JP7164521B2 - 炭素環式プロリンアミド誘導体 - Google Patents
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
Description
式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0~6-アリール、及び
(b)-(CH2)0~6-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C0~6アルキル-R6、
(v)-C2~6アルケニル、
(vi)-C2~6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1~6アルキル、
(xii)-O-C0~6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii) -NHSO2C1~6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0~6アルキル-R6、
(xxiv)-CONH(CH2)2~4-[O(CH2)2~4]mOC1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)、(xxiii)及び(xxiv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7-、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2a及びR2bは、
(a)-H、
(b)-C1~8アルキル、及び
(c)-C0~6アルキル-R6
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1~4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1~4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1~4アルキル、
(ix)-NR7C(O)R7、及び
(x)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
但し、R2aとR2bとは、双方がHであることはなく、
R3aはHであり、R3bは、
(a)-H、
(b)-OH、
(c)-ヘテロアリール、
(d)-O-ヘテロアリール、
(e)-複素環、
(f)-アリール、及び
(g)-O-アリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(c)及び(d)のヘテロアリール、選択肢(e)の複素環、及び選択肢(f)及び(g)のアリールのそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、
(v)-(CH2)0~3-NHSO2-C3~12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル、
(vii)-(CH2)0~3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(e)の複素環は、1~2つのオキソ基で更に任意選択で置換されており、又は
R3a及びR3bは、一緒にオキソを表し、
R4は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロC1~4アルキル、
(d)-O-C1~4アルキル、及び
(e)-O-ハロC1~4アルキル
からなる群から選択され、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1~4アルキル、
(f)-SH及び
(g)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3~6員のシクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH、-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C3~12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(d)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0~6アルキル-アリール、
(g)-C2~6アルケニル、及び
(h)-C2~6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1~4アルキル),
(v)-C(O)N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、
(vi)-OH、
(vii)-OC1~4アルキル、
(viii)-SH、
(ix)-S(O)pC1~4アルキル、
(x)-NH2、
(xi)-NH(C1~4アルキル)、及び
(xii)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3~7員の単環式又は6~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1~2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1~4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1~25であり、
pは、0、1又は2である。
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C0~6アルキル-R6、
(v)-C2~6アルケニル、
(vi)-C2~6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1~6アルキル、
(xii)-O-C0~6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1~6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0~6アルキル-R6、
(xxiv)-CONHC2~4アルキル-(OC2~4アルキレン)mOC1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、及び
(x)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1~4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている。
R6は、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されている-C3~12シクロアルキルである。
(a)
(b)
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、ここで、HAr及びHcylは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-OH、
(iii)-CR10R11R12、
(iv)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、
(v)-(CH2)0~3-NHSO2-C3~12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル、
(vii)-(CH2)0~3-C(O)O-R7、及び
(viii)-CN
からなる群から独立に選択される1~3つの基で任意選択で置換されており、
ここで、Hcylは、1~2つのオキソ基で更に任意選択で置換されている。
式中、
Wは、-C(O)C(O)NR7R8であり、
Xは、
(a)-CR10R11R12、
(b)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル、
(c)-(CH2)0~3-C(O)O-R7、
(d)-(CH2)0~3-NHSO2-C1~4アルキル、及び
(e)-(CH2)0~3-NHSO2-C3~12シクロアルキル
からなる群から選択され、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、
(x)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1~4アルキル、
(f)-SH、及び
(g)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3~6員のシクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH、-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されている-C3~12シクロアルキルであり、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、及び
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(d)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1~4アルキル)、
(v)-C(O)N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
(vi)-S(O)pC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3~7員の単環式又は6~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1~2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1~4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
R10、R11及びR12は、H、ハロゲン、-OH及び-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3~12シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し、
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1~25であり、
pは、0、1又は2である。
Xは、-CR10R11R12であり、
R10及びR11は、それぞれ-C1~4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、
R12は、-OHである。
R5a及びR5bは、
(a)-H、及び
(b)-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、3~6員のシクロアルキルを形成する。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロプロピル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロペンチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘプチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロオクチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
2-(1-((3S,5S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-5-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)酢酸;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)-スルホニル)ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(((メチルスルホニル)メチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)シクロヘキシル)-ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-シクロヘキシル-2-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、その溶媒和物の塩、若しくはプロドラッグである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別段の記述がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事例では、別段の記述がない限り、この章にあるものが優先される。
トラヒドロトリアジン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、トロパン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにこれらのN-オキシド又はスルホン又はスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含有して、そのためラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー豊富化混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として起きることができる。本開示の化合物は、不斉中心の性質により又は制限回転により、のいずれかによって、異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)の形態において存在してもよい。
式中、
Y1及びY2は、水素、任意選択で置換されているC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6複素環、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合して、基:
これは、任意選択で置換されているC2~6アルキル(ここで、炭素原子は、O、S又は-(N-CH3)-で置き換えられてもよい)、任意選択で置換されているC5~12シクロアルキル、任意選択で置換されている複素環、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1~3アルコキシが挙げられる。当業者が認めることになるように、本明細書で示される部分のそれぞれについて、波線は、示されている部分が親分子に結合している点を説明している。例示のボロン酸エステルは、
Y1及びY2はまた、6員のトリオキサトリボリナンを形成する-B-O-B-、又は4員のジオキサジボレタンを形成する-B-も表すことができる。
X1及びX2は、それぞれ独立に、O、N及びSから選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6複素環から選択され、又はY1及びY2は、一緒に結合されて、基:
式中、Y1及びY2は、任意選択で置換されているC2~6アルキル、又は任意選択で置換されている複素環を形成する。任意選択の置換基には、例えばヒドロキシル、ハロゲン及びC1~3アルコキシが挙げられ、
Y3は、H、C1~4アルキル、OH又はO-C1~4アルキルである。
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、有効成分、及び担体を作製する不活性成分を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組み合わせ、錯体化又は凝集から、又は成分の1種又は複数の分離から、又は成分の1種又は複数の他のタイプの反応又は相互作用から、直接的に又は間接的にもたらされる、任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本開示は、加齢黄斑変性症(AMD)及び目の関連疾患の予防(例えば発現を遅らせる又は発症のリスクを減らす)及び治療(例えば進行を、抑制する、緩和する又は緩やかにする)に有用な、式Iの新規な炭素環式プロリンアミド誘導体、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、及びプロドラッグを対象とする。これらの疾患には、ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮が挙げられる。本明細書で開示される本開示は、ドライ型AMD、ウェット型AMD及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、他の網膜症、例えば脈絡膜血管新生(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、網膜上膜(ERM)及び黄斑円孔、網膜色素上皮(RPE)の肥大性変化、網膜色素上皮の萎縮性変化、網膜剥離、脈絡叢静脈閉塞症、網膜静脈閉塞症;例えば角膜炎、角膜移植又は角膜形成に続く角膜血管新生;低酸素に起因する(例えば盛んなコンタクトレンズ装着により誘引される)角膜血管新生;翼状片結膜、網膜下浮腫、網膜内浮腫、シュタルガルト病、及び網膜又は光受容体細胞の退縮を、予防する、進行を緩やかにする及び治療する方法を更に対象とし、治療有効量の本開示の化合物の投与を含む。本開示の化合物は、HTRA1の阻害剤である。そのため、本開示の化合物は、HTRA1に介在される(全体において又は部分において)広範囲の疾患の予防及び治療において有用である。本開示の化合物はまた、目における及び他の部位におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するためにも有用である。それらの活性プロファイルのおかげで、本開示の化合物は、眼性障害、例えばウェッ
ト型AMD又はドライ型AMDのような加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、脈絡膜血管新生(CNV)及び糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療及び/又は予防に、とりわけ好適である。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に(例えば皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、くも膜下腔内に、病変内に、及び頭蓋内注射又は注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、埋め込まれたリザーバを経て、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用調製物において、4~120時間ごとに、又は特定の薬物、剤形及び/又は投与経路の必要性に応じて、約0.01mg/kg~約1000mg/kg(例えば約0.01~約100mg/kg、約0.1~約100mg/kg、約1~約100mg/kg、約1~約10mg/kg)の範囲の用量で、投与されることが可能である。動物のための用量とヒトのための用量(体表面1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)との相互関係は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep. 50、219-244頁(1966)により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長及び体重から決定されうる。例えばScientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、537頁(1970)を参照されたい。ある種の実施形態では、組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望の又は記述された効果を達成するのに有効量の化合物又は化合物組成物の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1~約6回、或いは連続注入として投与されることになる。こうした投与は、慢性又は急性治療として使用されうる。
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Kuno N. and Fujii S.、Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems、Polymers (2011)、3:193~221頁;
Patel A.ら、Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol.(2013)2:47~64頁;
Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V.、Advances in Ophthalmic Drug Delivery、Ther. Deliv. (2014) 5:1297~1315頁;
Chen H.、Recent Developments in Ocular Drug Delivery、J. Drug Target(2015)、23:597~604頁が挙げられ、これらの全てが、参照により組み込まれる。
本開示の効用は、以下の方法のうちの1つ若しくは複数、又は当技術分野で既知の他の方法によって明示されうる。
試験化合物の、1000μMから0.051μMへ下げた段階希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで、各希釈液からの溶液2μLを、白色の非結合型94ウェルプレート中、アッセイバッファ(50mM Tris、pH7.5、200mM NaCl及び0.25%の3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート又はCHAPS)中の4nM完全長ヒトHis-HTRA1 100μLへ添加した。アッセイ溶液を加振機プレート上で5秒間混合し、室温にて10分間インキュベートした。アッセイバッファ100μL中のMca-H2OPT(Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OHトリフルオロアセテート塩)(Mca=7-メトキシクマリン-4-酢酸、Dnp=ジニトロフェニル)(5μM)をアッセイ溶液へ添加した。反応混合物を加振機プレート上で5秒間振とうさせ、Mca-H2OPTの劈開を分光蛍光分析(Molecular Devices、CA製のSpectraMax M3)で10分間モニターした(Exλ=330nm;Emλ=420nm)。用量応答曲線を決定するための標準数学モデルに値をフィッティングして、阻害百分率を算出した。
合成のために使用した出発材料は、例えばSigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、VWR Scientific、Chem-Impex、PharmaBlock、Combi-Blocks、Astatech、Enamine等であるがこれらに限定されない商業源から、合成した又は得た、のいずれかとした。核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian Mercury 300 MHz分光計を使用して、適当な重溶媒で行った。LCMS分析を、95:5~0:100のH2O:MeCN+0.1%ギ酸を流量0.6mL/分で3.5分間かけて溶出するWaters C18 BEH 1.7μM、2.1×50mmカラムを使用するQDA MS検出器を備えたWaters Acquity UPLCを使用して行った。QDA MS検出器を、100~1200ダルトンの範囲の正と負の双方のモードのイオン下でスキャンするようにセットアップした。化合物の調製のための一般方法は、本明細書で提供している構造中に見出される様々な部分の導入のための適当な試薬及び条件の使用によって修正することができる。
略語
Boc tert-ブチルカーボネート
Bn ベンジル
C セ氏
CBz カルボキシベンジル
m-CPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DMP デス-マーチンペルヨージナン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et エチル
equiv 等量
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
PyAOP (7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
g グラム
L リットル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
liq. 液体
M モル濃度
Ms メタンスルホニル
Me メチル
MeCN アセトニトリル
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
MS 質量分析
Pr(iPr) プロピル(イソプロピル)
sat. 飽和の
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー(通常はシリカゲルベースの)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフリン酸無水物
μL マイクロリットル
UHP 過酸化水素尿素
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の一般合成スキームにおいて概説するように調製することができる。これらの化合物は、一般構造中に示す4つの単位、A-R1-C(O)基、B-α-アミノアシル基、C-プロピル基、及びD-アミノ炭素環基からなると見てもよい。一般構造中及び合成スキーム中の変数の全ては、別段の指定がない限り、特許請求の範囲で規定されているものである。
一般構造
調製した、方法Aからの1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド、又は方法Bからのα-アミノボロネートは、文献(例えばValeur, E.ら、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606~631頁)に記載されている標準アミドカップリング条件を使用してプロリン残渣に結合させることができる。プロリン酸は、窒素(例えばBoc、Cbz)において保護されてもよく、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化されてもよい。
4-ヒドロキシプロリン類似体のアルコール部分を、標準条件下、好適な脱離基(例えばメシレート)に転換し、次いで塩基(例えばEt3N又はNaH)の存在下、好適な求核試薬(例えばアミン、アジド)の存在下で反応させて4-置換プロリン誘導体を得ることができる。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護させてもよく、又はα-アミノ酸又は誘導体で更に官能化してもよい。
方法D(ここで、LGは、N3である)でのように調製した適当な4-アジドプロリン類似体を、遷移金属触媒1,5-付加環化反応条件下(例えば、文献、Boren, B. C.ら、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、8923~8930頁に記載のRuCp*Cl(PPh3)2)、末端アルキン(例えば2-メチル-3-ブチン-2-オール)と反応させて、4-トリアゾール置換プロリン類似体の1,5-異性体を得る。或いは、別の遷移金属触媒系(例えば、文献、Rostovtsev, V. V.ら、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、2596~2599頁に記載のCuSO4/L-アスコルビン酸)を適用し、1,4-付加環化生成物を促進することができる。プロリンは、プロリン窒素(例えばBoc、Cbz)において保護されてもよく、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化されてもよい。プロリンは、1-アミノ2-ヒドロキシアセトアミド又はα-アミノボロネートで更に官能化されてもよい。
3,4-デヒドロプロプリン類似体からのアルケン部分を、標準エポキシ化条件(例えばm-CPBA)下、エポキシドに転換する。次いで、得られたエポキシドを、好適な求核試薬(例えばアジド)の存在下で反応させて、3-ヒドロキシル4-置換プロリン誘導体を得る。ヒドロキシル部分を、文献によるアルキル化手順(例えばAltmann, E.ら、WO2012/093101 A1、2012年7月12日)を使用してアルキル化する。プロリンを、プロリン窒素において保護してもよく(例えばBoc、Cbz)、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化してもよい。プロリンは、2-エステル部分を含有してもよい。
一連のα-一置換α-アミノ酸誘導体は、市販の第一級アルコールから、3つのステップの合成を介して得ることができる。アルコールを、最初に、標準アルコール酸化条件下(例えばDMP酸化)、アルデヒドへ酸化させる。得られたアルデヒドを、Horner-Wadsworth-Emmons反応、続いて文献の手順(例えばSt. Jean Jr. D. J.ら、J. Med. Chem.、2014、57、309~324頁)を介して、市販のα-ホスホリル-α-アミノ酸誘導体と反応させることができる。それに続く、α,β-不飽和β-アミノエステルのオレフィン水素化は、従来の異種触媒水素化条件(例えば触媒Pd/C、H2バルーン)を使用して促進してα-一置換α-アミノ酸誘導体を得ることができる。
ある種の実施例では、α-一置換αアミノ酸誘導体は、α-アルキル化プロセスを通して、α,α-二置換α-アミノ酸誘導体へと更に官能化させることができる。こうした事例では、α-一置換α-アミノ酸誘導体を、最初に、強塩基(例えばLDA)での処理によってα脱保護に供し、得られたα-求核試薬をハロゲン化アルキル(例えばヨウ化メチル)と反応させてα,α-二置換α-アミノ酸誘導体を得る。
置換プロリン類似体(又はその塩)は、標準アミドカップリング条件(例えばHATU、EtN(iPr)2、CH2Cl2)下、適当なカルボン酸と結合して、カップリングされた生成物を得ることができる。典型的なアミドカップリング条件は、Valeur, E.らによるレビュー論文、Chem. Soc. Rev. 2009、38、606~631頁を含む文献に記載されている。α-アミノ酸は、窒素において保護されてもよく(例えばBoc、Cbz)、又は別の、それに続くアミドカップリング反応を介して別のα-アミノ酸若しくは誘導体(例えばR1C(O)-)で更に官能化させてもよい。
Wがヒドロキシアセトアミド部分である場合、アルコールは、標準アルコール酸化条件下、DMP又はIBX等の酸化剤を使用して、対応するケトアミドへ酸化させることができる。プロリン窒素は、保護されてもよく(例えばBoc、Cbz)、又はα-アミノ酸若しくは誘導体で更に官能化させてもよい。
ボロン酸エステルは、Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials、第2版、Dennis Hall編、2011 John Wiley & Sons内に記載のものを含む文献に記載されているいくつかの手順を使用して、ボロン酸へ転換させることができる。例えば、ボロン酸エステルを、適当な溶媒(例えばメタノール、エタノール、ヘキサン又はオクタン)中、酸触媒(例えば塩酸又は酢酸)で、犠牲的ボロン酸(例えばフェニルボロン酸イソブチルボロン酸)と反応させることができる。
中間体A:2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、市販の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(2.0g、9.3mmol、1.0等量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(996mg、10.2mmol、1.1等量)、HATU (4.2g、11.2mmol、1.2等量)及びジクロロメタン(15mL)を添加した。次いで、EtN(iPr)2(3.3mL、18.6mmol、2.0等量)を反応混合物へ添加した。黄色の懸濁液を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を飽和水性アンモニアクロリド(50mL)でクエンチし、250mL分離漏斗を使用してCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を真空下で乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、LiAlH4(706mg、18.6mmol、1.9等量)及びTHF(無水、15mL)を添加した。灰色の懸濁液を氷/ブライン浴中-10℃まで冷却した。混合物を、tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(9.9mmol、1.0等量、THF15mLに溶解した)の滴下添加で20分間かけて処理した。得られた反応混合物を-10℃にて1時間撹拌した。反応混合物をH2O(~40%、10mL)中NaHSO4の滴下添加でクエンチした。懸濁液を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を125mL分離漏斗へ注入し、Et2O(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、1M水性HCl(30mL)、飽和水性NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロブチル)カルバメート(5.2mmol、1.0等量)及びメタノール(20mL)を添加した。この溶液へ、K2CO3(786mg、5.7mmol、1.1等量)を添加し、混合物をH2O2(H2O中35%、1.5mL、15.5mmol、3.0等量)の滴下添加で処理した。懸濁液を室温にて1時間撹拌した。この時間でのTLC分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を、水(50mL)を含有する125mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20~0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(50gシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。標記生成物を透明な油で得た。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)カルバメート(1.9mmol、1.0等量)及びジオキサン(2.4mL)を添加した。HCl(ジオキサン中4M、2.4mL、9.7mmol、5.0等量)を添加し、黄色の溶液を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHと共蒸発させて任意の過剰なHClを除去した。得られた固形物を真空下、18h乾燥させた。更なる精製なしに、黄色がかった粗製固形物を、続くステップで直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した500mL丸底フラスコへ、LiAlH4粉末(9.4g、246.0mmol、4.0等量)を添加した。固形物をEt2O(無水、100mL)で希釈し、氷浴中0℃まで冷却した。窒素下にある別の250mL丸底フラスコへ、市販の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(15.0g、61.6mmol、1.0等量)及びTHF (無水、100mL)を添加した。混合物を超音波処理して溶液を得、これを、添加漏斗を介して、LiAlH4/Et2Oスラリーへ1時間かけて滴下添加した。灰色の懸濁液を0℃にて1時間撹拌し、次いで、10mL H2O、10mLの15%水性NaOH溶液及び25mL H2Oを連続して滴下添加して注意深くクエンチした。得られた灰色-白色の懸濁液を0℃にて20分間撹拌し、次いで、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を真空下で2時間乾燥させ、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(24.5mmol、1.0等量)及びジオキサン(60mL)を添加した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、水性NaHSO3(H2O中40%、12.6mL、49.0mmol、2.0等量)を、添加漏斗を介して30分間かけて添加した。KCN(3.2g、49.0mmol、2.0等量)を最後に添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、次いで室温まで一晩温まるようにした。反応混合物を水(100mL)で希釈し、水(50mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~60:40ヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(100g SNAPカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物が白色の固形物で得られた。
磁気撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコへ、tert-ブチル(1-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(9.56mmol、1.0等量)、DMSO(30mL)及び水(10mL)を添加した。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却した。この溶液へ、K2CO3(660mg、4.78mmol、0.5等量)を添加し、続いてH2O2・尿素(4.5g、47.8mmol、5.0等量)を添加した。懸濁液を0℃にて30分間撹拌し、次いで氷浴中室温まで一晩ゆっくりと温めた。この時点でのTLC分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を氷浴中0℃まで冷却し、10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(75mL)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。混合物を250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20~0:100のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。標記生成物が黄色の油で得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、スピロ[3.3]ヘプタン-2-オン(3.3g、30mmol、1.0等量)、KCN(5.9g、90mmol、3.0等量)、(NH4)2CO3(8.7g、90mmol、3.0等量)、H2O(45mL)及びメタノール(45mL)を添加した。褐色の溶液を80℃にて6時間還流させた。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下でその体積の半分まで濃縮した。濃縮した溶液を氷浴中20分間冷却した。チルドした溶液を2M HCl(18.8mL)で酸性化した。得られた沈殿物を真空ろ過を介して回収し、冷却水で洗浄して微量のシアニド塩を除去した。固形物を真空下で18h乾燥させると、標記生成物が、微細な薄黄色の固形物で得られた。
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、7,9-ジアザジスピロ[3.1.46.14]ウンデカン-8,10-ジオン(3.0g、16.8mmol、1.0等量)、NaOH(2.7g、67.3mmol、4.0等量)及びH2O(67mL)を添加した。懸濁液を110℃にて18時間還流させ、均質な暗褐色の溶液を産生した。LCMSは、加水分解の完了を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、氷浴中チルドさせた。チルドした溶液へ、2M HCl(67mmol、4.0等量)34mLを添加した。2M HClの更なる滴下添加を、溶液のpHがpH紙によるモニタリングで4~6に達するまで行った。得られた白色の沈殿物を真空ろ過を通じて回収し、水で洗浄した。固形物を真空下で18h更に乾燥させ、その後、Boc保護に供した。
ステップ3~6を、中間体Fの合成のためのステップ1~4と同様の方法で、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸で開始して、実施した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、シクロヘキサノン(2.0g、18.4mmol、1.0等量)、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.3g、18.4mmol、1.0等量)、Ti(OEt)4(8.1mL、37.0mmol、2.0等量)及びTHF(無水、25mL)を添加した。混合物を2時間還流させた。TLC分析は、反応の完了を明らかにした。混合物を室温まで冷却し、飽和水性NaHCO3 10mLへ注入し、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、50:50のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカゲル(8cm×4cm)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物が淡黄色の油で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLバイアルへ、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(PCy3・HBF4)(11mg、0.03mmol、0.02等量)、トルエン(300μL)及びCuSO4(100mM、300μL、0.03mmol、0.02等量)の水性溶液を添加した。青色の懸濁液をベンジルアミンで処理し、反応混合物を室温にて10分間撹拌した。混合物をN-シクロヘキシリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、1.49mmol、1.0等量)で、1.2mLトルエン及びビス(ピナコレート)ジボロン(762mg、3.0mmol、1.0等量)中溶液として処理した。得られた明褐色の溶液を室温にて23時間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をFluorosil(直径5cm×3cm)のプラグを通してろ過し、EtOAc(30mL)で溶出した。黄色のろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、75:25のヘキサン:EtOAcで溶出するFluorosil(12cm×4cm)を通すカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物が黄色の油性固形物で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-メチル-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)プロパン-2-スルフィンアミド、メタノール(1mL)及びジオキサン(3mL)を添加した。溶液をジオキサン(900μL、3.7mmol、2.0等量)中4M HClで処理し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2O(3mL)中、再懸濁し、20分間撹拌し、ベージュの懸濁液が生成した。30分後、懸濁液をナイロン0.45μmフィルター紙を通してろ過し、ベージュの固形物を真空下で18h乾燥させると、標記生成物が得られた。
氷浴中0℃まで冷却した1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13.2g、53.8mmol、1.0等量)のDCM(110mL)中溶液へ、TEA(17mL、236.8mmol、4.4等量)及びMsCl(9.2mL、118.4mmol、2.2等量)を添加した。反応混合物を23℃まで温まるようにし、18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(20.0g、53.8mmol、1.0等量)及びNaN3(7.0g、107.6mmol、2.0等量)のDMF(110mL)中懸濁液を75℃にて撹拌した。24時間後、混合物を23℃まで冷却させ、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100~20:80のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(80g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(14.5g、53.8mmol、1.0等量)のMeOH(135mL)中溶液へ、36%水性HCl(19mL、188.3mmol、3.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3×)と共沸すると、標記化合物が得られた。
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(12.8g、47mmol、1.0等量)及びHATU(17.9g、47mmol、1.0等量)のDCM(110mL)中懸濁液を10分間撹拌し、次いでメチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(9.7g、47mmol、1.0等量)及びiPr2EtN(20.5mL、118mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。18時間後、混合物を1M HCl(200mL)で分割した。水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100~50:50のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(120g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分をTLC(ニンヒドリン染色で可視化してEtOAc/ヘキサン(3/7))によってモニタリングした。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(10.4g、29mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド (6.1g、31.9mmol、1.1等量)のDCM(150mL)中懸濁液へ、iPr2EtN(12.6mL、72.5mmol、2.5等量)を添加し、反応混合物を23℃にて撹拌した。6時間後、混合物を1M HCl(100mL)とDCM(3×)とに分割した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、0:100~50:50のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するRediSepカートリッジ(330g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(2.9g、5.3mmol、1.0等量)のMeOH(25mL)及びTHF(25mL)中溶液へ、1M水性LiOH(26mL、26mmol、5.0等量)を添加し、混合物を23℃にて撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(30mL)に溶解し、1M水性HClを、溶液のpHが1に達するまで添加した。この混合物を水で更に希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
40mLシンチレーションバイアルへ、メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(2.5g、5.2mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(1.7g、20.8mmol、4.0等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(199mg、0.26mmol、0.05等量)及びジオキサン(26mL)を添加した。暗褐色の溶液を窒素の流れで30分間パージした。バブラーを除去し、この混合物を窒素下で60℃にて6h撹拌した。この時間の後、混合物を、100%のEtOAcで溶出するRediSepカートリッジ(40g)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で調製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ6、中間体L)と同様の方法で、(R)-メチル2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノエートヒドロクロリド及び2-ナフトイルクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(R)-メチル2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある250mL丸底フラスコへ、Boc-3,4-ジヒドロ-Pro-OH(5.0g、23.4mmol、1.0等量)、Cs2CO3(8.4g、25.7mmol、1.1等量)及びDMF(75mL)を添加した。懸濁液を0℃まで冷却し、ベンジルブロミド(3.3mL、28.1mmol、1.2等量)を添加した。灰色-黄褐色の懸濁液を0℃にて1時間撹拌し、次いで、室温まで一晩温まるようにした。LCMSは、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、水(50mL)を含有する500mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(100g SNAPカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。得られた黄色の油を真空下で更に乾燥させると、標記生成物が産生された。
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある250mL丸底フラスコへ、(S)-2-ベンジル1-tert-ブチル1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボキシレート(4.5g、14.9mmol、1.0等量)及びDCM(35mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却し、m-CPBA(6.7g、29.7mmol、2.0等量)で処理した。室温まで温めた後、反応混合物を18h還流させた。LCMS分析は、出発材料の完全な転換を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、10%水性Na2S2O3(100mL)でクエンチした。混合物を室温にて1時間撹拌し、250mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。双方のジアステレオマーを回収し、真空下で更に乾燥させた。得られた2つのジアステレオマーの混合物を、100:0~60:40のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによる更なる精製に30分間かけて供した。所望のジアステレオマー(第1の溶出ピーク)を透明な油として単離した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mLマイクロ波バイアルへ、2-ベンジル3-(tert-ブチル)(1R,2S,5S)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(1.8g、5.6mmol、1.0等量)、アジ化ナトリウム(1.8g、28.2mmol、5.0等量)、NH4Cl(603mg、11.3mmol、2.0等量)及びDMF(15mL)を添加した。バイアルを封止し、窒素下に保ち、油浴中100℃まで2時間加熱した。LCMS分析は、出発材料の完全な転換及び2つの位置異性体の形成を明らかにした。LCMSとTLCとの双方が、2つの位置異性体は分離するのが難しいことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を含有する250mL分離漏斗へ注入し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、80:20~20:80のヘキサン:EtOAcを溶媒として溶出するISCO Rf(80gシリカゲルカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて精製した。2つの位置異性体の混合物を回収し、真空下で更に乾燥させると、透明な油が得られた。
磁気撹拌棒を備えた75mLボンベ(高圧、厚壁の反応フラスコ)へ、ステップ3で得られた位置異性体(1.6g、4.3mmol、1.0等量)と酸化銀(5.0g、21.5mmol、5.0等量)とDCM(10mL)との混合物を添加した。次いで、ヨードメタン(1.3mL、21.5mmol、5.0等量)を添加した。黒色の懸濁液をフラスコ中に封止し、アルミニウムホイルでラップし、油浴中40℃にて4日間加熱した。LCMS分析は、1つの位置異性体の完全な転換及び所望のメチル化生成物の形成、その一方で、他の位置異性体が上記反応条件下で不活性で残っていることを明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、焼結ガラス漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記生成物が透明な油で得られた。
40mLシンチレーションバイアルへ、2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-アジド-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(4.3mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(855μL、8.6mmol、2等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(169mg、0.22mmol、0.05等量)及びジオキサン(15mL)を添加した。この混合物を窒素下、80℃にて2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、80g Goldシリカゲルカラム上に載せた。残渣を、80:20~20:80のヘキサン:EtOAcを勾配として溶出するISCO Rf上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で更に乾燥させると、褐色がかった油が標記生成物で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、2-ベンジル1-(tert-ブチル)(2S,3R,4R)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.7g、3.7mmol、1.0等量)及びメタノール(25mL)を添加した。濃縮した水性HCl(12M、2mL、24mmol、6.5等量)を添加し、褐色の溶液を油浴中50℃まで18h加熱した。LCMSは、出発材料の、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をメタノール(2×30mL)と共蒸発させて、任意の微量のHCl及び水を除去すると、標記生成物が産生された。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、Boc-3-シクロヘキシル-D-アラニン(3.0g、11.1mmol、1.0等量)、K2CO3(8.4g、11.1mmol、1.0等量)及びDMF(20mL)を添加した。溶液をヨウ化メチル(753μL、12.1mmol、1.1等量)で処理し、反応混合物を室温にて18h撹拌した。反応混合物へ、EtOAc(100mL)を添加し、混合物を水(3×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物が油で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、ジイソプロピルアミン(3.7mL、26.4mmol、2.4等量)及び無水THF(25mL)を添加した。溶液をアセトン/ドライアイス浴中-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、10.6mL、2.4等量)を滴下添加し、混合物を-78℃にて30分間撹拌した。別の、窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノエート(11.0mmol、1.0等量)及び無水THF(25mL)を添加した。混合物をリチウムジイソプロピルアミド溶液へ滴下添加した。混合物を-78℃にて30分撹拌し、続いてヨウ化メチル(691μL、11.0mmol、1.1等量)を添加した。混合物を室温まで温まるようにし、20分間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチし、250mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~90:10のDCM:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルGoldカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって17分間かけて精製した。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、スピロ[3.3]ヘプタン-2-イルメタノール(150mg、1.2mmol、1.0等量)、NaHCO3(150mg、1.8mmol、1.5等量)及びDCM(3mL)を添加した。懸濁液をDMP(605mg、1.4mmol、1.2等量)で処理し、混合物を室温にて2時間撹拌した。TLC分析(10:90のEtOAC:ヘキサンv/v)は、出発アルコールの完全な転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O3 10mLでクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。0:100~20:80のMeOH:DCMを勾配として溶出するISCO Rf(12g Gold C18カラム)上逆相クロマトグラフィーによって20分間かけて精製を行った。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が透明な油で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある火炎乾燥した100mL丸底フラスコへ、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(169mg、0.57mmol、1.0等量)及び無水DCM(2mL)を添加した。溶液を氷浴中0℃まで冷却した。この混合物へ、DBU(86μL、0.57mmol、1.0等量)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いでスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルバルデヒド(86mg、0.69mmol、1.2等量)のDCM(2mL)中溶液で処理した。反応混合物を室温までゆっくりと一晩、温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、125mL分離漏斗へ注入し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0:100~30:70のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するISCO Rf(12gシリカゲルカラム+5gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって19分間かけて精製した。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、メチル(Z)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アクリレート(358mg、0.57mmol、1.0等量)及びMeOH(3mL)を添加した。溶液を窒素で30分間スパージした。Pd/C(10%wt.、25mg)を添加した。次いで、窒素源を水素バルーンに置き換えた。反応混合物を水素の1つのバルーンでスパージし、反応混合物を、水素雰囲気下、室温にて3h撹拌した。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×5mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコヘ、ノルボルナン-2-カルボン酸(4.7g、35.7mmol、1.0等量)及びブロミン(1.9mL、40.8mmol、1.1等量)を添加した。懸濁液を、溶液が得られるまで室温にて撹拌した。次いでPCl3(141μL、1.7mmol、0.05等量)をゆっくりと滴下添加した(有意な発熱が観察された)。還流濃縮器を、硫酸ナトリウム(1M、200mL)のスクラバー液へ流れる窒素気体インレット及び気体アウトレット(Tygonチューブ)を備えたフラスコにフィッティングさせた。添加が完了した後、反応混合物を油浴中80℃にて4h加熱した。この時間の後、反応混合物を10℃まで冷却し、PCl3(2ml、24.2mmol、0.68等量)を滴下添加した。反応混合物を再度80℃まで8h加熱した。次いで、得られた暗橙色の混合物を室温まで冷却し、エーテル(500mL)で希釈した。エーテル性溶液を1L分離漏斗へ移し、1M硫酸ナトリウム(2×300mL)、水(1×200mL)及びブライン(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、油が得られた。次いで氷冷却ペンタン(30mL)を粗生成物に添加し、混合物を激しく撹拌した。20分後、微細な白色の沈殿物が形成し、これをろ過し、ペンタン(10mL)で洗浄し、次いで穏やかな真空下で空気乾燥させると、標記生成物が白色の固形材料で得られた。
磁気撹拌棒及び還流濃縮器を備えた50mL丸底フラスコへ、亜鉛粉末(<10ミクロン、4.8g、73mmol、10等量)及び酢酸(6.7mL)を添加した。異種混合物を激しく撹拌しながら、2-ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(1.6g、7.3mmol、1.0等量)を添加した。酢酸(6.7mL)の第2の部分を、フラスコの壁を濯ぐために適用した。反応混合物を油浴中、穏やかな還流に5h持ち込んだ。反応混合物を室温まで冷却し、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸(10mL)及び酢酸エチル(15mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加し、次いで混合物を激しく撹拌して沈殿を誘導した。沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下で18h乾燥させた。次いでペンタン(10mL)を添加し、混合物を20分間激しく撹拌し、その時間の間に微細な白色の沈殿物が形成した。得られた沈殿物をろ過し、ペンタン(5mL)で洗浄し、空気乾燥させると、標記生成物が白色の固形物で得られた。
tert-ブチル(1-ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(ステップ1、中間体F)と同様の方法で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
ステップ4~6を、中間体Qの合成のためのステップ2~4におけるのと同じ方法で、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルバルデヒドで出発して、実施した。
実施例1:(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
磁気撹拌棒を備え窒素下にある100mL丸底フラスコへ、中間体L(816mg、1.8mmol、1.0等量)、中間体A(350mg、1.9mmol、1.1等量)及びHATU(737mg、1.9mmol、1.1等量)を添加した。固形物をCH2Cl2(無水、5mL)中、懸濁させ、EtN(iPr)2(615μL、3.5mmol、2.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を1M HCl(30mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(40gシリカゲルカラム+20gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって20分間かけて精製した。標記生成物が固形物で得られた。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ1、中間体M)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(180mg、0.27mmol、1.0等量)、THF(2mL)、DMSO(0.5mL)及びピリジン(3滴)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、DMP(907mg、2.14mmol、8.0等量)を2つの部分で15分間かけて添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。LCMSは、およそ60%の転換を明らかにした。不純物の更なる形成を防ぐために、反応混合物を、この時点で10%水性Na2S2O3 2mLの添加によってクエンチし、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。70:30~0:100のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(C18カラム26g)上の逆相クロマトグラフィーによって精製を25分間かけて行った。所望のビーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+) 672 (M+1)+
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、中間体L(326mg、0.70mmol、1.0等量)、中間体F(0.8mmol、1.2等量)及びHATU(294mg、0.77mmol、1.1等量)を添加した。固形物をCH2Cl2(無水、2mL)中、懸濁させ、EtN(iPr)2(367μL、2.1mmol、3.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて2h撹拌した。LCMS分析は、生成物への転換を明らかにした。反応混合物を1M HCl(15mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、100:0~90:10のCH2Cl2:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(24g Goldシリカゲルカラム+5gプレカートリッジ)上カラムクロマトグラフィーによって25分間かけて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒、還流濃縮器を備えて窒素下にある25mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(350mg、0.57mmol、1.0等量)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(113μL、1.14mmol、2.0等量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(48mg、0.06mmol、0.1等量)及びジオキサン(3mL)を添加した。この赤色の溶液を窒素で15分間スパージし、油浴中80℃にて、窒素下で2hキャッピングし加熱した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、12gシリカゲルプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。100:0~90:10のDCM:MeOHを勾配として溶出するISCO Rf(24g Goldシリカゲルカラム)上カラムクロマトグラフィーによって精製を25分間かけて行った。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.21mmol、1.0等量)、NaHCO3(36mg、0.43mmol、2.0等量)及びDCM(2mL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、DMP(109mg、0.26mmol、1.2等量)を添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌した。LCMSは、およそ70%の転換を明らかにした。DMP(23mg)の別の0.25等量を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、90%を超える転換を明らかにした。反応混合物を10%水性Na2S2O3 10mLでクエンチし、室温にて30分間撹拌した。混合物を、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、5g C18プレカートリッジ上に載せた。90:10~20:80のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(13g Gold C18カラム)上の逆相クロマトグラフィーによって精製を20分間かけて行った。所望のピーク物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。MS (ESI+): 700 (M+1)+;
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLサンプルバイアルへ、中間体M(103mg、0.19mmol、1.0等量)、中間体K(60mg、0.23mmol、1.2等量)、PyAOP(120mg、0.23mmol、1.2等量)、DMF(1mL)及びEtN(iPr)2(66μL、0.38mmol、2.0等量)を添加した。黄色の溶液を室温にて18時間撹拌した。LCMSは、およそ40%の生成物の形成を明らかにした。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、Cl相分離カートリッジを使用してDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、95:5のDCM:MeOHで溶出するFluorosil(3cm×8cm)上カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、真空下で18h乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある8mLサンプルバイアルへ、メタノール(0.5mL)及びヘキサン(0.5mL)中(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30mg、0.04mmol、1.0等量)、イソブチルボロン酸(20mg、0.20mmol、5.0等量)を添加した。反応混合物を水(160μL、0.16mmol、4.0等量)中1M HClで処理し、二相懸濁液を室温にて6h激しく撹拌した。LCMS分析は、出発材料の、所望の生成物への完全な転換を明らかにした。メタノール低層を取り出し、ヘキサン(2×2mL)で洗浄した。最上のヘキサン層をメタノール(1mL)で更に抽出し、合わせたメタノール層を減圧下で濃縮した。更なる精製なしに、粗生成物を真空下で18h更に乾燥させると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 656 (M-17)+
磁気撹拌棒を備え窒素下にある1L丸底フラスコへ、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(19.8g、80.7mmol、1.0等量)を検量した。固形物をCH2Cl2(330mL)に溶解し、ドライアイス/アセトンデュワ中-78℃まで冷却した。冷却溶液をEtN(iPr)2(17.0mL、96.9mmol、1.2等量)で処理し、次いでトリフリン酸無水物(14.7mL、88.8mmol、1.1等量)を5分間かけて滴下添加した。-78℃にて20分間撹拌した後、混合物を-10℃まで温め、ピペリジン(15.9mL、161.4mmol、2等量)を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら、室温まで18h温まるようにした。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物を200mL飽和水性NaHCO3でクエンチし、水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20:80~80:20のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(2×120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって34分間かけて精製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ4、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4R)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートジヒドロクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4S)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(ステップ3、中間体L)と同様の方法で、メチル(2S,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド(47.7mmol、1.0等量)及び2-ナフトイルクロリド(10.9g、57.2mmol、1.2等量)のDCM(160mL)中撹拌済み溶液へ、iPr2EtN(26.5mL、152.6mmol、3.2等量)を添加し、反応混合物を23℃にて18時間撹拌した。反応物を水250mLでクエンチし、水性層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、30:70~100:0のEtOAc:ヘキサンを勾配として溶出するシリカゲル(2×120g)を通すカラムクロマトグラフィーによって47分間かけて精製すると、標記化合物が得られた。
メチル(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(12.7g、24.6mmol、1.0等量)のMeOH(35mL)及びTHF(35mL)中溶液。得られた溶液を1M水性LiOH(36.8mL、36.8mmol、1.5等量)で処理した。溶液を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を酢酸(2.1mL、氷状、17.5M、1.5等量)でクエンチすると、濃い白色の沈殿物が産生された。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水性懸濁液を一晩激しく撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で更に乾燥させると、標記化合物が白色の固形物で得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ3、実施例4)と同様の方法で、(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 658 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、中間体O及び(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、ベンジル(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,3R,4R)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある50mL丸底フラスコへ、tert-ブチル((2R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(370mg、0.55mmol、1.0等量)及びDMSO(2mL)を添加した。溶液をIBX(679mg、1.1mmol、2.0等量)で処理し、反応混合物を室温にて18h撹拌した。LCMSは、出発材料の完全な転換及び生成物の形成を明らかにした。反応混合物を逆相5gプレカートリッジ上に直接載せ、乾燥させた。80:20~20:80のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(C18 Gold 15.5gカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーにって精製を20分間かけて行った。所望の材料を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させると、標記生成物が白色の固形物で得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,3R,4R)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 730 (M+1)+
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備えた2.5mLマイクロ波バイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(25mg、0.04mmol、1.0等量)、3-メチルスルホニル-1-プロピン(16μL、0.16mmol、4等量)、[Cp*RuCl]4(4.5mg、0.004mmol、0.1等量)及びDMF(無水、1mL)を添加した。バイアルを封止し、150℃まで30分加熱すると、褐色の溶液が産生された。LCMSは、生成物の形成を明らかにした。混合を5g C18プレカートリッジ上に直接載せ、乾燥させた。80:20~0:100のH2O:MeCN+0.1%HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(15.5g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって精製を20分間かけて行った。所望の生成物がベージュの固形物で単離し、これを真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。MS (ESI+) 734 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-メチル1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド及び4-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-メチル4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ2、実施例10)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-アジド-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド及び2-メチルブタ-3-イン-2-オールを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 728 (M+1)+;
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ1、中間体M)と同様の方法で、(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、メチル(2S,4S)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド及び(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製した。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 690 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び6-(メトキシカルボニル)-2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
磁気撹拌棒を備えた4mLサンプルバイアルへ、6-(((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)-2-ナフトエ酸(42.6mg、0.057mmol、1.0等量)、HATU(25mg、0.066mmol、1.2等量)及びDMF(300μL)を添加した。得られた溶液を室温にて10分間撹拌した。2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン(24mg、0.114mmol、2.0等量)のDMF(200μL)溶液を添加した。別のDMF 200μLを、残っている2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミンを洗浄して移すために使用した。次いでEtNiPr2(25μL、0.143mmol、2.5等量)を添加し、混合物を室温にて18h撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をC18 5gプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。精製を、100:0~0:100のH2O:MeCN+0.1% HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(30g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって30分間かけて行った。所望の生成物を単離し、真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。MS (ESI+) 933 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Jを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートを使用して調製した。
メチル(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキシレート(ステップ6、中間体L)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートヒドロクロリド及び2-ナフトイルクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセテートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、メチル2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソアセテートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、2-(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)-2-オキソ酢酸及び2-アミノアセトアミドヒドロクロリドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 758 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-アジドピロリジン-2-カルボン酸(ステップ7、中間体L)と同様の方法で、(2S,4S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Fを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び中間体Pを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 736 (M+23)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(ステップ4、実施例35)及び中間体Rを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル(1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記生成物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(2-アミノ-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 728 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び(R)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、ベンジルtert-ブチル((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1,2-ジイル)ジカルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、ベンジル((2R)-2-アミノ-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、ベンジル((2R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+)) 767 (M+1)+
磁気撹拌棒を備え窒素下にある25mL丸底フラスコへ、((2R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート(114mg、0.15mmol、1.0等量)、EtOH(2.5mL)及び水性HCl(1M、190μL、0.19mmol、1.3等量)を添加した。溶液を窒素で30分間、スパージした。Pd(OH)2/C (20%wt.、20mg)を添加し、次いで窒素源を水素バルーンに置き換えた。反応混合物を水素の1つのバルーンでスパージし、続いてバブラーを除去した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温にて3h撹拌した。LCMS分析は、反応の完了を明らかにした。反応混合物を、焼結プラスチック漏斗上、セライトのパッドを通してろ過し、DCM(3×5mL)で洗浄した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次のステップで、更なる精製なしに直接使用した。
磁気撹拌棒を備え窒素下にある4mLサンプルバイアルへ、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アミノプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド(24.2mg、0.036mmol、1.0等量)、メチルスルホニルクロリド(2.8μL、0.036mmol、1.0等量)及びDCM(360μL)を添加した。懸濁液を氷浴中0℃まで冷却し、次いでEt3N (16.5μL、0.120mmol、3.3等量)で処理した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。LCMS分析は、生成物の形成を明らかにした。反応混合物をC18 5gプレカートリッジ上に載せ、乾燥させた。100:0~30:70のH2O:MeCN+0.1% HCOOHを勾配として溶出するISCO Rf(15.5g C18 Goldカラム)上の逆相カラムクロマトグラフィーによって14分間かけて精製を行った。所望の生成物を単離し、真空下で更に乾燥させると、標記生成物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 711 (M+1)+
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アミノプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び酢酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 675 (M+1) +
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸及び中間体Gを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4、実施例9)と同様の方法で、tert-ブチル((2R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
2-(1-アミノシクロブチル)-2-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロリド(ステップ4、中間体A)と同様の方法で、tert-ブチル((R)-1-((2S,4S)-2-((2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドヒドロクロリド及び2-ナフトエ酸を使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+): 712 (M+1)+;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)シクロブチル)-4-アジドピロリジン-2-カルボキサミド(ステップ1、実施例1)と同様の方法で、中間体M及び中間体Iを使用して調製すると、標記化合物が得られた。
tert-ブチル((R)-1-((2S,3R,4R)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(ステップ4,実施例9)と同様の方法で、(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドを使用して調製すると、標記化合物が得られた。MS (ESI+) 726 (M+1)+
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Wは、-B(OH)2及び-C(O)C(O)NR7R8からなる群から選択され、
R1は、
(a)-(CH2)0~6-アリール、及び
(b)-(CH2)0~6-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C0~6アルキル-R6、
(v)-C2~6アルケニル、
(vi)-C2~6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1~6アルキル、
(xii)-O-C0~6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1~6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0~6アルキル-R6、
(xxiv)-CONH(CH2)2~4-[O(CH2)2~4]mOC1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)、(xxiii)及び(xxiv)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7-、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R2a及びR2bは、
(a)-H、
(b)-C1~8アルキル、及び
(c)-C0~6アルキル-R6
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)及び(c)のアルキル基のそれぞれは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1~4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、
(vii)-S-C1~4アルキル、
(viii)-NR7SO2C1~4アルキル、
(ix)-NR7C(O)R7、及び
(x)-NR7C(O)OR7
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
但し、R2aとR2bとは、双方がHであることはなく、
R3aはHであり、R3bは、
(a)
(b)
ここで、HArはヘテロアリールであり、Hcylは複素環であり、
ここで、HArは、
(iii)-CR10R11R12、
(v)-(CH2)0~3-NHSO2-C3~12シクロアルキル、
(vi)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル、
(vii)-(CH2)0~3-C(O)O-H、
からなる群から選択される1つの基で任意選択で置換されており、
R10及びR11は-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子が、一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、
R12は-OHであり、
R4は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロC1~4アルキル、
(d)-O-C1~4アルキル、及び
(e)-O-ハロC1~4アルキル
からなる群から選択され、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1~4アルキル、
(f)-SH及び
(g)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3~6員のシクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH、-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(a)-C3~12シクロアルキル、
(b)-アリール、
(c)-ヘテロアリール、及び
(d)-ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)~(d)のそれぞれは、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(i)、(v)及び(vii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル、
(e)-C0~6アルキル-ヘテロアリール、
(f)-C0~6アルキル-アリール、
(g)-C2~6アルケニル、及び
(h)-C2~6アルキニル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(f)のアルキル基、選択肢(g)のアルケニル基、及び(h)のアルキニル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1~4アルキル),
(v)-C(O)N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、
(vi)-OH、
(vii)-OC1~4アルキル、
(viii)-SH、
(ix)-S(O)pC1~4アルキル、
(x)-NH2、
(xi)-NH(C1~4アルキル)、及び
(xii)-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
から独立に選択される1~3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3~7員の単環式又は6~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1~2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1~4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1~25であり、
pは、0、1又は2である]。 - R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C1~6アルキル、
(iv)-C0~6アルキル-R6、
(v)-C2~6アルケニル、
(vi)-C2~6アルキニル、
(vii)-C(O)R7、
(viii)-CO2R7、
(ix)-CONR7R8、
(x)-OH、
(xi)-O-C1~6アルキル、
(xii)-O-C0~6アルキル-R6、
(xiii)-SH、
(xiv)-S(O)p-C1~6アルキル、
(xv)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(xvi)-S(O)2NR7R8、
(xvii)-NO2、
(xviii)-NR7R8、
(xix)-NHC(O)R7、
(xx)-NHC(O)OR7、
(xxi)-NHC(O)NR7R8、
(xxii)-NHSO2C1~6アルキル、及び
(xxiii)-NHSO2C0~6アルキル-R6、
(xxiv)-CONHC2~4アルキル-(OC2~4アルキレン)mOC1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)及び(xxiii)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、及び
(x)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1又は2に記載の化合物。 - R2aがHであり、R2bが-C1~6アルキル-R6であり、ここで、R2bのアルキル部分は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-ハロC1~4アルキル、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
から独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2aがHであり、R2bが-C1~6アルキル-R6であり、
R6は、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されている-C3~12シクロアルキルである、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - 式Ia:
[式中、
Wは、-C(O)C(O)NR7R8であり、
Xは、
(a)-CR10R11R12、
(b)-(CH2)0~3-SO2-C1~4アルキル、
(c)-(CH2)0~3-C(O)O-H、及び
(e)-(CH2)0~3-NHSO2-C3~12シクロアルキル
からなる群から選択され、
R10及びR11は-C1~6アルキルからなる群から独立に選択され、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子が、一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し、
R12は-OHであり、
R1は、
(a)-アリール、及び
(b)-ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)のアリール及びヘテロアリールは、
(i)-ハロゲン、
(ii)-CN、
(iii)-C(O)R7、
(iv)-CONR7R8、
(v)-OH、
(vi)-O-C1~6アルキル、
(vii)-S(O)p-C1~6アルキル、
(viii)-S(O)p-C0~6アルキル-R6、
(ix)-S(O)2NR7R8、
(x)-NHSO2C1~6アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ここで、選択肢(vi)、(vii)、(viii)及び(x)のアルキル基のそれぞれは、-ハロゲン、-ハロC1~4アルキル、-COR7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7R8、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH及び-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~5つの置換基で任意選択で置換されており、
R5a及びR5bは、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-ハロゲン、
(d)-OH、
(e)-O-C1~4アルキル、
(f)-SH、及び
(g)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、O及びS(O)pから選択されるヘテロ原子を有する3~6員のシクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、ここで、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-O-C1~4アルキル、-SH、-S-C1~4アルキルから独立に選択される1~2つの基で任意選択で置換されており、
R6は、
(i)-C1~4アルキル、
(ii)-ハロゲン、
(iii)-NR7R8、
(iv)-OH、
(v)-O-C1~4アルキル、
(vi)-SH、及び
(vii)-S-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択される1~3つの置換基で任意選択で置換されている-C3~12シクロアルキルであり、
各R7及び各R8は、
(a)-H、
(b)-C1~6アルキル、
(c)-C0~6アルキル-C3~12シクロアルキル、及び
(d)-C0~6アルキル-ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
ここで、選択肢(b)~(d)のアルキル基は、
(i)-ハロゲン、
(ii)-C(O)C1~4アルキル、
(iii)-C(O)NH2、
(iv)-C(O)NH(C1~4アルキル)、
(v)-C(O)N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)
(vi)-S(O)pC1~4アルキル
から独立に選択される1~3つの基でそれぞれ任意選択で置換されており、又は
R7、R8及びそれらが結合している窒素原子は、一緒になって、O、S(O)p及びNR9から選択される更なるヘテロ原子を任意選択で有する3~7員の単環式又は6~11員の二環式複素環を形成し、ここで、前記複素環は、1~2つのハロゲンで任意選択で置換されており、
R9は、
(a)-H、
(b)-C1~4アルキル、
(c)-C(O)-C1~4アルキル、
(d)-C(O)NH2、
(e)-C(O)-NH(C1~4アルキル)、
(f)-C(O)-N(C1~4アルキル)2、
(g)-C(O)O-C1~4アルキル、及び
(h)-C(O)O-C1~4アルキル-アリール
からなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、4又は5であり、
mは、1~25であり、
pは、0、1又は2である] - Wが、-C(O)C(O)NH2である、
請求項1に記載の化合物。 - Xが、-CR10R11R12であり、
R10及びR11が、それぞれ-C1~4アルキルであり、又は
R10、R11及びそれらが結合している原子は、一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~6員の複素環を形成し、
R12が、-OHである、
請求項7に記載の化合物。 - R5a及びR5bが、
(a)-H、及び
(b)-C1~4アルキル
からなる群から独立に選択され、又は
R5a、R5b及びそれらが結合している原子は、一緒になって、3~6員のシクロアルキルを形成する、
請求項8に記載の化合物。 - (2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロブチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロプロピル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロペンチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘプチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロオクチル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(1-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル)ボロン酸;
(2S,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,3R,4R)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-メトキシピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
2-(1-((3S,5S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-5-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)酢酸;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド)プロパノイル)-4-(4-((メチルスルホニル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-シアノベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)キノリン-3-カルボキサミド;
N-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((2-メトキシエチル)-スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-((ジフルオロメチル)-スルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-((R)-2-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)スルホニル)-ベンズアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
N2-((R)-1-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イル)-N6-(テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-イル)ナフタレン-2,6-ジカルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-((2-アミノ-2-オキソエチル)-アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(((メチルスルホニル)メチル)アミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)アセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(1-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-(2-(2-ナフトアミド)-3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-シクロヘキシル-2-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-(2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)-3-(スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-1-(3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
ベンジル((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-((2S,4S)-2-((1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)カルバモイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-(メチルスルホンアミド)プロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-アセトアミドプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-シクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(2-(2-アミノ-2-オキソアセチル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-N-(1-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1-((R)-3-シクロヘキシル-2-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパノイル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;及び
(2S,4S)-1-((R)-2-(2-ナフトアミド)-3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-(6-(2-アミノ-2-オキソアセチル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル)-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその溶媒和物の塩。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防する又は治療するための、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物、又は請求項11に記載の医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患を予防するための、請求項12に記載の医薬組成物であって、前記予防が疾患の発現を遅らせること、及び目の疾患の発症のリスクを減らすことから選択される、医薬組成物。
- ドライ型AMD、ウェット型AMD、及び地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜又は光受容体細胞の退縮から選択される目の疾患の進行を、抑制する、緩和する及び緩やかにするための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 疾患が、地図状萎縮である、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 目におけるHTRA1プロテアーゼ活性を阻害するための、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物、又は請求項11に記載の医薬組成物。
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