CN104447516A - 一种阿伐斯丁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种阿伐斯丁的制备方法，其以对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶为原料，经钯催化偶联，得到合成阿伐斯丁的中间体，再进一步制备阿伐斯丁。本发明方法利用了非硼酸钯催化偶联，反应条件温和；不用危险的丁基锂，减少了工厂生产中的危险；反应所需要的时间短，效率高；原料便宜易得，节约了成本。为阿伐斯丁的制备提供了新的安全、经济、高效的制备途径。

Description

一种阿伐斯丁的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备阿伐斯丁中间体的方法及利用该中间体制备阿伐斯丁的方法。
背景技术
阿伐斯丁(Acrivastine)，别名名称：阿伐司汀，化学名称：(E,E)-3-[6-[1-(对甲苯基)-3-吡咯烷-1-基-1-丙烯基]-2-吡啶基]丙烯酸，结构式如下所示，属于抗组胺药氯马斯汀类，用于治疗鼻敏感和炎症如打喷嚏和流鼻涕，缓解瘙痒和干草热。
阿伐斯丁的制备方法，比较经典的为五部合成法，即：依次通过制备2,6-二溴吡啶(2)、2-溴-6-(4-甲苯酰)吡啶(3)、2-(6-溴-2-吡啶基)-2-(4-甲苯基)-1,3-二氧戊环(4)、(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(5)，最后得到阿伐斯汀(1)。其反应式如下：
另外，还有以正丁基锂拔2-溴-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶溴后与3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮反应进行制备，反应式如下：
但是，上述合成方法中都使用了危险的正丁基锂，工业化批量生产中不容易控制，给生产的工厂带来了极大危险，且在产品收率和纯度上也不理想。
基于上述原因，本发明探索了另外一种安全的阿伐斯丁的合成方法。
发明内容
有鉴于此，本发明首先提供一种反应安全的阿伐斯丁中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体的制备方法，以式Ⅰ所示的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙与式Ⅱ所示的化合物为原料，在碱作用下钯催化偶联反应，得式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，反应式为：
其中，式Ⅱ中的X为卤素。
进一步，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(Ph3P)4、PdCl2(PPh3)和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)。优选催化剂为Pd2(dba)3，配体为Xphos。Xphos是一个大位阻的双膦配体，钯与Xphos配位生成0价钯，主要用于转金属催化偶联反应。反应机理是先0价钯的氧化加成，再还原消除，完成偶联反应。
进一步，所述4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙:碱:催化剂:配体的投料摩尔比为1:2-30:0.5-25:1.0-50。
进一步，所述碱为叔丁醇钾和/或Cs2CO3。
进一步，所述式Ⅰ的制备是以3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮、对甲基苯磺酰肼和对甲基苯磺酸为原料，经过缩合反应制得，其反应式如下：
该反应中，所述对甲基苯磺酰肼还可用苯磺酰肼或Boc-NHNH2代替；可用四氢呋喃、甲醇、甲苯等作溶剂；可用正己烷或乙醚重结晶。
进一步，所述反应的时间为1-5小时；所述反应采用的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和DME中的一种或多种。
在上述制得阿伐斯丁中间体的基础上，本发明还提供一种反应安全的阿伐斯丁的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种阿伐斯丁的制备方法，在上述制备方法制得的式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体水解，得式Ⅳ所示的阿伐斯丁，反应式为：
上述反应中，钯催化偶联对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶收率高，反应条件温和，不用危险的丁基锂，减少了工厂生产中的危险。相比现有公开的方法，本发明利用了非硼酸钯催化偶联，且制备式Ⅰ所示化合物的原料对甲基苯磺酰肼便宜易得，不经过硼酸化合物片段丁基锂等制备过程，方便而高效。
因此，本发明还要求保护钯催化偶联在阿伐斯丁中间体制备中的应用，其使用缓和了反应条件，安全易行，为阿伐斯丁的制备提供了更好的选择途径。
具体地，采用的技术方案为：
钯催化偶联在阿伐斯丁中间体制备中的应用，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(Ph3P)4、PdCl2(PPh3)和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷。
此外，还要求保护：一种阿伐斯丁中间体的制备方法，其以对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶为原料，经钯催化偶联，得到合成阿伐斯丁的中间体。进一步，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2和PdCl2中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)；优选催化剂为Pd2(dba)3，配体为Xphos。
本发明的有益技术效果是：
本发明采用钯催化偶联，以甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶为原料制备阿伐斯丁的中间体，再进一步制备阿伐斯丁。该方法利用了非硼酸钯催化偶联，反应条件温和；不用危险的丁基锂，减少了工厂生产中的危险；反应所需要的时间短，效率高。此外，制备式Ⅰ所示化合物的原料对甲基苯磺酰肼便宜易得，不经过硼酸化合物片段丁基锂等制备过程，节约了成本。从而，为阿伐斯丁的制备提供了新的安全、经济、高效的制备途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例14-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙的制备
在一个三口反应瓶中，加入3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮100g(460mmol)、对甲基苯磺酰肼102.8g(552mmol)、对甲基苯磺酸7.9g(46mmol)，再加入四氢呋喃120ml，搅拌回流，反应2.5小时，TLC点板监控，若没反应完继续加热回流。反应完成后，减压蒸干得粗品，后加入正己烷搅拌成浆状后，过滤，干燥，得到4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙168.5g，收率95％。
实施例2阿伐斯丁的制备
在一个三口反应瓶中，加入实施例1制得的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙25.0g(64.9mmol)、(E)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯17.4g(68.1mmol)、Pd2(dba)31.2g(1.3mmol)、Xphos1.2g(2.6mmol)、叔丁醇钾9.5g(84.3mmol)，搅拌混合均匀，加入干燥的1,4-二氧六环150ml，通入N2气体置换两次后，继续通入N2保护，将反应体系加热至80℃，在此温度下反应5小时。HPLC与TLC监控反应，完成后，冷却到室温，过滤，滤饼用四氢呋喃25ml洗两次，滤液合并旋干，得粗品，精制得(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯20.7g，纯度98.9％，收率为85％。
在一个三口反应瓶中，加入(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯20.0g，加乙醇50ml，0～5℃滴加2M氢氧化钠35ml，保温反应2小时，后升到常温反应1小时。反应完成后，向反应体系中加入乙醇300ml，搅拌成浆状后，抽滤，滤饼用乙醇50ml洗料，后滤饼加入75ml水中，盐酸调pH为3.5，滤饼抽滤，用水100ml洗滤饼，后再用乙醇精制滤饼，干燥，得到(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸，即阿伐斯丁17.4g，纯度99.5％，收率为94.2％。
实施例3阿伐斯丁的制备
在一个三口反应瓶中，加入实施例1制得的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙30.0g(77.8mmol)、(E)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯19.9g(77.8mmol)、Pd2(dba)34.2g(4.7mmol)、Xphos4.4g(9.3mmol)、叔丁醇锂18.6g(233.4mmol)，搅拌混合均匀，加入干燥的1,4-二氧六环150ml，通入N2气体置换两次后，继续通入N2保护，将反应体系加热至90℃，在此温度下反应6小时。HPLC与TLC监控反应，完成后，冷却到室温，过滤，滤饼用四氢呋喃25ml洗两次，滤液合并旋干，得粗品，精制得(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯23.7g，纯度98.7％为，收率为81.0％。
在一个三口反应瓶中，加入(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯20.0g，加乙醇50ml，0～5℃滴加2M氢氧化钠35ml，保温反应2小时，后升到常温反应1小时。反应完成后，向反应体系中加入乙醇300ml，搅拌成浆状后，抽滤，滤饼用乙醇50ml洗料，后滤饼加入75ml水中，盐酸调pH为3.5，滤饼抽滤，用水100ml洗滤饼，后再用乙醇精制滤饼，干燥，得到(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸，即阿伐斯丁17.6g，纯度为99.0％，收率为95.1％。
实施例4阿伐斯丁的制备
在一个三口反应瓶中，加入实施例1制得的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙30.0g(77.8mmol)、(E)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯19.9g(77.8mmol)、PdCl2(MeCN)21.2g(4.7mmol)、dppp3.8g(9.3mmol)、Cs2CO376.0g(233.4mmol)，搅拌混合均匀，加入干燥的四氢呋喃150ml，通入N2气体置换两次后，继续通入N2保护，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应10小时。HPLC与TLC监控反应，完成后，冷却到室温，过滤，滤饼用四氢呋喃25ml洗两次，滤液合并旋干，得粗品，精制得(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯22.0g，纯度为97.3％，收率为75％。
在一个三口反应瓶中，加入(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯20.0g，加乙醇50ml，0～5℃滴加2M氢氧化钠35ml，保温反应2小时，后升到常温反应1小时。反应完成后，向反应体系中加入乙醇300ml，搅拌成浆状后，抽滤，滤饼用乙醇50ml洗料，后滤饼加入75ml水中，盐酸调pH为3.5，滤饼抽滤，用水100ml洗滤饼，后再用乙醇精制滤饼，干燥，得到(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸，即阿伐斯丁17.3g，纯度为98.6％，收率为93.5％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：以式Ⅰ所示的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙与式Ⅱ所示的化合物为原料，在碱作用下钯催化偶联反应，得式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，反应式为：
其中，式Ⅱ中的X为卤素。
2.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(Ph3P)4、PdCl2(PPh3)和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷。
3.根据权利要求2所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙:碱:催化剂:配体的投料摩尔比为1:2-30:0.5-25:1.0-50。
4.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾和/或Cs2CO3。
5.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ的制备是以3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮、对甲基苯磺酰肼和对甲基苯磺酸为原料，经过缩合反应制得，其反应式如下：
所述对甲基苯磺酰肼还可用苯磺酰肼或Boc-NHNH2代替。
6.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为1-5小时。
7.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述反应采用的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和DME中的一种或多种。
8.一种阿伐斯丁的制备方法，其特征在于：将权利要求1至7任一项所述制备方法制得的式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体水解，得式Ⅳ所示的阿伐斯丁，反应式为：
9.钯催化偶联在阿伐斯丁中间体制备中的应用，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(Ph3P)4、PdCl2(PPh3)和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷。
10.一种阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：以对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶为原料，经钯催化偶联，得到合成阿伐斯丁的中间体。
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GR01 Patent grant
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