CN104725301A

CN104725301A - 一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN104725301A
Application number: CN201310712464.0A
Authority: CN
Inventors: 温光辉; 宛六一; 王磊
Original assignee: BEIJING LABWORLD BIO-MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING LABWORLD BIO-MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-06-24

Abstract

本发明公开了1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物即5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮的制备方法，以价格低廉的2-甲氧基吡啶为起始原料，经溴代反应、亲核取代反应、偶联反应、去甲氧基反应四步反应，制得中间体化合物即5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮；本发明方法条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。

Description

一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法，具体的说，涉及式I所示化合物的制备方法，

背景技术

吡仑帕奈由日本卫材(Eisai)公司研发上市，英文名为perampanel，商品名为Fycompa，化学2-(1',6'-dihydro-6'-oxo-1'-phenyl[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-Benz-onitrile，分子式C23H15N3O，分子结构如下。2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发行全身大发作的部分发作癫痫病患者进行辅助治疗。吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionateacid,AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物。上市的剂型为片剂，有2mg，4mg，6mg，8mg，10mg，和12mg等多种规格。

本发明涉及的式Ｉ所示化合物是制备吡仑帕奈的重要中间体，世界专利WO0196308公开了一种吡仑帕奈的合成方法，其中，就涉及到所述中间体的制备方法，以2,5-二溴吡啶作为起始原料，以甲醇钠作碱的作用下得到相应的单取代甲氧基化合物。然后在正丁基锂和氢氧化钠的作用下，与三异丙醇硼酸酯反应得到相应的芳香基硼酸化合物。接着在四三苯基膦的催化下与2-溴吡啶发生偶联反应得到相应的偶联芳香基化合物。在氢溴酸的作用下去甲氧基保护得到化合物。该工艺的主要步骤如下所示：

该工艺的主要缺陷是：该路线以2,5-二溴吡啶化合物为起始物料，该化合物价格昂贵且国内无规模化生产。除原料价格较贵之外，第二步使用正丁基锂在超低温下(约-70～-40℃)进行硼酸化反应制得相应的硼酸化合物，操作条件苛刻且反应后处理复杂，能耗、设备成本和生产成本都会很大，不易实现工业化生产放大。

Charles J等人在2012年在Synthesis期刊上介绍了一条关于制备吡仑帕奈的改进合成线，其中也包括了关于式I的制备方法，以2,5-二溴吡啶作为起始原料，以甲醇钠作碱的作用下得到相应的单取代甲氧基化合物。在四三苯基膦钯的催化下，与芳香基锡衍生物发生偶联反应得到相应的芳香基化合物。在氢溴酸的作用下去甲氧基保护得到化合物。其主要路线如：

但是，该方法同样使用的原料为2,5-二溴吡啶化合物，价格昂贵，而且第二步反应，其反应过程中要用到芳香基锡衍生物，该化合物目前国内无生产厂家且毒性较大价格昂贵，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。其次该反应过程中用到的催化剂四三苯基膦钯性质不稳定不易保存，不适宜大生产使用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的技术构思如下：

新构思合成方法，跳出传统的用昂贵的2,5-二溴吡啶化合物作为起始物料，采用以2-甲氧基吡啶作为起始原料，价格较2,5-二溴吡啶低廉很多，且国内有稳定的供应商，质量可控。经溴代试剂得到5位溴代产物。其次第二步弃用正丁基锂作为硼酸化试剂，选择联硼酸频那醇酯在合适的反应条件下得到相应的芳香基硼酸酯衍生物。在钯及其盐类作为催化剂，与2-溴吡啶偶联反应得到相应的偶联化合物，然后在稀酸溶液中得到得到式I所示化合物。其制备路线如下：

本发明的方法具体包括如下步骤：

(a)以2-甲氧基吡啶作为起始原料，其在适当的溶剂下优秀乙腈，与溴代试剂优选N-溴代琥珀酰亚胺反应得到5位溴代产物。即式II所示化合物：

(b)将式II在合适的有机溶剂中，在碱的存在下，以金属钯及其盐类作为催化剂，与联硼酸频那醇酯在适合的温度下反应，得到相应的芳香基硼酸酯衍生物。即式III所示化合物：

(c)在金属钯及其盐类作为催化剂，以适宜的溶剂下，在碱的存在下与2-溴吡啶在加热回流下，发生偶联反应得到相应的偶联化合物。即式IV所示化合物：

(d)将式IV混合于稀酸溶液中，在合适的温度下得到去甲氧基产物，即式I所示化合物。

进一步，步骤(a)中所述的溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺和溴素，优选N-溴代琥珀酰亚胺；所述N-溴代琥珀酰亚胺与2-甲氧基吡啶的摩尔比为1.0～1.5。有机溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环或无水乙腈，优选无水乙腈。

进一步，步骤(b)中所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、或异丙醇等醇类有机溶剂，或是甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环等有机溶剂，优选1,4-二氧六环。所述碱为乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，优选乙酸钾。金属钯及其盐类催化剂可以是10%钯碳、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯，优选二(三苯基膦)二氯化钯。

进一步，在步骤(a)得到的化合物式II中加入1,4-二氧六环、乙酸钾及联硼酸频那醇酯进行反应，所述的化合物式II：1,4-二氧六环：乙酸钾：联硼酸频那醇酯：二(三苯基膦)二氯化钯的重量比为1～1.5：20～25：2.3～3.4：1.3～1.4：0.05～0.1，控制反应温度为80℃～100℃，反应结束后依次通过抽滤、滤液减压旋干、加入萃取剂静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物式III；

进一步，步骤(c)中所述反应溶剂可以是甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或其任意两种或是两种以上与水的混合物，优选甲苯、乙醇、水的混合物。金属催化剂优选二(三苯基膦)二氯化钯。

进一步，将甲苯、乙醇、水及步骤(b)得到的化合物式III混合进行反应，所述的甲苯：乙醇：水：化合物式III的重量比为10～15：10～15：20～30：1～1.1，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯：碳酸钠：2-溴吡啶：化合物式III的重量比为0.05～0.1：2.0～2.5：1.2～1.3：1～1.1，控制反应温度为70℃～85℃，反应结束后依次通过抽滤、滤液减压旋干、加入萃取剂静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物式IV；

进一步，步骤(d)中所述的稀酸为可以是稀盐酸、稀硫酸或是氢溴酸。优选4M稀盐酸。在回流的温度下与步骤(c)得到的化合物式IV混合进行反应,反应结束后依次通过有机溶剂洗涤、调碱后有机溶剂洗涤、中和后加入萃取剂静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物式I；

本发明的有益效果在于：本发明的1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。

具体实施方式

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1：5-溴-2-甲氧基吡啶的制备

将100g(917mmol)2-甲氧基吡啶与1L无水乙腈混合，室温下搅拌均匀。接着讲180g(1011mmol)N-溴代琥珀酰亚胺分批加入到上述溶液中，搅拌反应溶液，开加热至微回流反应24小时，用TLC跟踪反应至反应完毕。减压旋除大部分溶剂，当剩下约十分之一的溶剂量时停止旋蒸，向体系中加入500ml正己烷，充分搅拌，过滤，滤液减压蒸馏，可以得到油状物5-溴-2-甲氧基吡啶138.3g(736mmol)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.90(s,3H),6.65(d,1H),7.62(dd,1H)8.19(s,1H).

实施例2.2-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的制备

往1000ml的三口圆底烧瓶中加入33g(176mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶和300ml1,4-二氧六环，室温搅拌下加入52.2g(206mmol)联硼酸频那醇酯、乙酸钾46.5g和1.2g二(三苯基膦)二氯化钯。加入完毕后，通氮气保护，开加热，将反应混合物慢慢升温至微回流，保温反应24小时。用TLC跟踪反应，待反应完毕后，撤去加热，自然降温至室温。过滤，滤除大部分无机盐，滤液减压旋干去除大部分有机溶剂。加入200ml乙酸乙酯和200ml自来水，萃取提取，有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，减压旋干体系，得到无色透明油状液体35.5g(151mmol)。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ1.30(s,12H),3.88(s,3H),6.81(d,1H)7.88(dd,1H),8.41(d,1H)

实施例3.5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶的制备

室温下，将2-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯34g(145mmol)溶于100ml甲苯、100ml乙醇和200ml水的混合物中，接着加入无水碳酸钠26.7g和2-溴吡啶29.76g(188mmol)，搅拌反应混合物。通氮气保护下，加入1.1g二(三苯基膦)二氯化钯，开加热升温，体系升温至80度左右，保温反应24小时。用TLC跟踪监控反应至无原料点。停止加热，减压旋除大部分有机溶剂，然后向体系中加入300ml乙酸乙酯和200ml自来水，搅拌30分钟，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，减压旋干体系，得到白色油状液体25.2g(135mmol)。

实施例4.5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮的制备

取5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶10g加入到250ml三口瓶中，加入100ml4M稀盐酸，室温下搅拌均匀。开加热升温至50度，体系保温下反应6小时。撤去加热，自然降温至室温，加入100ml甲基叔丁基醚提取水相，静置分层，分液得到水相。在冰浴冷却下，用10%氢氧化钠水溶液调节pH值到9-10。再想体系中加入100ml甲基叔丁基醚提取水相。分液得到水相。用1M稀盐酸调节pH值到7，加入200ml二氯甲烷提取水相，静置分层，分液得到有机相。无水硫酸钠干燥30分钟。减压旋干体系，得到淡黄色固体，加入少量甲基叔丁基醚分散体系，室温下搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤，40度下鼓风干燥3小时，得到淡黄色固体7.9g(46mmol)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ6.71(d,1H),7.21(ddd,1H),7.50-7.54(m,1H)7.73(dt,1H),8.12-8.16(m,1H),8.19(dd,1H),8.60-8.64(m,1H)。

Claims

1.一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法，包括下列步骤：

（a）以2-甲氧基吡啶作为起始原料，其在适当的溶剂中与溴代试剂反应得到5位溴代产物，即5-溴-2-甲氧基吡啶。；

（b）将5-溴-2-甲氧基吡啶在合适的有机溶剂中，在碱的存在下，以金属钯及其盐类作为催化剂，与联硼酸频那醇酯在适合的温度下反应，得到相应的芳香基硼酸酯衍生物，即2-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯；

（c）在金属钯及其盐类作为催化剂，以适宜的溶剂下，2-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯在碱的存在下与2-溴吡啶在加热回流下，发生偶联反应得到相应的偶联化合物，即5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶。

（d）将5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶混合于稀酸溶液中，在合适的温度下得到去甲氧基产物，即5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮。

2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述的溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺和溴素，优选N-溴代琥珀酰亚胺；所述N-溴代琥珀酰亚胺与2-甲氧基吡啶的摩尔比为1.0～1.5。有机溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环或无水乙腈，优选无水乙腈。

3.根据权利要求3中所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、或异丙醇等醇类有机溶剂，或是甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环等有机溶剂，优选1,4-二氧六环。所述碱为乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，优选乙酸钾。金属钯及其盐类催化剂可以是10%钯碳、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯，优选二(三苯基膦)二氯化钯。

4.根据权利要求3中所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述反应溶剂可以是甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或其任意两种或是两种以上与水的混合物，优选甲苯、乙醇、水的混合物。金属催化剂优选二(三苯基膦)二氯化钯。

5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述的稀酸为可以是稀盐酸、稀硫酸或是氢溴酸。优选4M稀盐酸。

6.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸铯，优选碳酸钠。所述碳酸钠与2-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的摩尔比为2.0～3.5：1。