JP2019526563A - Htra1阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、
ii)R24、R25、及びR26で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii)ハロ−C1−6−アルキル、
iv)R24、R25、及びR26で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)R24、R25、及びR26で置換されているアリール−C1−6−アルキル、並びに
vi)R24、R25、及びR26で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R2、R3、R4、R5、R7、R10、及びR23は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C3−8−シクロアルキル
から独立して選択され;
Xは、
i)−O−、
ii)−S−、及び
iii)−S(O)2−
から選択され;
R6は、
i)R12、R13、及びR14で置換されているアリール、
ii)R12、R13、及びR14で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii)R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール、並びに
iv)R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル;
から選択され;
Aは、
i)−O−、
ii)−CH2−、
iii)−S(O)2NR10−、及び
iv)−C(O)NR10−
から選択され;
R8は、
i)H、及び
ii)−CH2R9
から選択され;
R9は、
i)H、並びに
ii)ヒドロキシ、
iii)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
iv)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル、
v)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
vi)カルボキシ、
vii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
viii)C1−6−アルコキシ、
ix)C1−6−ハロアルコキシ、
x)C1−6−アルコキシカルボニル、
xi)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii)C3−8−シクロアルキル、
xiii)R15、R16、及びR17で置換されているアリール、
xiv)R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
xv)R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルコキシ、
xvi)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール、
xvii)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、並びに
xviii)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルコキシ、
xix)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、並びに
xxi)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ;
から選択され;
R11は、
i)窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
v)R18、R19、及びR20で置換されているアリール、
vi)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
vii)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C3−8−シクロアルキル、
viii)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル
ix)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
x)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xi)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xii)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xiii)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xiv)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xvi)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xvii)アリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル、
xviii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
xx)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C3−8−シクロアルキル、
xxi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxiii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール、
xxiv)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
xxv)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C3−8−シクロアルキル、
xxvi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxvii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxviii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xxix)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xxx)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、並びに
xxxi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル
から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、
i)H、
ii)シアノ、
iii)ハロゲン、
iv)オキソ、
v)C1−6−アルキル、
vi)窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ、
vii)窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
viii)C1−6−アルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)C3−8−シクロアルキル、
xi)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
xiii)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xiv)カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xv)C1−6−アルコキシ、
xvi)ハロ−C1−6−アルコキシ、
xvii)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xviii)カルボキシ−C1−6−アルコキシ、
xix)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xx)カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ;並びに
xxi)ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され;
R21及びR22は、
i)H、
ii)C1−6−アルコキシカルボニル、
iii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
iv)アリールカルボニル、及び
V)ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される)
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
用語「アミノ」は、−NH2基を意味する。
R1が、
i)ハロ−C1−6−アルキル、並びに
ii)R24、R25、及びR26で置換されているモルホリニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R2が、C1−6−アルキルであり;
R3、R4、R5、R7、R10、及びR23が、Hであり;
Xが、
i)−O−、
ii)−S−、及び
iii)−S(O)2−
から選択され;
R6が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニル−C1−6−アルキルであり;
Aが、
i)−O−、及び
ii)−C(O)NR10−
から選択され;
R8が、−CH2R9であり;
R9が、
i)H、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1−6−アルコキシ、並びに
iv)R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択され;
R11が、
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択され;
R12が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルコキシ
から選択され;
R13、R14、R17、及びR20が、Hであり;
R15が
ii)シアノ、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
から選択され;
R16、R18、及びR19が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から独立して選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
i)C1−6−アルキル、並びに
ii)R24、R25、及びR26で置換されているモルホリニル−C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)−O−、及び
ii)−C(O)NR10−
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)H、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1−6−アルコキシ、並びに
iv)R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、並びに
ii)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)H、及び
ii)C1−6−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)シアノ、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
i)H、及び
ii)ハロゲン
から独立して選択される、本明細書に記載される式(I)に係る化合物である。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−メトキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3−シアノフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−(m−トリル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド;
5−クロロ−N−((2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−((4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−(3−クロロベンズアミド)−3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−6−((2−モルホリノエチル)アミノ)−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−6−((2−モルホリノエチル)アミノ)−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−((S)−3−(3−フルオロフェニル)−2−(1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド)プロパノイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−3−(3−クロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−1−((2S,4R)−4−(ベンジルスルホニル)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(ベンジルスルホニル)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−3−(3−クロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
本明細書に記載される式(I)の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
Boc=t−ブチルオキシカルボニル、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DIAD=ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、eq.=当量、Fmoc=フルオレニルメトキシカルボニル、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HPLC=高性能液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、LAH=水素化アルミニウムリチウム、PG=保護基、rt=室温、TBME=t−ブチルメチルエーテル、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、TEA=Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant.=定量。
また、本発明の実施形態は、酸化条件、特に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨウドキソール−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン)の存在下、DCM等の溶媒中、0℃〜室温において式(II)の化合物
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、及びR11は、上に定義されたとおりである)
を反応させることを含む、上に定義された式(I)の化合物を調製するプロセスである。
酵素アッセイで使用するためのタンパク質の精製
触媒ドメイン及びアミノ酸Asp161からPro480までのPDZドメインを含むヒトHtrA1タンパク質を、6xHis−SUMOタグを有するN末端融合タンパク質としてBL21(DE3)細胞で発現させた。形質転換された細胞を、600nmにおける光学密度が0.6〜0.8になるまで37℃でLB培地中にて増殖させた。次いで、温度を18℃に低下させ、そして、最終濃度が250mMになるようにIPTGを添加することによって、組み換えタンパク質の生成を誘導した。18℃で一晩発酵を実施した。
インタクトなペプチドにおいて発光がクエンチされるフルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観察することによって、酵素活性を測定する。
アッセイバッファ:500mM Tris pH8.0、200mM NaCl、0.025% CHAPS、0.005% BSG
酵素:ヒトHtrA1 Cat−PDZ、最終濃度1nM
基質:Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys、最終濃度500nM(Innovagenカタログ番号:SP−5076−1、ロット番号:89584.02)
Mca=(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル
Dnp=2,4−ジニトロフェニル
最終体積:51μL
励起 320nm、発光 390nm
PCT_阻害=100−100×(ΔRFUcompound−ΔRFUblank)/(ΔRFUnegctrl−ΔRFUblank)
(式中、
neg.ctrlは、基質及びDMSOを含むプロテアーゼであり、
blankは、プロテアーゼを含まないneg. ctrlであり、
compoundは、所望の濃度の試験化合物を含むneg. ctrlである)。
x=試験化合物の濃度
A=エフェクター濃度における曲線の挿入値が0に等しい
B=エフェクター濃度における曲線の挿入値が無限に等しい
C=S字曲線の変曲点における濃度(IC50)
D=フィッティングされた曲線の変曲点における傾きのHill係数)
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
フラスコ中で、THF中の1Mカリウムtert−ブトキシド(1.9mL、1.9mmol)を、THF(7mL)と合わせ、得られた無色の溶液を−5℃まで冷却した。フェニルメタンチオール(267μL、2.28mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、DMF(7mL)中の(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−クロロピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(CAS [169032−99−9]、0.5g、1.9mmol)の溶液を滴下した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に0℃まで放温し、そして撹拌を室温で3時間続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、10%〜80% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.489g、73%)を無色の油状物として与えた。
フラスコ中で、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(ベンジルチオ)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(0.483g、1.37mmol)を、DCM(20mL)と合わせ、得られた無色の溶液を0℃まで冷却した。mCPBA(0.711g、2.89mmol)を0℃で加え、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、20%〜70% EtOAc−ヘプタンの勾配溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.454g、86%)を無色の油状物として与えた。MS:284.1(M−Boc+H+)。
フラスコ中で、(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(ベンジルスルホニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(0.447g、1.17mmol)を、THF(6mL)及びメタノール(3mL)と合わせ、得られた無色の溶液を0℃まで冷却した。1M LiOH水溶液(1.52mL、1.52mmol)を0℃で加え、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。混合物を1M KHSO4水溶液でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(0.426g、99%)を無色の泡状物として与えた。MS:368.3(M−H−)。
(2S,4R)−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸
中間体P−1と同様にして調製したが、工程[A]では(4−メトキシフェニル)メタンチオールを用いて、標記化合物を無色の固体として与えた; MS:300.1(M−Boc+H+)。
(2S,4R)−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルファニル]−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸
中間体P−1、工程[A]と同様にして(2S,4S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−クロロピロリジン−1,2−ジカルボキシラート及び(4−メトキシフェニル)メタンチオールの反応により、続いて中間体P−1、工程[C]と同様にして得られた(2S,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−(ベンジルスルファニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシラートの加水分解により調製した。
無色及び粘性の油状物; MS:268.2(M−Boc+H+)。
(2S,4R)−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
アルゴン下、0℃で、THF(100mL)中の市販の(S)−tert−ブチル(1−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバマート(3g、11.5mmol)の溶液に、THF中のLiAlH4 1M(11.5mL、11.5mmol)を3分かけて滴下した(0→4℃)。冷却中で(in the cold)20分間撹拌した後、反応混合物を1N KHSO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した;層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を無色の液体2.38gとして生成し、これをすぐに次の工程に用いた。
THF(15mL)中の上記で調製した(S)−tert−ブチル(3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバマート(2.01g、9.99mmol)及びエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセタート(3.84mL、30mmol)の溶液を、THF(65mL)中の活性亜鉛(1.96g、30mmol)の懸濁液に滴下した。その後、反応物を2時間還流させた。加熱源を取り除き、反応物を周囲温度まで放冷した。反応混合物を1N KHSO4(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、0〜20% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.41gを無色の油状物として与えた。
上記で調製したエチル (3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサノアート(0.191g、0.588mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(0.333g、2.94mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.514mL、2.94mmol)の混合物を、MeOH(5mL)中で一晩還流した。反応容量を真空下で還元させ、残留物にEtOAcを加えた。有機層をブラインで洗浄し(3×)、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、15〜50% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.180gを白色の泡状物として与えた。MS:391.4(M−H−)。
25mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバマート(0.177g、0.451mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の4M HCl(2.25mL、9mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、hv上で乾燥させて、次にそのまま次の工程に用いた(二塩酸塩として計算)。
0℃に冷却した、DMF(4mL)中の(2S,4R)−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(中間体P−2、0.390g、0.976mmol)、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド x HCl(0.307g、0.976mmol)及びHATU(0.445g、1.17mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.512mL、2.93mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、0〜75% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.408g、63%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:658.5(M−H)−。
MeOH(1mL)中のtert−ブチル (2S,4R)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−1−カルボキシラート(0.385g、0.584mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.730mL、2.92mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、得られた粗物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.320g、92%、HCl塩)を無色の固体として与えた。MS:560.2(M+H+)。
(2S,4R)−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−(ベンジルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
中間体B−1と同様にして調製したが、工程[E]では(2S,4R)−4−ベンジルスルホニル−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(中間体P−1)を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた。
(2S,4R)−N−((3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピロリジン−2−カルボキサミド
中間体B−1と同様にして調製したが、工程[E]では(2S,4R)−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルファニル]−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(中間体P−3)を用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として与えた。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノプロパノイル]−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
(2S,4R)−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(中間体B−1、0.312g、0.523mmol)、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.099g、0.523mmol)及びHATU(0.219g、0.576mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.274mL、1.57mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、0〜85% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.345g、90%)を無色の固体として与えた。MS:731.4(M+H+)。
MeOH(1mL)中のtert−ブチル N−[(2S)−1−[(2S,4R)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−イル]カルバマート(0.340g、0.465mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.582mL、2.33mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.304g、98%、HCl塩)を淡緑色の固体として与えた。MS:631.5(M+H+)。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]プロパノイル]−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
中間体B−4と同様にして調製したが、工程[A]では(2S)−3−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸を用い、工程[B]では溶媒としてメタノールをジオキサンに代えて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた。MS:703.3(M+H+)。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メトキシプロパノイル]−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
中間体B−4と同様にして調製したが、工程[A]では(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−プロパン酸を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた。MS:761.4(M+H+)。
(2S,4R)−N−[(1S,2R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(2−モルホリノエチルアミノ)−4−オキソ−ブチル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
中間体B−1と同様にして調製したが、工程[C]では2−モルホリノエタンアミンを用いて、標記化合物を二塩酸塩として淡黄色の泡状物として与えた。
フラスコ中で、ピリジン−2−カルボン酸(0.5g、4.06mmol)を、DCM(20mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。0℃で、ピリジン(0.985mL、12.2mmol)、EDC(1.09g、5.69mmol)、及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(0.608g、5.28mmol)を続いて加え、氷浴を取り外し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3で、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をCH2Cl2/ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物0.686gを淡褐色の固体として与えた。MS:221.1(M+H)+。
DME(4mL)中の上記で調製した2,5−ジオキソピロリジン−1−イルピコリナート(0.250g、1.14mmol)の溶液を、THF(2mL)中の(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸(0.266g、1.14mmol)と水(4mL)中の重炭酸ナトリウム(0.095g、1.14mmol)との混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、0〜10% DCM−MeOHの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.309g、80%)を無色の固体として与えた。MS:339.1(M+H)+。
フラスコ中で、塩化アセチル(1.16mL、16.4mmol)を、冷却した氷浴下でMeOH(15mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液を室温で15分間撹拌し、次に0℃まで冷却した。(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパン酸(300mg、1.64mmol)を加え、次に、反応混合物を65℃まで加熱し、この温度で30分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に懸濁し、真空下で濃縮して(3回)、標記化合物(0.380g、99%)を塩酸塩としての無色の固体として与えた。粗物質を次の工程で用いた。MS:198.1(M+H+)。
フラスコ中で、メチル(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロパノアート x HCl(0.380g、1.63mmol)を、DMF(15mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.42mL、8.13mmol)及び1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸(0.339g、1.63mmol)を−10℃で加え、続いてHATU(0.680g、1.79mmol)を加え、反応混合物を−10℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を1N KHSO4溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、10〜50% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.488g、78%)を無色の無定形の固体として与えた。MS:388.2(M+H+)。
0℃に冷却したTHF(3mL)、メタノール(1.5mL)中のメチル(2S)−3−(3−フルオロフェニル)−2−[[1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロパノアート(0.291g、0.751mmol)の溶液に、水(1.5mL)中のLiOH(0.018g、0.751mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をtBuOMeで抽出した。水層を1N KHSO4水溶液で酸性化し、EtOAcで逆抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、CH2Cl2/ヘプタンでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.280g、46%)を無色の固体として与えた。MS:374.2(M+H+)。
フラスコ中で、(S)−メチル オキシラン−2−カルボキシラート(0.4g、3.92mmol)及び臭化銅ジメチルスルフィド(0.2g、0.980mmol)を、THF(25mL)と合わせ、−35℃まで冷却した。次に、(3−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(7.84mL、7.84mmol)を、温度を−33℃未満に保持している間、15分かけて滴下した。反応混合物を−25℃までゆっくりと温めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液を用いて−20℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、0〜35% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.615g、73%)を無色の油状物として与えた。
フラスコ中で、メチル(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−プロパノアート(0.611g、2.85mmol)及び3,5−ジクロロフェノール(0.487g、2.99mmol)を、THF(11mL)と合わせ、−10℃で冷却した。トリフェニルホスフィン(0.971g、3.7mmol)及び(E)−ジイソプロピル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(726μL、3.7mmol)を続いて加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物を0.5N HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、0〜15% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.763g、70%)を淡黄色の油状物として与えた。
(2R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)オキシプロパン酸
中間体F−1と同様にして調製したが、工程[B]では5−クロロピリジン−3−オールを用い、溶媒としてTHFをDCMに代えて、標記化合物を白色の泡状物として与えた。MS:312.1(M+H+)。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
DMF(1mL)中の(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノプロパノイル]−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(中間体B−4、0.05g、0.075mmol)、3−クロロ安息香酸(0.012g、0.075mmol)及びHATU(0.031g、0.082mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。ヒューニッヒ塩基(0.039mL、0.225mmol)を加え、反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次に室温まで放温し、そしてさらに1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、0〜100% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.041g、71%)を無色の固体として与えた。MS:769.3(M+H+)。
DCM(1mL)中の(2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]プロパノイル]−N−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(0.037g、0.048mmol)の懸濁液に、DCM中の15% デス・マーチンペルヨージナン溶液(0.449mL、0.216mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、0〜95% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.018g、50%)を無色の固体として与えた。MS:767.3(M+H+)。
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド
DCM(1mL)中の(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例5、0.007g、0.008mmol)の溶液に、TFA(0.061mL、0.008mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物(0.006g、96%)を無色の固体として与えた。MS:833.2(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(2S,4R)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
フラスコ中で、N−[(2S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(2S,4R)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルファニル]ピロリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(実施例15、0.030g、0.035mmol)を、0℃でDCM(2mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。次に、mCPBA(0.019g、78μmol)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、5〜65% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.022g、71%)を無色の泡状物として与えた。MS:878.4(M+H+)。
N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[(2S,4R)−2−[[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピロリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(6mL)中の(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−カルボニルアミノ)プロパン酸(中間体E−2、0.150g、0.492mmol)と(2S,4R)−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(0.071g、0.492mmol)との混合物に、0℃で、ヒューニッヒ塩基(0.258mL、1.48mmol)及びHATU(0.225g、0.591mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、50%〜100% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.156g、73%)を淡黄色の油状物として与えた。MS:432.3(M+H+)。
0℃に冷却したDCE(5mL)中のメチル (2S,4R)−1−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−カルボニルアミノ)プロパノイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボキシラート(0.152g、0.352mmol)の溶液に、4−メトキシベンジル 2,2,2−トリクロロアセトイミダート(0.146mL、0.704mmol)及びpTsOH(0.007g、0.035mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が未完了だったので、更に4−メトキシベンジル 2,2,2−トリクロロアセトイミダート(0.146mL、704μmol)及びpTsOH(0.007g、0.035mmol)を加え、反応混合物を40℃でさらに6時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、10%〜70% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.108g、56%)を淡黄色のガム状物として与えた。MS:552.4(M+H+)。
フラスコ中で、メチル (2S,4R)−1−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−カルボニルアミノ)プロパノイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピロリジン−2−カルボキシラート(0.105g、0.190mmol)を、THF(1mL)及びMeOH(0.5mL)と合わせ、0℃まで冷却した。1M LiOH水溶液(0.190mL、0.190mmol)を加え、反応混合物を0℃で6時間撹拌した。混合物を1M KHSO4水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(0.099g、97%)を白色の泡状物として与えた。MS:538.4(M+H+)。
0℃に冷却したDMF(5mL)中の(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(中間体B−1[D]、0.056g、180mmol)及び(2S,4R)−1−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−カルボニルアミノ)プロパノイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピロリジン−2−カルボン酸(0.097g、0.180mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.157mL、0.902mmol)及びHATU(0.082g、0.216mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、50%〜100% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.105g、73%)を白色の泡状物として与えた。MS:798.5(M+H+)。
フラスコ中で、N−[(2S)−3−(3−クロロフェニル)−1−[(2S,4R)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバモイル]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ピロリジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(0.100g、0.125mmol)を、DCM(4mL)と合わせ、0℃まで冷却した。DCM中の15% デス・マーチンペルヨージナン(0.390mL、0.188mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、0〜60% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.070g、70%)を白色の泡状物として与えた。MS:796.4(M+H+)。
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠あたり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
総計 425mg
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
総計 220.0mg
Claims (36)
- 式(I)の化合物
(式中、
R1は、
i)C1−6−アルキル、
ii)R24、R25、及びR26で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii)ハロ−C1−6−アルキル、
iv)R24、R25、及びR26で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
v)R24、R25、及びR26で置換されているアリール−C1−6−アルキル、並びに
vi)R24、R25、及びR26で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され;
R2、R3、R4、R5、R7、R10、及びR23は、
i)H、
ii)C1−6−アルキル、及び
iii)C3−8−シクロアルキル
から独立して選択され;
Xは、
i)−O−、
ii)−S−、及び
iii)−S(O)2−
から選択され;
R6は、
i)R12、R13、及びR14で置換されているアリール、
ii)R12、R13、及びR14で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
iii)R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール、並びに
iv)R12、R13、及びR14で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル;
から選択され;
Aは、
i)−O−、
ii)−CH2−、
iii)−S(O)2NR10−、及び
iv)−C(O)NR10−
から選択され;
R8は、
i)H、及び
ii)−CH2R9
から選択され;
R9は、
i)H、並びに
ii)ヒドロキシ、
iii)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
iv)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル、
v)窒素原子において、H、C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される1又は2個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、R15、R16、及びR17で置換されているアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
vi)カルボキシ、
vii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
viii)C1−6−アルコキシ、
ix)C1−6−ハロアルコキシ、
x)C1−6−アルコキシカルボニル、
xi)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii)C3−8−シクロアルキル、
xiii)R15、R16、及びR17で置換されているアリール、
xiv)R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
xv)R15、R16、及びR17で置換されているアリール−C1−6−アルコキシ、
xvi)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール、
xvii)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、並びに
xviii)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルコキシ、
xix)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、並びに
xxi)R15、R16、及びR17で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ;
から選択され;
R11は、
i)窒素原子において、R21及びR22によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているC3−8−シクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
v)R18、R19、及びR20で置換されているアリール、
vi)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C1−6−アルキル、
vii)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−C3−8−シクロアルキル、
viii)R18、R19、及びR20で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル
ix)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
x)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xi)R18、R19、及びR20で置換されているアリール(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xii)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xiii)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xiv)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xvi)R18、R19、及びR20で置換されているアリールオキシ(ハロ)−ヘテロシクロアルキル、
xvii)アリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル、
xviii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
xx)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル−C3−8−シクロアルキル、
xxi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロシクロアルキル(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxiii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール、
xxiv)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C1−6−アルキル、
xxv)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール−C3−8−シクロアルキル、
xxvi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、
xxvii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリール(ハロ)−C1−6−アルキル、
xxviii)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C1−6−アルキル、
xxix)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ−C3−8−シクロアルキル、
xxx)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C3−8−シクロアルキル、並びに
xxxi)R18、R19、及びR20で置換されているヘテロアリールオキシ(ハロ)−C1−6−アルキル
から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25、及びR26は、
i)H、
ii)シアノ、
iii)ハロゲン、
iv)オキソ、
v)C1−6−アルキル、
vi)窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ、
vii)窒素原子において、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される2個の置換基によって置換されているアミノ−C1−6−アルキル、
viii)C1−6−アルキル、
ix)ハロ−C1−6−アルキル、
x)C3−8−シクロアルキル、
xi)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
xii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
xiii)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xiv)カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、
xv)C1−6−アルコキシ、
xvi)ハロ−C1−6−アルコキシ、
xvii)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xviii)カルボキシ−C1−6−アルコキシ、
xix)C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、
xx)カルボキシ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ;並びに
xxi)ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され;
R21及びR22は、
i)H、
ii)C1−6−アルコキシカルボニル、
iii)カルボキシ−C1−6−アルキル、
iv)アリールカルボニル、及び
V)ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される)
又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、
i)ハロ−C1−6−アルキル、並びに
ii)R24、R25、及びR26で置換されているモルホリニル−C1−6−アルキル
から選択され;
R2が、C1−6−アルキルであり;
R3、R4、R5、R7、R10、及びR23が、Hであり;
Xが、
i)−O−、
ii)−S−、及び
iii)−S(O)2−
から選択され;
R6が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニル−C1−6−アルキルであり;
Aが、
i)−O−、及び
ii)−C(O)NR10−
から選択され;
R8が、−CH2R9であり;
R9が、
i)H、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1−6−アルコキシ、並びに
iv)R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択され;
R11が、
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択され;
R12が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルコキシ
から選択され;
R13、R14、R17、及びR20が、Hであり;
R15が
ii)シアノ、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
から選択され;
R16、R18、及びR19が、
i)H、及び
ii)ハロゲン
から独立して選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、
i)C1−6−アルキル、並びに
ii)R24、R25、及びR26で置換されているモルホリニル−C1−6−アルキル
から選択される、請求項1又は2記載の化合物。 - R1が、ハロ−C1−6−アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、トリフルオロエチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、C1−6−アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、イソプロピルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3、R4、R5、R7、R10、及びR23が、Hである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、−S(O)2−である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、R12、R13、及びR14で置換されているフェニル−C1−6−アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、
i)−O−、及び
ii)−C(O)NR10−
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - Aが、−C(O)NR10−である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、−CH2R9である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、
i)H、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1−6−アルコキシ、並びに
iv)R15、R16、及びR17で置換されているフェニル
から選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。 - R9が、R15、R16、及びR17で置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R11が、
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、
ii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル−C3−8−シクロアルキル、
iii)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル(ハロ)−C1−6−アルキル、
iv)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。 - R11が、
i)R18、R19、及びR20で置換されているフェニル、並びに
ii)R18、R19、及びR20で置換されているピリジニル
から選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - R12が、
i)H、及び
ii)C1−6−アルコキシ
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。 - R12が、C1−6−アルコキシである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14、R17、及びR20が、Hである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R15が、
ii)シアノ、
ii)ハロゲン、及び
iii)C1−6−アルキル
から選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。 - R15が、ハロゲンである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R16、R18、及びR19が、
i)H、及び
Ii)ハロゲン
から独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。 - R16が、Hである、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- R18が、ハロゲンである、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- R19が、Hである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- (2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(2,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]プロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−3−メトキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−メトキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3−シアノフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソ−3−(m−トリル)プロパン−2−イル)ピコリンアミド;
5−クロロ−N−((2S)−3−(3−シアノフェニル)−1−((4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−(3−クロロベンズアミド)−3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−6−((2−モルホリノエチル)アミノ)−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−6−((2−モルホリノエチル)アミノ)−4,6−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−((S)−3−(3−フルオロフェニル)−2−(1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド)プロパノイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−3−(3−クロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−1−((2S,4R)−4−(ベンジルスルホニル)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−クロロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
(2S,4R)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)−4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−(ベンジルスルホニル)−1−((R)−3−(3−クロロフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イル)オキシ)プロパノイル)−N−((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[(2S)−2−[[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセチル]アミノ]−3−ヒドロキシプロパノイル]−N−[(3S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)スルホニル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
N−((S)−3−(3−クロロフェニル)−1−((2S,4R)−2−(((S)−5,5−ジフルオロ−2−メチル−4,6−ジオキソ−6−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバモイル)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)ピコリンアミド;
から選択される請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。 - 処置活性物質として用いるための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物と、処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 腎病態、肝病態、炎症性病態、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される腎病態を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項28に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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