个定义，则以本章节中的定义为准。
术语“患者”包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、狗、猫和人。
术语“卤原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指饱和烃链，其可以是直链或支链，含有指定数量的碳原子。例如，C1-6烷基指示该基团中可以具有1至6个(包括1个和6个)碳原子。在一些实施方式中，烷基是C1-6烷基，其表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。符号表示法“C0-n烷基”指示不存在烷基部分，或存在具有1至n个碳原子的烷基部分。因此，例如，术语“C0-6烷基-R5”表示R5基团直接连接到母体部分，或在R5和母体部分之间存在1至6个碳原子的插入烷基；这种插入基团可以是例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤原子置换的烷基。在一些实施方式中，超过一个氢原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)被卤原子置换。在这些实施方式中，氢原子可以各自被相同的卤素(例如氟)置换，或氢原子可被不同的卤素(例如氟和氯)的组合置换。“卤代烷基”还包括其中所有氢已经被卤原子置换的烷基部分(在本文中有时称为全卤代烷基，例如全氟烷基，如三氟甲基)。
如本文所提及的，术语“烷氧基”是指式-O-(烷基)的基团。烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同样地，术语“硫代烷氧基”是指式-S-(烷基)的基团。术语“卤代烷氧基”和“硫代卤代烷氧基”分别指-O-(卤代烷基)和-S-(卤代烷基)。术语“巯基”是指-SH。
术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。烷基部分的一个碳用作芳烷基与另一个部分的连接点。“芳烷基”的非限制性实例包括苯甲基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
术语“烯基”是指含有指定数量的碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基可以包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-己烯基。在一些实施方式中，烯基是C2-6烯基。
术语“炔基”是指含有指定数量的碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基可以包括例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基和2-己炔基。在一些实施方式中，炔基是C2-6炔基。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示稳定的4、5、6或7元单环或稳定的6、7、8、9、10、11或12元双环杂环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个、优选最多三个选自N、O和S的杂原子组成的非芳族(即饱和或部分不饱和)环，其中氮和硫原子可以任选地被氧化为N-氧化物、亚砜或砜，并且其中氮原子可以任选地被季铵化。杂环可以通过环碳原子键合，或在存在的情况下，通过环氮原子键合。双环杂环系统可以是稠合、桥接或螺双环杂环系统。在一些实施方式中，杂环基是具有4至7个、优选4至6个环原子的单环，其中1或2个是独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方式中，杂环基是双环基团，并且在这种情况下，第二环可以是由碳原子和一至四个、优选最多三个独立地选自N、O和S的杂原子组成的芳族或非芳族环，或第二环可以是苯环，或如本文所定义的“环烷基”或“环烯基”。这些杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二噁烷、二氧戊环、六氢氮杂卓、咪唑烷、咪唑啉、二氢吲哚、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉(thiamorpholine)、四氢噻吩、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉(thiomorpholine)、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷、环丁砜、1,3-二氧戊环、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、四氢噻喃、四氢三嗪、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、六氢三嗪、四氢噁嗪、四氢嘧啶、全氢氮杂卓、全氢-1,4-二氮杂卓、全氢-1,4-氧氮杂卓、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、茛菪烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑和二氢苯并噻唑基以及其N-氧化物或砜或亚砜。
术语“环烷基”是指具有指定数量的环碳原子的完全饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。多环环烷基可以是稠合、桥接或螺环系统。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、十氢萘基、金刚烷基、螺戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、双环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、双环[4.2.0]辛基、双环[2.2.2]辛基和螺[3.5]壬基。在一些实施方式中，环烷基是单环C3-8环烷基。在其它实施方式中，环烷基是双环或三环C5-12环烷基。在其它实施方式中，环烷基是螺环C5-12环烷基。
术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。环碳(例如饱和或不饱和)是环烯基取代基的连结点。环烯基部分可包括例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。在一些实施方式中，环烯基是C4-10环烯基。在其它实施方式中，环烯基是C4-6环烯基。在一些实施方式中，环烯基是单环基团。在一些实施方式中，环烯基是双环基团。
如本文所用的术语“芳基”旨在意味着每个环中最多具有6个成员的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂芳基”表示稳定的5、6或7元单环或稳定的9或10元稠合双环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个、优选最多三个选自N、O和S的杂原子组成的芳族环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在“杂芳基”是双环基团的情况下，第二个环不必是芳族基团并且不需要包含杂原子。因此，双环“杂芳基”包括例如上文所定义的由碳原子和一至四个、优选最多三个杂原子组成的稳定的5或6元单环芳族环，该单环芳族环与苯环或如上文所定义的第二单环“杂芳基”或“杂环基”、“环烷基”或“环烯基”稠合。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并吡唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、异吲哚、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶如咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶以及其N-氧化物。
如本文所用的术语“酰基”是指通过去除酸的羟基部分而衍生自有机酸的那些基团。因此，酰基旨在包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
如本文所用的术语“稠合”是指两个环之间的连接，其中共用至少一个键(饱和或不饱和)的两个相邻原子是所述环共用的。例如，在以下结构中，环A和环B稠合
Figure BDA0001911408770000491
稠环结构的实例包括但不限于十氢萘、1H-吲哚、喹诺酮、色满、双环[2.1.0]戊烷和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯。
如本文所用的术语“桥接”是指其中两个环之间共用三个或更多个原子的连接。以下结构
Figure BDA0001911408770000492
是“桥接”环的实例，因为标出的原子在至少两个环之间共用。桥接环结构的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、金刚烷和降冰片烷。
如本文所用的术语“螺”是指两个环之间的连接，其中所述环仅共用一个原子。例如，在结构
Figure BDA0001911408770000493
中，环C和D通过螺连接来接合。螺连接的环结构的实例包括但不限于螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、螺[4.5]癸烷和2,6-二氧杂螺[3.3]庚烷。
对于上文定义的每个有机基团，任何原子可以任选地被例如一个或多个取代基取代。
除非另外规定，否则当用
Figure BDA0001911408770000501
描绘化学结构中的键时，意味着该键位于立体中心，其中该结构可具有根据用于命名对映异构体的Cahn-Ingold系统理解的S或R型构型。例如，该
Figure BDA0001911408770000502
表示法可以指示给定位置的键可以是
Figure BDA0001911408770000503
或
Figure BDA0001911408770000504
Figure BDA0001911408770000505
的存在并不将示例性化合物仅限于外消旋体，而是可以包括所有可能的立体构型。
应理解，在含有Y变量的结构式中，其中Y可以是-NHC(O)-，该基团是指单向的，即羰基与氮连接形成脲基。
术语“治疗”通常是指在病症已经形成之后，控制、缓解、改善、减缓所述病症的进展或消除所述病症。术语“预防”除了其习惯含义之外，还指延迟所述病症的发作，或降低产生所述病症或可以引起该病症的病程的风险，或减少病症的症状的复发。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或期望的临床结果的量。有效量可以在一次或多次施用中施用。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
化合物形式和盐
本公开化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此以外消旋体和外消旋混合物、对映异构体富集的混合物、单一对映异构体、独立的非对映异构体和非对映体混合物的形式存在。本公开化合物可以通过不对称中心的性质或通过限制性旋转来以异构体(例如对映异构体、非对映异构体)的形式存在。
还应理解，当本公开化合物中存在两个或更多个不对称中心时，示例性结构的数种非对映异构体和对映异构体通常是可能的，并且纯非对映异构体和纯对映异构体代表优选实施方式。纯立体异构体、纯非对映异构体、纯对映异构体和其混合物旨在属于本公开的范围。
本公开化合物的所有异构体，无论是分离的、纯的、部分纯的，还是外消旋混合物，都涵盖在本公开的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术完成。例如，可以通过色谱法或结晶将非对映异构体混合物分离成独立的异构体，并且可以通过手性相上色谱法或通过拆分将外消旋体分离成各个对映异构体。
本公开化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen；E)和顺式(zusammen；Z)异构体以及其混合物。本公开化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这些情况下，本公开明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能仅呈现单一互变异构形式。另外，当本公开中所用的术语涵盖可以互变异构的基团时，所有互变异构形式都明确地包括在该术语下。例如，羟基取代的杂芳基包括2-羟基吡啶以及2-吡啶酮、1-羟基异喹啉以及1-氧代-1,2-二氢异喹啉等。这些化合物的所有这些异构形式都明确地包括在本公开中。
适用时，本公开化合物包括化合物本身以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和它们的前药。出于本公开目的的盐优选是根据本公开化合物的药学上可接受的盐。还包括本身不适用于药物用途但可以用于例如分离或纯化根据本公开的化合物的盐。例如，可以在阴离子和本文所述化合物上带正电荷的取代基(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子和乙酸根离子。同样，还可以在阳离子和本文所述化合物上带负电荷的取代基(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲铵离子。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指其中母化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。当本公开化合物呈碱性时，药学上可接受的盐包括例如从无毒无机酸或有机酸形成的母化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括衍生自如下无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，硝酸等；和从如下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、葡糖酸、扁桃酸、粘液酸、泛酸、草酸、羟乙磺酸等。
当本公开化合物呈酸性时，可以从药学上可接受的无毒碱制备盐，所述碱包括无机和有机碱。可以制备的这些盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、三(羟基甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。
可以在以下书籍中找到合适的盐的清单：雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),第17版,美国宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(MackPublishing Company,Easton,Pa.),1985,第1418页；S.M.Berge等人,“药物盐(Pharmaceutical Salts)”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“药物盐：特性、选择和使用手册(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use.A Handbook)”；Wermuth,C.G.和Stahl,P.H.(编),瑞士苏黎世Verlag Helvetica Chimica Acta(Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich),2002[ISBN 3-906390-26-8]；所述文献各自通过引用以整体并入本文中。
本公开上下文中的溶剂化物是指根据本公开的化合物的如下形式，其通过与溶剂分子的化学计量配位形成固态或液态的复合物。水合物是特定形式的溶剂化物，其中配位是与水进行的。在本公开的上下文中，水合物是优选的溶剂化物。在“有机化学中的溶剂和溶剂作用(Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry)”；Reichardt,C.和Welton T.；约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),2011[ISBN:978-3-527-32473-6]中更详细地描述了溶剂化物的形成，其全部内容通过引用并入本文中。本领域普通技术人员能够识别本公开的溶剂化物。
本公开还涵盖根据本公开的化合物的所有合适的同位素变体，无论所述变体是否具有放射性。根据本公开的化合物的同位素变体应理解为是指如下化合物，其中根据本公开的化合物中的至少一个原子已被交换为具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一个原子。可以并入到根据本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。根据本公开的化合物的特定同位素变体，特别是并入了一个或多个放射性同位素的所述同位素变体，可以有益于例如检查体内作用机制或活性化合物分布。由于相对容易的制备性和检测性，特别是用3H、14C和/或18F同位素标记的化合物适用于这个目的。此外，同位素例如氘的并入由于化合物的更高代谢稳定性而可以产生特定的治疗益处，例如延长体内半衰期或减少所需的有效剂量。因此，根据本公开的化合物的这些修饰在一些情况下也可构成本公开的优选实施方式。在一些实施方式中，本文所述化合物的氢原子可以用氘原子置换。根据本公开的化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的工艺制备，例如通过下述方法和工作实施例中描述的方法，通过在其中使用特定试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰。
本公开的范围内包括式I化合物的前药。前药通常是药物前体，其在施用于受试者后通过某些过程如通过化学水解或代谢途径转化为活性物质或更具活性的物质。因此，在本公开的治疗方法中，术语“施用”化合物应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开、但在向患者施用后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗所描述的各种病症。例如“前药的设计(Design of Prodrugs)”H.Bundgaard编,爱思唯尔公司(Elsevier),1985(荷兰阿姆斯特丹市(Amsterdam,NL))中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。前药的实例包括羧酸基团的C1-6烷基酯和硼酸酯，其在向受试者施用后能够提供活性化合物。
式II说明了硼酸的酯：
Figure BDA0001911408770000541
其中：
Y1和Y2各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂环、芳基和杂芳基，或Y1和Y2连接在一起形成基团
Figure BDA0001911408770000542
其表示任选取代的其中碳原子可以被O、S或N-CH3代替的C2-6烷基、任选取代的C5-12环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。任选的取代基包括例如羟基、卤素和C1-3烷氧基。如本领域技术人员所理解的，波浪线描述了所示部分与母体分子连接的点。说明性硼酸酯为：
Figure BDA0001911408770000543
Y1和Y2还可以表示-B-O-B-以形成6元三氧杂三硼杂环己烷或-B-以形成4元二氧杂二硼杂环丁烷。
Figure BDA0001911408770000551
在一些实施方式中，其中式I的W是-C(O)C(O)NR7R8(酮酰胺)，可以将式I化合物制成前药。酮前药的实例包括但不限于酮亚胺、肟、缩醛胺、缩酮、半缩醛胺、半缩酮、硫缩酮、水合酮，所述前药在向受试者施用后能够提供活性化合物。式IIIa和IIIb说明了酮酰胺的羰基衍生物：
Figure BDA0001911408770000552
其中：
X1和X2各自独立地选自O、N和S；
Y1和Y2各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂环，或Y1和Y2连接在一起形成基团：
Figure BDA0001911408770000553
其中Y1和Y2形成任选取代的C2-6烷基或任选取代的杂环。任选的取代基包括例如羟基、卤素和C1-3烷氧基。
Y3是H、C1-4烷基、-OH或O-C1-4烷基。
说明性酮前药为：
Figure BDA0001911408770000561
药物组合物
如本文所用的术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分解离或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用获得的任何产品。因此，本公开的药物组合物涵盖通过混合本公开化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物与药学上可接受的载体来制备的任何组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指如下载体或佐剂，其可以与本公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药一起施用于患者，并且其在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不会破坏化合物的药理学活性并且是无毒的。
施用量取决于化合物制剂、施用途径等，并且通常在常规试验中凭经验确定，并且根据靶标、宿主和施用途径等必然会发生变化。通常，根据特定应用，单位剂量的制剂中的活性化合物的量可以从约1、3、10或30变化或调节为约30、100、300或1000mg。为方便起见，如果需要，可以将总日剂量分开并在一天中分数份施用。
用于注射的本公开药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些药物组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过包括延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。如果需要，并且为了更有效地分布，可以将化合物并入缓释或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。
作为可注射制剂的药物组合物可以通过如下方法灭菌，例如通过使用细菌截留过滤器进行过滤，或通过将灭菌剂并入无菌固体药物组合物形式，所述无菌固体药物组合物可以在临使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的本发明药物组合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体药物组合物用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的本发明药物组合物的固体剂型可以制备成具有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可以被配制为使得它们仅或优选在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。
适当时，活性化合物还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
用于口服施用的本发明药物组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服药物组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除活性化合物之外，本发明化合物的悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于体表施用本公开化合物或药物组合物的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂，软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
用于施用于眼睛的剂型包括溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳液、条、插入物如隐形眼镜和植入物，其可以体表施用、玻璃体内施用、眼周施用等。
用途
本公开涉及式I的新型杂环脯氨酰胺衍生物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药，其可用于年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的预防(例如延迟所述疾病的发作或降低所述疾病的产生风险)和治疗(例如控制、缓解或减缓所述疾病的进展)。这些疾病包括干性AMD；湿性AMD；地图样萎缩；糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；息肉状脉络膜血管病；糖尿病性黄斑水肿(DME)；其它视网膜病，如脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜新生血管性膜(CNVM)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、视网膜色素上皮细胞(RPE)肥大变化、视网膜色素上皮细胞萎缩性变化、视网膜脱离、脉络膜静脉阻塞、视网膜静脉阻塞、例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术后的角膜血管生成、由于缺氧引起的角膜血管生成(例如由长时间的隐形眼镜佩戴引起)、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿、视网膜内水肿、斯特格氏病(Stargardt disease)和视网膜或感光细胞变性。本文公开的本公开还涉及预防如下疾病、减缓如下疾病的进展和治疗如下疾病的方法：干性AMD；湿性AMD；以及地图样萎缩；糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；息肉状脉络膜血管病；糖尿病性黄斑水肿(DME)；其它视网膜病，如脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜新生血管性膜(CNVM)、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、视网膜色素上皮细胞(RPE)肥大变化、视网膜色素上皮细胞萎缩性变化、视网膜脱离、脉络膜静脉阻塞、视网膜静脉阻塞、例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术后的角膜血管生成、由于缺氧引起的角膜血管生成(例如由长时间的隐形眼镜佩戴引起)、结膜翼状胬肉、视网膜下水肿、视网膜内水肿、斯特格氏病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：施用治疗有效量的本公开化合物。本公开化合物是HTRA1的抑制剂。因此，本公开化合物可用于预防和治疗由HTRA1介导(全部或部分)的各种疾病。本公开化合物还可用于抑制眼睛和其它地方的HTRA1蛋白酶活性。由于本公开化合物的活性特征，它们特别适用于治疗和/或预防眼部病症，如年龄相关性黄斑变性(AMD)，如湿性AMD或干性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、斯特格氏病、脉络膜新生血管(CNV)和糖尿病性黄斑水肿(DME)。
另外，本公开的化合物可用于治疗其中可能涉及HTRA1的其它疾病，所述其它疾病包括视网膜血管瘤增生、黄斑区增生、肌肉骨骼疾病，所述肌肉骨骼疾病包括骨关节炎、椎间盘变性类风湿性关节炎、肌肉萎缩和骨质疏松，以及在关节内植入之前自体软骨细胞的处理。
施用
本文所述的化合物和组合物可以例如口服、肠胃外(例如皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾剂、体表、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、通过植入的储库、通过注射、皮下、腹膜内、经粘膜或在眼用制剂中施用，其剂量在每4至120小时约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如约0.01至约100mg/kg、约0.1至约100mg/kg、约1至约100mg/kg、约1至约10mg/kg)范围内，或根据特定药物、剂型和/或施用途径的要求。Freireich等人,Cancer Chemother.Rep.50,219-244(1966)描述了用于动物和人类的剂量的相互关系(以每平方米体表面积的毫克数计)。体表面积可以近似地从患者的身高和重量确定。参见例如科学表格(Scientific Tables),美国纽约州阿兹利市嘉基制药公司(Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.),537(1970)。在某些实施方式中，组合物通过口服施用或通过注射来施用。本文的方法涵盖施用有效量的化合物或化合物组合物来实现期望或所述的效果。通常，本公开的药物组合物每天施用约1至约6次，或者以连续输注形式施用。这种施用可用作长期或短期疗法。
可以需要比上述剂量更低或更高的剂量。用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病的处置以及治疗医师的判断。
剂型包括约0.001毫克至约2,000毫克(包括约0.001毫克至约1,000毫克、约0.001毫克至约500毫克、约0.01毫克至约250毫克、约0.01毫克至约100毫克、约0.05毫克至约50毫克和约0.1毫克至约25毫克)的如本文任何地方所定义的式I化合物(和/或本文所述的任何其它式的化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)。剂型还可以包括药学上可接受的载体和/或其它治疗剂。
关于眼用制剂，因为AMD和相关疾病(包括干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜的或感光细胞变性)主要折磨眼睛后部，所以局部施用如体表施用、经巩膜药物递送和玻璃体内施用可优于全身施用。玻璃体内施用可以进一步分为玻璃体内注射和玻璃体内植入。其中，玻璃体内注射似乎是最广泛使用的。利用玻璃体内注射的产品包括
Figure BDA0001911408770000611
(曲安奈德(triamcinoloneacetonide))、
Figure BDA0001911408770000612
(曲安奈德，美国德克萨斯州沃思堡市爱尔康公司(Alcon FortWorth,TX))、
Figure BDA0001911408770000613
(哌加他尼钠，美国纽约州罗切斯特市博士伦公司(Bausch andLomb,Rochester,NY))、
Figure BDA0001911408770000621
(雷珠单抗注射剂，美国加利福尼亚州南旧金山市基因泰克公司(Genentech,South San Francisco,CA))、
Figure BDA0001911408770000622
(地塞米松，美国加利福尼亚州尔湾市艾尔建公司(Allergan,Inc.,Irvine,CA))和
Figure BDA0001911408770000623
(醋酸氟轻松(flucinolone acetonide)，美国佐治亚州阿法乐特市Alimera科学公司(AlimeraSciences,Alpharetta,GA))。用于局部施用到眼睛后部的优选剂量范围为0.001mg至100mg(包括约0.01毫克至约500毫克、约0.05毫克至约250毫克、约0.05毫克至约100毫克、约0.1毫克至约50毫克、约0.1毫克至约25毫克和约0.1毫克至约10毫克)。关于眼用药物递送主题的参考文献包括：
Kompella U.B.等人,眼用药物递送的最新进展(Recent Advances inOphthalmic Drug Delivery),Ther.Deliv.2010 1(3):435-456；
Gaudana R.等人,眼用药物递送(Ocular Drug Delivery),AAPS Journal,第12卷,第3期:348-360(2010)；
Haghjou N.等人,用于治疗葡萄膜炎的持续释放眼内药物递送装置(SustainedRelease Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis),J.Ophthalmic Vis.Res.2011；6(4):317-329；
Kuno N.和Fujii S.眼用药物递送系统的最新进展(Recent Advances in OcularDrug Delivery Systems),聚合物(Polymers)(2011),3:193-221；
Patel A.等人,眼用药物递送系统概述(Ocular Drug Delivery Systems:AnOverview),World J.Pharmacol.(2013)2:47-64；
Morrison P.W.J.和Khutoryanskiy V.V.眼用药物递送进展(Advances inOphthalmic Drug Delivery),Ther.Deliv.(2014)5:1297-1315；
Chen H.眼用药物递送最新发展(Recent Developments in Ocular DrugDelivery),J.Drug Target(2015),23:597-604；所述文献都通过引用并入。
为了治疗和/或预防上述眼部病症，用于施用本公开化合物的优选途径是在眼部表面施用或通过眼用药物递送系统施用。眼内注射是施用适用于这种目的的本公开化合物的另一种方式。
可以使用被设计来将精确计量量的所需制剂引入眼内特定区室或组织(例如后房或视网膜)的套管或另一种侵入性装置通过注射来实现向眼内区域的递送。眼内注射可以是注射到玻璃体中(玻璃体内)、结膜下、眼后(眼球后)、巩膜中或特氏囊(Capsule ofTenon)下，并且可以是储库形式。也涵盖其它眼内施用途径和注射部位和形式，并且其属于本公开的范围。
根据本公开的化合物可以以本领域技术人员已知的方式配制，以便向眼睛后部提供足够的递送，该递送可以通过定期给药，如用滴眼剂，或通过使用递送系统提供根据本公开化合物的控制释放如缓慢释放来进行。
用于本公开化合物的优选眼用制剂包括液滴、液体洗剂、喷雾剂、软膏或凝胶形式的这些化合物与适用于制备和使用这些施用形式的赋形剂混合的水溶液、悬浮液或凝胶。或者，可以通过本领域已知的脂质体或其它眼用递送系统将本公开化合物施用于眼睛。
可以通过治疗眼睛疾病的领域中的技术人员已知的任何合适方法来确定适当的剂量水平。优选地，以每天1至4次的频率施用活性物质以进行体表施用，或者如果使用药物递送系统则降低频率。通常，欲用于体表施用的眼用制剂含有约0.001％至10％的浓度范围的活性成分。
然而，可以改变本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时间过程，以便获得有效实现对于特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。因此，在适当时可能需要偏离所述量，特别是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和一般健康状况、施用途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质以及进行施用的时间或间隔。因此，在一些情况下，以低于上述最小量进行控制可能是令人满意的，而在其它情况下，必须超过所述上限。如果施用量较大，可以适当地将这些量分成一天内的多次独立剂量。
一方面，本公开化合物可以与一种或多种其它药剂共同施用。所述其它药剂包括但不限于
Figure BDA0001911408770000641
(酮咯酸氨丁三醇眼用溶液)、
Figure BDA0001911408770000642
(马来酸非尼拉敏-盐酸萘唑啉(pheniramine maleate-naphazoline HCl)，眼用溶液)、
Figure BDA0001911408770000643
(盐酸利多卡因(lidocaine HCl)眼用凝胶)、
Figure BDA0001911408770000644
(吡嘧司特钾(pemirolast potassium)眼用溶液)、
Figure BDA0001911408770000645
(酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)眼用溶液)、
Figure BDA0001911408770000646
(苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)眼用溶液)、
Figure BDA0001911408770000647
(贝西沙星(besifloxacin)的眼用悬浮液)、
Figure BDA0001911408770000648
(盐酸左倍他洛尔(levobetaxolol HCl)眼用悬浮液)、
Figure BDA0001911408770000649
(盐酸多佐胺-马来酸噻吗洛尔(dorzolamide HCl-timolol maleate)，眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006410
(盐酸半胱胺眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006411
(二氟泼尼酯(difluprednate)眼用乳液)、
Figure BDA00019114087700006412
(阿柏西普玻璃体内注射)、
Figure BDA00019114087700006413
(奥克纤溶酶(ocriplasmin)玻璃体内注射剂)、
Figure BDA00019114087700006414
(依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)眼用悬浮液)、
Figure BDA00019114087700006415
(雷珠单抗注射剂)、
Figure BDA00019114087700006416
(比马前列素眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006417
(哌加他尼玻璃体内注射剂)、
Figure BDA00019114087700006418
(氧氟沙星(ofloxacin)眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006419
(苯肾上腺素和酮咯酸注射剂)、
Figure BDA00019114087700006420
(地塞米松玻璃体内植入物)、
Figure BDA00019114087700006421
(左氧氟沙星(levofloxacin)眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006422
(乌诺前列酮异丙酯眼用溶液0.15％)、
Figure BDA00019114087700006423
(环孢菌素眼用乳液)、
Figure BDA00019114087700006424
(盐酸毛果芸香碱片剂)、
Figure BDA00019114087700006425
(曲伏前列素(travoprost)眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006426
(盐酸缬更昔洛韦片剂和口服溶液)、
Figure BDA00019114087700006427
(西多福韦(cidofovir)片剂)、
Figure BDA00019114087700006428
(维替洛芬(verteporfin)注射剂)、
Figure BDA00019114087700006429
(更昔洛韦植入物)、
Figure BDA00019114087700006430
(福米韦生(fomivirsen)注射剂)、
Figure BDA00019114087700006431
(他氟前列素(tafluprost)眼用溶液)、
Figure BDA00019114087700006432
(更昔洛韦眼用凝胶)和
Figure BDA00019114087700006433
(加替沙星(gatifloxacin)眼用溶液)。此外，本公开化合物可以与一种或多种VEGF介导的血管生成的抑制剂共同施用，所述抑制剂如ACTB-1003(中国亿腾医药公司(Edding Pharm,CN))、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、贝伐单抗、贝伐西尼(bevasiranib)、BMS-690514(美国纽约州百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb(BMS),NY))、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、CT-322(美国马萨诸塞州Adnexus/BMS公司(Adnexus/BMS,MA))、多韦替尼(dovitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、福瑞替尼(foretinib)、KH-902/康柏西普(conbercept)(在中国批准用于渗出性黄斑变性)、利尼伐尼(linifanib)、MGCD-265(美国加利福尼亚州Mirati Therapeutics公司(Mirati Therapeutics,CA))、莫替沙尼(motesanib)、艾帕替德(elpamotide)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼、雷珠单抗、瑞戈非尼(regorafenib)、如斯他林(ruboxystaurin)、索拉非尼(sorafenib)、SU-14813(美国康涅狄格州辉瑞公司(Pfizer,CT))、舒尼替尼(sunitinib)、特拉替尼(telatinib)、TG-100801、替沃扎尼(tivozanib)、TSU-68(日本大鹏药品工业(Taiho Pharmaceuticals,JP))、凡德他尼(vandetanib)、瓦格特夫(vargatef)、瓦他拉尼(vatalanib)和
Figure BDA0001911408770000651
(卡博替尼(cabozantinib)片剂，美国加利福尼亚州Exelixis公司(Exelixis，CA))，或与其它信号转导通路的抑制剂共同施用，所述抑制剂如双硫仑(disulfiram)、芬维A胺(fenretinide)、美卡拉明(mecamylamine)、PF-04523655(美国康涅狄格州辉瑞公司)、松普斯珠单抗(sonepcizumab)、坦度螺酮(tandospirone)和伏洛昔单抗(volociximab)。
可用于共同施用的其它药剂包括：已知的维生素和抗氧化剂，如AREDS/AREDS2(年龄相关性眼睛疾病研究/研究2中所用的补充剂，美国国家眼科研究所)、ω-3脂肪酸、叶黄素、玉米黄质、维生素A；视觉循环调节剂，如伊密司他(emixustat)(ACU-4429，美国华盛顿州Acucela公司(Acucela,WA))；抗炎剂，如
Figure BDA0001911408770000652
(醋酸氟轻松)、西罗莫司(sirolimus)、
Figure BDA0001911408770000653
(曲安奈德)；补充调节剂，如拉帕丽珠单抗(lampalizumab)、
Figure BDA0001911408770000654
(依库珠单抗(eculizumab)，美国康涅狄格州亚力兄公司(Alexion,CT))；淀粉样蛋白调节剂，如GSK933776(美国宾夕法尼亚州葛兰素史克公司(GlaxosmithKline,PA))、RN6G(PF-04382923，美国康涅狄格州辉瑞公司)，以及血小板衍生的生长因子调节剂，如Fovista(匹格拉尼(pegpleranib)，美国纽约州Ophthotech公司(Ophthotech,NY))。
在某些实施方式中，其它药剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开化合物(例如一种或多种式(I)化合物和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)分别施用(例如依序；按不同的重叠时间表)。在其它实施方式中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开化合物在单一组合物中混合在一起。在另一个实施方式中，这些药剂可以作为单独的剂量给予，其在与施用一种或多种式(I)化合物(和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)大致相同的时间施用(例如与施用一种或多种式(I)化合物(和/或任何其它式的化合物，包括其任何亚属或特定化合物)同时)。当本公开的组合物包括本文所述的式的化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合时，化合物和其它药剂两者都可以以在单一疗法方案中通常施用剂量的约1至100％的剂量水平存在，并且更优选地约5至95％。
本公开的组合物可以含有药学上可接受的任何常规的无毒载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。
本公开的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散体和溶液。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和/或乳液时，可将活性成分悬浮或溶解在油相中，接着与乳化剂和/或悬浮剂组合。需要时，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
生物学功能
本公开的效用可以通过以下方法中的一种或多种或本领域已知的其它方法来证明：
全长HTRA1测定
在二甲亚砜(DMSO)中制备从1000μM到0.051μM的测试化合物的连续稀释液(1/3)。接着将来自各稀释液的2μL溶液添加到白色非结合96孔板中的100μL 4nM全长人类His-HTRA1的测定缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，200mM NaCl和0.25％3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸酯或CHAPS)中。将测定溶液在振荡板上混合5秒并在室温下温育10分钟。将含Mca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OH三氟乙酸盐)(Mca＝7-甲氧基香豆素-4-乙酸；Dnp＝二硝基苯基)(5μM)的100μL测定缓冲液添加到测定溶液中。将反应混合物在振荡板上振荡5秒，并通过分光荧光测定法(美国加利福尼亚州分子仪器公司(MolecularDevices,CA)的SpectraMax M3)监测Mca-H2OPT的裂解10分钟(Exλ＝330nm；Emλ＝420nm)。通过将值拟合到用于确定剂量反应曲线的标准数学模型来计算抑制百分比。
Figure BDA0001911408770000671
Figure BDA0001911408770000681
Figure BDA0001911408770000691
Figure BDA0001911408770000701
Figure BDA0001911408770000711
Figure BDA0001911408770000721
Figure BDA0001911408770000731
合成
用于合成的起始材料从商业来源合成或获得，诸如但不限于西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、Fluka、Acros Organics、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)、Enamine、药石公司(PharmaBlock)、VWR Scientific等。反相和正相色谱柱购自美国内布拉斯加州TeledyneISCO公司(Teledyne ISCO,Inc.,NE)，并且Isolute相分离器购自美国北卡罗莱纳州拜泰齐公司(Biotage,NC)。利用适当氘化溶剂使用Varian Mercury 300MHz光谱仪进行核磁共振(NMR)分析。使用具有QDA MS检测器的Waters Acquity UPLC，使用Waters C18BEH 1.7μM,2.1×50mm柱，用95:5至0:100H2O:MeCN+0.1％甲酸以0.6mL/min的流速洗脱3.5分钟来进行LCMS分析。设置QDA MS检测器以在100-1200道尔顿范围内的正和负模式离子下扫描。用于制备化合物的一般方法可以通过使用适当的试剂和条件进行修改，以引入本文提供的结构中存在的各种部分。
缩写
ACN 乙腈
aq. 水溶液
Bn 苯甲基
BnNH2 苯甲胺
Boc 叔丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
C 摄氏度
conc. 浓
Cp*RuCl(Ph3P)2 氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II)
d 天
DCM 二氯甲烷或亚甲基氯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
g 克
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三唑
IBX 2-碘酰基苯甲酸
L 升
LAH 氢化锂铝
LC-MS 液相色谱质谱
M 摩尔浓度
mCPBA 间氯过氧基苯甲酸
MeOH 甲醇
min 分钟
mg 毫克
mmol 毫摩尔
Ms 甲磺酰基
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁醚
N 当量浓度
PCy3HBF4 三环己基膦四氟硼酸盐
Pd/C 钯/碳
iPr 异丙基
iPr2EtN或iPr2NEt 二异丙基乙胺或许尼希氏碱(Hunig's base)
iPrOH 异丙醇
PyAOP (7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
sat. 饱和
TEA或Et3N 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
μl 微升
wt 重量
X-Phos G2 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
一般合成方案
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以如以下一般合成方案中所概述的那样制备。这些化合物可以视为由如以下一般结构所示的四个单元组成：A-R1-Y基团，B-α-氨基酰基，C-脯氨酰基和D-
氨基杂环基；并且下文使用这种简写符号来指代这些单元和其各种组合。除非另外规定，否则一般结构和合成方案中的所有变量均如权利要求书中所定义；三唑取代基R是杂芳基的取代基，如权利要求书中所定义。
一般结构
Figure BDA0001911408770000761
方法I：合成氨基杂环2-羟基乙酰胺(I-6，D)
使用还原剂如LAH将适当保护(例如Boc保护)的氨基杂环羧酸(I-1)还原成相应的醇(I-2)，接着用例如DMP氧化，得到氨基杂环醛(I-3)。或者，使保护的氨基杂环羧酸(I-1)与N,O-二甲基羟基胺偶联，并使用例如LAH将所得的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(I-7)还原，得到相应的氨基杂环醛(I-3)。用KCN和NaHSO3处理醛，得到所需的羟腈(I-4)，接着可以使用标准的碱性条件如K2CO3/H2O2或脲过氧化氢/K2CO3(类似于Li,Yun-Long等人,PCTInt.Appl.2015191677,2015年12月17日中的方法)将其水解成保护的羟基乙酰胺(I-5)。接着去除羟基乙酰胺(I-5)的保护基(例如对于Boc，使用HCl)，得到氨基杂环2-羟基乙酰胺(I-6，D)。或者，可以使用浓HCl水解羟腈(I-4)，一步得到去除保护基的氨基杂环2-羟基乙酰胺(I-6)。
Figure BDA0001911408770000771
使用许多氧化剂如DMP或IBX将含有环醚、环砜或环酰胺的羟基酰胺氧化成相应的酮酰胺。含有硫醚的羟基酰胺需要保护硫化物(例如通过添加化学计量的Pd/C或乙酸铜(II))以避免硫醚氧化成相应的亚砜。
方法II：合成4-三唑基脯氨酸中间体(II-5，B-C)
用MsCl将保护的4-羟基脯氨酸酯(II-1)的醇部分转化为甲磺酸酯，接着与NaN3反应，得到4-叠氮基脯氨酸(II-2)。在金属催化作用存在下用取代的乙炔处理叠氮化物中间体，得到三唑加合物(II-3；参见Boren,B.C.等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,8923-8930和Himo,F.等人,J.Am.Chem.Soc.2005,127,210-216)。去除脯氨酸环氮的保护基，接着使用标准的酰胺偶联条件与另一种适当保护的氨基酸偶联，得到三唑基脯氨酸(II-4)。在标准的碱性条件如LiOH下水解酯，得到三唑基脯氨酸中间体(II-5，B-C)。
Figure BDA0001911408770000781
方法III：合成4-三唑基脯氨酸中间体(III-3，A-B-C)
或者，可以用HCl直接去除叠氮基脯氨酸衍生物(II-2)的保护基，接着使用标准的酰胺偶联条件与适当保护的氨基酸偶联，形成叠氮基脯氨酸中间体(III-1)。用HCl去除保护基，接着使用标准的酰胺偶联条件与羧酸(或等效物)反应，得到N-酰基叠氮基脯氨酸中间体(III-2)。使用如以上Boren,B.C.或以上Himo,F.中的金属催化剂，使这种叠氮化物与取代的乙炔发生[3+2]环加成反应，接着在标准的碱性条件如LiOH下水解，得到相应的三唑基脯氨酸中间体(III-3，A-B-C)。
Figure BDA0001911408770000782
方法IV：合成杂环酮酰胺中间体(IV-3，B-C-D)
使用标准的酰胺偶联程序使保护的B-C三唑基脯氨酸(II-5)与氨基杂环2-羟基丙酰胺(I-6，D)偶联，得到保护的羟基酰胺中间体(IV-1)。氧化羟基酰胺(IV-1)，得到相应的酮酰胺(IV-2)。可以使用氧化剂如DMP或IBX将含有环醚、环砜或环酰胺的羟基酰胺氧化成相应的酮酰胺。对于含有硫醚的羟基酰胺，添加化学计量量的Pd/C或乙酸铜(II)以避免硫醚氧化成相应的亚砜。使用HCl去除Boc基团，得到氨基酮酰胺(IV-3，B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000791
方法V：合成产物酮酰胺(V-1，B-C-D至A-B-C-D)
可以使用标准程序使B-C-D氨基酮酰胺(IV-3)与羧酸、酰氯、磺酰氯或异氰酸酯偶联以形成酰胺连接、磺酰胺连接或脲连接的酮酰胺(V-1，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000792
方法VI：合成产物酮酰胺(VI-2，A-B-C至A-B-C-D)
可以使用标准的酰胺偶联条件使三唑基脯氨酸羧酸(III-3，A-B-C)与氨基羟基酰胺(I-6，D)偶合，得到相应的羟基酰胺(VI-1)，其可如方法IV中所述被氧化，得到酮酰胺(VI-2，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000801
方法VII：合成羟基脯氨酸(VII-5，A-B-C-D)
可以使用标准酰胺偶联程序使4-羟基脯氨酸甲酯与保护的氨基酸偶联，得到相应的Boc保护的羟基脯氨酸酯(VII-1，B-C)。可以使用标准的去保护方法使保护基裂解(例如对于Boc，可以通过HCl实现去保护)，并且可以使用标准条件使所得的氨基酯与酰氯或羧酸反应，得到羟基脯氨酸酯(VII-2，A-B-C)。使用碱性方案如LiOH或NaOH在THF/MeOH中水解该酯，得到羧酸(VII-3)，接着将其与氨基杂环2-羟基乙酰胺(I-6，D)偶联，得到羟基酰胺(VII-4)。如方法IV中所述氧化羟基酰胺，得到羟基脯氨酸酮酰胺(VII-5，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000811
方法VIII：合成杂环取代的脯氨酸(VIII-1和VIII-2，A-B-C-D)
可以通过标准的Mitsunobu条件如DEAD/Ph3P使羟基脯氨酸酮酰胺(VII-5)与各种杂芳族或羟基杂芳族偶联，分别得到相应的4-杂芳族和杂芳族醚脯氨酸衍生物(VIII-1)和(VIII-2)(A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000821
方法IX：合成酮脯氨酸脯氨酸(IX-1，A-B-C-D)
可以使用标准的氧化程序如DMP将羟基脯氨酸酮酰胺(VII-5)氧化，得到相应的4-酮脯氨酸衍生物(IX-1，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000822
方法X：合成芳基/杂芳基脯氨酸(X-3，A-B-C-D)
在碱存在下，使用三氟甲磺酸酐将酮脯氨酸(IX-1)转化为烯醇三氟甲磺酸酯(X-1)。可以使用标准的交叉偶联条件如钯催化作用使这种烯醇三氟甲磺酸酯与相应的芳基或杂芳基硼酸偶联，形成芳基或杂芳基脯氨酸(X-2)。可以使用RhCl(PPh3)3(Wilkinson催化剂)选择性地还原所得烯烃，得到芳基或杂芳基脯氨酸衍生物(X-3，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000831
方法XI：合成杂环硼酸(XI-5，A-B-C-D)
可以使用Nitta,A.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5435的方法由相应的酮制备磺酰胺(XI-1)。使用Ellman,J.等人,J.Org.Chem.2014,79,3671的方法将这种磺酰胺转化为相应的硼酸酯(XI-2)。使用标准程序如HCl去除磺酰胺基的保护基，得到氨基硼酸酯(XI-3)。使用标准的酰胺偶联程序使氨基硼酸酯与羧酸(A-B-C-OH)偶联，得到充分合成的硼酸酯(XI-4)。使用标准的酸性方法如HCl/异丁烷硼酸去除硼酸酯的保护基，得到相应的硼酸(XI-5，A-B-C-D)。
Figure BDA0001911408770000841
制备中间体
中间体A：4-氨基-4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯盐酸盐
Figure BDA0001911408770000842
步骤1：制备4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1)
向1-((苯甲氧基)羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-甲酸(美国宾夕法尼亚州爱斯特公司(AstaTech,PA)，目录号66729)在DMA(22mL)中的溶液(4.5g，11.9mmol)中添加EDC(3.4g，17.8mmol)、HOAt(0.6M的DMF溶液，3.96mL，2.38mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.32g，23.8mmol)和二异丙基乙胺(6.2mL，35.7mmol)。在35℃下搅拌反应混合物3小时，此时再添加一定量的二异丙基乙胺(3.1mL，17.9mmol)和EDC(152mg，0.79mmol)，并在35℃下再搅拌混合物2小时。接着用水(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释混合物，并用EtOAc(2×200mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤合并的萃取物，并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用0-60％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化所得残余物。通过TLC使用EtOAc/DCM(3/7)监测洗脱级份。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)
向加有LAH(275mg，7.24mmol)的250mL圆底烧瓶中添加THF(30mL)，并将悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃后维持5分钟。通过加料漏斗用化合物1(3.05g，7.24mmol)在THF(60mL)中的溶液处理这种悬浮液，并在-78℃下搅拌所得混合物。2小时后，用10％NaHSO4水溶液(22mL)在10分钟内逐滴淬灭反应混合物。移除冷却浴，并在23℃下搅拌混合物。14小时后，在减压下浓缩混合物，并用Et2O(2×100mL)萃取所得水性混合物。依序用0.1N HCl(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤合并的萃取物。用MgSO4干燥这种溶液，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化所得残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤3：制备4-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)
在10分钟内向在冰浴中冷却至0℃的化合物2(2.31g，6.38mmol)在二噁烷(24mL)中的溶液中添加40％NaHSO3水溶液(6.07mL，23.6mmol)。持续再搅拌10分钟，并用KCN(1.54g，23.6mmol)在水(8.7mL)中的溶液处理所得混合物。再搅拌这种混合物30分钟，接着移除冷却浴并在23℃下搅拌混合物。2小时后，用EtOAc(100+75mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤4：制备4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)-4-(叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4)
向在冰浴中冷却至0℃的化合物3(1.0g，2.57mmol)在DMSO(8mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加K2CO3(177mg，1.28mmol)，并搅拌混合物10分钟。在15分钟内向这种混合物中分批添加脲过氧化氢(1.21g，12.85mmol)。再在0℃下搅拌这种混合物10分钟，接着升温至23℃。6小时后，用水(50mL)稀释混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。依序用10％Na2S2O3水溶液(10mL)和盐水(20mL)洗涤合并的萃取物。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(400g，硅胶)用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种油。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤5：制备4-氨基-4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯盐酸盐
向化合物4(200mg，0.49mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(2mL，8mmol)，并使混合物在23℃下静置。1小时后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。
中间体B：2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001911408770000871
步骤1：制备(4-甲酰基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)
向氮气下并在冰浴中冷却至0℃的(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中国药石公司(PharmaBlock,CN)，目录号PBU0380)(8.0g，34.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(16.1g，38mmol)和NaHCO3(4.4g，51.9mmol)。在0℃下搅拌所得白色悬浮液。通过TLC(己烷/EtOAc 8:2)监测反应，1.5小时后用饱和Na2S2O3(100mL)水溶液淬灭并在23℃下搅拌。1小时后，通过硅藻土过滤白色固体，并将滤垫用DCM(2×50mL)洗涤。分配滤液并用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤2：制备(4-(氰基(羟基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6)
将化合物5(34.6mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，并依序添加KCN(4.5g，69mmol)和40％NaHSO3水溶液(18mL，69mmol)。在0℃下搅拌1小时后，去除冷却浴并在23℃下搅拌反应物。18小时后，用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(3×75mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用5-60％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤3：制备2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙酰胺
向化合物6(3.80g，17.8mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(20mL，80mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，在减压下浓缩混合物并在高真空下干燥残余物，得到去除Boc保护基的粗中间体。将这种黄色固体溶解于浓HCl(50mL)中，并在23℃下搅拌。通过LC-MS监测反应物。6小时后，在减压下浓缩混合物，并将残余物进一步与MeOH共沸以去除残余的水和HCl。将这种残余物溶解于MeOH(10mL)中并用1M NaOH水溶液处理至pH>10。在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法使用RediSep柱(100g，硅胶)用含有0.1％TEA的0-25％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化。通过TLC，使用MeOH:DCM(8:2)并通过KMnO4染色进行显现来监测洗脱级份。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色泡沫状的标题化合物。
中间体C：2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770000881
步骤1：制备(3-甲酰基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)
以与化合物5类似的方式使用(3-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(药石公司目录号PB05450)制备标题化合物。
步骤2：制备(3-(氰基(羟基)甲基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8)
以与化合物6类似的方式使用化合物7制备标题化合物。
步骤3：制备(3-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9)
以与化合物4类似的方式使用化合物8制备标题化合物。
步骤4：制备2-(3-氨基四氢呋喃-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
以与中间体A类似的方式使用化合物9制备标题化合物。
中间体D：2-(4-氨基氧杂环庚烷-4-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770000891
步骤1：制备(4-(羟基甲基)氧杂环庚烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10)
向(4-氨基氧杂环庚烷-4-基)甲醇盐酸盐(Enamine目录号2015-0049381A)(1.1g，6.06mmol)在DMF(7mL)中的溶液中添加Boc2O(1.6g，7.27mmol)和TEA(1.7mL，12.1mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。2小时后，用咪唑(50mg)处理混合物以淬灭残余的酸酐，接着在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(20mL)萃取水层。用1M HCl(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤2-5：制备2-(4-氨基氧杂环庚烷-4-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐以与中间体C类似的方式使用化合物10制备标题化合物。
中间体E：2-(4-氨基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001911408770000901
步骤1：制备(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(14)
向4-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸(美国南卡罗来纳州OakwoodProducts公司(Oakwood Products,SC)，目录号300359)(20.5g，78.5mmol)在DMA(200mL)中的溶液中添加HATU(35.8g，94.1mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。5分钟后，将混合物在冰浴中冷却至0℃，用iPr2EtN(13.7mL，78.5mmol)处理并搅拌5分钟。之后，添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(15.3g，157mmol)，再添加iPr2EtN(27.3mL，157mmol)并在23℃下搅拌反应混合物。20小时后，添加水(500mL)并用EtOAc(2×500mL)萃取混合物。依序用1M HCl水溶液(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。通过TLC(EtOAc:己烷1:1，通过KMnO4显现)来监测洗脱级份。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：制备(4-甲酰基四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(15)
在10分钟内，向在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃的化合物14(3.05g，7.24mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批添加LAH(1.41g，37.1mmol)。完成添加后，去除干冰/丙酮浴，并在0℃下在冰浴中搅拌。30分钟后，将混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并以维持内部温度低于-50℃的速率小心添加NaHSO3·H2O(5.12g，37.1mmol)在水(36.9mL)中溶液。完成添加后，将干冰/丙酮浴更换为冰浴，搅拌混合物20分钟，接着去除冰浴并在23℃下搅拌30分钟。向这种悬浮液中添加Et2O(200mL)并继续搅拌。20分钟后，将这种悬浮液通过硅藻土过滤，并用EtOAc(200mL)洗涤塞子。用盐水(50mL)洗涤合并的滤液，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化所得残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤3：制备(4-(氰基(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16)
向在冰浴中冷却至0℃的化合物15(5.39g，22.0mmol)在二噁烷(65mL)中溶液中添加40％NaHSO4·H2O的水溶液(22.6mL，87.9mmol)，并搅拌溶液15分钟。向这种混合物中添加KCN(5.7g，87.9mmol)在水(33mL)中的溶液，将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在23℃下搅拌18小时。使这种溶液在EtOAc(40mL)和盐水(40mL)之间分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤4：制备2-(4-氨基四氢-2H-噻喃-4-基)-2-羟基乙酰胺
以与中间体B步骤3类似的方式使用化合物16(6.79g，22mmol)制备标题化合物，并获得呈白色固体状的该标题化合物。
中间体F：2-(3-氨基四氢噻吩-3-基)-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0001911408770000921
步骤1：制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢噻吩-3-甲酸(17)
向3-氨基四氢噻吩-3-甲酸盐酸盐(美国宾夕法尼亚州J&WPharmLab公司(J&WPharmLab,PA)，目录号78301265)(3.0g，16.3mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(48.9mL，48.9mmol)和Boc2O(7.13g，32.6mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。3天后，将混合物用1M HCl水溶液(50mL，50mmol)酸化(pH＝1-2)，并用EtOAc(2×100mL)萃取。在减压下浓缩合并的萃取物，并通过柱色谱法使用RediSep柱(40g，硅胶)用20-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2-5：制备2-(3-氨基四氢噻吩-3-基)-2-羟基乙酰胺
以与中间体E步骤1-4类似的方式从化合物17开始制备标题化合物。
中间体G：2-(3-氨基四氢-2H-噻喃-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770000931
步骤1：制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)四氢-2H-噻喃-3-甲酸(21)
以与化合物10类似的方式使用3-氨基四氢-2H-噻喃-3-甲酸盐酸盐制备标题化合物。
步骤2：制备(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)四氢-2H-噻喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22)
以与化合物14类似的方式使用化合物21制备标题化合物。
步骤3：制备(3-甲酰基四氢-2H-噻喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(23)
以与化合物15类似的方式使用化合物22制备标题化合物。
步骤4：制备(3-(氰基(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(24)
以与化合物16类似的方式使用化合物23制备该化合物。
步骤5：制备(3-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25)
以与化合物4类似的方式使用化合物24制备标题化合物。
步骤6：制备2-(3-氨基四氢-2H-噻喃-3-基)-2-羟基乙酰胺盐酸盐
以与中间体A步骤5类似的方式使用化合物25制备标题化合物。
中间体H：(2S,4S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001911408770000941
步骤1：制备(2S,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(26)
向配备有大搅拌棒并在氮气下的2L圆底烧瓶中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(100.0g，0.4mol)和DCM(800mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃，一次性添加三乙胺(182g，1.8mol)，接着逐滴添加甲磺酰氯(103g，0.9mol)。在0℃下搅拌所得混合物1小时，接着升温至23℃并搅拌18小时。TLC分析显示醇起始材料完全转化。通过将混合物倒入水(2.0L)中淬灭反应物，并用DCM(3×1.0L)萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液(1.0L)、水(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。将这种黄色油状物(130g)不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2：制备(2S,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(27)
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的3L圆底烧瓶中添加化合物26(143g，442mmol)、叠氮化钠(53g，804mmol)和DMF(900mL)。将溶液加热至70℃后维持18小时。将反应混合物物冷却至23℃，倒入水(2.0L)中并用MTBE(3×1L)萃取。用水(5×1.0L)、盐水(2×1.0L)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油状的标题化合物(98g)。
步骤3：制备(2S,4S)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(28)
将化合物27(43mL，440mmol，2.0当量)、Cp*RuCl(PPh3)2(Strem目录号44-0117)(8.8g，11mmol，0.05当量)和1,4-二噁烷(500mL)的溶液加入1L圆底烧瓶中。将溶液用稳定的氮气流鼓泡1小时，并且反应混合物的颜色从黄色变成深棕色。将反应混合物加热至70℃后维持15小时，接着冷却至23℃。在减压下浓缩混合物以去除绝大部分二噁烷，将所得油状物直接加载到硅胶柱(1kg)上，并通过柱色谱法用2-4％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(67g)。
步骤4：制备(2S,4S)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(29)
将化合物28(98g，277mmol)、MeOH(400mL)和甲醇的HCl溶液(约3.0M，800mL)添加到配备有磁力搅拌棒的3L圆底烧瓶中。在23℃下搅拌反应混合物12小时，此时TLC分析显示起始材料完全转化。在减压下浓缩反应混合物并在真空下干燥以去除任何痕量甲醇或HCl残余物。将所得的棕色固体不经进一步纯化直接用于下一步骤中(90g)。
步骤5：制备(2S,4S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(30)
向配备有磁力搅拌棒的3L圆底烧瓶中添加化合物29(70g，241mmol)、(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(70g，258mmol)、HATU(110g，289mmol)、DCM(600mL)和DMF(400mL)。在30分钟内用iPr2EtN(126g，973mmol)逐滴处理反应混合物，并在23℃下搅拌混合物12小时，得到深棕色溶液。将反应混合物用EtOAc(1.0L)稀释，并用1M HCl水溶液(3×400mL)、盐水(3×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到油状物。通过硅胶柱色谱法(1kg)用2-4％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(77g)。
步骤6：制备(2S,4S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸
向化合物30(10.9g，21.5mmol)在THF(43mL)和MeOH(23mL)中的混合物中添加1MLiOH水溶液(87mL，86mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物1.5小时。用1M HCl水溶液(86mL)处理这种混合物并在减压下浓缩，得到标题化合物。
中间体I：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001911408770000971
步骤1：制备(2S,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(31)
向在冰浴中冷却至0℃的(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(13.2g，53.8mmol)在DCM(110mL)中的溶液中添加TEA(17mL，236.8mmol)和MsCl(9.2mL，118.4mmol)。使反应物升温至23℃并搅拌18小时。之后，用DCM稀释反应混合物并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(32)
在75℃下搅拌化合物31(20g，53.8mmol)和NaN3(7.0g，107.6mmol)在DMF(110mL)中的悬浮液。24小时后，将混合物冷却至23℃，用水稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(80g，硅胶)用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤3：制备(2S,4S)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(33)
向化合物32(14.5g，53.8mmol)在MeOH(135mL)中的溶液中添加36％HCl水溶液(19mL，188.3mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物与MeOH(3×50mL)共沸，得到标题化合物。
步骤4：制备(2S,4S)-4-叠氮基-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(34)
将化合物33(12.8g，47mmol)和HATU(17.9g，47mmol)在DCM(110mL)中的悬浮液搅拌10分钟，接着添加(2S,4S)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(9.73g，47mmol)和iPr2EtN(20.5mL，118mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，用1M HCl水溶液(200mL)分配混合物。用DCM(3×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。通过TLC(EtOAc/己烷(3/7)，通过茚三酮染色显现)监测洗脱级份。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤5：制备(2S,4S)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(35)
以与化合物29类似的方式使用化合物34制备标题化合物。
步骤6：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-叠氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(36)
向化合物35(10.4g，29mmol)和2-萘甲酰氯(6.1g，31.9mmol)在DCM(150mL)中的悬浮液中添加iPr2EtN(12.6mL，72.5mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。6小时后，使混合物在1M HCl水溶液(100mL)和DCM(100mL)之间分配。用DCM(2×100mL)萃取水层。用水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤7：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(37)
向40mL闪烁瓶中添加化合物36(2.5g，5.2mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.74g，20.8mmol)、氯化五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)钌(II)(199mg，0.26mmol)和二噁烷(26mL)。在64℃下在氮气下搅拌这种混合物3小时。之后，通过柱色谱法使用RediSep柱(40g，硅胶)用EtOAc洗脱来纯化这种混合物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤8：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸
向化合物37(2.9g，5.3mmol)在MeOH(25mL)和THF(25mL)中的溶液中添加1M LiOH水溶液(26mL，26mmol)，并在23℃下搅拌混合物。1小时后，在减压下浓缩混合物，将所得残余物溶解于THF(30mL)中，并用1M HCl水溶液酸化至pH＝1。用水进一步稀释这种混合物并用EtOAc(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
中间体J：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770001001
步骤1：制备((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38)
向(2S,4S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酸(中间体H，21.7g，44mmol)和HATU(20g，53mmol)在DCM(220mL)中的悬浮液中添加中间体B(10.2g，48.4mmol)和iPr2EtN(34.5mL，198mmol)，并在23℃下搅拌黄色溶液。18小时后，添加饱和NaHCO3水溶液并用DCM(4×100mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：制备((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(39)
向化合物38(7.5g，11.6mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中添加IBX(45重量％，14.4g，23.1mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。6小时后，再添加IBX(2.1g，3.4mmol)，并在23℃下再搅拌反应混合物18小时。用10％Na2S2O3水溶液(65mL，17.4mmol)淬灭混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液、盐水(1×)洗涤合并的萃取物，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-7.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤3：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向化合物39(3.45g，5.33mmol)在MeOH(27mL)中的溶液中添加36％HCl水溶液(2.6mL，26.7mmol)，并在23℃下搅拌混合物。18小时后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。
中间体K：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770001011
以与中间体J类似的方式使用中间体D制备标题化合物。
中间体L：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770001021
步骤1：制备((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(42)
以与化合物38类似的方式使用中间体E制备标题化合物，其中使用DMF代替DCM作为溶剂。
步骤2：制备((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(43)
向化合物42(5.0g，7.51mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加水合乙酸铜(II)(0.75g，3.75mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物30分钟。添加DMP(3.82g，9.0mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。通过LC-MS监测反应并再分批添加DMP(3.82g，9.0mmol)。4小时后，用10％Na2S2O3水溶液(3×30mL)洗涤反应混合物。用1M EDTA二钠(2×20mL)洗涤所得有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用2.5-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤3：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
向化合物43(2.37g，3.57mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(7.1mL，28.5mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。2小时后，在减压下浓缩混合物。将所得固体溶解于THF中并在减压下浓缩，得到标题化合物。
中间体M：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001911408770001031
步骤1：制备((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(44)
向化合物42(9.5g，14.3mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加mCPBA(70wt％，8.8g，35.7mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，使混合物在10％Na2S2O3水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和DCM(300mL)之间分配。用DCM(400mL)萃取水层。用水(100mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(45)
向化合物44(6.97g，10mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加NaHCO3(882mg，10.5mmol)和DMP(4.45g，10.5mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。2小时后，用10％Na2S2O3水溶液(5mL)淬灭混合物，用水(75mL)稀释并用DCM(2×300mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(75mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(330g，硅胶)用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤3：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
以与中间体L类似的方式使用化合物45制备标题化合物。
实施例的制备
实施例1：4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001911408770001051
步骤1：制备4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(46)
以与中间体J步骤1类似的方式使用中间体I和中间体A制备标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(47)
向化合物46(222mg，0.265mmol)和1M HCl水溶液(260μL，0.260mmol)在MeOH(10mL)中的脱气溶液中添加Pd(OH)2(44mg，0.03mmol)并在H2气球下搅拌混合物4小时。通过硅藻土过滤悬浮液并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤3：制备4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48)
向化合物47(128mg，0.173mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加Boc2O和iPr2EtN(60μL，0.346mmol)，并使反应混合物在23℃下静置。18小时后，添加水(3mL)并用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(4g，硅胶)用0-20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤4：制备4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向化合物48(93mg，0.116mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(64mg，0.15mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，再添加DMP(20mg，0.05mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，添加10％Na2S2O3水溶液(2mL)和水(2mL)，并用DCM(2×5mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(4g，硅胶)用0-20％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):801
Figure BDA0001911408770001061
实施例2：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001071
步骤1：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(49)
向中间体I(868mg，1.58mmol)、中间体B(275mg，1.58mmol)和HATU(661mg，1.74mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加iPr2EtN(550μL，3.16mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，使这种溶液在水(20mL)和EtOAc(2×50mL)之间分配。依序用1NHCl水溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤合并的萃取物。用MgSO4干燥这种萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(80g，硅胶)用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向在冰浴中冷却至0℃的化合物49(450mg，0.64mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加DMP(271mg，0.64mmol)。去除冷却浴，并在23℃下搅拌混合物2小时。向这种混合物中添加10％Na2S2O3水溶液(10mL)和DCM(10mL)，并搅拌反应混合物10分钟。将所得层用Isolute相分离器分离，将水层用DCM(10mL)反萃取并分离。在减压下浓缩合并的萃取物，并通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(24g，硅胶)用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化所得残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):702
Figure BDA0001911408770001081
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.24-8.18(1H,m),8.00-7.83(4H,m),7.66-7.51(3H,m),5.93-5.82(1H,m),5.04-4.96(1H,m),4.78-4.60(1H,m),4.34-4.25(2H,m),3.90-3.64(4H,m),2.90-2.65(2H,m),2.20-1.94(4H,m),1.68(3H,s),1.63(3H,s),1.80-1.60(6H,m),1.52-0.91(7H,m)ppm。
实施例3：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001082
向4-(甲基磺酰基)苯甲酸(美国加利福尼亚州Combi-Blocks公司(Combi-Blocks,CA)，目录号OR-0048)(659mg，3.29mmol)、中间体J(1.6g，2.74mmol)和HATU(1.46g，3.84mmol)在DMF(6mL)和DCM(16mL)中的混合物中添加iPr2EtN(52μL，0.3mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物18小时。使混合物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(120g，硅胶)用0-12.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):730
Figure BDA0001911408770001083
实施例4：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001091
向4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸(美国新泽西州Enamine公司(Enamine,NJ)，目录号EN300-00395)(554mg，2.06mmol)、中间体J(1.2g，2.06mmol)和HATU(783mg，2.06mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加iPr2EtN(360μL，2.06mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物18小时。使这种混合物在DCM(20mL)和水(30mL)之间分配，并使用Isolute相分离器分离。用DCM(2×20mL)萃取水层。合并有机萃取物，并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(80g+12g预柱，硅胶)用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):799
Figure BDA0001911408770001092
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.04(2H,d,J＝8.2Hz),7.83(2H,d,J＝8.2Hz),7.55(1H,s),5.88(1H,m),4.99(1H,m),4.53(1H,t,J＝8.4Hz),4.34-4.29(2H,m),3.82-3.66(4H,m),2.99-2.96(4H,m),2.85(1H,m),2.73(1H,m),2.18-1.85(4H,m),1.78-1.71(3H,m),1.66(3H,s),1.64(3H,s),1.80-1.64(6H,m),1.44(4H,m),1.23-0.98(6H,m)ppm。
以与实施例3类似的方式用一系列市售羧酸代替4-(甲基磺酰基)苯甲酸来制备以下化合物。反应溶剂为DMF或DMF/DCM混合物。如实施例3中通过柱色谱法使用RediSep Gold硅胶柱用0-12.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化混合物。或者，通过反相柱色谱法使用C18RediSep Gold柱用含有0.1％甲酸的0-60％ACN水溶液梯度洗脱来直接纯化粗DMF混合物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0001911408770001101
Figure BDA0001911408770001111
Figure BDA0001911408770001121
Figure BDA0001911408770001131
Figure BDA0001911408770001141
Figure BDA0001911408770001151
Figure BDA0001911408770001161
Figure BDA0001911408770001171
Figure BDA0001911408770001181
Figure BDA0001911408770001191
Figure BDA0001911408770001201
Figure BDA0001911408770001211
Figure BDA0001911408770001221
Figure BDA0001911408770001231
Figure BDA0001911408770001241
实施例54：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001242
步骤1：制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-萘甲酸甲酯(50)
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(1.00g，3.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.15g，4.53mmol)、X-Phos G2(60mg，0.07mmol)和KOAc(1.11g，11.3mmol)的混合物用氮气脱气(重复3次)，接着添加二噁烷(10mL)并将反应混合物加热至80℃。1小时后，将混合物直接加载到RediSep柱(80g，硅胶)上，并用0-30％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈米黄色固体状的标题化合物。
步骤2：制备6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酸甲酯(51)
将化合物50(100mg，0.32mmol)、水合乙酸铜(II)(128mg，0.64mmol)和Na2CO3(135mg，1.28mmol)的混合物悬浮在氧杂环丁-3-醇中(1mL)中，并在105℃下搅拌反应混合物。30分钟后，将混合物直接加载到C18预柱上，并通过反相C18RediSep柱(40g)用含有0.1％甲酸的0-70％ACN水溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤3：制备6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酸锂(52)
向化合物51(42mg，0.16mmol)中添加0.33M LiOH的THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶液(0.96mL，0.32mmol)，并在23℃下搅拌溶液。2小时后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。
步骤4：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例3类似的方式使用化合物52制备标题化合物。MS(ESI+):774
Figure BDA0001911408770001251
实施例55：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001261
步骤1：制备(6-(甲氧基羰基)萘-2-基)硼酸(53)
向化合物50(300mg，0.96mmol)和异丁基硼酸(490mg，4.81mmol)在MeOH/THF(1:1，10mL)中溶液中添加1M HCl水溶液(3.84mL，3.84mmol)并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，分配所得层，并用MeOH(2×20mL)进一步萃取己烷层。用己烷(2×20mL)洗涤合并的MeOH萃取物，并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤2：制备6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酸异丙酯(54)
向用氮气吹洗的化合物53(147mg，0.64mmol)、NaHMDS(117mg，0.64mmol)、NiI2(5.9mg，0.019mmol)和(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺盐酸盐(2.9mg，0.019mmol)在iPrOH(1.2mL)中的混合物中添加3-碘氧杂环丁烷(59mg，0.32mmol)在iPrOH中的溶液。将这种混合物密封，搅拌并在微波反应器(Biotage)中加热至80℃后维持20分钟。之后，将所得混合物直接加载到预柱上，并通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(24g，硅胶)用0-40％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到异丙酯形式的标题化合物。
步骤3：制备6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酸锂(55)
以与化合物52类似的方式使用化合物54制备标题化合物。
步骤4：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例3类似的方式使用化合物55制备标题化合物。MS(ESI+):758
Figure BDA0001911408770001271
实施例56：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001272
步骤1：制备4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酸(56)
向4-(氯磺酰基)苯甲酸(250mg，1.13mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐(美国新泽西州Enamine公司，目录号EN300-78062)(197.0mg，1.356mmol)和TEA(395μL，2.84mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，将反应混合物用1M HCl水溶液(4.5mL)淬灭并过滤所得米黄色混合物，得到呈米黄色固体状的标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例3类似的方式使用化合物56制备标题化合物。MS(ESI+):821
Figure BDA0001911408770001284
实施例57：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-苯基脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001281
向在冰浴中冷却至0℃的中间体J(50mg，0.085mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中添加异氰酸苯酯(10.5μL，0.095mmol)和iPr2EtN(44.5μL，0.255mmol)，并将该溶液在0℃下静置。18小时后，将这种溶液直接加载到RediSep柱(12g，硅胶)上，并用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。MS(ESI+):668
Figure BDA0001911408770001282
以与实施例57类似的方式用一系列市售异氰酸酯代替异氰酸苯酯来制备以下化合物。
Figure BDA0001911408770001283
Figure BDA0001911408770001291
Figure BDA0001911408770001301
Figure BDA0001911408770001311
实施例68：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001312
向在冰浴中冷却至0℃的中间体J(50mg，0.085mmol)和iPr2EtN(44.5μL，0.255mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中添加萘-2-磺酰氯(21.5mg，0.095mmol)，并将这种溶液在0℃下静置。18小时后，将这种溶液直接加载到RediSep柱(12g，硅胶)上，并用0-15％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。MS(ESI+):738
Figure BDA0001911408770001321
以与实施例68类似的方式用一系列市售磺酰氯代替萘-2-磺酰氯来制备以下化合物。
Figure BDA0001911408770001322
实施例71：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢呋喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001331
步骤1：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢呋喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(57)
向中间体I(152mg，0.276mmol)、中间体C(106mg，0.662mmol)和HATU(124mg，0.331mmol)在DMF(2.7mL)中的溶液中添加iPr2EtN(193μL，1.104mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，通过与额外的HATU(60mg，0.158mmol)和苯甲胺(22μL，0.2mmol)反应消耗残余的中间体I。将反应混合物直接加载到C18预柱上，并通过柱色谱法使用反相C18RediSep Gold柱(80g)用含有0.1％甲酸的0-100％ACN水溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢呋喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向化合物57(50mg，0.073mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加IBX(45wt％，90mg，0.145mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，再添加IBX(90mg，0.145mmol)并搅拌混合物6小时。接着用10％Na2S2O3水溶液(1mL)淬灭混合物，直接加载到C18预柱上，并通过柱色谱法使用反相C18RediSep柱(15.5g)用含有0.1％甲酸的0-70％ACN水溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):688
Figure BDA0001911408770001345
实施例72：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001341
以与实施例71类似的方式使用中间体D制备标题化合物。MS(ESI+):716
Figure BDA0001911408770001342
实施例73和74：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例72)的非对映异构体
使用半制备型ChiralPak ID柱(10×250mm，5μm)，用等度40％MeOH+10mM甲酸铵，以10mL/min，在100巴、35℃下分离实施例72的非对映异构混合物(180mg，0.25mmol)，得到(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例73)(第二洗脱峰)和(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((S或R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(实施例74)(第一洗脱峰)。MS(ESI+):716
Figure BDA0001911408770001343
716
Figure BDA0001911408770001344
实施例75：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001351
步骤1：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(59)
向中间体I(222mg，0.405mmol)、中间体E(92.5mg，0.486mmol)和HATU(154mg，0.405mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加iPr2EtN(211μL，1.21mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，添加水(10mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。依序用1M HCl水溶液(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤合并的萃取物。用MgSO4干燥这种萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep柱(12g，硅胶)用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向化合物59(146mg，0.20mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加10％钯/碳(475mg，0.44mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。30分钟后，添加DMP(189mg，0.44mmol)并在23℃下搅拌混合物。2小时后，用10％Na2S2O3水溶液(1mL)淬灭混合物，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)稀释，接着通过硅藻土栓过滤。用DCM(10mL)和MeOH(5mL)进一步冲洗硅藻土栓。使用Isolute相分离器分配合并的滤液，并在减压下浓缩合并的有机萃取物。通过柱色谱法使用反相C18RediSep Gold柱(12g)用含有0.1％甲酸的20-100％ACN水溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。MS(ESI+):718
Figure BDA0001911408770001361
实施例76：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001362
向4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酸(美国新泽西州Enamine公司(Enamine,NJ)，目录号EN300-09067)(512mg，2.17mmol)、中间体L(1.3g，2.17mmol)和HATU(824mg，2.17mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加iPr2EtN(1.13mL，6.5mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物1小时。使混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(120g，硅胶)用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):782
Figure BDA0001911408770001363
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.18(2H,d,J＝7.8Hz),8.06(2H,d,J＝7.8Hz),7.54(1H,s),6.77(1H,t,JH-F＝53Hz),5.94-5.80(1H,m),5.06-4.95(1H,m),4.56(1H,t,J＝8Hz),4.43-4.25(2H,m),3.10-2.64(4H,m),2.57-2.34(4H,m),2.06(2H,t,J＝12Hz),1.91(1H,d,J＝12Hz),1.74(5H,br s),1.66(6H,s),1.52-0.90(7H,m)ppm。
以与实施例76类似的方式用一系列市售羧酸代替4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酸来制备以下化合物。如实施例76中通过柱色谱法使用RediSep Gold硅胶柱用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化反应混合物。或者，通过反相柱色谱法使用C18RediSep Gold柱用含有0.1％甲酸的0-60％ACN水溶液梯度洗脱来直接纯化粗DMF混合物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0001911408770001371
Figure BDA0001911408770001381
Figure BDA0001911408770001391
Figure BDA0001911408770001401
Figure BDA0001911408770001411
Figure BDA0001911408770001421
Figure BDA0001911408770001431
Figure BDA0001911408770001441
Figure BDA0001911408770001451
Figure BDA0001911408770001461
Figure BDA0001911408770001471
实施例114：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001481
制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例76类似的方式使用4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸制备标题化合物，4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸以与实施例56步骤1类似的方式使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备。MS(ESI+):823
Figure BDA0001911408770001482
以与实施例114和实施例56步骤1类似的方式用其它市售胺代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐来制备以下化合物。通过柱色谱法使用RediSep Gold硅胶柱用0-12.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化反应混合物。或者，通过反相柱色谱法使用C18RediSep Gold柱用含有0.1％甲酸的0-60％ACN水溶液梯度洗脱来直接纯化粗DMF混合物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
Figure BDA0001911408770001483
Figure BDA0001911408770001491
实施例117：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001492
向中间体M(189.3mg，0.3mmol)、4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸(77mg，0.31mmol)和HATU(141mg，0.37mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加iPr2EtN(216μL，1.24mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，通过反相柱色谱法使用C18RediSep Gold柱(50g)并用含有0.1％甲酸的0-60％ACN水溶液梯度洗脱来直接纯化混合物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。MS(ESI+):833
Figure BDA0001911408770001493
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05(2H,d,J＝7.1Hz),7.90(2H,d,J＝8.0Hz),7.55(1H,s),5.90-5.88(1H,m),4.86-4.81(1H,m),4.57-4.55(1H,m),4.31-4.29(2H,m),3.50-3.41(4H,m),3.06-2.93(2H,m),2.90-2.65(4H,m),2.63-2.42(2H,m),2.00-1.85(1H,m),1.85(9H,brs),1.68-1.57(9H,m),1.54-1.35(1H,m),1.35-1.14(3H,m),1.13-0.84(2H,m)ppm。
以与实施例117类似的方式用其它市售羧酸代替4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸来制备以下化合物。或者，可以使用正相色谱法使用RediSep Gold硅胶柱用0-12.5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来实现纯化。
Figure BDA0001911408770001501
Figure BDA0001911408770001511
Figure BDA0001911408770001521
Figure BDA0001911408770001531
Figure BDA0001911408770001541
Figure BDA0001911408770001551
Figure BDA0001911408770001561
Figure BDA0001911408770001571
Figure BDA0001911408770001581
实施例144：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001591
步骤1：制备4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸(60)
以与化合物56类似的方式使用二环丙胺盐酸盐(美国新泽西州Enamine公司，目录号EN300-154277)来制备标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例117类似的方式使用4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸和中间体M制备标题化合物。MS(ESI+):860
Figure BDA0001911408770001594
实施例145：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001592
以与实施例68类似的方式使用中间体M制备标题化合物。MS(ESI+):786
Figure BDA0001911408770001593
实施例146：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-2-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001601
以与实施例57类似的方式使用中间体M制备标题化合物。MS(ESI+):765
Figure BDA0001911408770001602
实施例147：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001603
在23℃下向化合物59(82mg，0.11mmol)在DCM(4.4mL)中的溶液中添加DMP(106mg，0.25mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物18小时。之后，用10％Na2S2O3水溶液(500μL)淬灭反应物，将所得混合物直接加载到C18预柱上，并使用C18RediSep Gold柱(24g)用含有0.1％甲酸的10-60％ACN水溶液梯度洗脱来纯化。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):735
Figure BDA0001911408770001604
实施例148：(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001611
向实施例76(100mg，0.128mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加mCPBA(70wt％，21.5mg，0.096mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物30分钟。之后，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)分配反应物并用MgSO4干燥有机萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过反相色谱法使用C18RediSep Gold柱(30g)用含有0.1％甲酸的10-60％ACN水溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):798
Figure BDA0001911408770001612
实施例149：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001613
以与实施例75类似的方式使用中间体F制备标题化合物。MS(ESI+):704
Figure BDA0001911408770001614
实施例150：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001621
以与实施例147类似的方式使用化合物61制备标题化合物。MS(ESI+):720
Figure BDA0001911408770001622
实施例151：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001623
步骤1：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(62)
向化合物61(50mg，0.07mmol)在DCM(0.5mL)中溶液中添加mCPBA(77wt％，39mg，0.17mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，用10％Na2S2O3水溶液(1mL)淬灭混合物并用DCM(2mL)萃取。在减压下浓缩有机萃取物。通过柱色谱法使用RediSep柱(4g，硅胶)用0-12％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例2步骤2类似的方式使用化合物62并在0℃下搅拌18h制备标题化合物，获得呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):736
Figure BDA0001911408770001631
实施例152：(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001632
步骤1：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(63)
以与实施例75类似的方式使用中间体G制备标题化合物。
步骤2和3：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例151类似的方式使用化合物63制备标题化合物。MS(ESI+):750
Figure BDA0001911408770001641
实施例153：(2S,4S)-N-((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001642
步骤1：制备((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)氧杂环庚烷-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65)
以与化合物38类似的方式使用中间体D和DMF作为溶剂历经1小时制备标题化合物，得到标题化合物。
步骤2：制备((2R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66)
向化合物65(1.72g，2.59mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加IBX(45wt％，4.84g，7.77mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，将反应物在冰浴中冷却至0℃，接着用10％Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。依序用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的萃取物，接着用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法使用RediSep Gold柱(120g，硅胶)用0-25％MeOH的DCM溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤3：分离非对映异构体，得到((R)-1-((2S,4S)-2-(((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物67)(第一洗脱峰)和((R)-1-((2S,4S)-2-(((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物68)(第二洗脱峰)。
以与实施例73和实施例74类似的方式分离非对映异构体的混合物，得到标题化合物。
步骤4：制备(2S,4S)-N-((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(69)
以与中间体J最后一步类似的方式使用化合物67制备标题化合物。
步骤5：制备(2S,4S)-N-((R或S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R或S)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例3类似的方式使用化合物69历经1小时反应时间来制备标题化合物。MS(ESI+):780
Figure BDA0001911408770001661
以与实施例153类似的方式用其它市售羧酸代替4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酸来制备以下化合物。
Figure BDA0001911408770001662
实施例156：(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001671
步骤1：制备(2S,4R)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(70)
向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(美国伊利诺伊州Chem-Impex公司(Chem-Impex,IL)，目录号03553)(10.0g，36.9mmol)和HATU(15.4g，40.6mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(美国加利福尼亚州CombiBlocks公司，目录号OR-0651)(7.38g，40.6mmol)和iPr2EtN(9.7mL，55.4mmol)，并在23℃下搅拌反应混合物。18小时后，用水(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应物并用DCM(3×75mL)萃取。在减压下浓缩合并的萃取物。通过柱色谱法使用RediSep柱(120g，硅胶)用20-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到标题化合物。
步骤2：制备(2S,4R)-1-((R)-2-氨基-3-环己基丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(71)
向化合物70(10.6g，26.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加36％HCl水溶液(3.0mL)并加热至50℃。18小时后，在减压下浓缩混合物。通过与甲苯(3×20mL)共沸去除残余溶剂，得到标题化合物。
步骤3：制备(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(72)
向化合物71(26.6mmol)和iPr2EtN(9.3mL，53.2mmol)在DCM(100mL)中的黄色溶液中添加吡啶(105μL，1.3mmol)和2-萘甲酰氯(5.58g，29.3mmol)，并且在23℃下搅拌反应混合物。2h时间后，用水(100mL)淬灭反应物并用DCM(3×75mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，并在减压下浓缩。将所得棕色固体溶解于DCM(50mL)中并冷却至0℃。用缓慢添加的己烷(50mL)处理这种溶液以帮助诱导结晶。将悬浮液冷却至-20℃后维持1小时，接着过滤并用己烷(2×15mL)洗涤固体，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤4：制备(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(73)
以与中间体I步骤8类似的方式使用化合物72并在室温下搅拌3h来制备标题化合物。
步骤5-6：制备(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
以与实施例71类似的方式使用化合物73和中间体B制备标题化合物。MS(ESI+):593
Figure BDA0001911408770001691
在步骤6中，在室温下搅拌反应混合物18小时。
实施例157：(S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001692
以与实施例2步骤2类似的方式使用(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺并在23℃下操作18小时来制备标题化合物。MS(ESI+):591
Figure BDA0001911408770001693
实施例158：(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0001911408770001694
向(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(实施例156)(100mg，0.169mmol)、尿嘧啶(TCI，目录号U0013)(44mg，0.389mmol)和三苯基膦(102mg，0.389mmol)在THF(1mL)中的悬浮液中添加DIAD(76μL，0.389mmol)中，并在23℃下搅拌反应混合物。1小时后，将混合物加载到C18预柱(5g)上并在真空下干燥。通过反相色谱法使用C18反相RediSep柱(30g)用含有0.1％甲酸的15-80％ACN水溶液梯度洗脱来纯化这种物质。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):709
Figure BDA0001911408770001701
以与实施例158类似的方式用其它市售杂环/杂芳族化合物代替尿嘧啶来制备以下化合物。
Figure BDA0001911408770001702
Figure BDA0001911408770001711
Figure BDA0001911408770001721
实施例165：(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)硼酸
Figure BDA0001911408770001722
步骤1：制备2-甲基-N-(四氢-4H-吡喃-4-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(75)
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100mL圆底烧瓶中添加四氢吡喃-4-酮(美国加利福利亚州Combi-Block公司，目录号AM-1010)(1.84g，18.4mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.25g，18.4mmol)、Ti(OiPr)4(8.1mL，37.0mmol)和THF(无水，25mL)。使橙色溶液回流2小时。TLC(EtOAc:己烷1:1)分析显示反应完成。将混合物冷却至23℃，用饱和NaHCO3水溶液(4mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩所得黄色滤液。通过柱色谱法使用RediSep柱(50g，硅胶)用己烷:EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，得到呈黄色油状的标题产物。
步骤2：制备2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(76)
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的8mL小瓶中添加PCy3·BF4(11mg，0.03mmol)、甲苯(1.5mL)、水(300μL)和CuSO4(5mg，0.03mmol)。用苯甲胺(8μL，0.08mmol)处理蓝色溶液，并在23℃下搅拌反应混合物10min。将混合物用化合物75(300mg，1.5mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液和二硼酸双(频哪醇酯)(762mg，3.0mmol)处理。在室温下搅拌所得浅棕色溶液24小时。LC-MS分析显示产物形成。将反应混合物通过Fluorosil栓(5cm×3cm)过滤，用EtOAc(3×15mL)洗脱。在减压下浓缩滤液，得到呈油状的标题化合物。
步骤3：制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(77)
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的100mL圆底烧瓶中添加化合物76(1.5mmol)、甲醇(1mL)和二噁烷(3mL)。将黄色溶液用4M HCl的二噁烷溶液(3mL，0.75mmol)处理，并在23℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，再悬浮于Et2O(10mL)中，并在23℃下搅拌混合物。20分钟后，将悬浮液通过0.45μM尼龙过滤器过滤，用Et2O(2×2mL)洗涤，得到呈米黄色固体状的标题化合物。
步骤4：制备(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺(78)
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的8mL样品小瓶中添加中间体I(64mg，0.12mmol)、化合物77(92mg，0.35mmol)、PyAOP(75mg，0.14mmol)、DMF(1mL)和EtN(iPr)2(61μL，0.35mmol)。在23℃下搅拌黄色悬浮液18小时。LC-MS显示约40％产物形成。用水(5mL)淬灭反应物，并使用Cl-相分离柱用DCM(3×5mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。通过反相柱色谱法使用C18RediSep Gold柱(30g)用5％MeOH的DCM溶液洗脱来纯化这种残余物。在减压下浓缩所需洗脱级份，并在高真空下干燥18小时，得到呈白色固体状的标题化合物。
步骤5：制备(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)硼酸
向配备有磁力搅拌棒并在氮气下的5mL样品小瓶中添加化合物78(14mg，0.019mmol)、异丁基硼酸(9mg，0.093mmol)在甲醇(1mL)和己烷(1mL)中的溶液。将反应混合物用1M HCl水溶液(76μl，0.076mmol)处理，并在室温下剧烈搅拌双相悬浮液4小时。用甲醇(2×1mL)进一步萃取上部己烷层。用己烷(2×1mL)洗涤合并的甲醇层，并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。MS(ESI+):657.7
Figure BDA0001911408770001741
虽然本文已经显示和描述了本公开的优选实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅以举例的方式提供。在不背离本公开的情况下，本领域技术人员现在将能想到许多变化、改变和替换。应理解，可以采用本文描述的本公开的实施方式的各种替代方案来实践本公开。权利要求书旨在限定本公开的范围，并且因此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及它们的等效物。

Claims (31)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003312177290000011
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X选自：-O-、-S(O)p-和-N(C(O)OR6)-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-(CH2)0-6-芳基，和
(b)-(CH2)0-6-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R2选自：
(a)-C3-8烷基，和
(b)-C0-6烷基-R5，
其中选项(a)和(b)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-S-C1-4烷基；
(viii)-NR7SO2C1-4烷基，和
(ix)-NR7C(O)OR7，
R3a是H，并且R3b选自：
(a)-H，
(b)-OH，
(c)-杂芳基，和
(d)-O-杂芳基；
其中选项(c)和(d)的所述杂芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-(CH2)0-3-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-(CH2)0-3-SO2-C1-4烷基，
(vi)-(CH2)0-3-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
或
R3a和R3b一起表示氧代基；
每个R4独立地选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
每个R5独立地选自：
(a)-C3-12环烷基，和
(b)-杂环基，
其中选项(a)至(b)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，和
(vii)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(v)和(vii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R6选自：
(a)-C1-6烷基，和
(b)-C0-6烷基-芳基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-芳基，
(f)-C2-6烯基，和
(g)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(e)的所述烷基、选项(f)的所述烯基、选项(c)的所述环烷基和(g)的所述炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；并且
p为0、1或2，
其中：
芳基为苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基；
杂芳基为5、6或7元单环或9或10元稠合双环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子组成的芳族环；以及
杂环基为4、5、6或7元单环或6、7、8、9、10、11或12元双环杂环系统，其包含至少一个由碳原子和一至四个选自N、O和S的杂原子组成的非芳族环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自：
(a)-芳基，和
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，和
(c)-O-杂芳基；
其中选项(b)和(c)的所述杂芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
或
R3a和R3b一起表示氧代基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，和
(c)-O-杂芳基，
其中选项(b)和(c)的所述杂芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)-OH，
(b)
Figure FDA0003312177290000081
和
(c)-O-杂芳基，
其中HAr是杂芳基，并且HAr、选项(c)的杂芳基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)
Figure FDA0003312177290000082
其中HAr是杂芳基，并且HAr任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2是-C1-6烷基-R5，其中所述烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中W是-C(O)C(O)NR7R8。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-O-或-S(O)p-。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物由式(Ia)表示：
Figure FDA0003312177290000101
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X是-O-或-S(O)p-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-芳基，
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R3a是H，并且R3b选自：
(a)-OH，
(b)-杂芳基，和
(c)-O-杂芳基，
其中选项(b)和(c)的所述杂芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN；
或
R3a和R3b一起表示氧代基；
R4选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-芳基，
(f)-C2-6烯基，和
(g)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(e)的所述烷基、选项(f)的所述烯基、选项(c)的所述环烷基和(g)的所述炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)-OH，
(b)
Figure FDA0003312177290000131
和
(c)-O-杂芳基，
其中HAr是杂芳基，并且HAr、选项(c)的杂芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中
R3b选自：
(a)
Figure FDA0003312177290000141
其中HAr是杂芳基，并且HAr任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中W是-C(O)C(O)NH2。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中
W是-C(O)C(O)NH2；
Y是-C(O)-；并且
R3b选自：
(a)
Figure FDA0003312177290000151
其中HAr是杂芳基，并且所述杂芳基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-OH，
(iii)-CR10R11R12，
(iv)-C0-3烷基-NHSO2-C1-4烷基，
(v)-C0-3烷基-SO2-C1-4烷基，
(vi)-C0-3烷基-C(O)O-C1-4烷基，和
(vii)-CN。
17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物由式(Ib)表示：
Figure FDA0003312177290000152
或其药学上可接受的盐，其中
W选自：-B(OH)2和-C(O)C(O)NR7R8；
X选自：-O-、-S(O)p-和-N(C(O)OR6)-；
Y选自：-C(O)-、-SO2-和-NHC(O)-；
R1选自：
(a)-芳基，
(b)-杂芳基，
其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-CN，
(iii)-C1-6烷基，
(iv)-C0-6烷基-R5，
(v)-C2-6烯基，
(vi)-C2-6炔基，
(vii)-C(O)R7，
(viii)-CO2R7，
(ix)-CONR7R8，
(x)-OH，
(xi)-O-C1-6烷基，
(xii)-O-C0-6烷基-R5，
(xiii)-SH，
(xiv)-S(O)p-C1-6烷基，
(xv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xvi)-S(O)2NR7R8，
(xvii)-NO2，
(xviii)-NR7R8，
(xix)-NHC(O)R7，
(xx)-NHC(O)OR7，
(xxi)-NHC(O)NR7R8，
(xxii)-NHSO2C1-6烷基，和
(xxiii)-NHSO2C0-6烷基-R5，
其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R2选自：
(a)-C3-8烷基，和
(b)-C0-6烷基-R5，
其中选项(a)和(b)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-卤代C1-4烷基，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-S-C1-4烷基；
(viii)-NR7SO2C1-4烷基，和
(ix)-NR7C(O)OR7，
R4选自：
(a)-C1-4烷基，
(b)-卤代C1-4烷基，
(c)-OH，
(d)-O-C1-4烷基，
(e)-O-卤代C1-4烷基，和
(f)-卤素；
R5选自：
(a)-C3-12环烷基，和
(b)-杂环基，
其中选项(a)至(b)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-NR7R8，
(iv)-OH，
(v)-O-C1-4烷基，
(vi)-SH，和
(vii)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(v)和(vii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基；
R6选自：
(a)-C1-6烷基，和
(b)-C0-6烷基-芳基；
每个R7和每个R8独立地选自：
(a)-H，
(b)-C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-C3-12环烷基，
(d)-C0-6烷基-杂环基，
(e)-C0-6烷基-芳基，
(f)-C2-6烯基，和
(g)-C2-6炔基，
其中选项(b)-(e)的所述烷基、选项(f)的所述烯基、选项(c)的所述环烷基和(g)的所述炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
(i)-卤素，
(ii)-C1-4烷基，
(iii)-C(O)C1-4烷基，
(iv)-OH，
(v)-OC1-4烷基，
(vi)-SH，
(vii)-SC1-4烷基，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-4烷基)，和
(x)-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；或
R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；
R9选自：
(a)-H，
(b)-C1-4烷基，
(c)-C(O)-C1-4烷基，
(d)-C(O)NH2，
(e)-C(O)-NH(C1-4烷基)，
(f)-C(O)-N(C1-4烷基)2，和
(g)-C(O)O-C1-4烷基；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、-OH和-C1-6烷基；或
R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3-12环烷基或杂环基；
k是0、1、2、3或4；
n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；
p为0、1或2。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R2是-C1-3烷基-R5，并且
R5是任选地被1至3个取代基取代的-C3-12环烷基，所述取代基独立地选自：
(i)-C1-4烷基，
(ii)-卤素，
(iii)-O-C1-4烷基，
(iv)-S-C1-4烷基；
其中选项(i)、(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中
W是-C(O)C(O)NH2；
X是-O-或-S(O)p-；并且
Y是-C(O)-。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自：
(e)苯基，
(f)萘基，
(g)5或6元单环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；和
(h)8、9或10元稠合双环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；
其中选项(e)-(h)各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(vi)-卤素，
(vii)-CONR7R8，
(viii)-S(O)p-C1-6烷基，
(ix)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(x)-S(O)2NR7R8，
其中选项(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中n和m各自为1，并且k为0。
22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物由式(Ic)表示：
Figure FDA0003312177290000201
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或S(O)n；
R1选自：
(i)苯基，
(j)萘基，
(k)5或6元单环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；和
(l)8、9或10元稠合双环杂芳基环，所述环具有选自N、O和S的杂原子以及任选地1、2或3个其它N原子；
其中选项(a)-(d)各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(xi)-卤素，
(xii)-CONR7R8，
(xiii)-S(O)p-C1-6烷基，
(xiv)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(xv)-S(O)2NR7R8，
其中选项(iii)和(iv)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1选自萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基和异喹啉酮。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中R1为任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：
(vi)-卤素，
(vii)-CONR7R8，
(viii)-S(O)p-C1-6烷基，
(ix)-S(O)p-C0-6烷基-R5，
(x)-S(O)2NR7R8，
其中选项(viii)和(ix)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-卤代C1-4烷基、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1-4烷基、-SH和-S-C1-4烷基。
25.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-((2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(1-甲氧基-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(二氟甲氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(三氟甲氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2R)-3-环己基-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(苯并呋喃-5-甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-氟苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环戊基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2,2-二氟乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-氨磺酰基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(2-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(环丁基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(丙-2-炔-1-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(环丙基甲基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-2-萘甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-苯基脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-2-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-环己基脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-1-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-苯甲基脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-2-(3-(4-氰基苯基)脲基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3,4-二氟苯基磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢呋喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)吡啶甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-苯甲酰胺基-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)异烟酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(丙-2-炔-1-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二氟环丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(氧杂环丁烷-3-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吗啉基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(环丁基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(1-甲基环丙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(环丙基甲基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(四氢-2H-噻喃-4-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N1-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)对苯二甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-溴苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-氯-2,5-二氟苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3,4-二氯苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-6-羟基烟酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-1-羟基异喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺；
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)-7-氯喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-环丁基胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(螺[3.3]庚-2-基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-(2,2-二氟乙基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-2-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-苯基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基-N-甲基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基-N-乙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环戊基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N,N-二环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(萘-2-磺酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(3-(萘-2-基)脲基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1-氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-((2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-((2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((R)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-N-((S)-4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)氧杂环庚烷-4-基)-1-((R)-3-环己基-2-(4-(N-环丙基胺磺酰基)苯甲酰胺基)丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-((5-甲基异噁唑-3-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(4-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-萘甲酰胺基)-3-环己基丙酰基)-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)四氢-2H-吡喃-4-基)硼酸；
或其药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
27.治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗有需要的受试者的眼睛疾病的药物中的用途，所述眼睛疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病、和视网膜或感光细胞变性。
28.根据权利要求27所述的用途，用于延迟疾病发作和降低形成眼睛疾病的风险，其中所述眼睛疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。
29.根据权利要求27所述的用途，用于控制、缓解和减缓所述疾病的进展，其中所述疾病选自干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病、和视网膜或感光细胞变性。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述疾病是地图样萎缩。
31.治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制有需要的受试者的眼睛中的HTRA1蛋白酶活性的药物中的用途。
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