CN102453022B - 咪草烟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的咪草烟制备方法，包括：首先由5-乙基吡啶二甲酸制备5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐，再通过5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐与2-氨基-2，3-二甲基丁腈反应制备2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸，然后在氢氧化钠/双氧水条件下水解氰基成酰胺，再合环、酸化制备咪草烟。本发明同时提供了一种新的后处理方法。按照本发明的制备方法，不仅能够得到令人满意的收率、降低原料成本，而且可以得到晶型稳定、浊度低的II晶型咪草烟产品。因此，本发明提供了一种适合于大规模工业化生产的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及除草剂咪草烟的制备工艺优化技术，具体涉及一种咪草烟的制备方法。
背景技术
咪草烟(imazethapyr)，又名咪唑乙烟酸，属于咪唑啉酮类除草剂，是20世纪80年代美国氰胺公司开发的一种高效、低毒、广谱的大豆田除草剂。咪草烟的化学名称为(RS)-5-乙基-2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)烟酸，结构式如下：
咪草烟的制备方法已有很多报道，例如US4861887、US4925944和《农药》2001，40(9)：9-12。目前的生产工艺基本采用2-氨基-2，3-二甲基丁腈在硫酸下水解、经中间体2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺与5-乙基-2，3-吡啶二甲酸反应来制备咪草烟。由于该方法涉及到制备中间体2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺的环节，产生大量废水给三废治理带来较大压力；另外，由于得到的产品晶型不确定所带来的产品浊度指标难以控制、晶体颗粒较小产品过滤困难等诸多问题，如何解决这一难题未见文献报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的废水量大和产品晶型不确定的问题，本发明提出了一种新的咪草烟制备方法。该方法对现有技术进行改进和优化，首先通过5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐与2-氨基-2，3-二甲基丁腈反应制备2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸，然后在氢氧化钠/双氧水条件下水解氰基成酰胺，再合环、酸化制备咪草烟。
多晶型现象在固体化合物中普遍存在，固体农药也不例外。多晶型是影响固体农药质量的重要因素之一。当固体药物的晶型不同时，其样品的理化性质会有显著变化，如熔点、密度、硬度、晶体外形、过滤难易、产品稳定性等。经研究发现，咪草烟就是一种多晶型固体。不同晶型的咪草烟有不同的固态物理性能、热稳定性、制备成本、溶解特性和生物利用度。因此，确定咪草烟晶型可改善药物的溶解性、稳定性、药效等问题。按照现有技术报道的后处理工艺得到的咪草烟晶体颗粒较小(称为I晶型)，不容易过滤，不适用于工业化生产；产品浊度高，不能满足制剂配方的要求。因此，本发明提出了一种新的后处理方法。反应结束后，按照本发明提供的后处理方法，可以得到晶型稳定、浊度低的产品(称为II晶型咪草烟)，从而实现了本发明的目的。
本发明的技术方案如下：
一种咪草烟的制备方法，包括：首先由5-乙基吡啶二甲酸制备5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐，再通过5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐与2-氨基-2，3-二甲基丁腈反应制备2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸，然后在氢氧化钠/双氧水条件下水解氰基成酰胺，再合环、酸化制备咪草烟。反应式如下：
本发明的具体操作步骤如下：
1)、5-乙基吡啶二甲酸、乙酸酐于适宜的溶剂中回流温度下反应0.5-1h，制备5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐(简称：吡啶酸酐)。反应结束后，物料降温至8-12℃，向其中滴加2-氨基-2，3-二甲基丁腈(简称：丁腈)，滴加完毕后在8-12℃下保温1-2h至反应完全，液相色谱(HPLC)跟踪。反应完成后，减压脱除溶剂(例如：控制表压在0.09Mpa)，物料降至室温固体析出，过滤、烘干得到2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸。
适宜的5-乙基吡啶二甲酸、乙酸酐和丁腈的物料配比为1∶1-1.5∶1-1.5；进一步优选的物料配比为1∶1.1∶1.1。
适宜溶剂选自环庚烷、己烷、苯、甲苯或二甲苯；进一步优选的溶剂为二甲苯。适宜的溶剂用量以每摩尔5-乙基吡啶二甲酸计加溶剂200-1500克，进一步优选的溶剂用量为800克/摩尔。
2)、将2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸溶于2-5倍摩尔数的NaOH水溶液中，搅拌反应10分钟后，于20-25℃滴加1-3倍摩尔数的双氧水，滴加完毕继续保温反应2小时，然后升温至70℃保温反应2小时，再升温至90℃保温反应20分钟，HPLC跟踪反应完全，制得5-乙基-2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基)烟酸钠盐溶液。
反应所用的NaOH水溶液浓度无严格限制，采用浓度为30％的液碱即可，优选用量为4倍摩尔数。双氧水为市售工业品，浓度25％左右，优选用量为1.5倍摩尔数。
3)、上述钠盐溶液降温至30-50℃，用盐酸调节pH＝3-4，保温10-30min，再降温至10-20℃，静置时间0.5-1h，过滤分出的固体经水洗、干燥，得到产品咪草烟。
为了验证本发明的方法制备的咪草烟的晶型，发明人采用X射线衍射分析法(XRD)和红外光谱法(IR)对I晶型和II晶型两种咪草烟晶型进行了物理表征。
I晶型咪草烟，在15.4°、17.0°、26.0°、29.2°和29.7°±0.2°2θ出现XRD峰。在7.2°、13.5°、14.3°、18.0°、18.1°、19.0°、20.7°、22.0°、22.2°、24.3°、26.2°和31.0°±0.2°2θ观察到进一步表征该晶型的其他XRD峰。
I晶型咪草烟的红外指纹图谱中在685cm-1处为单峰。在3255～3245、2970、1740、1685～1680、1640、1460～1455、1390、1050、610cm-1处观察到进一步表征该晶型的其他IR峰。
II晶型咪草烟，在6.5°、13.2°、16.5°、21.0°、21.4°、23.2°、23.3°、23.9°、25.4°、28.1°、28.8°、30.5°、32.8°、33.2°、33.6°、34.7°、36.3°、38.8°、39.5°、42.3°、42.7°、44.6°和45.0°±0.2°2θ出现XRD峰。在7.1°、13.4°、14.2°、18.0°、18.9°、20.7°、22.0°、22.1°、22.2°、24.3°、26.2°和31.2°±0.2°2θ观察到进一步表征该晶型的其他XRD峰。
II晶型咪草烟的红外指纹图谱中在685cm-1和670cm-1处为双峰。在3240，2980，1740，1690～1680，1640，1460～1455，1390，1050，610cm-1处观察到进一步表征该晶型的其他IR峰。
由此可见，咪草烟的I晶型与II晶型的显著差别表现在：X衍射峰在17.0°、18.0°和19.0°有明显差异；红外指纹图谱在685cm-1处有明显差异。
经X射线衍射分析法和红外光谱法检测确定，按照本发明提供的制备方法所获得的产品为II晶型咪草烟。
本发明提供的制备方法具有以下有益效果：在合成咪草烟中间体2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸的过程中，通过选择适宜的溶剂和提高反应温度，提高了反应速度，提高了2-氨基-2，3-二甲基丁腈与5-乙基吡啶二甲酸酐反应的选择性，得到单一目的产物2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰基]-5-乙基烟酸，同时避免使用昂贵的4-甲基吡啶，反应过程中无需氮气保护，大大降低了原料成本。采用本发明的制备方法不仅能够得到理想的产品收率，更加令人意料不到的是，改善了产品的品质，产品含量可以达到98％以上，产品浊度低于100NTU，可以满足制剂加工的要求。同时，由于得到的II晶型咪草烟产品容易过滤，解决了现有技术中I晶型咪草烟产品过滤慢的难题，适合于该产品大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。但本发明绝非仅限于此。实例中所用原料均为市售。
实例1 2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸的合成
在500ml反应瓶中加入40.2g(0.2mol，97％)5-乙基吡啶二甲酸、23g(0.22mol，97.6％)乙酸酐和160g二甲苯，升温回流反应0.5h，降温至25-30℃，滴加26g(0.22mmol，95％)2-氨基-2，3-二甲基丁腈，滴加完毕后8-12℃下保温1h，HPLC跟踪反应完全，减压脱溶，脱除二甲苯后降温析出固体，过滤烘干，得到2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸50.2g，含量97％，收率87.3％。
实例2 II晶型咪草烟
在500ml反应瓶中，将实例1中得到的50.2g产物(含量97％)溶于106.7g(0.8mol，30％)的NaOH水溶液中，搅拌10min，在室温20-25℃下滴加40.8g(0.3mol，25％)双氧水，滴加完毕后在20-25℃下保温2h，然后升温至70℃保温2h，再升温至90℃保温20min。之后，降温至30℃-40℃，滴加盐酸至pH＝3-4，保持20min；再将物料冷却至10℃，保温30min，过滤。滤饼用50g水分3次洗涤，烘干得56.2g产品，含量98.7％，收率96％，浊度75NTU。
MP：171.4～173.9℃。
IR(cm-1)v：3240，2980，1740，1690～1680，1640，1460～1455，1390，1050，685，670，610。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ：8.825(s，1H)，8.658(s，1H)，2.836(q，2H)，2.208(m，1H)，1.544(s，3H)，1.350(t，3H)，1.146(d，3H)，0.922(d，3H)。
X-ray：6.5°、7.1°、13.2°、13.4°、14.2°、16.5°、18.0°、18.9°、20.7°、21.0°、21.4°、22.0°、22.1°、22.2°、23.2°、23.3°、23.9°、24.3°、25.4°、26.2°、28.1°、28.8°、30.5°、31.2°、32.8°、33.2°、33.6°、34.7°、36.3°、38.8°、39.5°、42.3°、42.7°、44.6°和45.0°±0.2°2θ。
对照例1采用US4562257的方法制备2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)-甲酰胺基]-5-乙基烟酸
在500ml反应瓶中加入23g(0.22mol，97.6％)乙酸酐、148.8g(1.6mol)4-甲基吡啶及9.04ml甲苯搅拌混匀后，在氮气保护下加入40.2g(0.20mol，97％)5-乙基吡啶二甲酸，室温下搅拌反应2.5小时后，在氮气保护下，将得到的5-乙基吡啶二甲酸酐溶液缓慢滴加到搅 拌下的含有26g(0.22mol，95％)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的甲苯溶液中，通过控制吡啶二甲酸酐的滴加速度控制反应温度为8-12℃，加入完毕后在8-12℃下保温反应1小时，HPLC跟踪反应完全，减压脱溶，将大部分甲苯脱出后降温析出固体，过滤烘干，得到49.8g固体，收率86.6％，含量88.9％。
对照例2I晶型咪草烟(依据US4861887、US4925944的制备方法)
在500ml反应瓶中，将对照例1中得到的49.8g固体产物(含量88.9％)溶于106.7g(0.8mol，30％)的NaOH水溶液中，搅拌10min，在室温20～25℃下滴加40.8g(0.3mol，25％)双氧水，滴加完毕后在20～25℃下保温2h，然后升温至70℃保温2h，之后再升温至90℃保温20min，降温至10℃～20℃，滴加盐酸至pH＝3～4，保温1h，过滤，用50g水分3次洗涤，烘干得55.97g产品，含量98.1％，收率95％，浊度830NTU。
MP：170.6～173.2℃。
IR(cm-1)v：3255～3245，2970，1740，1685～1680，1640，1460～1455，1390，1050，685，610。
1HNMR(300Hz，CDCl3)δ：8.825(s，1H)，8.658(s，1H)，2.836(q，2H)，2.208(m，1H)，1.544(s，3H)，1.350(t，3H)，1.146(d，3H)，0.922(d，3H)。
X-ray：7.2°、13.5°、14.3°、15.4°、17.0°、18.0°、18.1°、19.0°、20.7°、22.0°、22.2°、24.3°、26.0°、26.2°、29.2°、29.7°和31.0°±0.2°2θ。
Claims (3)
1.一种咪草烟的制备方法，包括：首先由5-乙基-2，3-吡啶二甲酸制备5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐，再通过5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐与2-氨基-2，3-二甲基丁腈反应制备2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)氨基羰基]-5-乙基烟酸，然后在氢氧化钠/双氧水条件下水解氰基成酰胺，再合环、酸化制备咪草烟；反应式如下：
操作步骤如下：
5-乙基-2，3-吡啶二甲酸、乙酸酐于适宜的溶剂中、回流温度下反应0.5-1h，制备5-乙基-2，3-吡啶二甲酸酐；之后，物料降温至8-12℃，向其中滴加2-氨基-2，3-二甲基丁腈，加毕在8-12℃下保温1-2h，制得2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)氨基羰基]-5-乙基烟酸；
将2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)氨基羰基]-5-乙基烟酸溶于2-5倍摩尔数的NaOH水溶液中，搅拌反应10分钟后，于20-25℃滴加1-3倍摩尔数的双氧水，滴加完毕继续保温反应2小时，然后升温至70℃保温反应2小时，再升温至90℃保温反应20分钟，HPLC跟踪反应完全，制得5-乙基-2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧代-咪唑啉-2-基)烟酸钠盐溶液；
将制得的5-乙基-2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧代-咪唑啉-2-基)烟酸钠盐溶液降温至30-50℃，用盐酸调节pH＝3-4，保温10-30min，再降温至10-20℃，静置时间0.5-1h，过滤分出的固体经水洗、干燥，得到II晶型咪草烟产品；
反应物料的投料摩尔比为5-乙基-2，3-吡啶二甲酸∶乙酸酐∶2-氨基-2，3-二甲基丁腈为1∶1-1.5∶1-1.5；
适宜的溶剂选自环庚烷、己烷、苯、甲苯或二甲苯；用量为每摩尔5-乙基-2，3-吡啶二甲酸加入溶剂200-1500克；
所述II晶型咪草烟产品的X-ray的表征数据为：6.5°、7.1°、13.2°、13.4°、14.2°、16.5°、18.0°、18.9°、20.7°、21.0°、21.4°、22.0°、22.1°、22.2°、23.2°、23.3°、23.9°、24.3°、25.4°、26.2°、28.1°、28.8°、30.5°、31.2°、32.8°、33.2°、33.6°、34.7°、36.3°、38.8°、39.5°、42.3°、42.7°、44.6°和45.0°±0.2°2θ。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应物料的投料摩尔比为1∶1.1∶1.1；适宜的溶剂选自二甲苯，溶剂用量为700-1000克/摩尔。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：NaOH水溶液的用量为2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)氨基羰基]-5-乙基烟酸的4倍摩尔数；双氧水的用量为2-[(1-腈基-1，2-二甲基丙基)氨基羰基]-5-乙基烟酸的1.5倍摩尔数。
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