CN110015987B - 一种2,3’-二甲氧基-[2,4’]联吡啶的制备方法 - Google Patents
一种2,3’-二甲氧基-[2,4’]联吡啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,3'‑二甲氧基‑[2,4']联吡啶的制备方法，包括以下步骤：将3‑甲氧基吡啶在碱性条件下，与试剂A在‑100℃~80℃下反应，得到3‑甲氧基‑4‑R‑吡啶；3‑甲氧基‑4‑R‑吡啶在碱性条件下，催化剂催化，与2‑溴‑3‑甲氧基吡啶在‑20℃~180℃反应，制备得到2,3'‑二甲氧基‑[2,4']联吡啶。本发明的2,3'‑二甲氧基‑[2,4']联吡啶的制备方法产率高、原料廉价易得的优点，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种联吡啶类化合物的制备方法,更具体地说，它涉及一种2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法。
背景技术
2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶（I）是一种重要的中间体。其母核2，4'-联吡啶在药物化学，材料化学和催化剂领域有着广泛的应用。2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶报道的合成工艺如下：
现有技术需使用锌粉，属于强还原剂，其使用具有一定的危险性。氯化镍对人体毒性较大，也容易污染环境。此外，该反应选择性较差，得到多种异构体，分离纯化较为困难。原料4-溴-3-甲氧基吡啶（II）价格昂贵且不易得，文献报道了如下两种合成方法。第一种是从3-氟吡啶出发，经过4步反应得到，总收率< 18%。反应过程如下：
试剂和条件：(a) H2O2,H2O,AcOH,80 ℃，收率58%; (b) HNO3, H2SO4, 120 ℃,收率51%；（C）NaOMe, MeOH, r.t.;(d) PBr3, EtOAc, reflux, 收率62%。
反应需要用到双氧水，浓硝酸，浓硫酸，PBr3等危险试剂。
第二种是从3-甲氧基吡啶出发，经过4步反应得到，总收率28.5%。反应过程如下：
试剂和条件：(a)m-CPBA,CH2Cl2,收率73%; (b) HNO3, H2SO4, 90 ℃,收率55%;(c)AcBr, AcOH, 80 ℃, 收率89% (d) Fe, AcOH, 收率80%。反应需要用到浓硝酸，浓硫酸等危险试剂。
因此，开发一条原料廉价易得、制备方法简单、路线短、收率高、适宜规模化生产的2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的合成方法是现阶段急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法，达到产率高、原料廉价易得的优点，适合规模化生产。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3-甲氧基吡啶在碱性条件下，与试剂A在 -100 ℃~ 80℃下反应，得到3-甲氧基-4-R-吡啶；
（2）将步骤（1）制备得到的3-甲氧基-4-R-吡啶在碱性条件下，催化剂催化，与2-溴-3-甲氧基吡啶在- 20 ℃~180 ℃反应，制备得到2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶；
反应方程式如下：
优选地，所述R为B(OH)2，所述试剂A为硼酸三异丙酯。
优选地，所述R为
，所述试剂A为异丙醇频那醇硼酸酯。
优选地，所述R为
，所述试剂A为三丁基氯化锡。
优选地，所述步骤（1）中的碱性条件所用的碱为n-BuLi, s-BuLi, LDA，LiHMDS,NaHMDS, KHMDS或LiTMP中的一种。
通过采用上述技术方案，在强碱条件下反应制备中间产物，反应速率快，反应效率高。
优选地，所述步骤（1）中所用的溶剂为四氢呋喃，乙醚，1，4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃或甲苯中的至少一种。
优选地，所述步骤（2）中所用的催化剂为Pd催化剂。
通过采用上述技术方案，促进反应的进行，提高反应速率。
优选地，所述Pd催化剂为Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dba)2中的一种。
优选地，所述步骤（2）中碱性条件所用的碱为NaOAc, Na2CO3, K3PO4或NaHCO3中的一种。
通过采用上述技术方案，在弱碱条件下制备2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶，反应条件温和，污染性小。
优选地，所述步骤（2）中所用溶剂为四氢呋喃，乙醚，1，4-二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙腈，甲苯或苯中的至少一种。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法产率高、原料廉价易得的优点，适合规模化生产；
（2）本发明通过三种不同的原料制备3-甲氧基-4-R-吡啶中间体，其制备方法简单，制备条件温和。
附图说明
图1是本发明的2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的1HNMR图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3-甲氧基吡啶在碱性条件下，与试剂A在 -100 ℃~ 80℃下反应，得到3-甲氧基-4-R-吡啶；
（2）将步骤（1）制备得到的3-甲氧基-4-R-吡啶在碱性条件下，催化剂催化，与2-溴-3-甲氧基吡啶在- 20 ℃~180 ℃反应，制备得到2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶；
反应方程式如下：
本发明的2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的1HNMR图如图1所示。
实施例1
化合物2-甲氧基吡啶基-3-硼酸XII-1的合成：
将原料3-甲氧基吡啶VIII（6.50 g, 59.6 mmol, 1.0 equiv.）溶于50 ml的THF中，在-70℃下滴加1.3 equiv. LDA的THF溶液，加完保温反应1h后，滴加B(Oi-Pr)3 (14.56g, 77.4 mmol, 1.3 equiv.)，加完保温反应2 h后，加水淬灭反应。恢复到室温下搅拌1 h后，调节pH到3~4之间，旋干水相，粗品直接用于下一步反应。LC-MS (ESI+): m/z 154.32(M+H)。
化合物2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶I的合成：
上述产品2-甲氧基吡啶基-3-硼酸XII-1溶于100 ml的1，4-二氧六环中，加入10ml的水，加入2-溴-3-甲氧基吡啶III（11.21 g, 59.6 mmol, 1.0 equiv.）和碳酸钾（24.71g, 179 mmol, 3.0 equiv.），再加入Pd(dppf)Cl2 (0.60 g, 0.82 mmol, 1.4 mol%)，在氮气保护下100℃反应10h，TLC显示反应完全。体系降至室温，浓缩，柱层析，得到8.50 g黄色固体，总收率为66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.40 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.31(m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
实施例2
化合物3-甲氧基吡啶-4-硼酸频那醇酯XII-2的合成：
原料3-甲氧基吡啶VIII（5.0 g, 45.8 mol, 1.0 equiv.）溶于100 ml的Et2O中，-100℃下滴加1.3 equiv. LDA的THF溶液，加完保温反应1h后，滴加异丙醇频那醇硼酸酯（11.08 g, 59.5 mmol, 1.3 equiv.）加完保温反应2 h后，加水淬灭反应恢复到室温下搅拌1 h后，调pH到3~4之间，旋干水相，粗品直接用于下一步反应。LC-MS (ESI+): m/z236.38 (M+H)。
化合物2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶I的合成：
上述产品3-甲氧基吡啶-4-硼酸频那醇酯XII-2溶于100 ml的1，4-二氧六环中，加入10 ml的水，加入2-溴-3-甲氧基吡啶III（8.61 g, 45.8 mmol, 1.0 equiv.）和乙酸钾（13.48 g, 137.40 mmol, 3.0 equiv.）、Pd(PPh3)2Cl2(0.64 g, 0.92 mmol, 2.0 mol%) ，在氮气保护下，100℃反应过夜，TLC显示反应完全，体系降至室温，浓缩，柱层析，得到4.75g 黄色固体，总收率为48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.40 (s, 1H), 8.31 (m,2H), 7.31(m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
实施例3
化合物3-甲氧基-4-（三丁基锡）吡啶XII-3的合成：
原料3-甲氧基吡啶VIII（5.0 g, 45.8 mol, 1.0 equiv.）溶于100 ml的THF中，-70℃滴加1.1 equiv. LDA的THF溶液，加完保温反应1h后，加入三丁基氯化锡（13.42 g,41.2 mmol, 0.9 equiv.）加完保温反应2 h后，加水淬灭反应，恢复到室温下，浓缩除去溶剂，粗品直接用于下一步反应。LC-MS (ESI+): m/z 400.85 (M+H)。
化合物2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶I的合成：
上述产品3-甲氧基-4-（三丁基锡）吡啶XII-3溶于 80 ml甲苯，依次加入2-溴-3-甲氧基吡啶III（10.33 g, 55.0 mmol, 1.2 eq）, Pd(PPh3)4（1.59 g, 1.37 mmol, 3mol%），于氮气保护下100℃反应过夜，TLC显示反应完全。体系降至室温，浓缩，柱层析得到5.35 g 黄色固体，总收率为54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.40 (s, 1H), 8.31(m, 2H), 7.31(m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种2,3'-二甲氧基-[2,4']联吡啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将原料6.50g、59.6mmol、1.0equiv.的3-甲氧基吡啶溶于50 ml的四氢呋喃中，在-70℃下滴加1.3equiv.LDA的THF溶液，加完保温反应1h后，滴加14.56g、77.4mmol、1.3 equiv.的三异丙基硼酸酯，加完保温反应2h后，加水淬灭反应；恢复到室温下搅拌1h后，调节pH到3-4之间，旋干水相，得化学式为
的粗品；
将上述粗品溶于100 ml的1，4-二氧六环中，加入10 ml的水，加入11.21g、59.6mmol、1.0equiv.的2-溴-3-甲氧基吡啶,和24.71 g、179mmol、3.0equiv.的碳酸钾，再加入0.60g、0.82mmol的Pd(dppf)Cl2，在氮气保护下100℃反应10h，TLC显示反应完全；
体系降至室温，浓缩，柱层析，得到8.50g黄色固体，总收率为66%。
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