CN107216285A - 一种啶氧菌酯的制备方法 - Google Patents

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刘玉超
吴天宇
周炜
安静
孟楠
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Abstract

本发明涉及一种啶氧菌酯的制备方法，将(E)‑2‑(2’‑氯甲基)苯基‑3‑甲氧基丙烯酸甲酯和2‑羟基‑6‑三氟甲基吡啶在有机溶剂的存在下，在500～800mmHg的压力下，发生亲核取代反应制得所述的啶氧菌酯。本发明的制备方法无需添加无机碱，从而避免了大量固体的产生，使得三废大大降低，特别是废水和废固较原工艺至少降低85％以上，并且后处理工艺简单，且收率高，目标产物含量高，因此，本发明的制备方法成本降低，适合工业化生产。

Description

一种啶氧菌酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种啶氧菌酯的制备方法。
背景技术
啶氧菌酯通用名称：picoxystrobin，商品名称：Acanto，是由先正达公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。其结构如下：
啶氧菌酯是内吸性杀菌剂，防治对象广谱，主要用于防治麦类的叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等，与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂相比，啶氧菌酯对小麦叶枯病、网斑病和云纹病有更强的治疗效果。啶氧菌酯由先正达公司于2001年在欧洲推出，2006年，杜邦公司收购该产品，同时将其杀虫剂氯虫苯甲酰胺(康宽)使用权授权给先正达。其后杜邦公司将此产品在拉美，北美等市场登记。啶氧菌酯已经在阿根廷，奥地利，比利时，巴西，哥伦比亚，捷克共和国，丹麦，爱沙尼亚，芬兰，法国，德国，匈牙利，爱尔兰，肯尼亚，拉脱维亚，立陶宛，荷兰，新西兰，挪威，波兰，罗马尼亚，斯洛伐克,南非，瑞典，英国等地注册，在美国，意大利和葡萄牙的登记正在进行中。杜邦公司预计啶氧菌酯有数亿美元的市场潜力。
谷物用啶氧菌酯处理后，产量高、质量好、颗粒大而饱满。这归功于啶氧菌酯具有广谱杀菌活性和对作物的安全性，在谷物生长期无病害发生，绿叶始终保持完好，如此没有好收成是不可能的。
啶氧菌酯在2014-2015年间销售额达到3.50亿美元，在所有杀菌剂中销售排名第12位，市场前景十分广阔。
从文献报道来看，啶氧菌酯的合成最后一步亲核取代往往要加入等当量甚至更多的无机碱才能使得反应完全。例如：申请公布号为CN104230794A的一种高效绿色农用杀菌剂的合成方法，其实施例1步骤(4)为将(E)-2-(2-氯甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯155g溶于340mL N,N-二甲基甲酰胺，再向其中加入28.8g(0.72mol)氢氧化钠和97.8g(0.6mol)2-羟基-6-三氟甲基吡啶，30℃反应3h，分析表明反应完全后，向反应液中加入150mL水，向其中加入150mL乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相，减压蒸馏出溶剂，重结晶得到200.2g啶氧菌酯，母液浓缩继续结晶得到7.2g啶氧菌酯，共计207.4g，含量98.2％，收率92.5％。
由于现有技术中无机碱的添加，使得大量固体存在，进而使得该反应后处理操作复杂，同时反应废水和废固大大增加，不仅如此，由于产生的废固无法回收利用，对经济环保造成巨大压力，这大大制约了该杀菌剂的工业化大规模生产。因此亟需寻找一种更为高效经济的方法合成啶氧菌酯，从而降低其合成成本，使其生产工艺更加绿色环保，实现可持续发展，这也必将带来巨大的经济效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种无需添加无机碱的啶氧菌酯的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种啶氧菌酯的制备方法，将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(结构式参见化合物1)和2-羟基-6-三氟甲基吡啶(结构式参见化合物2)在有机溶剂的存在下，在500～800mmHg的压力下，发生亲核取代反应制得所述的啶氧菌酯。
优选地，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯或丙酮。
优选地，所述的亲核取代反应的反应温度为80～150℃。
进一步优选地，所述的亲核取代反应的反应温度为80～90℃。
优选地，所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯和所述的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的投料质量比为1.4～1.5：1。
优选地，所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与所述的有机溶剂的投料质量比为1：1.9～2.1。
优选地，所述的亲核取代反应的压力为532～722mmHg。
具体地，所述的制备方法的具体步骤为：将所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯和所述的2-羟基-6-三氟甲基吡啶溶于所述的有机溶剂中，搅拌下升温至所述的反应温度，并减压至所述的压力，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干所述的有机溶剂，重结晶得到所述的啶氧菌酯。
本发明的反应方程式为：
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明的制备方法无需添加无机碱，从而避免了大量固体的产生，使得三废大大降低，特别是废水和废固较原工艺至少降低85％以上，并且后处理工艺简单，且收率高，目标产物含量高，因此，本发明的制备方法成本降低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至80℃反应，同时减压至体系气压为680mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干DMF，重结晶得产品啶氧菌酯约352g(纯度>96％)，收率95％。
产品m.p:74-75℃.1H NMR.(CDCl3,400MHz):δ3.57(s,3H),3.68(s,3H),5.25(s,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.14(m,2H),7.23-7.25(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ51.5,61.8,66.3,110.2,113.3(d,J＝2.8Hz),114.7,121.4(d,J＝272.7Hz),127.8,127.9,128.8,131.1,132.3,135.7,139.4,145.3(q,J＝35.3Hz),159.9,163.6,168.0；ESI-MS(m/z)390[M+Na]+。
实施例2
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至80℃反应，同时减压至体系气压为600mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干DMF，重结晶得产品啶氧菌酯约350g(纯度>96％)，收率95％。
实施例3
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至80℃反应，同时减压至体系气压为532mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干DMF，重结晶得产品啶氧菌酯约355g(纯度>96％)，收率96％。
实施例4
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至90℃反应，同时减压至体系气压为722mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干DMF，重结晶得产品啶氧菌酯约345g(纯度>96％)，收率94％。
实施例5
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至80℃反应，同时减压至体系气压为646mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干DMF，重结晶得产品啶氧菌酯约340g(纯度>96％)，收率93％。
实施例6
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g N-甲基吡咯烷酮中，搅拌下缓慢升温至80℃反应，同时减压至体系气压为646mmHg，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干N-甲基吡咯烷酮，重结晶得产品啶氧菌酯约342g(纯度>96％)，收率94％。
对比例1
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至90℃反应，反应48小时，HPLC监测原料峰面积大于90％，反应无法完全。
对比例2
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，搅拌下缓慢升温至150℃反应，反应48小时，HPLC监测原料峰面积大于90％，反应无法完全。
对比例3
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，再加入138克碳酸钾，搅拌下缓慢升温至90℃反应，反应24小时，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，抽滤，脱干DMF，加甲苯，水洗，重结晶得产品啶氧菌酯约275g(纯度>96％)，收率75％。
对比例4
将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯240.5克和2-羟基-6-三氟甲基吡啶163克溶于480g DMF中，再加入44克氢氧化钠，搅拌下缓慢升温至90℃反应，反应24小时，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，抽滤，脱干DMF，加甲苯，水洗，重结晶得产品啶氧菌酯约256g(纯度>96％)，收率70％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：将(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-羟基-6-三氟甲基吡啶在有机溶剂的存在下，在500～800mmHg的压力下，发生亲核取代反应制得所述的啶氧菌酯。
2.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯或丙酮。
3.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应的反应温度为80～150℃。
4.根据权利要求3所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应的反应温度为80～90℃。
5.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯和所述的2-羟基-6-三氟甲基吡啶的投料质量比为1.4～1.5：1。
6.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯与所述的有机溶剂的投料质量比为1：1.9～2.1。
7.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应的压力为532～722mmHg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的具体步骤为：将所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯和所述的2-羟基-6-三氟甲基吡啶溶于所述的有机溶剂中，搅拌下升温至所述的反应温度，并减压至所述的压力，HPLC监测原料峰面积小于1％，停止反应，脱干所述的有机溶剂，重结晶得到所述的啶氧菌酯。
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