CN111393349A - 一种4-碘-1h-吡咯-2-甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种4‑碘‑1H‑吡咯‑2‑甲醛的合成方法，其合成路线如下：
所述的合成方法的包括：在所选择的反应溶剂中，1H‑吡咯‑2‑甲醛(1)在选择的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4‑碘‑1H‑吡咯‑2‑甲醛(2)；所述的反应溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮中的任一种；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。
Description
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法。
背景技术
4-碘-1H-吡咯-2-甲醛是一种极其重要的药物中间体，其衍生物在近期被报道可用于多种用途。如2015-2018年间盖尔·沙普,斯特凡·迪特尔姆,安妮-凯瑟琳·布卢姆斯坦等人依次发现其吡咯并[1，2-C]咪唑-3-酮不同衍生物可用于治疗细菌感染，并且申请发明专利；西布利等人发现其衍生物可做抗真菌药并且申请发明专利；2012年TakumiIshizuka报道其衍生物可更有效地对RNA分子进行位点特异性标记；还可以用于制备胆红素及其类似物—HIV-1整合酶双重抑制剂等。
目前，关于4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成路线，现有技术中一般采用以下路线：
在此种传统方法路线中，不仅必须采用超低温条件，而且对反应设备、配套设施及生产人员的要求很苛刻；采用该方法放大至100g规模以上工业化生产流程时，由于传质传热等各方面的原因，未反应完的原料、单取代异构体及多取代产物等均显著增加增多，需要多次重结晶纯化才能达到工业化生产目的；由于收率急剧降低甚至无法纯化，不适合用于工业化放大生产。
因此，如何解决上述问题，对其进行优化改进、以较高的收率和高纯度制得新的4-碘-1H-吡咯-2-甲醛合成方法，就成为本行业亟需解决的技术课题。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种适合于工业化生产的4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，同时具有较高的收率和产品纯度。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，合成路线如下：
所述合成方法为：
在选用的反应溶剂中，使1H-吡咯-2-甲醛(1)在选用的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2)；
所述无机碱为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之中的任意一种；优选为氢氧化钠；
所述反应溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮之中的任意一种；优选为N-甲基吡咯烷酮。
所述合成方法的具体步骤为：
S1、将选用的无机碱加入至选用的反应溶剂中组成备用反应混合物A，随后在-15℃至15℃温度下、将1H-吡咯-2-甲醛加入到已制备的备用反应混合物A中、获得溶有1H-吡咯-2-甲醛的备用反应混合物B；而后将碘单质溶解到选用的反应溶剂中获得溶液C；随后在控温条件下将溶液C缓慢地滴加至备用反应混合物B中,滴加完毕后将体系保温1-2小时；
S2、将上述最终反应混合物过滤，向滤液中加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，将下层水相分出后，继续再用乙酸乙酯萃取两次，将三次静置分层得到的有机相合并，经水洗，食盐水洗，减压浓缩后加入适量甲苯，重结晶后得到4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
进一步地，所述单质碘与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为0.9～1.1:1，所述无机碱与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为2～5:1，所述溶剂与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为5～15:1。
进一步地，所述反应温度为-15℃至15℃。
进一步地，使用甲苯重结晶时，所述回流反应的温度为110～115℃；所所述甲苯与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为3-5：1。
优选地，所述步骤S1中：
所述无机碱与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为3～4:1，所述反应溶剂与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为10:1；所述单质碘与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为1.0～1.05:1。
所述反应的最佳温度为-5℃至10℃；
优选地，所述步骤S2中：
所述甲苯与1H-吡咯-2-甲醛的最佳体积比为4：1。
根据以上技术方案提出的这种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，与目前公知的技术相比较具有如下优势：
1)本发明以1H-吡咯-2-甲醛为原料，在选用的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。该方法的收率为80％～85％，纯度可以达到98％以上。
2)本发明提出的制备方法，不仅原料成本低、工艺条件温和且重复性好，而且纯化简单、产品纯度高，更适合于工艺放大生产，具有良好的经济效益和应用前景。
附图说明
图1为本发明涉及的种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法的合成路线图；
图2为实施1所获得产品的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图进一步阐述本发明，并给出本发明的实施例。
本发明的核心创意在于：
在选用的反应溶剂中，使1H-吡咯-2-甲醛(1)在选用的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2)。
在选用的反应溶剂中，使1H-吡咯-2-甲醛(1)在选用的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2)；
所述无机碱为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾之中的任意一种；优选为氢氧化钠。
所述反应溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮之中的任意一种；优选为N-甲基吡咯烷酮。
合成方法的具体步骤为：
S1、将选用的无机碱—氢氧化钠加入至选用的反应溶剂—N-甲基吡咯烷酮中组成备用反应混合物A，随后在-15℃至15℃温度下、将1H-吡咯-2-甲醛加入到已制备的备用反应混合物A中、获得溶有1H-吡咯-2-甲醛的备用反应混合物B。
随后将碘单质溶解到选用的反应溶剂中获得溶液C；随后在控温条件下将溶液C缓慢地滴加至备用混合物B中,滴加完毕后将体系保温1-2小时；
S2、将上述反应混合物进行过滤处理，向分离后的滤液中加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，将下层水相分出后，继续再用乙酸乙酯萃取两次，将三次静置分层得到的有机相合并，经水洗，食盐水洗，减压浓缩后加入适量甲苯，重结晶后得到4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
在上述实施例中所选用的无机碱氢氧化钠也可以选用氢氧化锂或者氢氧化钾中的任意一种；选用的反应剂N-甲基吡咯烷酮也可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种。
上述技术方案中采用的反应溶剂、无机碱、乙酸乙酯、单质碘均为市场上采购。
所述单质碘与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为0.9～1.1:1，所述无机碱与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为2～5:1，所述溶剂与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为5～15:1。
进一步地，所述反应温度为-15℃至15℃。
进一步地，使用甲苯重结晶时，所述回流反应的温度为110～115℃；所所述甲苯与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为3-5：1。
优选地，所述步骤S1中：
所述无机碱与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为3～4:1，所述反应溶剂与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为10:1；所述单质碘与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为1.0～1.05:1。
所述反应的最佳温度为-5℃至5℃；
优选地，所述步骤S2中：
所述甲苯与1H-吡咯-2-甲醛的最佳体积比为4：1。
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
将NaOH(237.2g，5.93mol，3.0eq)加入至1.88L的N-甲基吡咯烷酮中形成备用反应混合物A，待其冷却至-5-5℃后，加入化合物1H-吡咯-2-甲醛(188g，1.98mol，1.0eq)形成备用反应混合物B,继续在该温度下保温搅拌。
随后将I2(501.8，1.98mol，1.0eq)溶于800mL的N-甲基吡咯烷酮中获得溶液C，控制体系温度在-5-5℃，将该溶液C缓慢地滴加至备用反应混合物B中。
而后，控制温度在-5-5℃之间，继续保温反应1小时，将上述反应混合物过滤，向其中加入6L的水和3L的乙酸乙酯，静置分层后水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得到440g粗品。
将干燥后浓缩得到440g粗品用甲苯(0.8L)重结晶后即可得到的371克的最终产品——4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
在上述实施例中所选用的无机碱氢氧化钠也可以选用氢氧化锂或者氢氧化钾中的任意一种；选用的反应剂N-甲基吡咯烷酮也可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种。
上述技术方案中采用的反应溶剂、无机碱、乙酸乙酯、单质碘均为市场上采购。
经检测该4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的纯度可达98％，有效收率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.4(s,1H),9.43(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H)。
实施例2
S1、将KOH(292.0g，5.21mol，3.3eq)加入至1.5L的N,N-二甲基乙酰胺中组成备用反应混合物A，随后在-5℃至5℃温度下、将1H-吡咯-2-甲醛(150g，1.58mol，1.0eq)加入到已制备的备用反应混合物A中、获得溶有1H-吡咯-2-甲醛的备用反应混合物B，继续在该温度下保温搅拌。
随后将I2(400.3，1.58mol，1.0eq)溶于700mL的N,N-二甲基乙酰胺中获得溶液C，控制体系温度在-5-5℃，将该溶液C缓慢地滴加至备用反应混合物B中。
而后，控制温度在-5-5℃之间，继续保温反应1小时，将上述反应混合物过滤，向其中加入6L的水和3L的乙酸乙酯，静置分层后水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得到336g粗品。
将干燥后浓缩得到336g粗品用甲苯(0.65L)重结晶后即可得到的281克的最终产品——4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
所述无机碱氢氧化钾，也可以是氢氧化锂或氢氧化钠之中的任意一种。
所述反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺也可以是N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮之中的任意一种。
上述技术方案中采用的反应溶剂、无机碱、乙酸乙酯、单质碘均为市场上采购。
实施例3
将氢氧化锂(151.1g，6.31mol，4.0eq)加入至1.5L的N,N-二甲基甲酰胺中形成备用反应混合物A，待其冷却至-5-5℃后，加入化合物1H-吡咯-2-甲醛(150g，1.58mol，1.0eq)形成备用反应混合物B,继续在该温度下保温搅拌。
随后将I2(412.34，1.62mol，1.03eq)溶于700mL的N,N-二甲基甲酰胺中获得溶液C，控制体系温度在-5-5℃，将该溶液C缓慢地滴加至备用反应混合物B中。
而后，控制温度在-5-5℃之间，继续保温反应1小时，将上述反应混合物过滤，向其中加入6L的水和3L的乙酸乙酯，静置分层后水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得到330g粗品。
将干燥后浓缩得到330g粗品用甲苯(0.65L)重结晶后即可得到的280克的最终产品——4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
所述无机碱氢氧化锂，也可以是氢氧化钠或氢氧化钾之中的任意一种。
所述反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺为，也可以是N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮之中的任意一种。
上述技术方案中采用的反应溶剂、无机碱、乙酸乙酯、单质碘均为市场上采购。
附图2给出的是采用上述工艺方法获得的4-碘-1H-吡咯-2-甲醛产品经核磁检测的结果：该4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的纯度可达98％，有效收率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.4(s,1H),9.43(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H)。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，合成路线如下：
在选用的反应溶剂中，使1H-吡咯-2-甲醛(1)在选用的无机碱的作用下，与碘单质反应生成4-碘-1H-吡咯-2-甲醛(2)；
所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任一种。
2.如权利要求1所述的一种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，所述合成方法为：
S1、将选用的无机碱加入至选用的反应溶剂中组成备用反应混合物A，随后在-15℃至15℃温度下、将1H-吡咯-2-甲醛加入到已制备的一次备用反应混合物A中、获得溶有1H-吡咯-2-甲醛的备用混合物B。将碘单质溶解到选用的反应溶剂中获得溶液C,随后在控温条件下将溶液C缓慢地滴加至备用混合物B中,滴加完毕后将体系保温1-2小时；
S2、将上述最终反应混合物过滤，向滤液中加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，将下层水相分出后，继续再用乙酸乙酯萃取两次，将三次静置分层得到的有机相合并，经水洗，食盐水洗，减压浓缩后加入适量甲苯，重结晶后得到4-碘-1H-吡咯-2-甲醛。
3.如权利要求1或2所述的一种4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，其特征在于：
所述单质碘与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为0.9～1.1:1，所述无机碱与1H-吡咯-2-甲醛的摩尔比为2～5:1，所述溶剂与1H-吡咯-2-甲醛的体积比为5～15:1。
4.如权利要求2所述4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中：
所述的反应温度为-15℃至15℃。
5.如权利要求2所述4-碘-1H-吡咯-2-甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中：
所述回流反应的温度为110～115℃；
所述的甲苯的体积为3-5体积。
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