TW202321206A - 轉甲狀腺素蛋白穩定化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了對TTR相關疾患具有活性的化合物以及其醫藥學上接受之鹽及溶劑合物。亦提供了使用該等化合物用於抑制及預防周邊神經、腎臟、心臟組織、眼睛、及CNS中之TTR聚集及/或類澱粉蛋白形成以及治療患有周邊TTR類澱粉變性病之個體的方法。

Description

轉甲狀腺素蛋白穩定化合物
轉甲狀腺素蛋白(TTR)類澱粉變性病係一種嚴重使人衰弱且最終致命的全身性疾患，其藉由TTR類澱粉蛋白以足以損害正常功能的量在組織內累積誘導。轉甲狀腺素蛋白(TTR)類澱粉變性病(ATTR)係致命的進行性散發性疾病(WT TTR聚集體)或體染色體顯性退化性疾病(突變體及WT TTR聚集體)。ATTR係藉由四聚體TTR次單元解離，繼之以單體錯誤摺疊，以及錯誤組裝成一系列TTR聚集體結構(包括類澱粉蛋白原纖維)所致。TTR主要由肝臟(其不為聚集體沉積部位)合成並分泌至血液中，由視網膜色素及睫狀色素上皮細胞合成並分泌至眼睛中，且由脈絡叢合成並分泌至中樞神經系統(CNS)中。不同突變及不同群體之間的臨床表現係可變的，且即使是相同突變的同一群體亦可呈現出顯著的變異性。發作年齡在20幾歲與90幾歲之間變化。TTR類澱粉變性病呈現出各種各樣的症狀及表現型，其包括周邊多發性神經病變、自主神經病變、心肌病變、腕隧道症候群、眼部類澱粉血管病變、及軟腦膜類澱粉血管病變，反映了TTR合成之不同來源以及各種組織對包含不同TTR序列之互不相關的毒性聚集體結構的感受性。周邊神經及心臟係最常受TTR類澱粉蛋白沉積影響的器官，分別導致ATTR-家族性類澱粉多發性神經病變(ATTR-FAP)及ATTR-家族性類澱粉心肌病變(ATTR-FAC)。野生型TTR亦可沉積為類澱粉蛋白，特別是在心臟中，引起野生型轉甲狀腺素蛋白類澱粉，亦稱為老年全身性類澱粉變性病(SSA)。ATTR-FAP之主要特徵係進行性、長度依賴性退化性感覺運動及自主神經病變。ATTR中心臟受累之範圍為無症狀房室傳導阻滯至嚴重且快速進行性心肌病變及心臟衰竭，且包括心律不整及傳導障礙以及心室壁厚度進展至心臟衰竭的心臟浸潤。未經治療的症狀性FAP之平均預期壽命為10年，FAC及SSA之平均預期壽命可能為其一半或更少。TTR類澱粉蛋白在眼睛及腦中之沉積與眼軟腦膜性類澱粉變性病(ATTR-OLMA)有關，其係TTR類澱粉變性病之罕見形式，平均預期壽命為發作後4至12年。腦及眼睛中錯誤摺疊的TTR之來源分別為脈絡叢、視網膜色素上皮、及睫狀色素上皮。TTR眼病變之特徵最初為眼睛乾澀，然後為在虹膜及水晶體前囊中之進行性TTR類澱粉蛋白沉積。結膜類澱粉血管病變、扇形瞳孔、青光眼、玻璃體混濁、及最終視網膜類澱粉血管病變完成了眼部病態級聯。玻璃體混濁藉由玻璃體切除術及人工水晶體植入來治療，然而在14%的治療眼睛中出現復發的玻璃體混濁。青光眼係ATTR患者之主要眼部表現，且係此等患者之不可逆失明之主要原因。在具有類澱粉蛋白沉積(玻璃體混濁、瞳孔上之類澱粉蛋白沉積、穗狀瞳孔、及扇形瞳孔)之眼睛中，此患者群體之青光眼之發生顯著增加。以絲裂黴素C之小樑切除術係中度及晚期青光眼患者之標準眼部手術治療。在ATTR患者中，5年小樑切除術之手術成功機率非常低(＜ 20%)，相比之下，非TTR青光眼患者中為70%。在ATTR患者群體中，由類澱粉血管病變引起之眼部減壓視網膜病變及新生血管型青光眼之手術後併發症顯著增加。此外，腦及脊髓之腦脊髓膜及血管中之TTR類澱粉蛋白沉積在臨床上表現為疾病發作後10-15年最常見的短暫性局灶性神經發作(TFNE)。TFNE包括短暫性腦缺血發作樣發作、中風、先兆樣發作及癲癇發作，症狀持續數分鐘至數小時至數天。TFNE頻率、症狀之持續時間、及腦TTR類澱粉蛋白沉積隨時間增加。ATTR之表現型-基因型關係尚不完全清楚。多於100種TTR突變與ATTR有關。歷史上，若干單點突變與一種主要表現型有關：ATTR-PN之V30M、ATTR-FAC之V122I及wt、眼軟腦膜性類澱粉變性病之D18G及Y114C。實際上，大多數TTR變異體皆與混合表現型有關。由於ATTR係一種全身性疾病，所以其他器官可能隨著疾病進展而受累。最近的證據表明，眼部及CNS類澱粉蛋白沉積發生在大部分ATTR-FAP患者中，且可在多發性神經病變發作後5-15年以及在患有長年持續性疾病且在針對周邊症狀進行有效治療後存活期延長的患者中顯現出來。藉由11C-PiB PET掃描及腦活檢之腦成像指示，在任何明顯的CNS表現之前(FNE發病前10年)均存在腦TTR類澱粉蛋白沉積。在玻璃體混濁之前，在89%的V30M TTR-FAP患者之結膜血管壁中發現了類澱粉蛋白沉積。疾病發作後15年在40%的V30M TTR-FAP患者中，20年在70%的患者中，並且25年在80%以上的患者中皆存在類澱粉蛋白於虹膜及水晶體前囊上之沉積。自1993年以來，肝臟移植(LT)(其中產生產類澱粉蛋白突變體TTR蛋白的肝臟經產生野生型TTR的肝臟替代)，基因療法之未成熟形式，係ATTR-FAP之唯一治療選項。LT後V30M TTR變異體患者之10年患者存活率為79%。在LT後的前6個月期間，在42%的個體中觀察到感覺神經病變之臨床改善。然而，LT並不防止局部合成之突變體-TTR類澱粉蛋白於眼及腦中沉積。在LT ATTR-FAP患者之玻璃狀液及腦中發現了變異體TTR類澱粉蛋白沉積。在有或沒有LT治療之情況下，所有眼部表現之盛行率均隨著疾病持續時間而增加。青光眼及玻璃體混濁的盛行率在25年時高達25%。實際上，與非移植患者相比，在經肝臟移植之患者中觀察到於虹膜上、於水晶體前囊上、且於玻璃體中之類澱粉蛋白沉積以及扇形虹膜之顯著較高的盛行率。此外，高達31%的LT後V30M ATTR-FAP患者將在疾病發作後10至15年出現局灶性CNS表現。腦類澱粉蛋白沉積及FNE之頻率隨著LT後疾病持續時間而增加。他法米迪(tafamidis)係一種抑制TTR解離、錯誤摺疊、及聚集的小分子TTR穩定劑，已在美國、歐盟、日本、及巴西以及其他37個國家被批准用於治療ATTR-FAP及ATTR-FAC。該藥物耐受性良好，且治療與周邊神經損傷進展之顯著延遲有關。與疾病之自然時程相比，他法米迪治療顯著增加存活期。在一項檢查來自11個場地(在6個國家中)的臨床資料進行之調查中，以他法米迪或LT治療之V30M ATTR患者繼續出現眼部症狀、玻璃體混濁、及青光眼。此外，在Ala36Pro TTR患者中，他法米迪未能使眼軟腦膜性類澱粉變性病之進展停止。他法米迪之腦及眼睛穿透率不足以阻止眼睛及CNS中之TTR聚集。儘管CSF及眼睛中之TTR濃度比血漿中低得多(CSF中0.4-2.8 mg/dL，眼睛中0.6 mg/dL，相對於血漿中16-35 mg/dL)，但是目前經他法米迪治療之FAP患者之CSF及玻璃體中之他法米迪水準分別僅為血漿中之水準之2%及0.5%，導致他法米迪/TTR化學計量比低：玻璃體及CSF中≤1相對於血漿中2.4。類似地，儘管在治療周邊疾病方面很有前景，但目前調配之針對TTR的siRNA (Alnylam)及ASO (Ionis)不能穿透眼睛或腦，使得它們在治療TTR類澱粉變性病之腦及眼部組成部分方面無效。因此，即使在ATTR-FAP及ATTR-FAC之治療管理方面取得了相當大的進展，ATTR之眼部及CNS表現仍代表重大的未滿足的醫療需求，特別是當考慮到接受有效使周邊疾病進展停止的當前治療或處於開發中的治療之此類患者之存活期延長之前景時。有可能的是，隨著存活期延長，大部分ATTR患者中可能出現嚴重的眼部疾病及CNS表現。
本文提供了用於使轉甲狀腺素蛋白錯誤摺疊穩定的化合物、組合物、及方法。在一個實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之化合物具有式I。在另一實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之化合物具有式II。
本文亦提供了治療由轉甲狀腺素蛋白錯誤摺疊所致之疾病及病症的方法，其藉由投與本文所提供之化合物或組合物來進行。進一步提供了治療由轉甲狀腺素蛋白類澱粉變性病所致之疾病或病症的方法，其藉由投與本文所提供之化合物或組合物來進行。在其他實施例中，本文提供一種抑制及預防眼睛或CNS中之轉甲狀腺素蛋白聚集及/或類澱粉蛋白形成的方法，其藉由投與本文所提供之化合物或組合物來進行。在另一實施例中，本文提供一種治療周邊轉甲狀腺素蛋白類澱粉變性病或者眼部或腦類澱粉血管病變的方法，其藉由投與本文所提供之化合物或組合物來進行。在其他實施例中，本文提供一種治療家族性類澱粉多發性神經病變、家族性類澱粉心肌病變、TTR眼軟腦膜性類澱粉變性病、或老年全身性類澱粉變性病的方法，其藉由投與本文所提供之化合物或組合物來進行。
相關申請案
本申請案主張2021年7月28日提出申請之美國臨時申請案第63/203,691號之優先權，該案之內容以引用之方式整體併入本文。 I.   定義
本文所用之縮寫具有其在化學及生物領域內習知之含義。
在部分係藉由其自左至右書寫之習知化學式來指定之情況下，其同樣涵蓋由自右至左書寫結構而得到之化學上相同的部分，例如-CH 2O-等價於-OCH 2-。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」意謂直鏈(亦即，非支鏈)或支鏈飽和烴基，其可包括二價及一價基團，具有指定碳原子數(亦即C 1-C 10意謂一至十個碳)。烷基之實例包括但不限於：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基之基團；例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物及異構物；及其類似者。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烯基」意謂具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈(亦即，非支鏈)或支鏈烴基，其可包括二價及一價基團，具有指定碳原子數(亦即C 1-C 10意謂一至十個碳)。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl)(亦即，乙烯基(ethenyl))、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、以及高級同系物及異構物。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「炔基」意謂具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈(亦即，非支鏈)或支鏈烴基，其可包括二價及一價基團，具有指定碳原子數(亦即C 1-C 10意謂一至十個碳)。炔基之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基、以及高級同系物及異構物。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷基」意謂衍生自烷基的二價基團，如藉由但不限於-CH 2CH 2CH 2CH 2-所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，包括具有10或更少個碳原子之彼等基團。「低級烷基」或「低級伸烷基」係較短鏈的烷基或伸烷基，一般具有八或更少個碳原子。
術語「烷氧基」、「烷胺基」、及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且指代分別經由氧原子、胺基、或硫原子連接至分子之其餘部分的彼等烷基。
除非另外說明，否則單獨或與另一術語組合的術語「雜烷基」意謂穩定的直鏈或支鏈烴基、或環烴基、或其組合，其由說明數目的碳原子及選自由O、N、P、Si、及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可具有烷基取代基以滿足化合價及/或可視情況經四級化。雜原子O、N、P、及S、及Si可放置於雜烷基之任何內部位置或烷基連接至分子之其餘部分的位置。實例包括但不限於-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、O-CH 3、-O-CH 2-CH 3、及-CN。至多兩個雜原子可為連續的，諸如像-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。類似地，單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸雜烷基」意謂衍生自雜烷基的二價基團，如藉由但不限於-CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2-及-CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-所例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據鏈末端之一或兩者(例如，伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基、及其類似者)。此外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基，連接基之式的書寫方向不隱含連接基之取向。例如，式-C(O) 2R'-表示-C(O) 2R'-及-R'C(O) 2-二者。如上文所述，如本文所用之雜烷基包括透過雜原子連接至分子之其餘部分的彼等基團，諸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R ''、-OR'、-SR'、及/或-SO 2R'。在描述「雜烷基」，隨後描述特定雜烷基，諸如-NR'R ''或其類似者之情況下，應理解術語雜烷基及-NR'R''不為多餘的或相互排斥。相反，描述特定雜烷基以增加清晰度。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除特定的雜烷基，諸如-NR'R ''或其類似者。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合的術語「環烷基」及「雜環烷基」分別表示「烷基」及「雜烷基」之環狀形式，包括雙環、三環、及橋聯雙環基團。此外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環連接至分子之其餘部分的位置。環烷基之實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降莰基、雙環[2.2.2]辛基、及其類似者。雜環烷基之實例包括但不限於1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛基或2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、及其類似者。
除非另外說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵基」意謂氟、氯、溴、或碘原子。此外，諸如「鹵烷基」之術語意謂包括單鹵烷基及多鹵烷基。例如，術語「鹵基(C 1-C 4)烷基」意謂包括但不限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、及其類似者。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多不飽和芳族烴取代基，其可為單環或者稠合在一起或共價連接的多環(在一個實施例中，1至3個環)。術語「雜芳基」係指在環中含有一至四個選自N、O、及S的雜原子的芳基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級化。雜芳基可透過碳或雜原子連接至分子之其餘部分。芳基及雜芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、及6-喹啉基。芳基及雜芳基環系之取代基部分可選自本文所述之可接受之取代基部分之群。術語「雜芳基鎓(heteroarylium)」係指在一或多個雜原子上帶正電荷的雜芳基。
如本文所用，術語「側氧基」意謂與碳原子雙鍵鍵合的氧原子。
上文術語中之各者(例如，「烷基」、「雜烷基」、「芳基」、及「雜芳基」)意謂包括所指示之基團之經取代及未經取代之形式。下文提供了各類型基團之取代基部分之非限制性實例。
在一個實施例中，烷基、雜烷基、伸烷基、烯基、伸雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、及雜環烯基之取代基部分選自氘、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、鹵基、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O) 2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R"、-NRSO 2R'、-CN、及-NO 2，數目範圍為零至此類基團中之氫原子數。在一個實施例中，環烷基、雜環烷基、環烯基、及雜環烯基之取代基部分亦包括經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之烯基、及經取代及未經取代之炔基。在一個實施例中，R'、R"、R"'、及R""各自獨立地為氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如，經1-3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。當本文所提供之化合物包括多於一個R基團時，例如，當存在此等基團中之多於一者時，各R基團獨立地選擇為各R'、R"、R'"、及R""基團。當R'及R"連接至同一氮原子時，它們可與該氮原子組合以形成4員、5員、6員、或7員環。例如，-NR'R"意謂包括但不限於1-吡咯啶基及4-嗎啉基。自上文對取代基部分的討論，熟習此項技術者應理解，術語「烷基」意謂包括以下基團，該等基團包括與除氫基團之外的基團結合的碳原子，諸如鹵烷基(例如，-CF 3及-CH 2CF 3)及醯基(例如，-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2OCH 3、及其類似者)。
在一個實施例中，芳基及雜芳基之取代基部分選自氘、鹵基、經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之烯基、及經取代及未經取代之炔基、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O) 2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R"、-NRSO 2R'、-CN、及-NO 2、-R'、-N 3、-CH(Ph) 2、氟(C 1-C 4)烷氧基、及氟(C 1-C 4)烷基，數目範圍為零至芳族環系上之總氫數；且其中，在一個實施例中，R'、R"、R"'、及R""獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜芳基。當本文所提供之化合物包括多於一個R基團時，例如，當存在此等基團中之多於一者時，各R基團獨立地選擇為各R'、R"、R'"、及R""基團。
芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基部分可視情況形成式-Q'-C(O)-(CRR') q-Q''-之環，其中Q'及Q''獨立地為-NR-、-O-、-CRR'-、或單鍵，且q為0至3之整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基部分可視情況經式-A-(CH 2) r-B-之取代基替代，其中A及B獨立地為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR'-、或單鍵，且r為1至4之整數。如此形成之新環之單鍵之一可視情況經雙鍵替代。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基部分可視情況經式-(CRR') s-X'-(C''R''') d-之取代基替代，其中s及d獨立地為0至3之整數，且X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、或-S(O) 2NR'-。在一個實施例中，取代基部分R、R'、R"、及R'"獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜芳基。
如本文所用，術語「雜原子」或「環雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、及矽(Si)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指根據本文所提供之組合物上發現的特定取代基部分，用熟習此項技術者已知的相對無毒的酸或鹼製備之本文所提供之化合物之鹽。當本文所提供之化合物含有相對酸性的官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要鹼(純鹼或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當本文所提供之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要酸(純酸或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或磷酸、及其類似者；以及衍生自相對無毒的有機酸之鹽，有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、及其類似者。亦包括胺基酸之鹽諸如精胺酸鹽及其類似者，以及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者之鹽(參見例如，Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本文所提供之某些化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽的鹼性及酸性官能基二者。
在一個實施例中，本文所提供之化合物之中性形式係藉由使鹽與鹼或酸接觸並以熟習此項技術者已知的習知方式分離親體化合物來再生。
如本文所用，前藥係在體內投與後藉由一或多個步驟或過程在生理條件下代謝或以其他方式經歷化學變化或者以其他方式轉化為化合物之生物學、醫藥學、或治療活性形式的化合物。此外，前藥可在離體環境中藉由化學或生化方法轉化為化合物之生物學、醫藥學、或治療活性形式。例如，前藥可在放置於具有合適的酶或化學試劑之經皮貼片儲集層中時轉化為本發明之化合物。
本文所提供之某些化合物可以未溶合形式以及溶合形式，包括水合形式存在。一般而言，溶合形式等價於未溶合形式且涵蓋在本揭露之範疇內。本文所提供之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有實體形式關於本文所涵蓋之用途皆等價且意欲處於本揭露之範疇內。
本文所提供之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、及單獨異構物皆涵蓋在本揭露之範疇內。本文所提供之化合物不包括此項技術中已知為太不穩定以致於無法合成及/或分離的化合物。
本文所提供之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素(諸如像氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C))進行放射性標記。本文所提供之化合物之所有同位素變化形式，無論是否具有放射性，皆涵蓋在本揭露之範疇內。
在一些實施例中，各經取代之芳基及/或雜環烷基經取代基、大小有限的取代基、或低級取代基取代。如本文所用，「取代基」意謂選自以下部分的基團： -OH、-NH 2、-SH、-CN、-CF 3、側氧基、鹵基、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基，其經至少一個選自以下之取代基取代： (i)  側氧基、-OH、-NH 2、-SH、-CN、-CF 3、鹵基、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 (ii) 烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基，其經至少一個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基、-OH、-NH 2、-SH、-CN、-CF 3、鹵基、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及 (b) 烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其經至少一個選自側氧基、-OH、-NH 2、-SH、-CN、-CF 3、鹵基、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、及未經取代之雜芳基之取代基取代。
如本文所用之「大小有限的取代基(size-limited substituent)」或「大小有限的取代基(size-limited substituent group)」意謂選自上文針對「取代基」所述之全部取代基的基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C 1-C 20烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2員至20員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C 4-C 8環烷基，且各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之4員至8員雜環烷基。
如本文所用之「低級取代基(lower substituent)」或「低級取代基(lower substituent group)」意謂選自上文針對「取代基」所述之全部取代基的基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C 1-C 8烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2員至8員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C 5-C 7環烷基，且各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之5員至7員雜環烷基。
術語「治療」係指成功治療或改善損傷、病理狀況、或疾患之一或多種症狀之任何標記，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之緩解；緩和；減輕症狀或者使得損傷、病理狀況、或疾患更為患者所耐受；退化或衰弱速率減慢；使得退化終點衰弱程度較小；改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神測驗、及/或精神狀況評估之結果。例如，在一個實施例中，本文所提供之方法藉由降低意識或認知障礙之發生率成功地治療了患者之譫妄。
實心及虛線楔形鍵指示如此項技術中慣用的立體化學。「波浪形」鍵(亦即，「
Figure 02_image005
」)指示R-立體化學或S-立體化學。 II. 化合物及組合物
在一個實施例中，本文提供一種用於在本文所提供之組合物及方法中使用之化合物，其具有式I：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 02_image008
； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1-2之整數； p為0-3之整數； Ar 1為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、烷基、鹵烷基、-(CR 10R 11) qOR 9、-(CR 10R 11) qNR 7R 8、或-(CR 10R 11) qSH取代； q為0-6之整數； R 1-R 8選自(i)-(viii)： (i)     R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或-(CH 2) mOR 9；其中m為1-3之整數；或 (ii)    R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii)   R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 4及R 6-R 8選擇如上；或 (iv)   R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (v)    R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (vi)   R 3及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2、R 4、及R 6-R 8選擇如上；或 (vii)  R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (viii) R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上； R 9為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且 R 10及R 11各自獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 9。
在另一實施例中，用於在組合物及方法中使用之本文所提供之式I化合物為以下化合物，其中：
Figure 02_image010
； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、烷基、鹵烷基、-(CR 10R 11) qOR 9、-(CR 10R 11) qNR 7R 8、或-(CR 10R 11) qSH取代； q為0-6之整數； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)  R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii) R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv) R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)  R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi) R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上； R 9為H或烷基；且 R 10及R 11各自獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 9。
在另一實施例中，用於在組合物及方法中使用之本文所提供之式I化合物為以下化合物，其中：
Figure 02_image012
； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、或鹵烷基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv) R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)  R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi) R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
在另一實施例中，用於在組合物及方法中使用之本文所提供之式I化合物為以下化合物，其中：
Figure 02_image014
； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)  R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii) R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv) R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)  R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi) R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
在另一實施例中，用於在組合物及方法中使用之本文所提供之式I化合物為以下化合物，其中：
Figure 02_image016
； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)  R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii) R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員碳環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv) R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)  R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi) R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
在另一實施例中，式I中之X 1為O。在另一實施例中，式I中之X 1為NR 5。
在另一實施例中，式I中之X 2為H。在另一實施例中，式I中之X 2為鹵基。在另一實施例中，式I中之X 2為F。在另一實施例中，式I中之X 2為雜芳基。在另一實施例中，式I中之X 2為咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或嗒嗪基。在另一實施例中，式I中之X 2為2-咪唑基或4-咪唑基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基、2-吡嗪基、或3-嗒嗪基。在另一實施例中，式I中之X 2為CN。在另一實施例中，式I中之X 2為OR 6。在另一實施例中，式I中之X 2為OH或OCH 3。在另一實施例中，式I中之X 2為NR 7R 8。在另一實施例中，式I中之X 2為NHMe或NMe 2。
在另一實施例中，式I中之p為0。在另一實施例中，式I中之p為1。在另一實施例中，式I中之p為2。在另一實施例中，式I中之p為3。
在另一實施例中，式I中之Ar 1為視情況經鹵基取代之苯基。在另一實施例中，式I中之Ar 1為經1-2個鹵基取代之苯基。在另一實施例中，式I中之Ar 1為二氯苯基。在另一實施例中，式I中之Ar 1為3,5-二氯苯基。
在另一實施例中，式I中之R 1為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 1為H、甲基、或乙基。在另一實施例中，式I中之R 1為H。
在另一實施例中，式I中之R 2為H。
在另一實施例中，式I中之R 3為H、鹵基、或烷基。在另一實施例中，式I中之R 3為H、F、或甲基。在另一實施例中，式I中之R 3為H。
在另一實施例中，式I中之R 4為H、鹵基、或烷基。在另一實施例中，式I中之R 4為H、F、或甲基。在另一實施例中，式I中之R 4為H。
在另一實施例中，式I中之R 5為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 5為H或甲基。在另一實施例中，式I中之R 5為H。
在另一實施例中，式I中之R 6為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 6為H或甲基。在另一實施例中，式I中之R 6為H。
在另一實施例中，式I中之R 7為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 7為H或甲基。在另一實施例中，式I中之R 7為H。在另一實施例中，式I中之R 7為甲基。
在另一實施例中，式I中之R 8為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 8為H或甲基。在另一實施例中，式I中之R 8為H。在另一實施例中，式I中之R 8為甲基。
在另一實施例中，式I中之R 9為H或烷基。在另一實施例中，式I中之R 9為H或甲基。在另一實施例中，式I中之R 9為H。在另一實施例中，式I中之R 9為甲基。
在另一實施例中，式I中之R 10及R 11各自獨立地為H、烷基、或OR 9。在另一實施例中，式I中之R 10及R 11各自獨立地為H、甲基、或OH。在另一實施例中，式I中之R 10及R 11各自獨立地為H或甲基。
在另一實施例中，式I中之R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員碳環。在另一實施例中，式I中之R 1及R 3一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基。
在另一實施例中，式I中之R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。在另一實施例中，式I中之R 1及R 5一起形成視情況經取代之伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基。在另一實施例中，式I中之R 1及R 5一起形成伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基，其各自視情況經OH、鹵基、羥烷基、烷基、全氟烷基、螺環烷基、或稠合環烷基取代。在另一實施例中，式I中之R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基，其各自視情況經OH、F、CH 2OH、甲基、CF 3、螺環戊基、螺環丁基、或稠合環丙基取代。在另一實施例中，式I中之R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基。在另一實施例中，式I中之R 1及R 5一起形成伸丁基。
在另一實施例中，式I中之R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。在另一實施例中，式I中之R 1及R 7一起形成視情況經取代之亞甲基、伸乙基、或伸丙基。在另一實施例中，式I中之R 1及R 7一起形成亞甲基、伸乙基、伸丙基、-CH 2C(O)-、或-CH 2CF 2-。在另一實施例中，式I中之R 1及R 7一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基。在另一實施例中，式I中之R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基。在另一實施例中，式I中之R 1及R 7一起形成伸乙基。
在另一實施例中，式I中之R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。在另一實施例中，式I中之R 1及R 6一起形成亞甲基或伸乙基。
在另一實施例中，式I中之R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。在另一實施例中，式I中之R 3及R 8一起形成伸丙基或伸丁基。
在另一實施例中，式I中之R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。在另一實施例中，式I中之R 5及R 7一起形成伸乙基。
在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為O；X 2為NR 7R 8；R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；R 8獨立地為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或-(CH 2) mOR 9，其中m為1-3之整數；n為1且p為2。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成視情況經取代之伸乙基或伸丙基；R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 8獨立地為H或烷基；n為1且p為2。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基；R 2為H或甲基；R 3及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 8為H、烷基、或鹵烷基；n為1且p為2。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基；R 2為甲基；R 3及R 4各自獨立地為H；R 8為乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟-1-乙基、或2,2-二氟-1-乙基；n為1且p為2。
在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；n為1且p為0。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5一起形成視情況經取代之伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基；R 2獨立地為H、鹵基、或烷基；n為1且p為0。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基，其各自視情況經OH、F、CH 2OH、甲基、CF 3、螺環戊基、螺環丁基、或稠合環丙基取代；R 2為H；n為1且p為0。
在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；R 5為H或烷基；n為1且p為1。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基；R 2及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 5為H或烷基；n為1且p為1。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成視情況經OH取代之伸丙基；R 2及R 4各自獨立地為H或甲基；R 5為H；n為1且p為1。在另一實施例中，式I化合物為以下化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成視情況經OH取代之伸丙基；R 2、R 4、及R 5各自為H；n為1且p為1。
在另一實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之本文所提供之化合物具有式II：
Figure 02_image003
II 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 02_image019
； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 30、CN、COOH、CONR 31R 32、烷基、鹵烷基、-(CR 33R 34) qOR 30、-(CR 33R 34) qNR 31R 32、或-(CR 33R 34) qSH、或CF 3取代； q為0-6之整數； R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且 R 33及R 34獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 30。
在另一實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之本文所提供之化合物具有式II，其中：
Figure 02_image021
； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基、OR 30、CN、COOH、CONR 31R 32、或鹵烷基取代； R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
在另一實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之本文所提供之化合物具有式II，其中：
Figure 02_image023
； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基取代；且 R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
在另一實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之本文所提供之化合物具有式II，其中：
Figure 02_image025
； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基取代；且 R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
在另一實施例中，式II中之X 11為O。在另一實施例中，式II中之X 11為NR 26。在另一實施例中，式II中之X 11為NH。
在另一實施例中，由X 12-X 16形成之環為以下之一：
Figure 02_image027
。
在另一實施例中，式II中之X 12為N。在另一實施例中，式II中之X 12為C。
在另一實施例中，式II中之X 13為C或N。在另一實施例中，式II中之X 13為C。在另一實施例中，式II中之X 13為N。
在另一實施例中，式II中之X 14為CR 29或N。在另一實施例中，式II中之X 14為CH或N。在另一實施例中，式II中之X 14為CR 29。在另一實施例中，式II中之X 14為CH。在另一實施例中，式II中之X 14為N。
在另一實施例中，式II中之X 15為CR 28。在另一實施例中，式II中之X 15為CH或N。在另一實施例中，式II中之X 15為CH。在另一實施例中，式II中之X 15為N。
在另一實施例中，式II中之X 16為CR 25。在另一實施例中，式II中之X 16為CH、CMe、或NH。在另一實施例中，式II中之X 16為CH。在另一實施例中，式II中之X 16為CMe。在另一實施例中，式II中之X 16為NR 26。在另一實施例中，式II中之X 16為NH。
在另一實施例中，式II中之R 35及R 36獨立地為H或視情況經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 35及R 36獨立地為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 35及R 36為H。在另一實施例中，式II中之R 35及R 36獨立地為H或甲基。
在另一實施例中，式II中之t為2或3，且式II中之y為0或1。在另一實施例中，式II中之t為1，且式II中之y為1。在另一實施例中，式II中之t為2，且式II中之y為0或1。在另一實施例中，式II中之t為2，且式II中之y為1。在另一實施例中，式II中之t為2，且式II中之y為0。
在另一實施例中，式II中之Ar 11為苯基，其視情況經鹵基取代。在另一實施例中，式II中之Ar 11為苯基，其視情況經氯基取代。在另一實施例中，式II中之Ar 11為二氯苯基。在另一實施例中，式II中之Ar 11為3,5-二氯苯基。
在另一實施例中，式II中之R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H或視情況經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、及R 28各自獨立地為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、及R 28各自獨立地為H或甲基。在另一實施例中，式II中之R 21、R 22、R 23、及R 24各自獨立地為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 21、R 22、R 23、及R 24各自為H。在另一實施例中，式II中之R 25、R 28、R 29、R 35、及R 36獨立地為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，式II中之R 25、R 28、R 29、R 35、及R 36獨立地為H或甲基。在另一實施例中，式II中之R 26及R 27各自為H。在另一實施例中，R 30為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，R 30為H或甲基。在另一實施例中，R 31及R 32獨立地為H或未經取代之烷基。在另一實施例中，R 31及R 32獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，式I或II化合物具有結構：
Figure 02_image029
Ia，
Figure 02_image031
IIa。
在一些實施例中，用於在本文所提供之組合物及方法中使用之本文所提供之化合物選自表1中之化合物。 表 1
化合物編號 結構
1
Figure 02_image033
2
Figure 02_image035
3
Figure 02_image037
4
Figure 02_image039
5
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6
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7
Figure 02_image045
8
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9
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10
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11
Figure 02_image053
12
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13
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14
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15
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16
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18
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19
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20
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21
Figure 02_image073
22
Figure 02_image075
23
Figure 02_image077
24
Figure 02_image079
25
Figure 02_image081
26
Figure 02_image083
27
Figure 02_image085
28
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29
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30
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31
Figure 02_image093
32
Figure 02_image095
33
Figure 02_image097
34
Figure 02_image099
35
Figure 02_image101
36
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37
Figure 02_image105
38
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39
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40
Figure 02_image111
41
Figure 02_image113
42
Figure 02_image115
43
Figure 02_image117
對掌性但鏡像異構物未確定-鏡像異構物1
44
Figure 02_image117
對掌性但鏡像異構物未確定-鏡像異構物2
45
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46
Figure 02_image122
47
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48
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49
Figure 02_image128
50
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51
Figure 02_image132
52
Figure 02_image134
53
Figure 02_image136
54
Figure 02_image138
55
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56
Figure 02_image142
57
Figure 02_image144
58
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59
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60
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61
Figure 02_image152
62
Figure 02_image154
63
Figure 02_image156
64
Figure 02_image158
65
Figure 02_image160
66
Figure 02_image162
67
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68
Figure 02_image166
69
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70
Figure 02_image170
71
Figure 02_image172
72
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73
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74
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75
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76
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77
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78
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79
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80
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81
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82
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83
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84
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86
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87
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88
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89
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90
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91
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93
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94
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96
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100
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101
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102
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103
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104
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105
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108
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111
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112
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114
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115
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122
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123
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124
Figure 02_image278
125
Figure 02_image280
126
Figure 02_image282
III. 化合物之合成
本文所提供之化合物可使用熟習此項技術者熟知的標準技術進行製備。例如，化合物可藉由熟習此項技術者熟知的標準偶合方法(例如，DCC、DMAP)來製備：
Figure 02_image284
替代地，化合物可藉由在熟習此項技術者熟知的標準條件(例如，DIPEA、DMAP)下使醯氯與醇或胺反應來製備：
Figure 02_image286
Figure 02_image288
本文所提供之化合物亦可藉由在熟習此項技術者熟知的標準條件下環化對應的α-羥基醯胺來製備：
Figure 02_image290
IV. 使用方法
本文所提供之化合物可用於治療轉甲狀腺素蛋白類澱粉病。不受任何理論的束縛，化合物之作用在於藉由穩定天然四聚體TTR結構來抑制及預防TTR聚集及/或類澱粉蛋白形成，因此預防四聚體TTR解離及TTR類澱粉蛋白原纖維在TTR類澱粉疾病之所有相關組織中沉積。轉甲狀腺素蛋白類澱粉病可為例如家族性類澱粉多發性神經病變(ATTR-FAP)、家族性類澱粉心肌病變(ATTR-FAC)、老年全身性類澱粉變性病、及TTR眼軟腦膜性類澱粉變性病(ATTR-OLMA)。
腦及眼睛滲透良好的TTR穩定劑之前藥應作為口服藥物，藉由腸胃外、靜脈內、或其他可注射遞送，或藉由局部遞送(諸如外用眼睛或鼻內遞送)來滿足當前未滿足的醫療需求(眼部及腦類澱粉血管病變)。經證明對治療周邊TTR類澱粉變性病具有臨床功效的兩種TTR穩定劑他法米迪及待福索(diflunisal)為腦及眼睛滲透非常差的藥物。本文所提供之化合物藉由全身投與改善了腦滲透並在腦中遞送水準增加的TTR穩定劑。因為血腦障壁(BBB)、血CSF障壁(BCSFB)、及血眼障壁(BOB)之微觀結構類似，所以此項技術中認識到，一個部位可用作其他部位之藥物動力學代替物。因此，熟習此項技術者期望還滲透眼睛的腦滲透化合物。
本文所述之化合物亦可局部遞送至眼睛或藉由鼻內遞送來遞送。
本文所述之化合物可用於治療ATTR患者中之患有TTR眼軟腦膜性類澱粉變性病的人類患者，包括但不限於ATTR-OLMA及ATTR-FAP患者。
組合療法可包括但不限於肝臟移植、TTR穩定劑諸如他法米迪、敲低療法諸如抗TTR siRNA及反義(patisiran及inotersen)。 V.  治療疾病之方法
在另一實施例中，提供了一種治療患有周邊TTR類澱粉變性病之個體的方法。該方法包括向患有周邊TTR類澱粉變性病之個體投與有效量的式I或II化合物。在本文所揭示之方法之實踐中所考慮之疾病包括家族性類澱粉多發性神經病變(ATTR-FAP)、家族性類澱粉心肌病變(ATTR-FAC)、老年全身性類澱粉變性病、及ATTR患者之與TTR眼軟腦膜性類澱粉變性病有關的疾病，包括但不限於ATTR-OLMA及ATTR-FAP患者。 VI. 醫藥組合物
在另一實施例中，本文提供了醫藥組合物。醫藥組合物包括醫藥學上可接受之賦形劑及本文所提供之化合物(例如，式I或II)。
本文所提供之醫藥組合物通常用於使用TTR穩定劑療法治療病症或疾患。
在一示範性實施例中，醫藥組合物包括1 μg至2000 mg本文所揭示之化合物，例如，1 μg至1 mg、1 mg至10 mg、1 mg至100 mg、1 mg至1000 mg、1 mg至1500 mg、或甚至1 mg至2000 mg。 A.  調配物
本文所提供之化合物可以多種口服、腸胃外、及外用劑型進行調配及投與。口服製劑包括適合於由患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣錠、膠囊、液體、菱形錠、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液等。本文所提供之化合物亦可藉由注射投與，即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、或腹膜內投與。同樣，本文所提供之化合物可藉由吸入投與，例如鼻內投與。此外，本文所提供之化合物可經皮投與。本文所提供之化合物亦可藉由眼內、陰道內、及直腸內途徑投與，包括栓劑、吸入、散劑、及氣霧劑調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。因此，本文所提供之醫藥組合物可適用於口服投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以錠劑之形式。此外，本文提供了醫藥組合物，其包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑以及本文所提供之化合物或本文所提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
對於自本文所提供之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑、及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑、或封裝材料。在科學及專利文獻中描述了調配及投與技術之細節，參見例如最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑為呈與細粉狀本文所提供之化合物之混合物的細粉狀固體。在錠劑中，本文所提供之化合物與具有必要的黏合性質之載劑以合適的比例混合且壓縮成所要形狀及大小。
散劑及錠劑較佳含有5%或10%至70%的本文所提供之化合物。合適的載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂、及其類似者。術語「製劑」意欲包括本文所提供之化合物與作為載劑之封裝材料的調配物，從而提供膠囊，其中有或沒有其他載劑之本文所提供之化合物被一種載劑包圍，由此與其締合。類似地，包括扁囊劑及菱形錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑、及菱形錠可用作合適於口服投與之固體劑型。
合適的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；來自玉米、小麥、大米、馬鈴薯、或其他植物的澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯樹膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋白。需要時，可添加崩解劑或溶解化劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸、或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣錠芯具有合適的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、漆溶液、及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中以用於產品鑑別或表現本文所提供之化合物之量(亦即，劑量)。本文所提供之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之推入配合型膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊來口服使用。推入配合型膠囊可含有式I或II化合物與填充劑或黏合劑諸如乳糖或澱粉、潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂、及視情況使用之穩定劑之混合物。在軟質膠囊中，化合物可在有或沒有穩定劑之情況下溶解或懸浮於合適的液體諸如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇中。
對於製備栓劑，首先將低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物熔化，且如藉由攪拌，將活性組分均勻地分散於其中。然後將經熔化之均質混合物傾入便利大小之模具中，使其冷卻且由此使其固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液、及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於腸胃外注射，液體製劑可於聚乙二醇水溶液中調配成溶液。
合適於口服使用之水溶液可藉由將本文所提供之化合物溶解於水中並根據需要添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑、及增稠劑來製備。合適於口服使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀的本文所提供之化合物與以下一起分散於水中來製成：黏性材料，諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯樹膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷(alkylene oxide)與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及已醣醇的偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐的偏酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有：一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜、或糖精。調配物可針對滲透壓進行調整。
亦包括意欲在即將使用之前轉化為用於口服投與之液體形式製劑的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液、及乳液。此等製劑除本文所提供之化合物外，亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解化劑、及其類似者。
油性懸浮液可藉由將本文所提供之化合物懸浮於植物油(諸如，花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油)、或礦物油(諸如液體石蠟)、或此等之混合物中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬質石蠟、或鯨蠟醇。可以添加甜味劑以提供可口的口服製劑，諸如甘油、山梨醇、或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。可注射油媒劑之實例參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。本文所提供之醫藥調配物亦可為水包油乳液之形式。油相可為上文所述之植物油或礦物油或此等之混合物。合適的乳化劑包括：天然存在之樹膠，諸如阿拉伯樹膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及已醣醇酐的酯或偏酯，諸如山梨醇酐單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在糖漿及酏劑之調配物中。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、或著色劑。
本文所提供之化合物可調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、膠體、塗劑、散劑及氣霧劑形式來藉由外用途徑經皮遞送。
本文所提供之化合物亦可呈微球遞送以在體內緩慢釋放。例如，微球可經由皮內注射含藥物之微球來投與，微球在皮下緩慢釋放(參見Rao, J. Biomater Sci. Polym. 編. 7:623-645, 1995)；呈可生物降解且可注射的凝膠調配物(參見例如，Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或呈用於口服投與之微球(參見例如，Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑均可提供數週或數月的持續遞送。
本文所提供之化合物可作為鹽來提供且可與許多酸一起形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向於更易溶於係對應的游離鹼形式的水性或其他質子性溶劑中。在其他情況下，製劑可為在1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中之凍乾粉末，pH範圍為4.5至5.5，其在使用前與緩衝液合併。
在另一實施例中，本文所提供之化合物可用於腸胃外投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。用於投與之調配物通常包含本文所提供之化合物溶解於醫藥學上可接受之載劑中的溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水及林格氏溶液、等張氯化鈉。此外，無菌非揮發性油可習慣上用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單或二甘油酯之任何緩和非揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸可同樣用於製備可注射劑。此等溶液係無菌的且一般不含不期望的物質。此等調配物可藉由習知且公知之滅菌技術進行滅菌。調配物可含有接近生理條件所需之醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑、毒性調節劑例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、及其類似者。此等調配物中本文所提供之化合物之濃度可廣泛變化，且將根據所選的特定投與方式及患者之需求，主要基於流體體積、黏度、體重、及其類似者進行選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用彼等合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇之溶液。
在另一實施例中，本文所提供之化合物可藉由使用脂質體來遞送，脂質體與細胞膜融合或經胞吞，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至本文所提供之化合物之配體，該等配體結合至細胞之表面膜蛋白受體，從而導致胞吞。藉由使用脂質體，尤其在脂質體表面攜帶對於靶細胞具有特異性，或另外優先針對特定器官之配體之情況下，可集中在活體內將化合物遞送至靶細胞。(參見例如Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式中，製劑經細分成含有適量本文所提供之化合物之單位劑量。單位劑型可為包裝之製劑，該包裝含有離散量的製劑，諸如包裝之錠劑、膠囊、及在小瓶或安瓿中之散劑。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑、或菱形錠本身，或其可為呈包裝形式的適當數目的此等劑型中之任一種。
根據本文所提供之化合物之具體應用及效力，單位劑量製劑中本文所提供之化合物之量可有所不同或經調節為0.1 mg至10000 mg、更通常1.0 mg至1000 mg、最通常10 mg至500 mg。若需要，組合物亦可含有其他相容性治療劑。
在另一實施例中，本文所提供之化合物可使用奈米粒子、乳液、奈米結構化脂質載劑、脂質體、或奈米懸浮液之眼部外用投與來遞送。在另一實施例中，本文所提供之化合物可藉由使用可生物降解的植入物、不可生物降解的植入物、可生物降解的微球、奈米粒子、樹枝狀聚合物、長期或微機電系統之水凝膠進行玻璃體內投與來遞送(參見例如，Varela-Fernandez等人，Pharmaceutics 2020, 12(3):269)。在另一實施例中，本文所提供之化合物可藉由眼周、結膜下、脈絡膜上、或視網膜下注射來投與。
本文所提供之化合物可被細胞代謝，然後轉化為活性TTR穩定劑。 B.  有效劑量
本文所提供之醫藥組合物包括以治療有效量，亦即，以有效達成其預期目的之量含有本文所提供之化合物的組合物。有效用於具體應用之實際量將取決於所治療之疾患。例如，當在治療TTR相關疾患的方法中投與時，此類組合物將含有有效達成所要結果之量的本文所提供之化合物。
所投與之本文所提供之化合物之劑量及頻率(單次或多次劑量)可取決於多種因素而變化，包括投與途徑；接受者之體型、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病之症狀的性質及程度；存在其他疾病或其他健康相關問題；同時治療之種類；及由任何疾病或治療方案所致之併發症。其他治療方案或劑可與本文所提供之方法及化合物結合使用。
對於本文所提供之任何化合物，治療有效量最初可自細胞培養物檢定確定。目標濃度將為如例如使用本文所提供之方法量測之本文所提供之化合物能夠降低病毒活性的濃度。
在人類中使用之治療有效量可自動物模型確定。例如，可調配用於人類之劑量以達成發現在動物中有效之濃度。人類之劑量可藉由監測病毒抑制並上調或下調劑量來調節，如上所述。
劑量可取決於患者之需求及所採用之化合物而變化。在本揭露之上下文中，投與至患者之劑量應足以隨著時間推移而在患者中實現有益的治療反應。劑量大小亦將由任何不良副作用之存在、性質、及程度來確定。一般而言，治療係以小於本文所提供之化合物之最佳劑量的較小劑量開始。其後，劑量以較小增量增加，直到達到在此等情況下之最佳效果為止。在一個實施例中，劑量範圍為0.001%至10% w/v。在另一實施例中，劑量範圍為0.1%至5% w/v。
劑量的量及間隔可單獨地調節以提供對於所治療之特定臨床適應症有效的所投與之本文所提供之化合物之水準。此將提供與個體疾病狀態之嚴重程度相稱的治療方案。
使用本文提供之教示，可計劃不引起顯著毒性並且仍完全有效治療特定患者所展示之臨床症狀的有效預防性或治療性治療方案。此計劃應涉及藉由考慮以下因素來謹慎選擇本文所提供之化合物，諸如化合物效力、相對生物利用率、患者體重、不良副作用之存在及嚴重程度、投與模式、及選定劑之毒性概況。 VII.    實例
以下實例意謂說明本文所提供之某些實施例，但不限制本揭露之範疇。
縮寫：CDI–羰基二咪唑；DCM–二氯甲烷；DMAP–4-二甲基胺基吡啶；DMF–二甲基甲醯胺；h–小時；hr–小時；RT–室溫；TEA-三乙胺；TBAF–四正丁基氟化銨；THF–四氫呋喃；TLC–薄層層析法
以下參考文獻提供了對熟習此項技術者在製備及分析本文所提供之化合物時有用的合成及分析程序。本文所揭示之各參考文獻出於所有目的以引用之方式整體併入。 1. Polish Journal of Chemistry 1985, 59(5-6), 613-620 2 .Eur. Pat. Appl., 1229027. 3. WO 2013/119916 A2. 4. WO 2017/148964. 5. Tetrahedron Letters 1989, 39, 11, 1283-1286. 6. Journal of Organic Chemistry 2009, 74, 2, 925-928. 7. WO 2017/48528. 8. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 52, 159-172. 9. US 2019/233440.
1 H NMR 條件：儀器類型：AVANCE Ⅲ 400、或AVANCE Ⅲ 400 HD、或AVANCE NEO；探針類型；5 mm PABBO BB或5 mm CPP BBO；頻率(MHz)：400.1300；溫度(℃)：27。 LCMS 方法：
方法 1 ：儀器：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30 mm，5 µm；流動相：A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於乙腈中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0 min 5% B→0.8 min 95% B→1.2 min 95% B→1.21 min 5% B→1.55 min 5% B；流量：1.5 mL/min；管柱溫度：50℃；偵測器：PDA (220及254 nm)。離子化源：ESI。
方法 2 ：儀器：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30 mm，5 µm；流動相：A：於水中之0.025% NH 3• H 2O (v/v)，B：乙腈；梯度：0.0 min 5% B→0.8 min 95% B→1.2 min 95% B→1.21 min 5% B→1.55 min 5% B；流量：1.5 mL/min；管柱溫度：50℃；偵測器：PDA (220及254 nm)。離子化源：ESI。 HPLC 方法
方法 1 ：儀器：SHIMADZU LC-20AB；管柱：Kinetex C18 LC管柱4.6 × 50 mm，5 µm；流動相：A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於乙腈中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0 min 10% B→2.40 min 80% B→3.70 min 80% B→3.71 min 10% B→4.00 min 10% B；流量：1.5 mL/min；管柱溫度：50℃；偵測器：PDA (220 nm、及215 nm、及254 nm)。
方法 2 ：儀器：SHIMADZU LC-20AB；管柱：XBridge C18，2.1 × 50 mm，5 µm；流動相：A：於水中之0.025% NH 3• H 2O (v/v)，B：乙腈；梯度：0.0 min 10% B→4.20 min 80% B→5.30 min 80% B→5.31 min 10% B→6.00 min 10% B；流量：0.8 mL/min；管柱溫度：40℃；偵測器：PDA (220 nm、及215 nm、及254 nm)。
方法 3 ：儀器：SHIMADZU LC-20AB；管柱：XBridge C18，2.1 × 50 mm，3.5 µm；流動相：A：於水中之0.025% NH 3• H 2O (v/v)，B：乙腈；梯度：0.0 min 30% B→3.00 min 90% B→3.50 min 90% B→3.51 min 30% B→4.00 min 30% B；流量：1.2 mL/min；管柱溫度：50℃；偵測器：PDA (220 nm、及215 nm、及254 nm)。 實例1 化合物 1 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2,2- 二氟丙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image292
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至2,2-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(40 mg，0.31 mmol)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在30℃下攪拌2 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(68 mg，55.34%產率，96%純度)。
LCMS: m/z 385.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 18.8 Hz, 3H)。 實例2 化合物 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image294
步驟 1 ： N- 苯甲基 -1,1- 二氟丙 -2- 胺
向1,1-二氟丙-2-酮(1 g，10.63 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加BnNH 2(1.14 g，10.63 mmol)及NaBH(OAc) 3(6.76 g，31.89 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液(30 mL)淬滅並用EtOAc (60 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc = 30:1至20:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.0 g，51%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.29 - 7.17 (m, 5H), 5.73 - 5.44 (m, 1H), 3.81 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.32 (bs, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 1,1- 二氟丙 -2- 胺鹽酸鹽
向N-苯甲基-1,1-二氟-丙-2-胺(200 mg，1.08 mmol)於 i-PrOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg，10%純度)及HCl (0.2 mL，36%純度)。將反應混合物減壓除氣並用H 2吹掃三次。將反應混合物在H 2氣球(15 Psi)、25℃下攪拌12 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並用甲醇(10 mL x 3)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，84%產率)，其未經純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.69 (bs, 3H), 6.39 - 6.12 (m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1,1- 二氟丙 -2- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
向1,1-二氟丙-2-胺(90 mg，0.69 mmol，鹽酸鹽)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol，3當量)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物過濾並用DCM (5 mL x 3)洗滌。收集濾餅。將濾餅在無純化之情況下經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(137.15 mg，77%產率，99.6%純度)。
LCMS: m/z 418.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 6.10 - 5.82 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例3 化合物 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image296
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)添加至2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺鹽酸鹽(114 mg，0.61 mmol)及TEA (310 mg，3.06 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中並在20℃下攪拌2 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(157.49 mg，54.46%產率，96%純度)。
LCMS: m/z 438.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.25 (dt, J = 6.4, 14.8 Hz, 2H)。 實例4 化合物 4 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image298
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至NH 3• H 2O (162.60 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並在25℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾並用DCM (5 mL x 3)洗滌。將固體收集並減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(86.98 mg，92.30%產率，99.8%純度)。
LCMS: m/z 306.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (s, 3H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H) 實例5 化合物 5 ： N-( 氰基甲基 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image300
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至2-胺基乙腈(28.33 mg，0.31 umol鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌2 h。將混合物用水(30 mL)淬滅並過濾。將濾餅用DCM (5 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(49.45 mg，45.27%產率，97.0%純度)。
LCMS: m/z 346.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 3H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例6 化合物 6 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image302
向2-甲氧基乙胺(41 mg，0.55 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物自DCM (5 mL)再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(95.62 mg，56%產率，98.5%純度)。
LCMS: m/z 364.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.74 - 8.722 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.29 (s, 3H)。 實例7 化合物 7 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image304
向N',N'-二甲基乙-1,2-二胺(49 mg，0.55 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，459 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物自DCM (5 mL)再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(69.23 mg，39%產率，98.2%純度)。
LCMS: m/z 377.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 3.61 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H)。 實例8 化合物 8 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-N- 甲基苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image306
在25℃下，向N 1,N 1,N 2-三甲基乙-1,2-二胺(70 mg，0.69 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物減壓濃縮。將粗品藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-NH 2250 x 50 x 10 µm；流動相：[己烷-EtOH，中性]；B%：2%-25%，10 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(86.34 mg，48%產率，99.2%純度)。
LCMS: m/z 392.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.08 (bs, 4H), 2.73 (bs, 1H), 2.42 (bs, 6H)。 實例9 化合物 9 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image308
步驟 1 ： (2-(2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯
在25℃下，向N-(2-胺基乙基)-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(120 mg，0.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g SepaFlash®二氧化矽快速管柱，溶析液0~90% EA/石油醚梯度，在20 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，93%產率，99.7%純度)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺鹽酸鹽
在25℃下，將N-[2-[[2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基]胺基]乙基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.43 mmol)於HCl\二噁烷(4 M，5 mL)中之溶液攪拌16 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物於石油醚(10 mL)中研磨，過濾，且將固體收集並減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(155.67 mg，89%產率，99.1%純度，鹽酸鹽)。
LCMS: m/z 363.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27- 3.26 (m, 2H), 2.77 (s, 3H)。 實例10 化合物 10 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image310
在25℃下，向2-胺基丙-1-醇(52 mg，0.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示起始物質消耗，且偵測到所要物質。將懸浮液過濾，且用DCM: PE = 5:1 (10 mL x 3)洗滌濾餅。將固體減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 x 50 x 10 µm；流動相：[己烷-EtOH，中性]；B%：0%-25%，13 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(63.97 mg，38%產率，99.7%純度)。
LCMS: m/z 365.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.22 - 8.21 (m, 3H), 7.95 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例11 化合物 11 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2- 羥基丙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image312
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)添加至1-胺基丙-2-醇(38 mg，0.51 mmol)及TEA (140 mg，1.38 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，然後將混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc = 10/1至1/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(68 mg，55%產率，96%純度)。
LCMS: m/z 365.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.85 (m, 3H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例12 化合物 12 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2,2- 二氟環丙基 ) 苯并 [d]- 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image314
向2,2-二氟環丙胺(24 mg，0.18 mmol，鹽酸鹽)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (111 mg，0.86 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(50 mg，0.15 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物於DCM (5 mL)中再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(33.15 mg，55%產率，97.4%純度)。
LCMS: m/z 382.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H)。 實例13 化合物 13 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(2,2- 二氟環己基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image316
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至2,2-二氟環己胺鹽酸鹽(52.55 mg，0.31 mmol)及TEA (55 mg，1.53 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌2 h。將混合物過濾，並將濾餅用DCM (50 mL)洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(54.0 mg，41.05%產率，99%純度)。
LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H)。 實例14 化合物 14 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(3,3- 二氟環己基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image318
向3,3-二氟環己胺(95 mg，0.55 mmol，鹽酸鹽)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物過濾並用DCM (5 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並在無純化之情況下經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(158.94 mg，81%產率，99.6%純度)。
LCMS: m/z 424.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H)。 實例15 化合物 15 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(4,4- 二氟環己基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image320
將4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(57.81 mg，336.84 umol)添加至2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)及TEA (154.93 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中。將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物用水(50 mL)處理並過濾，得到濾餅，且將濾餅用DMF:DCM (v:v=1:10，100 mL)研磨，得到呈白色固體之標題化合物(93.14 mg，71.02%產率，99.3%純度)。
LCMS: m/z 425.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 4.22 - 3.88 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 2H)。 實例16 化合物 16 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image322
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至氧雜環丁烷-3-胺(34 mg，0.31 mmol，鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc = 1:1至1:5)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(50.52 mg，43%產率，94.9%純度)。
LCMS: m/z 362.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.27 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.05 - 7.89 (m, 3H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 4.80 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。 實例17 化合物 17 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image324
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至四氫呋喃-3-胺(38 mg，0.31 mmol，鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc = 1:1至1:5)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(37.49 mg，31%產率，96.7%純度)。
LCMS: m/z 376.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.99 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz 1H), 7.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (dt, J= 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 4.0, 8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H)。 實例18 化合物 18 ： N- 環丁基 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image326
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至環丁胺(22 mg，0.31 mmol)及TEA (93 mg，0.92 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌2 h。將反應混合物過濾並用DCM (5 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並在無純化之情況下經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(101.39 mg，88%產率，95.6%純度)。
LCMS: m/z 361.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H)。 實例19 化合物 19 ： N- 環戊基 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image328
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至環戊胺(26.1 mg，0.31 mmol)及TEA (93 mg，0.93 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌2 h。將混合物用水(30 mL)淬滅並過濾。將濾餅用DCM (5 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並在無純化之情況下減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(83.26 mg，70.36%產率，97.1%純度)。
LCMS: m/z 374.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H)。 實例20 化合物 20 ： N- 環丙基 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image330
向環丙胺(31 mg，0.55 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物自DCM (5 mL)再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(133.56 mg，82%產率，97.9%純度)。
LCMS: m/z 346.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H)。 實例21 化合物 21 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image332
向1-甲基吡咯啶-3-胺(55 mg，0.55 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：10%-65%，17 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(92.01 mg，51%產率，98.8%純度)。
LCMS: m/z 377.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 - 8.14 (m, 3H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.31 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H)。 實例22 化合物 22 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2- 氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image334
步驟 1 ： (1-(2- 氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
向吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.73 g，13.42 mmol)及1-氟-2-碘-乙烷(934 mg，5.37 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱且攪拌12 h。將反應混合物用水(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 200:1至60:1)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(240 mg，38%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.86 (bs, 1H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (bs, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.64 (bs, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ： 1-(2- 氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 胺鹽酸鹽
將(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(240 mg，1.03 mmol)於HCl/二噁烷(4 M，2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，粗品，鹽酸鹽)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2- 氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
在25℃下，向1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-胺(155 mg，0.92 mmol，鹽酸鹽)於DCM (6 mL)中之懸浮液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol，5當量)，然後添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：5%-30%，15 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(132.67 mg，66%產率，96.5%純度)。
LCMS: m/z 421.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17-8.16 (m, 3H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.0 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 3.00 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.93  (t, J = 4.4 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H)。 實例23 化合物 23 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image336
步驟 1 ： (1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
向吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.73 g，13.40 mmol)及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.15 g，5.36 mmol，2當量)。將反應混合物用水(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將有機層分離並用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 200:1至60:1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.0 g，粗品)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.99 - 5.69 (m, 1H), 4.84 (bs, 1H), 4.16 (bs, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ： 1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 胺鹽酸鹽
將(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1 g，4.00 mmol，1當量)於HCl/二噁烷(4 M，8 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(820 mg，粗品，鹽酸鹽)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
在25℃下，向1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-胺(154 mg，0.83 mmol)於DCM (6 mL)中之懸浮液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol)，然後添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：0%-30%，13 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(36.09 mg，18%產率，99.3%純度)。
LCMS: m/z 439.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.17 - 8.15 (m, 3H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.18 - 5.90 (m, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 1.94 - 1.92 (m, 1H)。 實例24 化合物 24 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image338
步驟 1 ： (1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
向吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(500 mg，2.68 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.73 g，13.40 mmol，2.33 mL)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.24 g，5.36 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用水(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將有機層分離並用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 200:1至60:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(450 mg，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.82 (bs, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.06 (q, J = 9.5 Hz, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.52 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 2 ： 1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 胺鹽酸鹽
將(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(200 mg，0.75 mmol)於HCl\二噁烷(4 M，2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(159 mg，粗品，鹽酸鹽)，其未經純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.54 (bs, 3H), 3.94-3.84 (m, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H)。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
在25℃下，向1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺(150 mg，0.73 mmol，鹽酸鹽)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：2%-20%，12min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(121.93 mg，57%產率，99.2%純度)。
LCMS: m/z 357.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.15 (d, J =2.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 3.01 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H), 2.57-2.53(m, 1H), 2.43(dtd,J = 4.0, 8.8, 13.2 Hz,1H), 1.90- 1.85(m, 1H)。 實例25 化合物 25 ： (2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 基 )(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image340
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至1-甲基哌嗪(30.67 mg，0.31 mmol)及TEA (100 mg，0.93 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並在25℃下攪拌2 h。將混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，DCM:MeOH = 100:1至5:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(95.41 mg，79.84%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 390.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.42 (m, 4H), 2.64 - 2.38 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)。 實例26 化合物 26 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 反式 )-3- 羥基環丁基 )- 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image342
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)添加至反式-3-胺基環丁醇(63 mg，0.51 mmol，鹽酸鹽)及TEA (233 mg，2.30 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌2 h。將混合物過濾，並將濾餅用DCM:甲醇=10:1 (50 mL)洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(50.66 mg，29.0%產率，97.8%純度)。
LCMS: m/z 377.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H)。 實例27 化合物 27 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 順式 )-3- 羥基環丁基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image344
在25℃下，向順式-3-胺基環丁醇(85.15 mg，0.69 mmol，鹽酸鹽)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (208 mg，1.61 mmol)及(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將懸浮液過濾，且用DCM:石油醚= 5:1 (30 mL)洗滌濾餅。將固體減壓濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~30%二氯甲烷/甲醇，在20 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(52.71 mg，30%產率，99.3%純度)。
LCMS: m/z 377.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H)。 實例28 化合物 28 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 順式 )-2- 羥基環戊基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image346
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至(順式)-2-胺基環戊醇(42 mg，0.31 mmol，鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物過濾，並將濾餅用DCM (10 mL)研磨，得到呈白色固體之標題化合物(72.45 mg，60%產率，99.4%純度)。
LCMS: m/z 391.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.45 (m, 2H)。 實例29 化合物 29 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 反式 )-2- 羥基環戊基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image348
將2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(0.1 g，0.31 mmol)添加至(反式)-2-胺基環戊醇(42 mg，0.31 mmol，鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮，且將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(32.55 mg，27%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 391.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 2H)。 實例30 化合物 30 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 順式 )-3- 羥基環戊基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image350
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至(順式)-3-胺基環戊醇(42 mg，0.31 mmol，鹽酸鹽)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物藉由管柱層析法(SiO 2，二氯甲烷:甲醇=10/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(71.69 mg，58%產率，96.7%純度)。
LCMS: m/z 391.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H)。 實例31 化合物 31 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 反式 )-3- 羥基環戊基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image352
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至(反式)-3-胺基環戊醇(42 mg，0.31 mmol，HCl)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物濃縮，藉由管柱層析法(SiO 2，二氯甲烷:甲醇= 10/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(102.02 mg，84%產率，98.6%純度)。
LCMS: m/z 391.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H)。 實例32 化合物 32 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 順式 )-2- 羥基環己基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image354
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至(順式)-2-胺基環己醇(46 mg，0.31 mmol，HCl)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物過濾，並將濾餅用DCM (10 mL)研磨，得到呈白色固體之標題化合物(58.52 mg，46%產率，98.4%純度)。
LCMS: m/z 405.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 2H)。 實例33 化合物 33 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N-(( 反式 )-2- 羥基環己基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image356
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至(反式)-2-胺基環己醇(35 mg，0.31 mmol)及TEA (155 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中並在25℃下攪拌16 h。將混合物過濾，並將濾餅用DCM (10 mL)研磨，得到呈白色固體之標題化合物(90.47 mg，73%產率，99.6%純度)。
LCMS: m/z 405.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 4H)。 實例34 化合物 34 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基酯
Figure 02_image358
步驟 1 ： 1- 三苯甲基 -1H- 咪唑
向咪唑(2.3 g，33.79 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DIEA (5.24 g，40.54 mmol)及TrtCl (9.42 g，33.79 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用水(100 mL)淬滅並用DCM (200 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (100 mL)中並在80℃下加熱2 h，然後冷卻至25℃。將混合物過濾並用乙酸乙酯(20 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(9.2 g，88%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.43 - 7.35 (m, 10H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H)。 步驟 2 ： 1-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
在0℃、N 2下，向1-三苯甲基咪唑(1 g，3.22 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，1.6 mL)。30 min後，添加2-甲基環氧乙烷(281 mg，4.83 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌12 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅並用DCM (60 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾，然後將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(1.0 g，84%產率)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 3 ： 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
向1-(1-三苯甲基咪唑-2-基)丙-2-醇(1 g，2.71 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加AcOH (3.15 g，52.45 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱且攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 20:1至5:1，0.1% NH 3• H 2O為添加劑)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(220 mg，32%產率，50%純度)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 步驟 4 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 基酯
向1-(1H-咪唑-2-基)丙-2-醇(174 mg，0.69 mmol，50%純度)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物自DCM (5 mL)再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(133.6 mg，69%產率，98.5%純度)。
LCMS: m/z 415.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.86 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.0 - 6.80 (m, 2H), 5.42-5.34 (m, 1H), 3.11-3.0 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例35 化合物 35 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 2-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙酯
Figure 02_image360
在25℃下，向2-(1H-咪唑-5-基)乙醇(77 mg，0.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：10%-35%，15 min)，然後藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(22.47 mg，12%產率，99.05%純度)。
LCMS: m/z 402.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J =2.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 6.97 (bs, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 實例36 化合物 36 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 2-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 乙酯
Figure 02_image362
在25℃下，向2-(1H-吡唑-3-基)乙醇(77 mg，0.69 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示起始物質消耗，偵測到所要產物物質。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：0%-20%，15 min)及製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(41.1 mg，21%產率，96.1%純度)。
LCMS: m/z 401.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。 實例37 化合物 37 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丁 -2- 基酯
Figure 02_image364
步驟 1 ： 1- 三苯甲基 -1H- 咪唑
向咪唑(2.3 g，33.79 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DIEA (5.24 g，40.54 mmol)及TrtCl (9.42 g，33.79 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。生成新的斑點。將反應混合物用水(100 mL)淬滅，用DCM (200 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (100 mL)中並在80℃下加熱2 h，然後冷卻至25℃。將混合物過濾並用EtOAc (20 mL x 3)洗滌。將濾餅收集並經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(9.2 g，88%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.43 - 7.35 (m, 10H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H)。 步驟 2 ： 1-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丁 -2- 醇
在0℃下，向1-三苯甲基咪唑(2 g，6.44 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，3.09 mL)。30 min後，添加2-乙基環氧乙烷(929 mg，12.89 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌12 h。LCMS顯示起始物質剩餘，偵測到所要物質。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)洗滌。將有機層分離並用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM: MeOH = 100: 1至30:1)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(590 mg，24%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.36 - 7.33 (m, 9H), 7.13 - 7.11 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.04 - 2.0 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 3 ： 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丁 -2- 醇
向1-(1-三苯甲基咪唑-2-基)丁-2-醇(350 mg，0.92 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (35 mg)。將懸浮液減壓除氣並用H 2吹掃三次。將反應混合物在H 2氣球(15 Psi)、25℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始物質消耗，且偵測到所要物質。將懸浮液過濾，且用MeOH (10 mL × 3)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，得到呈白色固體之粗產物。將粗產物藉由在25℃下於石油醚(30 mL)中漿化1 h來純化。將固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(0.14 g，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.96 (s, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 4 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 丁 -2- 基酯
在氮氣氣氛下，向1-(1H-咪唑-2-基)丁-2-醇(77 mg，0.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將混合物在25℃、氮氣氣氛下攪拌12 h。將懸浮液過濾，且用DCM (35 mL)洗滌濾餅。將固體真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(66.69 mg，34%產率，99.9%純度)，其未經進一步純化。
LCMS: m/z 430.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.87 (bs, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.03 - 8.01(m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 3.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例38 化合物 38 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基酯
Figure 02_image366
步驟 1 ： 5-(2- 羥基丙基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
在-65℃、N 2下，向N,N-二甲基吡唑-1-磺醯胺(1 g，5.71 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，2.74 mL)。將所得混合物在-65℃下攪拌1 h。1 h後，添加2-甲基環氧乙烷(663 mg，11.41 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至25℃並攪拌12 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(30 mL)淬滅並用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(20 mL)洗滌。將其經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc = 10:1至1:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(530 mg，39%產率，97%純度)。
LCMS: m/z 234.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 丙 -2- 醇
將5-(2-羥基丙基)-N,N-二甲基-吡唑-1-磺醯胺(500 mg，2.14 mmol)溶解於HCl/二噁烷(5 mL)中，且將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150 x 25 mm x 10 µm；流動相：(水(NH 3• H 2O)-ACN)；B%：0%-24%，10 min)來純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(110 mg，40%產率，97.9%純度)。
LCMS: m/z 127.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.40 - 12.25 (m, 1H), 7.43 (bs, 1H), 6.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6 Hz, 3H)。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 丙 -2- 基酯
向1-(1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(93 mg，0.74 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (237 mg，1.84 mmol)、DMAP (37 mg，306 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(40 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~20% R/石油醚，在80 mL/min下，R = (乙酸乙酯/乙醇= 3/1))來純化，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250 s 50 s 10 µm；流動相：[己烷-EtOH]；B%：0%-8%，13 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(15.78 mg，6%產率，97.8%純度)。
LCMS: m/z 416.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例39 化合物 39 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 2- 羥基乙酯
Figure 02_image368
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至乙-1,2-二醇(76 mg，1.22 mmol)於DCM (2 mL)及TEA (62 mg，0.61 mmol)中之溶液中，然後將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc = 2:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(73.11 mg，68%產率，99.6%純度)。
LCMS: m/z 352.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.02 (m, 2H)。 實例40 化合物 40 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基丙酯
Figure 02_image370
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至丙-1,3-二醇(70 mg，0.92 mmol)及TEA (93 mg，0.92 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法(10 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度，在60 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(80.53 mg，72%產率，99.8%純度)。
LCMS: m/z 366.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (quin, J = 6.0 Hz, 2H)。 實例41 化合物 41 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 4- 羥基丁 -2- 基酯
Figure 02_image372
步驟 1 ： 4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -2- 醇
向丁-1,3-二醇(500 mg，5.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加咪唑(567 mg，8.32 mmol)及TBSCl (1.0 g，6.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅並用45 mL二氯甲烷萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/100至10/1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(811 mg，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (s, 8H), 0.08 (s, 6H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -2- 基酯
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMAP (37 mg，0.31 mmol)、4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丁-2-醇(188 mg，0.92 mmol)、及DIEA (237 mg，1.84 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用二氯甲烷(45 mL)萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/100至10/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(288 mg，95%產率)。
LCMS: m/z 494.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -2- 基酯
向2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-甲基-丙基]酯(200 mg，0.40 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加3HF • TEA (196 mg，1.21 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB - NH2 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：0%-10%，13 min)來純化，得到粗產物，且將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至1/1)來純化。然後，將其藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(28 mg，18%產率)。
LCMS: m/z 380.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.31 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例42 化合物 42 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基丁酯
Figure 02_image374
向丁-1,3-二醇(62 mg，0.69 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (119 mg，0.92 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~32%乙酸乙酯/石油醚梯度，在80 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(49.44 mg，28%產率，99.8%純度)。
LCMS: m/z 380.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例43及實例44 化合物 43 及化合物 44 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1- 羥基丙 -2- 基酯， R 及 S 組態經分離
Figure 02_image376
步驟 1 ： 1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 醇
向丙-1,2-二醇(500 mg，6.57 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加咪唑(671 mg，9.86 mmol)及TBSCl (1.19 g，7.88 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水(20 mL)來淬滅並用二氯甲烷萃取(45 mL)。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(866 mg，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 3.78 - 3.86 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 1.13 - 1.11 (m, 3H), 0.91 - 0.90 (m, 9H), 0.09 - 0.08 (m, 1H), 0.07 (s, 5H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基酯
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DMAP (56 mg，0.46 mmol)、1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙-2-醇(175 mg，0.92 mmol)、及DIEA (178 mg，1.38 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由在25℃下添加水(10 mL)來淬滅並用二氯甲烷(45 mL)萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至20/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，26%產率，52%純度)。 LCMS: m/z 481.9 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1- 羥基丙 -2- 基酯， R 及 S 組態
向2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-甲基-乙基]酯(100 mg，0.21 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加3HF.TEA (101 mg，0.62 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由添加水(10 mL)來淬滅並用二氯甲烷萃取(45 mL)。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至2/1)來純化，得到粗產物。
將粗產物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm，10 µm)；流動相：(0.1% NH 3H 2O ETOH)；B%：60%-60%，3.6；40 min)進一步分離，得到呈白色固體之2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-羥基丙-2-基酯(經拆分但對掌性未確定)(33 mg，滯留時間= 0.382 min，43%產率，99.6%純度)及呈黃色固體之2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-羥基丙-2-基酯(經拆分但對掌性未確定)(34 mg，滯留時間= 0.533 min，45%產率，99.8%純度)。 化合物 43 ：
LCMS: m/z 366.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dquin, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 化合物 44 ：
LCMS: m/z 366.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dquin, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例45 化合物 45 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image378
步驟 1 ： 1,1,2,2,3,3,4,4,4- 九氟丁 -1- 磺酸 1,1,1- 三氟丙 -2- 基酯
在0℃下，向1,1,1-三氟丙-2-醇(680 mg，5.96 mmol)及TEA (664 mg，6.56 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺醯氟(1.98 g，6.56 mmol)。將混合物在30℃下攪拌16 h。將反應混合物減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(900 mg，粗品)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
在25℃下，將於DCM (10 mL)中之2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸吡咯啶-3-基酯(100 mg，0.27 mmol)、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酸(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)酯(525 mg，1.33 mmol，5當量)、及DIEA (343 mg，2.65 mmol)攪拌3 h。將混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(15.5 mg，95%純度)。
LCMS: m/z 472.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例46 化合物 46 ：順式 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-( 二甲基胺基 ) 環戊酯 - 鹽酸鹽
Figure 02_image380
步驟 1 ：順式 -3-( 二甲基胺基 ) 環戊醇鹽酸鹽
將順式-3-胺基環戊醇鹽酸鹽(200 mg，1.45 mmol)於HCOOH (2 mL，80%純度)及HCHO (2.18 g，72.60 mmol，2 mL)中之溶液加熱至100℃並攪拌12 h。向反應混合物中添加6M HCl (3 mL)並減壓濃縮。向殘餘物中添加3 mL EtOAc:EtOH (v:v = 3:1)並在80℃下加熱，直至混合物完全澄清，然後將溶液靜置2 h。使固體緩慢沉澱。將固體藉由過濾來收集並經減壓乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，54%產率，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.71 (bs, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.06 (quin, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.68 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H)。 步驟 2 ：順式 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-( 二甲基胺基 ) 環戊酯
向順式-3-(二甲基胺基)環戊醇鹽酸鹽(103 mg，0.62 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (237.46 mg，1.84 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 µm；流動相：(水(0.05% HCl) – ACN)；B%：29%-59%，10 min)來純化，得到呈灰色固體之標題化合物(50.55 mg，17%產率，97.9%純度，HCl)。
LCMS: m/z 418.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.74 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 3H)。 實例47 化合物 47 ：反式 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-( 二甲基胺基 ) 環戊酯 - 鹽酸鹽
Figure 02_image382
步驟 1 ：反式 -3-( 二甲基胺基 ) 環戊醇鹽酸鹽
將反式-3-胺基環戊醇(250 mg，1.82 mmol，鹽酸鹽)於HCOOH (2 mL，80%純度)及HCHO (2.73 g，91 mmol，2.50 mL)中之溶液加熱至100℃並攪拌12 h。向反應混合物中添加6 M HCl (3 mL)並減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(330 mg，鹽酸鹽)，其未經純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.63 (bs, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.70 (t, J = 4.2 Hz, 6H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。 步驟 2 ：反式 -2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 -[d] 噁唑 -6- 甲酸 3-( 二甲基胺基 ) 環戊酯
向反式-3-(二甲基胺基)環戊醇(203 mg，1.22 mmol，鹽酸鹽)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (237 mg，1.84 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 x 25 mm x 10 µm；流動相：(水(0.05% HCl) – ACN)；B%：30%-60%，10 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物鹽酸鹽(29.19 mg，11%產率，93%純度)。
LCMS: m/z 418.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H)。 實例48 化合物 48 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3,3- 二甲基環戊酯
Figure 02_image384
步驟 1 ： 3,3- 二甲基環戊醇
向3,3-二甲基環戊醇(300 mg，2.67 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(202 mg，5.35 mmol)，接著添加EtOH (0.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(300 mg，98%產率)，其未經純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.45 - 4.32 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.13 - 1.11 (m, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3,3- 二甲基環戊酯
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)添加至3,3-二甲基環戊醇(42 mg，0.38 umol)及DIPEA (198 mg，1.53 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並在20℃下攪拌12 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：0%-10%，13 min)，然後藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc:石油醚= 1:10)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(13.45 mg，10.33%產率，95.1%純度)。
LCMS: m/z 404.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。 實例49 化合物 49 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image386
步驟 1 ： 1-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向3-溴吡啶(2.72 g，17.22 mmol，3當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加吡咯啶-3-醇(500 mg，5.74 mmol)、Pd(dba) 2(330 mg，0.57 mmol)、Cs 2CO 3(3.74 g，11.48 mmol)、及Xantphos (664 mg，1.15 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 100:1至30:1)來純化，得到呈黃色油狀物之1-(3-吡啶基)吡咯啶-3-醇(210 mg，1.28 mmol，22.28%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98- 6.96 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
向1-(3-吡啶基)吡咯啶-3-醇(150 mg，0.92 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)、DMAP (56 mg，0.46 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 100:1至20:1)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(33.87 mg，16%產率，97%純度)。
LCMS: m/z 453.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H)。 實例50 化合物 50 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image388
步驟 1 ： 1-( 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向吡咯啶-3-醇(500 mg，5.74 mmol)及4-氯吡啶(1.30 g，11.48 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (2.97 g，22.96 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌12 h。偵測到所要物質。將反應混合物減壓濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由逆相快速層析法(管柱：Welch Ultimate XB C18 20-40 μm；120 A；流動相：(水(0.1% NH 3• H 2O)-ACN)；B%：5-30%，30 min)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(71 mg，7%產率，97%純度)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.26 (bs, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
向1-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-醇(71 mg，0.43 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)、DMAP (56 mg，0.46 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：5%-55%，20min)來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(38.73 mg，18%產率，99%純度)。
LCMS: m/z 453.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26-8.25 (m, 3H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 2H)。 實例51 化合物 51 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image390
步驟 1 ： 1-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在25℃下，向2-氯嘧啶(500 mg，4.37 mmol)及吡咯啶-3-醇(456 mg，5.24 mmol)於i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.13 g，8.73 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM: MeOH = 100:1至60:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(280 mg，39%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 4.8 Hz,1H), 4.94 (bs, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.56 - 3.52(m, 4H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 4.5, 8.7, 13.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
在25℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)及1-嘧啶-2-基吡咯啶-3-醇(113.82 mg，0.69 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (297 mg，2.30 mmol)及DMAP (5.61 mg，0.05 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(34.39 mg，16%產率，98.2%純度)。
LCMS: m/z 454.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 1.58 (s, 2H)。 實例52 化合物 52 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡嗪 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image392
步驟 1 ： 1-( 吡嗪 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在25℃下，向2-氯吡嗪(1 g，8.73 mmol，0.78 mL)及吡咯啶-3-醇(913 mg，10.48 mmol)於 iPrOH (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.26 g，17.46 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g SepaFlash®二氧化矽快速管柱，溶析液0~10% MeOH/DCM，在20 mL/min下)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg，55%產率，99.0%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.01 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 吡嗪 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
在25℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)及1-吡嗪-2-基吡咯啶-3-醇(190 mg，1.15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (296 mg，2.30 mmol)及DMAP (56 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g SepaFlash®二氧化矽快速管柱，溶析液0~10% MeOH/DCM，在20 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(91.19 mg，43%產率，98.0%純度)。
LCMS: m/z 454.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.97 (bs, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.78 (m, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 2H)。 實例53 化合物 53 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image394
步驟 1 ： 1-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在25℃下，向4-氯嘧啶(480 mg，4.19 mmol)及吡咯啶-3-醇(438 mg，5.03 mmol)於 iPrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.08 g，8.38 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g SepaFlash®二氧化矽快速管柱，溶析液0~10%甲醇/二氯甲烷，在20 mL/min下)來純化，得到呈棕色固體之標題化合物(469 mg，66%產率，97.6%純度)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 5H), 2.13- 2.08 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嘧啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
在25℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)及1-嘧啶-4-基吡咯啶-3-醇(202 mg，1.22 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (396 mg，3.06 mmol)及DMAP (7.48 mg，0.06 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。LCMS顯示起始物質消耗，偵測到所要物質。將懸浮液過濾，且用DCM (20 mL x 3)洗滌濾餅並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-NH2 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：0%-30%，13 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(29.60 mg，11%產率，99.2%純度)。
LCMS: m/z 455.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 1H), 6.42 (bd, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.15 - 3.74 (m, 4H), 2.51 - 2.44 (m, 2H)。 實例54 化合物 54 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嗒嗪 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image396
步驟 1 ： 1-( 嗒嗪 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向3-氯嗒嗪(300 mg，2.62 umol HCl)及DIPEA (770 mg，1.53 mmol)於 iPrOH (2 mL)中之混合物中添加吡咯啶-3-醇(260 mg，3.93 mmol)並在80℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，DCM: MeOH = 100:1至10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，76%產率)。
LCMS: m/z 166.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.40 (s, 1H), 7.23 - 6.91 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 嗒嗪 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.45 mmol)添加至1-(嗒嗪-3-基)吡咯啶-3-醇(150 mg，0.90 mmol)及TEA (140 mg，1.36 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中並在25℃下攪拌16 h。將混合物用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (10 mL x 3)萃取，將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，DCM: MeOH = 5:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(81.16 mg，37.7%產率，96.7%純度)。
LCMS: m/z 455.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H)。 實例55 化合物 55 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸八氫吲嗪 -1- 基酯
Figure 02_image398
步驟 1 ： 1- 羥基六氫吲嗪 -3(2H)- 酮
在N 2下，向3-側氧基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(2 g，10.35 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加HCl (104.85 mg，1.04 mmol，36%純度)及PtO 2(470.14 mg，2.07 mmol)。將懸浮液減壓除氣並用H 2吹掃三次。將所得混合物在H 2(50 Psi)、80℃下攪拌12 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並用EtOH (10 mL x 3)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM: MeOH = 100:1至30:1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1 g，68%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.40 - 4.05 (m, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H), 1.45 - 1.05 (m, 3H)。 步驟 2 ：八氫吲嗪 -1- 醇
在0℃下，向1-羥基六氫吲嗪-3(2H)-酮(500 mg，3.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(306 mg，8.05 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌12 h。在0℃下，用Na 2SO 4• 10 H 2O (200 mg)淬滅反應混合物。將混合物過濾，且將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(345 mg，76%產率)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸八氫吲嗪 -1- 基酯
向八氫吲嗪-1-醇(130 mg，0.92 mol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：0%-25%，20 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(13.37 mg，6%產率，96.0%純度)。
LCMS: m/z 431.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H)。 實例56 化合物 56 ： 3-(3- 苯基丙基 )-8-( 嘧啶 -2- 基 )-1,3,8- 三氮雜螺 [4.5] 癸 -2,4- 二酮
Figure 02_image400
步驟 1 ： 5- 甲氧基吡啶甲醛
在25℃下，向(5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(9.3 g，66.83 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加MnO 2(29.05 g，334.17 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將懸浮液透過矽藻土墊過濾，且用EtOAc (50 mL x 3)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(40 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~100% EtOAc/石油醚梯度，在80 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(4.6 g，50%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 138.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 5- 甲氧基吡啶甲醛肟
在25℃下，向5-甲氧基吡啶-2-甲醛(4.6 g，33.54 mmol)於乙醇(44 mL)及水(22 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(2.80 g，40.25 mmol)及乙酸鈉(275 mg，3.35 mmol)。將反應混合物在55℃下加熱且攪拌12 h。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(6.8 g，96%產率)。
LCMS: m/z 153.1 [M+H] +。 步驟 3 ： (5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲胺
在N 2下，向5-甲氧基吡啶-2-甲醛肟(10 g，65.72 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g)及NH 3.H 2O (45.50 g，428.44 mmol，50 mL)。將反應混合物減壓除氣並用H 2吹掃三次。將反應混合物在H 2(50 Psi)、25℃下攪拌36 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並用EtOH (10 mL x 3)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(10 g，粗品)。
LCMS: m/z 139.2 [M+H] +。 步驟 4 ： N-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺
在0℃下，向(5-甲氧基-2-吡啶基)甲胺(10 g，72.38 mmol)於Py (100 mL)中之溶液中添加Ac 2O (14.78 g，144.75 mmol，13.56 mL)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌6 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM: MeOH = 50: 1至20: 1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.0 g，15%產率)。
LCMS: m/z 181.2 [M+H] +。 步驟 5 ： 6- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶
向N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]乙醯胺(2.0 g，11.10 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加POCl 3(8.51 g，55.49 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱並攪拌2 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液(60 mL)淬滅，用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層分離並用鹽水(30 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH = 10:1至50:1)來純化，得到呈棕黑色油狀物之標題化合物(860 mg，48%產率)。
LCMS: m/z 163.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 6- 甲氧基 -3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶
在N 2下，向6-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶(398 mg，2.45 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，0.18 mmol)。將反應混合物減壓除氣並用H 2吹掃三次。將反應混合物在H 2(50 Psi)、25℃下攪拌28 h。將懸浮液過濾，且用MeOH (40 mL)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:1至6:1)來純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物(400 mg，90%產率，92.2%純度)。
LCMS: m/z 167.3 [M+H] +。 步驟 7 ： 3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 醇
將6-甲氧基-3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶(200 mg，1.20 mmol)於HBr (14.90 g，73.66 mmol)中之溶液在80℃下加熱。將反應混合物攪拌16 h。將混合物之pH藉由使用氫氧化銨調整至7且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150 x 25 mm x 10 µm；流動相：(水(NH 3 •H 2O)–ACN)；B%：0%-23%，10 min)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，38%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 153.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.65 (s, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.76 (td, J = 6.4, 16.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H)。 步驟 8 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基酯
在25℃下，向3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(70 mg，459 mmol)及DIEA (178 mg，1.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMAP (56 mg，0.46 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 150 x 40 mm x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：0%-20%，11 min)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(29.97 mg，15%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 442.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H)。 實例57 化合物 57 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image402
步驟 1 ： 3-( 苯甲基氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
將NaH (1.92 g，48.1 mmol，60%純度)在0℃下添加至3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(6 g，32.1 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中並攪拌1 h，然後在0℃下添加BnBr (6.58 g，38.5 mmol)。將混合物在25℃下再攪拌16 h。將混合物用水(50 mL)淬滅，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 10:1至1:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.6 g，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3-( 苯甲基氧基 ) 吡咯啶
將3-苯甲基氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，6.13 mmol)於4 M HCl/二噁烷(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將混合物減壓濃縮，得到呈紅色油狀物之標題化合物(1.3 g，粗品)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 3 ： 3-( 苯甲基氧基 )-1-( 丙 -2- 基亞基 ) 吡咯啶 -1- 鎓乙酸鹽
將3-苯甲基氧基吡咯啶(1.3 g，7.33 mmol)及AcOH (660 mg，11.0 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液在60℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2 g，粗品)，其未經純化即用於下一步驟。 步驟 4 ： 3-( 苯甲基氧基 )-1-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡咯啶
將TMSCF 3(1.54 g，10.82 mmol)在0℃下添加至3-(苯甲基氧基)-1-(丙-2-基亞基)吡咯啶-1-鎓乙酸鹽(2 g，7.21 mmol，粗品)、KHF 2(563 mg，7.21 mmol)、及TFA (822 mg, 7.21 mmol)於CH 3CN (30 mL)及DMF (10 mL)中之混合物中，然後將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌並減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 10:1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，0.15 g，5%產率，70%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.26 (m, 5H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.29 (s, 6H)。 步驟 5 ： 1-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在N 2氣氛下，將Pd(OH) 2(73 mg，20%純度)添加至3-苯甲基氧基-1-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡咯啶(0.15 g，0.52 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。將懸浮液除氣並用H 2吹掃3次。將混合物在H 2(50 Psi)、25℃下攪拌16 h。將混合物透過矽藻土過濾，且將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg，粗品)，其未經純化即用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.39 (s, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.53 (s, 6H)。 步驟 6 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
將2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(0.1 g，0.31 mmol)添加至1-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡咯啶-3-醇(61 mg，0.31 mmol)及DMAP (37.41 mg，0.31 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中並在25℃下攪拌16 h。將混合物過濾，並將濾液藉由正相製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：5%-5%，10 min)，然後藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc= 10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(6.4 mg，4.0%產率，95%純度)。
LCMS: m/z 487.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)。 實例58及實例59 化合物 58 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸六氫 -1H- 吡咯嗪 -1- 基酯；化合物 59 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸六氫 -1H- 吡咯嗪 -1- 基酯
Figure 02_image404
在25℃下，向六氫-1H-吡咯嗪-1-醇(312 mg，2.45 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (475 mg，3.67 mmol)及DMAP (150 mg，1.22 mmol)，然後添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(400 mg，1.22 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-NH2 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：0%-20%，15 min)來純化，得到呈黃色固體之標題化合物(96 mg)，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm，10 µm)；流動相：(0.1% NH 3• H 2O；MeOH)；B%：50%-50%；40 min)進行分離。
化合物 58(13.37 mg，3%產率，97.1%純度) (P1，滯留時間= 0.802 min)，呈灰白色固體。
LCMS: m/z 417.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.31 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H)。 化合物59 (37.47 mg，7%產率，98.4%純度) (P2，滯留時間= 1.956 min)，呈灰白色固體。
LCMS: m/z 376.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.28 (bs, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H)。 實例60 化合物 60 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 4,5,6,7- 四氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基酯
Figure 02_image406
步驟 1 ： ((4-( 苯甲基氧基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 三甲基矽烷
在0℃下，向4-苯甲基氧基環己酮(5 g，24.48 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DIEA (9.49 g，73.43 mmol)及TMSOTf (8.16 g，36.72 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。藉由H 2O (100 mL)淬滅混合物。將所得混合物轉移至漏斗並用DCM (40 mL x 2)萃取。將經合併之有機層減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(6.76 g，粗品)。 步驟 2 ： 4-( 苯甲基氧基 )-2- 溴環己酮
在0℃下，向(4-苯甲基氧基環己-1-基)氧基-三甲基-矽烷(6.76 g，24.45 mmol)於THF (30 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NBS (5.22 g，29.34 mmol)。將混合物轉移至漏斗並用EtOAc (50 mL x 2)萃取。將經合併之有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc = 20:1至6:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.92 g，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.41 - 7.34 (m, 5H), 5.03 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)。 步驟 3 ： 6-( 苯甲基氧基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑
將4-苯甲基氧基-2-溴-環己酮(4.92 g，17.38 mmol)於甲醯胺(111.19 g，2.47 mol)中之溶液在150℃下加熱並攪拌6 h。藉由NaOH (10 mL)淬滅混合物。將所得混合物轉移至漏斗。將水層混合物用乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:1至30:1)來純化，得到粗產物。然後，將其藉由MPLC (管柱120 g快速矽膠管柱Welch Ultimate XB C18 20 - 40 μm；120 A；樣品溶解之溶劑，將約2.00公克樣品溶解於10 ml MeOH中；流率70 ml/min；流動相H 2O + ACN；梯度B% 10-55% 18 min；55% 5 min 6；Instrument Biotage Prime)來純化，得到呈棕色膠狀物之標題化合物(400 mg，10%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 229.2 [M+H] + 步驟 4 ： 4,5,6,7- 四氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 醇
在N 2下，向6-苯甲基氧基-4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑(390 mg，1.71 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加H 2。將反應混合物減壓除氣並用Pd/C (40 mg)淨化三次。將反應混合物在H 2(50 Psi)、25℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應物未反應，所以將HCl (0.5 mL)添加至反應混合物中且在25℃下繼續攪拌16 h。將懸浮液過濾，且用MeOH (20 mL)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(180 mg，1.25 mmol，73.36%產率，96.2%純度)。
LCMS: m/z 139.3 [M+H] + 步驟 5 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 4,5,6,7- 四氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基酯
在25℃下，向4,5,6,7-四氫-3H-苯并咪唑-5-醇(95.20 mg，0.69 mmol)及DIEA (178 mg，1.38 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMAP (56 mg，0.46 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~10%二氯甲烷/甲醇，在40 mL/min下)來純化，得到粗產物，且將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-Diol 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH，中性)；B%：15%-45%，13 min)來進一步純化，得到呈白色固體之標題化合物(4.11 mg，2.0%產率，95.6%純度)。
LCMS: m/z 428.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H)。 實例61 化合物 61 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環戊酯
Figure 02_image408
步驟 1 ： ( 順式 )- 乙酸 3- 羥基環戊酯
向(順式)-乙酸4-羥基環戊-2-烯-1-基酯(650 mg，4.57 mmol)於EtOH (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)。將懸浮液減壓除氣並用H 2吹掃三次。將反應混合物在H 2氣球(15 Psi)、25℃下攪拌2 h。將混合物過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，粗品)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟 2 ： ( 順式 )- 乙酸 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊酯
向(順式)-乙酸3-羥基環戊酯(500 mg，3.47 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液中添加TBSCl (784 mg，5.20 mmol)及咪唑(472 mg，6.94 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物在H 2O (50 mL)與EtOAc (100 mL)之間分配。將有機相分離，用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 20:1至10:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(530 mg，59%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (d, J = 1.6 Hz, 6H)。 步驟 3 ： ( 順式 )-3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊醇
向(順式)-乙酸3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊酯(530 mg，2.05 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(567 mg，4.10 mmol)並在25℃下攪拌16 h。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 20/1至10/1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(390 mg，88%產率)。 步驟 4 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊酯
向(順式)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊酯(199 mg，0.92 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (237 mg，1.84 mmol)、DMAP (75 mg，0.61 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(200 mg，0.61 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc = 50:1至20:1)來純化，得到呈白色油狀物之標題化合物(210 mg，68%產率)。
LCMS: m/z 506.1 [M+H] +。 步驟 5 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環戊酯
向(順式)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊酯(210 mg，0.41 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加3HF • TEA (201 mg，1.24 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物藉由TEA調整至pH=7-8，然後用H 2O (35 mL)稀釋，並用EtOAc (50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~35%乙酸乙酯/石油醚梯度，在80 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(68.54 mg，41%產率，98%純度)。
LCMS: m/z 392.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 3H), 7.80 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.45 (m, 1H), 4.44 (bd, J = 2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 3H)。 實例62 化合物 62 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環戊酯
Figure 02_image410
步驟 1 ： 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊醇
在0℃下，向環戊-1,3-二醇(2 g，19.58 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TBSCl (2.95 g，19.58 mmol)及咪唑(1.33 g，19.58 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (40 mL)稀釋並用DCM (50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至10/1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.66 g，16%產率)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。 步驟 2 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊酯
向3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環戊醇(100 mg，0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (119 mg，0.92 mmol)、DMAP (19 mg，0.15 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(100 mg，0.31 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 50/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(99 mg，60%產率，94%純度)。
LCMS: m/z 506.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 步驟 3 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環戊酯
向[(反式)-2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基環戊基]酯(99 mg，0.18 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加3HF • TEA (89 mg，0.55 mmol)並在25℃下攪拌16 h。將反應混合物藉由TEA調整至pH 7-8，然後用H 2O (20 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(35 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~35%乙酸乙酯/石油醚梯度，在60 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(40.26 mg，55%產率，98%純度)。
LCMS: m/z 392.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (bd, J = 1.6 Hz, 1H)。 實例63 化合物 63 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環丁酯
Figure 02_image412
步驟 1 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環丁酯
向3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁-1-醇(139 mg，0.69 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMAP (28 mg，0.23 mmol)、DIEA (178 mg，1.38 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由在25℃下添加水(10 mL)來淬滅並用二氯甲烷(15 mL x 3)萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至10/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(124 mg，55%產率)。
LCMS: m/z 493.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 步驟 2 ： ( 順式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環丁酯
將(順式)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁酯(124 mg，0.25 mmol)於THF (2 mL)及3HF • TEA (122 mg，0.76 mmol)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將反應混合物藉由水(3 mL)來淬滅。將水層混合物用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取並減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(59.62 mg，62%產率，99.8%純度)。
LCMS: m/z 377.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。 實例64 化合物 64 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環丁酯
Figure 02_image414
步驟 1 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環丁酯
向(反式)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁醇(139 mg，0.69 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol)、DMAP (28 mg，0.23 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，459.33 umol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物藉由在25℃下添加10 mL水來淬滅並用二氯甲烷(15 mL x 3)萃取。將經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至10/1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(159 mg，70%產率)。
LCMS: m/z 492.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (tt, J = 3.2, 6.8 Hz, 1H), 4.64 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 0.91 (s, 8H), 0.08 - 0.06 (m, 6H)。 步驟 2 ： ( 反式 )-2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 羥基環丁酯
將(反式)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環丁酯(159 mg，0.32 mmol)於THF (2 mL)及3HF • TEA (156 mg，0.97 mmol)中之溶液在25℃下攪拌16 h。藉由使用TEA (3 mL)將混合物之pH調整至8。將水層混合物用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取並減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~40%乙酸乙酯/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(72.67 mg，60%產率，100%純度)。
LCMS: m/z 378.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.31 ( d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例65 化合物 65 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 側氧基八氫吲嗪 -1- 基酯
Figure 02_image416
步驟 1 ： 1- 羥基六氫吲嗪 -3(2H)- 酮
在N 2下，向3-側氧基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(2 g，10.35 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加濃HCl (105 mg，1.04 mmol)及PtO 2(470 mg，2.07 mmol)。將懸浮液減壓除氣並用H 2吹掃三次。將所得混合物在H 2(50 Psi)、80℃下攪拌12 h。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並用EtOH (10 mL x 3)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM: MeOH = 100: 1至30: 1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1 g，68%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.40 - 4.05 (m, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H), 1.45 - 1.05 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 3- 側氧基八氫吲嗪 -1- 基酯
在25℃下，向1-羥基六氫吲嗪-3(2H)-酮(107 mg，0.69 mmol)及DIEA (178 mg，1.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMAP (56 mg，0.46 mmol)及2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(150 mg，0.46 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc = 10:1至1:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(45.43 mg，22%產率，97.1%純度)。
LCMS: m/z 445.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.41 (s, 1H), 8.25 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 5.28 - 5.25 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.76 (bd, J = 2.8, 12.0 Hz, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.85 (bt, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (bd, J = 18.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)。 實例66 化合物 66 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image418
步驟 1 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(430 mg，2.30 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (396 mg，3.06 mmol)、及DMAP (187 mg，1.53 mmol)、及2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯(0.5 g，1.53 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚: EtOAc =20:1至10:1)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(800 mg，粗品)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.38 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 4.68 (bs, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 1.35 (bs, 2H), 0.59 (bs, 9H)。 步驟 2 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸吡咯啶 -3- 基酯
將2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸(1-三級丁氧基羰基吡咯啶-3-基)酯(800 mg，1.68 mmol)溶解於HCl/二噁烷(50 mL)中，且將混合物在25℃下攪拌12 h。將懸浮液過濾，且用石油醚(60 mL)洗滌濾餅。將固體在無純化之情況下真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(438 mg，1.06 mmol，63%產率，99.8%純度，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
向2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸吡咯啶-3-基酯(100 mg，242 mmol，鹽酸鹽)及K 2CO 3(100 mg，0.73 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加2-碘乙醇(46 mg，0.27 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將懸浮液藉由添加H 2O (2 mL)來淬滅，過濾，且將濾餅減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250 x 50 x 10 µm；流動相：(己烷-EtOH)；B%：0%-32%，13 min)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(10.98 mg，10%產率，96.8%純度)。
LCMS: m/z 421.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H)。 實例67 化合物 67 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸 1-(2- 甲氧基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基酯
Figure 02_image420
向2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酸吡咯啶-3-基酯(150 mg，0.40 mmol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(55 mg，0.40 mmol，37.34 uL)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(137.39 mg，0.99 mmol)及KI (66 mg，0.40 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h，然後將混合物在40℃下攪拌12 h。將反應混合物在乙酸乙酯(30 mL)與H 2O (25 mL)之間分配。將有機相分離並用鹽水(30 mL)洗滌。將其經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/R = 20/1至1/1，R= (乙酸乙酯/乙醇= 3/1))來純化，得到呈白色固體之標題化合物(26.63 mg，15%產率，97%純度)。
LCMS: m/z 435.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H)。 實例68
化合物 68 ：使八氫吲嗪-2-醇(可購自Sigma-Aldrich)與2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羰基氯在標準條件(DIEA，DMAP)下反應，得到化合物68。 實例69 化合物 69 及化合物 70 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸八氫吲嗪 -8- 基酯
Figure 02_image422
步驟1：3-(苯甲基氧基)吡啶甲醛
將BnBr (5.67 g，33.14 mmol)添加至3-羥基吡啶甲醛(4 g, 32.49 mmol)及K 2CO 3(5.39 g，38.99 mmol)於CH 3CN (40 mL)中之混合物中且在80℃下攪拌16 h。將混合物用水(20 mL)淬滅並用DCM (20 mL × 3)萃取，將有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗產物藉由層析法(SiO 2，石油醚/EtOAc=3/1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3 g，43%產率)。 步驟2：(E)-3-(3-(苯甲基氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
將3-(苯甲基氧基)吡啶甲醛(3 g，14.07 mmol)及2-(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(5.64 g，16.88 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液在120℃下攪拌3 h。將混合物濃縮，且將殘餘物用EtOAc (30 mL)溶解，用水(50 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL × 2)萃取，將有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗產物藉由層析法(SiO 2，石油醚/EtOAc=3/1)來純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.9 g，76%產率)。 步驟3：8-羥基六氫吲嗪-5(1H)-酮
在N 2氣氛下，向(E)-3-(3-(苯甲基氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(2.9 g，10.77 mmol)於i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加PtO 2(489 mg，2.15 mmol)及HCl (12 M，0.09 mL)。將懸浮液除氣並用H 2吹掃3次。將混合物在H 2(50 Psi)、80℃下攪拌48 h。將混合物透過矽藻土墊過濾且將濾液減壓濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，CH 2Cl 2:CH 3OH=100:1至10:1)來純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.2 g，72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 4H)。 步驟4：八氫吲嗪-8-醇
將BH 3• THF (1 M，10.00 mL)在0℃、N 2下添加至8-羥基六氫吲嗪-5(1H)-酮(1 g，6.44 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中，然後將混合物在25℃下攪拌6 h。將混合物在0℃下用CH 3OH (10 mL)淬滅，然後濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，CH 2Cl 2:CH 3OH =10:1)來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(500 mg，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H)。 步驟5：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸八氫吲嗪-8-基酯
將3-羥基吡啶甲醛(500 mg，1.53 mmol)添加至八氫吲嗪-8-醇(324.31 mg，2.30 mmol)、DMAP (187 mg，1.53 mmol)、及TEA (465 mg，4.59 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中，並在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮，然後將粗產物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/EtOAc=3/1至1/1)，然後藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm, 10 µm)；(0.1% NH 3H 2O/MeOH)；B%：60%)來純化，得到兩種異構物。
異構物 1(22.59 mg，99.7%純度，0.937 min)，呈白色固體。
LCMS: m/z 431.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.77 - 1.66 (m, 3H)。
異構物 2(15.55 mg，99.8%純度，1.258 min)，呈白色固體。
LCMS: m/z 431.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 4H)。 實例70 化合物 71 及化合物 72 ： 2-(3,5- 二氯苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲酸八氫 -1H- 喹嗪 -1- 基酯
Figure 02_image424
步驟1：1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)哌啶-2-甲酸乙酯
向哌啶-2-甲酸甲酯(5 g，34.92 mmol)及4-溴丁酸乙酯(6.81 g，34.92 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.83 g，34.92 mmol)並在50℃下攪拌16 h。將反應混合物在EtOAc (50 mL)與水(30 mL)之間分配。將有機相分離，用水30 mL (10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:EtOAc = 2:1至1:1)來純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.5 g，50%產率)。
H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.54 (br s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 3H)。 步驟2：1-側氧基八氫-1H-喹嗪-2-甲酸乙酯
在N 2、0℃下，向1-(4-乙氧基-4-側氧基-丁基)哌啶-2-甲酸甲酯(3 g，11.66 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1 M，29.15 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。藉由飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅混合物。將所得混合物轉移至分液漏斗中，且將水層混合物用EtOAc (30 mL × 3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。標題化合物(2.21 g，81%產率)呈黃色油狀物，其未經純化即使用。
LCMS: m/z 226.1 [M+H] +步驟3：八氫-1H-喹嗪-1-酮鹽酸鹽
將1-側氧基八氫-1H-喹嗪-2-甲酸乙酯(1 g，4.44 mmol)於HCl (6 M，10 mL)中之溶液加熱至80℃並攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。標題化合物(1.1 g，粗品，鹽酸鹽)呈棕色油狀物，其未經純化即使用。
LCMS: m/z 154.1 [M+H] +步驟4：八氫-1H-喹嗪-1-醇
在N 2、0℃下，向八氫-1H-喹嗪-1-酮鹽酸鹽(1.1 g，5.80 mmol，HCl)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加NaBH 4(280 mg，7.40 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。藉由NH 4Cl (5 mL)淬滅混合物，將所得混合物減壓濃縮。標題化合物(1 g)被分離為棕色固體且未經純化即使用。 步驟5：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸八氫-1H-喹嗪-1-基酯
在25℃下，向八氫-1H-喹嗪-1-醇(951 mg，6.12 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (792 mg，6.12 mmol)及DMAP (150 mg，1.22 mmol)，然後添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氯(400 mg，1.22 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:EtOAc=10:1至1:1)，然後藉由製備型HPLC (Welch Ultimate XB-NH 2250 × 50 × 10 µm；(己烷-EtOH)；B%：0%-10%)來純化，得到外消旋物，其藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK IG (250×30 mm，10 µm)；(0.1% NH 3H 2O MeOH)；B%：60-70%)進一步分離，得到兩種異構物。
異構物 1(6.63 mg，96.3%純度，呈白色固體；滯留時間：0.877,1.169)
LCMS: m/z 445.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (br s, 2H)。
異構物 2(7.78 mg，93.6%純度，呈白色固體；滯留時間：1.681)
LCMS: m/z 445.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 2.94 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.46 (dq, J = 4.4, 12.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 2H)。 實例71 化合物 73 如下製備 ：
Figure 02_image426
實例72 化合物 74 及化合物 75 如下製備 ：
Figure 02_image428
實例73 化合物 76 如下製備：
Figure 02_image430
實例74 化合物 77 如下製備 ：
Figure 02_image432
實例75 化合物 78 如下製備：
Figure 02_image434
實例76 化合物 79 如下製備：
Figure 02_image436
實例 77 化合物 87 ： 2-(3,5- 二氯苯基 )-N,N- 二甲基苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺
Figure 02_image438
在25℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(100 mg，0.32 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基胺甲醯氯(38 mg，0.36 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。藉由HCl (0.1 M，10 mL)淬滅混合物，將所得混合物轉移至分液漏斗，且將水層混合物用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(20 g二氧化矽快速管柱，溶析液0~40%乙酸乙酯/石油醚，在40 mL/min下)來純化，得到呈白色固體之標題化合物(18.53 mg，17%產率)。
LCMS: m/z 334.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。 實例 78
本文所提供之另外的化合物如表2中所示來製備： 表 2
化合物編號 類似於以下實例與醯氯及適當醇或胺偶合
80
Figure 02_image190
 34
81
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 25
82
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 25
83
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 25
84
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 25
85
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 25
86
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 25
87
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 77
88
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 77
89
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 77
90
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 25
91
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 25
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 25
93
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 25
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 25
95
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 25
96
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 25
97
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98
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 25
99
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 25
100
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 25
101
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 25
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 25
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 25
107
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109
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 25
110
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 25
111
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 25
112
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113
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 25
114
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 25
115
Figure 02_image260
 25
116
Figure 02_image262
 25
117
Figure 02_image264
 Boc吡咯啶MeOH，DMAP，DIEA，DCM，然後de-Boc 4N HCl/二噁烷
118
Figure 02_image266
 25
119
Figure 02_image268
 烷基化化合物117 TfOCH 2CF 3，DIEA，DMF
120
Figure 02_image270
 烷基化化合物117 ICH 2CH 2F，DIEA，DMF
121
Figure 02_image272
 25
122
Figure 02_image274
 烷基化化合物117 TfOCH 2CHF 2，DIEA，DMF
123
Figure 02_image276
 Boc呱啶MeOH，DMAP，DIEA，DCM，然後de-Boc 4N HCl/二噁烷
124
Figure 02_image278
 烷基化化合物123 TfOCH 2CF 3，DIEA，DMF
125
Figure 02_image280
 25
126
Figure 02_image282
 DMAP，DIEA，DCM
此等化合物之分析資料提供於以下表3中： 表 3
化合物編號 1 H-NMR (400 MHz) LC/MS m/z M+1
80 (CDCl 3) δ = 8.27 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 3H) 416.1
81 (CDCl 3) δ = 8.15 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.49 (m, 8H) 377.0
82 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =1.6 Hz, J =8.4 Hz 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.20 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H) 391.0
83 (CDCl 3) δ = 8.14 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.32 (m, 6H), 1.94 (br s, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H) 391.0
84 (DMSO-d 6) δ = 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.43 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 2H)。 377.0
85 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 4.69 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H) 391.0
86 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.64 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H) 412.9
87 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H) 334.9
88 (CDCl 3) δ = 8.18 (s, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (td, J = 7.2, 13.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H) 360.9
89 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 1.71 (s, 6H) 375.0
90 (DMSO-d 6) δ = 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 3H), 7.49 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.41 (m, 6H) 414.9
91 (DMSO-d 6) δ = 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.46 (bd, J= 6.8 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 3.86 - 3.37 (m, 6H) 397.1
92 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 3.91 - 3.46 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 3H) 391.0
93 (DMSO-d 6) δ = 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 5.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 2H), 4.31 -4.27 (m, 1H), 4.11 (bs, 1H), 3.83 (bd, J= 10.0 Hz, 1H) 363.0
94 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 5H), 2.63 - 2.62 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.86 (s, 1H) 403.0
95 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.45 (br s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 6H) 405.1
96 (DMSO-d 6) δ = 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 2.8Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 4H) 405.1
97 (DMSO-d 6) δ = 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.45 - 1.20 (m, 4H) 405.0
98 (CD 3OD) δ = 8.25 - 8.10 (br m, 3H), 7.90 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 4.45 - 4.35 (br m, 1H), 4.20 - 4.10 (br m, 1H), 2.55 - 2.30 (br m, 4H), 2.20 - 2.10 (br m, 2H), 2.00 - 1.90 (br m, 2H) 417.2
99 (DMSO-d 6) δ = 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.00 - 7.85 (m, 3H), 4.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (br m, 1H), 3.55 - 3.40 (br m, 1H), 2.10 - 2.00 (br m, 1H), 1.85 - 1.65 (br m, 3H), 1.35 - 1.20 (br m, 3H), 1.15 - 1.00 (br m, 1H) 405.0
100 (DMSO-d 6) δ = 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.00 - 7.88 (m, 3H), 4.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H) 405.1
101 (CDCl 3) δ = 8.09 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.10 (m, 4H), 1.59 (s, 3H) 376.9
102 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 3.35 (br m, 2H), 3.15 - 3.00 (br m, 2H), 2.00 - 1.50 (br m, 3H), 1.45 - 1.10 (br m, 4H) 405.0
103 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (br m, 1H), 3.70 - 3.20 (br m, 4H), 1.80 - 1.60 (br m, 4H), 1.33 (s, 3H) 405.1
104 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 4.15 - 3.70 (br m, 4H), 2.50 - 2.35 (br m, 2H) 396.9
105 (DMSO-d 6) δ = 8.17 - 8.16 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.25 - 3.90 (br m, 1H), 3.60 - 3.30 (m, 4H), 2.30 - 2.05 (br m, 2H), 1.95 - 1.65 (br m, 4H) 417.2
106 (DMSO-d 6) δ = 8.17 - 8.16 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.90 (m, 1H), 3.55 - 3.35 (br m, 4H), 2.15 - 1.80 (br m, 6H), 1.95 - 1.24,1.10 (s, 3H) 431.2
107 (CD 3OD) δ = 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 4.45 - 4.05 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (br m, 2H), 2.00 - 1.90 (br m, 3H), 1.70 - 1.60 (br m, 1H) 416.9
108 (DMSO-d 6) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H) 389.0
109 (DMSO-d 6) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.05 - 7.75 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (br m, 1H), 3.55 - 3.45 (br m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.70 - 1.55 (br m, 2H) 389.1
110 (DMSO-d 6) δ = 8.16 (s, 2H), 8.04 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.21 (br s, 4H), 1.19, 1.13 (br s, 3H) 417.0
111 (CD 3OD) δ = 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.00 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (br m, 1H), 2.10 - 2.00 (br m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (br m, 2H), 1.30 (br s, 3H) 431.0
112 (CD 3OD) δ = 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (br t, J = 48 Hz, 1H), 3.95 - 3.60 (br m, 4H), 2.40 - 2.05 (br m, 2H) 379.0
113 (CD 3OD) δ = 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (br m, 1H), 4.10 - 3.95 (br m, 2H), 3.90 - 3.65 (br m, 2H), 2.65 - 2.50 (br m, 2H) 427.0
114 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 - 3.10 (br m, 7H), 2.17 (br m, 1H), 2.00 - 1.80 (br m, 1H) 408.9
115 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 - 3.40 (br m, 4H), 2.50 - 2.05 (br m, 2H), 2.00 - 1.65 (br m, 4H) 425.1
116 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.45 (br m, 5H), 2.42 (br s, 1H), 2.20 - 1.80 (br m, 2H) 426.4
117 (CDCl 3) δ = 8.33 (s, 1H), 8.20 - 7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (br m, 2H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (br m, 1H), 2.25 - 2.10 (br m, 2H), 1.88 (s, 3H) 391.1
118 (CDCl 3) δ = 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.00 (br m, 1H), 3.80 - 3.50 (br m, 2H), 2.30 - 2.00 (br m, 3H), 2.00 - 1.80 (br m, 1H) 429.1
119 (CDCl 3) δ = 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.05 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 (s, 3H) 473.1
120 (CDCl 3) δ = 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.65 (m, 4H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (s, 3H) 437.1
121 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.45 (m, 2H), 5.40 - 4.90 (br m, 2H), 4.15 - 3.75 (br m, 4H) 397.1
122 (CDCl 3) δ = 8.40 - 8.00 (br m, 4H), 7.90 - 7.75 (bm, 1H), 7.65 - 7.50 (br m, 1H), 7.50 - 7.25 (br m, 1H), 6.15 - 5.65 (br t, 1H), 3.35 - 3.15 (br m, 1H), 3.15 - 3.00 (br m, 1H), 3.00 - 2.80 (br m, 4H), 2.65 - 2.40 (br m, 1H), 2.30 - 2.05 (br m, 1H), 1.78 (br s, 3H) 455.2
123 (CD 3OD) δ =8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 4H), 2.80 - 2.65 (br d, 2H), 2.05 - 1.95 (br m, 2H), 1.76 (s, 3H) 405.0
124 (CDCl 3) δ =8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (br m, 2H), 2.75 - 2.65 (br t, 2H), 2.45 - 2.35 (br d, 2H), 1.90 - 1.75 (br m, 2H), 1.68 (s, 3H) 487.0
125 (CDCl 3) δ = 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 3.05 (br m, 7H), 2.10 - 1.90 (br m, 2H) 409.3
126 (CDCl 3) δ =8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (br m, 1H), 2.60 - 2.40 (br m, 5H), 2.05 - 1.90 (br m, 2H), 1.70 - 1.60 (br m, 5H), 1.26 (s, 3H) 433.1
實例 79
使用肝臟S9 (大鼠或人類)中之穩定性檢定來評估本文所提供之化合物轉化為活性TTR穩定劑的能力。將測試化合物以1 μM之濃度添加至肝臟S9中，並在37℃下於水浴中孵育。在各時間點(0、5、10、20、30、及60 min)，添加終止溶液(甲苯磺丁脲(tolbutamide)加拉貝洛爾(labetalol))以使蛋白質沉澱並充分混合。離心後，藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣。在各時間點計算活性劑形成之百分比。 實例80
對於作為有效的TTR穩定劑藥物以阻止及/或預防眼部及腦TTR類澱粉蛋白沉積TTR類澱粉變性病的本文所提供之化合物，其能夠滲透至腦及CSF (眼睛滲透之代替物)中並遞送足夠量的TTR穩定劑以停止TTR解離。使用大鼠中之藥物動力學研究來評估化合物。使雄性史-道二氏(Sprague-Dawley；SD)大鼠(200-220 g重)適應至少2至3天，之後進行研究。所有動物都可以隨意獲得經認證之囓齒動物飲食及水。準確稱取適當量的測試化合物並將其與適當體積的媒劑(諸如DMSO/無菌水，以供iv給藥；或0.5%甲基纖維素均質懸浮液或溶液，以供口服投與或作為在混合物NMP/PEG400/solutol/水中之溶液)混合以投與2、5、或10 mg/kg之劑量。對於IV給藥，測試化合物經由尾靜脈或留置導管來投與。對於口服給藥，測試化合物藉由口服管飼來投與。在選定的時間點收集血液及CSF樣品。在各時間點將各動物之隱靜脈或尾靜脈之血液收集至聚丙烯管中。將所有血液樣品轉移至EDTA-K2管中並在4℃下離心15分鐘以收集血漿。將血漿樣品保持在-80℃，直至LC/MSMS分析。在各時間點自大池收集CSF並經由乾冰快速冷凍且保持在-80℃，直至LC/MSMS分析。在終末出血(給藥後約24小時)後立即收穫腦。用生理鹽水灌注腦之血液。快速挑出腦並放置於離心管中。記錄腦樣品之重量。根據稱重樣品，將4倍均質溶液(MeOH/15 mM PBS (1:2))添加至管中。將腦在濕冰上使用Polytron (3次或更多次，直至均質，每次30秒)均質化。將樣品在乾冰上快速冷凍並保持在-80℃，直至LC/MSMS分析。使用用於定量確定生物基質中之測試化合物的LC-MSMS方法，量測給藥後選定時間點的血漿及CSF中以及給藥後24 h的腦中測試化合物及活性劑之量。使用Phoenix WinNonlin 6.3軟體程式，藉由非隔室方法分析血漿濃度相對於時間的資料。作為參考，口服劑量2 mg/kg他法米迪得到24 h內CSF與血漿之比為約0.01，且24 h腦與血漿之比為約0.02。 結果
大鼠肝臟S9穩定性檢定之結果顯示於表4A中。
大鼠PK之結果(24 h CSF/血漿比及腦/血漿比)分別顯示於表4B及表4C中。 表 4A ：體外大鼠肝臟 S9 穩定性檢定 — 60 min 他法米迪之形成
化合物編號 形成 * 化合物編號 形成 * 化合物編號 形成 *
1 A 43 C 91 A
2 A 44 C 92 A
3 A 45 B 93 A
4 A 46 A 94 A
5 A 47 A 95 A
6 A 48 B 96 A
7 A 49 B 97 A
8 A 50 A 98 A
9 A 51 B 99 A
10 A 52 A 100 A
11 A 53 A 101 A
12 A 54 A 102 A
13 A 55 B 103 A
14 A 56 A 104 A
15 A 57 A 105 A
16 A 58 A 106 A
17 A 59 A 107 A
18 A 60 A 108 A
19 A 63 A 109 A
20 A 64 B 110 A
21 A 65 C 111 A
22 A 66 A 112 A
23 A 67 A 113 A
24 A 69 A 114 A
26 A 70 A 115 A
27 A 71 B 116 A
28 A 72 A 117 A
29 A 80 A 118 A
30 A 81 A 119 A
31 A 82 A 120 A
32 A 83 A 121 A
33 A 84 A 122 C
34 A 85 A 123 A
36 D 86 A 124 A
37 A 87 A 125 A
38 B 88 A 126 A
40 B 89 A      
41 C 90 A      
*形成：A為＜25%，B為≥25至＜50%，C為≥50至＜75%，且D為≥75% 表 4B ：體內大鼠 PK - 24 h 內 (po) 他法米迪 CSF/ 血漿比
化合物編號 CSF/ 血漿比 *
7 C
34 B
83 A
84 A
93 A
101 B
104 A
*CSF/血漿比：A為＜ 0.015，B為≥0.015至＜0.02，且C為≥0.02 表 4C ：體內大鼠 PK - 24 h (po) 他法米迪腦 / 血漿比
化合物編號 CSF/ 血漿比 *
7 A
34 B
83 A
84 B
93 B
101 B
104 C
*24 h腦/血漿比：A為＜ 0.04，B為≥0.04至＜0.08，且C為≥0.08
本揭露之範疇不受限於實例中所揭示之實施例，實例僅意欲作為個別態樣之單一說明，且任何等效物均在本揭露之範疇內。除本文所示及所述之彼等外，各種修改自前文描述而對熟習此項技術者顯而易知。此類修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
本文引用了各種參考文獻，諸如專利、專利申請案、及出版物，其揭示內容皆以引用之方式整體併入本文。
Figure 111128067-A0101-11-0002-1

Claims (149)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image001
    I 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
    Figure 03_image487
    ； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1-2之整數； p為0-3之整數； Ar 1為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、烷基、鹵烷基、-(CR 10R 11) qOR 9、-(CR 10R 11) qNR 7R 8、或-(CR 10R 11) qSH取代； q為0-6之整數； R 1-R 8選自(i)-(viii)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或-(CH 2) mOR 9；其中m為1-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 4及R 6-R 8選擇如上；或 (iv)  R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (v)   R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (vi)  R 3及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2、R 4、及R 6-R 8選擇如上；或 (vii) R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (viii)     R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上； R 9為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且 R 10及R 11各自獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 9。
  2. 如請求項1之化合物，其中：
    Figure 03_image489
    ； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、烷基、鹵烷基、-(CR 10R 11) qOR 9、-(CR 10R 11) qNR 7R 8、或-(CR 10R 11) qSH取代； q為0-6之整數； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv)  R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)   R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi)  R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上； R 9為H或烷基；且 R 10及R 11各自獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 9。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：
    Figure 03_image491
    ； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基、OR 9、CN、COOH、CONR 7R 8、或鹵烷基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv)  R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)   R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi)  R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：
    Figure 03_image493
    ； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv)  R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)   R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi)  R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中：
    Figure 03_image495
    ； X 1為O或NR 5； X 2為H、鹵基、雜芳基、CN、OR 6、或NR 7R 8； n為1； p為0-3之整數； Ar 1為芳基，其視情況經鹵基取代； R 1-R 8選自(i)-(vi)： (i)   R 1、R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或視情況經取代之烷基；且R 5、R 6、R 7、及R 8各自獨立地為H、鹵烷基、視情況經取代之烷基、或-(CH 2) mOR 9；其中m為2-3之整數；或 (ii)  R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員碳環，且R 2及R 4-R 8選擇如上；或 (iii) R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 2-R 6及R 8選擇如上；或 (iv)  R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 2-R 5及R 7-R 8選擇如上；或 (v)   R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 1-R 2及R 4-R 7選擇如上；或 (vi)  R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環，且R 1-R 4、R 6、及R 8選擇如上；且 R 9為H或烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X 1為O。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X 1為NR 5。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為H。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為鹵基。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為F。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為雜芳基。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或嗒嗪基。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為2-咪唑基或4-咪唑基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基、2-吡嗪基、或3-嗒嗪基。
  14. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為CN。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為OR 6。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為OH或OCH 3。
  17. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為NR 7R 8。
  18. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中X 2為NHMe或NMe 2。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中p為0。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中p為1。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中p為2。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中p為3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Ar 1為視情況經鹵基取代之苯基。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Ar 1為經1-2個鹵基取代之苯基。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Ar 1為二氯苯基。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Ar 1為3,5-二氯苯基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 1為H或烷基。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 1為H、甲基、或乙基。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 1為H。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R 2為H。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 3為H、鹵基、或烷基。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 3為H、F、或甲基。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 3為H。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R 4為H、鹵基、或烷基。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R 4為H、F、或甲基。
  36. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R 4為H。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R 5為H或烷基。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R 5為H或甲基。
  39. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R 5為H。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 6為H或烷基。
  41. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 6為H或甲基。
  42. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 6為H。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R 7為H或烷基。
  44. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R 7為H或甲基。
  45. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R 7為H。
  46. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R 7為甲基。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R 8為H或烷基。
  48. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R 8為H或甲基。
  49. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R 8為H。
  50. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R 8為甲基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9為H或烷基。
  52. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9為H或甲基。
  53. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9為H。
  54. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 9為甲基。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R 10及R 11各自獨立地為H、烷基、或OR 9。
  56. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R 10及R 11各自獨立地為H、甲基、或OH。
  57. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R 10及R 11各自獨立地為H或甲基。
  58. 如請求項1至26、30、及34至57中任一項之化合物，其中R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員碳環。
  59. 如請求項1至26、30、及34至57中任一項之化合物，其中R 1及R 3一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基。
  60. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。
  61. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5一起形成視情況經取代之伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基。
  62. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5一起形成伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基，各自視情況經OH、鹵基、羥烷基、烷基、全氟烷基、螺環烷基、或稠合環烷基取代。
  63. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基，其各自視情況經OH、F、CH 2OH、甲基、CF 3、螺環戊基、螺環丁基、或稠合環丙基取代。
  64. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基。
  65. 如請求項1、6至26、30至36、及40至57中任一項之化合物，其中式I中之R 1及R 5一起形成伸丁基。
  66. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。
  67. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7一起形成視情況經取代之亞甲基、伸乙基、或伸丙基。
  68. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7一起形成亞甲基、伸乙基、伸丙基、-CH 2C(O)-、或-CH 2CF 2-。
  69. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基。
  70. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基。
  71. 如請求項1至26、30至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 1及R 7一起形成伸乙基。
  72. 如請求項1至26、30至39、及43至57中任一項之化合物，其中R 1及R 6連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。
  73. 如請求項1至26、30至39、及43至57中任一項之化合物，其中R 1及R 6一起形成亞甲基或伸乙基。
  74. 如請求項1至30、34至46、及51至57中任一項之化合物，其中R 3及R 8連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。
  75. 如請求項1至30、34至46、及51至57中任一項之化合物，其中R 3及R 8一起形成伸丙基或伸丁基。
  76. 如請求項1至36、40至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 5及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環。
  77. 如請求項1至36、40至42、及47至57中任一項之化合物，其中R 5及R 7一起形成伸乙基。
  78. 如請求項1之化合物，其中X 1為O；X 2為NR 7R 8；R 1及R 7連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；R 8獨立地為H、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或-(CH 2) mOR 9，其中m為1-3之整數；n為1且p為2。
  79. 如請求項1之化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成視情況經取代之伸乙基或伸丙基；R 2、R 3、及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 8獨立地為H或烷基；n為1且p為2。
  80. 如請求項1之化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基；R 2為H或甲基；R 3及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 8為H、烷基、或鹵烷基；n為1且p為2。
  81. 如請求項1之化合物，其中X 1為O，X 2為NR 7R 8；R 1及R 7一起形成伸乙基或伸丙基；R 2為甲基；R 3及R 4各自獨立地為H；R 8為乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟-1-乙基、或2,2-二氟-1-乙基；n為1且p為2。
  82. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；n為1且p為0。
  83. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5一起形成視情況經取代之伸乙基、伸丙基、伸丁基、或伸戊基；R 2獨立地為H、鹵基、或烷基；n為1且p為0。
  84. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 5一起形成伸丙基或伸丁基，其各自視情況經OH、F、CH 2OH、甲基、CF 3、螺環戊基、螺環丁基、或稠合環丙基取代；R 2為H；n為1且p為0。
  85. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3連同其所連接之原子一起形成3-6員雜環；R 2及R 4各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；R 5為H或烷基；n為1且p為1。
  86. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成亞甲基、伸乙基、或伸丙基；R 2及R 4各自獨立地為H、鹵基、或烷基；R 5為H或烷基；n為1且p為1。
  87. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成視情況經OH取代之伸丙基；R 2及R 4各自獨立地為H或甲基；R 5為H；n為1且p為1。
  88. 如請求項1之化合物，其中X 1為NR 5；X 2為H；R 1及R 3一起形成視情況經OH取代之伸丙基；R 2、R 4、及R 5各自為H；n為1且p為1。
  89. 一種式II化合物，
    Figure 03_image003
    II 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
    Figure 03_image498
    ； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基或雜芳基，其視情況經鹵基、OR 30、CN、COOH、CONR 31R 32、烷基、鹵烷基、-(CR 33R 34) qOR 30、-(CR 33R 34) qNR 31R 32、或-(CR 33R 34) qSH、或CF 3取代； q為0-6之整數； R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)；且 R 33及R 34獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基(其全部視情況經取代)、或OR 30。
  90. 如請求項89之化合物，其中：
    Figure 03_image500
    ； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基、OR 30、CN、COOH、CONR 31R 32、或鹵烷基取代； R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
  91. 如請求項89或90之化合物，其中：
    Figure 03_image502
    ； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基取代；且 R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
  92. 如請求項89至91中任一項之化合物，其中：
    Figure 03_image504
    ； X 11為O或NR 26； X 12為N或C； X 13為N或C； X 14為CR 29、N、=CR 29-CR 35R 36-、=N-CR 35R 36-、或=CR 29-NR 27-； X 15為N或CR 28； X 16為NR 26或CR 25； t為1-3之整數且y為0-2之整數，其中t + y ≥ 2； Ar 11為芳基，其視情況經鹵基取代；且 R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 35、及R 36各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基(其全部視情況經取代)。
  93. 如請求項89至92中任一項之化合物，其中X 11為O。
  94. 如請求項89至93中任一項之化合物，其中X 11為NR 26。
  95. 如請求項89至94中任一項之化合物，其中X 11為NH。
  96. 如請求項89至95中任一項之化合物，其中由X 12-X 16形成之環為以下之一：
    Figure 03_image027
    。
  97. 如請求項89至96中任一項之化合物，其中X 12為N。
  98. 如請求項89至96中任一項之化合物，其中X 12為C。
  99. 如請求項89至98中任一項之化合物，其中X 13為C或N。
  100. 如請求項89至98中任一項之化合物，其中X 13為C。
  101. 如請求項89至98中任一項之化合物，其中X 13為N。
  102. 如請求項89至101中任一項之化合物，其中X 14為CR 29或N。
  103. 如請求項89至101中任一項之化合物，其中X 14為CH或N。
  104. 如請求項89至101中任一項之化合物，其中X 14為CR 29。
  105. 如請求項89至101中任一項之化合物，其中X 14為CH。
  106. 如請求項89至101中任一項之化合物，其中X 14為N。
  107. 如請求項89至106中任一項之化合物，其中X 15為CR 28。
  108. 如請求項89至106中任一項之化合物，其中X 15為CH或N。
  109. 如請求項89至106中任一項之化合物，其中X 15為CH。
  110. 如請求項89至106中任一項之化合物，其中X 15為N。
  111. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為CR 25。
  112. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為CH、CMe、或NH。
  113. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為CH。
  114. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為CMe。
  115. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為NR 26。
  116. 如請求項89至110中任一項之化合物，其中X 16為NH。
  117. 如請求項89至116中任一項之化合物，其中R 35及R 36獨立地為H或視情況經取代之烷基。
  118. 如請求項89至116中任一項之化合物，其中R 35及R 36獨立地為H或未經取代之烷基。
  119. 如請求項89至116中任一項之化合物，其中R 35及R 36為H。
  120. 如請求項89至116中任一項之化合物，其中R 35及R 36獨立地為H或甲基。
  121. 如請求項89至120中任一項之化合物，其中t為2或3且y為0或1。
  122. 如請求項89至120中任一項之化合物，其中t為1且y為1。
  123. 如請求項89至120中任一項之化合物，其中t為2且y為0或1。
  124. 如請求項89至120中任一項之化合物，其中t為2且y為1。
  125. 如請求項89至120中任一項之化合物，其中t為2且y為0。
  126. 如請求項89至125中任一項之化合物，其中Ar 11為苯基，其視情況經鹵基取代。
  127. 如請求項89至125中任一項之化合物，其中Ar 11為苯基，其視情況經氯基取代。
  128. 如請求項89至125中任一項之化合物，其中Ar 11為二氯苯基。
  129. 如請求項89至125中任一項之化合物，其中Ar 11為3,5-二氯苯基。
  130. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 35、及R 36各自獨立地為H或視情況經取代之烷基。
  131. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、及R 28各自獨立地為H或未經取代之烷基。
  132. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、及R 28各自獨立地為H或甲基。
  133. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 21、R 22、R 23、及R 24各自獨立地為H或未經取代之烷基。
  134. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 21、R 22、R 23、及R 24各自為H。
  135. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 25、R 28、R 29、R 35、及R 36獨立地為H或未經取代之烷基。
  136. 如請求項89至129中任一項之化合物，其中R 25、R 28、R 29、R 35、及R 36獨立地為H或甲基。
  137. 如請求項89至136中任一項之化合物，其中R 26及R 27各自為H。
  138. 如請求項72至137中任一項之化合物，其中R 30為H或未經取代之烷基。
  139. 如請求項72至137中任一項之化合物，其中R 30為H或甲基。
  140. 如請求項72至139中任一項之化合物，其中R 31及R 32獨立地為H或未經取代之烷基。
  141. 如請求項72至139中任一項之化合物，其中R 31及R 32獨立地為H或甲基。
  142. 如請求項1至88中任一項之化合物，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image029
    Ia。
  143. 如請求項89至141中任一項之化合物，其中該式II化合物具有以下結構：
    Figure 03_image031
    IIa。
  144. 一種化合物，其選自： 化合物編號 結構 1
    Figure 03_image033
         2
    Figure 03_image035
         3
    Figure 03_image037
         4
    Figure 03_image039
         5
    Figure 03_image041
         6
    Figure 03_image043
         7
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    。
  145. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至144中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  146. 一種抑制或預防個體之眼睛或CNS中之TTR聚集及/或類澱粉蛋白形成的方法，其包含向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或如請求項145之醫藥組合物。
  147. 一種抑制或預防個體之周邊神經或心臟組織中之TTR聚集及/或類澱粉蛋白形成的方法，其包含向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或如請求項145之醫藥組合物。
  148. 一種治療患有周邊TTR類澱粉變性病或者眼部或腦類澱粉血管病變之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或如請求項145之醫藥組合物。
  149. 一種治療患有家族性類澱粉多發性神經病變、家族性類澱粉心肌病變、TTR眼軟腦膜性類澱粉變性病、或老年全身性類澱粉變性病之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或如請求項145之醫藥組合物。
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