CN104262239B - 一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，以3‑异苯并二氢吡喃酮为起始原料制得4‑(甲氧基甲烯基)‑3‑异苯并吡喃酮，4‑(甲氧基甲烯基)‑3‑异苯并吡喃酮于甲醇、第三惰性溶剂和卤化试剂中制得（E)‑2‑(2‑卤甲基苯基)‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯，（E)‑2‑(2‑卤甲基苯基)‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯与2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶或6‑三氟甲基‑2‑吡啶醇盐反应得到啶氧菌酯。本发明反应步骤短，条件温和，后处理简便易行，三废少，成本低廉，收率高，适用于工业化生产，产品外观好，外标含量大于98%。

Description

一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，属于有机合成领域。
背景技术
啶氧菌酯属于线粒体呼吸抑制剂，其作用机理是通过在细胞色素b和C1间电子转移抑制线粒体的呼吸。对14-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被叶片吸收，就会在木质部中移动，随水流在运输系统中流动；它也在叶片表面的气相中流动并随着从气相中吸收进入叶片后又在木质部中流动。无雨条件下用啶氧菌酯(250g a.i./hm2)喷雾处理的作物和将同样喷雾处理后2h暴露于降雨量为10mm、长达1h 的作物进行比较，结果表明二者对大麦叶枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的内吸活性和蒸发活性，因而施药后，有效成分能有效再分配及充分传递，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酯有更好的治疗活性。
主要用于防治叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等，与现有strobilurin类杀菌剂相比，对小麦叶枯病、网斑病和云纹病有更强的治疗效果。
目前文献报道合成啶氧菌酯中间体及产品的制备方法主要有：
(1)专利CN1105105公开了一种2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯基乙酸甲酯的制备方法，先将3-异苯并二氢吡喃酮用氢氧化钠处理成双钠盐，共沸除水后用N-甲基吡咯烷酮做溶剂与2-氯-6-三氟甲基吡啶反应，然后与硫酸二甲酯反应得到中间体。
该方法总收率低，需要柱层析才能得到纯中间体，不利于啶氧菌酯的工业化生产。
(2)专利CN1168718公开了一种啶氧菌酯的制备方法，先将2-羟基-6-三氟甲基吡啶转化为吡啶醇盐，在催化剂存在的条件下与2-氯甲基苯乙酸甲酯反应得到2- [2’-(6’-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基乙酸甲酯，再与甲酸甲酯反应得到2- [2’-(6’-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯，最后经甲基化得到啶氧菌酯。
该方法用到了沸点较低的甲酸甲酯，且用量较大，沸点低，工业上安全系数低，不利于工业化操作，况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶中间体先参与到反应中，原料消耗大，成本高，市场竞争力低。
(3) 专利CN103626691详细描述了啶氧菌酯的合成，以3-异苯并二氢吡喃酮为起始原料，经卤化得到(2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯，再与6-三氟甲基-2-羟基吡啶盐反应得到2- [2’-(6’-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基乙酸甲酯，再与缩醛反应后水解得到2-[2’-(6’-三氟甲基吡啶-2-氧基)甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯，最后经甲基化得到啶氧菌酯。
上述制备方法是对专利CN1168718中烯醇合成部分做了改进，使用沸点较高N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛作溶剂，形成烯胺再经水解得到烯醇，虽然原料易得，但反应步骤较多，操作繁琐，催化剂用量大且不易回收，不适合大规模生产，况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶中间体先参与到反应中，原料消耗大，成本高，市场竞争力低。
经研究发现，以上制备方法中都是将2-羟基-6-三氟甲基吡啶或其醇盐与2-氯甲基苯乙酸甲酯及其类似物反应制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯基乙酸甲酯，本发明提供了一条与以上路线不同的方法制备啶氧菌酯，且该方法反应步骤短，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高，适用于工业化生产，产品外观好，外标含量大于98%，况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，本发明反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，包括如下步骤：
1）取化合物原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)，化学式如下所示，溶于第一惰性溶剂中，在-10～100℃条件下加入醇盐阴离子源，再加入甲酸烷基酯或甲酸芳基酯，在-10～60℃条件下，反应1～12h，反应结束后经酸化，用第二惰性溶剂萃取，分离水相，有机相加入碱及甲基化试剂，在-10～60℃条件下，反应1～12h，反应结束后经水洗，萃取，蒸馏得到4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II)，化学式如下所示；
2）将步骤1）制得的4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II)溶于甲醇、第三惰性溶剂和卤化试剂中，于-10～120℃，反应2～12h，反应结束后经蒸馏得到(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)；或将步骤2）制得的4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(III)溶于第三惰性溶剂和卤化试剂中，于-10～120℃，反应1～12h，反应结束后，蒸馏掉卤化试剂，再滴加与甲醇反应至结束，经蒸馏得到(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，化学式如下所示；
3）取化合物原料2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)，化学式如下所示，与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂中20～120℃，反应3～12h，得到啶氧菌酯；或将化合物原料2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱，在50～120℃条件下反应5～10h，蒸馏后得到6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)，化学式如下所示，在第六惰性溶剂中，6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，于20～120℃，反应3～12h，得到啶氧菌酯；反应结束后，向反应液中加入适量的水，再经过萃取得到啶氧菌酯溶液，蒸馏分离溶剂得到啶氧菌酯粗产品；将啶氧菌酯粗产品精制得到绿色高效农用杀菌剂啶氧菌酯纯品。
所述步骤1) 中3-异苯并二氢吡喃酮(I)溶于第一惰性溶剂后优选在0～60℃下加入醇盐阴离子源；再加入甲酸烷基酯或甲酸芳基酯，优选在0～60℃反应3～4h；所述用第二惰性溶剂萃取后，有机相与碱和甲基化试剂反应的反应温度优选为0～40℃，反应时间优选为3～4h；所述步骤2）中反应温度优选为-10～80℃，反应时间优选为3～5h；所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂中，反应温度优选为20～50℃，反应时间优选为7～9h；所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱，优选在90～120℃条件下反应4～8h；所述的步骤3）中在第六惰性溶剂中，6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，优选于20～50℃，反应7～9h。
所述步骤1）中第一惰性溶剂采用甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述醇盐阴离子源采用钠、钾、钙、镁的C2-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述甲酸烷基酯中的烷基为C1-C10的直链、支链，有或者没有取代基的环烷烃中的一种，且甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～5.0：1，所述甲酸芳基酯中芳基为有或者没有取代基的苯环、杂芳环中的一种，且甲酸芳基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～5.0：1；所述第二惰性溶剂采用甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1, 4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述步骤1）中碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，且碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.2～2.0：1；所述甲基化试剂采用碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种，且甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；
所述步骤2）中第三惰性溶剂采用正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种；所述卤化试剂采用亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种，且卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II)的摩尔比为1.0～4.0：1；所述(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)中卤素采用氯或溴；
所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下与第四惰性溶剂反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述第四惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述第五惰性溶剂采用甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯、环己烷中的一种；
所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)中M为金属原子；所述第六惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种。
所述步骤1）中第一惰性溶剂优选采用甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；所述醇盐阴离子源优选采用乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；所述甲酸烷基酯优选采用甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯或甲酸叔丁酯中的一种；所述甲酸芳基酯优选采用甲酸苯酯或甲酸苄酯，且甲酸芳基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；所述第二惰性溶剂优选采用甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；所述步骤1）中碱优选采用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.2～1.5：1；所述甲基化试剂优选采用碘甲烷或硫酸二甲酯；
所述步骤2）中第三惰性溶剂优选采用石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种；
所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂反应时的碱优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为0.2～2.0：1；所述第四惰性溶剂优选采用甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述第五惰性溶剂优选采用甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯、环己烷中的一种；所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1～3.0：1，所述6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)中金属原子优选采用锂、钠或钾中的一种；所述第六惰性溶剂优选采用甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
所述步骤1）中醇盐阴离子源进一步优选采用乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.1～2.0：1；所述甲酸烷基酯进一步优选采用甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丁酯或甲酸叔丁酯中的一种，且甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；
所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2）制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂反应时的碱进一步优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为0.2～1.5：1；
所述步骤3）中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱进一步优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1～2：1。
本发明的化学方程式如下：
本发明的有益效果是：本发明通过3-异苯并二氢吡喃酮(I)为起始原料经多步反应制得关键中间体 (E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，然后利用(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)或6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)进一步反应制备啶氧菌酯。本发明反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
具体实施方式
以下实施例结果用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。中间体来源如下：中间体3-异苯并二氢吡喃酮和2-羟基-6-三氟甲基吡啶购于百灵威科技有限公司
实施例1
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，如表1所示，包括如下步骤：1)在0℃下，将30g (0.20 mol , 99%)3-异苯并二氢吡喃酮( I )加到1000 mL的四口反应瓶中，向其中加入200 mL四氢呋喃，搅拌下向其中加入乙醇钠20.4 g (0.3 mol )，向其中加入甲酸乙酯17.8 g (0.24 mol )，反应3 h，经液相检测反应结束后，向其中加入150 mL水，用浓盐酸调至中性，用200mL氯苯萃取，分水，氯苯相中搅拌下向其中加入碳酸钠31.8 g(0.3 mol )，硫酸二甲酯30.3g (0.24mol )，控制温度0℃，反应3 h，经液相检测反应结束后，向其中加入150 mL水，水相用氯苯萃取(3*30 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，得到化合物4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 37.4 g，含量96.1%，收率94.6%。
2) 将步骤1)中的产品37.4 g置于500mL反应瓶中，向其中加入二氯甲烷，冷却到0℃左右，控制温度滴加29.7 g (0.25 mol )亚硫酰氯，加完后自然至20℃反应3 h，减压蒸馏，蒸馏完后向反应瓶中加入50 mL甲醇，加完后室温下保温3 h，经液相检测反应结束后，减压除去甲醇，得到化合物(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)44.8 g，含量95.7%，收率94.2%。(以3-异苯并二氢吡喃酮为基准得到(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的总收率为88.8%)。
3)向反应瓶中依次加入2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)20.0 g (0.12 mol)和150mL N,N-二甲基甲酰胺，再向其中加入5.6 g (0.14 mol)氢氧化钠和(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)30.1 g (0.13 mol)，20℃反应7h，反应结束后，向反应液中加入100 mL水，向其中加入150 mL乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，重结晶得到36.3g啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到6.3 g啶氧菌酯，共计42.6g，含量98.5%(外标法检测)，收率93.2%。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例2
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，如表1所示，包括如下步骤：1)在40℃下，将100 g (0.67 mol , 99%)3-异苯并二氢吡喃酮( I )加到2000 mL的四口反应瓶中，向其中加入400 mL乙二醇二甲醚，搅拌下向其中加入叔丁醇钾82.5g (0.74mol )，向其中加入甲酸苯酯97.6 g (0.8 mol )，反应4h，经液相检测反应完全后，向其中加入150mL水，用浓盐酸调至中性，加入400 mL甲基叔丁基醚萃取，分水，向有机相中加入碳酸钾117.3 g (0.85 mol )，硫酸二甲酯93.0 g (0.74 mol )，控制温度40℃，反应4 h，经液相检测反应结束后，向其中加入150 mL水，用甲基叔丁基醚萃取(3*100 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，得到化合物4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 125.3 g，含量94.3%，收率92.8%。
2) 将步骤1)中的产品40 g在控制温度40℃左右加入30.7 g (0.26 mol ) 亚硫酰氯，回流反应，分析表明反应完全后，将混合物减压浓缩后，向其中加入150mL甲醇，40℃反应4h，反应结束后，减压除去甲醇，得到化合物(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯（III）粗品，经重结晶得到49.1 g，含量93.1%，收率95.8%。(以3-异苯并二氢吡喃酮为基准得到(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的总收率为88.9%)。
3)向反应瓶中依次加入2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)20.0 g (0.12 mol)、19.3 g(0.14 mol)氢氧化钾、(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)30.1 g (0.13mol)和150 mL二甲基亚砜，40℃反应4 h，反应结束后，搅拌下向反应瓶中加入100 mL水中，向其中加入150 mL乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，重结晶得到35.5g啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到5.7 g啶氧菌酯，共计41.2g，含量98.9%(外标法检测)，收率92.6%。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例3
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，步骤大致如实施例1，其不同之处为：甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.5：1；醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.5：1；所述步骤1）中碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.5：1；甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.5：1；所述步骤2）中卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 的摩尔比为1.5：1；所述步骤3）中碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1.5：1；其他不同之处如表1中所示。粗品重结晶得到68.3 g啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到15.3 g啶氧菌酯，共计83.6 g，含量98.1%(外标法检测)，收率82.7%（以起始原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)40g为基准）。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例4
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，步骤大致如实施例2，甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为3.0：1；醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为2：1；所述步骤1）中碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.2：1；甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为2.0：1；所述步骤2）中卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 的摩尔比为2.0：1；所述步骤3）中碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1：1；其他不同之处如表1中所示。粗品重结晶得到71.2 g 啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到12.8 g啶氧菌酯，共计84.0 g，含量98.3%(外标法检测)，收率83.2%（以起始原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)40g为基准）。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例5
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，如表2所示，包括如下步骤：1)在60℃下，将30g (0.20 mol , 99%)3-异苯并二氢吡喃酮( I )加到1000 mL的四口反应瓶中，向其中加入200 mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下向其中加入乙醇钠15.0 g (0.22 mol)，向其中加入甲酸正丁酯24.5 g (0.24mol )，反应3.8 h，经液相检测反应结束后，向其中加入100 mL水，用浓盐酸调至中性，用200mL甲苯萃取，分水，甲苯相中在60℃下加入碳酸钠21.2g (0.2 mol )得到悬浮液搅拌，再滴加硫酸二甲酯30.5 g (0.24 mol )，控制温度60℃，反应3.2 h，经液相检测反应结束后，向其中加入100 mL水，分离有机相，水相用甲苯萃取(3*40 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，得到化合物4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 37.2 g，含量95.6%，收率93.7%。
2)将步骤1)中的产品37.2 g溶于100mL甲醇和50mL甲苯中，冷却到0℃左右，控制温度加入29.7 g (0.25 mol ) 亚硫酰氯，加完后80℃反应2h，分析表明反应完全后，将混合物减压浓缩，得到化合物(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)粗品，经重结晶得到45.5g，含量93.2%，收率94.1%。(以3-异苯并二氢吡喃酮为基准得到(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的总收率为88.1%)。
3)向装有分水装置的反应瓶中依次加入2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)20.0 g(0.12 mol)和甲苯100 mL，加入氢氧化钠7.2 g (0.18 mol)，升温100℃至回流反应5h，同时分出生成的水。反应结束后蒸馏回收甲苯，向反应瓶内加入100 mL N,N-二甲基甲酰胺和(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)30.1 g (0.13 mol)，升温至110℃，保温反应8 h，反应结束后，将反应液倒入100 mL水中，加入150 mL甲苯，分离有机相，水相用甲苯萃取(3*50 mL)，合并有机相，减压蒸出溶剂，重结晶得到35.5g啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到6.2g啶氧菌酯，共计41.7g，含量98.1%(外标法检测)，收率92.8%。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例6
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，步骤大致如实施例5，甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为5.0：1；醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为3.0：1；所述步骤1）中碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.5：1；甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为3.0：1；所述步骤2）中卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 的摩尔比为4.0：1；所述步骤3）中碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(V)的摩尔比为2.0：1；其他不同之处如表2中所示。粗品重结晶得到71.5 g 啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到11.5 g啶氧菌酯，共计83.0 g，含量98.7%(外标法检测)，收率82.6%（以起始原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)40g为基准）。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例7
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，步骤大致如实施例5，甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为4：1；醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.1：1；所述步骤1）中碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.6：1；甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0：1；所述步骤2）中卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 的摩尔比为3.2：1；所述步骤3）中碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(V)的摩尔比为1：1；其他不同之处如表2中所示。粗品重结晶得到72.4 g 啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到12.7 g啶氧菌酯，共计85.1 g，含量98.0%(外标法检测)，收率84.1%（以起始原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)40g为基准）。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例8
本实施例的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，步骤大致如实施例6，甲酸芳基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为2.5：1；醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为2.0：1；所述步骤1）中碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.2：1；甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为2.5：1；所述步骤2）中卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II) 的摩尔比为1.0：1；所述步骤3）中碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(V)的摩尔比为1.5：1；其他不同之处如表2中所示。粗品重结晶得到72.0 g 啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到11.8 g啶氧菌酯，共计83.8 g，含量98.2%(外标法检测)，收率83.0%（以起始原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)40g为基准）。本实施例反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高并适合大规模上产的啶氧菌酯的生产方法；况且本发明让价格昂贵的2-羟基-6-三氟甲基吡啶最后参与到反应中，消耗大幅度减少，成本大幅度降低，大大提高了市场竞争力。
实施例9
(专利CN1178894与实施例1对比试验)
步骤如下：1)在0℃下，氮气保护下向3-异苯并二氢吡喃酮(6.35g，42.9 mmol)的无水四氢呋喃(70 mL )溶液加入甲醇钠(4.63 g，85.8 mmo1 )，温度略有升高，把混合物再冷至4℃，在此温度下10分钟内加入甲酸甲酯(5.1 g，85.86 mmol)，加入完成后继续在0℃搅拌10分钟，自然升温至室温(21℃)，此时开始增稠并放出一氧化碳，再加入四氢呋喃(50mL) 并继续搅拌，3.5 h后，在0℃下把另外的甲醇钠和甲酸甲酯加入反应器，自然升温至室温反应。22 h后分析表明反应已经停止。把反应物料倒入冷水中 (200 mL)，用浓盐酸(18mL )酸化至刚果红，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(3*180 mL)，合并有机相，用水洗涤(2*100 mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4-(α-羟基)亚甲基-2-H-苯并吡喃-3-(4H)-酮(6.985 g，80% )。
2)搅拌下将步骤1的产物(3 .03 g，17.22mmol )溶于无水N, N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(3.568, 25.79mmol )，冷却至2℃，用10分钟内加入硫酸二甲酯(1.63g，17.14mmol )，同时保持温度不超过4℃。加入完成后继续在4℃搅拌30分钟，然后升至室温。2小时后把反应物料倾入水(50 mL)中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50 mL)，合并有机相，用水洗涤(2 *50 mL )，干燥和真空浓缩得到化合物4-(α-甲氧基)亚甲基-2-H-苯并吡喃-3-(4 H)-酮( 3 g，85%)。
3)室温下把亚硫酰二氯(8.11 g，68.5 mmo1)滴加到4-(α-甲氧基)亚甲基-2-H-苯并吡喃-3-(4 H)-酮(0.5 g，2.63 mmo1)中，溶液回流4 h，然后使其在室温下静置过夜。蒸馏去除过量的亚硫酰二氯，然后在室温下加入甲醇(5 mL)。加入完成后反应物料回流1.5h。在此之后减压蒸出甲醇，然后得到(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.458g，72%)。(以3-异苯并二氢吡喃酮为基准得到(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的总收率为49%)
本发明以3-异苯并二氢吡喃酮(I)为起始原料合成(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)时所得总收率在85-90%，对照实验收率只有49%，本发明收率远远高于对照实验，具有反应路线短，操作简单安全，条件温和，后处理简便易行，三废少，收率高且纯度高、成本低并适合大规模生产。
表1
表2

Claims (3)

1.一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1)取化合物原料3-异苯并二氢吡喃酮(I)，化学式如下所示，溶于第一惰性溶剂中，在-10～100℃条件下加入醇盐阴离子源，再加入甲酸烷基酯或甲酸芳基酯，在-10～60℃条件下，反应1～12h，反应结束后经酸化，用第二惰性溶剂萃取，分离水相，有机相加入碱及甲基化试剂，在-10～60℃条件下，反应1～12h，反应结束后经水洗，萃取，蒸馏得到4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II)，化学式如下所示；
2)将步骤1)制得的4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(II)溶于甲醇、第三惰性溶剂和卤化试剂中，于-10～120℃，反应2～12h，反应结束后经蒸馏得到(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)；或将步骤2)制得的4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮(III)溶于第三惰性溶剂和卤化试剂中，于-10～120℃，反应1～12h，反应结束后，蒸馏掉卤化试剂，再滴加与甲醇反应至结束，经蒸馏得到(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IV)，化学式如下所示；
3)取化合物原料2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)，化学式如下所示，与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂中20～120℃，反应3～12h，得到啶氧菌酯；或将化合物原料2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱，在50～120℃条件下反应5～10h，蒸馏后得到6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)，化学式如下所示，在第六惰性溶剂中，6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，于20～120℃，反应3～12h，得到啶氧菌酯；反应结束后，向反应液中加入适量的水，再经过萃取得到啶氧菌酯溶液，蒸馏分离溶剂得到啶氧菌酯粗产品；将啶氧菌酯粗产品精制得到绿色高效农用杀菌剂啶氧菌酯纯品；
所述步骤1)中3-异苯并二氢吡喃酮(I)溶于第一惰性溶剂后在0～60℃下加入醇盐阴离子源；再加入甲酸烷基酯或甲酸芳基酯，在0～60℃反应3～4h；所述用第二惰性溶剂萃取后，有机相与碱和甲基化试剂反应的反应温度为0～40℃，反应时间为3～4h；所述步骤2)中反应温度为-10～80℃，反应时间为3～5h；所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂中，反应温度为20～50℃，反应时间为7～9h；所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱，在90～120℃条件下反应4～8h；所述的步骤3)中在第六惰性溶剂中，6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)，于20～50℃，反应7～9h；
所述步骤1)中第一惰性溶剂采用甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述醇盐阴离子源采用钠、钾、钙、镁的C2-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述甲酸烷基酯中的烷基为C1-C10的直链、支链，有或者没有取代基的环烷烃中的一种，且甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～5.0：1，所述甲酸芳基酯中芳基为有或者没有取代基的苯环、杂芳环中的一种，且甲酸芳基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～5.0：1；所述第二惰性溶剂采用甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述步骤1)中碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，且碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.2～2.0：1；所述甲基化试剂采用碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种，且甲基化试剂与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；
所述步骤2)中第三惰性溶剂采用正己烷、石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种；所述卤化试剂采用亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种，且卤化试剂与4-(甲氧基甲烯基)-3-异苯并吡喃酮的摩尔比为1.0～4.0：1；所述(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)中卤素采用氯或溴；
所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下与第四惰性溶剂反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述第四惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种；所述第五惰性溶剂采用甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯、环己烷中的一种；
所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C1-C5的直链或者支链的醇盐中的一种；所述6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)中M为金属原子；所述第六惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和六甲基磷酰胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤1)中第一惰性溶剂采用甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；所述醇盐阴离子源采用乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；所述甲酸烷基酯采用甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯或甲酸叔丁酯中的一种；所述甲酸芳基酯采用甲酸苯酯或甲酸苄酯，且甲酸芳基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；所述第二惰性溶剂采用甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；所述步骤1)中碱采用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为0.2～1.5：1；所述甲基化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯；
所述步骤2)中第三惰性溶剂采用石油醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、亚硫酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷或三溴氧磷中的一种；
所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为0.2～2.0：1；所述第四惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述第五惰性溶剂采用甲苯、氯苯、二甲苯、三甲苯、环己烷中的一种；所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种,且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1～3.0：1，所述6-三氟甲基-2-吡啶醇盐(V)中金属原子采用锂、钠或钾中的一种；所述第六惰性溶剂采用甲苯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤1)中醇盐阴离子源采用乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，且醇盐阴离子源与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.1～2.0：1；所述甲酸烷基酯采用甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丁酯或甲酸叔丁酯中的一种，且甲酸烷基酯与3-异苯并二氢吡喃酮(I)的摩尔比为1.0～3.0：1；
所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)与步骤2)制得的(E)-2-(2-卤甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(III)在碱性条件下于第四惰性溶剂反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为0.2～1.5：1；
所述步骤3)中2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)在第五惰性溶剂与碱反应时的碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，且碱与2-羟基-6-三氟甲基吡啶(IV)的摩尔比为1～2：1。
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