CN114436962B - 一种苯唑草酮杂质的新合成方法 - Google Patents

一种苯唑草酮杂质的新合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114436962B
CN114436962B CN202210234604.7A CN202210234604A CN114436962B CN 114436962 B CN114436962 B CN 114436962B CN 202210234604 A CN202210234604 A CN 202210234604A CN 114436962 B CN114436962 B CN 114436962B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
solvent
topramezone
methyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210234604.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114436962A (zh
Inventor
王磊
孙传厚
刘海静
张耀中
贾秋月
卢燕华
张力伟
李艳芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Original Assignee
Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd filed Critical Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co ltd
Priority to CN202210234604.7A priority Critical patent/CN114436962B/zh
Publication of CN114436962A publication Critical patent/CN114436962A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114436962B publication Critical patent/CN114436962B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种苯唑草酮杂质的新合成方法，具体合成方法如下：将3‑卤代‑2‑甲基‑6‑(甲磺酰基)苯腈、1‑甲基‑5‑羟基吡唑、缚酸剂、催化剂、配体和溶剂投入到高压釜中，氮气置换，用CO充压后加热反应，保温结束后，经后处理得苯唑草酮杂质，该合成路线，反应一步合成，操作简便，提纯容易，产品品质高，可以为后续工艺优化提供检测标准品。

Description

一种苯唑草酮杂质的新合成方法
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种苯唑草酮杂质的新合成方法。
背景技术
苯唑草酮是德国巴斯夫公司最新研发上市的新型4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)抑制剂玉米田苗后除草剂。它能阻碍类胡萝卜素的合成和叶绿体的光合作用，最终导致含有HPPD酶的杂草白化死亡。
苯唑草酮(Topramezone)，化学名为：[3-(4,5-二氢-3-异噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮，纯品为白色粉末固体，分子式：C16H17N3O5S，分子量：363.39，结构式如下：
Figure BDA0003538415970000011
药物的生产过程中，经常伴随杂质的生成，其不仅会影响产物收率，而且会影响药品的质量，进而影响到药物的使用。对合成过程中的杂质进行有效的监控对于保证产品质量、收率以及降低杂质对药物有效性的影响起着关键的作用。[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮是苯唑草酮合成过程中常见的杂质，合成[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮杂质，有利于制备苯唑草酮过程中对杂质进行检测，查找杂质来源，降低杂质生成。
[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮，如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003538415970000012
专利US20100317528介绍了一条合成[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮的路线，路线涉及到了格式、加成水解、氯化、成酯、重排等繁琐步骤，同时需要经过复杂繁琐的后处理，具体合成路线如下:
Figure BDA0003538415970000013
发明内容
针对目前存在的技术问题，本发明提供一种苯唑草酮杂质的新合成方法，反应一步合成，操作简便，后处理简单，提高了原料的用利率，提升了产品品质，该方法可以为后续工艺优化提供检测标准品。
一种苯唑草酮杂质，结构如式I所示：
Figure BDA0003538415970000021
式I化合物的新合成方法如下：
将3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈、1-甲基-5-羟基吡唑、缚酸剂、催化剂、配体和溶剂投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压后加热反应，反应结束后，经后处理得式I化合物。
其反应式为：
Figure BDA0003538415970000022
其中，X为Br或Cl。
优选地，3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈：1-甲基-5-羟基吡唑：缚酸剂：催化剂：配体的投料摩尔比为1:1-4:2-6:0.001-0.1:0.001-0.1。
优选地，反应压力0.5-5MPa。
优选地，反应温度70-140℃，反应时间1-12h。反应温度<70℃原料反应不完全，反应温度>140℃反应杂质较多，产品纯度、收率低。
优选地，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯，碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯中的一种。
优选地，催化剂为醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)二氯化钯中的一种。
优选地，配体为1，4-双(二苯基膦)丁烷、1，3-双(二苯基膦)丙烷、1，2-双(二苯基膦)乙烷、三苯基膦中的一种。
优选地，溶剂A为N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、丁腈、二甲基亚砜中的一种或多种。
优选地，后处理为：将反应结束后，冷却至室温，泄压后将反应液过滤去除催化剂，升温减压脱干溶剂A，加水，过滤，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，萃取，有机相减压浓缩，加入溶剂B重结晶，升温溶解后，缓慢降温0-5℃，过滤，洗涤，加热真空干燥得到白色固体式I产品。
优选地，溶剂B与式Ⅰ化合物的投料质量比为2-10:1，溶剂B为甲苯、二甲苯、乙苯、二乙苯、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种。
本发明提供的一种苯唑草酮杂质的新合成方法，一步合成杂质，相对于现有技术中的繁琐步骤，缩短了步骤，后处理简单；本发明提出了合成苯唑草酮杂质的新路线，具有开拓性意义。本发明操作简单，提高了原料的利用率，提升了产品品质。
附图说明
图1为本发明的实施例1产品的氢核磁共振谱图；
图2为本发明的实施例1产品的质谱图；
图3为本发明的实施例1产品的总离子流图；
图4为本发明的实施例1产品的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种苯唑草酮杂质的新合成方法：
[3-氰基-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(式I)的合成
Figure BDA0003538415970000031
将3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈27.4g(100mmol，1eq)、1-甲基-5-羟基吡唑14.7g(150mmol，1.5eq)、碳酸钠26.5g(250mmol，2.5eq)、醋酸钯0.04g(0.2mmol，0.2％eq)、1，4-双(二苯基膦)丁烷0.13g(0.3mmol，0.3％eq)和乙腈200ml投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压至1.5MPa，升温至120℃，保温8h；反应完成冷却至室温，泄压后将反应液过滤除去催化剂，升温减压脱干溶剂，加入水(400ml)，搅拌溶解后过滤不溶物，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，加入二氯甲烷(200ml x 3)萃取，合并有机相减压浓缩，然后加入甲醇(150ml)重结晶，升温溶解后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用甲醇(30ml)洗涤，加热真空干燥得到白色固体产品25.0g，收率在76.8％，纯度97.9％。
经过图1-3可知：MS[M+H]+:320.06；[2M+Na]+:661.11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),3.50(s,3H),3.42(s,3H),2.51(s,3H)，本发明制备得到的产品为式I化合物。
实施例2
一种苯唑草酮杂质的新合成方法：
Figure BDA0003538415970000041
将3-氯-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈22.9g(100mmol，1eq)、1-甲基-5-羟基吡唑19.6g(200mmol，2eq)、碳酸钾35.6g(250mmol，2.5eq)、四(三苯基膦)钯0.35g(0.3mmol，0.3％eq)、1,2-双(二苯基膦)乙烷0.16g(0.4mmol，0.4％eq)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)200ml投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压至2.0MP，升温至125℃，保温6h；反应完成冷却至室温，泄压后将反应液转移至四口瓶中，升温脱干溶剂，脱干后加入水450ml，搅拌溶解后过滤不溶物，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，加入甲苯(250mlx3)萃取，分液有机相脱干，然后加入乙醇100ml重结晶，升温溶解后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用乙醇30ml淋洗，然后在70℃下干燥6h得到白色固体产品23.7g，收率在71.9％，纯度96.5％。
实施例3
一种苯唑草酮杂质的新合成方法：
Figure BDA0003538415970000042
将3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈27.4g(100mmol，1eq)、1-甲基-5-羟基吡唑17.6g(180mmol，1.8eq、氢氧化钠12.0g(300mol，3eq)、双(乙腈)二氯化钯0.26g(1mmol，1.0％eq)、1，4-双(二苯基膦)丁烷0.85g(2mmol，2.0％eq)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)250ml投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压至1.0MP，升温至120℃，保温9h；反应完成冷却至室温，泄压后将反应液转移至四口瓶中，升温脱干溶剂，脱干后加入水500ml，搅拌溶解后过滤不溶物，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，加入三氯甲烷(250mlx3)萃取，分液有机相脱干，然后加入异丙醇120ml重结晶，升温溶解后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用异丙醇40ml淋洗，然后在70℃下干燥6h得到白色固体产品22.3g，收率在66.5％,纯度95.2％。
实施例4
一种苯唑草酮杂质的新合成方法：
Figure BDA0003538415970000051
将3-氯-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈22.9g(100mmol，1eq)、1-甲基-5-羟基吡唑24.5g(250mmol，2.5eq)、碳酸氢钠35.2g(420mmol，4.2eq)、氯化钯0.27g(1.5mmol，1.5％eq)、1，3-双(二苯基膦)丙烷0.82g(2mmol，2.0％eq)和乙腈250ml投入到高压釜中，氮气置换3次，用CO充压至2.5MP，升温至120℃，保温7h；反应完成冷却至室温，泄压后将反应液转移至四口瓶中，升温脱干溶剂，脱干后加入水500ml，搅拌溶解后过滤不溶物，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，加入二甲苯(220mlx3)萃取，分液有机相脱干，然后加入乙酸乙酯110ml重结晶，升温溶解后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯30ml淋洗，然后在70℃下干燥6h得到白色固体产品19.8g，收率在59.8％,纯度96.3％。
实施例5
一种苯唑草酮杂质的新合成方法：
Figure BDA0003538415970000052
将3-溴-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈27.4g(100mmol，1.0eq)、1-甲基-5-羟基吡唑21.5g(220mmol，2.2eq)、氢氧化钾19.6g(350mmol，3.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯0.46g(0.5mmol，0.4％eq)、三苯基膦0.24g(0.9mmol，0.9％eq)和二甲基亚砜(DMSO)260ml投入到带有高压釜中，氮气置换3次，用CO充压至3.0MP，升温至130℃，保温8h；反应完成冷却至室温，泄压后将反应液转移至四口瓶中，升温脱干溶剂，脱干后加入水600ml，搅拌溶解后过滤不溶物，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，加入二氯乙烷(300mlx3)萃取，分液有机相脱干，然后加入丙酮130ml重结晶，升温溶解后，缓慢降温至0-5℃，过滤，滤饼用丙酮35ml淋洗，然后在70℃下干燥6h得到白色固体产品22.8g，收率在69.9％，纯度97.6％。
本发明提供的一种苯唑草酮杂质的新合成方法，一步合成杂质，相对于现有技术中的繁琐步骤，缩短了步骤，后处理简单；本发明提出了合成苯唑草酮杂质的新路线，具有开拓性意义。本发明操作简单，提高了原料的利用率，提升了产品品质。

Claims (3)

1.一种苯唑草酮杂质的合成方法，苯唑草酮杂质的结构如式I如下所示：
Figure QLYQS_1
；
其特征在于，所述式I苯唑草酮杂质的合成方法，合成式I化合物的反应式如下：
Figure QLYQS_2
；
其中，X为Br或Cl;
将式Ⅱ的3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈、式Ⅲ的1-甲基-5-羟基吡唑、缚酸剂、催化剂、配体和溶剂A投入到高压釜中，氮气置换，用CO充压后加热反应，反应结束后，经后处理得式I化合物；
其中，缚酸剂为碳酸钠，溶剂A为乙腈，催化剂为醋酸钯，配体为1，4-双（二苯基膦）丁烷；
或者，缚酸剂为碳酸钾，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为四（三苯基膦）钯，配体为1,2-双(二苯基膦)乙烷；
所述3-卤代-2-甲基-6-(甲磺酰基)苯腈：1-甲基-5-羟基吡唑：缚酸剂：催化剂：配体的投料摩尔比为1:1-4:2-6:0.001-0.1:0.001-0.1；
反应温度70-140℃，反应时间1-9h；
所述后处理为：反应结束后，冷却至室温，泄压后将反应液过滤去除催化剂，升温减压脱干溶剂，加水，过滤，滤液滴加盐酸调节pH至2-3，萃取，有机相减压浓缩，加入溶剂B重结晶，升温溶解后，缓慢降温0-5℃，过滤，洗涤，真空干燥得到白色固体式I产品。
2.根据权利要求1所述的苯唑草酮杂质的合成方法，其特征在于，反应压力0.5-5MPa。
3.根据权利要求1所述的苯唑草酮杂质的合成方法，其特征在于，所述溶剂B与式I化合物的投料质量比为2-10:1，所述溶剂B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种。
CN202210234604.7A 2022-03-09 2022-03-09 一种苯唑草酮杂质的新合成方法 Active CN114436962B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210234604.7A CN114436962B (zh) 2022-03-09 2022-03-09 一种苯唑草酮杂质的新合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210234604.7A CN114436962B (zh) 2022-03-09 2022-03-09 一种苯唑草酮杂质的新合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114436962A CN114436962A (zh) 2022-05-06
CN114436962B true CN114436962B (zh) 2023-05-26

Family

ID=81359813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210234604.7A Active CN114436962B (zh) 2022-03-09 2022-03-09 一种苯唑草酮杂质的新合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114436962B (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR056889A1 (es) * 2005-12-15 2007-10-31 Ishihara Sangyo Kaisha Compuestos benzoilpirazol y herbicidas que los contienen
CN101573035A (zh) * 2006-12-27 2009-11-04 石原产业株式会社 含有苯甲酰吡唑系化合物的除草剂
JP5416354B2 (ja) * 2007-02-02 2014-02-12 石原産業株式会社 ベンゾイルピラゾール系化合物を含有する除草性組成物
CN106928159A (zh) * 2017-03-01 2017-07-07 安徽丰乐农化有限责任公司 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法
CN110183392B (zh) * 2019-06-14 2023-03-28 河北医科大学 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体
CN111440160A (zh) * 2020-04-26 2020-07-24 黑龙江省绥化农垦晨环生物制剂有限责任公司 一种苯唑草酮制备方法及其应用
CN114057715A (zh) * 2021-11-22 2022-02-18 安徽宁亿泰科技有限公司 一种苯唑草酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114436962A (zh) 2022-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106478504B (zh) 制备Roxadustat中间体的方法
WO2009096202A1 (ja) ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
AU2011281421A1 (en) Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives
CN112174989A (zh) 一种克立硼罗的制备方法
CN110885320B (zh) 叔胺化合物的制备方法
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
CN104829558B (zh) 二芳基硫醚胺类化合物的制备方法
KR20020061280A (ko) 2-(2-히드록시페닐)-2ｈ-벤조트리아졸의 제조방법
JP2022508494A (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN101575269A (zh) 一种芳香族甲醚化合物的制备方法
CN114436962B (zh) 一种苯唑草酮杂质的新合成方法
EP3643714B1 (en) 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications
CN115403577B (zh) 一种羧基类氮杂吲哚的合成方法
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
CN107652247B (zh) 一种2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯的制备方法
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN101270124B (zh) 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法
CN112390725A (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
CN104447516A (zh) 一种阿伐斯丁的制备方法
CN106146485B (zh) 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体
CN113816925A (zh) 一种曲法罗汀3＂-叔丁基-4＇-（2-羟基乙氧基）-4＂-吡咯烷-1-基[1，1＇；3＇，1＂]-三联苯-4-羧酸的制备方法
CN111018782B (zh) 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法
CN109456223B (zh) 一种基于环己酮芳构化的芳香偶氮化合物的合成方法
CN109053716B (zh) 一种制备美托哌丙嗪的新工艺
WO2020155925A1 (zh) 一种硝基烷基喹喔啉或其衍生物、氨基烷基喹喔啉或其衍生物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 256500 Boxing Economic Development Zone, Shandong, Binzhou

Applicant after: Shandong Jingbo Agrochemical Technology Co.,Ltd.

Address before: 256500 Boxing Economic Development Zone, Shandong, Binzhou

Applicant before: JINGBO AGROCHEMICALS TECHNOLOGY Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant