JP2015231984A - 2−ピリドン化合物を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(II)本発明の他の態様としては、(I)に記載の、上記式[1]で表され、下記(a)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する。
(III)本発明の他の態様としては、(I)に記載の、上記式[1]で表され、下記(a)〜(c)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199〜201℃である。
(IV)本発明の他の態様としては、上記式[1]で表される3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンを、アルコール系溶媒に加熱溶解させた後、水溶媒を加え5℃以下に冷却して結晶化させ、得られた結晶を60℃以下で乾燥させて製造することを特徴とする、下記(a)〜(c)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199〜201℃である。
(VI)本発明の他の態様としては、(V)に記載の糖尿病の予防又は治療薬であって、投与量が0.01〜1000mg/日である糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである。
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する。
(VIII)本発明の他の態様としては、(VII)に記載の糖尿病の予防又は治療薬であって、投与量が0.01〜1000mg/日である糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである。
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199〜201℃である。
(X)本発明の他の態様としては、(IX)に記載の糖尿病の予防又は治療薬であって、投与量が0.01〜1000mg/日である糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである。
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199〜201℃である。
(XII)本発明の他の態様としては、(XI)に記載の糖尿病の予防又は治療薬であって、投与量が0.01〜1000mg/日である糖尿病又は肥満の予防又は治療薬を提供することである。
なお、工程(1−4)で用いる化合物(1−g)は、市販化合物、公知化合物、又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手容易な化合物より合成した化合物として入手できる。
化合物(1−b)の製造方法:化合物(1−a)に三フッ化N,N−ジメトキシエチルアミノ硫黄(ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄 三フッ化物、Deoxo−Fluor(登録商標))等のフッ素化試薬を用いた「フッ素化反応」を行うことにより化合物(1−b)を製造することができる。
化合物(1−d)の製造方法:化合物(1−b)に不活性溶媒中、酢酸カリウム等の塩基及びパラジウム触媒存在下、化合物(1−c)を作用させることにより化合物(1−d)を製造することができる。
化合物(1−f)の製造方法:化合物(1−e)に不活性溶媒中、n−ブチルリチウムやn−ブチルマグネシウムクロリド等の塩基を作用させた後、N,N−ジメチルホルムアミドを作用させることにより化合物(1−f)を製造することができる。
なお、出発物質である化合物(1−e)は、WO2011/068211号パンフレットに記載されている方法又はそれに準じる方法により入手することができる。
化合物(1−h)の製造方法:カルボニル化合物(1−f)と化合物(1−g)を用いた「カップリング反応」を行うことにより得られた(5R)−5−[2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(E/Z混合物)に不活性溶媒中、臭素を作用させ、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基を作用させることにより化合物(1−h)を製造することができる。
化合物(1−i)の製造方法:化合物(1−h)を基質とし、パラジウム触媒存在下、フェニルホウ素化合物(1−d)との「カップリング反応」を行うことにより化合物(1−i)を製造することができる。
化合物(1−j)の製造方法:化合物(1−i)を基質とし、0℃乃至80℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素、又は白金−活性炭素等を触媒量用いた接触水素添加反応により還元することで化合物(1−j)を製造することができる。
化合物(1−k)の製造方法:化合物(1−j)が有する保護基G1の「脱保護反応」を行うことにより化合物(1−k)を製造することができる。
本発明化合物[1]の入手方法:化合物(1−k)を、例えば、HPLC等を用い、ジアステレオマーを分割することにより、本発明化合物[1]を入手することができる。
化合物(2−b)の製造方法:化合物(2−b)は、WO2008/103185号パンフレットに記載されている方法又はそれに準じる方法により入手することができる。
化合物(2−c)の製造方法:化合物(2−b)とヘテロアリールリチウム等のリチウム試薬、ヘテロアリールマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬などのアニオンを用いた「付加反応」を行い、得られた化合物を塩酸等の酸で処理することにより化合物(2−c)を製造することができる。
化合物(2−d)の製造方法:カルボニル化合物(2−c)と化合物(1−g)を用いた「カップリング反応」を行うことにより、化合物(2−d)を製造することができる。
また、以下に示す方法によっても、本発明化合物[1]を製造することができる。
化合物(2−e)の製造方法:オキソ基によって置換されたピロリジニル基を有する化合物(2−d)に二炭酸ジ−tert−ブチル等を作用させることにより、保護基G2を有する化合物(2−e)を製造することができる。
化合物(2−f)の製造方法:化合物(2−e)を基質とし、0℃乃至80℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素、又は白金−活性炭素等を触媒量用いた接触水素添加反応により還元することで化合物(2−f)を製造することができる。
化合物(2−g)の製造方法:化合物(2−f)が有する保護基G2の「脱保護反応」を行うことにより化合物(2−g)を製造することができる。
本発明化合物[1]の製造方法:化合物(2−g)が有する保護基G1の「脱保護反応」を行うことにより本発明化合物[1]を製造することができる。
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα、測定方法:透過法)において、回折角2θ= 8.5、10.8、11.2、11.6、13.4、16.8、17.0、17.9、18.5、18.8、19.1、19.4、22.6、23.1、23.2及び24.5°にピークを有し、特に、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°に特徴的なピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトル(ATR法、クリスタル:ダイヤモンド)において、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1375、1614、1625、1651、1664、2837、2866、2909、2955、2986、3003、3088及び3146 cm−1にあり、特に、916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1に特徴的な特性吸収帯がある;
(c)融点が199℃〜201℃である。
冷却させる時間は、10秒以上であれば特に制限されないが、通常10分から24時間であり、好ましくは30分から5時間である。工業的製造の観点からは、2時間から4時間であることが好ましい。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
300MHz: JNM−ECP300 (JEOL), JNM−ECX300 (JEOL)
600MHz: JNM−ECA600 (JEOL)
解析にはACD/SpecManager ver.12.01(商品名)などを用いた。
micromass ZQ (Waters)
LTQ XL (Thermo Fisher Scientific)
LCMS−2010EV (Shimadzu)
LCMS−IT−TOF (Shimadzu)
Agilent 6150 (Agilent)
LCQ Deca XP (Thermo Fisher Scientific)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法または、ESIとAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。
3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オン
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.91(t,J=18.2Hz,3H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H).
(2)2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(s,12H), 1.91(t,J=18.2Hz,3H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.86(d,J=7.8Hz,2H).
(3)5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.73−0.78(m,2H),1.03−1.08(m,2H),2.14−2.21(m,1H),4.07(s,3H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),9.92(s,1H).
MS(+):178[M+H]+.
(4),(5) (5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.62−0.68(m,2H),0.93−0.99(m,2H),1.89−1.97(m,1H),2.03−2.09(m,1H),2.33−2.56(m,3H),3.98(s,3H),5.53−5.55(m,1H),5.70(dd,J=11.56,7.84Hz,1H),5.94−6.03(br.s.,1H),6.34(dd,J=11.56,1.24 Hz,1H),6.70(d,J=7.43Hz,1H),7.07(d,J=7.43Hz,1H).
MS(+):259[M+H]+.
(5)実施例1−(4)で合成した(5R)−5−[(Z)−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(8.40g)のクロロホルム(126mL)溶液に、0℃で臭素(1.33mL)を滴下した。1時間撹拌した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(9.7mL)のクロロホルム溶液(42mL)を30分かけて滴下し、15分間撹拌した。反応溶液に1M塩酸(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製を行い、表題化合物(7.50g,収率68%)を黄色固体として得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.65−0.68(m,2H),0.95−1.00(m,2H),1.96−2.10(m,2H),2.40−2.59(m,3H),4.00(s,3H),4.80(q,J=7.4Hz,1H),5.68−5.70(br.s.,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H).
MS(+):337[M+H]+.
(6) (5R)−5−{(E)−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エテニル}ピロリジン−2−オン
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.56−0.64(m,2H),0.90−0.97(m,2H),1.93−2.09(m,5H),2.20−2.34(m,2H),2.37−2.45(m,1H),4.04(s,3H),4.07−4.16(m,1H),5.73−5.75(br.s.,1H),6.23(d,J=7.4Hz,1H),6.90(d,J=9.9Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=7.8Hz,2H).
MS(+):399[M+H]+.
(7) (5R)−5−{2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン
MS(+):401[M+H]+.
(8)3−シクロプロピル−6−{1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オン
MS(+):387[M+H]+.
(9)3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オン
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 0.54−0.67(m,2H),0.90−0.98(m,2H),1.68−1.75(m,1H),1.88(t,J=18.2Hz,3H),2.07−2.14(m,1H),2.14−2.40(m,5H),3.43−3.52(m,1H),4.07−4.12(m,1H),6.00(d,J=7.0Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),7.41−7.47(m,4H),7.60−7.68(m,1H),12.28−12.49(br.s.,1H).
MS(+):387[M+H]+.
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm (DAICEL),ヘキサン:エタノール=70:30 v/v,40 ℃,1.0mL/min,210nm,Rt=7.5min.
ジアステレオマー
MS(+):387[M+H]+.
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm (DAICEL),ヘキサン:エタノール=70:30 v/v,40 ℃,1.0mL/min,210nm,Rt=18.9min.
(5R)−5−{2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エテニル}ピロリジン−2−オン
反応液を有機層と水層に分離後、水層を酢酸エチル(1000mL)で抽出した。あわせた有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5)で精製し、表題化合物(34.0g,収率74%)を無色油状物質として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.72-0.81(m,2H),1.00-1.10(m,2H),1.96(t,J=18.2Hz,3H),2.10-2.25(m,1H),3.95(s,3H),7.24(d,J=6.9Hz,1H),7.59(d,J=9.0Hz,2H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),8.21(d,J=8.6Hz,2H).
MS(+):318[M+H]+.
(2) (5R)−5−{2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]エテニル}ピロリジン−2−オン
反応液を0℃に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液(335g)を滴下して反応を停止させた。反応液を有機層と水層に分離後、水層をクロロホルム(339mL)で抽出し、合わせた有機層を水(502g)で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させ、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス状物質の混合物(42.7g,E:Z=50:50)として得た。
但し、混合比は液体クロマトグラフィーの面積百分率にて決定した。
液体クロマトグラフィーの条件を以下に示す。
L−Column ODS, CH3CN:0.01M acetate buffer(0.01M酢酸水溶液:0.01M酢酸ナトリウム水溶液=8:1) =80:20 v/v,1.0mL/min,40℃,254nm,
E:Rt=5.40min、Z:Rt=5.08min.
MS(+):399[M+H]+.
化合物[1]の結晶
化合物[1]の結晶化法
75℃において3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オン(14.4g)のエタノール(72g)溶液に水(29g)を滴下した。75℃から徐々に冷却し、内温が40℃になった時点で種晶を一片加え、室温まで冷却した。さらに0℃に冷却し、終夜攪拌させることで懸濁液とした。
室温に戻し、得られた固体をろ取、水洗浄、乾燥(50℃,6時間)することで、8.7g(回収率60%)の無色結晶を得た。
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα、測定方法:透過法)において、回折角2θ= 8.5、10.8、11.2、11.6、13.4、16.8、17.0、17.9、18.5、18.8、19.1、19.4、22.6、23.1、23.2及び24.5°にピークを有する。
(b)赤外線吸収スペクトル(ATR法、クリスタル:ダイヤモンド)において、特性吸収帯が916、1146、1167、1295、1375、1614、1625、1651、1664、2837、2866、2909、2955、2986、3003、3088及び3146cm−1にある。
(c)融点が199℃〜201℃である。
(d)比旋光度が[α]D 23=+36(c 0.1、MeOH)である。
試験化合物のGK活性化試験は、Van Schaftingenらの方法(Eur.J.Biochem. 179:179−184,1989)を一部改変して実施した。GK活性は、グルコースを基質としGKにより産生されるグルコース6リン酸をG6PDH(グルコース6リン酸脱水素酵素)により脱水素する際に、thio−NAD+ (チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)より転換される還元型生成物であるthio−NADH量に基づく吸光度の変化として測定した。
試験化合物の血糖低下作用を確認する試験は、Grimsbyらの方法(Science 301: 370−373,2003)に代表される、一般的に用いられる方法に準拠して実施した。
Claims (4)
- 請求項1に記載の、上記式[1]で表され、下記(a)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する。 - 請求項1に記載の、上記式[1]で表され、下記(a)〜(c)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199℃〜201℃である。 - 上記式[1]で表される3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンを、アルコール系溶媒に加熱溶解させた後、水溶媒を加え5℃以下に冷却して結晶化させ、得られた結晶を60℃以下で乾燥させて製造することを特徴とする、下記(a)〜(c)の物性を有する3−シクロプロピル−6−{(1R)−1−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}ピリジン−2(1H)−オンの結晶を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の予防又は治療薬;
(a)粉末X線回折図(Cu−Kα)において、回折角2θ= 8.5、13.4、19.1及び24.5°にピークを有する;
(b)赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が 916、1146、1167、1295、1651、1664、2909、2955、3003及び3146 cm−1にある;
(c)融点が199℃〜201℃である。
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