CN108699106B - 作为htra1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的丝氨酸蛋白酶HTRA1抑制化合物,其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R3、R8、R10、R11和R23是如本文中所述的。这些化合物适用于治疗眼病比如年龄相关性黄斑变性和其它眼病。

Description

作为HTRA1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物,并且尤其涉及丝氨酸蛋白酶HtrA1抑制剂,其用于治疗或预防HtrA1介导的眼病如湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。
本发明提供新型的式(I)的化合物
Figure BDA0001775349840000011
其中
R2、R3、R4、R6、R7、R10和R23独立地选自
i)H,
ii)C1-6-烷基,和
iii)C3-8-环烷基;
R5选自
i)被R12、R13和R14取代的芳基,
ii)被R12、R13和R14取代的芳基-C1-6-烷基,
iii)被R12、R13和R14取代的杂芳基,和
iv)被R12、R13和R14取代的杂芳基-C1-6-烷基;
R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
iv)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基羰基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
v)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
vi)羧基,
vii)羧基-C1-6-烷基,
viii)C1-6-烷氧基,
ix)C1-6-卤代烷氧基,
x)C1-6-烷氧基羰基,
xi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
xii)C3-8-环烷基,
xiii)被R15、R16和R17取代的芳基,
xiv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷基,
xv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷氧基,
xvi)被R15、R16和R17取代的杂芳基,
xvii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷基,和
xviii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷氧基,
xix)被R15、R16和R17取代的杂环烷基,
xx)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷基,
xxi)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷氧基,
xxii)氰基-C1-6-烷基,和
xxiii)卤代-C1-6-烷氧基;
R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-8-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基,
iii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基,
iv)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基(卤代)-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的芳基,
vi)被R18、R19和R20取代的芳基-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的芳基-C3-8-环烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的芳基-杂环烷基,
ix)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C1-6-烷基,
x)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C3-8-环烷基,
xi)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-杂环烷基,
xii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C1-6-烷基,
xiii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C3-8-环烷基,
xiv)被R18、R19和R20取代的芳氧基-杂环烷基,
xv)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基,
xvi)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基,
xvii)芳氧基(卤代)-C1-6-烷基,
xviii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基,
xix)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C1-6-烷基,
xx)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C3-8-环烷基,
xxi)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C3-8-环烷基,
xxii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C1-6-烷基,
xxiii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,
xxiv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C1-6-烷基,
xxv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C3-8-环烷基,
xxvi)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C3-8-环烷基,
xxvii)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C1-6-烷基,
xxviii)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C1-6-烷基,
xxix)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C3-8-环烷基,
xxx)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基,和
xxxi)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C1-6-烷基,
xxxii)被R18、R19和R20取代的芳基(环烷基)-C1-6-烷基,
xxxiii)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代烷基)-C1-6-烷基,
xxxiv)被R18、R19和R20取代的芳基(杂环烷基)-C1-6-烷基,和
xxxv)被R18、R19和R20取代的芳基(羟基,卤代烷基)-C1-6-烷基;R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)氧代,
v)C1-6-烷基,
vi)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基:H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基,
vii)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基,
viii)卤代-C1-6-烷基,
ix)C3-8-环烷基,
x)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
xi)羧基-C1-6-烷基,
xii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-Ci-6烷基,
xiii)羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6烷基,
xiv)C1-6-烷氧基,
xv)卤代-C1-6-烷氧基,
xvi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
xvii)羟基羰基-C1-6-烷氧基,
xviii)羧基-C1-6-烷氧基,
xix)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,
xx)羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,杂环烷基,和
xxi)氰基;
R21和R22独立地选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基羰基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)芳基羰基,和
v)杂芳基羰基;
或药用盐;
条件是不包括CAS 1349796-81-1。
属于在进化上保守的HtrA蛋白家族的丝氨酸蛋白酶HtrA1的抑制具有用于保护和治疗由人眼中的视网膜或光感受器细胞的退化而引起的组织损伤的潜能。HtrA1在年龄相关性黄斑变性的进展中的病理生理学相关性已被人遗传学研究有力地确认,其中HtrA1启动子区中的SNP导致HtrA1转录本和蛋白水平增加。年龄相关性黄斑变性是发达国家中年龄超过65岁的个体中严重的不可逆的中心视力丧失和失明的主要病因。存在两种形式的AMD:干性AMD和湿性AMD。湿性AMD(也被称为渗出性AMD),与限定布鲁赫膜(Bruch’s membrane)的分裂之后的在病理学上较后的脉络膜新生血管形成相关。由于自异常血管的渗漏所致的组织水肿损伤黄斑并且有损视力,最终导致失明。在干性AMD中,眼黄斑中已经报道了玻璃疣,黄斑中的细胞死于玻璃疣的进行性累积,导致进行性视力丧失。干性AMD在临床上被描述为在三个阶段出现:1)早期,2)中期,和3)晚期干性AMD。干性AMD也可以在疾病的任何阶段期间进展成为湿性AMD。湿性AMD的治疗策略存在并且目前的护理标准是Lucentis(Genentech/罗氏(Roche))和Eylea(Regeneron),即分别在玻璃体内注射的抗-VEGF抗体和抗-VEGF陷阱。目前没有治疗用于预防干性形式的视力丧失和用于预防干性AMD至视网膜组织的局部萎缩的进展。如上所述,HtrA1风险等位基因以高的统计学显著性与AMD发作相关联并且所述蛋白已被报道存在于玻璃疣中。这些研究和进一步的证据给出了HtrA1是涉及AMD的病理生理学和进展的基础性因子的相关性。此概念在不同的AMD疾病模型中被进一步确认,其中已证明视网膜组织中增加的HtrA1蛋白水平是造成胞外基质(ECM)蛋白如纤连蛋白、纤蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ECM组分的制备和分解之间的生理学平衡允许产生和保持合适的视网膜组织结构两者。据报道,此种平衡在年龄相关性黄斑变性的进展中丧失。特别地,据报道,在保持弹性层的完整性和视网膜组织的整体组织方面,纤蛋白(主要是-3,-5,-6)是布鲁赫膜的重要组分。纤蛋白5和纤蛋白3的若干变体已被报道与AMD相关。纤蛋白5基因的错义突变与纤蛋白5减少的分泌相关。不同研究已经报道了,Htral蛋白酶活性是针对作为底物的纤蛋白的切割。预期HtrA1蛋白酶活性的直接抑制提供减少胞外基质蛋白(特别是纤蛋白和纤连蛋白)降解的保护,由此保护视网膜组织结构。对引起家族性缺血性脑小血管病的人功能丧失性突变的鉴定有力地给出了HtrA1的作用在保持ECM组分的生理学内稳态中的相关性。所述分子机制构成导致增加的信号水平的通过HtrA1的不足的TGFβ抑制的基础,其连同不足的HtrA1介导的多种胞外基质组分的降解确定了内膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在调节胞内信号传导途径(例如TGFβ)和调节ECM蛋白转换中的基础性作用,HtrA1涉及若干病理学,如眼病、类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病和一些类型的癌症。
本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途,用于制备所述化合物、中间体的方法,含有所述化合物、其药用盐或酯的药物组合物、药物,所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与HtrA1的活性相关的疾病或病症的用途,特别是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的用途。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基代替。氨基-C1-6-烷基的实例是氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基。氨基-C1-6-烷基的特别的实例是氨基甲基。
术语“氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是氨基。
术语“氨基羰基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基羰基代替。氨基羰基-C1-6-烷基的实例是氨基羰基甲基、氨基羰基乙基或氨基羰基丙基。
术语“C1-6-烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是C1-6-烷基。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基和叔丁氧基。在R8的情况中,特别的实例是叔丁氧基。在R12的情况中,特别的实例是甲氧基。
术语“C1-6-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是C1-6-烷氧基。C1-6-烷氧基羰基的特别的实例是其中R’是叔丁氧基的基团。
术语“C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被C1-6-烷氧基羰基代替。C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲氧基。
术语“C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C1-6-烷氧基羰基代替。C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。
术语“C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基代替的甲氧基。
术语“C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基羰基代替的甲基。
术语“C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基。特别的实例是其中R’是叔丁氧基羰基甲基氨基的基团。
术语“C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基氨基”表示式-NH-R’的基团,其中R’是C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基。特别的实例是其中R’是叔丁氧基羰基甲基的基团。
术语“C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C1-6-烷氧基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。
术语“C1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的C1-6-烷基是甲基和异丙基。在R2的情况中,特别的实例是异丙基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“芳基(环烷基)-C1-6-烷基”表示这样的环烷基-C1-6-烷基,其中C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-环丙基甲基和苯基-环丁基甲基。
术语“芳基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟甲基。
术语“芳基(杂环烷基)-C1-6-烷基”表示这样的杂环烷基-C1-6-烷基,其中C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。更特别的实例是其中芳基是苯基并且杂环烷基是二氧戊环基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氧戊环基甲基。
术语“芳基(羟基,卤代)-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被羟基代替并且其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。特别的实例是1,1,1-三氟-2-羟基-乙基。
术语“芳基-C1-6-烷基”表示这样的-C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的芳基-C1-6-烷基是苯基-C1-6-烷基。芳基-C1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基和苯基丙基。芳基-C1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基。
术语“芳基-C1-6-烷氧基”表示这样的-C1-6-烷氧基,其中该-C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。特别的芳基-C1-6-烷氧基是苯基甲氧基。
术语“芳氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是芳基。芳氧基的特别的实例是其中R’是苯基的基团。
术语“芳氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。芳氧基-C1-6-烷基的进一步特别的实例是苯氧基烷基。进一步特别的实例是苯氧基甲基。
术语“芳氧基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。
术语“芳基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是芳基。特别的实例是其中R’是苯基的基团。
术语“芳基(卤代)-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该卤代-C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。
术语“芳基-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基环丙基。
术语“芳氧基-C3-8-环烷基”表示这样的C3-8-环烷基,其中该C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。
术语“芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该卤代-C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基-二氟环丙基。
术语“芳氧基-C3-8-环烷基”表示这样的C3-8-环烷基,其中该C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基环丙基。
术语“二环的环体系”表示经由共同的单或双键彼此稠合的两个环(稠合(annelated)二环的环体系),经由一系列三个以上的共同原子彼此稠合的两个环(桥连的二环的环体系)或经由单个共同原子彼此稠合的两个环(螺二环的环体系)。二环的环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环的环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“羧基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲氧基。
术语“羧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲基。
术语“羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基-C1-6-烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲氧基。
术语“羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基-C1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲基。
术语“羧基-C1-6烷基氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是羧基-C1-6烷基氨基。特别的实例是羧基甲基氨基。
术语“羧基-C1-6烷基氨基”表示式-NH-R’的基团,其中R’是羧基-C1-6烷基。特别的实例是其中R’是羧基甲基的基团。
术语“氰基”表示-C=N基团。
术语“氰基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被氰基代替。氰基-C1-6-烷基的实例包括氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基和氰基丁基。特别的实例是氰基甲基。
术语“C3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环是指由共有两个碳原子的两个饱和碳环组成的环系统。单环的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的单环的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环的环烷基是环己基。
术语“C3-8-环烷基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C3-8-环烷基代替。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示这样的-C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被C3-8-环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的特别的实例是环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的进一步特别的实例是环己基乙基。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基,其中该烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基,其中该烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代-C3-8-环烷基”表示这样的C3-8-环烷基,其中该C3-8-环烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用,并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环体系,其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子,其余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BDA0001775349840000111
唑基、噻唑基、三唑基、
Figure BDA0001775349840000112
二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA0001775349840000113
基、二氮杂
Figure BDA0001775349840000114
基、异
Figure BDA0001775349840000115
唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0001775349840000121
唑基、苯并异
Figure BDA0001775349840000122
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure BDA0001775349840000123
二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并噻吩基。特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和噻吩基。在取代基R11的情况中,特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基。在R8的情况中,特别的杂芳基是吡啶基。
术语“杂芳基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。
术语“杂芳基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。
术语“杂芳基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。
术语“杂芳氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是杂芳基。
术语“杂芳氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。
术语“杂芳氧基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。
术语“杂芳基羰基”表示式-C(O)-R’的基团,其中R’是杂芳基。
术语“杂芳基(卤代)-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该卤代-C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。
术语“杂芳基-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。
术语“杂芳氧基-C3-8-环烷基”表示这样的C3-8-环烷基,其中该C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。
术语“杂芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该卤代-C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的,即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4,5-二氢-
Figure BDA0001775349840000131
唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001775349840000132
唑烷基、异
Figure BDA0001775349840000133
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-
Figure BDA0001775349840000134
唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。在R11的情况中,特别的杂环烷基是哌啶基和吡咯烷基。
术语“杂环烷基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基,其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。
术语“杂环烷基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。
术语“杂环烷基(卤代)-C1-6-烷基”表示这样的卤代-C1-6-烷基,其中该卤代-C1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。
术语“杂环烷基(卤代)-C3-8-环烷基”表示这样的卤代-C3-8-环烷基,其中该卤代-C3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基羰基”表示-C(O)OH基团。其也称为“羧基”。
术语“羟基羰基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基,其中该C1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羟基羰基代替。特别的实例是羟基羰基甲基。
术语“氧代”表示=O基团。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是苯基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐,它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成:无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,特别是盐酸,以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外,可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐:伯、仲和叔胺,取代的胺,包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,如异丙胺,三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物,如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外,类似于在代谢上不稳定的酯,能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团:在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行的基团。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
CAS 1349796-81-1公开了式X的化合物
Figure BDA0001775349840000151
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心,并且能够以以下形式存在:光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog规则,不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
Figure BDA0001775349840000152
取决于个体化合物及其暴露的条件,化合物I中的CF3-酮部分部分地、主要地或完全以其水合物的形式存在。因此,任何对CF3-酮部分的描述都总是描述了酮和水合物形式这两者。
此外,本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯,特别是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐,更特别是如本文中所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中
R2、R3、R4、R6、R7、R10和R23独立地选自
i)H,
ii)C1-6-烷基,和
iii)C3-8-环烷基;
R5选自
i)被R12、R13和R14取代的芳基,
ii)被R12、R13和R14取代的芳基-C1-6-烷基,
iii)被R12、R13和R14取代的杂芳基,和
iv)被R12、R13和R14取代的杂芳基-C1-6-烷基;
R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
iv)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
v)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基,其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代,
vi)羧基,
vii)羧基-C1-6-烷基,
viii)C1-6-烷氧基,
ix)C1-6-卤代烷氧基,
x)C1-6-烷氧基羰基,
xi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
xii)C3-8-环烷基,
xiii)被R15、R16和R17取代的芳基,
xiv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷基,
xv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷氧基,
xvi)被R15、R16和R17取代的杂芳基,
xvii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷基,和
xviii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷氧基,
xix)被R15、R16和R17取代的杂环烷基,
xx)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷基,和
xxi)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷氧基;
R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基,
iii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基,
iv)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基(卤代)-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的芳基,
vi)被R18、R19和R20取代的芳基-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的芳基-C3-8-环烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的芳基-杂环烷基,
ix)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C1-6-烷基,
x)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C3-8-环烷基,
xi)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-杂环烷基,
xii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C1-6-烷基,
xiii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C3-8-环烷基,
xiv)被R18、R19和R20取代的芳氧基-杂环烷基,
xv)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基,
xvi)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基,
xvii)芳氧基(卤代)-C1-6-烷基,
xviii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基,
xix)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C1-6-烷基,
xx)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C3-8-环烷基,
xxi)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C3-8-环烷基,
xxii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C1-6-烷基,
xxiii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,
xxiv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C1-6-烷基,
xxv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C3-8-环烷基,
xxvi)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C3-8-环烷基,
xxvii)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C1-6-烷基,
xxviii)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C1-6-烷基,
xxix)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C3-8-环烷基,
xxx)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基,和
xxxi)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C1-6-烷基;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)氧代,
v)C1-6-烷基,
vi)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基:H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基,
vii)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基,
viii)C1-6-烷基,
ix)卤代-C1-6-烷基,
x)C3-8-环烷基,
xi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
xii)羧基-C1-6-烷基,
xiii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基,
xiv)羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6烷基,
xv)C1-6-烷氧基,
xvi)卤代-C1-6-烷氧基,
xvii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
xviii)羧基-C1-6-烷氧基,
xix)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,
xx)羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,和
xxi)杂环烷基;
R21和R22独立地选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基羰基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)芳基羰基,和
v)杂芳基羰基;
或药用盐;
条件是不包括CAS 1349796-81-1。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中
R2是C1-6-烷基;
R3、R4、R6、R7、R10和R23是H;
R5选自
i)被R12、R13和R14取代的苯基,和
ii)被R12、R13和R14取代的苯基-C1-6-烷基,
R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)C1-6-烷氧基,
v)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
vi)C3-8-环烷基,
vii)被R15、R16和R17取代的苯基,
viii)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基;
x)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷氧基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基羰基和吡嗪基羰基,其中吡啶基羰基、哒嗪基羰基和吡嗪基羰基被R15、R16和R17取代,
xi)在氮原子上被H取代的氨基羰基,
xii)氰基-C1-6-烷基,和
xiii)卤代-C1-6-烷氧基;
R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基,
iii)被R18、R19和R20取代的萘基,
iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基,
vi)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的苯氧基-C1-6-烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基-C1-6-烷基,和
x)被R15、R16和R17取代的杂环烷基,其中杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;
xi)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基,
xii)被R18、R19和R20取代的苯基(环烷基)-C1-6-烷基,
xiii)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代烷基)-C1-6-烷基,
xiv)被R18、R19和R20取代的苯基(杂环烷基)-C1-6-烷基,和
xv)被R18、R19和R20取代的苯基(羟基,卤代烷基)-C1-6-烷基;
R12选自
i)H,和
ii)C1-6-烷氧基;
iii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
iv)羟基羰基-C1-6-烷氧基;
R13、R14、R17和R20是H;
R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
v)羧基-C1-6-烷氧基;
vi)在氮原子上被一个H和选自H、C1-6-烷氧基羰基和吡啶基羰基的一个取代基取代的氨基;
R16选自
i)H,和
ii)卤素;
R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)氧代,
iv)C1-6-烷基,
v)在氮原子上被一个H和选自H和C1-6-烷氧基羰基的一个取代基取代的氨基-C1-6-烷基,
vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
vii)羧基-C1-6-烷氧基,
viii)C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,和
ix)羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,
x)卤代-C1-6-烷基,
xi)卤代-C1-6-烷氧基,
xii)C1-6-烷氧基,和
xiii)氰基;
R19选自
i)H,
ii)卤素,
iii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基;
R21选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基羰基,和
iii)吡啶基羰基;
R22是H;
或药用盐。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中
R2是C1-6-烷基;
R3、R4、R6、R7、R10和R23是H;
R5选自
i)被R12、R13和R14取代的苯基,和
ii)被R12、R13和R14取代的苯基-C1-6-烷基,
R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)C1-6-烷氧基,
v)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
vi)C3-8-环烷基,
vii)被R15、R16和R17取代的苯基,
viii)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基;
R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基,
iii)被R18、R19和R20取代的萘基,
iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基,
vi)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的苯氧基-C1-6-烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基-C1-6-烷基,和
x)被R15、R16和R17取代的杂环烷基,其中杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;
R12选自
i)H,和
ii)C1-6-烷氧基;
R13、R14、R17和R20是H;
R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
v)羧基-C1-6-烷氧基;
R16选自
i)H,和
ii)卤素;
R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)氧代,
iv)C1-6-烷基,
v)在氮原子上被一个H和选自H和C1-6-烷氧基羰基的一个取代基取代的氨基-C1-6-烷基,
vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
vii)羧基-C1-6-烷氧基,
viii)C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,和
ix)羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基;
R19选自
i)H,
ii)卤素,
iii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基;
R21选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基羰基,和
iii)吡啶基羰基;
R22是H;
或药用盐。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R2是C1-6-烷基。
此外,本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R2是异丙基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R3、R4、R6、R7、R10和R23是H。
本发明的一个进一步特别的实施方案中是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R5选自
i)被R12、R13和R14取代的苯基,和
ii)被R12、R13和R14取代的苯基-C1-6-烷基。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R5是被一个C1-6-烷氧基取代的苯基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)C1-6-烷氧基,
v)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
vi)C3-8-环烷基,
vii)被R15、R16和R17取代的苯基,
viii)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基,
x)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基:H、C1-6-烷氧基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基羰基和吡嗪基羰基,其中吡啶基羰基、哒嗪基羰基和吡嗪基羰基被R15、R16和R17取代,
xi)在氮原子上被H取代的氨基羰基,
xii)氰基-C1-6-烷基,和
xiii)卤代-C1-6-烷氧基。
此外,本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)羧基-C1-6-烷基,
iv)C1-6-烷氧基,
v)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,
vi)C3-8-环烷基,
vii)被R15、R16和R17取代的苯基,
viii)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)被R15、R16和R17取代的苯基,
iv)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基,和
v)C1-6-烷氧基。
此外,本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R8选自
i)H,
ii)羟基,
iii)被R15、R16和R17取代的苯基,
iv)被R15、R16和R17取代的苯基-C1-6-烷氧基。
本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R8是被R15、R16和R17取代的苯基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R6是H。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基,
iii)被R18、R19和R20取代的萘基,
iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基,
vi)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的苯氧基-C1-6-烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基-C1-6-烷基,和
x)被R15、R16和R17取代的杂环烷基,其中杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基,
xi)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基,
xii)被R18、R19和R20取代的苯基(环烷基)-C1-6-烷基,
xiii)被R18、R19和R20取代的苯基(杂环烷基)-C1-6-烷基,和
xiv)被R18、R19和R20取代的苯基(羟基,卤代)-C1-6-烷基。
此外,本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R11选自
i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基,
iii)被R18、R19和R20取代的萘基,
iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
v)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基,
vi)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,
vii)被R18、R19和R20取代的苯氧基-C1-6-烷基,
viii)被R18、R19和R20取代的杂芳基,其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和噻吩基,
ix)被R15、R16和R17取代的吡啶基-C1-6-烷基,和
x)被R15、R16和R17取代的哌嗪基。
此外,本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R11选自
i)被R18、R19和R20取代的C3-8-烷基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基,
iii)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
iv)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,和
v)被R18、R19和R20取代的噻吩基。
此外,本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R11选自
i)被R18、R19和R20取代的苯基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基,
iii)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基,和
iv)被R18、R19和R20取代的噻吩基。
此外,本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R11选自
i)被R18、R19和R20取代的苯基,和
ii)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R12选自
i)H,和
ii)C1-6-烷氧基,
iii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
iv)羟基羰基-C1-6-烷氧基。
此外,本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R12选自
i)H,
ii)羟基羰基-C1-6-烷氧基,和
iii)C1-6-烷氧基。
此外,本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R12选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R12是C1-6-烷氧基。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R13、R14、R17和R20是H。
此外,本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
v)羧基-C1-6-烷氧基,
vi)在氮原子上被一个H和选自H、C1-6-烷氧基羰基和吡啶基羰基的一个取代基取代的氨基。
此外,本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,和
v)羧基-C1-6-烷氧基。
此外,本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,
iv)羧基-C1-6-烷氧基,
v)在氮原子上被一个H和选自H、C1-6-烷氧基羰基和吡啶基羰基的一个取代基取代的氨基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R16是H。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)氧代,
iv)C1-6-烷基,
v)在氮原子上被一个H和选自H和C1-6-烷氧基羰基的一个取代基取代的氨基-C1-6-烷基,
vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
vii)羧基-C1-6-烷氧基,
viii)C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,和
ix)羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,
x)卤代-C1-6-烷基,
xi)卤代-C1-6-烷氧基,
xii)C1-6-烷氧基,和
xiii)氰基。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)氧代,
iv)C1-6-烷基,
v)在氮原子上被一个H和选自H和C1-6-烷氧基羰基的一个取代基取代的氨基-C1-6-烷基,
vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基,
vii)羧基-C1-6-烷氧基,
viii)C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基,和
ix)羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)在氮原子上被两个H取代的氨基-C1-6-烷基,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基,
v)C1-6-烷基,
vi)卤代-C1-6-烷基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18选自
i)H,
ii)卤素,
iii)在氮原子上被两个H取代的氨基-C1-6-烷基,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18是卤素。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R19选自
i)H,
ii)卤素,
iii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R19选自
i)H,和
ii)卤素。
本发明的另一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R19是卤素。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R21选自
i)H,
ii)C1-6-烷氧基羰基,和
iii)吡啶基羰基。
本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R22是H。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中
R2是C1-6-烷基;
R3、R4、R6、R7、R10和R23是H;
R5是被一个C1-6-烷氧基取代的苯基;
R8是被R15、R16和R17取代的苯基。
R11选自
i)被R18、R19和R20取代的苯基,
ii)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基;
R15选自
i)H,
ii)氰基,
iii)卤素,和
iv)羧基-C1-6-烷氧基;
R16是H;
R17和R20是H;
R18和R19是卤素;
或药用盐。
如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-2-(3-吡啶-3-基丙酰基氨基)丙酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-吡啶-3-基丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-吡啶-3-基丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺;
N-[(2S)-3-(2-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(2-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(2S)-2-[(2,2-二氟-2-苯基乙酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2,5-二氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
1-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环丙烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[(2-氟-2-苯基乙酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
5-溴-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-甲氧基-N-[(1S)-1一(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-苯基甲氧基丙-2-基]苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-苯基甲氧基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸叔丁酯;
(4S)-4-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸叔丁酯;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-环己基-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]萘-2-甲酰胺;
N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[2-氯-4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
2-[6-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氧基乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[6-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-3-基]氧基乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[5-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙氧基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
N-[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-4-甲基吡啶-3-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[[4-[[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[2-[[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸;
(4S)-4-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸;
(2S)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-3-氯-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[6-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氧基乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[6-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-3-基]氧基乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[5-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[[2-[4-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[3-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺;
及其药用盐。
此外,如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自:
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(2-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-3-氯-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
及其药用盐。
用于制备如本文中所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下,这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
AcOH=乙酸,Boc=叔丁氧基羰基,BuLi=丁基锂,CDI=1,1-羰基二咪唑,Cbz=苄氧基羰基,DCM=二氯甲烷,DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0001775349840000461
DCE=1,2-二氯乙烷,DIAD=偶氮二甲酸二异丙酯,DIBALH=二异丁基氢化锂,DCC=N,N’-二环己基碳二亚胺,DMA=N,N-二甲基乙酰胺,DMAP=4-二甲基氨基吡啶,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,EDCI=N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐,EtOAc=乙酸乙酯,EtOH=乙醇,Et2O=二乙醚,Et3N=三乙胺,eq=当量,Fmoc=芴基甲氧基羰基,HATU=O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟硼酸盐,HPLC=高效液相色谱,HOBt=1-羟基苯并-三唑,Huenig’s碱=iPr2NEt=N-乙基二异丙胺,IPC=工序间控制,LAH=氢化铝锂,LDA=二异丙基氨基锂,LiBH4=硼氢化锂,MeOH=甲醇,NaBH3CN,氰基硼氢化钠,NaBH4=硼氢化钠,NaI=碘化钠,PG=保护基,Red-Al=氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠,RT=室温,TBDMSCl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯,TBTU=O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐,TFA=三氟乙酸,THF=四氢呋喃,quant=定量。
N-保护的-α-氨基酸化合物1(方案1)(如BOC-L-苯丙氨酸)与三氟甲基化合物2的酰胺偶联可以通过使用公知的偶联剂(如TBTU、HATU、EDCI/HOBt等)中的一种和碱(如Huenig’s碱或三乙胺)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,优选地在0℃至室温之间实现,从而提供化合物3(步骤a)。随后的在适当条件下(取决于保护基PG的性质)的脱保护(步骤b),提供了化合物4(例如,酸性条件诸如用在二
Figure BDA0001775349840000471
烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中处理或用在DCM中的TFA在大约室温处理可以用于去除Boc保护基,使用合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除Cbz保护基,用温和的碱如哌啶在溶剂如DCM中在大约室温的处理可以用于去除Fmoc保护基等)。化合物4与N-保护的-α-氨基酸化合物5(如(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸)的反应可以通过使用多种偶联剂(如TBTU、HATU、EDCI/HOBt等)中的一种和碱(如Huenig’s碱或三乙胺)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,优选地在0℃至室温之间进行,从而提供化合物6(步骤c)。随后的在适当条件下(取决于保护基PG的性质)的脱保护(步骤d),提供了化合物7(例如,酸性条件诸如用在二
Figure BDA0001775349840000472
烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中处理或用在DCM中的TFA在大约室温处理可以用于去除Boc保护基,采用合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除Cbz保护基,用温和的碱如哌啶在溶剂如DCM中在大约室温的处理可以用于去除Fmoc保护基等)。由多种偶联剂(如TBTU、HATU、EDCI/HOBt等)中的一种和碱(如Huenig’s碱或三乙胺)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中优选地在0℃至室温之间活化的,化合物7与适当的羧酸化合物8(对于化合物8的具体实例的合成,参见方案5、6、7和8)的反应提供化合物9(步骤e)。
使用如步骤b中关于去除叔丁氧基羰基氨基所描述的条件,含有被保护的氨基官能(如例如叔丁氧基羰基氨基)的化合物9可以转化为相应的伯胺和仲胺化合物9。携有游离氨基官能的化合物9可以通过使用偶联剂(如HATU)和碱(如Huenig’s碱)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺,优选地在0℃至室温,在标准偶联条件下与合适的羧酸衍生物反应,提供进一步修饰的化合物9。
化合物9的氧化可以例如使用Swern’s条件(草酰氯、二甲亚砜、三乙胺,在二氯甲烷中,-78℃至RT)或借助适当的特定氧化剂如戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane)在溶剂如DCM中在0℃至室温之间进行,并且提供终产物I(步骤f)。
在R5、R8、R10或R11上含有叔丁酯、4-(甲基苯基)-二苯基甲基、叔丁醚、叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基或叔丁氧基羰基氨基部分的化合物I可以在适当条件下(取决于官能团的性质)转化为相应的羧酸、酰胺、醇或胺,得到修饰的最终化合物I(步骤g),(例如,酸性条件诸如用在二
Figure BDA0001775349840000481
烷中的4M HCl在溶剂如二
Figure BDA0001775349840000482
烷或THF中处理可以用于去除叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基,并且用在DCM中的TFA在大约室温处理可以用于去除叔丁醚、4-(甲基苯基)-二苯基甲基、叔丁酯和叔丁氧基羰基氨基)。
携有游离氨基官能的化合物I可以通过使用偶联剂(如HATU)和碱(如Huenig’s碱)在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺在标准偶联条件下与合适的羧酸衍生物反应,或者优选地在碱(如Huenig’s碱或三乙胺)的存在下在溶剂如DCM或DMF中优选地在0℃至室温与合适的酰氯反应,或者在碱(如含水的Na2CO3、NaHCO3或三乙胺)的存在下在溶剂如DCM、THF或DME/THF中优选地在-20℃至室温与合适的N-羟基丁二酰亚胺活化的羧酸衍生物反应,从而提供进一步修饰的最终化合物I。
酰氯可以通过由用DMF催化,在溶液如DCM中在0℃至室温用亚硫酰二氯、PCl3、PCl5或优选地草酰氯处理相应的酸来获得。N-羟基丁二酰亚胺活化的羧酸化合物可以通过在偶联剂(如DCC或EDC)和碱(如Huenig’s碱、三乙胺或吡啶)的存在下在溶剂如DCM中优选地在0℃至室温用1-羟基吡咯烷-2,5-二酮处理相应的酸来获得。
方案1
Figure BDA0001775349840000491
化合物2可以通过多种条件制备,这可以通过下面的一般合成程序(方案4)示例。已知的N-保护的-
Figure BDA0001775349840000492
唑烷-5-酮衍生物52(优选地具有完全确定的立体化学)可以通过在路易斯酸催化剂如ZnCl2、AlCl3、BF3的存在下,或优选地在布朗斯台德
Figure BDA0001775349840000493
酸催化剂如pTsOH、CSA、AcOH、H2SO4的存在下,在溶剂如甲苯中,并且在优选地75℃至约90℃的温度范围,将相应的对映异构纯的N-保护的-α-氨基氨基酸衍生物51(如Cbz-L-缬氨酸)用多聚甲醛甲酰化来制备(步骤a)。随后的三氟甲基化试剂如三氟甲基三甲基硅烷(Ruppert’s试剂)在催化量的氟源如TBAF或CsF的存在下,在溶剂如THF中,并且在优选地0℃至约10℃的温度范围的亲核加成,之后是通过在MeOH中的处理的TMS基团的脱保护,提供了化合物53(如果R2=H,则其具有优选的如所示的立体化学)(步骤b)。使用合适的还原剂如NaBH4、LiBH4、LiBHEt3、DIBALH、NaBH4-CeCl3(优选地NaBH4-ZnCl2),在溶剂如MeOH、EtOH、IPA、tBuOH、THF、DMF中,优选地在叔丁基甲醚中在大约室温的对化合物53的立体选择性还原,之后是利用碱如含水或不含水的碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾,在溶剂如MeOH、EtOH和水中在大约室温的碱性水解,提供化合物54(步骤c)。最后,在适当条件下(取决于保护基PG的性质)的脱保护(步骤d),提供了化合物55(例如,酸性条件诸如用在二
Figure BDA0001775349840000501
烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中处理或用在DCM中的TFA在大约室温处理可以用于去除Boc保护基,使用合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除Cbz保护基,用温和的碱如哌啶在溶剂如DCM中在大约室温的处理可以用于去除Fmoc保护基)。备选地,N-保护的-α-氨基三氟甲基醇衍生物54的羟基官能可以使用本领域技术人员已知的适当条件、采用合适的保护基如MOM、MEM、PMB或优选地THP保护从而提供化合物56(步骤e)。随后的通过用适当的碱如NaH、KH、NaHMDS、LiHMDS、LDA在溶剂如THF、二
Figure BDA0001775349840000502
烷、DMF中在-78℃至0℃的温度范围处理化合物56的N-烷基化,之后是烷基或环烷基卤化物如MeI、EtI、iPrI、CyPrI等的加成,提供化合物57(步骤f)。最后,在适当的条件下(取决于保护基的性质)去除保护基PG和PG’两者(步骤g),提供了化合物2(例如,酸性条件诸如用在二
Figure BDA0001775349840000503
烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中在大约室温的处理可以用于去除Boc、MOM、MEM或THP保护基,使用合适的催化剂如Pd/C、Pd(OH)2在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中在大约室温的催化氢化条件可以用于去除Cbz或PMB保护基)。
方案4
Figure BDA0001775349840000511
PG是例如Boc,Cbz,Fmoc
PG’是例如MOM,MEM,Cbz,THP
例如如由以下所示合成程序(方案5和6)示例的,可以由任选取代的(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)吡啶-2-甲酸衍生物103或113的家族或者由任选取代的1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-氧代-吡啶-3或4-甲酸化合物123或133的家族制备羧酸衍生物8。
任选取代的羟基吡啶-2-甲酸衍生物100和110(方案5)在碱如三乙胺、K2CO3或Cs2CO3的存在下,在溶剂如丙酮、EtOAc或优选地DMF中,并且在40℃至80℃的温度范围,在羧基处选择性地与苄基溴或苄基氯反应,从而提供苄基酯衍生物101和111(步骤a)。随后在碱如K2CO3或Cs2CO3的存在下,在溶剂如EtOAc、DMF或优选地丙酮中,并且在60℃至80℃的温度范围,优选地对于丙酮在大约回流,将羟基用2-溴乙酸叔丁酯或2-氯乙酸叔丁酯的O-烷基化,提供相应的(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)吡啶-2-甲酸苄酯衍生物102和112,为主产物(步骤b)。使用非均相条件如Pd/C,在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中,在大约室温和在大气压下的催化氢化,提供(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)吡啶-2-甲酸衍生物103和113(步骤c)。
方案5
Figure BDA0001775349840000521
任选取代的吡啶酮衍生物120和130(方案6)在碱如三乙胺、K2CO3或Cs2CO3的存在下,在溶剂如丙酮、EtOAc或优选地DMF中,并且在40℃至80℃的温度范围,在羧基处选择性地与苄基溴或苄基氯反应,从而提供苄基酯衍生物121和131(步骤a)。随后在碱如K2CO3 orCs2CO3的存在下,在溶剂如EtOAc、DMF或优选地丙酮中,并且在60℃至80℃的温度范围,优选地对于丙酮在大约回流,用2-溴乙酸叔丁酯或2-氯乙酸叔丁酯对吡啶酮氮的N-烷基化,提供相应的1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-氧代-吡啶-3或4-甲酸苄酯衍生物122和132,为主产物(步骤b)。使用非均相条件如Pd/C,在溶剂如MeOH、EtOH或AcOEt中,在大约室温和在大气压下的催化氢化,提供1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-氧代-吡啶-3或4-甲酸衍生物123和133(步骤c)。
方案6
Figure BDA0001775349840000531
例如如由以下所示合成程序(方案7和8)示例的,可以由任选取代的3,3,3-三氟-2-苯基-丙酸化合物143的家族或者由任选取代的2-苯基-1,3-二氧戊环-2-甲酸化合物152的家族制备羧酸衍生物8。
任选取代的3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙酸乙酯衍生物140(方案7)可以在碱如三乙胺或Huenig’s碱的存在下,在溶剂如乙腈或二氯甲烷中并且在-5℃至室温的温度范围与甲磺酰氯反应,从而提供酯衍生物141(步骤a)。随后使用非均相条件如Pd/C,在溶剂如MeOH或EtOH中,在大约室温并且在3巴氢气压力下的催化氢化,提供3,3,3-三氟-2-苯基-丙酸乙酯衍生物142(步骤b)。使用浓HCl在溶剂如二
Figure BDA0001775349840000544
烷中在80℃至110℃的温度范围,优选地在大约回流,在酸性条件下的水解得到3,3,3-三氟-2-苯基-丙酸结构单元143(步骤c)。
方案7
Figure BDA0001775349840000541
任选取代的2-(3-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯衍生物150(方案8)可以在碱如叔丁醇钾的存在下,在溶剂如DMF或THF中并且在-60℃至室温的温度范围与2-氯乙醇反应,从而提供酯衍生物141(步骤a)。随后的标准条件下的水解,例如在水、MeOH或EtOH、优选THF的混合物中的LiOH,在0℃至室温的温度范围,得到2-苯基-1,3-二氧戊环-2-甲酸结构单元152(步骤b)。
方案8
Figure BDA0001775349840000542
此外,本发明的一个实施方案是一种用于制备如以上所限定的式(I)的化合物的方法,所述方法包括式(II)的化合物在氧化条件下的反应;
Figure BDA0001775349840000543
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R3、R8、R10、R11和R23是如以上所限定的。
特别地,在1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)的存在下,在溶剂如DCM中,在0℃至室温之间。
此外,本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用作治疗活性物质。
此外,本发明的一个目的是一种药物组合物,其包含如本文中所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防眼病,特别是HtrAl介导的眼病,更特别是湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病的用途。
在特别的实施方案中,式(I)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。
此外,本发明的一个目的是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的方法,所述方法包括给药有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的一个实施方案是根据任一所述方法制备的如本文中所述的式(I)的化合物。
测定程序
用于酶测定的蛋白纯化
将包含来自氨基酸Asp161至Pro480的催化和PDZ结构域的人HtrA1蛋白作为具有6xHis-SUMO标签的N-端融合蛋白在BL21(DE3)细胞中表达。将转化的细胞在LB培养基中在37℃培养,直至在600nm的光密度为0.6至0.8。然后,将温度降低至18℃并通过添加IPTG至250mM的终浓度来诱导重组蛋白生产。发酵在18℃过夜进行。
遵循以下四步程序将蛋白纯化至均质。将40g细胞悬浮在50mM HEPES pH 7.8,250mM NaCl,10mM MgCl2,0.35%CHAPS,10%甘油(含20片/升的无EDTA完全蛋白酶抑制剂(罗氏)以及30mg/lDNA酶和RNA酶)中。通过在750巴单次通过匀浆机使细胞破裂,然后以20’000xg离心30分钟。将清澈的上清液施用至在50mM HEPES pH 7.8、500mM NaCl、0.35%CHAPS、10%甘油中平衡的三重5ml HisTrap柱(GE Healthcare)上。在用逐步增加的浓度的咪唑(20mM、40mM、50mM)洗涤后,将HtrA1融合蛋白在含500mM咪唑的相同缓冲液的10至100%的线性梯度内洗脱。将含HtrA1的级分汇集,浓缩,然后施用至在50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35%CHAPS、10%甘油、0.02%叠氮钠中平衡的Superdex S200制备级(XK26/100-GE Healthcare)柱上。为了使SUMO融合蛋白断裂并释放活性HtrA1,将汇集的来自尺寸排阻色谱的级分与SUMO蛋白酶(Life Technologies)混合并在室温孵育约20小时。通过在50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35%CHAPS、10%甘油、0.02%叠氮钠平衡的SuperdexS200制备级(XK26/100-GE Healthcare)柱上的色谱,将HtrA1从反应溶液中分离出。将含活性HtrA1的级分汇集并浓缩。在以上策略后,可以纯化150mg的HtrAl(催化结构域/PDZ构建体)。如由RP-HPLC和SDS-PAGE所示,获得>98%纯的蛋白质。
HtrA1酶抑制测定
通过观察由含荧光团的肽底物的断裂引起的荧光强度的增加来测量酶活性,荧光团的发射在完整的肽中被猝灭。
测定缓冲液:500mM Tris pH 8.0,200mM NaCl,0.025%CHAPS,0.005%BSG
酶:人HtrA1 Cat-PDZ,终浓度1nM
底物:Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys,终浓度500nM(来自Innovagen,目录号:SP-5076-1,批号:89584.02)
Mca=(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基
Dnp=2,4-二硝基苯基
终体积:51μl
激发320nm,发射390nm
在将HtrA1蛋白酶与化合物预孵育30min后,将底物加入孔中并测量初始RFU。在室温孵育2小时后,酶活性使底物断裂,从而释放荧光Mca-肽缀合物,并测量最终的RFU值。抑制剂的存在导致最终的RFU减小。
为了分析,将ΔRFU计算成RFU-RFU,然后利用下式计算抑制百分比:
PCT_抑制=100-100*(ΔRFU化合物-ΔRFU空白)/(ΔRFU阴性对照-ΔRFU空白)
其中
阴性对照是蛋白酶与底物和DMSO
空白是没有蛋白酶的阴性对照
化合物是阴性对照加上所需浓度的测试化合物
使用4-点希尔(Hill)-拟合等式确定IC50,其中
X=测试化合物的浓度
A=在效应物浓度等于0处的曲线的外推值
B=在效应物浓度等于无穷处的曲线的外推值
C=S形曲线的弯曲点的浓度(IC50)
D=在拟合曲线的弯曲点处的斜率的希尔系数
Figure BDA0001775349840000571
作为相反筛选,仅在2h孵育后,在所有底物被翻转时,将化合物加入至蛋白酶-底物反应混合物中,以确定给出假阳性命中的自发荧光或吸收化合物。
Figure BDA0001775349840000572
Figure BDA0001775349840000581
Figure BDA0001775349840000591
Figure BDA0001775349840000601
如本文中所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM的IC50值,特别的化合物具有0.0005μM至500μM的IC50值,另外的特别的化合物具有0.0005μM至50μM的IC50值,更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已通过使用上述酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药,如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式),经鼻(例如以鼻喷剂形式),经直肠(例如以栓剂形式)或局部经眼(例如以溶液剂、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物形式)。然而,给药也可以经肠胃外实现,诸如肌内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药物惰性的无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂;可以使用例如,乳糖,玉米淀粉或其衍生物,滑石,硬脂酸或其盐等,作为用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼制剂的合适的辅剂是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外,药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化,并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常,在口服给药的情况下,以下应当是适宜的:约0.1mg至20mg/kg体重,优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量,分成优选1-3个单独剂量,其可以例如由相同量构成。在局部给药的情况下,制剂可以含有0.001重量%至15重量%的药物,并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每日或每周的单剂量,或通过每日的多剂量(2至4),或通过每周的多剂量给药。在肠胃外给药(如肌内、静脉内或眼内)的情况下,制剂可以含有0.001重量%至15重量%的药物,并且所需剂量(其可以为0.01至25mg)可以通过每日、每周或每月的单剂量,或通过每日的多剂量(2至4),或通过每周或每月的多剂量给药。然而,清楚的是,当显示必要时,可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过实施例示出本发明,实施例不具有限制性。
在制备实施例作为对映体的混合物得到的情况下,纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法,如例如手性色谱或结晶获得。
实施例
如果没有其他说明,所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
缩写:aq.=含水;CAS-RN=化学文摘服务登记号(Chemical Abstracts ServiceRegistry Number);HPLC=高效液相色谱;MS=质谱;sat.=饱和的。
中间体A-1
(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000621
[A]((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基 戊-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000622
在圆底烧瓶中,将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(1g,3.55mmol)、(2S,3S)-3-氨基-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇x HCl(0.738g,3.55mmol)和HATU(1.49g,3.91mmol)溶于DMF(20mL)中,并且将混合物冷却至0℃。将Hunig’s碱(1.86mL,10.7mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌15min,然后使其升温至室温并继续搅拌5小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入1N HCl(15mL)中并将水层用EtOAc(2 x40mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤,然后用盐水洗涤,之后用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至70%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(1.37g,86%),其为灰白色固体。MS:435.3(M+H+)。
[B](S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-N-((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊- 3-基)乙酰胺
Figure BDA0001775349840000631
在0℃向((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.37g,3.15mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中加入在二
Figure BDA0001775349840000633
烷中的4M HCl(3.94mL,15.8mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌6小时。将混合物蒸发至干燥并将剩余物与二异丙醚一起研磨。将固体沉淀滤出并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(1.19g,97%,HCl盐),其为无色固体。MS:335.2(M+H+)。
[C]((S)-3-(3-氯苯基)-1-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1, 1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000632
在圆底烧瓶中,将(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-N-((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)乙酰胺盐酸盐(0.418g,1.13mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸(0.338g,1.13mmol)和HATU(0.471g,1.24mmol)溶于DMF(4mL),并且将混合物冷却至0℃。将Hünig’s碱(0.591mL,3.38mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌2.5小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入1NHCl水溶液(5mL)中并将水层用EtOAc(2 x 20mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤,然后用盐水洗涤,之后用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至70%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.598g,84%),其为灰白色固体。MS:616.4(M+H+)。
[D](S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S, 3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000641
在0℃向((S)-3-(3-氯苯基)-1-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.598g,0.971mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中,加入在二
Figure BDA0001775349840000642
烷中的4M HCl(1.46mL,5.82mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌5小时。将混合物蒸发至干燥并将剩余物与二异丙醚一起研磨。将固体沉淀滤出并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.476g,86%,HCl盐),其为灰白色固体。MS:516.3(M+H+)。
中间体A-2
(S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000651
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅绿色固体;MS:500.4(M+H+)。
中间体A-3
(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000652
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氰基苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅褐色固体;MS:507.3(M+H+)。
中间体A-4
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺
Figure BDA0001775349840000661
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-吡啶基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:483.4(M+H+)。
中间体A-5
(2S)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000662
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-氰基苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:483.4(M+H+)。
中间体A-6
2-[4-[(2S)-2-氨基-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000671
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸(中间体K-1)并且在步骤D中用二
Figure BDA0001775349840000672
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:612.3(M+H+)。
中间体A-7
2-[3-[(2S)-2-氨基-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000681
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸(中间体K-2)并且在步骤D中用二
Figure BDA0001775349840000683
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:612.3(M+H+)。
中间体A-8
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000682
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:406.5(M+H+)。
中间体A-9
(2S)-2-氨基-3-甲氧基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000691
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅黄色固体;MS:436.3(M+H+)。
中间体A-10
(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000692
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸并且在步骤D中用二
Figure BDA0001775349840000693
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:478.3(M+H+)。
中间体A-11
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-3-苯基甲氧基丙酰胺
Figure BDA0001775349840000701
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:512.3(M+H+)。
中间体A-12
(4S)-4-氨基-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000702
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-5-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸并且在步骤D中用二
Figure BDA0001775349840000703
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:520.3(M+H+)。
中间体A-13
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000711
[A]2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S, 3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基] 苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000712
在圆底烧瓶中,将(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺盐酸盐(中间体A-1,0.06g,0.109mmol)、4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)苯甲酸(0.027g,0.109mmol)和HATU(0.045g,0.119mmol)溶于DMF(1mL),并且将混合物冷却至0℃。将Hünig’s碱(0.057mL,0.326mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入1N HCl水溶液(5mL)中并将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤,然后用盐水洗涤,之后用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.079g,95%),其为无色固体。MS:750.6(M+H+)。
[B]2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S, 3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基] 苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000721
向2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯(0.079g,0.105mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中,加入TFA(0.405mL,5.26mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩,将剩余物在二异丙醚中研磨,过滤并在高真空下进一步干燥,从而提供标题化合物(0.057g,62%),其为灰白色固体。MS:694.3(M+H+)。
中间体A-14
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000731
类似于中间体A-13进行制备,但是在步骤[A]中使用3-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)苯甲酸,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:694.5(M+H+)。
中间体A-15
2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000741
类似于中间体A-13进行制备,但是在步骤[A]中使用(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺盐酸盐(中间体A-3),从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:685.3(M+H+)。
中间体A-16
2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000742
类似于中间体A-13进行制备,但是在步骤[A]中使用(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺盐酸盐(中间体A-3)和3-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)苯甲酸,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:685.3(M+H+)。
中间体A-17
N-[(5S)-5-氨基-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000751
[A]N-[(5S)-5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2- 氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基] 氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000761
向(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-N-((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)乙酰胺盐酸盐(中间体A-1[B],0.200g,0.539mmol)、(2S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)己酸(0.253g,0.539mmol)和HATU(0.246g,0.647mmol)在DMF(2mL)中的冷却至0℃的溶液中,加入Huenig’s碱(0.283mL,1.62mmol)。将反应混合物搅拌15分钟,然后使其升温并在室温搅拌2.5小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过利用10至80%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.350g,78%),其为白色固体。MS:785.4(M+H+)。
[B]N-[(5S)-5-氨基-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1- 三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000771
向N-[(5S)-5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯(0.350g,0.446mmol)在DMF(3mL)中的溶液中,加入二乙胺(0.230mL,2.6mmol),并将反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发至干燥,并且将剩余物通过利用0至15%MeOH-DCM梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.192g,69%),其为浅黄色固体。MS:563.3(M+H+)。
中间体A-18
N-[(4S)-4-氨基-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000781
类似于中间体A-17进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸,从而得到标题化合物,其为浅黄色蜡状固体。MS:549.3(M+H+)。
中间体A-19
N-[[4-[(2S)-2-氨基-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000782
类似于中间体A-17进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-3-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸,从而得到标题化合物,其为白色固体。MS:611.3(M+H+)。
中间体A-20
(2S)-2-氨基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000791
[A]N-[(2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)- 2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙- 2-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
Figure BDA0001775349840000792
向(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-N-((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)乙酰胺盐酸盐(中间体A-1[B],0.240g,0.647mmol)在DMF(10mL)中的用冰浴冷却至0℃的溶液中,加入Huenig’s碱(0.565mL,3.24mmol)。然后,加入(2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(0.286g,0.647μmol),随后加入HATU(0.295g,0.777mmol),并且将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入饱和NaHCO3水溶液中并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用NH4Cl和盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至60%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.321g,65%),其为无色固体。MS:758.4(M+H+)。
[B](2S)-2-氨基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯 基)-2-氧代-2-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000801
向N-[(2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(0.315g,0.416mmol)在DCM(3mL)中的溶液中,加入二乙胺(0.434mL,4.16mmol),并将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.161g,72%),其为无色固体。MS:536.3(M+H+)。
中间体A-21
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000811
[A](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-(三氟甲氧基)丙酸苄酯
Figure BDA0001775349840000812
在密封管中,在氩气下依次加入氟化钾(0.123g,2.12mmol,在高真空中干燥过夜)、三氟甲磺酸银(0.385g,1.5mmol)、选择性氟试剂(selectfluor)(0.266g,0.750mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸苄酯(0.148g,0.5mmol)。然后,在氩气下依次加入干EtOAc(2.5mL)、2-氟吡啶(0.129mL,1.5mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.240mL,1.5mmol),并且将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过一块Decalite过滤,并且用EtOAc洗涤。将滤液蒸发并且将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0-100%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.064g,72%),其为无色油状物。MS:308.0(M-tBu+H+)。
[B](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-(三氟甲氧基)丙酸
Figure BDA0001775349840000813
将(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-(三氟甲氧基)丙酸苄酯(0.121g,0.333mmol)在甲醇(7mL)中的溶液用Ar吹扫数次,然后加入碳载Pd(0.018g,0.017mmol)并将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌2小时。通过过滤去除催化剂并在真空中浓缩滤液,从而得到标题化合物(0.085g,93%),其为无色固体。MS:272.2(M-H-)。
[C]N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2- 羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-(三氟甲氧基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁
Figure BDA0001775349840000821
向(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-N-((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)乙酰胺盐酸盐(中间体A-1[B],0.115g,0.311mmol)、(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-(三氟甲氧基)丙酸(0.085g,0.311mmol)和HATU(0.130g,0.342mmol)在DMF(1mL)中的冷却至0℃的溶液中,加入Huenig’s碱(0.163mL,0.933mmol)。将反应混合物搅拌15分钟,然后使其升温至室温并在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入水中并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过利用0至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.041g,22%),其为无色固体。MS:590.3(M+H+)。
[D](2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三 氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000831
向N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-(三氟甲氧基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.41g,0.069mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中,加入在二
Figure BDA0001775349840000833
烷中的4M HCl(0.174mL,0.695mmol),并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并将剩余物与二异丙醚一起研磨。将固体沉淀滤出并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.034g,94%,HCl盐),其为橙色固体。MS:490.2(M+H+)。
中间体A-22
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-N’-[(4-甲基苯基)-二苯基甲基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840000832
类似于中间体A-17进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-4-[[二苯基(对甲苯基)甲基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸,从而得到标题化合物,其为黄色蜡状固体。MS:705.3(M+H+)。
中间体A-23
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-N′-[(4-甲基苯基)-二苯基甲基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840000841
类似于中间体A-17进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-5-[[二苯基(对甲苯基)甲基]氨基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸,从而提供标题化合物,其为黄色泡沫状物。MS:719.4(M+H+)。
中间体A-24
(2S)-2-氨基-3-氰基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000851
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氰基-丙酸并且在步骤[D]中用二
Figure BDA0001775349840000853
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体。MS:431.2(M+H+)。
中间体B-1
(2S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000852
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基-乙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:486.2(M+H+)。
中间体B-2
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-N-[(1S和1R)-)-2-氧代-1-苯基-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000861
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基-乙酸并且在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-氯苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:520.2(M+H+)。
中间体B-3
(2R)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-[(1S和1R)-)-2-氧代-1-苯基-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000862
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基-乙酸并且在步骤[C]中使用(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅褐色泡沫状物;MS:486.2(M+H+)。
中间体C-1
(2S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(1S,2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-异丙基-丙基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000871
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅褐色胶状物;MS:516.2(M+H+)。
中间体D-1
(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基-N-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000872
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,无色固体;MS:500.2(M+H+)。
中间体D-2
(2S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙酰基]氨基]-3-苯基-N-[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840000881
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸并且在步骤[C]中使用(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:500.2(M+H+)。
中间体D-3
(S)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-N-((S)-1-氧代-3-苯基-1-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000882
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸并且在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,4-氯苯基)丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:534.4(M+H+)。
中间体D-4
(S)-2-氨基-3-环己基-N-((S)-1-氧代-3-苯基-1-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)丙-2-基)丙酰胺
Figure BDA0001775349840000891
类似于中间体A-1进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸并且在步骤[C]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-丙酸,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,灰白色固体;MS:472.3(M+H+)。
中间体E-1
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840000892
类似于中间体A-2进行制备,但是在步骤[A]中使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)苯基]乙酸并且在脱保护步骤[B]和[D]中用二
Figure BDA0001775349840000904
烷替代甲醇作为溶剂,从而得到标题化合物,其为盐酸盐,浅褐色固体;MS:600.4(M+H+)。
中间体J-1
3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000901
[A]3,3,3-三氟-2-甲磺醚基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
Figure BDA0001775349840000902
向3,3,3-三氟-2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(0.5g,1.58mmol)在乙腈(5mL)中的冷却至-5℃的溶液中,加入TEA(0.882mL,6.33mmol)。然后,逐滴加入甲磺酰氯(0.493μL,6.33mmol)并将溶液在该温度下搅拌20分钟。将混合物倒入冰/水中并用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至40%EtOAc-庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.470g,75%),其为无色液体。MS:299.1(M-OS(O)2CH3 +)。
[B]3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
Figure BDA0001775349840000903
在密封容器中,将3,3,3-三氟-2-甲磺酰基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(0.470g,1.19mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用Ar吹扫数次,然后加入碳载Pd(0.254mg,0.238mmol)并将反应混合物在3巴氢气下在室温搅拌10小时。通过过滤去除催化剂并在真空中浓缩滤液,从而得到标题化合物(0.358g,100%),其为无色液体。MS:394.3(M-H-)。
[C]3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000911
向3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(0.205g,0.683mmol)在二
Figure BDA0001775349840000914
烷(1.5mL)中的溶液中,加入浓HCl(0.75mL,9.13mmol),并将反应混合物在回流下加热40小时。将混合物冷却至室温,然后加入DCM并分离各相。将水相用DCM萃取。将合并的有机物用饱和Na2CO3水溶液萃取。将合并的水层用2M HCl水溶液酸化至pH 1并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,并蒸发至干燥,从而提供标题化合物(0.070g,37%),其为浅黄色固体。MS:543.3(2M-H-)。
中间体J-2
Figure BDA0001775349840000912
[A]2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001775349840000913
向2-氯乙醇(0.503μL,7.5mmol)在DMF/THF的2/1混合物(6mL)中的溶液中,加入2-(3-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.06g,5mmol),并将溶液冷却至-60℃。在该温度下在30分钟内逐滴加入在DMF(15mL)中的叔丁醇钾(0.842g,7.5mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时,然后使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,倒入1M NH4Cl水溶液中并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干燥,从而得到标题化合物(1.2g,94%),其为无色油状物。在不进行进一步纯化的情况下将粗产物用于下一个步骤。
[B]2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-甲酸
Figure BDA0001775349840000921
向2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-甲酸乙酯(0.196g,0.764mmol)在THF(6mL)中的冷却至0℃的溶液中,加入LiOH的1M水溶液(1.53mL,1.53mmol),并将反应搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入到1M KHSO4水溶液中并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干燥,从而得到标题化合物(0.175g,100%),其为无色油状物。在不进行进一步纯化的情况下将粗产物用于下一个步骤。MS:227.1(M-H-)。
中间体K-1
(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000922
[A](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧 基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸苄酯
Figure BDA0001775349840000931
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯(0.5g,1.35mmol)在DMF(20ml)中的溶液中,依次加入碳酸钾(0.372g,2.69mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.199ml,1.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,倒入到H2O(25ml)中并将水层用EtOAc(2 x 20ml)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将粗物质通过利用庚烷中的0至60%EtOAc梯度洗脱的快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.588g,88%),其为无色固体;MS:484.3(M-H-)。
[B](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧 基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000932
将(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸苄酯(0.588g,1.21mmol)在甲醇(20ml)中的溶液用Ar吹扫数次,然后加入碳载Pd(0.064g,0.061mmol)并将反应混合物在氢气氛下在室温搅拌1小时。通过过滤去除催化剂并在真空中浓缩滤液,从而得到标题化合物(0.468g,98%),其为无色固体;MS:394.3(M-H-)。
中间体K-2
(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000941
[A](2S)-3-(3-羟基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸苄酯
Figure BDA0001775349840000942
将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸(0.5g,1.78mmol)和碳酸铯(0.290g,0.889mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。然后,加入苄基溴(0.304g,1.78mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,倒入水中,并加入乙酸以将pH调节至4。将水相用EtOAc(2 x 10mL)萃取,并将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过利用庚烷中的0至40%EtOAc梯度洗脱的快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.539g,82%),其为无色粘稠油状物;MS:370.3(M-H-)。
[B](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧 基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸苄酯
Figure BDA0001775349840000951
类似于中间体K-1[A]进行制备,但是使用(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸苄酯(中间体K-2[A]),从而得到标题化合物,其为无色固体。
[C](2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧 基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸
Figure BDA0001775349840000952
类似于中间体K-1[B]进行制备,但是使用(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-[3-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯基]丙酸苄酯(中间体K-2[B]),从而得到标题化合物,其为无色泡沫状物;MS:394.3(M-H-)。
中间体K-3
2-[4-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840000953
类似于中间体K-1进行制备,但是在步骤[A]中使用2-(4-羟基苯氧基)乙酸叔丁酯代替(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯并且使用2-溴乙酸苄酯代替2-溴乙酸叔丁酯,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:281.3(M-H-)。
中间体L-1
6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0001775349840000961
[A]6-羟基吡啶甲酸苄酯
Figure BDA0001775349840000962
向6-羟基吡啶-2-甲酸(1g,7.19mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入TEA(1.5ml,10.8mmol)并将混合物加热至40℃达1小时。然后,加入苄基溴(0.897mL,7.55mmol)并将反应混合物加热至77℃达3小时。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释并倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中,并将水层用EtOAc(2 x 50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,蒸发,并在高真空中进一步干燥,从而提供粗制的标题化合物(1.33g,81%),其为浅褐色固体;MS:230.1(M+H+)。
[B]6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸苄酯
Figure BDA0001775349840000963
向6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸苄酯(0.302g,1.32mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中依次加入碳酸钾(0.868g,6.28mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.186mL,1.26mmol)。将反应混合物加热至65℃达3h。将混合物冷却至室温,将固体沉淀滤出并在真空中浓缩滤液。将剩余物通过利用庚烷中的0至20%EtOAc梯度洗脱的快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.3g,70%),其为无色固体;MS:344.2(M+H+)。
[C]6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0001775349840000971
类似于中间体K-1[B]进行制备,但是使用6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸苄酯(中间体L-1[B]),从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:252.3(M-H-)。
中间体L-2
5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0001775349840000972
类似于中间体L-1进行制备,但是在步骤[A]中使用5-羟基吡啶-2-甲酸,从而得到标题化合物,其为黄色固体;MS:254.2(M+H+)。
中间体L-3
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸
Figure BDA0001775349840000981
类似于中间体L-1进行制备,但是在步骤[A]中使用2-羟基吡啶-4-甲酸,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:252.2(M-H-)。
中间体L-4
1-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧代乙基]-6-氧代吡啶-3-甲酸
Figure BDA0001775349840000982
类似于中间体L-1进行制备,但是在步骤[A]中使用6-羟基吡啶-3-甲酸,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:252.3(M-H-)。
实施例1
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001775349840000991
[A]N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)- 1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001775349840000992
在圆底烧瓶中,将(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺盐酸盐(中间体A-1,0.021g,0.038mmol)、苯甲酸(0.005g,0.038mmol)和HATU(0.016g,0.041mmol)溶于DMF(1mL),并且将混合物冷却至0℃。将Hunig’s碱(0.020mL,0.114mmol)添加到反应混合物中,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入1M HCl(5mL)中并将水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤,然后用盐水洗涤,之后用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.012g,51%),其为无色固体。MS:620.3(M+H+)。
[B]N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1, 1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺
Figure BDA0001775349840001001
向N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺(0.012g,0.019mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中,加入在DCM溶液中的15%戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.121mL,0.058mmol),并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入一勺固体Na2S2O3并继续搅拌5min。将所得的白色悬浮液用DCM/水稀释,倒入饱和NaHCO3溶液(5mL)中,然后用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0-70%EtOAc-庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.007g,58%),其为无色固体。MS:618.3(M+H+)。
类似于对于实施例1的制备所述的程序,通过在步骤[A]中使用所示的中间体和羧酸,制备表1中列出的以下实施例。
表1
Figure BDA0001775349840001011
Figure BDA0001775349840001021
Figure BDA0001775349840001031
Figure BDA0001775349840001041
Figure BDA0001775349840001051
Figure BDA0001775349840001061
Figure BDA0001775349840001071
Figure BDA0001775349840001081
Figure BDA0001775349840001091
Figure BDA0001775349840001101
Figure BDA0001775349840001111
Figure BDA0001775349840001121
Figure BDA0001775349840001131
Figure BDA0001775349840001141
Figure BDA0001775349840001151
Figure BDA0001775349840001161
Figure BDA0001775349840001171
Figure BDA0001775349840001181
Figure BDA0001775349840001191
Figure BDA0001775349840001201
Figure BDA0001775349840001211
Figure BDA0001775349840001221
Figure BDA0001775349840001231
Figure BDA0001775349840001241
Figure BDA0001775349840001251
Figure BDA0001775349840001261
Figure BDA0001775349840001271
Figure BDA0001775349840001281
Figure BDA0001775349840001291
Figure BDA0001775349840001301
Figure BDA0001775349840001311
Figure BDA0001775349840001321
Figure BDA0001775349840001331
Figure BDA0001775349840001341
Figure BDA0001775349840001351
Figure BDA0001775349840001361
Figure BDA0001775349840001371
Figure BDA0001775349840001381
Figure BDA0001775349840001391
Figure BDA0001775349840001401
Figure BDA0001775349840001411
Figure BDA0001775349840001421
Figure BDA0001775349840001431
Figure BDA0001775349840001441
Figure BDA0001775349840001451
Figure BDA0001775349840001461
Figure BDA0001775349840001471
Figure BDA0001775349840001481
Figure BDA0001775349840001491
Figure BDA0001775349840001501
Figure BDA0001775349840001511
Figure BDA0001775349840001521
Figure BDA0001775349840001531
Figure BDA0001775349840001541
Figure BDA0001775349840001551
Figure BDA0001775349840001561
Figure BDA0001775349840001571
Figure BDA0001775349840001581
Figure BDA0001775349840001591
Figure BDA0001775349840001601
Figure BDA0001775349840001611
Figure BDA0001775349840001621
Figure BDA0001775349840001631
Figure BDA0001775349840001641
Figure BDA0001775349840001651
Figure BDA0001775349840001661
Figure BDA0001775349840001671
Figure BDA0001775349840001681
Figure BDA0001775349840001691
Figure BDA0001775349840001701
Figure BDA0001775349840001711
Figure BDA0001775349840001721
Figure BDA0001775349840001731
Figure BDA0001775349840001741
Figure BDA0001775349840001751
Figure BDA0001775349840001761
Figure BDA0001775349840001771
Figure BDA0001775349840001781
Figure BDA0001775349840001791
Figure BDA0001775349840001801
Figure BDA0001775349840001811
Figure BDA0001775349840001821
实施例84
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840001831
[A]2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基 甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840001832
在圆底烧瓶中,将2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸(中间体A-13,0.057g,0.082mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(0.013g,0.098mmol)和HATU(0.034g,0.090mmol)溶于DMF(1mL),并且将混合物冷却至0℃。将Hunig’s碱(0.043mL,0.246mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,倒入1M HCl(5mL)中并将水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤,然后用盐水洗涤,之后用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.049g,67%),其为无色固体。MS:807.4(M+H+)。
[B]2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰 基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840001841
类似于实施例1[B]进行制备,但是使用2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯,从而得到标题化合物,其为无色固体;MS:805.5(M+H+)。
类似于对于实施例84的制备所述的程序,通过在步骤[A]中使用所示的中间体,制备表2中列出的以下实施例。
表2
Figure BDA0001775349840001851
Figure BDA0001775349840001861
Figure BDA0001775349840001871
实施例88
2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸
Figure BDA0001775349840001881
向2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯(实施例15,0.018g,0.024mmol)在DCM(1mL)中的溶液中,加入TFA(0.092mL,1.2mmol),并将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩,将剩余物在二异丙醚中研磨,过滤并在高真空下进一步干燥。将剩余物通过制备型TLC(硅胶,7/3 EtOAc/庚烷)来纯化,从而得到标题化合物(0.015g,92%),其为无色固体。MS:692.6(M+H+)。
类似于对于实施例88的制备所述的程序,通过使用所示的起始物料,制备表3中列出的以下实施例。通过制备型TLC纯化羧酸以去除痕量的剩余的叔丁基中间体;胺产物在二异丙醚中研磨并作为TFA盐获得。
表3
Figure BDA0001775349840001891
Figure BDA0001775349840001901
Figure BDA0001775349840001911
Figure BDA0001775349840001921
Figure BDA0001775349840001931
Figure BDA0001775349840001941
Figure BDA0001775349840001951
Figure BDA0001775349840001961
Figure BDA0001775349840001971
Figure BDA0001775349840001981
Figure BDA0001775349840001991
Figure BDA0001775349840002001
Figure BDA0001775349840002011
Figure BDA0001775349840002021
Figure BDA0001775349840002031
Figure BDA0001775349840002041
Figure BDA0001775349840002051
Figure BDA0001775349840002061
Figure BDA0001775349840002071
Figure BDA0001775349840002081
Figure BDA0001775349840002091
Figure BDA0001775349840002101
Figure BDA0001775349840002111
Figure BDA0001775349840002121
Figure BDA0001775349840002131
Figure BDA0001775349840002141
实施例115
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002151
向(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰胺(实施例39,0.044g,0.066mmol)在DCM(1mL)中的溶液中,加入湿TFA(2.5%H2O)(0.355mL,4.64mmol),并将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将剩余物通过利用10至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,并且将所得的物质在二异丙醚中研磨,过滤并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.024g,57%),其为无色固体。MS:608.2(M+H+)。
类似于对于实施例115的制备所述的程序,通过使用所示的起始物料,制备表4中列出的以下实施例。
表4
Figure BDA0001775349840002161
Figure BDA0001775349840002171
Figure BDA0001775349840002181
Figure BDA0001775349840002191
实施例120
N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001775349840002201
[A]吡啶-2-甲酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯
Figure BDA0001775349840002202
向吡啶甲酸(0.110g,0.894mmol)在DCM(4mL)中的溶液中,加入EDCI(0.206g,1.07mmol),随后加入1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.123mg,1.07mmol),并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用DCM(2 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩,从而得到标题化合物(0.180g,91%),其为灰白色固体。将粗物质用于下一个步骤。MS:221.1(M+H+)。
[B]N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2- 氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001775349840002211
向(2S)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;TFA盐(实施例96,0.020g,0.029mmol)在DCM(1mL)中的溶液(该溶液被冷却至-20℃)中,加入吡啶-2-甲酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.006g,0.029mmol),随后加入三乙胺(0.012mL,0.088mmol),并且将反应混合物在该温度下搅拌1小时,然后将其在5℃静置过夜。将剩余物用DCM稀释,倒入水(2mL)中并将水层用DCM(2 x 5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干燥。将剩余物在二异丙醚中研磨,过滤并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.015g,76%),其为无色固体;MS:676.5(M+H+)。
实施例121
(2S)-3-(3-氯苯基)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002221
[A](2S)-3-(3-氯苯基)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基 苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002222
在烧瓶中,将(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(((2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基)氨基)乙基)丙酰胺盐酸盐(中间体A-1,0.033g,0.060mmol)、2-(3-氯苯基)乙酸(0.010g,0.060mmol)和HATU(0.027g,0.072mmol)溶于DMF(1mL),并且将混合物冷却至0℃。将Huenig’s碱(0.031mL,0.179mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入H2O(5mL)中并将水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用10至100%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而提供标题化合物(0.039g,96%),其为无色固体。MS:668.2(M+H+)。
[B](2S)-3-(3-氯苯基)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基 苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002231
向(2S)-3-(3-氯苯基)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺(0.039g,0.059mmol)在DCM(1mL)中的溶液中,加入在DCM溶液中的15%戴斯-马丁氧化剂(0.369mL,0.178mmol)并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将所得的白色悬浮液用DCM/水稀释,倒入饱和NH4Cl水溶液(5mL)中,然后用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用10-100%EtOAc-庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.024g,58%),其为无色固体。MS:666.3(M+H+)。
类似于对于实施例121的制备所述的程序,通过在步骤[A]中使用所示的中间体和羧酸,制备表5中列出的以下实施例。丙氨酸合成子(中间体A-8)能够在戴斯-马丁氧化(步骤[B])期间进行可变程度的异构化,因此这些最终化合物的立体化学可以被描述为S和R,除非在很大程度上(>5%)未观察到异构化。
表5
Figure BDA0001775349840002241
Figure BDA0001775349840002251
Figure BDA0001775349840002261
Figure BDA0001775349840002271
Figure BDA0001775349840002281
Figure BDA0001775349840002291
Figure BDA0001775349840002301
Figure BDA0001775349840002311
Figure BDA0001775349840002321
Figure BDA0001775349840002331
Figure BDA0001775349840002341
Figure BDA0001775349840002351
Figure BDA0001775349840002361
Figure BDA0001775349840002371
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Figure BDA0001775349840002391
Figure BDA0001775349840002401
Figure BDA0001775349840002411
Figure BDA0001775349840002421
Figure BDA0001775349840002431
Figure BDA0001775349840002441
Figure BDA0001775349840002451
Figure BDA0001775349840002461
Figure BDA0001775349840002471
Figure BDA0001775349840002481
Figure BDA0001775349840002491
Figure BDA0001775349840002501
Figure BDA0001775349840002511
Figure BDA0001775349840002521
Figure BDA0001775349840002531
Figure BDA0001775349840002541
Figure BDA0001775349840002551
Figure BDA0001775349840002561
Figure BDA0001775349840002571
Figure BDA0001775349840002581
Figure BDA0001775349840002591
Figure BDA0001775349840002601
Figure BDA0001775349840002611
Figure BDA0001775349840002621
Figure BDA0001775349840002631
Figure BDA0001775349840002641
Figure BDA0001775349840002651
Figure BDA0001775349840002661
Figure BDA0001775349840002671
Figure BDA0001775349840002681
Figure BDA0001775349840002691
Figure BDA0001775349840002701
Figure BDA0001775349840002711
Figure BDA0001775349840002721
Figure BDA0001775349840002731
Figure BDA0001775349840002741
Figure BDA0001775349840002751
Figure BDA0001775349840002761
Figure BDA0001775349840002771
Figure BDA0001775349840002781
Figure BDA0001775349840002791
Figure BDA0001775349840002801
Figure BDA0001775349840002811
Figure BDA0001775349840002821
Figure BDA0001775349840002831
实施例182
N-[(2S)-5-氨基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代戊-2-基]-3-氯苯甲酰胺
Figure BDA0001775349840002841
向N-[(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯(实施例162,0.025g,0.036mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中,加入TFA(0.056mL,0.727mmol),并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩,将剩余物在二异丙醚中研磨,过滤并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.018g,67%,TFA盐),其为无色固体。MS:585.2(M+H+)。
类似于对于实施例182的制备所述的程序,通过使用所示的起始物料,制备表6中列出的以下实施例。
胺产物在二异丙醚中研磨并作为TFA盐获得。
表6
Figure BDA0001775349840002851
Figure BDA0001775349840002861
Figure BDA0001775349840002871
Figure BDA0001775349840002881
Figure BDA0001775349840002891
Figure BDA0001775349840002901
Figure BDA0001775349840002911
Figure BDA0001775349840002921
Figure BDA0001775349840002931
Figure BDA0001775349840002941
Figure BDA0001775349840002951
Figure BDA0001775349840002961
Figure BDA0001775349840002971
实施例196
(2S)-2-[[2-(2,5-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002981
[A](2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟 乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4- 甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002982
在烧瓶中,在0℃将2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.020g,0.084mmol)和HATU(0.032g,0.084mmol)在DMF(2mL)中混合,加入Huenig’s碱(0.044μL,0.252mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌10min。然后,加入(2S)-2-氨基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺(中间体A-20,0.045g,0.252mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。在此之后,向混合物中再次加入2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.020g,0.084mmol)和HATU(0.032g,0.084mmol),将其在室温搅拌另外2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入水(10mL)中并将水层用EtOAc(2 x 20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至50%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.030g,47%),其为白色固体。MS:758.3(M+H+)。
[B](2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟 乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧 代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺
Figure BDA0001775349840002991
向(2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺(0.028g,0.037mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中,加入在DCM溶液中的15%戴斯-马丁氧化剂(0.192mL,0.092mmol),并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用DCM/水稀释,倒入饱和NH4Cl水溶液(5mL)中,然后用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至70%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.020g,72%),其为白色固体。MS:756.3(M+H+)。
[C](2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1- (4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰
Figure BDA0001775349840003001
向(2S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺(0.020g,26.4mmol)在THF(0.5mL)和水(0.05mL)中的溶液(该溶液用冰浴冷却至0℃)中,加入在二
Figure BDA0001775349840003002
烷中的4M HCl(0.099mL,0.396mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌3小时。将混合物倒入水(5mL)中并且用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物在二异丙醚中研磨,将溶剂滗析并将固体沉淀在高真空中进一步干燥,从而得到标题化合物(0.012g,71%),其为白色固体MS:642.1(M+H+)。
类似于对于实施例196的制备所述的程序,通过在步骤[A]中使用所示的羧酸,制备表7中列出的以下实施例。
表7
Figure BDA0001775349840003011
Figure BDA0001775349840003021
Figure BDA0001775349840003031
Figure BDA0001775349840003041
Figure BDA0001775349840003051
Figure BDA0001775349840003061
Figure BDA0001775349840003071
Figure BDA0001775349840003081
实施例205
(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840003091
[A](2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-N′-[(4-甲基苯基)-二苯基 甲基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840003092
在烧瓶中,将(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-N’-[(4-甲基苯基)-二苯基甲基]丁二酰胺(中间体A-22,0.080g,0.114mmol)、3-氯苯甲酸(0.018g,0.114mmol)和HATU(0.047g,0.125mmol)溶于DMF(1mL),并且将混合物冷却至0℃。将Huenig`s碱(0.060ml,0.341mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌15min,然后使其升温至室温并继续搅拌5小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入水(5mL)中并将水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过利用10至80%EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.072g,71%),其为浅褐色蜡状固体。MS:841.4(M-H-)。
[B](2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-N′-[(4-甲基苯基)-二苯基甲 基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840003101
向(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]-N’-[(4-甲基苯基)-二苯基甲基]丁二酰胺(0.072g,0.085mmol)在DCM(1mL)中的溶液中,加入在DCM溶液中的15%戴斯-马丁氧化剂(0.532mL,0.256mmol),并将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物用DCM/水稀释,倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中,然后用DCM(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用10至100%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.050g,68%),其为无色蜡状固体。MS:839.4(M-H-)。
[C](2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2- [[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丁二酰胺
Figure BDA0001775349840003111
向(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-N’-[(4-甲基苯基)-二苯基甲基]丁二酰胺(0.050g,0.059mmol)在DCM(1mL)中的溶液(该溶液冷却至0℃)中,加入湿TFA(2.5%水,0.227mL,2.97mmol)并将反应混合物在室温搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩并且将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用10至100%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而提供标题化合物(0.027g,73%),其为灰白色固体。MS:585.2(M-H-)。
类似于对于实施例205的制备所述的程序,通过在步骤[A]中使用所示的中间体和羧酸,制备表8中列出的以下实施例。除实施例206、208和210以外,实施例206、208和210是经过以下程序制备的:通过在步骤[A]使用所示的中间体和2-(3-氯苯基)-2,2-二氟-乙酸而类似于对于实施例196的制备所述的程序、然后在步骤[B]和[C]中遵循对于实施例205所述的程序。
酰胺产物通过硅胶快速色谱来纯化;羧酸产物在二异丙醚中研磨。
表8
Figure BDA0001775349840003121
Figure BDA0001775349840003131
Figure BDA0001775349840003141
Figure BDA0001775349840003151
Figure BDA0001775349840003161
实施例211
N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001775349840003171
[A]N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]- 6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001775349840003172
在烧瓶中,在0℃将2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.045g,0.187mmol)和HATU(0.078g,0.205mmol)在DMF(1mL)中混合,加入Huenig’s碱(0.098μL,0.560mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌10min。然后,加入N-[(5S)-5-氨基-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体A-17,0.105g,0.187mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。在此之后,向混合物中再次加入2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.045g,0.187mmol)和HATU(0.078g,0.205mmol),将其在室温搅拌另外2小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入水(10mL)中并将水层用EtOAc(2 x 20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用0至100%EtOAc/庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.030g,20%),其为浅褐色固体。MS:783.4(M+H+)。
[B](2S)-6-氨基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1- (4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基] 己酰胺
Figure BDA0001775349840003181
在0℃向N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯(0.030g,39mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入在二
Figure BDA0001775349840003182
烷中的4M HCl(0.096mL,388mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并将剩余物与二异丙醚一起研磨。将固体沉淀滤出并在高真空下进一步干燥,从而得到标题化合物(0.027g,93%,HCl盐),其为浅黄色固体。MS:683.3(M+H+)。
[C]N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S.3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]- 6-氧代己基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001775349840003191
在烧瓶中,将(2S)-6-氨基-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]己酰胺盐酸盐(0.027g,0.038mmol)、吡啶-2-甲酸(0.005g,0.038mmol)和HATU(0.016g,0.042mmol)在DMF(1mL)中混合,并且将混合物冷却至0℃。将Huenig’s碱(0.020mL,0.114mmol)添加到反应混合物,将反应混合物在该温度下搅拌10min,然后使其升温至室温并继续搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释,倒入H2O(5mL)中并将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过利用0至100%EtOAc/庚烷梯度洗脱的硅胶快速色谱来纯化,从而得到标题化合物(0.021g,70%),其为无色固体。MS:790.3(M+H+)。
[D]N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6- 氧代己基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001775349840003201
向N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(2S,3S)-1,1,1-三氟-2-羟基-4-甲基戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]吡啶-2-甲酰胺(0.021g,0.027mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中,加入在DCM溶液中的15%戴斯-马丁氧化剂(0.168mL,0.081mmol),并将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得的白色悬浮液用DCM/水稀释,倒入饱和NH4Cl水溶液(5mL)中,然后用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶快速色谱来纯化,利用10-100%EtOAc-庚烷梯度洗脱,从而得到标题化合物(0.016g,71%),其为无色固体。MS:788.2(M+H+)。
类似于对于实施例211的制备所述的程序,通过分别在步骤[A]和[C]中使用所示的中间体和羧酸,制备表9中列出的以下实施例。
表9
Figure BDA0001775349840003202
Figure BDA0001775349840003211
Figure BDA0001775349840003221
Figure BDA0001775349840003231
Figure BDA0001775349840003241
Figure BDA0001775349840003251
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的片剂:
每片剂
Figure BDA0001775349840003252
Figure BDA0001775349840003261
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的胶囊:
每胶囊
Figure BDA0001775349840003262

Claims (7)

1.化合物,其选自
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-2-(3-吡啶-3-基丙酰基氨基)丙酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3--基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-吡啶-3-基丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-吡啶-3-基丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺;
N-[(2S)-3-(2-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(2-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(2S)-2-[(2,2-二氟-2-苯基乙酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2,5-二氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
1-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环丙烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[(2-氟-2-苯基乙酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
5-溴-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-甲氧基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰胺;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-苯基甲氧基丙-2-基]苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-苯基甲氧基丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸叔丁酯;
(4S)-4-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸叔丁酯;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3,4-二氯苯基)-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-环己基-1-氧代-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]丙-2-基]氨基]丙-2-基]萘-2-甲酰胺;
N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[2-氯-4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
2-[6-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氧基乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[6-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-3-基]氧基乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[5-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙氧基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
N-[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S和1R)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-4-甲基吡啶-3-甲酰胺;
N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1-[[(1S和1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[[4-[[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[2-[[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸;
(4S)-4-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊酸;
(2S)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-3-氯-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[6-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氧基乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[6-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]吡啶-3-基]氧基乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[5-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]-2-氧代吡啶-1-基]乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[[2-[4-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[3-[[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[4-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
2-[[2-[3-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酰基]氨基]乙酸;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺;
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其选自
(2S)-3-(3-氯苯基)-2-[[2-(3-氯苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
1-(3-氯苯基)-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环丙烷-1-甲酰胺;
5-溴-N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
1-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环丁烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2,5-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2,3-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[(1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1,3-二氧戊环-2-甲酰胺;
1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环戊烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环戊烷-1-甲酰胺;
1-(2-氟苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[(1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基)氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环戊烷-1-甲酰胺;
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]丙酰胺;
3,3,3-三氟-2-羟基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺;
2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]丙酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基丁酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-苯基丁酰胺;
(2S)-2-[[2-(4-氯苯基)-2-环丙基乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-(4-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基丁酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-苯基环戊烷-1-甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基苯甲酰胺;
3-甲氧基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氰基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺;
3-乙氧基-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
4-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3,3,3-三氟-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺;
2-(二氟甲氧基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺;
N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺;
1-氟-N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环戊烷-1-甲酰胺;
N-[(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[(5S)-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[(5S)-5-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[1-(4-氯苯基)环戊烷羰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[(5-氯噻吩-2-羰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-2-[[2-(4-氯苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-[[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]氨基]丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
N-[[4-[(2S)-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代-2-[[3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰基]氨基]丙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯;
3-氯-N-[(2S)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代-3-(三氟甲氧基)丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-氰基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-氰基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(5-氯噻吩-2-羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸叔丁酯;
N-[(2S)-5-氨基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代戊-2-基]-3-氯苯甲酰胺;
N-[(2S)-6-氨基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代己-2-基]-3-氯苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-6-氨基-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]己酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-氯苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(4-氯苯基)环戊烷-1-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-5-氯噻吩-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2R)-N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[[2-(4-氯苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3,3,3-三氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2,5-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-乙基苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
1-(4-氯苯基)-N-[(2S)-3-羟基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]环戊烷-1-甲酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氰基苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丁二酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丁二酰胺;
(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]戊二酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]戊二酰胺;
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(5-氯噻吩-2-羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸;
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸;
N-[(5S)-5-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(5S)-5-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(5S)-5-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]嘧啶-5-甲酰胺;
N-[(5S)-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-6-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-6-氧代己基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[(4S)-4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-5-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-5-氧代戊基]吡啶-2-甲酰胺;
N-[[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]吡啶-2-甲酰胺;
及其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物,其选自
N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-氯苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[[2,2-二氟-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
N-[(2S)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2,5-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-乙基苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-[4-[(1S)-1-[[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)丙酰基]氨基]-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸;
N-[[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基]甲基]吡啶-2-甲酰胺;
及其药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物,其选自
N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
3-氯-N-[(2S)-3-(3-氟苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3--基]氨基]乙基]丙酰胺;
5-氯-N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]-3-吡啶-3-基丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-(2-氰基苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3--基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
2-[4-[(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[(2S)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]苯氧基]乙酸;
4-(氨基甲基)-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
4-(氨基甲基)-3-氯-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐;
(2S)-2-[[2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺三氟乙酸盐;
2-[4-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
2-[3-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基]苯氧基]乙酸;
(2S)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
(2S)-2-[[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[(3S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-氧代戊-3-基]氨基]乙基]丙酰胺;
及其药用盐。
5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法,所述方法包括式(II)的化合物在氧化条件下的反应:
Figure FDA0003215173410000241
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R3、R8、R10、R11和R23是如权利要求1至4中任一项所限定的,所述根据权利要求1至4中任一项所述的化合物落入式(I)的范围内。
6.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
GB201916600D0 (en) 2019-11-14 2020-01-01 Syngenta Crop Protection Ag 81991-gb-reg-org-nat-1
EP4097092A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Protego Biopharma, Inc. Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
WO2023009585A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Protego Biopharma, Inc. Transthyretin stabilizing compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1349496A (zh) * 1999-04-09 2002-05-15 西托维亚公司 Caspase抑制剂及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2195125C (en) 1994-07-15 2003-12-16 Robert A. Farr Difluorostatone antiviral agents
CA2294562C (en) 1997-08-11 2005-07-26 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US7244815B2 (en) * 2001-05-23 2007-07-17 The Curators Of The University Of Missouri Attachment and elaboration strategies for inverse peptide synthesis
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
TW200846358A (en) 2007-02-16 2008-12-01 Genentech Inc HtrA1-PDZ and HtrA3-PDZ modulators
EA023259B1 (ru) 2011-01-04 2016-05-31 Новартис Аг Индольные соединения или их аналоги, полезные для лечения возрастной макулярной дегенерации (amd)
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
WO2016100555A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Inception 4, Inc. Boronic acid derivatives and uses thereof
WO2016135070A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives
TW201713613A (zh) 2015-05-11 2017-04-16 赫孚孟拉羅股份公司 新二氟酮醯胺衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1349496A (zh) * 1999-04-09 2002-05-15 西托维亚公司 Caspase抑制剂及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Focus on Molecules: HtrA1 and neovascular AMD;Sarah Melissa P. Jacobo等;《Experimental Eye Research》;20100717;第94卷;4-5 *
General Inverse Solid-Phase Synthesis Method for C-Terminally Modified Peptide Mimetics;Ramakrishna Sasubilli等;《J. Comb. Chem.》;20040928;第6卷;第913页表格3,流程3 *
Substrate-induced remodeling of the active site regulates human HTRA1 activity;Linda Truebestein等;《Nature Structural & Molecularbiology》;20110206;第18卷(第3期);386-388 *

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Publication number Publication date
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