CN114369071A - 一种tafamidis中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由4‑氨基‑3‑羟基苯甲酸酯和3,5‑二氯苯甲醛制备tafamidis中间体2‑(3,5‑二氯苯基)苯并[d]噁唑‑6‑羧酸酯的方法。该方法具有原料廉价易得、反应体系简单、所得目标产物易分离、反应操作简便、安全可靠等特点。与传统方法相比，其不仅提高了反应产率，减少了反应步骤，降低成本，而且解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，更适宜工业化生产，具有非常重要的工业应用价值。
Description
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种tafamidis中间体的合成方法。
【背景技术】
氯苯唑酸(Tafamidis)软胶囊是目前治疗家族遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的唯一药物。自从该药物2019年在美国获批上市以来，其在2020年的全球销售额已高达12.88亿美元。机制上，Tafamidis以负协同性(Kd1：3nM；Kd2：278nM)与转甲状腺素蛋白(TTR)结合，以稳定TTR二聚体-二聚体界面并抑制四聚体解离，进而防止野生型和突变型TTR引起的淀粉样蛋白生成。
传统的Tafamidis合成方法是以4-氨基-3-羟基苯甲酸和3,5-二氯苯甲酰氯为原料，经过酰化、酯化、环化和水解得到。然而反应中需要酰化试剂、三甲基甲硅烷基重氮甲烷和强酸强碱的大量使用，产率仅8％，且存在较大的安全隐患和环境污染问题，在这一路线中，合成2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯最为关键。因此，由廉价易得的原料简单、高效的合成2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯具有重要的科学意义和应用价值，其可作为合成tafamidis中间体，经过简单的水解即可得到tafamidis。【参考文献：(a)G.Said,S.Grippon,P.Kirkpatrick,Nature Reviews Drug Discovery 2012,11,185.(b)Beyer,P.H.Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1921,40,621.(c)Razavi,H.；Palaninathan,S.K.；Powers,E.T.；Wiseman,R.L.；Purkey,H.E.；Mohamedmohaideen,N.N.；Deechongkit,S.；Chiang,K.P.；Dendle,M.T.A.；Sacchettini,J.C.；Kelly,J.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2758.(d)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.】
针对上述方法的不足，开发无金属条件下以简单易得的以4-氨基-3-羟基苯甲酸酯和3,5-二氯苯甲醛为原料合成2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯的有效方法，不仅可以提高反应产率，减少反应步骤，也可降低成本，更适宜工业化生产，具有非常重要的工业应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是开发一种以4-氨基-3-羟基苯甲酸酯和3,5-二氯苯甲醛为原料，在氧化剂作用下高转化率地合成tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯的有效方法。
本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种tafamidis中间体的合成方法，所述tafamidis中间体的制备原料包括：4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂。
所述tafamidis中间体具有以下结构式：
所述结构式中，R是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基中的一种。
所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾、偏高碘酸钠、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、双氧水、过硫酸钾、过硫酸钠中的一种。
优选的，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，反应，得到tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
进一步优选的，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
更优选的，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～2.3)。
优选的，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:(1.1～1.2):(2～2.2)。
更优选的，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:1.2:(2～2.1)。
所述溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种。
所述反应的温度为25-70℃。
优选的，所述反应的温度为25-50℃。
所述反应的时间为3-12h。
优选的，所述反应的时间为5-10h。
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了一种由4-氨基-3-羟基苯甲酸酯和3,5-二氯苯甲醛制备tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯的方法。该方法具有原料廉价易得、反应体系简单、所得目标产物易分离、反应操作简便、安全可靠等特点。与传统方法相比，其不仅提高了反应产率，减少了反应步骤，降低成本，而且解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，更适宜工业化生产，具有非常重要的工业应用价值。
【附图简要说明】
图1为制备tafamidis中间体的反应式。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种tafamidis中间体的合成方法，所述tafamidis中间体的制备原料包括：4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂。
所述tafamidis中间体为2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯，具有以下结构式：
在一种实施方式中，所述结构式中，R是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基中的一种。
在一种实施方式中，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾、偏高碘酸钠、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、双氧水、过硫酸钾、过硫酸钠中的一种。
在一种实施方式中，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，反应，得到tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
在一种实施方式中，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
在一种实施方式中，一种tafamidis中间体的合成方法，包含以下步骤：取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis中间体2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯。
在一种实施方式中，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～2.3)。
在一种实施方式中，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:(1.1～1.2):(2～2.2)。
在一种实施方式中，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:1.2:(2～2.1)。
在一种实施方式中，所述溶剂为乙酸乙酯和/或1,2-二氯乙烷。
在一种实施方式中，所述反应的温度为25-70℃。
在一种实施方式中，所述反应的温度为25-50℃。
在一种实施方式中，所述反应的时间为3-12h。
在一种实施方式中，所述反应的时间为5-10h。
在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了一种由4-氨基-3-羟基苯甲酸酯和3,5-二氯苯甲醛制备2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸酯的方法。该方法具有原料廉价易得、反应体系简单、所得目标产物易分离、反应操作简便、安全可靠等特点。具体表现为：以简单易得的4-氨基-3-羟基苯甲酸酯和3,5-二氯苯甲醛为原料，替代了原有的酰化试剂，通过氧化环化的过程即可快速高产率得到产物；这一简单、快捷、有效的合成方法解决了反应过程可能存在的安全隐患和环境污染问题，具备工业化潜能。
下面是具体的合成例。
合成例1
如图1所示，
2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯、0.24mmol 3,5-二氯苯甲醛、0.4mmol DDQ，2.0mL EA。在氮气氛围下，在28℃条件下持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率89％。
合成例2
2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸丁酯的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-氨基-3-羟基苯甲酸丁酯、0.24mmol 3,5-二氯苯甲醛、0.4mmol DDQ，2.0mL EA。在氮气氛围下，在50℃条件下持续搅拌8h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87％。
合成例3
2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸叔丁基酯的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-氨基-3-羟基苯甲酸叔丁基酯、0.24mmol 3,5-二氯苯甲醛、0.4mmol DDQ，2.0mL EA。在氮气氛围下，在50℃条件下持续搅拌8h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率84％。
合成例4
2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸苯酯的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-氨基-3-羟基苯甲酸苯酯、0.24mmol 3,5-二氯苯甲醛、0.4mmol DDQ，2.0mL EA。在氮气氛围下，在28℃条件下持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率78％。
Claims (7)
1.一种tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述tafamidis中间体的制备原料包括：4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂；所述tafamidis中间体具有以下结构式：
所述结构式中，R是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基中的一种。
2.如权利要求1所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸钾、偏高碘酸钠、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、双氧水、过硫酸钾、过硫酸钠中的一种。
3.如权利要求1所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
取4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis中间体。
4.如权利要求3所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述4-氨基-3-羟基苯甲酸酯、3,5-二氯苯甲醛、氧化剂之间的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2～2.3)。
5.如权利要求3所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中。
6.如权利要求3所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为25-50℃；所述反应的时间为5-10h。
7.如权利要求3所述tafamidis中间体的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
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