JP3777407B2 - カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
カルボン酸誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3777407B2 JP3777407B2 JP52035796A JP52035796A JP3777407B2 JP 3777407 B2 JP3777407 B2 JP 3777407B2 JP 52035796 A JP52035796 A JP 52035796A JP 52035796 A JP52035796 A JP 52035796A JP 3777407 B2 JP3777407 B2 JP 3777407B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- thienylthio
- general formula
- compound
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は構造式（Ｉ）：
で示される３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法に関する。
本化合物は、構造式（Ｖ）：
で示される緑内障治療薬ＭＫ−５０７（フォルトシュリッテ・デア・オフタモロギー（Fortschritte der Ophthalmologie）８８巻、５１３頁、１９９１年参照）の製造において重要な鍵中間体である。
背景技術
３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法としては、約６規定の塩酸水を用い、還流条件で３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルを加水分解する方法が知られている（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）５８巻、７号、１６７２頁、１９９３年、米国特許第４，９６８，８１４号明細書、特開平４−２２４５７６号公報参照）。
しかしながら、前記の製造法においては、構造式（II）：
で示される３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生が避けられない。またこの副生物は以後の構造式（Ｖ）で示される緑内障治療薬の合成過程において３−（２−チエニルチオ）酪酸と同様に化学変換を受けるため極めて除去しにくい。そこで、医薬中間体として用いるために、３−（３−チエニルチオ）酪酸の含有を０．１モル％以下に抑えた３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生を抑えるべく鋭意検討した結果、一般式（III）：
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖ないし分岐したアルキル基を表す）で示される化合物と酸水溶液とを接触反応させる際に、有機溶媒または有機酸を添加することにより、３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生を０．１モル％以下と劇的に抑制することができることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（III）：
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖ないし分岐したアルキル基を表す）で示される化合物と、酸水溶液との反応において、有機溶媒または有機酸を添加することにより、構造式（II）：
を有する化合物の副生を０．１モル％以下に抑えることを特徴とする、構造式（Ｉ）：
を有する化合物の製造法に関する。
発明を実施するための最良の形態
出発化合物である、一般式（III）で示される化合物は米国特許第４，９６８，８１４号明細書に記載の方法により製造が可能である。
具体的には２−チオフェンチオールアルカリ金属塩を３−トシルオキシ酪酸エステルと反応させることにより製造されうる。
一般式（III）においてＲで示される基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基などがあげられる。これらのうち、反応中に生成するアルコールまたはアルコール誘導体を留去しやすい点でメチル基が好ましい。
用いる酸水溶液の酸の種類としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、トリフルオロボラン−エーテル錯体、フッ化ホウ素などのルイス酸があげられるが、塩酸または硫酸を用いるのが廃棄物処理などにおいて工業的に取扱いやすいことから望ましい。
用いる酸水溶液の濃度は、任意に設定することができる。
添加する有機溶媒または有機酸としては、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒、カルボン酸である酢酸、ギ酸、マロン酸、安息香酸、酒石酸などの有機酸があげられるが、とりわけ酢酸、ギ酸を用いれば、よい結果がえられる。
添加する有機溶媒または有機酸、たとえばカルボン酸、の使用量は、化合物（III）に対し任意の量比で設定することができるが、とりわけ４〜１０モル当量を用いればよい結果がえられる。
一般式（III）で示される化合物は、任意の仕込み濃度で反応させることができるが、反応総液量の５〜３０重量％すれば、良い結果がえられる。
反応中の温度は、反応液の沸点以下の任意の温度に設定できるが、許容できる反応時間を勘案して決定すればよい。
反応はそのままでは、一般式（III）で示される化合物の仕込み量、使用する酸水溶液の酸の種類と量、使用水量、添加する有機溶媒または有機酸の種類と量に応じた変換率で平衡に達するが、生成する一般式（IV）：
Ｒ−ＯＸ （IV）
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｘは水素またはＣＯＲ′（式中、Ｒ′は水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐したアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）で示される基を表す）で示されるアルコールまたはアルコール誘導体を留去することにより、目的とする任意の変換率まで上昇させることができる。またこのときアルコールまたはアルコール誘導体とともに水分も留去されたばあい、留去された分の水分を反応系に添加してもよい。
一般式（IV）においてＲ′で示される基としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、トルイルなどがあげられる。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸は、通常用いられる溶剤抽出、濃縮、蒸留などの処理方法により単離精製してもよく、そのまま使用してもよい。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
濃塩酸１８０ｇ（３５％濃度）と水１４６ｇを混合し塩酸水溶液を調製した（５．８規定濃度）。
３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）に、室温撹拌下、塩酸水溶液を混合した。内容物が還流を始めるまで加温し、還流条件にて２３時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィーにてモニターした。変換率９９モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．８２モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック ＳＩＬ Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
３−（２−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．４１（Ｍ、１Ｈ）、７．１７（Ｍ、１Ｈ）、７．０２（Ｍ、１Ｈ）、３．３７（Ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １７７．５（ｓ）、１３６．４（ｓ）、１３０．９（ｓ）、１３０．５（ｓ）、１２７．７（ｓ）、４１．４（ｓ）、４１．３（ｓ）、２０．６（ｓ）
３−（３−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．３５（Ｍ、２Ｈ）、７．０８（Ｍ、１Ｈ）、３．４５（Ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １７７．６（ｓ）、１３２．２（ｓ）、１２９．１（ｓ）、１２８．３（ｓ）、１２６．２（ｓ）、４１．６（ｓ）、３９．６（ｓ）、２０．９（ｓ）
実施例１
濃硫酸１３ｇ（９７％濃度）と水１０８ｇを混合し、硫酸水溶液を調製した。この硫酸水溶液に酢酸９０ｇ（３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルに対し６モル当量）、３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）の順に加え混合して、還流下、２４時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィーにてモニターした。変換率９５モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．０１モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック ＳＩＬ Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
さらに反応を進行させるため、酢酸メチル、メタノール、酢酸、水の混合物１１ｇを留去し、還流下、７時間反応させた。変換率９９モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．０１モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸および３−（３−チエニルチオ）酪酸のＮＭＲのデータは参考例１のものと一致した。
実施例２〜１９
酸水溶液の酸の種類および量、使用水量、添加する有機溶媒または有機酸の種類および量ならびに反応時間を変え、実施例１と同様の操作手順で、３−（２−チエニルチオ）酪酸を製造した。生成したアルコールまたはアルコール誘導体の留去の実施の有無は表１に示したとおりである。それらの結果を表１に示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、緑内障治療薬ＭＫ−５０７の重要な中間体である３−（２−チエニルチオ）酪酸を、その位置異性体である３−（３−チエニルチオ）酪酸の混入量を０．１モル％以下に抑え製造することができる。
本発明は構造式（Ｉ）：
本化合物は、構造式（Ｖ）：
背景技術
３−（２−チエニルチオ）酪酸の製造法としては、約６規定の塩酸水を用い、還流条件で３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルを加水分解する方法が知られている（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）５８巻、７号、１６７２頁、１９９３年、米国特許第４，９６８，８１４号明細書、特開平４−２２４５７６号公報参照）。
しかしながら、前記の製造法においては、構造式（II）：
発明の開示
本発明者らは、３−（３−チエニルチオ）酪酸の副生を抑えるべく鋭意検討した結果、一般式（III）：
すなわち、本発明は、一般式（III）：
発明を実施するための最良の形態
出発化合物である、一般式（III）で示される化合物は米国特許第４，９６８，８１４号明細書に記載の方法により製造が可能である。
具体的には２−チオフェンチオールアルカリ金属塩を３−トシルオキシ酪酸エステルと反応させることにより製造されうる。
一般式（III）においてＲで示される基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基などがあげられる。これらのうち、反応中に生成するアルコールまたはアルコール誘導体を留去しやすい点でメチル基が好ましい。
用いる酸水溶液の酸の種類としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、トリフルオロボラン−エーテル錯体、フッ化ホウ素などのルイス酸があげられるが、塩酸または硫酸を用いるのが廃棄物処理などにおいて工業的に取扱いやすいことから望ましい。
用いる酸水溶液の濃度は、任意に設定することができる。
添加する有機溶媒または有機酸としては、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒、カルボン酸である酢酸、ギ酸、マロン酸、安息香酸、酒石酸などの有機酸があげられるが、とりわけ酢酸、ギ酸を用いれば、よい結果がえられる。
添加する有機溶媒または有機酸、たとえばカルボン酸、の使用量は、化合物（III）に対し任意の量比で設定することができるが、とりわけ４〜１０モル当量を用いればよい結果がえられる。
一般式（III）で示される化合物は、任意の仕込み濃度で反応させることができるが、反応総液量の５〜３０重量％すれば、良い結果がえられる。
反応中の温度は、反応液の沸点以下の任意の温度に設定できるが、許容できる反応時間を勘案して決定すればよい。
反応はそのままでは、一般式（III）で示される化合物の仕込み量、使用する酸水溶液の酸の種類と量、使用水量、添加する有機溶媒または有機酸の種類と量に応じた変換率で平衡に達するが、生成する一般式（IV）：
Ｒ−ＯＸ （IV）
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｘは水素またはＣＯＲ′（式中、Ｒ′は水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐したアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）で示される基を表す）で示されるアルコールまたはアルコール誘導体を留去することにより、目的とする任意の変換率まで上昇させることができる。またこのときアルコールまたはアルコール誘導体とともに水分も留去されたばあい、留去された分の水分を反応系に添加してもよい。
一般式（IV）においてＲ′で示される基としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、トルイルなどがあげられる。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸は、通常用いられる溶剤抽出、濃縮、蒸留などの処理方法により単離精製してもよく、そのまま使用してもよい。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
濃塩酸１８０ｇ（３５％濃度）と水１４６ｇを混合し塩酸水溶液を調製した（５．８規定濃度）。
３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）に、室温撹拌下、塩酸水溶液を混合した。内容物が還流を始めるまで加温し、還流条件にて２３時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィーにてモニターした。変換率９９モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．８２モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック ＳＩＬ Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
３−（２−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．４１（Ｍ、１Ｈ）、７．１７（Ｍ、１Ｈ）、７．０２（Ｍ、１Ｈ）、３．３７（Ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １７７．５（ｓ）、１３６．４（ｓ）、１３０．９（ｓ）、１３０．５（ｓ）、１２７．７（ｓ）、４１．４（ｓ）、４１．３（ｓ）、２０．６（ｓ）
３−（３−チエニルチオ）酪酸
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．３５（Ｍ、２Ｈ）、７．０８（Ｍ、１Ｈ）、３．４５（Ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １７７．６（ｓ）、１３２．２（ｓ）、１２９．１（ｓ）、１２８．３（ｓ）、１２６．２（ｓ）、４１．６（ｓ）、３９．６（ｓ）、２０．９（ｓ）
実施例１
濃硫酸１３ｇ（９７％濃度）と水１０８ｇを混合し、硫酸水溶液を調製した。この硫酸水溶液に酢酸９０ｇ（３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステルに対し６モル当量）、３−（２−チエニルチオ）酪酸メチルエステル５６ｇ（純分５４ｇ）の順に加え混合して、還流下、２４時間反応させた。反応の進行は高圧液体クロマトグラフィーにてモニターした。変換率９５モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．０１モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
高圧液体クロマトグラフィーは以下の条件で行なった。
カラム：ファインパック ＳＩＬ Ｃ18-5（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光製）
溶媒：アセトニトリル：水：リン酸＝４：６：０．００６（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出条件：Ｕ．Ｖ．ディテクター、波長２３０ｎｍ
さらに反応を進行させるため、酢酸メチル、メタノール、酢酸、水の混合物１１ｇを留去し、還流下、７時間反応させた。変換率９９モル％、３−（３−チエニルチオ）酪酸生成量０．０１モル％（対３−（２−チエニルチオ）酪酸モル％）。
えられた３−（２−チエニルチオ）酪酸および３−（３−チエニルチオ）酪酸のＮＭＲのデータは参考例１のものと一致した。
実施例２〜１９
酸水溶液の酸の種類および量、使用水量、添加する有機溶媒または有機酸の種類および量ならびに反応時間を変え、実施例１と同様の操作手順で、３−（２−チエニルチオ）酪酸を製造した。生成したアルコールまたはアルコール誘導体の留去の実施の有無は表１に示したとおりである。それらの結果を表１に示す。
本発明によれば、緑内障治療薬ＭＫ−５０７の重要な中間体である３−（２−チエニルチオ）酪酸を、その位置異性体である３−（３−チエニルチオ）酪酸の混入量を０．１モル％以下に抑え製造することができる。
Claims (10)
- 一般式（III）：
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖ないし分岐したアルキル基を表す）で示される化合物と、酸水溶液との反応において、有機溶媒または有機酸を添加することにより、構造式（II）：
を有する化合物の副生を０．１モル％以下に抑えることを特徴とする、構造式（Ｉ）：
を有する化合物の製造法。 - 一般式（III）においてＲがメチル基である請求の範囲第１項記載の方法。
- 反応中に生成する一般式（IV）：
Ｒ−ＯＸ （IV）
（式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルキル基を表し、Ｘは水素またはＣＯＲ′（式中、Ｒ′は水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐したアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）で示される基を表す）で示されるアルコールまたはアルコール誘導体を留去することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 - 有機溶媒または有機酸がカルボン酸である請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の方法。
- カルボン酸が酢酸である請求の範囲第４項記載の方法。
- カルボン酸がギ酸である請求の範囲第４項記載の方法。
- 酸水溶液の酸が塩酸、硫酸、リン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボラン−エーテル錯体である請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項または第６項記載の方法。
- 酸水溶液の酸が塩酸である請求の範囲第７項記載の方法。
- 酸水溶液の酸が硫酸である請求の範囲第７項記載の方法。
- 添加するカルボン酸の量が一般式（III）で示される化合物に対し４〜１０モル当量である請求の範囲第４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32908994 | 1994-12-28 | ||
| PCT/JP1995/002673 WO1996020188A1 (fr) | 1994-12-28 | 1995-12-25 | Procede de production d'un derive d'acide carboxylique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3777407B2 true JP3777407B2 (ja) | 2006-05-24 |
Family
ID=18217495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52035796A Expired - Fee Related JP3777407B2 (ja) | 1994-12-28 | 1995-12-25 | カルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723628A (ja) |
| EP (1) | EP0748803B1 (ja) |
| JP (1) | JP3777407B2 (ja) |
| AT (1) | ATE200283T1 (ja) |
| DE (1) | DE69520566T2 (ja) |
| DK (1) | DK0748803T3 (ja) |
| ES (1) | ES2155539T3 (ja) |
| GR (1) | GR3035699T3 (ja) |
| PT (1) | PT748803E (ja) |
| WO (1) | WO1996020188A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2128161A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Ragactives, S.L. | Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
| US5474919A (en) * | 1994-09-13 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bioconversion process for the synthesis of transhydroxy sulfone by Rhodotorula rubra or Rhodotorula piliminae |
| US5574176A (en) * | 1995-04-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds |
-
1995
- 1995-12-25 PT PT95941880T patent/PT748803E/pt unknown
- 1995-12-25 DE DE69520566T patent/DE69520566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-25 WO PCT/JP1995/002673 patent/WO1996020188A1/ja active IP Right Grant
- 1995-12-25 US US08/693,229 patent/US5723628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-25 EP EP95941880A patent/EP0748803B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-25 AT AT95941880T patent/ATE200283T1/de active
- 1995-12-25 DK DK95941880T patent/DK0748803T3/da active
- 1995-12-25 ES ES95941880T patent/ES2155539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-25 JP JP52035796A patent/JP3777407B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-05 GR GR20010400499T patent/GR3035699T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0748803A4 (en) | 1997-08-13 |
| GR3035699T3 (en) | 2001-07-31 |
| DE69520566T2 (de) | 2001-10-04 |
| US5723628A (en) | 1998-03-03 |
| WO1996020188A1 (fr) | 1996-07-04 |
| DE69520566D1 (de) | 2001-05-10 |
| ATE200283T1 (de) | 2001-04-15 |
| DK0748803T3 (da) | 2001-05-07 |
| PT748803E (pt) | 2001-07-31 |
| ES2155539T3 (es) | 2001-05-16 |
| EP0748803B1 (en) | 2001-04-04 |
| EP0748803A1 (en) | 1996-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1940387B1 (en) | Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof | |
| JP3315222B2 (ja) | α−フルオロ−β−ジカルボニル化合物の製造方法 | |
| JP3777408B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP3777407B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP4467890B2 (ja) | チオフェンのクロロメチル化 | |
| JP3268825B2 (ja) | ３−クロロアントラニル酸アルキルの製造方法 | |
| JP3305447B2 (ja) | Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−リポ酸の製造法、８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸およびその製造法 | |
| JPH0352881A (ja) | テトロン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| WO2016132805A1 (ja) | 含フッ素α－ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法 | |
| JP2889838B2 (ja) | ハロゲン化エーテルの製造方法 | |
| JP3855570B2 (ja) | ４−アセチルテトラヒドロピランの製法 | |
| JPS604145A (ja) | ４−フルオロフエノ−ルの精製方法 | |
| JP3001626B2 (ja) | ２―クロロプロピオンアルデヒド三量体およびその製造方法 | |
| JP2007131600A (ja) | 含フッ素乳酸誘導体の製造方法および含フッ素乳酸誘導体の中間体 | |
| JPS6232188B2 (ja) | ||
| JPS6334860B2 (ja) | ||
| JP4188060B2 (ja) | １−置換フェニル−ω−ブロモアルカンの製造法 | |
| JP6723817B2 (ja) | （トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法 | |
| JP4374088B2 (ja) | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0372054B2 (ja) | ||
| JPS63264448A (ja) | 新規β−ケトニトリル | |
| JPH0159266B2 (ja) | ||
| JPS62283944A (ja) | シネンサ−ルの製造方法 | |
| JPH0469362A (ja) | アセト酢酸ｌ―メンチルエステルの製造方法 | |
| JP2002187870A (ja) | クエン酸エステル類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060104 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060131 |
|
| A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20060131 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100310 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100310 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110310 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110310 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120310 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130310 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140310 Year of fee payment: 8 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140310 Year of fee payment: 8 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |