JP2019507176A - Htra1阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、
i) C1−6−アルキル、
ii) R24、R25、及びR26で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii) ハロ−C1−6−アルキル、
iv) R24、R25、及びR26で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
v) R24、R25、及びR26で置換されているアリール−C1−6−アルキル、並びに
vi) R24、R25、及びR26で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23は、独立して、
i) H、
ii) C1−6−アルキル、及び
iii) C3−8−シクロアルキル
から選択され;
R5は、
i) R12、R13、及びR14で置換されているアリール、
ii) R12、R13、及びR14で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii) R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール、並びに
iv) R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R8は、
i) H、
ii) ヒドロキシ、
iii) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
iv) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル、
v) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
vi) カルボキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
viii) C1−6−アルコキシ、
ix) C1−6−ハロアルコキシ、
x) C1−6−アルコキシカルボニル、
xi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii) C3−8−シクロアルキル、
xiii) R15、R16、及びR17で置換されているアリール、
xiv) R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
xv) R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルコキシ、
xvi) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール、
xvii) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、並びに
xviii) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルコキシ、
xix) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、並びに
xxi) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ
から選択され;
R11は、
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているアリール、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
vii) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C3−8−シクロアルキル、
viii) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル、
ix) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
x) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xi) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xii) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xiii) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xiv) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xvi) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xvii) アリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル、
xviii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
xx) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C3−8−シクロアルキル、
xxi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxiii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール、
xxiv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
xxv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C3−8−シクロアルキル、
xxvi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxvii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxviii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xxix) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xxx) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、並びに
xxxi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル
から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、独立して、
i) H、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、
iv) オキソ、
v) C1−6−アルキル、
vi) 窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ、
vii) 窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
viii) C1−6−アルキル、
ix) ハロ−C1−6−アルキル、
x) C3−8−シクロアルキル、
xi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
xiii) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xiv) カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xv) C1−6−アルコキシ、
xvi) ハロ−C1−6−アルコキシ、
xvii) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xviii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、
xix) C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、並びに
xx) カルボキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;
xxi) ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R21及びR22は、独立して、
i) H、
ii) C1−6−アルコキシカルボニル、
iii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
iv) アリールカルボニル、及び
v) ヘテロアリールカルボニル
から選択される)
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1が、ハロ−C1−6−アルキルであり;
R2が、
i) C1−6−アルキル、及び
ii) C3−8−シクロアルキル
から選択され;
R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23が、Hであり;
R5が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニルであり;
R8が、
i) H、
ii) ヒドロキシ、
iii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択され;
R11が、
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル-C3−8−シクロアルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択され;
R12が、
i) H、及び
ii) C1−6−アルコキシ
から選択され;
R13、R14、R17、及びR20が、Hであり;
R15が、
i) C1−6−アルキル、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、及び
iv) カルボキシ−C1−6−アルコキシ
から選択され;
R16が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R18が、
i) H、
ii) ハロゲン、
iii) ハロ−C1−6−アルコキシ、
iv) シアノ、
v) 窒素原子において、2個のC1−6−アルキルによって置換されているアミノ、
vi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、及び
viii) モルホリニル
から選択され;
R19が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R21が、ピリジニルカルボニルであり;
R22が、Hである;
本明細書に記載される式(I)に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
i) H、
ii) ヒドロキシ、並びに
iii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) ヒドロキシ、並びに
ii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル-C3−8−シクロアルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル;
iv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピリジニル及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) H、及び
ii) C1−6−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) C1−6−アルキル、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、及び
iv) カルボキシ−C1−6−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) シアノ、及び
ii) ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) H、
ii) ハロゲン、
iii) ハロ−C1−6−アルコキシ、
iv) シアノ、
v) 窒素原子において、2個のC1−6−アルキルによって置換されているアミノ、
vi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、及び
viii) モルホリニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) H、
ii) シアノ、及び
iii) ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
R1が、ハロ−C1−6−アルキルであり;
R2が、C1−6−アルキルであり;
R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23が、Hであり;
R5が、1個のC1−6−アルコキシで置換されているフェニルであり;
R8が、R15、R16、及びR17で置換されているフェニルであり;
R11が、R18、R19、及びR20で置換されているフェニルであり;
R15が、
i) シアノ、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R16が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R17及びR20が、Hであり;
R18が、
i) H、
i) シアノ、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R19が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
’’N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ]−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[2−[[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ]−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S,3R)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2R)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−シアノベンズアミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
tert−ブチル2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]アセタート;
2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]酢酸;
2−[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸;
2−[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−フルオロベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−1−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
3−シアノ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−(3−シアノフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−シアノ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロプロピル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロプロピル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−シアノベンズアミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−フルオロベンズアミド;
3−シアノ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
tert−ブチルN−[[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート;
tert−ブチルN−[[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート;
N−[(2S)−3−[4−(アミノメチル)フェニル]−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−クロロベンズアミドトリフルオロ酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド,トリフルオロ酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−6−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチルアミノ]−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]−1−(トリフルオロメチル)シクロペンタン−1−カルボキサミド;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
本明細書に記載される式(I)の化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
BOC=t−ブチルオキシカルボニル、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DIAD=ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、eq.=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、LAH=水素化アルミニウムリチウム、PG=保護基、rt=室温、TBME=t−ブチルメチルエーテル、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、TEA=Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant.=定量。
i) 特に、ジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、そして、HATU等のカップリング試薬の存在下、DMF等の溶媒中、0℃〜室温で、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させ、
次いで、
ii)特に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン)の存在下、DCM等の溶媒中、0℃〜室温で、酸化条件において式(II)の化合物を反応させる
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R3、R8、R9、R10、R11、及びR23は、上に定義された通りである)
ことを含む、上に定義した式(I)の化合物を調製するプロセスである。
酵素アッセイで使用するためのタンパク質の精製
触媒ドメイン及びアミノ酸Asp161からPro480までのPDZドメインを含むヒトHtrA1タンパク質を、6xHis−SUMOタグを有するN末端融合タンパク質としてBL21(DE3)細胞で発現させた。形質転換された細胞を、600nmにおける光学密度が0.6〜0.8になるまで37℃でLB培地中にて増殖させた。次いで、温度を18℃に低下させ、そして、最終濃度が250mMになるようにIPTGを添加することによって、組み換えタンパク質の生成を誘導した。18℃で一晩発酵を実施した。
インタクトなペプチドにおいて発光がクエンチされるフルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観察することによって、酵素活性を測定する。
アッセイバッファ:500mM Tris pH8.0、200mM NaCl、0.025% CHAPS、0.005% BSG
酵素:ヒトHtrA1 Cat−PDZ、最終濃度1nM
基質:Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys、最終濃度500nM(Innovagenカタログ番号:SP-5076-1、ロット番号:89584.02)
Mca=(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル
Dnp=2,4−ジニトロフェニル
最終体積:51μl
励起 320nm、発光 390nm
PCT_阻害=100−100×(ΔRFUcompound−ΔRFUblank)/(ΔRFUnegctrl−ΔRFUblank)
(式中、
neg.ctrlは、基質及びDMSOを含むプロテアーゼであり、
blankは、プロテアーゼを含まないneg. ctrlであり、
compoundは、所望の濃度の試験化合物を含むneg. ctrlである)。
x=試験化合物の濃度
A=エフェクター濃度における曲線の挿入値が0に等しい
B=エフェクター濃度における曲線の挿入値が無限に等しい
C=S字曲線の変曲点における濃度(IC50)
D=フィッティングされた曲線の変曲点における傾きのHill係数)
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、アルゴン雰囲気下で調製された。
アルゴン下、0℃で、THF(100ml)中の市販の(S)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバマート(3g、11.5mmol、当量:1)の溶液に、THF中の1M LiAlH4(11.5ml、11.5mmol、当量:1)を3分かけて滴下した(0→4℃)。冷却中で20分間撹拌した後、反応混合物を1N KHSO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した;層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物2.38gを無色の液体として生成し、これを次の工程にすぐに用いた。
THF(15ml)中の上記で調製した(S)−tert−ブチル (3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバマート(2.01g、9.99mmol、当量:1)及びエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセタート(6.08g、3.84ml、30mmol、当量:3)の溶液を、THF(65ml)中の活性亜鉛(1.96g、30mmol、当量:3)の懸濁液に滴下した。その後、反応物を2時間還流させた。熱源を除去し、反応物を周囲温度に放冷した。反応混合物を1N KHSO4 15mLに注ぎ、EtOAcで抽出した(2×25mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中20% EtOAc)により精製して、標記化合物1.41gを無色の油状物として得た。
上記で調製したエチル (3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサノアート(191.4mg、588μmol、当量:1)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(333mg、2.94mmol、当量:5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(380mg、514μl、2.94mmol、当量:5)の混合物を、MeOH 5mL中で一晩還流した。17時間後、TLCは、反応が終了したことを示した。反応容量を真空下で減少させ、残留物にEtOAcを加えた。有機層をブライン(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中15%〜50% EtOAc)により精製して、標記化合物180mgを白色の泡状物として生成した;MS:391.4(M−H)−。
25mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバマート(177mg、451μmol、当量:1)を、1,4−ジオキサン(6ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。
(3R,4S)−4−アミノ−4−シクロブチル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド
中間体Iaと同様にしたが、工程A]においては、出発物質としてtert−ブチル N−[(1S)−1−シクロブチル−2−オキソエチル]カルバマートを用いて、塩酸塩として明黄色の泡状物として調製した;MS:291.1(M+H)+。
(3R,4S)−4−アミノ−4−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド
中間体Iaと同様にしたが、工程A]においては、出発物質としてtert−ブチル N−[(1S)−1−シクロプロピル−2−オキソエチル]カルバマートを用いて、塩酸塩として明黄色の油状物として調製した。
(3R,4S)−4−アミノ−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサンアミド
中間体Iaと同様にしたが、工程C]においては、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミンの代わりに、2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エタンアミンを用いて、塩酸塩として白色の泡状物として調製した。
25mlのフラスコ中で、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド二塩酸塩[DMF中0.3M](中間体Ia、1.33ml、398μmol、当量:1)、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(0.100g、398μmol、当量:1)及びHATU(166mg、438μmol、当量:1.1)を、DMF(4ml)中で混合した。次に、ヒューニッヒ塩基(257mg、348μl、1.99mmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。それをEtOAcで希釈し、1M KHSO4に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した(2×20ml)。合わせた有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中20%〜100% EtOAc)による精製は、標記化合物124mgを黄色の泡状物として生成した;MS:512.2(M+H)+。
MeOH(3ml)中の上記で調製したtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]カルバマート(0.120g、235μmol、当量:1)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(293μl、1.17mmol、当量:5)を加えた;反応混合物を室温で2時間、及び40℃で2時間撹拌した。LC−MSは、反応が終了したことを示した。溶媒を注意深く蒸発乾固して、標記化合物119mgを明紫色の泡状物として塩酸塩として得て、これを次の工程にそのまま用いた;MS:412.2(M+H)+。MeOHを用いる代わりに、反応はジオキサンだけで実施することもできる。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
黄色の油状物として;MS:442.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−4−シクロブチル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド
中間体IIbとほぼ同様にしたが、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体Ia)の代わりに、(3R,4S)−4−アミノ−4−シクロブチル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド塩酸塩(中間体Ib)を用いて反応シーケンスを開始して、明褐色の泡状物として調製した;MS:454.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−4−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド
中間体IIbとほぼ同様にしたが、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体Ia)の代わりに、(3R,4S)−4−アミノ−4−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ブタンアミド塩酸塩(中間体Ic)を用いて反応シーケンスを開始して、青色の泡状物として調製した;MS:440.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサンアミド
中間体IIbとほぼ同様にしたが、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体Ia)の代わりに、(3R,4S)−4−アミノ−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサンアミド塩酸塩(中間体Id)を用いて反応シーケンスを開始して、白色の泡状物として調製した;MS:621.3(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
50mLの梨型フラスコ中で、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIa、463mg、1.03mmol、当量:1)を、DMF(10ml)に溶解した;(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸(310mg、1.03mmol、当量:1)、HATU(786mg、2.07mmol、当量:2)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(334mg、451μl、2.58mmol、当量:2.5)を、0℃で連続して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した⇒褐色の溶液。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を1N KHSO4及びブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中30%〜80% EtOAc)により精製して、標記生成物510mgを明黄色の泡状物として生成した;MS:693.2(M+H)+。
50mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバマート(0.506g、730μmol、当量:1)を、MeOH(4ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の4M HCl(913μl、3.65mmol、当量:5)を0℃で加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、LC−MSは、反応が終了したことを示した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、注意深くHVで乾燥させて、標記化合物を塩酸塩として与えた;それを更に精製することなく、次の工程にそのまま用いた;MS:593.1(M+H)+。
tert−ブチル 2−[4−[(2S)−2−アミノ−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタート
DMF(20ml)中の市販のベンジル (2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノアート(0.5g、1.35mmol、当量:1)の溶液に、炭酸カリウム(0.372g、2.69mmol、当量:2)を加え、tert−ブチル 2−ブロモアセタート(0.199ml、1.35mmol、当量:1)を逐次滴下した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(25ml)に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した(2×20ml)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜60% EtOAc)により精製して、標記生成物(0.588g)を無色の固体として生成した;MS:484.3(M−H)−。
メタノール(20ml)中の上記で調製したベンジル (2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−[4−[2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]−2−オキソエトキシ]フェニル]プロパノアート(0.588g、1.21mmol、当量:1)の溶液を、Arで数回パージし、次にパラジウム担持炭(0.064g、0.061mmol、当量:0.05)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、標記化合物(0.468g)を無色の固体として与えた;MS:394.3(M−H)−。
中間体IIIa[A]の調製について記載した手順と同様にして、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIa)を、標準HATUカップリング条件下で、上記で調製した(2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−[4−[2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]−2−オキソエトキシ]フェニル]プロパン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた;MS:819.4(M+H)+。
中間体IIIaの調製について記載した手順と同様にして、上記で調製したtert−ブチル 2−[4−[(2S)−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタートを、ジオキサン中の4M HCl(工程[B])で脱保護して、標記化合物を塩酸塩として無色の無定形の固体として与えた;MS:719.4(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
中間体IIIaと同様にしたが、工程A]においては、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIa)の代わりに、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIb)を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した;MS:623.3(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
中間体IIIcと同様にしたが、工程A]においては、(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸の代わりに、(2S)−3−(3−フルオロフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した;MS:607.5(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−シアノフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
中間体IIIcと同様にしたが、工程A]においては、(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸の代わりに、(2S)−3−(3−シアノフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸を用いて、塩酸塩として明褐色の固体として調製した;MS:614.3(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
中間体IIIcと同様にしたが、工程A]においては、(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸の代わりに、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−プロパン酸を用いて、塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として調製した;MS:543.3(M+H)+。
tert−ブチル N−[[4−[(2S)−2−アミノ−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート
0℃で冷却したDMF(2ml)中の(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIb、0.178g、0.372mmol、当量:1)、(2S)−3−[4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.192g、0.372mmol、当量:1)及びHATU(0.170g、0.447mmol、当量:1.2)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.195ml、1.12mmol、当量:3)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oに注いで、EtOAcで抽出した(2×10ml)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をヘプタン中の10〜100% EtOAcの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色のロウ状の固体として与えた;MS:940.5(M+H)+。
DMF(3ml)中のtert−ブチル N−[[4−[(2S)−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート(0.361g、0.384mmol、当量:1)の溶液に、ジエチルアミン(0.791ml、7.68mmol、当量:20)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン中の10〜100% EtOAc、次にEtOAc中の2〜10% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた;MS:718.4(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサンアミド
中間体IIIfと同様にしたが、工程A]においては、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIa)の代わりに、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサンアミド(中間体IIe)を用いて、塩酸塩として桃色の固体として調製した;MS:622.8(M+H)+。
50mLのフラスコ中で、ピコリン酸(500mg、4.06mmol、当量:1)を、DCM(20ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。0℃で、その後、ピリジン(964mg、985μl、12.2mmol、当量:3)、EDC(1.09g、5.69mmol、当量:1.4)、及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(608mg、5.28mmol、当量:1.3)を加え、氷浴を取り外して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した(2×20ml)。有機層を飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をCH2Cl2/ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物686mgを明褐色の固体として与えた;MS:221.1(M+H)+。
DME(4ml)中の上記で調製した2,5−ジオキソピロリジン−1−イル ピコリナート(250mg、1.14mmol、当量:1)の溶液を、THF(2ml)中の(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸(266mg、1.14mmol、当量:1)と水(4ml)中の重炭酸ナトリウム(95.4mg、1.14mmol、当量:1)との混合物に加えた。LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、この混合物を室温で3時間撹拌していた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した(2×)。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g CH2Cl2/MeOH=8/1)による精製が、標記化合物309mgを白色の泡状物として得た;MS:339.1(M+H)+。
(rac)−2−ベンズアミド−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸
50mLの梨型フラスコ中で、(S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸(599mg、3mmol、当量:1)及び炭酸カリウム(1.18g、8.55mmol、当量:2.85)を、水(10ml)と合わせ、無色の溶液を与えた;塩化ベンゾイル(633mg、522μl、4.5mmol、当量:1.5)をシリンジを介して加え、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した;2M HClを加えてpHを約2に調整し、混合物をAcOEtで2回抽出し、少量のブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した;フラッシュクロマトグラフィーSiO2(50g、CH2Cl2/3% AcOH/5% MeOH)にかけ、次いでAcOEt/ヘプタンから結晶化して、標記化合物358mgを白色の固体として得た;MS:304.1(M+H+);キラルHPLC(Chiralpak AD-H)は、生成物がこれらの反応条件下で約100%にラセミ化したことを、明らかにした!
100mLの梨型フラスコ中で、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(631mg、6mmol、当量:1)及び炭酸カリウム(2.36g、17.1mmol、当量:2.85)を、水(20ml)と合わせて、無色の溶液を与えた;塩化ベンゾイル(1.27g、1.04ml、9mmol、当量:1.5)をシリンジを介して加え、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した;2M HClを加えて(約15ml、固体の沈殿物)pHを約3.5に調整し、混合物をAcOEtで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した;粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/5% AcOH/10% MeOH)により精製して、綿密に乾燥した後、標記化合物403mgを白色の結晶として生成した;MS:210.1(M+H)+。
150mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した(S)−2−ベンズアミド−3−ヒドロキシプロパン酸(399mg、1.91mmol、当量:1)及び1H−イミダゾール(286mg、4.2mmol、当量:2.2)を、DMF(2ml)と合わせて、オフホワイトの溶液を与えた;tert−ブチルクロロジメチルシラン(316mg、2.1mmol、当量:1.1)を加え、シリル化を一晩進行させた;18時間後、反応混合物をブラインに注いで、AcOEtで2回抽出し(pH約7)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固した;フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20g、AcOEt/5% MeOH)は、標記化合物388mgを白色の結晶として与えた;MS:324.2(M+H)+。
100mLのフラスコ中で、1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.50g、2.54mmol、当量:1)を、DCM(15ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。0℃で、ピリジン(603mg、617μl、7.63mmol、当量:3)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(634mg、3.31mmol、当量:1.3)、及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(380mg、3.31mmol、当量:1.3)を加え、氷浴を取り外して、反応を室温で2時間進行させた。次に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した(2×、pH〜4.5)。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し(pH〜8)、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した;注意深くHV乾燥した後、粗物質をAcOEt/ヘプタンから結晶化して、標記化合物513mgを白色の固体として与えた。
DME(7ml)中の上記で合成した2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 1−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボキシラート(0.25g、851μmol、当量:1)の溶液を、THF(3.5ml)中の(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(=セリン、89.5mg、851μmol、当量:1)と水(7ml)中の重炭酸ナトリウム(71.5mg、851μmol、当量:1)との混合物に加え、混合物を室温で4時間激しく撹拌した。次に、それを飽和NH4Cl溶液に注ぎ、AcOEt(2×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をCH2Cl2/MeOH=9/1で逆抽出した(4×40mL)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、CH2Cl2/EtOAc/MeOH 95:5:5)により精製して、標記化合物192mgを明褐色の油状物として生成した;MS:284.1(M+H)+。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(S)−2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボキサミド)−3−ヒドロキシプロパン酸(0.218g、768μmol、当量:1)及びイミダゾール(115mg、1.69mmol、当量:2.2)を、DMF(3ml)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた;tert−ブチルクロロジメチルシラン(127mg、845μmol、当量:1.1)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、EtOAc中5% MeOH)により精製して、標記化合物94mgを無色の油状物として与えた;MS:398.2(M+H)+。
(2S)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−[[1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル]−アミノ]ブタン酸
中間体IVvと同様にしたが、工程B]においては、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(=セリン)の代わりに、(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(=トレオニン)を用いて、明黄色の油状物として調製した;MS:412.2(M+H)+。
100mLのフラスコ中で、1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.5g、2.54mmol、当量:1)を、DCM(15ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。0℃で、ピリジン(603mg、617μl、7.63mmol、当量:3)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(634mg、3.31mmol、当量:1.3)、及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(380mg、3.31mmol、当量:1.3)をその後加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを飽和NH4Cl溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した(2×、pH〜4.5)。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し(pH〜8)、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した;注意深くHV乾燥した後、粗物質をAcOEt/ヘプタンから結晶化して、標記生成物486mgを白色の結晶として生成した;CI−MS 311.1(M+NH4)+。
DME(6ml)中の上記で調製した2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 1−(3−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボキシラート(0.200g、681μmol、当量:1)の溶液を、THF(3ml)中の(S)−2−アミノプロパン酸(60.7mg、681μmol、当量:1)と水(6ml)中の重炭酸ナトリウム(57.2mg、681μmol、当量:1)との混合物に加え、反応を室温で4時間進行させた。混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した(2×)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をCH2Cl2/MeOH=9/1で逆抽出した(4×40ml)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、CH2Cl2中5%〜10% MeOH)による精製は、最終的に標記化合物94mgを無色の油状物として生成した;MS:268.1(M+H)+。
(2S)−2−[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]プロパン酸
中間体IVxと同様にしたが、1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに、2,5−ジクロロ安息香酸を用いて反応シーケンスを開始して、白色の固体として調製した;MS:262.1(M+H)+。
(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]プロパン酸
中間体IVxと同様にしたが、1−(3−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに、3−クロロ安息香酸を用いて反応シーケンスを開始して、白色の固体として調製した;MS:228.1(M+H)+。
中間体IVa[A]の調製について記載した手順と同様にして、4−[2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]−2−オキソエトキシ]安息香酸(US2011/0207704)を、ピリジン、EDC及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオンと反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。
中間体IVa[B]の調製について記載した手順と同様にして、上記で調製した(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) 4−[2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]−2−オキソエトキシ]ベンゾアートを、重炭酸ナトリウムの存在下で、(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた;MS:434.3(M+H)+。
10mLの丸底フラスコ中で、市販の(S)−メチル 2−アミノ−3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)プロパノアート塩酸塩(200mg、727μmol、当量:1)を、DCM(6ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた;N,N−ジイソプロピルエチルアミン(282mg、403μl、2.18mmol、当量:3)を加え、溶液を約−10℃に冷却した。3−クロロベンゾイルクロリド(127mg、727μmol、当量:1)を加え、LC−MSが出発物質の非存在を示したときは、反応を30分間進行させていた。反応混合物を氷及び飽和NH4Clに注ぎ、DCMで抽出した(2×20ml)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中20%〜60% EtOAc)による精製は、標記化合物269mgを白色の半固体として生成した;MS:377.1(M+H)+。
25mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(S)−メチル 3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−2−(3−クロロベンズアミド)プロパノアート(264mg、700μmol、当量:1)を、THF(3ml)及びMeOH(1.5ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。H2O中の1M LiOH(770μl、770μmol、当量:1.1)を0℃で加え、LC−MSが、反応が終了したことを示したときは、反応物を0℃で5時間撹拌していた。混合物を希KHSO4溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した(2×);有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、真空下で濃縮した。TBME/ヘプタンでのトリチュレーションは、標記酸を白色の半固体として与えた;MS:363.0(M+H)+。
DMF(8ml)中の2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(207mg、1mmol、当量:1)と(S)−ベンジル 2−アミノプロパノアート塩酸塩(216mg、1mmol、当量:1)との混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(646mg、873μl、5mmol、当量:5)及び2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム へキサフルオロホスファート(V)=HATU(456mg、1.2mmol、当量:1.2)を約−10℃で加えた;反応混合物を撹拌し、室温に2時間以内でゆっくり温め、この温度で更に2時間保持した;LC−MSは、微量の所望の生成物及び多量の出発酸の痕跡のみを示した;明らかに、アミンと酸がHATUに対してうまく競合した!したがって、HATU及びアミンの別の2当量を加え、混合物を周囲温度で一晩保持した;反応混合物を冷0.1M HClでクエンチし、EtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した;粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中40% EtOAc)により精製して、標記化合物331mgを白色の固体として与えた;MS:366.1(M−H)−;キラルHPLCにより、他のエナンチオマーは検出可能ではなかった!
50mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した(S)−ベンジル 2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)−プロパノアート(324mg、881μmol、当量:1)を、AcOEt(8.81ml)と合わせて、無色の溶液を与えた;パラジウム担持炭素(10%、46.9mg、44μmol、当量:0.05)を加え、水素化を周囲温度で進行させた(H2のバルーン);周囲温度で2時間後、TLCは反応が終了したことを示した;反応混合物をセライトパッドで濾過し、AcOEtで十分に洗浄して、濾液を蒸発乾固した;注意深くHV乾燥した後、標記酸257mgをオフホワイトの固体として得た;MS:276.1(M−H)−。
DBU(1.31g、1.3ml、8.63mmol、当量:2)を、アセトニトリル(20ml)中の(S)−ベンジル 2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩(1g、4.32mmol、当量:1)及びtert−ブチルクロロジメチルシラン(683mg、4.53mmol、当量:1.05)の懸濁液に0℃で加え、LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、均質混合物を室温で3時間撹拌していた。混合物を飽和NaHCO3溶液20mLに注ぎ、EtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中30%〜80% EtOAc)による精製が、標記化合物0.844gを無色の油状物として生成した;MS:310.2(M+H)+。
工程1: 10mLの丸底フラスコ中で、2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸(618mg、2.99mmol、当量:1.1)を、CH2Cl2(10ml)及びDMF 2滴と合わせて、無色の溶液を与えた;塩化オキサリル(759mg、523μl、5.98mmol、当量:2.2)を氷浴冷却下で加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応を室温で2時間続けさせた。混合物を、湿気及び酸素の排除下で濃縮し、次に短期間の間hvで乾燥させて、アルゴンでパージした。
工程2: この粗酸塩化物をCH2Cl2(20ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.76g、2.37ml、13.6mmol、当量:5)及び上記で調製した(S)−ベンジル 2−アミノ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノアート(0.841g、2.72mmol、当量:1)を0℃で加え、LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、反応を30分間進行させていた。混合物を飽和NH4Cl溶液+氷に注ぎ、DCMで抽出した(2×)。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜50% EtOAc)により精製して、標記アミド1.21gを黄色の油状物として与えた;MS:498.2(M+H)+。
50mLの梨型フラスコ中で、上記で調製した(S)−ベンジル 3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)プロパノアート(604mg、1.21mmol、当量:1)を、酢酸エチル (12ml)と合わせて、無色の溶液を与えた;Pd−C 10%(40mg、37.6μmol、当量:0.031)を加え、水素化を周囲温度で進行させた(H2のバルーン)。3時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、AcOEtで洗浄し、蒸発乾固して、微量の酢酸エチルを含有するが、それ以外は純粋な標記酸525mgが残った;MS:408.2(M+H)+。
(2S)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパン酸
中間体IViiと同様にしたが、工程B]においては、2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸の代わりに、2−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸を用いて、無色の油状物として調製した;MS:392.2(M+H)+。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−4−カルボキサミド
50mLの梨型フラスコ中で、(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIIa、0.098g、140μmol、当量:1)を、DMF(3ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた;ピリジン−4−カルボン酸(17.3mg、140μmol、当量:1)、HATU(107mg、280μmol、当量:2)及びヒューニッヒ塩基(45.3mg、61.2μl、350μmol、当量:2.5)を、連続して0℃で加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を1N KHSO4及びブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中30%〜80% EtOAc)により精製して、所望の生成物40mgを白色の固体として与えた;MS:698.2(M+H+)。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したN−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(0.040g、57.3μmol、当量:1)を、DCM(2ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジクロロメタン中の15%デス・マーチンペルヨージナン(243mg、178μl、86μmol、当量:1.5)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCMで抽出した(2×20ml)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(塩基性アルミナ、10g、50%〜100% EtOAc)により精製して、所望の生成物15mgを無色の油状物として生成した;MS:696.2(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−4−カルボキサミド
実施例1と同様にしたが、工程A]においては、ピリジン−4−カルボン酸の代わりに、ピリジン−2−カルボン酸を用いて、白色の泡状物として調製した;MS:696.2(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
実施例1と同様にしたが、工程A]においては、ピリジン−4−カルボン酸の代わりに、ピラジン−2−カルボン酸を用いて、白色の固体として調製した;MS:697.3(M+H+);それは、不純物としていくつかのジアステレオマーを含んでいた。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例1と同様にしたが、工程A]においては、ピリジン−4−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−5−カルボン酸を用いて、白色の固体として調製した;MS:695.4(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(4ml)中の(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIb、60mg、126μmol、当量:1)と(S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(ピコリンアミド)プロパン酸(中間体IVa、42.6mg、126μmol、当量:1)との混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81.1mg、110μl、628μmol、当量:5)及びHATU(57.3mg、151μmol、当量:1.2)を連続して0℃で加え、反応を0℃で1時間進行させた。その後、反応混合物を飽和NaHCO3及び氷でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×25ml)。有機層を飽和NH4Cl溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中30%〜80% EtOAc)による精製は、標記化合物48mgをオフホワイトの泡状物として生成した;MS:762.4(M+H+)。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したN−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(46mg、60.3μmol、当量:1)を、ジクロロメタン(4ml)及びTHF(2ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジクロロメタン中の15%デス・マーチンペルヨージナン(256mg、188μl、90.5μmol、当量:1.5)を0℃で加え、LC−MSがまだ存在するいくらかの出発物質を示したときには、反応混合物を室温で2時間撹拌していた;更なる0.1ml デス・マーチンペルヨージナンを加え、反応混合物を更に室温で2時間撹拌した。次に、それを飽和NaHCO3で処理し、DCMで抽出した(2×20ml)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中50% EtOAc)により精製して、標記生成物30mgを白色の泡状物として与えた。CH2Cl2/ヘプタンでトリチュレーションして、純粋な生成物15mgを白色の固体として与えた;MS:760.3(M+H+)。
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド
DMF(5ml)の(4S)−4−((S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIb、100mg、209μmol、当量:1)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(135mg、183μl、1.05mmol、当量:5)との混合物に、(S)−2−ベンズアミド−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン酸(中間体IVu、67.7mg、209μmol、当量:1)及びHATU(95.5mg、251μmol、当量:1.2)を0℃で加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、それを飽和NaHCO3及び氷でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×25ml)。有機層をNH4Cl、次いでブラインで洗浄した。それらを合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中20%〜80% EtOAc)による精製は、標記生成物87mgを黄色の半固体として与えた;MS:747.5(M+H+)。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したN−((6S,9S,12S)−14,14,18,18,18−ペンタフルオロ−13−ヒドロキシ−12−イソプロピル−9−(4−メトキシフェニル)−2,2,3,3−テトラメチル−7,10,15−トリオキソ−4−オキサ−8,11,16−トリアザ−3−シラオクタデカン−6−イル)ベンズアミド(84mg、112μmol、当量:1)を、CH2Cl2(5ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。CH2Cl2中の15%デス・マーチンペルヨージナン(477mg、350μl、169μmol、当量:1.5)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、それを飽和NaHCO3で処理し、CH2Cl2で抽出した(2×20mL)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中50% EtOAc)により精製して、標記ケトン56mgを白色の泡状物として生成した;MS:745.4(M+H+)。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したN−((6S,9S,12S)−14,14,18,18,18−ペンタフルオロ−12−イソプロピル−9−(4−メトキシフェニル)−2,2,3,3−テトラメチル−7,10,13,15−テトラオキソ−4−オキサ−8,11,16−トリアザ−3−シラオクタデカン−6−イル)ベンズアミド(54mg、72.5μmol、当量:1)を、THF(4ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の4M HCl(272μl、1.09mmol、当量:15)を0℃で加え、次いで2滴のH2Oを加えた。LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で30分間撹拌していた。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した(2×25mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。AcOEt/Heptからの沈殿は、純粋な標記生成物30mgを白色の固体として与えた;MS:631.3(M+H+)。
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVuの代わりにIVvを用いて、無色の油状物として調製した;MS:705.3(M+H)+。
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S,3R)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVuの代わりにIVwを用いて、白色の泡状物として調製した;MS:717.4(M−H)−。
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、IVuの代わりに、(2S)−2−ベンズアミドプロパン酸(市販)を用いて、明黄色の泡状物として調製した;MS:615.3(M+H)+。
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IIbの代わりにIIa、及び中間体IVuの代わりにIVxを用いて、白色の泡状物として調製した;MS:659.3(M+H)+。
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVuの代わりにIVxを用いて、無色の油状物として調製した;MS:689.3(M+H)+。
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVuの代わりにIVyを用いて、白色の固体として調製した;MS:683.2(M+H)+。
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド
実施例23と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVuの代わりにIVzを用いて、白色の固体として調製した;MS:647.4(M−H)−。
tert−ブチル 2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]アセタート
実施例5と同様にしたが、工程A]においては、中間体IVaの代わりにIVaaを用いて、オフホワイトの固体として調製した;MS:855.3(M+H+)。
2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]酢酸
DCM(1ml)中の上記で調製したtert−ブチル 2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]アセタート(実施例37、25mg、29.2μmol、当量:1)の溶液に、TFA(45μl、585μmol、当量:20)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた沈殿物を濾別し、更に高真空で乾燥させて、標記生成物15mgを無色の固体として生成した;MS:799.4(M+H+)。
2−[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸
氷浴で0℃に冷却した、DCM(1ml)中のtert−ブチル 2−[4−[(2S)−2−アミノ−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタート塩酸塩(中間体IIIb、30mg、39.7μmol、当量:1)の溶液に、2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチルクロリド(9.83mg、43.7μmol、当量:1.1)を加え、反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HClに注いで、EtOAcで抽出した(2×10ml)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を0〜70% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物28mgを無色の固体として生成した;MS:851.3(M−tBu+H+)。
0℃に冷却した、CH2Cl2(1ml)中の上記で調製したtert−ブチル 2−[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタート(0.028g、30.9μmol、当量:1)の溶液に、ジクロロメタン中の15%デス・マーチンペルヨージナン(262mg、192μl、92.6μmol、当量:3)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCMで抽出した(2×10ml)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。残留物を0〜60% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物20mgを無色の固体として生成した;MS:905.3(M+H+)。
実施例38と同様にして、上記で調製したtert−ブチル2−[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタートから、無色の固体として調製した;MS:849.4(M+H+)。
2−[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸
実施例1と同様にしたが、工程A]においては、中間体IIIaの代わりにIIIb、及びピリジン−4−カルボン酸の代わりに3−クロロ安息香酸を用いて、無色の固体として調製した;MS:855.4(M+H+)。
実施例38と同様にして、上記で調製したtert−ブチル 2−[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタートから、無色の固体として調製した;MS:799.4(M+H+)。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
実施例39と同様にしたが、工程A]においては、tert−ブチル 2−[4−[(2S)−2−アミノ−3−[[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]アセタート塩酸塩(中間体IIIb)の代わりに、(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIIc)を用いて、明黄色の泡状物として調製した;MS:809.3(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−フルオロベンズアミド
実施例1と同様にしたが、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIc及び3−フルオロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;743.3(M+H)+。
3,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIc及び3,5−ジクロロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;795.2(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]−アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
DMF(8ml)中の(4S)−4−((S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIb、175mg、366μmol、当量:1)と(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)−プロパン酸中間体(IVii、150mg、368μmol、当量:1)との混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(237mg、320μl、1.83mmol、当量:5)及びHATU(167mg、439μmol、当量:1.2)を0℃で加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3+氷でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×25mL)。有機層をNH4Cl溶液で、次にブラインで洗浄し、それらを合わせ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(4S)−4−((S)−2−((S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)プロパンアミド)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサンアミド(169mg、203μmol、当量:1)を、DCM(6ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。CH2Cl2中の15%デス・マーチンペルヨージナン(862mg、633μl、305μmol、当量:1.5)を0℃で加え、LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で2時間撹拌していた。混合物を飽和NH4Cl溶液で処理し、DCMで抽出した(2×20mL)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中10%〜60% EtOAc)により精製して、標記生成物139mgを白色の半固体として生成した;MS:829.3(M+H)+。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(S)−4−((S)−2−((S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)プロパンアミド)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(128mg、154μmol、当量:1)を、THF(8ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の4M HCl(579μl、2.32mmol、当量:15)を0℃で加え、次いで2滴のH2Oを加えた。LC−MSが、反応が終了したことを示したときには、反応混合物を室温で1時間撹拌していた。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。AcOEt/ヘプタンからの沈殿は、最終的に純粋な標記生成物を白色の固体として与えた;MS:715.3(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
実施例61と同様にしたが、工程A]においては、(S)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセトアミド)−プロパン酸の代わりに、(2S)−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパン酸を用いて、白色の固体として調製した;MS:699.2(M+H+)。
tert−ブチル N−[[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIg及び3−クロロ安息香酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;795.2(M+H)+。
tert−ブチル N−[[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIg及び2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;795.2(M+H)+。
N−[(2S)−3−[4−(アミノメチル)フェニル]−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−クロロベンズアミド;TFA
DCM(0.5ml)中のtert−ブチル N−[[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート(実施例63、0.007g、0.008mmol、当量:1)の溶液に、TFA(0.013ml、0.171mmol、当量:20)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル0.5mlでトリチュレートし、溶媒をピペットで取り除き、得られた固体を高真空で更に乾燥させて、標記化合物をTFA塩として明褐色の固体として与えた;MS:754.3(M+H)+。
実施例65と同様にして、実施例63の代わりにtert−ブチル N−[[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート(実施例64)を用いて、明褐色の固体として調製した;MS:804.3(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIf及び2−(3−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−酢酸を用いて、無色のロウ状の固体として調製した;MS;713.2.2(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIf及び2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−酢酸を用いて、無色のロウ状の固体として調製した;MS;763.2(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIf及び2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;763.2(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIh及び2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロ−酢酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;809.0(M+H)+。
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−6−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチルアミノ]−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]−1−(トリフルオロメチル)シクロペンタン−1−カルボキサミド
実施例1と同様にして、それぞれのビルディングブロックとして中間体IIIh及び1−(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸を用いて、白色の固体として調製した;MS;784.7(M+H)+。
Claims (43)
- 式(I)の化合物
(式中、
R1は、
i) C1−6−アルキル、
ii) R24、R25、及びR26で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii) ハロ−C1−6−アルキル、
iv) R24、R25、及びR26で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
v) R24、R25、及びR26で置換されているアリール−C1−6−アルキル、並びに
vi) R24、R25、及びR26で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23は、独立して、
i) H、
ii) C1−6−アルキル、及び
iii) C3−8−シクロアルキル
から選択され;
R5は、
i) R12、R13、及びR14で置換されているアリール、
ii) R12、R13、及びR14で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii) R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール、並びに
iv) R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R8は、
i) H、
ii) ヒドロキシ、
iii) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
iv) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル、
v) 窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
vi) カルボキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
viii) C1−6−アルコキシ、
ix) C1−6−ハロアルコキシ、
x) C1−6−アルコキシカルボニル、
xi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii) C3−8−シクロアルキル、
xiii) R15、R16、及びR17で置換されているアリール、
xiv) R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
xv) R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルコキシ、
xvi) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール、
xvii) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
xviii) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルコキシ、
xix) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、並びに
xxi) R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ
から選択され;
R11は、
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているアリール、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
vii) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C3−8−シクロアルキル、
viii) R18、R19、及びR20で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル、
ix) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
x) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xi) R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xii) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xiii) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xiv) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xvi) R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xvii) アリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル、
xviii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
xx) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C3−8−シクロアルキル、
xxi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxiii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール、
xxiv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
xxv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C3−8−シクロアルキル、
xxvi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxvii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxviii) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xxix) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xxx) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、並びに
xxxi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル
から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、独立して、
i) H、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、
iv) オキソ、
v) C1−6−アルキル、
vi) 窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ、
vii) 窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノC1−6−アルキル、
viii) C1−6−アルキル、
ix) ハロ−C1−6−アルキル、
x) C3−8−シクロアルキル、
xi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
xiii) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xiv) カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xv) C1−6−アルコキシ、
xvi) ハロ−C1−6−アルコキシ、
xvii) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xviii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、
xix) C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、
xx) カルボキシ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;
xxi) ヘテロシクロアルキル
から選択され;
R21及びR22は、独立して、
i) H、
ii) C1−6−アルコキシカルボニル、
iii) カルボキシ−C1−6−アルキル、
iv) アリールカルボニル、及び
v) ヘテロアリールカルボニル
から選択される)
又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、ハロ−C1−6−アルキルであり;
R2が、
i) C1−6−アルキル、及び
ii) C3−8−シクロアルキル
から選択され;
R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23が、Hであり;
R5が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニルであり;
R8が、
i) H、
ii) ヒドロキシ、
iii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択され;
R11が、
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択され、
R12が、
i) H、及び
ii) C1−6−アルコキシ
から選択され;
R13、R14、R17、及びR20が、Hであり;
R15が、
i) C1−6−アルキル、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、及び
iv) カルボキシ−C1−6−アルコキシ
から選択され;
R16が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R18が、
i) H、
ii) ハロゲン、
iii) ハロ−C1−6−アルコキシ、
iv) シアノ、
v) 窒素原子において、2個のC1−6−アルキルによって置換されているアミノ、
vi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、及び
viii) モルホリニル
から選択され;
R19が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R21が、ピリジニルカルボニルであり;
R22が、Hである;
請求項1記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - R1がハロ−C1−6−アルキルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R1がトリフルオロエチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2がC1−6−アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2がイソプロピルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23がHである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、1個のC1−6−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、
i) H、
ii) ヒドロキシ、並びに
iii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - R8が、
i) ヒドロキシ、並びに
ii) R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - R8が、R15、R16、及びR17で置換されているフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R11が、
i) 窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
v) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
vi) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール、
から選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - R11が、
i) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C1−6−アルキル、
iii) R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
iv) R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールであって、ピリジニル及びチオフェニルから選択されるヘテロアリール
から選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。 - R11が、R18、R19、及びR20で置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R12が、
i) H、及び
ii) C1−6−アルコキシ
から選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。 - R12がC1−6−アルコキシである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14、R17、及びR20がHである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R15が、
i) C1−6−アルキル、
ii) シアノ、
iii) ハロゲン、及び
iv) カルボキシ−C1−6−アルコキシ
から選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。 - R15が、
i) シアノ、及び
ii) ハロゲン
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。 - R15がハロゲンである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R16が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。 - R16がHである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R18が、
i) H、
ii) ハロゲン、
iii) ハロ−C1−6−アルコキシ、
iv) シアノ、
v) 窒素原子において、2個のC1−6−アルキルによって置換されているアミノ、
vi) C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
vii) カルボキシ−C1−6−アルコキシ、及び
viii) モルホリニル
から選択される、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。 - R18が、
i) H、
ii) シアノ、及び
iii) ハロゲン
から選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。 - R18がハロゲンである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- R19が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。 - R19がHである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- R21がピリジニルカルボニルである、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
- R22がHである、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、ハロ−C1−6−アルキルであり
R2が、C1−6−アルキルであり;
R3、R4、R6、R7、R9、R10、及びR23が、Hであり;
R5が、1個のC1−6−アルコキシで置換されているフェニルであり;
R8が、R15、R16、及びR17で置換されているフェニルであり;
R11が、R18、R19、及びR20で置換されているフェニルであり;
R15が、
i) シアノ、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R16が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択され;
R17及びR20が、Hであり;
R18が、
i) H、
ii) シアノ、及び
iii) ハロゲン
から選択され;
R19が、
i) H、及び
ii) ハロゲン
から選択される、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−4−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
’’N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−5−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ]−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[2−[[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ]−2−オキソエチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S,3R)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2R)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−シアノベンズアミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
tert−ブチル2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]アセタート;
2−[4−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル]フェノキシ]酢酸;
2−[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸;
2−[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェノキシ]酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロブチル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−フルオロベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−1−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェニル)−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキサミド;
3−シアノ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−(3−シアノフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−シアノ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロプロピル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(1S)−1−シクロプロピル−3,3−ジフルオロ−2,4−ジオキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ブチル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
から選択される請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。 - N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
5−クロロ−N−[(2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−シアノベンズアミド;
2,5−ジクロロ−N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−[[2−(3−クロロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
3−クロロ−N−[(2S)−3−(4−クロロ−3−シアノフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−フルオロベンズアミド;
3−シアノ−N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]ベンズアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
から選択される請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。 - (4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
tert−ブチルN−[[4−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート;
tert−ブチルN−[[4−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−オキソプロピル]フェニル]メチル]カルバマート;
N−[(2S)−3−[4−(アミノメチル)フェニル]−1−[[(1S)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル]−3−クロロベンズアミドトリフルオロ酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド,トリフルオロ酢酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−N−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチル]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
N−[(2S)−1−[[(1S)−2−[[(3S)−6−[2−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)エチルアミノ]−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル]アミノ]−1−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−3−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]−1−(トリフルオロメチル)シクロペンタン−1−カルボキサミド;
から選択される請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物及びこれらの薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質として用いるための、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む医薬組成物。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 腎病態からなる群から選択される腎病態、肝病態、炎症性病態、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症の病態を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項32記載のプロセスに従って製造したときの、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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