CN114230514B - 一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成3‑氟‑2‑氨基异烟腈的方法，所述方法以2‑氯‑3‑氟吡啶(化合物I)为起始原料，经锂化反应、缩醛反应、C‑N偶联反应、水解反应、肟化反应、肟酯化反应、催化脱羧酸反应等步骤得到目标产物3‑氟‑2‑氨基异烟腈(化合物IX)。本发明优化了3‑氟‑2‑氨基异烟腈的合成工艺，显著提高了收率和纯度，为3‑氟‑2‑氨基异烟腈作为基础医药原材料的工业化生产创造了条件。

Description

一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及一种基础医药原材料的合成方法，具体涉及一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法。

背景技术

吡啶，是含有氮杂原子的六元杂环化合物，与苯相似，具有相同的电子结构，天然存在于煤焦油、页岩油、煤气及石油中。吡啶类化合物作为一种重要的精细化工原料，是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一。吡啶类衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等。其中，吡啶类农药占吡啶系列产品消费总量的50%左右，作为饲料添加剂的吡啶类化合物占比约为30%，医药及其他领域的吡啶类化合物占比约为20%。

异烟肼，又名4-吡啶甲酰肼、异烟酸肼，是异烟酸的酰肼，在生物医药领域具有广泛的用途。在吡啶类衍生物合成方面，专利CN201910982605.8公开了3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法。3-氟-2-氨基异烟腈作为医药原材料具有一定的应用价值，其现有合成路线有待优化。

发明内容

本发明的目的在于优化3-氟-2-氨基异烟腈的合成工艺，为该基础医药原材料的广泛应用提供产业化支撑。

为了实现上述目的，本发明提供了一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法，并给出了合成技术路线。具体地，本发明以2-氯-3-氟吡啶（化合物I）为原料，经锂化（代）反应得到化合物II，化合物II经缩醛反应得到化合物III，化合物III经C-N偶联反应得到化合物IV，化合物IV经水解反应得到化合物V，化合物V经成肟反应得到化合物VI，化合物VI经酯化反应得到化合物VII，化合物VII经催化脱羧酸反应得到化合物VIII，化合物VIII经水解脱PMB保护得到目标产物3-氟-2-氨基异烟腈（化合物IX）。

由此本领域普通技术人员易于知晓，本发明所涉及的合成方法共八步，进一步的实施方式包括：

步骤1），将所述化合物I溶于有机溶剂中，分别依次滴加烷基锂试剂和酰基化试剂，反应完全后，淬灭，得到化合物II；

步骤2），向甲苯-催化剂体系中滴加所述化合物II和羰基保护试剂，反应液用减液洗涤，得到化合物III-甲苯的混合溶液；

步骤3），向所述化合物III-甲苯的混合溶液中加入Pd催化剂、Pd催化剂配体和碱，得到化合物IV；

步骤4），将化合物IV加入酸溶液中水解，得到化合物V；

步骤5），将所述化合物V溶于有机溶剂中，加入盐酸羟胺和无机碱，反应得到化合物VI；

步骤6），化合物VI酯化反应得到化合物VII；

步骤7），将所述化合物VII溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、BHT，反应得到化合物VIII；

步骤8），化合物VIII酸解后，加入无机碱，得到目标化合物IX。

上述步骤1）-8）为制备3-氟-2-氨基异烟腈的优化合成路线，现对本发明所述方法每一步骤涉及的物料、反应条件、操作流程等作出详细的阐述。

如上所述步骤1），以2-氯-3-氟吡啶（化合物I）为原料，将化合物I溶于有机溶剂中，控制化合物I-有机溶剂混合体系的温度为-85℃~-80℃；向化合物I-有机溶剂混合体系中缓慢滴加烷基锂试剂，保持反应温度为-85℃~-80℃，搅拌反应1.5h后，控制温度85℃~-80℃；再向反应体系中滴加酰基化试剂，保持反应温度为-85℃~-80℃，搅拌反应完全后，将反应体系加入到酸溶液（优选为稀盐酸溶液）中淬灭，有机相经干燥、浓缩，得到化合物II。

作为步骤1）优选的实施方式，所述有机溶剂可以为四氢呋喃，但不作为步骤1）所述有机溶剂的特别的限定，其它可以实现本发明并能溶解2-氯-3-氟吡啶（化合物I）的有机溶剂均可选用。同样地，所述烷基锂试剂选用甲基锂、乙基锂、丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、戊基锂、己基锂、环己基锂、叔辛基锂、正二十烷基锂、丁基环己基锂中的一种或多种，所述化合物I和烷基锂试剂的摩尔比为1:（1.1~1.3），进一步优选地，烷基锂试剂可以是正丁基锂。所述酰基化试剂选用DMF、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或多种，所述化合物I和酰基化试剂的摩尔比为1:（1.2~1.4），进一步优选地，酰基化试剂可以是甲酸乙酯。

需要注意的是，酰基化试剂的选用应充分考虑减少杂质的引入，提高目标产物的收率。另外，考虑到化合物II的稳定性较差，本发明优选采用稀盐酸溶液淬灭反应体系，采用酸性体系减压浓缩的方式，确保化合物II的稳定性，为下步反应的实施创造条件。

如上所述步骤2），向甲苯-催化剂体系中滴加化合物II和羰基保护试剂。需要特别注意的是，化合物II的稳定性较差，温度对化合物II的稳定性有着直接的影响。鉴于此，需要准确控制甲苯-催化剂体系的温度为90℃~92℃，避免化合物II结构改变及副产物的生成。在搅拌条件下，所述化合物II和羰基保护试剂的反应温度为100℃~102℃，反应完全后，反应体系的温度控制在35℃~40℃，向反应体系中滴加无机碱溶液洗涤、水洗浓缩得到化合物III-甲苯的混合溶液。

作为步骤2）优选的实施方式，所述羰基保护试剂选用甲醇、乙醇、乙二醇、1.3-丙二醇、硫代甲醇、硫代乙醇、乙二硫醇、1.3-硫代丙二醇、原甲酸三乙酯中的一种或多种，所述化合物II和羰基保护试剂的摩尔比为1:（1.0~1.2），进一步优选地，所述羰基保护试剂可以是乙二醇。所述甲苯-催化剂体系中的催化剂选用对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、浓硫酸、三氟化硼-乙醚、氯化锌、三氟乙酸锌中的一种或多种，所述化合物II和催化剂的摩尔比为1:（0.05~0.1）。步骤2）中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、叔丁醇钠中的一种或多种，按摩尔比计，所述化合物II和无机碱的比例为1:（0.1~0.5）。

如上所述步骤3），向化合物III-甲苯的混合溶液中分别添加Pd催化剂、Pd催化剂配体和强碱，控制温度95℃~100℃，反应完全后，反应液经水洗、干燥、过柱、浓缩、重结晶得到化合物IV。

作为步骤3）优选的实施方式，所述Pd催化剂选用醋酸钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，所述化合物III和Pd催化剂的摩尔比为1:（0.005~0.05）。所述Pd催化剂配体选用BINAP、XPhos、SPhos中的一种或多种，所述化合物III和Pd催化剂配体的摩尔比为1:（0.015~0.15）。本步骤所用的强碱可以为有机强碱或无机强碱，优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，所述化合物III和所述碱的摩尔比为1:（1.5~2.5）。

如上所述步骤4），是将化合物IV在特定条件下进行水解反应。本步骤采用稀强酸进行水解，稀强酸水溶液的浓度为1mol/L~10mol/L。优选地，所述强酸选用浓盐酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种。按摩尔比计，化合物IV与强酸的比例是1:（1.5~2.5），水解反应的温度控制为55℃~60℃，搅拌反应完全后，加入二氯甲烷，滴加无机碱的水溶液，有机相经水洗、干燥、浓缩后得到化合物V。优选地，步骤4）所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物IV与无机碱的比例是1:（1.5~2.5）。

需要注意的是，化合物IV具有两个反应位点，且反应同时发生，采用步骤4）所述方法可以将副产物的占比控制在10%以下，有效的提高了目标产物的收率。

如上所述步骤5），将所述化合物V溶于有机溶剂中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃，再分别加入盐酸羟胺和无机碱，控制温度20℃~35℃，反应完全后，反应液经干燥浓缩后得到化合物VI。按摩尔比计，化合物V和盐酸羟胺的比例为1:（1.1~2）。所述无机碱选用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物V和无机碱的比例为1:（1.5~3）。

如上所述步骤6），化合物VI酯化反应得到化合物VII。具体地，将化合物VI、乙酸酐溶于甲苯溶剂中，控制反应温度至体系回流（100℃~105℃），搅拌反应完全后，反应液经碱溶液洗涤，水洗、干燥后得到化合物VII-甲苯混合溶液。优选地，所述的化合物VI与乙酸酐的摩尔比为1:（1.0~1.5）。本步骤所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种，按摩尔比计，化合物V和无机碱的比例为1:（1.5~2.0）。

需要注意的是，化合物VI具有两个反应位点，且反应同时发生，采用步骤6）所述方法精准控制乙酸酐的用量，避免杂质的生成，有效的提高了目标产物的收率。

如上所述步骤7），将所述化合物VII溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、BHT，反应得到化合物VIII。本步骤的有机溶剂选用甲苯，将化合物VII溶于甲苯形成化合物VII-甲苯混合溶液，控制温度100℃~105℃，反应液经无机碱洗涤，水洗、干燥浓缩、柱层析纯化后得到化合物VIII。按摩尔比计，化合物VII与三氯化铁的比例为1:（0.02~0.1），化合物VII与BHT的比例为1:（0.02~0.1）。

如上所述步骤8），化合物VIII酸解，所需的酸选用浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸、氢氟酸、甲酸中的一种或多种，化合物VIII与强酸的摩尔比为1:（2~5）。本步骤所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种，化合物VIII与无机碱的摩尔比为1:（1.5~2）。

与现有技术相比，本发明所述方法具有如下的有益效果或优点。

本发明提供了3-氟-2-氨基异烟腈的新的合成技术路线，其以2-氯-3-氟吡啶（化合物I）为起始原料，经锂化反应、缩醛反应、C-N偶联反应、水解反应、肟化反应、肟酯化反应、催化脱羧酸反应等步骤得到目标产物。采用本发明方法制备的3-氟-2-氨基异烟腈为浅黄色至土黄色固体，易溶于四氢呋喃，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷。本发明优化了3-氟-2-氨基异烟腈的合成工艺，显著提高了收率和纯度，为3-氟-2-氨基异烟腈作为基础医药原材料的工业化生产创造了条件。

附图说明

下面通过附图结合实施例具体描述本发明，其中附图所示内容仅用于对本发明的解释说明，而不构成对本发明任何意义上的限制。

图1是本发明实施例化合物II的LC图谱；

图2是本发明实施例化合物IV的GC图谱；

图3是本发明实施例化合物V的GC图谱；

图4是本发明实施例化合物VI的LC图谱；

图5是本发明实施例化合物VIII的LC图谱；

图6是本发明实施例化合物IX的LC图谱；

图7是本发明实施例化合物IX的¹HNMR谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。

化合物II的制备：向3000mL四氢呋喃中加入化合物中I（200g，1.52mol），在-85℃~-80℃下向反应体系中滴加正丁基锂（2mol/L正己烷溶液，900mL，1.82mol），搅拌1.5h后，往体系滴加甲酸乙酯（146g，1.98mol），之后搅拌反应2h，反应结束后，将反应液加入至2mol/L稀盐酸溶液中淬灭至水相pH=2~4，分液，水相用二氯甲烷（500mL×2）萃取，有机相合并加入无水硫酸镁干燥，之后有机相浓缩得红棕色油状液体化合物II：250g，收率95%，LC含量（图1）：93.49%。

化合物III的制备：向2500mL甲苯溶液中加入对甲苯磺酸（11.54g，0.067mol），在90℃~92℃下，往体系同时滴加化合物II（208g，1.57mol）和乙二醇，滴加完毕后，体系升温至100℃~102℃，搅拌反应4h后，反应体系降温至35℃~40℃，用碳酸钠水溶液洗涤一遍，水洗涤一遍，之后用无水硫酸镁干燥，过滤得到化合物III-甲苯混合溶液，连投下一步反应。

化合物IV的制备：氩气保护下，往化合物III-甲苯混合溶液中加入4-甲氧基苄胺（215.97g，1.57mol），醋酸钯（0.59g，2.6mmol），BINAP（4.90g，7.9mmol），叔丁醇钠（252.2g，2.62mol），在95℃~100℃下，搅拌反应4h，反应结束后，反应液水洗一遍，有机相干燥，过柱，过柱液减压浓缩至油状，加入正己烷-甲苯（3mL：5mL）的混合溶液863mL，搅拌下析出固体，过滤得淡黄色化合物IV：350g，收率88.07%，GC含量（图2）：96.05%。

化合物V的制备：向1104mL2mol/L稀盐酸溶液中加入化合物IV（350，1.15mol），在55℃~60℃下，搅拌反应7h后，控制温度25℃~30℃，往体系滴加10%碳酸钠溶液，搅拌1h，加入二氯甲烷（1750mL×3）萃取，有机相干燥，浓缩至体系为固液状态时，加入正己烷1500mL，搅拌析出固体，搅拌2h后，过滤得到淡黄色固体化合物V：264.83g，收率：85%，GC含量（图3）：84.67%。

化合物VI的制备：向764.5mL四氢呋喃中，加入化合物V（254.0g，0.95mol），盐酸羟胺（72.61g，1.04mol），乙酸钠（116g，1.41mol），255mL水，室温搅拌反应4h后，将反应液分液，有机相浓缩至油状，加入510mL甲苯，搅拌2h，析出固体，过滤，得到淡黄色固体化合物VI：220g，收率：84%，LC含量（图4）：89.02%。

化合物VII的制备：向1970mL甲苯中加入化合物VI（175g，0.72mol）和乙酸酐（73.94g，0.72mol），在100℃~102℃下，搅拌反应2h后，控制温度25℃~30℃，往体系滴加10%碳酸钠溶液，搅拌1h，有机相加入水洗一遍，有机相干燥，得到化合物VII-甲苯甲苯混合液，待投下一步反应。

化合物VIII的制备：向化合物VII-甲苯混合溶液中，加入三氯化铁（11.59g，0.072mol）和BHT（15.76g，0.072mol），在100℃~102℃下，搅拌反应2h后，反应液降温至室温后，硅藻土过滤，滤液加入滴加10%碳酸钠溶液，搅拌1h，有机相加入水洗一遍，有机相干燥，减压浓缩至油状，柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到黄色固体：120.07g，收率：65.22%，LC含量（图5）：97.87%。

化合物IX的制备：向1000mL甲苯中加入化合物VIII（100g，0.39mol）和三氟乙酸（221.80g，1.95mol），在80℃~85℃下，搅拌反应3h，将反应液负压浓缩，得到化合物IV的三氟乙酸盐固体，向10%碳酸钠溶液中加入化合物IV三氟乙酸盐，搅拌1h后，过滤，所得固体加入到四氢呋喃溶液中，搅拌溶解，过5μ滤膜，滤液浓缩至固液状，加入甲苯溶剂，搅拌析出固体，得到淡黄色固体化合物IX：44.25g，收率83.02%，LC含量（图6）：99.71%，核磁见图7。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.一种合成3-氟-2-氨基异烟腈的方法，其特征在于，所述方法的路线如下：

；

所述方法包括：

步骤1），将所述化合物I溶于有机溶剂中，分别依次滴加烷基锂试剂和酰基化试剂，反应完全后，淬灭，得到化合物II；

步骤2），向甲苯-催化剂体系中滴加所述化合物II和羰基保护试剂，反应液用减液洗涤，得到化合物III-甲苯的混合溶液；

步骤3），向所述化合物III-甲苯的混合溶液中加入Pd催化剂、Pd催化剂配体和碱，得到化合物IV；

步骤4），将化合物IV加入酸溶液中水解，得到化合物V；

步骤5），将所述化合物V溶于有机溶剂中，加入盐酸羟胺和无机碱，反应得到化合物VI；

步骤6），化合物VI酯化反应得到化合物VII；

步骤7），将所述化合物VII溶于有机溶剂中，加入三氯化铁、BHT，反应得到化合物VIII；

步骤8），化合物VIII酸解后，加入无机碱，得到目标化合物IX；

在步骤1）中，化合物I经锂化反应、酰基化反应合成化合物II；

所述锂化反应选用烷基锂试剂正丁基锂，所述化合物I和烷基锂试剂的摩尔比为1:（1.1~1.3）；

所述酰基化反应选用酰基化试剂甲酸乙酯，所述化合物I和酰基化试剂的摩尔比为1:（1.2~1.4）；

在步骤2）中，所述化合物II和在羰基保护试剂在甲苯-催化剂体系中合成化合物III；

所述羰基保护试剂选用乙二醇，所述化合物II和羰基保护试剂的摩尔比为1:（1.0~1.2）；

所述甲苯-催化剂体系中的催化剂选用对甲苯磺酸，所述化合物II和催化剂的摩尔比为1:（0.05~0.1）；

在步骤3）中，所述Pd催化剂选用醋酸钯，所述化合物III和Pd催化剂的摩尔比为1:（0.005~0.05）；

所述Pd催化剂配体选用BINAP，所述化合物III和Pd催化剂配体的摩尔比为1:（0.015~0.15）；

所述碱选用叔丁醇钠，所述化合物III和所述碱的摩尔比为1:（1.5~2.5）；

在步骤4）中，所述化合物IV与酸水解反应所用酸的摩尔比为1:（1.5~2.5），控制温度55℃~60℃；

在步骤5）中，所述化合物V与盐酸羟胺的摩尔比为1:（1.1~2）；

在步骤6）中，所述酯化反应选用的试剂为乙酸酐，所述化合物VI与乙酸酐的摩尔比为1:（1.0~1.5）；

在步骤7）中，所述化合物VII分别与三氯化铁、BHT的摩尔比均为1:（0.02~0.1）；

在步骤8）中，所述化合物VIII酸解在甲苯中进行，控制温度80℃~85℃，所用酸选用三氟乙酸，所述化合物VIII与所用酸的摩尔比为1:（2~5）。