CN105646336A - 一种4，4`-二甲氧基-2，2`-联吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种4,4ˊ-二甲氧基-2,2ˊ-联吡啶的制备方法，将金属钠或甲醇钠加到甲醇中，加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，取代得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶；将4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶溶于稀硫酸或醋酸中，加入锌粉或铁粉，还原得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。该方法制得产品的收率高，纯度高，危害小，污染小，便于工业生产，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法。
背景技术
4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶是一种重要的医药中间体。其CASNO17217-57-1，化学结构式如下：
目前有合成路线报道如下：
DongZhang,EricJ.Dufek等人(TheJournalofOrganicChemistry，71(1)，315-319，2006)，报道的是以4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(A)为底物反应制备得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(B)，再制备得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶(C)：
文献具体工艺是以A作为底物，与40.0v/w甲醇、3.7eq甲醇钠，在30-35℃下，反应5.0h，反应结束后，用浓硫酸中和，抽滤，滤液浓缩，加CHCl3热萃，浓缩，再加石油醚，以达到产品与杂质分离的目的，得到B，其收率为67.0％。再以B为底物与66.5w/w氯仿、17.8eq三氯化磷回流反应，反应结束后，加入225.0w/w冰水，用83.0w/w氯仿萃取、水层以30％NaOH调节pH＝10，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇重结晶，其收率60％。
以上所述的4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶制备方法存在如下缺点：
(1)此工艺甲醇及氯仿用量太大，增加成本、设备利用率太低。
(2)此工艺三氯化磷用量太大，腐蚀性强，在后处理时会产生大量的废酸与废气，污染环境，不适合于放量生产。
(3)此工艺后处理操作繁琐，每步产物都需纯化，不仅增加成本并且收率低，因此在工业生产中，不能达到最优化。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的在于提供成本消耗低，操作简便，收率高，纯度高，危害小，污染小的便于工业生产的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：以4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶为原料，经甲氧基化反应得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，经还原得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。
一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，步骤如下：
(1)4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶的合成：将金属钠或甲醇钠加到甲醇中，加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，取代得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶；
(2)4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶的合成：将4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶溶于稀硫酸或醋酸中，加入锌粉或铁粉，还原得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
其中，步骤(1)中，金属钠或甲醇钠与4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶的投料摩尔比为2：1-5：1。
其中，步骤(2)中，硫酸或醋酸与4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶质量体积比为2：1-10：1。
其中，步骤(2)中，4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶与锌粉或铁粉的投料摩尔比为1：2-1：6。
其中，步骤(1)中，于反应瓶中加入甲醇，加入金属钠或甲醇钠时控温小于40℃；待金属钠完全溶解后且内温小于30℃，加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，反应温度为30-35℃；HPLC中控，原料小于0.05％，停止反应，降温至0℃，滴加浓硫酸调节pH＝7，控制内温小于5℃；对析出固体抽滤，滤液浓缩，得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶。
其中，步骤(2)中，于反应瓶中加入硫酸或醋酸，室温下加入步骤(1)所得的4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，内温升到60-70℃，加入锌粉或铁粉，控温70-80℃反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH＝10-11，萃取，干燥，浓缩得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。
采用本发明的技术方案所达到的有益效果：
第一步得到中间产物4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，此方法，降低了甲醇用量，甲醇由最初的40.0v/w降到5.0v/w，并简化了操作方法，滤液直接浓缩干即可，省掉了其他后处理操作；收率很高，达到100％，并且不用纯化直接用于下一步反应。
第二步再经还原得到产物4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。此方法，避免了文献中报道的氯仿、三氯化磷方法，而采用酸与铁粉或锌粉反应，后处理时避免产生大量的废酸与废气，并简化了操作方法，同时此方法产品收率高，达到67％以上，避免难除杂质的生成，无需纯化，纯度就达99％以上，降低生产成本，便于工业生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明：
(1)4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶的合成
实施例1
向四口烧瓶中加入甲醇(904.0mL)，室温搅拌下，分批加入金属钠(29.9g，1.3mol)，控制内温不超过40℃，加完，待金属钠完全溶解后且内温小于30℃，再加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(180.7g，0.65mol)，无放热，不溶解，升温到内温30-35℃反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于0.05％，停止反应，降温至0℃，滴加浓硫酸调节pH＝7，控制内温小于5℃，有固体析出，抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，纯度：97.9％。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
向四口烧瓶中加入甲醇(904.0mL)，室温搅拌下，分批加入金属钠(74.75g，3.25mol)，控制内温不超过40℃，加完，待金属钠完全溶解后且内温小于30℃，再加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(180.7g，0.65mol)，无放热，不溶解，升温到内温30-35℃反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于0.05％，停止反应，降温至0℃，滴加浓硫酸调节pH＝7，控制内温小于5℃，有固体析出，抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，纯度：97.9％。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
实施例3
向四口烧瓶中加入甲醇(904.0mL)，室温搅拌下，分批加入金属钠(55.32g，2.41mol)，控制内温不超过40℃，加完，待金属钠完全溶解后且内温小于30℃，再加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(180.7g，0.65mol)，无放热，不溶解，升温到内温30-35℃反应，随着反应进行，固体逐渐溶解变黄色澄清液。反应HPLC中控，原料小于0.05％，停止反应，降温至0℃，滴加浓硫酸调节pH＝7，控制内温小于5℃，有固体析出，抽滤，滤液浓缩，得到棕黄色固体4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，纯度：97.7％。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
(2)4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶的合成
实施例4
向四口烧瓶中加入H2SO4(1580.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入锌粉(247g，3.8mol)，锌粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶92.79g，HPLC：99.5％，测mp：168.2-170.0℃。
实施例5
向四口烧瓶中加入H2SO4(1580.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入铁粉(212.8g，3.8mol)，铁粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.17g，HPLC：99.3％，测mp：168.0-170.1℃。
实施例6
向四口烧瓶中加入醋酸(1580.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入铁粉(212.8g，3.8mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.86g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.4℃。
实施例7
向四口烧瓶中加入醋酸(1580.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入锌粉(247g，3.8mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.2g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.3℃。
实施例8
向四口烧瓶中加入H2SO4(316.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入锌粉(82.39g，1.26mol)，锌粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶92.67g，HPLC：99.5％，测mp：168.2-170.0℃。
实施例9
向四口烧瓶中加入H2SO4(316.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入铁粉(70.56g，1.26mol)，铁粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.06g，HPLC：99.3％，测mp：168.0-170.1℃。
实施例10
向四口烧瓶中加入醋酸(316.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入铁粉(70.56g，1.26mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.75g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.4℃。
实施例11
向四口烧瓶中加入醋酸(316.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入锌粉(82.39g，1.26mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.28g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.3℃。
实施例12
向四口烧瓶中加入H2SO4(948.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入锌粉(163.8g，2.52mol)，锌粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶92.78g，HPLC：99.5％，测mp：168.2-170.0℃。
实施例13
向四口烧瓶中加入H2SO4(948.0mL，3mol/L)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到60-70℃，开始分批加入铁粉(141.12g，2.52mol)，铁粉加毕后，内温维持在70-80℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.36g，HPLC：99.3％，测mp：168.0-170.1℃。
实施例14
向四口烧瓶中加入醋酸(948.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入铁粉(141.12g，2.52mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.79g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.4℃。
实施例15
向四口烧瓶中加入醋酸(948.0mL)，室温下加入4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶(158.0g，0.63mol)，内温升到20-30℃，开始分批加入锌粉(163.8g，2.52mol)，加毕后，内温维持在50-60℃保温反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，浓缩，加冰水搅拌，滴加40％NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到淡黄色固体4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶90.56g，HPLC：99.6％，测mp：168.3-170.3℃。
应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶的合成：将金属钠或甲醇钠加到甲醇中，加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，取代得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶；
(2)4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶的合成：将4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶溶于稀硫酸或醋酸中，加入锌粉或铁粉，还原得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的金属钠或甲醇钠与4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶的投料摩尔比为2：1-5：1。
3.根据权利要求1所述的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的硫酸或醋酸与4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶质量体积比为2：1-10：1。
4.根据权利要求1所述的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶与锌粉或铁粉的投料摩尔比为1：2-1：6。
5.根据权利要求1所述的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应工艺为：于反应瓶中加入甲醇，加入金属钠或甲醇钠时控温小于40℃；待金属钠完全溶解后且内温小于30℃，加入4,4’-二硝基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，反应温度为30-35℃；HPLC中控，原料小于0.05%，停止反应，降温至0℃，滴加浓硫酸调节pH=7，控制内温小于5℃；对析出固体抽滤，滤液浓缩，得到4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶。
6.根据权利要求1所述的一种4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应工艺为：于反应瓶中加入硫酸或醋酸，室温下加入步骤(1)所得的4,4’-二甲氧基-N,N’-二氧化-2,2’-联吡啶，内温升到60-70℃，加入锌粉或铁粉，控温70-80℃反应，TLC中控原料消失，停止反应，冷却，抽滤，滤饼加冰水搅拌，滴加40%NaOH，调节pH值至10-11，萃取，干燥，浓缩得到4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160608 |