CN103373967A - 一种申嗪霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种申嗪霉素的合成方法，属于微生物源农药杀菌剂的化学合成方法。这种申嗪霉素的合成方法以2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺为原料，经偶联和环合两步反应得到目标产物。该合成方法步骤简单、反应控制方便、反应条件温和，收率高达89-92%、易于后处理，适用于工业化生产。解决了目前采用发酵法生产申嗪霉素，用于防治水稻作物的成本很高，难以为粮农所接受并开展大面积的推广应用的问题。
Description
技术领域：
本发明涉及一种申嗪霉素的合成方法，属于微生物源农药杀菌剂的化学合成方法。
背景技术：
以吩嗪-1-羧酸为主要成分的微生物源杀菌剂，经我国农药命名单位确认，定名为申嗪霉素。申嗪霉素是上海交通大学生命科学学院与上海农乐公司合作开发的新型生物农药，产品已取得多项发明专利。申嗪霉素是由荧光假单胞菌经生物培养分泌的一种抗菌素，同时具有广谱抑制植物病原菌并促进植物生长作用的双重功能，该生物杀菌剂具有广谱、高效的特点，能有效防治水稻、小麦、蔬菜等作物上的枯萎病、蔓枯病、疫病、纹枯病、稻曲病、稻瘟病、霜霉病、条锈病、菌核病、赤霉病、炭疽病、灰霉病、黑星病、叶斑病、青枯病、溃疡病、姜瘟及土传病害土壤处理。用于替代“可杀得”，“托布津”等影响食品安全，对生态环境造成污染的化学药剂。但是，我国以及亚洲地区人群的最主要的粮食作物稻米，是一种低附加值的商品，如果按照目前的发酵水平生产申嗪霉素，用于防治水稻作物的成本仍然很高，仍然难以为粮农所接受并开展大面积的推广应用。
工业上制备吩嗪-1-羧酸是用邻氨基苯甲酸和硝基苯反应制得，收率仅为6%，收率低，生产成本高，污染严重。
发明内容：
本发明需要解决的核心问题是克服现有申嗪霉素合成技术的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的合成申嗪霉素的可工业化工艺路线。
本发明采用的技术方案是：一种申嗪霉素的合成方法，所述申嗪霉素的化学合成工艺路线以2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺原料，经偶联和环合两步反应，具体步骤如下：
（a）在装有温度计的1000mL四口瓶中，把2-氯-3-硝基苯甲酸与苯胺的摩尔比为1.2-2.8的原料，加入到适量第一溶剂中溶解，再加入无机碱或有机碱、偶联催化剂, 无机碱或有机碱与2-氯-3-硝基苯甲酸的摩尔比为0.5-2，偶联催化剂与2-氯-3-硝基苯甲酸的摩尔比为0.01-0.2，温度为60-120 ℃，反应10-20 h，HPLC检测原料2-氯-3-硝基苯甲酸消失后停止反应，室温加氨水和活性炭脱色、酸化、抽滤、得到中间产物3-硝基-2-苯胺基苯甲酸粗品；
（b）在装有温度计的1000mL四口瓶中，原料还原剂与3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的摩尔比为1.5-4，加入到适量第二溶剂中溶解，再加入强碱，强碱与3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的摩尔比为2-6，反应温度为60-120 ℃，反应时间为5-15 h，HPLC检测3-硝基-2-苯胺基苯甲酸消失后停止反应，室温加水酸化、抽滤、得到申嗪霉素粗品；
（c）把得到的申嗪霉素粗品用重结晶溶剂纯化。
所述第一溶剂选用四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种或二种以上的混合物。
所述无机碱或有机碱选用三乙胺、DBU、碳酸钾，碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种以上的混合物。
所述偶联催化剂选用铜粉，或选用氯化铜、溴化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜中的一种或二种以上的混合物，
所述还原剂选用硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种。
所述第二溶剂选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯中的一种或二种以上的混合物。
所述强碱选用氢化钠、金属钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种。
所述重结晶溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、乙腈中的一种或二种以上的混合物。
本发明的有益效果是：这种申嗪霉素的合成方法以2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺为原料，经偶联和环合两步反应得到目标产物。该合成方法步骤简单、反应控制方便、反应条件温和，收率高达89-92%、易于后处理，适用于工业化生产。解决了目前采用发酵法生产申嗪霉素，用于防治水稻作物的成本很高，难以为粮农所接受并开展大面积的推广应用的问题。
具体实施方式：
申嗪霉素的化学合成工艺路线如下式所示：
实施例1
申嗪霉素（吩嗪-1-羧酸）的合成
（1）3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的合成
在装有温度计的1000mL四口瓶中，加入2-氯-3-硝基苯甲酸80.6 g（0.4 mol）和苯胺44.7 g（0.48 mol），加入适量的四氢呋喃使之溶解，加入三乙胺44.5 g（0.44 mol）和铜粉2.5 g（0.04 mol）,加热回流反应10 小时，原料转化完全。停止反应降至室温，加入100 ml氨水和25 g活性炭搅拌2小时，过滤。向滤液中加入适量甲苯萃取，分出水层，加入盐酸酸化，有大量黄色固体析出，过滤，得到固体产品干燥后94 g，收率90%。1HNMR（400MHz，DMSO）δ：9.86(s, 1H, CO2H), 8.20(dd, J1=7.6Hz, J2=1.6Hz, 1H, Ar-H), 8.06(dd, J1=8Hz, J2=1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.23(t, J=8Hz, 2H, Ar-H),7.09(t, J=8Hz, 1H, Ar-H), 6.99(t, J=7.2Hz, 1H, Ar-H), 6.90((d, J=7.6Hz, 2H, Ar-H),3.56(s, 1H, NH)。
（2）申嗪霉素（吩嗪-1-羧酸）的合成
在装有温度计的1000mL四口瓶中，加入3-硝基-2-苯胺基苯甲酸52.0 g（0.2 mol）、乙醇钠34.0 g（0.5 mol）和硼氢化钠18.9 g（0.5 mol），加入适量的乙醇使之溶解，加热回流5h，停止反应。加入适量水使大部分固体溶解，加入盐酸酸化，有大量黄绿固体析出，过滤，得到固体粗品溶于乙醇和乙腈的混合溶剂，重结晶、过滤，产品收率89%。1HNMR（400MHz，D2O）δ：7.63(d, 1H, J1=6.4Hz, Ar-H), 7.55(d, J1=8.8Hz, 1H, Ar-H), , 7.41(t, J=8.4Hz, 1H, Ar-H)7.25(d, J1=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.16(t, J=7.2Hz, 1H, Ar-H),6.99(t, J=8Hz, 1H, Ar-H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H)。
实施例2
申嗪霉素（吩嗪-1-羧酸）的合成
（1）3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的合成
在装有温度计的1000mL四口瓶中，加入2-氯-3-硝基苯甲酸80.6 g（0.4 mol）和苯胺44.7 g（0.48 mol），加入适量的1,4-二氧六环使之溶解，加入碳酸钾60.8 g（0.44 mol）和碘化铜7.6 g（0.04 mol）,加热回流反应12 小时，原料转化完全。停止反应降至室温，加入100 ml氨水和25 g活性炭搅拌2小时，过滤。向滤液中加入适量甲苯萃取，分出水层，加入盐酸酸化，有大量黄色固体析出，过滤，得到固体产品干燥后94 g，收率90%。
（2）申嗪霉素（吩嗪-1-羧酸）的合成
在装有温度计的1000mL四口瓶中，加入3-硝基-2-苯胺基苯甲酸52.0 g（0.2 mol）、甲醇钠32.4 g（0.6 mol）和硼氢化钠22.7 g（0.6 mol），加入适量的甲醇使之溶解，加热回流5h，停止反应。加入适量水使大部分固体溶解，加入盐酸酸化，有大量黄绿固体析出，过滤，得到固体粗品溶于乙醇和乙腈的混合溶剂，重结晶、过滤，产品收率92%。
Claims (8)
1.一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述申嗪霉素的化学合成工艺路线以2-氯-3-硝基苯甲酸和苯胺为原料，经偶联和环合两步反应，具体步骤如下：
（a）在装有温度计的1000mL四口瓶中，把2-氯-3-硝基苯甲酸与苯胺的摩尔比为1.2-2.8的原料，加入到适量第一溶剂中溶解，再加入无机碱或有机碱、偶联催化剂, 无机碱或有机碱与2-氯-3-硝基苯甲酸的摩尔比为0.5-2，偶联催化剂与2-氯-3-硝基苯甲酸的摩尔比为0.01-0.2，温度为60-120 ℃，反应10-20 h，HPLC检测原料2-氯-3-硝基苯甲酸消失后停止反应，室温加氨水和活性炭脱色、酸化、抽滤、得到中间产物3-硝基-2-苯胺基苯甲酸粗品；
（b）在装有温度计的1000mL四口瓶中，原料还原剂与3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的摩尔比为1.5-4，加入到适量第二溶剂中溶解，再加入强碱，强碱与3-硝基-2-苯胺基苯甲酸的摩尔比为2-6，反应温度为60-120 ℃，反应时间为5-15 h，HPLC检测3-硝基-2-苯胺基苯甲酸消失后停止反应，室温加水酸化、抽滤、得到申嗪霉素粗品；
（c）把得到的申嗪霉素粗品用重结晶溶剂纯化。
2.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述第一溶剂选用四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的一种或二种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述无机碱或有机碱选用三乙胺、DBU、碳酸钾，碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述偶联催化剂选用铜粉，或选用氯化铜、溴化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜中的一种或二种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述还原剂选用硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述第二溶剂选用乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯中的一种或二种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述强碱选用氢化钠、金属钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种申嗪霉素的合成方法，其特征是：所述重结晶溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、乙腈中的一种或二种以上的混合物。
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