JPS63112588A - トリアゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents
トリアゾ−ル誘導体の製造方法Info
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- JPS63112588A JPS63112588A JP61253776A JP25377686A JPS63112588A JP S63112588 A JPS63112588 A JP S63112588A JP 61253776 A JP61253776 A JP 61253776A JP 25377686 A JP25377686 A JP 25377686A JP S63112588 A JPS63112588 A JP S63112588A
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、下記一般式ｌ：
（式中Ｒは水素又はカルボキシル保護基を示す）で表さ
れる化合物〔以下、トリアゾール誘導体〔１ンと略記す
る〕の改良した製造方ｆ：ＶＣ関する。
れる化合物〔以下、トリアゾール誘導体〔１ンと略記す
る〕の改良した製造方ｆ：ＶＣ関する。
トリアゾール誘導体（１）は、β−ラククマーゼ阻阻害
剤剤して、あるいはその中間体として有用な公知化合物
である。
剤剤して、あるいはその中間体として有用な公知化合物
である。
従来公矧のトリアゾール誘導体（１）の製造方法として
は、いずれも下記一般式■： ｈ （式中Ｒは前記式■と同義である）で表される化合物〔
以下、アジド誘導体（ｎ）と略記する〕を原料としてい
る。
は、いずれも下記一般式■： ｈ （式中Ｒは前記式■と同義である）で表される化合物〔
以下、アジド誘導体（ｎ）と略記する〕を原料としてい
る。
囚 特開昭５９−１４８７８８号の方法：（１） ア
ジド誘導体（Ｉｔ）にトリメチルシリルアセチレンを封
管中反応させ、式Ｉのトリアゾール環中にトリメチルシ
リル基が導入さＡｆｃ化合物を得、史にＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、触媒の１８−クラウン−６存在下に
フッ化カリウムで脱トリメチルシリル化し、更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得る方法 （２） アジド誘導体（Ｉｔ）に塩化メチレン中、ト
リメチルシリルアセチレンを封管中反応芒せ、更にシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによシ精裏して得る方
法 ■】 特開昭６１−１２６０８７号の方法ニアシト誘導
体（ｆｆ）に直接高圧アセチレンを反応させて得る方法 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来の技術のうち、囚の方法においては、原料のトリメ
チルシリルアセチレン及び触媒が高価であること、収率
が低い次めカラムクロマトグラフィーによる精製工程が
必要であることなどの問題点がめる。
ジド誘導体（Ｉｔ）にトリメチルシリルアセチレンを封
管中反応させ、式Ｉのトリアゾール環中にトリメチルシ
リル基が導入さＡｆｃ化合物を得、史にＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中、触媒の１８−クラウン−６存在下に
フッ化カリウムで脱トリメチルシリル化し、更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得る方法 （２） アジド誘導体（Ｉｔ）に塩化メチレン中、ト
リメチルシリルアセチレンを封管中反応芒せ、更にシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによシ精裏して得る方
法 ■】 特開昭６１−１２６０８７号の方法ニアシト誘導
体（ｆｆ）に直接高圧アセチレンを反応させて得る方法 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来の技術のうち、囚の方法においては、原料のトリメ
チルシリルアセチレン及び触媒が高価であること、収率
が低い次めカラムクロマトグラフィーによる精製工程が
必要であることなどの問題点がめる。
また、ＣＢ）の方法については、アセチレンを９気圧以
上で反応させるため、製造に当っては２なり、設備、保
安面で特別の配Ｍ、１に必要とし、スケールアップ上に
問題点がある。
上で反応させるため、製造に当っては２なり、設備、保
安面で特別の配Ｍ、１に必要とし、スケールアップ上に
問題点がある。
本発明の目的は、上記しｆＩ−各問題点のない、改良さ
れ之トリアゾール誘導体（１）の製造方法を提供するこ
とにある。
れ之トリアゾール誘導体（１）の製造方法を提供するこ
とにある。
本発明を概説すれば、本発明はトリアゾール誘導体（１
）の製造方法に関する発明であって、アジド誘導体（…
）とアセチレンとを反応させてトリアゾール誘導体（１
）を製造する方法において、該反応を、常圧における沸
点が５０℃以上で、アセチレン溶解能の高い溶媒の存在
下、２に＆／ｃＩｎ”・Ｇより低い圧力で行うことを特
徴とする。
）の製造方法に関する発明であって、アジド誘導体（…
）とアセチレンとを反応させてトリアゾール誘導体（１
）を製造する方法において、該反応を、常圧における沸
点が５０℃以上で、アセチレン溶解能の高い溶媒の存在
下、２に＆／ｃＩｎ”・Ｇより低い圧力で行うことを特
徴とする。
本発明者らは、アジド誘導体（ＩＩ）とアセチレンを反
応させて、トリアゾール誘導体（１）を製造する方法に
おいて、反応圧力が低く、設備・保安面で有利な条件を
種々検討した結果、反応に用いる溶媒を選択し、アセチ
レンを連続的に供給することにより、２障／ｃｍ”・Ｇ
より低い圧力で反応が進行すること全見出し不発明に至
った。
応させて、トリアゾール誘導体（１）を製造する方法に
おいて、反応圧力が低く、設備・保安面で有利な条件を
種々検討した結果、反応に用いる溶媒を選択し、アセチ
レンを連続的に供給することにより、２障／ｃｍ”・Ｇ
より低い圧力で反応が進行すること全見出し不発明に至
った。
本発明方法に用いる原料のアジド誘導体（１）は、例え
ば特開昭５８−１８５５８９号公報に記載の方法で合成
することができる。
ば特開昭５８−１８５５８９号公報に記載の方法で合成
することができる。
すなわち、下記一般式Ｉ：
（式中Ｘは塩素又は臭素を示し、Ｒは式■と同義である
）で表される化合物を金属アジ化物と反応させ、次いで
酸化反応後、必要に応じて脱エステル化反応及びエステ
ル父換反応を行うことにより収得される。
）で表される化合物を金属アジ化物と反応させ、次いで
酸化反応後、必要に応じて脱エステル化反応及びエステ
ル父換反応を行うことにより収得される。
Ｒで表さｎるカルボキシル保護基としては、通常カルボ
キシル保護基として慣用されているもののいずれの基で
もよい。その代表的具体例としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリクロロエチ
ル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、グロピオニ
ルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、ビパロイル
オキシグロビル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイル
オキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメテルアミ
ノエチル等の非置換又は置換アルキル基、ベンジル、ジ
フェニルメチル、ｐ−メトキシゝンジル島ｐ−ニトロベ
ンジル等の非置換又は置換ベンジル基、その他テトラヒ
ドロピラニル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリ
ル基等が例示される。
キシル保護基として慣用されているもののいずれの基で
もよい。その代表的具体例としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、トリクロロエチ
ル、アセトキシメチル、アセトキシエチル、グロピオニ
ルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、ビパロイル
オキシグロビル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイル
オキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメテルアミ
ノエチル等の非置換又は置換アルキル基、ベンジル、ジ
フェニルメチル、ｐ−メトキシゝンジル島ｐ−ニトロベ
ンジル等の非置換又は置換ベンジル基、その他テトラヒ
ドロピラニル、ジメチルクロロシリル、トリクロロシリ
ル基等が例示される。
アセチレンはより高純度のものを用いることが望ましい
が、反応に悪影響を及ぼさない不活性ガス、例えば蟹素
等で若干希釈されていても良いＯ 溶媒としては、常圧における沸点が５０℃以上で、アセ
チレンの溶解能の高いものが用いられる。沸点が５０℃
よシ低い場合は、反応温度での溶媒の蒸気圧が高く、ア
セチレンの分圧を下げ、反応速度の低下を招く。また、
アセチレンの溶解能の低いものは、反応速度が本質的に
遅い。用いられるものの具体例としては、アセトン、メ
チルエテルケトン等のケトン類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類：ジメチルセロノルプ、メチル
セロノルプアセテートなどのセロソルブ類：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等の極性溶
媒などが挙げられる。
が、反応に悪影響を及ぼさない不活性ガス、例えば蟹素
等で若干希釈されていても良いＯ 溶媒としては、常圧における沸点が５０℃以上で、アセ
チレンの溶解能の高いものが用いられる。沸点が５０℃
よシ低い場合は、反応温度での溶媒の蒸気圧が高く、ア
セチレンの分圧を下げ、反応速度の低下を招く。また、
アセチレンの溶解能の低いものは、反応速度が本質的に
遅い。用いられるものの具体例としては、アセトン、メ
チルエテルケトン等のケトン類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類：ジメチルセロノルプ、メチル
セロノルプアセテートなどのセロソルブ類：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等の極性溶
媒などが挙げられる。
溶媒の使用量はアセチレンの浴解童及び生産性の点から
原料のアジド誘導体（１）の製置が１〜３０重量％であ
ることが好ましい。
原料のアジド誘導体（１）の製置が１〜３０重量％であ
ることが好ましい。
反応温度は、５０℃以上から溶媒の沸点付近であること
が好ましい。これよりも低温では反応が進行せず、沸点
をかなり越える温度では溶媒の蒸気圧が高くなり、アセ
チレン分圧を維持するためには、反応圧力が高圧アセチ
レンの範囲に入シ、設備上の負担が大となる。
が好ましい。これよりも低温では反応が進行せず、沸点
をかなり越える温度では溶媒の蒸気圧が高くなり、アセ
チレン分圧を維持するためには、反応圧力が高圧アセチ
レンの範囲に入シ、設備上の負担が大となる。
反応圧力は、前記のこと＠溶媒と反応温度の選択により
、 ２ Ｋ９／ｃｍ”・Ｇよｐ低い圧力で反応が進行
する。２ ｐ／ｃｍ”・０以上の圧力は高圧アセチレン
の範囲に入り、その取扱いに際しては、設備、保安面で
特別の配慮を必要とするが、本発明の条件ではその負担
がかなりの程反軽減されるＯ 以上のごとき反応条件を用いることによシ反応は通常約
５時間〜１００時間にて完結する。
、 ２ Ｋ９／ｃｍ”・Ｇよｐ低い圧力で反応が進行
する。２ ｐ／ｃｍ”・０以上の圧力は高圧アセチレン
の範囲に入り、その取扱いに際しては、設備、保安面で
特別の配慮を必要とするが、本発明の条件ではその負担
がかなりの程反軽減されるＯ 以上のごとき反応条件を用いることによシ反応は通常約
５時間〜１００時間にて完結する。
反応の方法は、アジド誘導体（ＩＩ）及び溶媒を７ｇｒ
定−ｍステンレス人オートクレーブに仕込み、アセチレ
ンを一定圧力下で連続的に供給しつつ、所定の温度でか
くはんを継続するという簡便な方法が用いられる。この
ため、従来のごとき一７８℃付近の低温下での溶媒への
アセチレンの溶解、及びそれに続く昇温という煩雑かつ
、エネルギー的に不８な操作は不要で、スケールアップ
に際しても容易な方法である。
定−ｍステンレス人オートクレーブに仕込み、アセチレ
ンを一定圧力下で連続的に供給しつつ、所定の温度でか
くはんを継続するという簡便な方法が用いられる。この
ため、従来のごとき一７８℃付近の低温下での溶媒への
アセチレンの溶解、及びそれに続く昇温という煩雑かつ
、エネルギー的に不８な操作は不要で、スケールアップ
に際しても容易な方法である。
反応後、トリアゾール誘導体（ｌｉ得るためには、反応
液をそのまま冷却するか、あるいは濃縮後冷却するか、
又は濃縮後トリアゾール誘導体（１）の貧溶媒を加えて
冷却して、トリアゾール誘導体（１）を析出させ、ｆ過
、軽微な洗浄、及び乾燥という操作が通常用いられる。
液をそのまま冷却するか、あるいは濃縮後冷却するか、
又は濃縮後トリアゾール誘導体（１）の貧溶媒を加えて
冷却して、トリアゾール誘導体（１）を析出させ、ｆ過
、軽微な洗浄、及び乾燥という操作が通常用いられる。
これらの操作により純度の良好なトリアゾール誘導体（
１）が結晶として得られる。
１）が結晶として得られる。
以下、本発明全実施例に↓シ更に具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されないＯ 実施例１ 磁気かくはん器、圧力計、ジャケット１備えたステンレ
ス製１００−オートクレーブ中に、２β−アジドメチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオ
キシド ｐ−ニトロベンジルエステル（アジド誘導体１
１ Ａ ） ４．５２２と酢酸エチルを刀口え５０−と
した。このオートクレーブに、ボンベよジアセチレン全
連続的に圧入し、温水をジャケットに通じ、圧力１．８
に９／−・Ｇ、同温８０℃に保ち、かくはん下４８時間
反応させた。
本発明はこれら実施例に限定されないＯ 実施例１ 磁気かくはん器、圧力計、ジャケット１備えたステンレ
ス製１００−オートクレーブ中に、２β−アジドメチル
−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオ
キシド ｐ−ニトロベンジルエステル（アジド誘導体１
１ Ａ ） ４．５２２と酢酸エチルを刀口え５０−と
した。このオートクレーブに、ボンベよジアセチレン全
連続的に圧入し、温水をジャケットに通じ、圧力１．８
に９／−・Ｇ、同温８０℃に保ち、かくはん下４８時間
反応させた。
反応終了後、６０℃、減圧にて、反応液を１／２ｍｆｆ
１筐で濃縮し、室温にて手口かくはんしたのち、析出し
た結晶を沢取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、これを６
０℃真空下で一夜乾燥した。
１筐で濃縮し、室温にて手口かくはんしたのち、析出し
た結晶を沢取し、少量の酢酸エチルで洗浄し、これを６
０℃真空下で一夜乾燥した。
淡黄白色の結晶五６０２が得ら九、高速放体クロマトグ
ラフィ〔カラム：リクロンープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ
） Ｓｉ ５０ （５μｍ ）４ｍφＸ２５０！Ｉｌ
ｌ：溶離液：クロロホルム／ｎ−ヘキサンニア０／３０
、流速２ｔＩＬｔ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）にて
分析したところ、２α−メチル−２β−（１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボ
ン酸 １．１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（トリアゾール誘導体ＩＡ）が９５％含まれていた（
獲得収率７１チ）０なお、母液及び洗浄液には、アジド
銹導体…Ａ及Ａ びトリアゾール誘導体が、それぞれ（Ｌ５１ｆ、△ （１４６Ｆ含まれていた（反応収率８１％、反応率８９
％、選択率９１％）。
ラフィ〔カラム：リクロンープ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ
） Ｓｉ ５０ （５μｍ ）４ｍφＸ２５０！Ｉｌ
ｌ：溶離液：クロロホルム／ｎ−ヘキサンニア０／３０
、流速２ｔＩＬｔ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）にて
分析したところ、２α−メチル−２β−（１，２，３−
トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボ
ン酸 １．１−ジオキシド ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（トリアゾール誘導体ＩＡ）が９５％含まれていた（
獲得収率７１チ）０なお、母液及び洗浄液には、アジド
銹導体…Ａ及Ａ びトリアゾール誘導体が、それぞれ（Ｌ５１ｆ、△ （１４６Ｆ含まれていた（反応収率８１％、反応率８９
％、選択率９１％）。
実施例２〜６
実施例１と同様の反応器において、Ｗ、科の量、溶媒の
種類、温度及び反応時間を種々変えて反応を行い、得ら
れた反応液を分析したところ、下記表１に示す結果を得
次。
種類、温度及び反応時間を種々変えて反応を行い、得ら
れた反応液を分析したところ、下記表１に示す結果を得
次。
表 １
実施例７〜９
原料であるアジド誘導体（Ｉｔ）のカルボキシル保護基
を変え次以外は、前記実施例１と同様な操作を行ったと
ころ、下記表２に示す結果を得た。
を変え次以外は、前記実施例１と同様な操作を行ったと
ころ、下記表２に示す結果を得た。
表 ２
〔発明の効果〕
以上詳細に説明したように、本発明方法によれば、アジ
ド誘導体（Ｉｔ）とアセチレンとから、簡易な設備、保
安上有利な圧力条件下でトリアゾール誘導体（１）を人
造することができるという顕著な効果が奏せられる。
ド誘導体（Ｉｔ）とアセチレンとから、簡易な設備、保
安上有利な圧力条件下でトリアゾール誘導体（１）を人
造することができるという顕著な効果が奏せられる。
特許出願人 電気化学工業株式会社
同 大塚化学株式会社
向 大鵬薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中Ｒは水素又はカルボキシル保護基を示す）で表さ
れるアジド誘導体とアセチレンとを反応させて、下記一
般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中Ｒは前記式IIと同義である）で表されるトリアゾ
ール誘導体を製造する方法において、該反応を、常圧に
おける沸点が５０℃以上で、アセチレン溶解能の高い溶
媒の存在下、２ｋｇ／ｃｍ＾２・Ｇより低い圧力で行う
ことを特徴とする前記式 I で表されるトリアゾール誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61253776A JPS63112588A (ja) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61253776A JPS63112588A (ja) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63112588A true JPS63112588A (ja) | 1988-05-17 |
Family
ID=17255987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61253776A Pending JPS63112588A (ja) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63112588A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4958020A (en) * | 1989-05-12 | 1990-09-18 | American Cyanamid Company | Process for producing β-lactamase inhibitor |
| CN103012431A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种氘代他唑巴坦的合成方法 |
| CN103044448A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-17 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
-
1986
- 1986-10-27 JP JP61253776A patent/JPS63112588A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4958020A (en) * | 1989-05-12 | 1990-09-18 | American Cyanamid Company | Process for producing β-lactamase inhibitor |
| CN103012431A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-03 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种氘代他唑巴坦的合成方法 |
| CN103044448A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-17 | 苏州康正生物医药有限公司 | 一种他唑巴坦的合成方法 |
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