JP6337750B2 - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6337750B2 JP6337750B2 JP2014236875A JP2014236875A JP6337750B2 JP 6337750 B2 JP6337750 B2 JP 6337750B2 JP 2014236875 A JP2014236875 A JP 2014236875A JP 2014236875 A JP2014236875 A JP 2014236875A JP 6337750 B2 JP6337750 B2 JP 6337750B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- carbonyl
- methyl
- phenyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 533
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 36
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 35
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 19
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 14
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 13
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 7
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 claims description 7
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 6
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009454 Portal vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 claims description 5
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 claims description 5
- DCBBOIFLGAMQFC-SFTDATJTSA-N 4-[[(2s,4s)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1[C@@H]1CN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 DCBBOIFLGAMQFC-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 4
- 229940122036 Factor XIa inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- -1 13 Chemical class 0.000 description 205
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 description 124
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 38
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 101100059444 Mus musculus Ccnb1 gene Proteins 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 23
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 101100327242 Drosophila melanogaster CycE gene Proteins 0.000 description 21
- 101100273648 Mus musculus Ccna2 gene Proteins 0.000 description 21
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 21
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 17
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100024170 Cyclin-C Human genes 0.000 description 16
- 101000980770 Homo sapiens Cyclin-C Proteins 0.000 description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- GSAATTZBRNUOQM-DAFODLJHSA-N (e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=NN=C1 GSAATTZBRNUOQM-DAFODLJHSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 101100112680 Ostreococcus tauri CycD gene Proteins 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 0 **(CCCCCC1)CC1c1c(*)nc(C(CC(C2)*3CCCC*(*C4NC4)CCCC3)N2C(C(CC2)CCN2C(N)=N)=O)[n]1 Chemical compound **(CCCCCC1)CC1c1c(*)nc(C(CC(C2)*3CCCC*(*C4NC4)CCCC3)N2C(C(CC2)CCN2C(N)=N)=O)[n]1 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KGAPLUOXQZIAGC-GWWGAPEBSA-N (2s,4s)-n-(2h-benzotriazol-5-yl)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@@H]2CN([C@@H](C2)C(=O)NC2=CC3=NNN=C3C=C2)C(=O)/C=C/C=2C(=CC=C(C=2)Cl)N2N=NN=C2)CCOCC1 KGAPLUOXQZIAGC-GWWGAPEBSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QRFYQKCKNQTQSA-PMACEKPBSA-N 4-[[(2s,4s)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1[C@@H]1CN(C(=O)C2CCN(CC2)C(N)=N)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 QRFYQKCKNQTQSA-PMACEKPBSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- KPHTWWMYMFXYAQ-MWYJAUPDSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1CC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1CC1 KPHTWWMYMFXYAQ-MWYJAUPDSA-N 0.000 description 5
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 5
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 5
- ZTVWUADOYUCSOA-QFRTYVPDSA-N (2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-[(3s)-3-methyl-4-sulfamoylpiperazin-1-yl]-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(S(N)(=O)=O)[C@@H](C)CN1[C@@H]1CN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)[C@H](C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1 ZTVWUADOYUCSOA-QFRTYVPDSA-N 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(diaminomethylideneamino)-1-oxohexoxy]benzoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCN=C(N)N)C=C1 YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKLGVORXJYLGCX-MBSDFSHPSA-N 4-[[(2s,4r)-1-(3-chloro-4-fluoro-1-methylindole-5-carbonyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)C=1C(F)=C2C(Cl)=CN(C2=CC=1)C)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WKLGVORXJYLGCX-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 4
- XKCJWVCNDOVAHF-VAEGLNEYSA-N 4-[[(2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)C[C@@H](N2CCOCC2)C1 XKCJWVCNDOVAHF-VAEGLNEYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229950000501 gabexate Drugs 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HOZGZYGJQHIPQC-HQWHMXMESA-N (2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-n-(4-methylsulfonylphenyl)-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)C[C@@H](N2CCOCC2)C1 HOZGZYGJQHIPQC-HQWHMXMESA-N 0.000 description 3
- MOLPVSKHMAUZQO-ZXVVROJWSA-N (2s,4s)-4-[4-(benzenesulfonyl)piperazin-1-yl]-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)/C=C/C=1C(=CC=C(C=1)Cl)N1N=NN=C1)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=CC=C1 MOLPVSKHMAUZQO-ZXVVROJWSA-N 0.000 description 3
- NSCJNCOPBFVCAR-BASMTRSQSA-N (e)-1-[(2s,4s)-2-(5-chloro-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylpyrrolidin-1-yl]-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1NC([C@H]2N(C[C@H](C2)N2CCOCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)=NC=1C1=CC=CC=C1 NSCJNCOPBFVCAR-BASMTRSQSA-N 0.000 description 3
- JDEDVIIAZBEOJA-WOYDCNIKSA-N (e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]-1-[(2s,4s)-4-morpholin-4-yl-2-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1C([C@@H]2C[C@@H](CN2C(=O)/C=C/C=2C(=CC=C(C=2)Cl)N2N=NN=C2)N2CCOCC2)=NC=C1C1=CC=CC=C1 JDEDVIIAZBEOJA-WOYDCNIKSA-N 0.000 description 3
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHVRSKUZCPLGLQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane sulfamide Chemical compound O1CCOCC1.S(=O)(=O)(N)N KHVRSKUZCPLGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(C(O)=O)CC1 KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOVXZJUAOSVIPH-UNMCSNQZSA-N 4-[[(2s,4r)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1[C@@H]1CN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 LOVXZJUAOSVIPH-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 3
- KLCGIONZGDCLMV-DCAQKATOSA-N C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O Chemical compound C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O KLCGIONZGDCLMV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 3
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- TVIGHJXYRCIJHM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 TVIGHJXYRCIJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 3
- PBVDYUZEWZOUQU-CPJSRVTESA-N (2s,4s)-1-(3-chloro-1h-indole-5-carbonyl)-4-(4-cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)C1=CC=C2NC=C(C2=C1)Cl)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1CC1)NC1=CC=CC=C1 PBVDYUZEWZOUQU-CPJSRVTESA-N 0.000 description 2
- DUDBQYDGMDMPLX-FZQIFAQWSA-N (2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-yl-n-pyridin-3-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)/C=C/C=1C(=CC=C(C=1)Cl)N1N=NN=C1)N1CCOCC1)NC1=CC=CN=C1 DUDBQYDGMDMPLX-FZQIFAQWSA-N 0.000 description 2
- DPDUSDUHGJXDGE-GWWGAPEBSA-N (2s,4s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)C[C@@H](N2CCOCC2)C1 DPDUSDUHGJXDGE-GWWGAPEBSA-N 0.000 description 2
- ZKNANUXAHRWZSG-HFIMWGCJSA-N (2s,4s)-n-(3-chlorophenyl)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)[C@H]2N(C[C@H](C2)N2CCOCC2)C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)=C1 ZKNANUXAHRWZSG-HFIMWGCJSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 1-[1-[(2s)-3-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C([C@@H](CS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC(Cl)=CC2=CC=1)O)N(CC1)CCC1N1CCCNC1=O GEHAEMCVKDPMKO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWNZBDPGZCWGLQ-XAONDELESA-N 4-[[(2s,4r)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1[C@@H]1CN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 XWNZBDPGZCWGLQ-XAONDELESA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VSOLTJNUHVOYPN-UDKICSLYSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O VSOLTJNUHVOYPN-UDKICSLYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKTIAUCXBKAZOS-USNOLKROSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCC1 UKTIAUCXBKAZOS-USNOLKROSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023159 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010045766 Platelet Glycoprotein GPIb-IX Complex Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 2
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003616 bemiparin Drugs 0.000 description 2
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 2
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N cyclobuta-1,3-diene Chemical compound C1=CC=C1 HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 2
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 2
- 229950004553 darexaban Drugs 0.000 description 2
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M decyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HXWGXXDEYMNGCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 2
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000007272 intracranial sinus thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 2
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 2
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 description 2
- 229950009365 limaprost Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZYLBZJKJNAYAFU-AVGNSLFASA-N methyl n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-[[(3s)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentan-3-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)C(F)(F)F ZYLBZJKJNAYAFU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- RCLUGZNGGNESST-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)OCC=C)C=C1 RCLUGZNGGNESST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 2
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- UEBFIAABYZWVJI-STQMWFEESA-N (2S,4R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(O)=O)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O UEBFIAABYZWVJI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CVQUATMBDSQYSB-NWLPYULOSA-N (2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-[(3S)-3-methyl-4-sulfamoylpiperazin-1-yl]-N-phenylpyrrolidine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(N)(=O)=O)[C@@H](C)CN1[C@H]1C[C@@H](C(=O)Nc2ccccc2)N(C(=O)\C=C\c2cc(Cl)ccc2-n2cnnn2)C1 CVQUATMBDSQYSB-NWLPYULOSA-N 0.000 description 1
- QBBIDROAILJOOG-GWWGAPEBSA-N (2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-yl-N-(2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2C[C@H](N(C2)C(=O)/C=C/c2cc(ccc2-n2cnnn2)Cl)C(=O)Nc2ccc3[nH]c(=O)[nH]c3c2)CCOCC1 QBBIDROAILJOOG-GWWGAPEBSA-N 0.000 description 1
- NPYCRMGUSZHEOK-ICZKZLEBSA-N (2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-yl-N-(2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Clc1ccc(c(\C=C\C(=O)N2C[C@H](C[C@H]2C(=O)Nc2ccc3[nH]c(=O)[nH]c3c2)N2CCOCC2)c1)-n1cnnn1 NPYCRMGUSZHEOK-ICZKZLEBSA-N 0.000 description 1
- VJIHNEGVOQFCCK-ANWKJZBCSA-N (2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-N-phenyl-4-(4-sulfamoylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(S(=O)(=O)N)CCN1[C@H]1C[C@@H](C(=O)Nc2ccccc2)N(C(=O)\C=C\c2cc(Cl)ccc2-n2cnnn2)C1 VJIHNEGVOQFCCK-ANWKJZBCSA-N 0.000 description 1
- MHAMNROITJTGLG-IVKXADKWSA-N (2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-N-phenyl-4-[(3R)-3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](NS(=O)(=O)N)CCN1[C@H]1C[C@@H](C(=O)Nc2ccccc2)N(C(=O)\C=C\c2cc(Cl)ccc2-n2cnnn2)C1 MHAMNROITJTGLG-IVKXADKWSA-N 0.000 description 1
- IXPHFBPDISDNNF-HOTGVXAUSA-N (2S,4S)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OCc1ccccc1)C(O)=O IXPHFBPDISDNNF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- NCVUWYYKIJEKGY-ZWHLOQRUSA-N (2S,4S)-N-(2H-benzotriazol-5-yl)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N1N=NC2=C1C=C(C=C2)NC(=O)[C@H]2N(C[C@H](C2)N2CCOCC2)C(C=CC2=C(C=CC(=C2)Cl)N2N=NN=C2)=O NCVUWYYKIJEKGY-ZWHLOQRUSA-N 0.000 description 1
- YEJFFQAGTXBSTI-HJXLNUONSA-N (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 YEJFFQAGTXBSTI-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- WKWXBDNARWGZGN-HQWHMXMESA-N (2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-n-(4-methoxyphenyl)-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)C[C@@H](N2CCOCC2)C1 WKWXBDNARWGZGN-HQWHMXMESA-N 0.000 description 1
- OKASVEHCMCTBOC-BASMTRSQSA-N (2s,4s)-1-[(e)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-n-phenyl-4-(4-sulfamoylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N)CCN1[C@@H]1CN(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=C(Cl)C=2)N2N=NN=C2)[C@H](C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C1 OKASVEHCMCTBOC-BASMTRSQSA-N 0.000 description 1
- GWXSJIAHEZLORS-UWJYYQICSA-N (3-chloro-4-fluoro-1-methylindol-5-yl)-[(2s,4s)-2-(5-chloro-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylpyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound ClC=1NC([C@@H]2C[C@@H](CN2C(=O)C=2C(F)=C3C(Cl)=CN(C3=CC=2)C)N2CCOCC2)=NC=1C1=CC=CC=C1 GWXSJIAHEZLORS-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLQEJHUQKKSRB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-pyridin-2-yl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=N1 DXLQEJHUQKKSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2CCCNC21 PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJHANNFFHMLBB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrocinnoline Chemical compound N1NCCC2CCCCC21 VKJHANNFFHMLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrophthalazine Chemical compound C1NNCC2CCCCC21 AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNXIPDYYIWDNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinazoline Chemical compound N1CNCC2CCCCC21 HZNXIPDYYIWDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical compound N1CCNC2CCCCC21 MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2NNCCC2=C1 WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=N1 XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2C=CNNC2=C1 QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzofuran Chemical compound C1CCCC2COCC21 HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2CSCC21 SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNILOZAZWCCEKB-KBPBESRZSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S,4R)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O NNILOZAZWCCEKB-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OWKXYOAEYHHLCN-UHFFFAOYSA-N 1-[(z)-n,n'-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N\C(=N\C(=O)OC(C)(C)C)N1CCC(C(O)=O)CC1 OWKXYOAEYHHLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBFRRMSHIALOJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylsulfonylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1S(=O)(=O)C1CC1 ZLBFRRMSHIALOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1CCCC2SCNC21 OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1CCCC2OCNC21 XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2OCCC21 DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2SCCC21 NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2NCNC21 MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indazole Chemical compound C1CCCC2CNNC21 LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CNOC=CC1 ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiadiazepine Chemical compound C1CC=CSNN1 WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical compound C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiazepine Chemical compound C1NSC=CC=C1 IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXWBIIIQALDGP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydro-1h-3,1-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2COCNC2=C1 DYXWBIIIQALDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=NC2=C1 XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OSCCC2=C1 NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSIDOTKVWMRI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrazino[2,3-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=CN=C2NCCOC2=N1 NDTSIDOTKVWMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZUIXHXMRTZAR-CPTHQKRGSA-N 3-[2-[(2S,4R)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)C1CCN(CC1)C(N)=N)c1ncc([nH]1)-c1cccc(c1)C(O)=O IAZUIXHXMRTZAR-CPTHQKRGSA-N 0.000 description 1
- MXMCOVUWZBOCCA-WBCGICHMSA-N 3-[2-[(2S,4R)-1-[4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)C1CCC(CN)CC1)c1ncc([nH]1)-c1cccc(c1)C(O)=O MXMCOVUWZBOCCA-WBCGICHMSA-N 0.000 description 1
- CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUYNTLMQOTJOQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=C(Cl)C2=C1 MZUYNTLMQOTJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAILRIBNRWTCQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoro-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C=C(Cl)C2=C1F MKAILRIBNRWTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLMZMISZCYBBG-UHFFFAOYSA-N 3-ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)CC(O)=O MCLMZMISZCYBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodithiole Chemical compound C1=CC=C2CSSC2=C1 WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUXQCPFSPFFGO-RQBPZYBGSA-N 4-[[(2S,4R)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)C1CCN(CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O YHUXQCPFSPFFGO-RQBPZYBGSA-N 0.000 description 1
- IGHJEMUEVHGLMH-TULUPMBKSA-N 4-[[(2S,4S)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)C1CCN(CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O IGHJEMUEVHGLMH-TULUPMBKSA-N 0.000 description 1
- XZFVKZOXZSYFKN-HRIAXCGHSA-N 4-[[(2S,4S)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)c1ccc(cc1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O XZFVKZOXZSYFKN-HRIAXCGHSA-N 0.000 description 1
- CROAWMODBJIXFT-JYRWABTFSA-N 4-[[(2S,4S)-1-(4-carbamimidoylpiperazine-1-carbonyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O CROAWMODBJIXFT-JYRWABTFSA-N 0.000 description 1
- NKMNVIVMSJQQML-MRAFNUBCSA-N 4-[[(2S,4S)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-4-morpholin-4-ylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.c1cc(C(=O)O)ccc1NC(=O)[C@@H]1C[C@H](N2CCOCC2)CN1C(=O)\C=C\c1c(-n2cnnn2)ccc(Cl)c1 NKMNVIVMSJQQML-MRAFNUBCSA-N 0.000 description 1
- PKINDNZLQKDEIS-HRIAXCGHSA-N 4-[[(2S,4S)-1-[4-(aminomethyl)piperidine-1-carbonyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)N1CCC(CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O PKINDNZLQKDEIS-HRIAXCGHSA-N 0.000 description 1
- DPYNXWPMBIKEJS-SFTDATJTSA-N 4-[[(2S,4S)-1-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)c1ccc(NC(N)=N)cc1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O DPYNXWPMBIKEJS-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- MFDHEOGLWIXZCV-HRIAXCGHSA-N 4-[[(2S,4S)-1-[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)c1ccc(cc1)N=C(N)N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O MFDHEOGLWIXZCV-HRIAXCGHSA-N 0.000 description 1
- OPQSKNNANIFRRL-FPOVZHCZSA-N 4-[[(2s,4r)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1[C@@H]1CN(C(=O)C2CCN(CC2)C(N)=N)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 OPQSKNNANIFRRL-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- GDCBUGMHIQNMKL-OALUTQOASA-N 4-[[(2s,4s)-1-(4-carbamimidoylpiperazine-1-carbonyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1[C@@H]1CN(C(=O)N2CCN(CC2)C(N)=N)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 GDCBUGMHIQNMKL-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- UZCUBOJNDYHYDZ-SFTDATJTSA-N 4-[[(2s,4s)-1-[4-(aminomethyl)piperidine-1-carbonyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1[C@@H]1CN(C(=O)N2CCC(CN)CC2)[C@H](C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C1 UZCUBOJNDYHYDZ-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZWYCAIEUYAIW-UHFFFAOYSA-N 4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C#N)CC1 KJZWYCAIEUYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOMNJPSRBRDQSU-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NC(=O)N=C21 QOMNJPSRBRDQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVGIKWJGFOBOF-UHFFFAOYSA-N 5H-Cyclopentapyrazine Chemical compound C1=CN=C2CC=CC2=N1 RNVGIKWJGFOBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTDRGQIEULRBE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=N1 WCTDRGQIEULRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- WVRUNFYJIHNFKD-WDSKDSINSA-N Arg-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N WVRUNFYJIHNFKD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPXDVQLISAZQA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F VZPXDVQLISAZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBFLABJMFNNAY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)COC(=O)C1CC(N(C1)N)C(=O)O Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C12)COC(=O)C1CC(N(C1)N)C(=O)O KDBFLABJMFNNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXRSAADSDECNG-ZZTDLJEGSA-N CC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound CC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O BTXRSAADSDECNG-ZZTDLJEGSA-N 0.000 description 1
- HCDBMQKQNARMBU-XYPYZODXSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(C)C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 HCDBMQKQNARMBU-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- LPIZXRNBEGXAAG-ZZTDLJEGSA-N CCS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O LPIZXRNBEGXAAG-ZZTDLJEGSA-N 0.000 description 1
- OKTAHPBYHIPKOJ-DDOAZUFRSA-N COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)OC Chemical compound COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)OC OKTAHPBYHIPKOJ-DDOAZUFRSA-N 0.000 description 1
- PKNIZDFSFOUDHB-GPHNJDIKSA-N COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O PKNIZDFSFOUDHB-GPHNJDIKSA-N 0.000 description 1
- WJTPRLSAIKXTGV-GCJKJVERSA-N COC(Nc(cc1)ccc1-c([nH]c([C@H](C[C@H](CN(CC1)CCN1S(C)(=O)=O)C1)N1C(C(CC1)CCN1C(N)=N)=O)n1)c1Cl)=O Chemical compound COC(Nc(cc1)ccc1-c([nH]c([C@H](C[C@H](CN(CC1)CCN1S(C)(=O)=O)C1)N1C(C(CC1)CCN1C(N)=N)=O)n1)c1Cl)=O WJTPRLSAIKXTGV-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- OBYUGZXBXDYBQQ-USNOLKROSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O OBYUGZXBXDYBQQ-USNOLKROSA-N 0.000 description 1
- VSOLTJNUHVOYPN-GPHNJDIKSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O VSOLTJNUHVOYPN-GPHNJDIKSA-N 0.000 description 1
- VAVHQOMKCAVBHG-GMAHTHKFSA-N CSN(CC1)CCC1[C@@H](C[C@H]1c2ncc(-c3cc(C(O)=O)ccc3)[nH]2)CN1C(C(CC1)CCN1C(N)=N)=O Chemical compound CSN(CC1)CCC1[C@@H](C[C@H]1c2ncc(-c3cc(C(O)=O)ccc3)[nH]2)CN1C(C(CC1)CCN1C(N)=N)=O VAVHQOMKCAVBHG-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- HNNXCGKLOPUEQH-PTRTWWQBSA-N C[C@H](N)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O Chemical compound C[C@H](N)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O HNNXCGKLOPUEQH-PTRTWWQBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GSRLGVVMTZLZDW-LYCTWNKOSA-N ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1.O[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1.O[C@@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC GSRLGVVMTZLZDW-LYCTWNKOSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 description 1
- 102000002149 Elafin Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVULGAWIWELOU-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N1CCC(CC1)C(=O)O.CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1CCC(CC1)C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N1CCC(CC1)C(=O)O.CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1CCC(CC1)C(=O)O IGVULGAWIWELOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 229940124014 Factor VIIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101150022345 GAS6 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- 229940127517 Hormone Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004552 Lacunar Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010051078 Lacunar infarction Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MLKJDQNIHMHJBB-GPHNJDIKSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCCC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCCC1 MLKJDQNIHMHJBB-GPHNJDIKSA-N 0.000 description 1
- AUKSAMQMGXUJLD-USNOLKROSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)C(N)=O Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)C(N)=O AUKSAMQMGXUJLD-USNOLKROSA-N 0.000 description 1
- IAGRGOLVXFCDQE-FVCZOJIISA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCNC(=O)C1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCNC(=O)C1 IAGRGOLVXFCDQE-FVCZOJIISA-N 0.000 description 1
- KKJIPUMZVLLHAD-USNOLKROSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCOCC1 Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCOCC1 KKJIPUMZVLLHAD-USNOLKROSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- PPQNJKXNCXQCER-PUWKBAMFSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O PPQNJKXNCXQCER-PUWKBAMFSA-N 0.000 description 1
- HNZBXUMLLWUDRI-PUWKBAMFSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CCS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CCS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O HNZBXUMLLWUDRI-PUWKBAMFSA-N 0.000 description 1
- GOWXNNLEWZISMY-ROAMXDEOSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O GOWXNNLEWZISMY-ROAMXDEOSA-N 0.000 description 1
- ACHPUWKPSCZBSH-FSJISIPYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O ACHPUWKPSCZBSH-FSJISIPYSA-N 0.000 description 1
- IPOIBSXMQRPVPF-JBXOFNRMSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(N)=N)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O IPOIBSXMQRPVPF-JBXOFNRMSA-N 0.000 description 1
- ACHPUWKPSCZBSH-ROAMXDEOSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O ACHPUWKPSCZBSH-ROAMXDEOSA-N 0.000 description 1
- PTEXGMXICVQUFG-RIXGRDDZSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](N)[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O PTEXGMXICVQUFG-RIXGRDDZSA-N 0.000 description 1
- BBYNFCMDUKCJKX-ROAMXDEOSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCCC1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCCCC1 BBYNFCMDUKCJKX-ROAMXDEOSA-N 0.000 description 1
- JVCJITMLZFHTPA-JBXOFNRMSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)C(N)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)C(N)=O JVCJITMLZFHTPA-JBXOFNRMSA-N 0.000 description 1
- WZSQDJRDNSAAGW-JGPPOSCNSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1CC1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1CC1 WZSQDJRDNSAAGW-JGPPOSCNSA-N 0.000 description 1
- CIVWBIGVINPNFJ-UTHYWLABSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCNC(=O)C1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCNC(=O)C1 CIVWBIGVINPNFJ-UTHYWLABSA-N 0.000 description 1
- QHPPUGSXPFGPLQ-JBXOFNRMSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCOCC1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(O)=O)N1CCOCC1 QHPPUGSXPFGPLQ-JBXOFNRMSA-N 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040444 P2X purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710189973 P2X purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 102100032967 Phospholipase D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032983 Phospholipase D2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 229940123645 Protease-activated receptor-4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920002536 Scavenger resin Polymers 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 206010067347 Thrombotic cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXGLUKMMJJNWPG-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[4,5-d]pyridazine Chemical group N1=NC=C2C=NOC2=C1 AXGLUKMMJJNWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXAYKDDZKIZSPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- DUUZICRAEUMHJV-DQEYMECFSA-N benzyl (2S,4S)-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]carbamoyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)c1ccc(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CN2C(=O)OCc2ccccc2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)cc1 DUUZICRAEUMHJV-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- DRYBRJDEZSDOHF-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2-bromoacetyl)benzoate Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DRYBRJDEZSDOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBDFVIMAFYZBC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-acetylbenzoate Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JDBDFVIMAFYZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSGUOOWJGSUMT-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(Z)-N,N'-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1CCN(CC1)C(=O)OCc1ccccc1 CDSGUOOWJGSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminobenzoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DAOPOOMCXJPWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N benzyl-bis(2-chloroethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH+](CCCl)CC1=CC=CC=C1 AZRWNJFEUSHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000005976 benzyloxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- OKAUTHXMCHAZTR-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F OKAUTHXMCHAZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007262 cavernous sinus thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000007673 developmental toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000415 developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOUTPXNKVBIFR-UHFFFAOYSA-J dicalcium 2-hydroxyacetate Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] MIOUTPXNKVBIFR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- JXNCUFVICYZKKF-UHFFFAOYSA-N formaldehyde 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.C=O JXNCUFVICYZKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N hydron;methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZWBJRLASSGBR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-fluoro-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=C(Cl)C2=C1F PLZWBJRLASSGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCGKMGRCWXUBL-UHFFFAOYSA-N methyl N-[4-(5-chloro-1H-imidazol-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound ClC1=C(N=CN1)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)OC KLCGKMGRCWXUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXGSOCCUXXWHQ-XQXCFHDDSA-N methyl N-[4-[2-[(2S,4R)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]carbamate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(N)(=N)N1CCC(CC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)C1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C=1NC(=CN1)C1=CC=C(C=C1)NC(OC)=O KXXGSOCCUXXWHQ-XQXCFHDDSA-N 0.000 description 1
- AOVGBBZMTXATRG-AKXYIILFSA-N methyl N-[4-[2-[(2S,4R)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)Nc1ccc(cc1)-c1cnc([nH]1)[C@@H]1C[C@@H](CN1)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O AOVGBBZMTXATRG-AKXYIILFSA-N 0.000 description 1
- CVXUGLGVPBDMGZ-NBLXOJGSSA-N methyl N-[4-[5-chloro-2-[(2S,4R)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl]phenyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)Nc1ccc(cc1)-c1[nH]c(nc1Cl)[C@@H]1C[C@@H](CN1)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O CVXUGLGVPBDMGZ-NBLXOJGSSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LBPDPTXLUMKIKF-SFTDATJTSA-N methyl n-[4-[2-[(2s,4s)-1-(1-carbamimidoylpiperidine-4-carbonyl)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl]-5-chloro-1h-imidazol-4-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=C(Cl)NC([C@H]2N(C[C@H](C2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C(=O)C2CCN(CC2)C(N)=N)=N1 LBPDPTXLUMKIKF-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- LPHLNZHFRMZONI-UHFFFAOYSA-N methyl(octyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[NH2+]C LPHLNZHFRMZONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010002266 phospholipase D1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002267 phospholipase D2 Proteins 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GPUORCJTUHRQSO-UGKGYDQZSA-N tert-butyl (2S,4R)-2-[5-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)Nc1ccc(cc1)-c1cnc([nH]1)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O GPUORCJTUHRQSO-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- DXAOZHDZDCNIFX-ICSRJNTNSA-N tert-butyl (2S,4R)-2-[5-chloro-4-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)Nc1ccc(cc1)-c1[nH]c(nc1Cl)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O DXAOZHDZDCNIFX-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- CKYQABRWQRJLCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (nz)-n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-piperazin-1-ylmethylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1CCNCC1 CKYQABRWQRJLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSSOLRFWVVIGD-VMPREFPWSA-N tert-butyl 4-[[(2S,4S)-1-[1-[(Z)-N,N'-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]piperidine-4-carbonyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1CCC(CC1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)OC(C)(C)C)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O UTSSOLRFWVVIGD-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- BUADHJHINMDAHU-SVBPBHIXSA-N tert-butyl 4-[[(2S,4S)-1-[4-[(Z)-N'-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]benzoyl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=N)c1ccc(cc1)C(=O)N1C[C@H](C[C@H]1C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)OC(C)(C)C)N1CCN(CC1)S(C)(=O)=O BUADHJHINMDAHU-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- SHJWOGQFHUGIRM-ROUUACIJSA-N tert-butyl 4-[[(2S,4S)-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)c1ccc(NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CN2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)cc1 SHJWOGQFHUGIRM-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- LHYDJIQUTJZIDC-LSYYVWMOSA-N tert-butyl N-[amino-[4-[(2S,4R)-2-[5-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)Nc1ccc(cc1)-c1cnc([nH]1)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)c1ccc(cc1)C(=N)NC(=O)OC(C)(C)C)C1CCN(CC1)S(C)(=O)=O LHYDJIQUTJZIDC-LSYYVWMOSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N thiadiazepane Chemical compound C1CCSNNC1 RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
は、第XIa因子の選択的な阻害剤またはFXIaおよび血漿カリクレインの二重阻害剤として有用であることが記載されている。
または式(B−II)の化合物:
が第Xa因子の阻害剤として有用であることが記載されている。
が第VIIa因子、第IXa因子、第XIa因子、トリプターゼおよびウロキナーゼの阻害剤として有用であることが記載されている。
が抗ウイルス剤として有用であることが記載されているが、式(E)で示される化合物が第XIa因子阻害活性を有することは報告されていない。
CycBはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
CycCはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR1は同じでも異なっていてもよく、(1)C6−C10アリール、(2)5から10員のヘテロアリール、(3)C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、CN、−COOH、−COO−C1−4アルキル、−CO−NH2、−OCONH2、−OCONH−C1−4アルキル、−CONH−C1−4アルキル、−NHCOO−C1−4アルキルおよび−NHCO−C1−4アルキルから選択される1から5個の基で置換されたC6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリール、(4)−C(=NH)NH2、(5)−NH−C(=NH)NH2、(6)C1−4アルキル、(7)C2−4アルケニル、(8)C2−4アルキニル、(9)−C1−4アルキレン−NH2、(10)C1−4アルコキシ、(11)CN、(12)−CO−C1−4アルキル、(13)ハロゲンまたは(14)−R10−(=NR11)NR12R13を表し;
R10は(1)結合手または(2)NHを表し;
R11、R12およびR13はそれぞれ独立して(1)水素、(2)OH、(3)C1−4アルキル、(4)C2−4アルケニル、(5)C2−4アルキニル、(6)C1−4アルコキシ、(7)−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(8)−CO−C1−4アルキル、(9)−COO−C1−4アルキル、(10)−OCO−C1−4アルキル、(11)−CO−R14、(12)−COO−R15または(13)−OCO−R16を表し、ただしR11,R12およびR13はすべて同時に水素を表さず;
R14、R15およびR16はそれぞれ独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルを表し、これらはC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、OH、−COO−C1−4アルキル、COOH、オキソ、C1−4アルコキシ、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリールおよびNR17R18から選択される1から5個の基で置換されており;
R17およびR18はそれぞれ独立して(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)C2−4アルケニルまたは(4)C2−4アルキニルを表し;
tは0から6の整数を表し;
それぞれのR2は同じでも異なっていてもよく、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−COO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(4)−NH2、(5)−NH−C1−4アルキル、(6)−NH−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(7)−NHCO−C1−4アルキル、(8)−NHCO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(9)−NHCOO−C1−4アルキル、(10)−NHCOO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(11)−CONH2、(12)−CONH−C1−4アルキル、(13)−CONH−C2−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(14)ハロゲン、(15)−SO2−C1−4アルキル、(16)オキソ、(17)C1−4アルコキシ、(18)−CO−C1−4アルキル、(19)−CO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシまたは(20)C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、OH、−COO−C1−4アルキル、COOH、オキソ、C1−4アルコキシ、C6−C10アリール、5から10員のヘテロアリールおよびNR19R20から選択される1から5個の基で置換された−COO−C1−4アルキルを表し;
R19およびR20はそれぞれ独立して(1)水素、(2)C1−4アルキル、(3)C2−4アルケニルまたは(4)C2−4アルキニルを表し;
mは0から6の整数を表し;
それぞれのR3は同じでも異なっていてもよく、(1)−COO−C1−4アルキル、(2)オキソ、(3)−CO−C1−4アルキル、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)−SO2−R6−R7を表し;
nは0から6の整数を表し;
R6は(1)結合手または(2)NHを表し;
R7は(1)C1−4アルキル、(2)CycDまたは(3)1から5個のR8で置換されたC1−4アルキルまたはCycDを表し;
CycDはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR8は同じでも異なっていてもよく、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−COO−C1−4アルキレン−C1−4アルコキシ、(4)−NH2、(5)−NH−C1−4アルキル、(6)−NHCO−C1−4アルキル、(8)−CONH2、(12)−CONH−C1−4アルキル(13)OHまたは(14)ハロゲンを表し;
R4は(1)結合手、(2)C1−4アルキレン、(3)C2−4アルケニレンまたは(4)C2−4アルキニレンを表し;
R5は(1)−CONH−、(2)CycEまたは(3)1から5個のR9で置換されたCycEを表し;
CycEはC3−C8シクロアルキル、5から10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールまたは5から10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR9は同じでも異なっていてもよく、C1−4アルキルまたはハロゲンを表す。]
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
(2)4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(3)4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(4)(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−[4−(フェニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジンカルボキサミド、
(5)(2S,4S)−N−(1H−ベンゾトリアゾール−6−イル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(6)4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(7)(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[(3S)−3−メチル−4−スルファモイル−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
(8)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(9)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(10)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(11)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(12)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(13)4−[({(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
(14)メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(15)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(16)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(17)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(18)メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(19)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(20)メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート および
(21)4−[({(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸
からなる群から選択される、(1)、(2)、(3)、(5)、(6)または(9)のいずれかに記載の化合物。
本明細書において、C1−4アルキル基または部は、1から4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基または部を表す。C1−4アルキル基および部の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。疑義を避けるために、1つの基に2つのアルキル部が存在する場合、該アルキル部は同じでも異なっていてもよい。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7である。
その他の記号は前記と同じ意味を表し、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルである。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5−10員のヘテロシクロアルキルを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5から10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは、0、1または2の整数を表し;
R2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHでありR7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDであり、ここでCyDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表す。
CycAは、シクロへキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;
それぞれのR1は独立して、テトラゾイル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2−Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHでありR7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、1の整数を表す。
その他の記号は前記と同じ意味を表し、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5−10員のヘテロシクロアルキルを表し;
CycEは、5−10員のヘテロアリールを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5−10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは、0、1または2の整数を表し、
それぞれのR2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し、
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5)−SO2−NH2または(6)−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDであり、ここでCyDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表し;
それぞれのR9は、ハロゲンを表し;
pは、0または1の整数を表す。
CycAは、シクロへキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;CycEは、イミダゾリルを表し;
それぞれのR1は独立して、テトラゾリル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、整数の1を表し;
それぞれのR9は、塩素を表し;
pは、0または1の整数を表す。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0、またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
で表されるピリジノン誘導体である。
CycAは、C3−C8シクロアルキルまたはC6−C10アリールを表し;
CycBは、C6−C10アリールまたは5−10員のヘテロアリールを表し;
CycCは、5から10員のヘテロシクロアルキルを表し;
それぞれのR1は独立して、前記のとおり置換されていてもよい5−10員のヘテロアリール、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、C1−4アルキル、−C1−4アルキレン−NH2またはハロゲンを表し;
tは0、1または2の整数を表し;
それぞれのR2は、(1)−COOH、(2)−COO−C1−4アルキル、(3)−NH2、(4)−NHCOO−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)−SO2−C1−4アルキルまたは(7)C1−4アルコキシを表し;
mは、0、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、(1)−COO−Me、(2)オキソ、(3)−CO−Me、(4)−CO−NH2、(5) −SO2−NH2または(6) −SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであり、R7は好ましくはC1−4アルキルまたはCycDを表し、ここでCycDは好ましくは前記のとおりであり;
nは、0または1の整数を表し;
R5は(1)−CONH−、(2)CycEまたは(3)ハロゲンで置換されたCycEを表す。
CycAは、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表し;
CycBは、フェニルまたはピリジルを表し;
CycCは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルを表し;それぞれのR1は独立して、テトラゾリル、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)NH2、−CH2NH2、メチル、塩素またはフッ素を表し;
tは1または2の整数を表し;
R2は、−COOH、−COOMe、−NH2、−NHCOOMe、塩素、フッ素、−SO2Meまたはメトキシを表し;
mは、1または2の整数を表し;
それぞれのR3は独立して、−SO2−R6−R7を表し、ここでR6は結合手またはNHであって、R7は好ましくはC1−4アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し;
nは、整数の1を表し;
R5は、(1)−CONH、(2)イミダゾリルまたは(3)塩素で置換されたイミダゾリルを表す。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnは0またはnBは0であり、R3は−SO2−NH2、−SO2−R7、または−SO2−NH−R7であるものが含まれる。
その他の記号は前記と同じ意味、好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−R7または−SO2−NH−R7、より好ましくはnBは0であり、−SO2−R6−R7は−SO2−C1−4アルキルまたは−SO2−シクロプロピルであるものが含まれる。
4−[({(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−[(トランス−4−カルバムイミドイルシクロヘキシル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(3’S,5’S)−1’−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−1,3’−ビピロリジン−5’−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(1−ピペリジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(メトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−({[(2S,4S)−4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(4−カルバモイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
4−({[(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−(3−オキソ−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(2S,4S)−1−[(3−クロロ−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4S)−1−{[トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[4−(エチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
4−[({(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−(4−{N’−[(ベンジルオキシ)カルボニル]カルバムイミドイル}ベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、
エチル 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート、
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−(4−シアノベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート および
ベンジル 4−[({(2S,4S)−1−[4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゾイル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]ベンゾエート
その塩、そのN−オキシド、 その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−[(4−カルバムイミドイル−1−ピペラジニル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−(4−カルバムイミダミドベンゾイル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−({4−[(メチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−({トランス−4−[(1S)−1−アミノエチル]シクロヘキシル}カルボニル)−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4S)−1−[(1−カルバムイミドイル−4−ピペリジニル)カルボニル]−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]メタノン、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−[(3−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル]−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1−[(2S,4S)−4−(4−モルホリニル)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]−2−プロペン−1−オン、
メチル [4−(2−{(2S,4R)−1−{[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
(2E)−1−[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン および
4−[(2S,4R)−2−[5−(6−アミノ−3−ピリジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)ピロリジン−1−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシアミジン、
その塩、そのN−オキシド、 その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
4−[({(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、
メチル [4−(4−クロロ−2−{(2S,4R)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−2−ピロリジニル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]カルバマート、
メチル 4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート、
4−({[(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジニル]カルボニル}アミノ)安息香酸、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−(4−スルファモイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−4−[4−(フェニルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−N−(3−ピリジニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−[(3S)−3−メチル−4−スルファモイル−1−ピペラジニル]−N−フェニル−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−(4−メトキシフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(3R,3’S,5’S)−1’−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−N−フェニル−3−(スルファモイルアミノ)−1,3’−ビピロリジンe−5’−カルボキサミド、
(2S,4S)−N−(1H−ベンゾトリアゾール−6−イル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2S,4S)−N−(3−クロロフェニル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1−[(2S,4S)−4−(4−モルホリニル)−2−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]−2−プロペン−1−オン、
(2E)−1−[(2S,4S)−2−(4−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニル)−1−ピロリジニル]−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペン−1−オン、
(2S,4S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−2−ピロリジンカルボキサミド、および
(2S,4S)−1−{(2E)−3−[5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル]−2−プロペノイル}−4−(4−モルホリニル)−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−ピロリジンカルボキサミド、
その塩、そのN−オキシド、その溶媒和物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
式(I)の化合物の塩には、全ての無毒性の塩または医薬的に許容可能な塩が含まれる。医薬的に許容可能な塩については、毒性が低く、水溶性であるものが好ましい。式(I)の化合物の適切な塩の例は、アルカリ金属(カリウム、ナトリウムおよびリチウムなど)との塩、アルカリ土類金属(カルシウムおよびマグネシウムなど)との塩、アンモニウム塩(アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩など)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニンおよびN−メチル−D−グルカミンなど)との塩および酸付加塩(無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩)および有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩)など)である。本発明化合物の塩はまた、溶媒和物も含み、また上述のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩および酸付加塩との溶媒和物も含む。溶媒和物は、好ましくは低毒性および水溶性である。適切な溶媒和物の例は、水との、およびアルコール性溶媒(エタノールなど)との溶媒和物である。本発明化合物は、公知の方法によって低毒性塩または医薬的に許容可能な塩に変換される。
式(I)の化合物のプロドラッグは、生体中での酵素、胃酸または同等のものとの反応によって式(I)の化合物に変換される化合物を意味する。例えば、式(I)の化合物のプロドラッグについては、式(I)の化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基が、例えばアシル化、アルキル化またはリン酸化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化されている化合物など);式(I)の化合物がヒドロキシル基を有する場合、ヒドロキシル基が例えば、アシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化されている化合物);式(I)の化合物がアミド基を有する場合、アミド基が、例えばヒドロキシル化、エーテル化、またはカルバマート化、(例えば、式(I)の化合物のアミド基が、N、N’−ジヒドロキシル化、N−メトキシカルボニル化、N−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル化、N−エチルチオカルボニル化、N−ベンジルオキシカルボニル化、N−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−エン−1−イル)−メトキシカルボニル化、N−フェノキシカルボニル化、N−(4−フルオロフェノキシ)カルボニル化、N−(4−メトキシフェノキシ)カルボニル化、1−アセトキシエトキシカルボニル化、N−エトキシカルボニルオキシル化されている化合物)など);および式(I)の化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基が、例えば、エステル化またはアミド化されている化合物(例えば、式(I)の化合物のカルボキシル基が、エチルエステル、フェニルエステル、フェニルエチルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、フタリジルエステル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステルまたはメチルアミドとされる化合物)である。これらの化合物は、それ自体公知の方法によって作製され得る。式(I)の化合物のプロドラッグは、水和物または非水和物のいずれかであり得る。式(I)の化合物のプロドラッグはまた、「医薬の開発 第7巻(分子設計)、163−198頁(広川書店)、1990年刊」に記載のような生理的条件下で式(I)の化合物に変換される化合物でもあり得る。さらに、式(I)の化合物はまた、放射性同位体(2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125Iなど)によっても標識され得る。
本発明化合物は、例えば次の反応スキームに従い調製され得る。
(1)酸ハロゲン化物の使用による反応手順、
(2)混合酸無水物の使用による反応手順および
(3)縮合剤の使用による反応手順
により例示される。
(1)酸ハロゲン化物を用いる反応手順は、実際には、例えば、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど)中、約−20℃から還流温度で、カルボン酸を酸ハロゲン化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど)と反応させ、続いて、得られた酸ハロゲン化物を、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、およそ0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。あるいは、本手順は、得られた酸ハロゲン化物を有機溶媒(例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中、相間移動触媒(例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ−n−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリドなど)の存在下または非存在下、約0から40℃の温度で、アルカリ水溶液(例えば、重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液など)を使用しながら、アミンと反応させることによって行われ得る。
(2)混合酸無水物を用いる反応手順は、実際には、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)存在下、約0から40℃の温度で、酸ハロゲン化物(塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシルなど)または酸誘導体(例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど)と反応させ、続いて、得られた混合酸無水物を、有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、約0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。
(3)縮合剤を使用した反応手順は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または溶媒なしで、塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなど)の存在下または非存在下、縮合剤(例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド、1,1’−プロピルホスホン酸無水物(1−プロパンホスホン酸環状無水物、PPA)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)など)を使用し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用、または使用せずに、約0から40℃の温度で、アミンと反応させることによって行われる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下での脱保護、
(3)水素化分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応
などが含まれる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)、炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)またはそれらの溶液またはそれらの混合物を用いて、0から40℃の温度で行われる。
(2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、または無機酸(塩酸、硫酸など)もしくはそれらの混合物(臭化水素酸/酢酸など)を用いて、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下で、0から100℃の温度で行われる。
(3)水素化分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル;例えばメタノール、エタノールなどのアルコール;例えばベンゼン、トルエンなどのベンゼン類;例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類;例えばアセトニトリルなどのニトリル類;例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合物など)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、白金酸化物、ラネーニッケルなど)存在下、常圧または高圧の水素雰囲気下、またはギ酸アンモニウムの存在下、0から200℃の温度で行われる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水混和性有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど)中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、0から40℃の温度で行われる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2から7.2の緩衝液、またはそれら溶液と有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどとの混合液)中、亜鉛粉末の存在下、0から40℃の温度で、場合によっては超音波処理下で行われる。
(6)金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、エタノールなど)、水またはそれらの混合液中で、トラッピング試薬(水素化トリブチルすず、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン、1,3−ジメチルバルビツール酸など)存在下、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサンカルボン酸など)および/または有機酸の塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウムなど)の存在下、ホスフィン試薬(トリフェニルホスフィンなど)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド、酢酸パラジウム(II)、ロジウム(I)トリス(トリフェニルホスフィン)クロリドなど)を用いて、0から40℃の温度で行われる。
1)R5-1がCycBに窒素原子で結合するカルボキサミドを示す式(III)の化合物、すなわち、式(III−1)で示される化合物:
は、反応スキーム4にて概説されるようにして調製され得る。
は、反応スキーム5にて概説されるようにして調製され得る:
式(I)により表される化合物、それらの塩、それらのN−オキシド、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグは低毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、 発生毒性、心毒性、薬物相互作用、発がん性)を示し、出血といった副作用もない。したがってこれは医薬的用途にとって安全とみなすことができる。
本発明化合物は、治療的に有用である。したがって、本発明は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、前記で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩、それらのN−オキシド、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを提供する。
式(I)により表される本発明化合物は、第XIa因子の強力かつ選択的な阻害剤として作用し、安定性や水溶性、その他同種のものといった医薬品として優れた性質を示す。したがって、本発明化合物は、血栓塞栓性疾患を予防および/または処置することにおいて有用である。本発明化合物の利点の一つは、これらが第XIa因子に対する高い阻害活性と、出血といった副作用を有さない高い安全性を提供することができることである。
本発明は以下の実施例および生物学的実施例よって例証されるが、それに限定されるものではない。
(2S,4R)- 4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 塩酸塩 (1.0 g, 7.6 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に0℃で塩化チオニル(0.83 mL, 11.4 mmol)を加えた。室温まで昇温した後、一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮、乾燥することにより標題化合物(1.2 g, 92%)を白色個体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br. s, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H).
クロロぎ酸ベンジル(1.0 mL, 7.9 mmol)を実施例1で製造した化合物(1.2 g, 6.6 mmol)、NaHCO3 (4.0 g) 、飽和 NaHCO3水溶液 (5.0 mL)とTHF(20 mL)の混合物中に0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン (1.4 g)を加え、反応混合物を酢酸エチルと水で分液した後、合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、20-80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(1.3 g, 72%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.35-7.29 (m, 5H), 5.18-4.97 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.71 (s, 1.5H), 3.62-3.51 (m, 3.5H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
実施例2で製造した化合物(1.0 g, 3.6 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.24 mL, 7.16 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液中、−20℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.904 g, 5.36 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、濃縮、乾燥して未精製のトリフラートを得た。その粗生成物をtert-ブタノール (50 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.24 mL, 7.16 mmol) と 1-(メチルスルホニル)ピペラジン (1.76g, 10.7 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を100℃で48時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を留去し、未精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40 g、20-60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(2.35 g, 85%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.19-5.00 (m, 2H), 4.15-4.31 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 1.7H), 3.55 (s, 1.3H), 3.33-3.22 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 5H), 1.91-1.81 (m, 1H).
実施例3で製造した化合物のテトラヒドロフラン (20 mL) 、水(20 mL)の溶液に0℃で水酸化リチウム (0.203 g, 8.4 mmol)を加えた。室温に昇温後、一晩撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸を用いて注意深くpH5の酸性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出し(2 × 300 mL)、合わせた有機相を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.565 g, 65%)を白色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.36-7.33 (m, 5H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.37-3.17 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 6H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H).
実施例4にて製造された化合物(0.20 g, 0.40 mmol)と2-メチル-2-プロパニル 4-アミノベンゾエート (0.154 g, 0.80 mmol)のピリジン(50 mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.630 mg 3.2 mmol)を0℃で加えた。反応を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン (20 mL)で希釈した。この溶液を食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、 20-80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(0.185 g, 65%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.15 (br. s, 0.6H), 8.33 (br. s, 0.4H), 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35-7.01 (m, 5H), 5.22-4.93 (m, 2H), 4.56-4.36 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.69-2.48 (m, 6H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
実施例5で製造した化合物(2.1 g, 7.4 mmol)のエタノール(100 mL)溶液にパラジウム炭素 (0.40 g、20% by wt)を加えた。反応を水素雰囲気下(50 psi)、室温で6時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過、濃縮することにより標題化合物(1.10 g, 69%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.44 (m, 5H), 2.05 (br. s, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(0.20 g, 0.82 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.20 mL, 1.6 mmol)と N,N’-ビス{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド (0.30 g, 0.98 mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮することにより、標題化合物(200 mg, 76%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.63-2.66 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
実施例6で製造した化合物(0.2 g, 0.7 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート (0.10 g, 0.26 mmol)を0℃で加えた。20分撹拌後、実施例7で製造した化合物(0.12 g, 0.26 mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.8 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止後、得られた沈殿を濾取、乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物(0.11 g, 61%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.35 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.34 (t, 3H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) 7.97 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26-4.01 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41(br. s, 4H), 3.25-3.04 (m, 6H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
4-カルバムイミダミド安息香酸 塩酸塩 (0.27 g, 1.3 mmol)のエタノール溶液(10 mL)に、2 M NaOH水溶液 (1.0 mL) と 二炭酸ジ-tert-ブチル (0.68 g, 3.1 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 20% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより標題化合物(0.43 g, 75%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br. s, 1H), 9.05 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.52 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.29-3.21 (m, 5H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.57 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 0.5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 0.5H), 3.66-3.11 (m, 8H), 3.05 (s, 1.5H), 3.01 (m, 1.5H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 558 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をシス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 6H), 3.07-3.05 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 7H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をトランス-4-[(1S)-1-({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.06-1.04 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.29-3.08 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.27 (d, 3H).
ESI MS m/z 550 (M+H)+
メチル 4-(N-カルバムイミドイル)ベンゾエート (2.18 g, 9.18 mmol) と トリエチルアミン (1.02 mL, 7.32 mmol)の無水メタノール (100 mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (3.0 g, 13.8 mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、40℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (100 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、水相をジクロロメタンで抽出した (2 × 30 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 80 g、 0-30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(1.98 g, 77%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, アミジンNHプロトンは観察されなかった。) δ 8.09 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
実施例17で製造した化合物(0.20 g, 0.72 mmol)のメタノール (10 mL)溶液に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた水性の残渣を酢酸エチルで希釈した。水相を1 M 塩酸を用いてpH4-5の酸性にし、酢酸エチルで抽出した(2 × 20 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.208 g, >99%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (app. s, 3H), 8.00 (app. s, 4H), 1.44 (s, 9H).ESI MS m/z 263 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.47 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 4H), 4.97 (t, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.54 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 9.47 (s, 1H), 8.01-7.61 (m, 7H), 7.17 (d, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 6H), 3.43-3.25 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.36-2.29 (m, 1H).
ESI MS m/z 543 (M+H)+
トランス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (1.01 g, 5.43 mmol)のテトラヒドロフラン (25 mL)溶液を-10℃に冷却し、窒素雰囲気下でトリエチルアミン (1.50 mL, 10.9 mmol) と クロロギ酸エチル(0.60 mL, 6.2 mmol)を順に加え、室温で3時間撹拌した。反応を-10℃に冷却し、アンモニア水 (5.0 mL, 33 mmol)加えて室温まで昇温し、一晩撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3 × 50 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.84 g, 84%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 4H).
実施例21で製造した化合物(0.84 g, 4.6 mmol)のピリジン (20 mL)溶液に、イミダゾール (1.0 g, 4.6 mmol)と オキシ塩化リン (1.0 mL)を窒素雰囲気下、0℃で一度に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、反応を水で停止し酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を2 M 塩酸で洗浄、乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.76 g, 99%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.63-1.29 (m, 4H).
実施例22で製造した化合物(0.200 g, 1.19 mmol)のテトラヒドロフラン (5.0 mL)、メタノール (1.0 mL) 、水 (5.0 mL)の溶液に、0℃で水酸化リチウム (0.073 g, 1.79 mmol)を加えた。反応を室温まで昇温し、一晩撹拌後、2 N 塩酸を用いて注意深くpH5.0の酸性にし、酢酸エチルで抽出した(2 × 300 mL)。合わせた有機抽出液を乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.15 g, 82%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br. s, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).
実施例8に記載の方法に従い、実施例23で製造した化合物を実施例6で製造した化合物と反応することにより標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.10 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.73-2.56 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 4H), 1.53 (s, 11H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.01-0.96 (m, 1H).
乾燥HClガスを実施例24で製造した化合物(0.11 g, 0.18 mmol)のエタノール(15 mL)に0℃で30分間バブリングし、反応混合物を一晩撹拌した。7 M アンモニア メタノール溶液を反応混合物に加えた。5時間撹拌後、過剰のアンモニアを留去することにより標題化合物(0.070 g, 65%)が得られ、精製せずに使用した。
ESI MS m/z 577 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.50-3.35 (m, 5H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.67-1.54 (m, 4H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
実施例7に記載の方法に従い、N,N’-ビス{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド (0.25 g, 1.1 mmol)、 トリエチルアミン (0.5 mL, 3.4 mmol) 、 ベンジルピペラジン-1-カルボキシラート (0.422 g, 1.36 mmol) を メタノール (10 mL)中で反応させることにより標題化合物(0.256 g, 50%)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (br. s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 8H), 1.36 (s, 18H).
実施例27で製造した化合物(0.045 g, 0.056 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に パラジウム炭素 (20% by wt, 0.010 g)を加えた。反応を水素雰囲気下(40 psi)、室温で2時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮することにより標題化合物(0.03 g, 69%)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (br. s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.43 (s, 18H).
実施例28で製造した化合物(0.05 g, 0.15 mmol)のTHF (10 mL)溶液にトリホスゲン (0.054 g, 0.182 mmol) と N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.456 mmol)を0℃で加え、室温に昇温した。1時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾燥し、未精製残渣をTHFに溶解した。この混合物中へ実施例6で製造した化合物(0.065 g, 0.152 mmol) と N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.08 mL, 0.456 mmol)を0℃で加え、室温に昇温した。4時間撹拌後、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2 × 50 mL)。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40 g、20-60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(0.045 g, 39%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 8H), 3.23 (t, 4H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 5H), 1.61 (s, 9H), 1.47 (s, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.84 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 5H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.99-2.89 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 2H).
ESI MS m/z 551 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例6で製造した化合物をトランス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.33 (t, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.70-2.59 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.09 (m, 2H).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.54 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 536 (M+H)+
1H NMR (250 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.15-3.79 (m, 6H), 3.44 (br. s, 4H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.80-1.35 (m, 3H), 1.27-1.02 (m, 2H).
ESI MS m/z 459 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 4.62 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.06 (quint., 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.28 (br. s, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.59 (tt, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.14 (br. s, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 443 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.99 (quint., 1H), 3.87 (t, 1H), 3.65 (br. s, 2H), 3.05 (br. s, 2H), 2.87 (ddd, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 9H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 457 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50 (dd, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.20 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 472 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.17-3.84 (m, 6H), 3.45 (br. s, 4H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
ESI MS m/z 552 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.38 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 5H), 1.70 (q, 1H).
ESI MS m/z 566 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.02 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 5H), 7.67 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.26 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H).
ESI MS m/z 647 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.46 (app. br. s, 5H), 1.70 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.60 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 5H), 1.71 (dd, 1H).
ESI MS m/z 509 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.87 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.38 (obs. t, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 538 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.98 (br. s, 4H), 3.47 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).
ESI MS m/z 549 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 (app. s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.39 (t, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.27 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.58 (br. s, 4H), 3.41 (t, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 5H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 560 / 562 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.37-9.93 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.29 (app. br. s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94-6.73 (m, 2H), 4.48 (app. br. s, 1H), 4.32-3.48 (m, 7H), 3.26-2.15 (m, 5H), 2.18-1.94 (m, 1H).
ESI MS m/z 564 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 5.105.00 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.31 (br. s, 4H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
ESI MS m/z 556 (M+H)+
メチル-4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルボニル}-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピロリジン-2-アミド]ベンゾエートは実施例5、9、8に記載の方法に従い、(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸より合成さた。(注:実施例5に相当するステップにて、、tert-ブチル 4-アミノベンゾエートの代わりにメチル 4-アミノベンゾエートを使用した。実施例8に相当するステップにて、実施例7で製造された化合物の代わりにトランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を使用した。)粗生成物(11.61 g)を無水 テトラヒドロフラン (120 mL)に懸濁し、ピペリジン (6.6 mL)を滴下した。2時間撹拌後、さらにピペリジン (6.6 mL)を加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 25-100% 酢酸エチル/ヘプタン、 5-10% メタノール/酢酸エチル、 その後 0-20% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(3.04 g)を淡黄色泡状物質として得た。
ESI MS m/z 503 (M+H)+
実施例48で製造した化合物(1.05 g) の2-プロパノール (56 mL)溶液にN-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン 塩酸塩 (0.59 g) と 炭酸水素ナトリウム (3.6 g)を加え、16時間加熱還流した。反応を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 0-20% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(0.90 g)を無色固体として得た。
ESI MS m/z 662 (M+H)+
窒素雰囲気下のフラスコに実施例49で製造した化合物(0.90 g)、 ギ酸アンモニウム (2.57 g)、 パラジウム炭素 (1.61 g)を加えた。窒素雰囲気下、メタノール(45 mL)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮することにより標題化合物(0.57 g)を無色固体として得た。
ESI MS m/z 572 (M+H)+
実施例50で製造した化合物(150 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液を撹拌しながら、トリエチルアミン (0.3 mL) とクロロギ酸メチル (22 μL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。追加のクロロギ酸メチル (11 μL)を加え、室温でさらに4日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (20 mL) と 食塩水 (20 mL)で分液し、有機相を分離、乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、 酢酸エチル)で精製することにより標題化合物(119 mg)を白色固体として得た。
ESI MS m/z 630 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.78 (br. s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 516 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.39 (br. s, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 500 (M+H)+
得られた化合物を実施例52に記載の方法に付すことにより、標題化合物(51 mg, 29%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.74 (br. s, 4H), 3.43 (br. s, 4H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H).
ESI MS m/z 501 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 8.03-7.91 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.96-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.40-3.09 (m, 4H), 2.88-2.45 (m, 5H), 2.43-2.08 (m, 1H), 2.06-1.35 (m, 7H), 1.27-0.96 (m, 6H).
FAB MS m/z 562 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 8.06- 7.91 (m, 2H), 7.88-7.62 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 4H), 3.41-3.03 (m, 6H), 2.89-2.49 (m, 3H), 2.44-2.08 (m, 1H), 2.06-1.25 (m, 11H), 1.25-0.98 (m, 2H).
FAB MS m/z 550 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) ・ 10.06 (br. s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (br. s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.43-3.34 (obs. m, 1H), 2.98 (br. s, 4H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (br. s, 4H), 2.50-2.40 (obs. m, 1H), 1.68 (dd, 1H).
ESI MS m/z 586 (M+H)+, 557 [(M-N2)]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.65 (s, 1H), 8.23-8.00 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.13-6.90 (m, 3H), 4.73-4.42 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.96-3.46 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.31-2.97 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 3H).
ESI MS m/z 600 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (br. s, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.48-3.39 (obs. m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.64-2.51 (obs. m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H).
ESI MS (ES+) m/z 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+
実施例6で製造した化合物(0.050 g, 0.11 mmol)のTHF (10 mL)溶液にトリホスゲン (0.099 g, 0.33 mmol)、(boc-4-アミノメチル)-ピペリジン (0.060 g, 0.28 mmol)、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.146 mL, 0.84 mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。氷水で反応停止後、得られた沈殿を濾取、乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物(0.052 g, 33%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.80 (dd, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 4.68 (dd, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 4H), 3.23-3.08 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.09 (q, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.42-1.14 (m, 5H).
ESI MS m/z 537 (M+H)+
2-メチル 1-(2-メチル-2-プロパニル) (2S)-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1H-ピロール-1,2(2H,5H)-ジカルボン酸 (11.3 g, 30.1 mmol) と 4-ピリジンボロン酸 (4.44 g, 36.1 mmol) の 1,4-ジオキサン (120 mL)溶液をアルゴンで置換し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.04 g, 0.9 mmol) と 炭酸ナトリウム (2 M 水溶液、 38 mL, 76 mmol)を加えた。105℃に加熱してアルゴン雰囲気下で1時間撹拌後、室温に冷却し、体積が50mLになるまで濃縮した。溶液を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、上に硫酸ナトリウムを敷いた珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 400 g、20-70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(6.4 g, 70%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 8.63-8.61 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.33 (d, 0.4H), 6.28 (d, 0.6H), 5.23 (dt, 0.4H), 5.16 (dt, 0.6H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.78 (s, 1.2H), 3.77 (s, 1.8H), 1.53 (s, 3.6H), 1.46 (s, 5.4H).
実施例61で製造した化合物(4.31 g, 14.1 mmol) と酢酸 (0.8 mL)のエタノール(80 mL)溶液を水素で置換した。酸化白金 (0.86 g, 20 wt %)を加えて、50℃に加熱し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールを用いて珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン (100 mL) と水 (50 mL)で分液した。水相に2 M 水酸化ナトリウムを加えてpH10に調整し、ジクロロメタンで抽出した (4 × 50 mL)。合わせた有機抽出液を濃縮しトルエンで共沸することにより、粗生成物をオフホワイト泡状物質として得た。粗生成物をジクロロメタン (100 mL)に溶解し0℃に冷却した。トリエチルアミン (3.93 mL, 28.2 mmol) を加え、引き続きメチルスルホニルクロリド (1.64 mL, 21.1 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、反応を0℃で1時間、室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル (300 mL) で希釈し、1 M 塩酸 (50 mL)、 炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) 、 食塩水 (50 mL)で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 120 g、0-8% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(2.6 g, 2ステップで47% )を淡黄色泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 4.26 (dd, 0.3H), 4.20 (dd, 0.7H), 3.86-3.78 (m, 2.1H), 3.74 (s, 0.9H), 3.72 (s, 2.1H), 3.72-3.69 (m, 0.9H), 3.06 (t, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 2.7H), 1.40 (s, 6.3H), 1.46-1.25 (m, 3H).
実施例62で製造した化合物(2.87 g, 7.36 mmol)の テトラヒドロフラン (20 mL)、水 (20 mL)溶液に0℃で水酸化リチウム (0.35 g, 14.7 mmol)を加えた。室温に昇温し、一晩撹拌後、tert-ブチルメチルエーテルと水で分液した。水相を分離し、6 N 塩酸で注意深くpH1の酸性にした。水溶液を酢酸エチルで抽出し(2 × 300 mL)、合わせた有機抽出液を濃縮することにより、標題化合物(2.35 g, 85%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 4.35 (t, 0.7H), 4.27-4.23 (m, 0.3H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.62 (td, 2H), 2.54-2.47 (m, 0.3H), 2.36-2.32 (m, 0.7H), 2.13-2.06 (m, 0.7H), 1.96-1.89 (m, 1.3H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.50 (s, 6.3H), 1.42 (s, 2.7H), 1.45-1.32 (m, 4H).
実施例62で製造した化合物のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に0℃でメチル 4-(2-ブロモアセチル)フェニルカルバマート (2.04 g, 7.49 mmol) 、引き続き 炭酸セシウム (4.47 g, 13.7 mmol)を加えた。反応を室温に戻し、1.5時間撹拌後、珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮することにより粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をガラスの耐圧容器中、キシレン(45 mL)に懸濁し、酢酸アンモニウム (2.88 g, 37.4 mmol)を加えた。反応容器を窒素で置換し、封をして140℃で1時間加熱した後、室温に冷却、濃縮し、酢酸エチル (200 mL)と水 (50 mL)で分液した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液 と 食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 120 g、40-60% 酢酸エチル/ジクロロメタン後、 3-5% メタノール/ジクロロメタン)で精製することにより標題化合物(2.42 g, 71% for two steps)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 11.06 (s, 0.4H), 10.66 (s, 0.6H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 0.6H), 7.13 (s, 0.4H), 6.71 (s, 0.4H), 6.66 (s, 0.6H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 0.6H), 2.00-1.92 (m, 1.4H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.38 (m, 4H).
ESI MS m/z 548 (M+H)+
実施例64で製造した化合物(2.41 g, 4.4 mmol) の アセトニトリル (50 mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に0℃でN-クロロコハク酸イミド (0.62 g, 4.6 mmol)を加えた。室温に昇温後、窒素雰囲気下で一晩、50-70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した(1 × 50 mL)。固体の残渣を酢酸エチル (100 mL) と ジクロロメタン (100 mL)の混合溶媒に懸濁し、超音波処理した。固体を濾取することにより標題化合物(1.39 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.28 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 2.5H), 1.37-1.12 (m, 3H), 1.11 (s, 6.5H).
ESI MS m/z 582 (M+H)+
実施例64で製造した化合物(0.447 g, 0.811 mmol) の 1,4-ジオキサン溶液に 4 M HCl 1,4-ジオキサン溶液 (5.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1:1 ジクロロメタン/ヘキサンを用いて粉砕精製することにより、標題化合物(0.46 g, 99%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s, 1H), 9.81 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 2H).
実施例65で製造した化合物を実施例66に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br. s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.28 (br. s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H).
実施例66で製造した化合物(0.11 g, 0.25 mmol) の ジクロロメタン (5.0 mL) 、 N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (0.034 g, 0.25 mmol)を加え、引き続き N-メチルモルホリン (0.075 g, 0.74 mmol)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.095 g, 0.50 mmol) 、実施例7で製造した化合物 (0.10 g, 0.27 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン (20 mL)で希釈し、食潜水で洗浄、乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 12 g、0-5% メタノール/ジクロロメタン)およびメタノール と tert-ブチルメチルエーテルを用いて粉砕精製することにより標題化合物(0.067 g, 38%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.84 (s, 0.3H), 10.54 (s, 0.7H), 10.16 (s, 1H), 7.72-7.65 (d, 1.4H), 7.46-7.31 (m, 2.6H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 5.30-5.16 (t, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 0.7H), 2.85-2.77 (m, 0.3H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 0.6H), 2.08-1.90 (m, 2.4H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.50-1.32 (m, 3H).
ESI MS m/z 801 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 15.04 (s, 1H), 14.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.79 (d, 2H), 7.60-7.54 (d, 2H), 7.33 (app. s, 3H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.39-1.10 (m, 3H).
ESI MS m/z 601 (M+H)+
ビスカルバマート
実施例67で製造した化合物を実施例7で製造した化合物とともに実施例68に記載の方法に付すことで、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.91 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.59-1.40 (m, 3H).
ESI MS m/z 835 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 13.05 (s, 0.4H), 12.68 (s, 0.6H), 9.80 (s, 0.4H), 9.79 (s, 0.6H), 7.65 (d, 0.8H), 7.60 (d, 1.2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.31 (app. s, 2.4H), 7.26 (app. s, 1.6H), 5.12-5.10 (m, 0.4H), 4.84-4.80 (m, 0.6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2.4H), 3.40 (t, 0.6H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 0.6H), 1.87-1.65 (m, 5.4H), 1.52-1.19 (m, 5H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
実施例66で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.90 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.52 (d, 2H), 7.44-7.35 (d, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.42-5.32 (t, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.51-3.45 (d, 1H), 3.38-3.22 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 694 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 15.25 (s, 1H), 14.87 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.46-9.38 (m, 2H), 9.15-9.05 (m, 2H), 8.05-7.75 (m, 6H), 7.65-7.50 (d, 2H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 1H).
ESI MS m/z 594 (M+H)+
実施例67で製造した化合物を実施例18で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.89-10.88 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.29 (t, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 4H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 728 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.80 (s, 0.8H), 12.25 (s, 0.2H), 9.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1.6H), 9.25 (s, 0.4H), 9.09 (s, 1.6H), 8.96 (s, 0.4H), 7.88 (d, 1.6H), 7.83 (d, 1.6H), 7.76 (d, 0.4H), 7.63 (d, 1.6H), 7.54 (d, 1.6H), 7.49 (d, 0.4H), 7.39-7.34 (m, 0.8H), 5.08 (dd, 0.8H), 4.92 (t, 0.2H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
実施例66で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 9.53 (s, 0.5H), 9.38 (s, 0.5H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 0.5H), 7.21-7.18 (m, 1.5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 0.5H), 4.51-4.29 (m, 0.5H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 0.5H), 2.79-2.76 (m, 2.5H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.40 (q, 1H), 3.86-3.35 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.67-1.32 (m, 3H).
APCI MS m/z 609 (M+H)+
実施例67で製造した化合物を実施例10で製造した化合物と実施例8に記載の方法に付すことにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.90 (br. s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (t, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.51 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 18H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.74 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.19 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.72-3.69 (m, 5H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H).
ESI MS m/z 643 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物をシス-4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在。1つの交換可能なプロトンが観察されなかった。) δ 11.12 (s, 1H), 7.65-7.35 (m, 4H), 6.80-6.64 (m, 1H), 5.80-5.06 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.86-1.61 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 2H).
ESI MS m/z 721 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.84 (s, 0.3H), 12.47 (s, 0.7H), 9.81-9.76 (m, 1H), 7.76-7.48 (m, 7H), 5.00 (t, 0.3H), 4.81 (t, 0.7H), 4.03-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.59 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.22 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 7.52 (br s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.04-1.03 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.67 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.62-3.50 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 7H), 1.61-1.39 (m, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H).
APCI MS m/z 601 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.67-7.57 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.60 (t, 1H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.74-2.66 (m, 8H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.23-1.67 (m, 5H), 1.49-1.28 (m, 4H), 1.17-0.60 (m, 3H).
ESI MS m/z 635 (M+H)+
実施例8に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物をトランス-4-[(1S)-1-({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸と反応することにより、標題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 11.0 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 5H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 4H), 1.09 (d, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.62 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.75 (app. s, 5H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 6H), 1.63-1.31 (m, 7H), 1.26 (d, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H).
APCI MS m/z 635 (M+H)+
ビスカルバマート
実施例67で製造した化合物を実施例28で製造した化合物と実施例29に記載の方法に付すことにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.3 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.29 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.62 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 5.06-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 4H).
ESI MS, m/z 636 (M+H)+
実施例29に記載の方法に従い、実施例67で製造した化合物を4-[({[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジンと反応することにより、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在。1つの交換可能なプロトンが観察されなかった。) δ 11.0 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.64-4.35 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 7H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 12H), 1.39-1.28 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.05 (dd, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 6H), 2.70-2.48 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.46-1.14 (m, 7H).
ESI MS m/z 622 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.69 (br. s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.37-3.25 (obs. m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.53 (dd, 1H), 1.43-1.20 (m, 3H).
ESI MS m/z 628 (M+H)+
4-フルオロ-1-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1H-インドール-5-カルボン酸 (1.86 g) の ジクロロメタン (18 mL) 、 N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL) 溶液に N-クロロコハク酸イミド (0.741 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。ジメチルスルホキシド (10 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧留去し、室温で7日間放置した。その後ジクロロメタン(8 mL) と N,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)で希釈し、N-クロロコハク酸イミド (0.518 g)を追加した。4時間撹拌後、N-クロロコハク酸イミド (0.518 g)を追加し、16時間撹拌した。さらにN-クロロコハク酸イミド (0.518 g x 3)を追加し、24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。水相を1 M 塩酸で酸性(pH = 1 - 2)とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄、乾燥、濃縮した。
ESI MS m/z 228 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.74 (br. s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.27 (t, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.62 (dd, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 2H).
ESI MS m/z 605 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.80 (br. s, 0.3H), 12.40 (br. s, 0.7H), 9.95-9.64 (m, 2H), 8.42-6.58 (m, 8H), 7.24 (d, 0.7H), 6.97 (d, 0.3H), 6.80 (d, 0.7H), 6.67 (d, 0.3H), 5.23 (t, 0.3H), 4.86 (t, 0.7H), 4.18 (br. t, 0.7H), 3.97 (q, 0.3H), 3.80-2.30 (m, 12H), 2.20-1.61 (m, 3H), 1.55-0.96 (m, 3H).
FAB MS m/z 714 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.60 (s, 0.6H), 11.90 (s, 0.4H), 9.77 (s, 0.6H), 9.72 (s, 0.4H), 7.81-6.47 (m, 7H), 5.05 (t, 0.6H), 4.69 (br. t, 0.4H), 4.14-3.19 (m, 9H), 2.87 (s, 1.8H), 2.71 (s, 1.2H), 2.70-2.28 (m, 4H), 2.18-1.66 (m, 4H), 1.59-1.01 (m, 3H).
ESI MS m/z 691 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.96-7.22 (m, 4H), 5.27-4.50 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 1H), 3.86-3.59 (m, 5H), 3.50 (br. t, 1H), 3.00-2.41 (m, 7H), 2.41-2.06 (m, 1H), 2.06-1.69 (m, 8H), 1.69-0.50 (m, 9H).
ESI MS m/z 621 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD, 回転異性体が存在) δ 7.91 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 5.38 (dd, 1H), 3.90-3.60 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.65-1.25 (m, 4H).ESI MS m/z 595 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.52-7.31 (m, 3H), 5.21 (t, 1H), 4.51-2.20 (m, 24H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H), 1.57--1.25 (m, 2H).
ESI MS m/z 602 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 9.83 (s, 0.5H), 9.84 (s, 0.5H), 7.84 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.18 (m, 4H), 5.40 (t, 0.5H), 4.93 (t, 0.5H), 4.42-2.30 (m, 24H), 1.93-0.49 (m, 4H).
ESI MS m/z 636 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 10.92 (app. br. s, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 7.30--6.99 (m, 3H), 6.02--5.62 (m, 1H), 4.65-4.28 (m, 1H), 4.24-3.84 (m, 6H), 3.81-3.61 (m, 3H), 3.60-2.89 (m, 6H).
ESI MS m/z 542 / 544 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.39 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.65 (dd, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H).
ESI MS m/z 531 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体が存在) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87-3.57 (m, 4H), 3.08 (br. s, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.75-2.40 (m, 5H).
ESI MS m/z 565 / 567 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, 1H), 8.26 (ddd, 1H), 8.15 (ddd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, 1H), 8.31 (ddd, 1H), 8.18 (ddd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H).
ESI MS m/z 570 [C27H37N7O5S - H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.75 (br s, 3H), 7.65 (t, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.46 (t, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 7H), 1.54-0.98 (m, 9H).
APCI MS m/z 558 [C28H39N5O5S + H]+
1NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 12.04 (br. s, 0.4H), 9.93 (br s, 0.6H), 7.84-7.78 (m, 7H), 7.57-7.52 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 0.62H), 3.93-3.86 (m, 0.69H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 5H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 5H), 1.06-0.98 (m, 3H).
ESI MS m/z 585 [C29H42N6O5S - H]-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.93-10.68 (m, 1H), 8.99-8.78 (m, 1H), 8.41-8.19 (m, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.48-7.25 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.93-4.83 (m, 1.5H), 4.77-4.67 (m, 0.5H).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.99-2.23 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 5H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H).
ESI MS m/z 544 [C25H37N9O3S + H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.99 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 3H) 1.51-1.25 (m, 3H).
ESI MS m/z 549 [C25H36N6O6S +H]+
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.98 (d, 2H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.49-1.22 (m, 3H).
ESI MS m/z 542 [C26H31N5O6S + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.17 (br. s, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49-7.24 (m, 10H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.53 (t, , 1H), 3.14-2.88 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.64-2.31 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 1H).
1H NMR (300 MHz, D2O, 回転異性体が存在) δ 8.07 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.90-4.35 (m, 3H), 4.12-3.75 (m, 3H), 3.60-3.13 (m, 8H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H).
FAB MS m/z 571 (M+H)+
TLC: Rf 0.57 (5% メタノール 含有 酢酸エチル)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 回転異性体が存在) δ 10.05 (br. s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.88 (br. s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 5H), 2.62-2.34 (m, 4H), 1.76 (m, 1H).
ESI MS m/z 649 (M+H)+
本発明化合物は第XIa因子阻害活性を有し、例えばこのような本発明化合物の効果は、次の試験によって確認した。
(1)インビトロアッセイ
本発明化合物の第XIa、Xa、XIIa、IXa、VIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンに対する阻害活性は、適切な精製プロテアーゼおよび合成基質を用いて測定された。関連プロテアーゼによる発色基質の加水分解速度を405nmで連続的に測定した。
300μM S−2366(pyroGlu−Pro−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、5mM KCl、1mg/mL PEG6000、50mM HEPES−NaOH(pH7.4)中で、0.1U/mLの酵素濃度でヒト第XIa因子(Haematologic Technologies Inc.)活性を測定した。
150μM S−2302(H−D−Pro−Phe−Arg−pNA、Chromogenix)入りの200mM NaCl、5mg/mL PEG6000、100mM リン酸−NaOH(pH7.4)中で、0.605mU/mLの酵素濃度でヒト血漿カリクレイン(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性を測定した。
それぞれ300μM S−2222(フェニル−Ile−Glu−Gly−Arg−pNA、Chromogenix)および300μM S−2366で反応を開始させたことを除き、150mM NaCl、2mg/mL PEG6000、50mM Tris−HCl(pH7.4)を含有する同じ緩衝液中で、それぞれ0.18U/mLおよび0.12U/mLの酵素濃度で、ヒト第Xa因子(American Diagnostica Inc.)およびヒトトロンビン(Sigma)活性を測定した。
300μM S−2302(H−D−Pro−Phe−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、50mM Tris−HCl(pH7.4)中で、0.17U/mLの酵素濃度でヒト第α−XIIa因子(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性を測定した。
3mM Pefachrome IXa 3960(Leu−Ph’Gly−Arg−pNA、Pentapharm)入りの100mM NaCl、5mM CaCl2、30%エチレングリコール、50mM Tris−HCl(pH7.4)中で、13U/mLの酵素濃度でヒト第IXa因子(American Diagnostica Inc.)活性を測定した。
3mM S−2288(Ile−Pro−Arg−pNA、Chromogenix)入りの150mM NaCl、5mM CaCl2、0.5mg/mL PEG6000、50mM HEPES−NaCl(pH7.4)を含有する緩衝液中で、文献(Protein expression and purification,3,453−460(1992)に記載の方法に従い作製された組み換えヒト組織因子の存在下で、組み換えヒト第VIIa因子(American Diagnostica Inc.)を使用して、ヒト第VIIa因子活性を測定した。
自動凝固分析装置(CA−1500、Sysmex Corporation)を用いて、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)を測定した。APTTまたはPT測定に対して、標準ヒト血漿(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)を各化合物希釈液と混合し、その後、血塊形成を開始させるために、APTT試薬(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)および0.02M塩化カルシウムまたはPT試薬(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)の自動添加を行った。本発明化合物の抗凝固活性(APTT2またはPT2)は、媒体(1%DMSO)群における凝固時間を2倍にするために必要な濃度として表した。APTT2またはPT2は、凝固時間の倍単位での増加に対して本発明化合物の濃度をプロットすることによって決定した。
20%ウェルソルブ(celeste)溶液中の本発明の各化合物を単回3mg/kg、p.o.用量として強制経口投与により絶食オスCrj:CD(SD)ラットに与えた。経口投与後、0.5、1、3、7時間で、3.2%クエン酸ナトリウムを含有するシリンジ(血液と抗凝固剤との体積比=9:1)またはヘパリン処理シリンジに、頸静脈から血液試料を採取した。遠心によって血漿を得て、血漿濃度の測定まで−20℃で保管した。
20%ウェルソルブ(celeste)溶液中の本発明の各化合物を単回3mg/kg、p.o.用量として強制経口投与により絶食オスCrj:CD(SD)ラットに与えた。経口投与後、0.5、1、3、7時間で、ヘパリン−ジイソプロピルフルオロリン酸混合物(500:1)で処理したシリンジに、頸静脈から血液試料を採取した。遠心によって血漿を得て、血漿濃度の測定まで−20℃で保管した。
様々な種から調製した凍結保存肝細胞を使用することによって、典型的なアッセイ手順を遂行した。肝細胞、緩衝液(pH7.4)および各試験化合物の混合物を温置した。最終試験化合物濃度は、一般的には100ng/mLであり、通常の細胞密度は、全ての種に対して細胞1,000,000個/mlであった。温置を37℃で行い、120分間にわたり時間点を取った。アセトニトリル/エタノール(7/3)への肝細胞/試験化合物混合物の一部を添加してタンパク質沈殿を引き起こすことによって反応を停止させ、続いて遠心した。次に、試料を蒸留水で希釈し、LC/MS/MSによって分析した。分析用カラム(Shim−pack XR−ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)および移動相(0.1%ギ酸含有水および0.1%ギ酸含有アセトニトリル、流速0.5mL/分)を使用した。陽イオン検出により、多重反応モニタリング(MRM)モードでこの系を使用した。
アセトニトリル溶液中の本発明の各化合物を様々な種からの血液中で温置した。温置は、一般的には試験化合物100ng/mL濃度で、37℃にて、60分間にわたり時間点をとって行った。アセトニトリル/エタノール(7/3)への血液/試験化合物混合物の一部を添加してタンパク質沈殿を引き起こすことによって反応を停止させ、続いて遠心した。次に、試料を蒸留水で希釈し、LC/MS/MSによって分析した。分析用カラム(Shim−pack XR−ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)および移動相(水中0.1%ギ酸およびアセトニトリル中0.1%ギ酸、流速0.5mL/分)を使用した。陽イオン検出により、多重反応モニタリング(MRM)モードでこの系を使用した。
従来の方法において次の成分を混合し、打ち抜いて、10mgの活性成分をそれぞれ含有する10,000個の錠剤を得た。
・メチル [4-(4-クロロ-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-ピロリジニル}-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]カルバマート 100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) 10g
・微結晶セルロース 870g
従来の方法において次の成分を混合した。この溶液を従来のようにして滅菌し、除塵装置に通してろ過し、5mL分をアンプルに入れ、オートクレーブにより滅菌し、20mgの活性成分をそれぞれ含有する10,000アンプルを得た。
・メチル [4-(4-クロロ-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-プロペノイル}-4-[1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル]-2-ピロリジニル}-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]カルバマート 200g
・マンニトール 20g
・蒸留水 50L
式(I)により表される本発明化合物は、出血といった副作用を有さない、第XIa因子の強力かつ選択的な阻害剤として作用する。特に、本発明化合物は、第XIa因子阻害剤として作用する。したがって、本発明化合物は、血栓塞栓性疾患、例えば動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および、心室または末梢循環における血栓塞栓性障害を予防および/または処置することにおいて有用である。したがって本発明化合物は薬物として有用である。
Claims (8)
- 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、その塩、そのN−オキシド、またはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 第XIa因子阻害剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 血栓塞栓性疾患の治療または予防のための薬剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記血栓塞栓性疾患が、播種性血管内凝固障害(DIC)、敗血症、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群、冠動脈疾患、心筋梗塞、心房細動、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性脳卒中、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、心原性塞栓症、腎塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、腸間膜動脈および/または静脈塞栓症、網膜静脈および/または動脈閉塞、全身性塞栓症、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植術に起因する血栓症、医療移植片、装置または、血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される処置に起因する血栓症から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 4−[({(2S,4S)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニル}カルボニル)アミノ]安息香酸、その塩、そのN−オキシド、またはその溶媒和物を含有する、血栓塞栓性疾患の治療または予防剤。
- 前記血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項6に記載の剤。
- 前記血栓塞栓性疾患が、播種性血管内凝固障害(DIC)、敗血症、狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群、冠動脈疾患、心筋梗塞、心房細動、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性脳卒中、アテローム血栓症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、心原性塞栓症、腎塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、腸間膜動脈および/または静脈塞栓症、網膜静脈および/または動脈閉塞、全身性塞栓症、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植術に起因する血栓症、医療移植片、装置または、血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される処置に起因する血栓症から選択される、請求項7に記載の剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014236875A JP6337750B2 (ja) | 2013-11-22 | 2014-11-21 | 化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013241680 | 2013-11-22 | ||
JP2013241680 | 2013-11-22 | ||
JP2014236875A JP6337750B2 (ja) | 2013-11-22 | 2014-11-21 | 化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015120685A JP2015120685A (ja) | 2015-07-02 |
JP2015120685A5 JP2015120685A5 (ja) | 2017-06-29 |
JP6337750B2 true JP6337750B2 (ja) | 2018-06-06 |
Family
ID=53532687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014236875A Expired - Fee Related JP6337750B2 (ja) | 2013-11-22 | 2014-11-21 | 化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6337750B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9738655B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors |
IL307212A (en) | 2014-01-31 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Macrocyclines with P2' heterocyclic groups as factor XIA inhibitors |
NO2760821T3 (ja) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
US10081623B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles that are FXIa inhibitors |
US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
CN114685453A (zh) | 2016-06-21 | 2022-07-01 | 奥瑞恩眼科有限责任公司 | 杂环脯氨酰胺衍生物 |
JP7164521B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-11-01 | オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー | 炭素環式プロリンアミド誘導体 |
US11168083B2 (en) * | 2017-08-04 | 2021-11-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Inhibitors of Plasma Kallikrein and uses thereof |
JPWO2020059812A1 (ja) | 2018-09-20 | 2021-08-30 | 小野薬品工業株式会社 | 4−({(4s)−1−(4−カルバムイミドイルベンゾイル)−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−l−プロリル}アミノ)安息香酸の新規塩およびその新規結晶形 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002037937A2 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
DE502004001289D1 (de) * | 2003-06-18 | 2006-10-05 | Merck Patent Gmbh | PYRROLIDIN-1,2-DICARBONSÄURE-1-i(4-ETHINYL-PHENYL)-AMIDö-2-i(PHENYL)-AMIDö DERIVATE ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND VIIA ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOSEN |
CA2653753C (en) * | 2006-05-16 | 2013-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted prolinamides, production thereof and their use as medicaments |
TW201011006A (en) * | 2008-06-16 | 2010-03-16 | Nuevolution As | IAP binding compounds |
GB201209138D0 (en) * | 2012-05-24 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co | Compounds |
-
2014
- 2014-11-21 JP JP2014236875A patent/JP6337750B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015120685A (ja) | 2015-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6399148B2 (ja) | 血栓塞栓症の治療のための第XIa因子阻害剤としての置換ピロリジン | |
JP6337750B2 (ja) | 化合物 | |
US8809538B2 (en) | Piperidine-containing compounds and use thereof | |
TW202332674A (zh) | Tlr7/8拮抗劑及其用途 | |
CA3094220A1 (en) | Factor xiia inhibitors | |
IL302137A (en) | Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor protein | |
AU2013291098A1 (en) | 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative | |
WO2004080966A1 (ja) | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
CA2939326A1 (en) | Condensed 5-oxazolidinone derivative | |
CA2925291A1 (en) | Substituted phenylalanine derivatives | |
KR20220050942A (ko) | 효소 저해제 | |
AU1174099A (en) | Biphenylamidine derivatives | |
JP2015013821A (ja) | 1−(ヘテロアリールカルボニル)プロリン誘導体 | |
OA20440A (en) | Nitrile-containing antiviral compounds | |
CN116745278A (zh) | 酶抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170516 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170516 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180327 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180410 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180423 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6337750 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |