PT748803E

PT748803E - Processo para a preparacao de um derivado de acido carboxilico

Info

Publication number: PT748803E
Application number: PT95941880T
Authority: PT
Inventors: Fumihiko Kanou; Toshihiro Takeda; Natsuki Mori; Kazunori Kan
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Ind
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-25
Publication date: 2001-07-31
Also published as: DK0748803T3; EP0748803A4; EP0748803A1; WO1996020188A1; US5723628A; ES2155539T3; DE69520566D1; EP0748803B1; GR3035699T3; ATE200283T1; JP3777407B2; DE69520566T2

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE ÁCIDO CARBOXÍLICO"

ÁREA TÉCNICA A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de ácido 3 - (2-tieniltio)butírico de fórmula estrutural (I) :

(I) O presente composto é um importante intermediário chave na preparação de um medicamento de fórmula estrutural (V): NHEt

0 0 (V) que é utilizado no tratamento de glaucoma, MK-507 (ver Fortschritte der Ophthalmologie, 88, 513 (1991)).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Como um processo para a preparação de ácido 3-(2-tieniltio) butírico, é conhecido um processo em que o éster metílico do ácido 3-(2-tieniltio)butírico é hidrolizado com uma solução aquosa de ácido clorídrico cerca de 6 N em condições de refluxo (ver Journal of Organic Chemistry, 58 (7), 1672 (1993), 1

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Patente US 4,968,814 e Publicação da Patente Japonesa Não Examinada Na 224576/1992).

Contudo, no processo acima referido, é inevitável a produção de ácido 3-(3-tieniltio)butírico de fórmula estrutural (II) :

COOH (II) como produto secundário. Além disso, a remoção deste produto secundário é extremamente difícil porque no processo subsequente de síntese do medicamento utilizado no tratamento de glaucoma de fórmula estrutural (V) , este produto secundário é submetido a conversão química do mesmo modo que o ácido 3-(2-tieniltio)butírico.

Consequentemente, de formar a utilizar o ácido 3-(2-tieniltio)butírico como um intermediário para o medicamento, era desejável desenvolver um processo para a preparação de ácido 3-(2-tieniltio)butírico em que o ácido 3 -( 3-tieniltio)butírico pudesse ser controlado até a um máximo de 0,1% molar.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Em resultado da investigação pormenorizada feita pelos presentes inventores para controlar a produção de ácido 3 — (3 — tieniltio)butírico como produto secundário, verificou-se que numa reacção de contacto de um composto de fórmula (III) :

COOR 2 (III) ί . ' ί . '

em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado em Cl até C4, com uma solução aquosa de ácido, a produção de ácido 3 — (3 — tieniltio) butírico como produto secundário pode ser controlada de forma dramática até a um máximo de 0,1% molar por adição de um solvente orgânico ou um ácido orgânico. Consequentemente, foi nonrret.izada a seguinte invenção.

Nomeadamente, a presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I)

caracterizado, numa reacção de um composto de fórmula (III) :

em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado em Cl até C4, com uma solução aquosa de ácido, pela adição de um solvente orgânico ou de um ácido orgânico com o que é controlada até a um máximo de 0,1% molar a produção de um produto secundário de fórmula estrutural (II) :

COOH 3 (II) 1 i

Λ,

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO O composto de fórmula (III) como material de partida pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Patente US 4,968,814.

Concretamente, o composto (III) pode ser preparado por reacção de um sal de um metal alcalino de 2-tiofenotiol com um éster do ácido 3-tosiloxibutírico.

Exemplos do grupo representado por R na fórmula (III) são, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo i-propilo, um grupo n-butilo, um grupo i-butilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo e outros semelhantes. Entre estes, é preferido o grupo metilo na medida em que um álcool ou derivado de álcool produzido durante a reacção é facilmente removido por destilação.

Exemplos do ácido na solução aquosa de ácido a ser utilizada são, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ácido toluenossulfónico ou ácido metanossulfónico; e um ácido de Lewis tal como o complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico ou fluoreto de boro. É desejável utilizar ácido clorídrico ou ácido sulfúrico porque são fáceis de manusear industrialmente na eliminação de resíduos, etc. A concentração da solução aquosa de ácido a ser utilizada pode ser determinada livremente.

Exemplos do solvente orgânico ou do ácido orgânico a ser adicionado são, por exemplo, um solvente orgânico tal como dioxano, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetona ou dimetoxietano, e um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido malónico, ácido benzóico ou ácido tartárico que 4 são ácidos carboxílicos. Em particular, obtém-se bons resultados quando se utiliza ácido acético ou ácido fórmico. A quantidade do solvente orgânico ou do ácido orgânico, por exemplo, um ácido carboxílico, a ser adicionada pode ser determinada numa proporção desejada em relação à quantidade de composto (III) . Em particular, obtém-se bons resultados quando a quantidade é desde 4 até 10 equivalentes molares com base no composto (III) . O composto de fórmula (III) pode ser utilizado na reacção numa concentração na reacção desejada. Quando a sua concentração na reacção é desde 5 até 30% em peso com base na quantidade total da mistura reaccional, obtém-se bons resultados. A temperatura durante a reacção pode ser seleccionada para uma temperatura desejada não superior ao ponto de ebulição da mistura reaccional, e pode ser decidida tendo em consideração um tempo de reacção aceitável.

No caso de se realizar a reacção tal como é, a reacção atinge o equilíbrio num grau de conversão que depende da quantidade de composto de fórmula (III) utilizada, do tipo e da quantidade do ácido na solução aquosa de ácido a ser utilizada, da quantidade de água utilizada, e do tipo e quantidade de solvente orgânico ou de ácido orgânico adicionado. Contudo, é possível aumentar o grau de conversão até qualquer grau de conversão desejado por remoção por destilação do álcool ou derivado de álcool produzido que tem a fórmula (IV) : R-OX (IV) em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci até C4 e X é um átomo de hidrogénio ou COR' em que R' é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Cl até C3 ou um grupo fenilo que pode ser substituído. Adicionalmente, no 5

ί v. i í caso de nesta altura também ser removida água por destilação conjuntamente com o álcool ou o derivado de álcool, pode adicionar-se água ao sistema reaccional na quantidade correspondente à água retirada.

Exemplos de um grupo representado por R' na fórmula (IV) são, por exemplo, um átomo de hidrogénio, um grupo meti lo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo i-propilo, um grupo fenilo, um grupo toluílo e outros semelhantes. 0 ácido 3-(2-tieniltio)butírico obtido pode ser isolado e purificado por um processo de tratamento corrente tal como extraeção com solvente, concentração ou destilação, ou pode ser utilizado tal e qual. A presente invenção é explicada mais especificamente a seguir por meio dos Exemplos. Contudo, entender-se-á que a presente invenção não é limitada por esses Exemplos.

Exemplo de Referência 1

Misturou-se 180 g de uma solução concentrada de ácido clorídrico com uma concentração de 35% e 146 g de água para preparar uma solução aquosa de ácido clorídrico com uma concentração de 5,8 N. A solução aquosa de ácido clorídrico resultante foi misturada com 56 g de éster metílico do ácido 3-(2-tieniltio)butírico (teor de 54 g) , com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até se iniciar o refluxo e depois foi deixada reagir em condições de refluxo durante 23 horas. A evolução da reacçao foi acompanhada por meio de cromatografia líquida de alta pressão. 0 grau de conversão era de 99% molar e a quantidade de ácido 3-(3-tieniltio) butírico produzido era de 0,82% molar (% molar com base no ácido 3 — (2 — tieniltio)butírico). 6 A cromatografia liquida de alta pressão foi realizada nas seguintes condições:

Coluna: Eluente: Caudal: Temperatura: Condições de detecção:

Finepak SIL Ci8-5 (4,6 mm x 25 cm, fabricada por JASCO CORP.) acetonitrilo:água:ácido fosfórico = 4:6:0,006 (v/v)

1,0 mL/min 4 0°C detector UV, comprimento de onda: 230 nm Ácido 3-(2-tier.ilcio)butírico: iH RMN (CDCI3) 7,41 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, J=16,0, J=6, 4 Hz) , 2,47 (dd, 1H, J= 16,0, J=8, 0 Hz) , 1,34 (d, 3H, J=6,8 Hz) 13C RMN (CDCI3) 177,5 (s) , 136,4 (s) , 130,9 (s) , 130,5 (s) , 127,7 (s) , 41,1 (s), 41, 3 (s) , 20,6 (s) Ácido 3-(3-tieni ltio)butírico ÍH RMN (CDCI3) 7,35 (m , 2H) , 7,08 (m, 1H), 3, 45 (m i, 1H) , 2,65 (dd, 1H, J=15,6 , J=6,4 Hz) , 2,47 (dd, 1H, J= 15,6, J=8,4 Hz) , 1,33 (d. 3H, J=7 , 6 Hz) 13C RMN (CDCI3) 177,6 (s) , 132,2 (s) , 129, 1 (s) , 128,3 (s) , 126,2 (s) , 41,6 (s), 39, 6 (s), , 20,9 (s)

Exemplo 1

Misturou-se 13 g de um ácido sulfúrico concentrado com uma concentração de 97% e 108 g de água para preparar uma solução aquosa de ácido sulfúrico. À solução aquosa de ácido sulfúrico resultante adicionou-se sucessivamente 90 g de ácido acético (6 equivalentes molares com base no éster metílico do ácido 3 — (2 — tieniltio)butírico) e 56 g de éster metílico do ácido 3- (2 — tieniltio)butírico (teor de 54 g) e misturou-se. Deixou-se reagir a mistura a refluxo durante 24 horas. A evolução da 7

reacção foi acompanhada por meio de cromatografia líquida de alta pressão. 0 grau de conversão era de 95% molar e a quantidade de ácido 3-(3-tieniltio)butírico produzido era de 0,01% molar (% molar com base no ácido 3-(2-tieniltio)butírico. A cromatoqrafia líquida de alta pressão foi realizada nas seguintes condições:

Coluna: Finepak SIL C18-5 (4,6 mm x 25 cm,

Eluente:

Caudal: Temperatura: Condições de detecção: fabricada por JASCO CORP.) acetonitrilo:água:ácido fosfórico = 4:6:0,006 (v/v)

1,0 mL/min 4 0°C detector UV, comprimento de onda: 230 nm

De forma a fazer com que a reacção prosseguisse, removeu-se por destilação 11 g da mistura de acetato de metilo, metanol, ácido acético e água e deixou-se que a mistura reaccional remanescente reagisse a refluxo durante 7 horas. O grau de conversão era de 99% molar e a quantidade de ácido 3 — (3 — tieniltio)butírico produzido era de 0,01% molar (% molar com base no ácido 3-(2-tieniltio)butírico).

Os resultados de RMN obtidos para o ácido 3 — (2 — tieniltio)butírico e para o ácido 3-(3-tieniltio)butírico eram consistentes com os obtidos no Exemplos de Referência 1.

Exemplos 2 a 19

Preparou-oc ácido 3-(2-tieniltio)butírico pelo mesmo procedimento que no Exemplo 1, fazendo variar o tipo e quantidade do ácido na solução aquosa de ácido, a quantidade de água utilizada, o tipo e quantidade do solvente orgânico ou ácido orgânico adicionado e o tempo de reacção. Na Tabela 1 está 8

V •r«=h y indicado se foi ou não efectuada a remoção por destilação do álcool ou derivado de álcool produzido.

Os resultados estão ilustrados na Tabela 1. 9 υ C 0) ti TJ 3 a 3 ti d) Vj 'Co 0 ?ti υ· u o <Du, o m8.» Sí O & 0) <]) ^ Ε 0 Iti u- u s u

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1: Monohidrato do ácido toluenossulfónico 2: Complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico 10

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

De acordo com a presente invenção, o ácido 3 — {2 — tieni 1 tio) butírico que é um importante intermediário para um medicamento utilizado no tratamento de glaucoma, MK-507, pode sex pxeparado com controlo do teor do contaminação pelo ácido 3-(3-tieniltio) butírico, que é o isómero de posição, até a um máximo de 0,1% molar.

Lisboa, 09 de Abril de 2001

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I):

COOH (I) caracterizado por, numa reacção de um composto de fórmula (III) :

(III) em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado em Cl até C4 , com uma solução aquosa de ácido, se adicionar um solvente orgânico ou um ácido orgânico com o que é controlada até a um máximo de 0,1% molar a produção de um produto secundário de fórmula estrutural (II):

COOH (II) Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R na fórmula (III) é um grupo metilo. 3. ! ! 1

Processo de acordo cora a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se remover por destilação o álcool ou derivado de álcool que é produzido durante a reacção e tem a fórmula estrutural (IV): R-OX (IV) em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci até C4 e X é um átomo de hidrogénio ou COR' em que R' é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado em Ci até C3 ou um grupo fenilo que pode ser substituído.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que o solvente orgânico ou o ácido orgânico é um ácido carboxílico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que o ácido carboxílico é ácido acético.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que o ácido carboxílico é ácido fórmico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que o ácido na solução aquosa de ácido é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossul fónico, ácido trifluoroacético ou complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que o ácido na solução aquosa de ácido é ácido clorídrico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que o ácido na solução aquosa de ácido é ácido sulfúrico. 2
10. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que a quantidade de ácido carboxílico adicionado é desde 4 até 10 equivalentes molares com base no composto de fórmula (III)· Lisboa, 09 de Abril de 2001 N ΓΪ-. OFICiAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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