CN104447576A - 5-氟尿嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶的制备方法。所述的制备方法包括以下步骤：(1)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应；(2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15-25℃，加入尿素反应，反应完毕，除去溶剂，再加入水，降温，搅拌，调节pH＝3-4，过滤得产物。本发明采用甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的混滴，并且降低滴加温度，减少了甲酸乙酯的损失，从而能促进甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反应，提高收率，达74.5％以上；加入溶剂量少，能显著减少溶剂回收的量，大大降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶的制备方法。
背景技术
5-氟尿嘧啶除了本身是抗菌药以外，还是制备卡培他滨等抗癌药物的主要中间体。因此5-氟尿嘧啶具有广阔的市场前景，开发更加环保和更低成本的新工艺对于5-氟尿嘧啶的广泛应用具有极其重大的实际意义。
专利201310343187.0涉及了5-氟尿嘧啶制备工艺中步骤a涉及的5-氟尿嘧啶的制备工艺：甲苯中分批加甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，滴加完毕，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0-2.0h后，升温至36-38℃反应5-8h；然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温15-25℃，再加入尿素反应4-6h，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃以下，搅拌1-2h，用浓盐酸调节pH＝3-4，温度控制在20℃以下搅拌1-2h；过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物5-氟尿嘧啶。
该专利虽然避免了使用剧毒硫酸二甲酯，但是存在以下问题：(1)使用溶剂量过大，溶剂回收量大，增加了生产成本；(2)反应过程中，甲酸乙酯滴加完毕后再滴加氟乙酸甲酯，甲酸乙酯在甲醇钠的强碱条件下，不仅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能够和甲醇钠反应生成甲酸钠和二甲醚，致使甲酸乙酯大量损失，从而导致产率低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种5-氟尿嘧啶的制备方法，解决现有技术中5-氟尿嘧啶收率低，使用溶剂量大，生产成本高的问题。
本发明所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应；
(2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15-25℃，加入尿素反应，反应完毕，除去溶剂，再加入水，降温，搅拌，调节pH＝3-4，过滤得产物。
其中，
甲苯、甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的质量比为：3.33：1.25：1.25：1：1.08，其中，步骤(1)与步骤(2)中加入甲醇钠的质量比为3：2。甲酸乙酯在甲醇钠的强碱条件下，不仅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能够和甲醇钠反应生成甲酸钠和二甲醚，因此，甲酸乙酯的用量需要严格控制，才能做到保证反应充分而且不造成浪费，甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在质量比为1.25：1时最为合适。甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在甲醇钠强碱的环境中反应完后，体系粘稠，难以搅拌，溶剂甲苯在该比例下效果最好，溶剂减少时不能搅拌并且控温不均匀，致使产率下降；溶剂甲苯增加时，不能改善体系粘稠的情况，产率也没有提高，还会增加溶剂回收的成本。
步骤(1)中，加入甲醇钠，控制温度低于35℃。
步骤(1)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯总质量的1/3-2/3。由于氟乙酸甲酯需要在甲酸乙酯在过量的条件下进行反应，甲酸乙酯在强碱条件下易分解，并且易发生副反应，不仅造成甲酸乙酯的损失，而且还会有副产物的生成，因此，先滴加部分甲酸乙酯，再将氟乙酸甲酯和甲酸乙酯混滴，减少甲酸乙酯的损失和副产物的生成。
先滴加部分甲酸乙酯的温度控制在5-10℃，同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯时，温度控制在5-10℃。将甲酸乙酯的滴加温度控制在5-10℃，能减缓甲酸乙酯在强碱条件下的分解，并且阻碍甲酸乙酯与甲醇钠反应形成甲酸钠和二甲醚的过程。
步骤(1)中搅拌，搅拌时间为1-2h，温度控制在20-30℃。
步骤(1)中反应，反应温度为36-38℃，反应时间为5-8h。
步骤(2)中加入尿素反应，反应温度为15-25℃，反应时间为4-6h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明首先滴加部分甲酸乙酯，然后将余下的甲酸乙酯和氟乙酸甲酯混滴，并且降低滴加温度，减少了甲酸乙酯的损失，摩尔利用率提高了9.53％以上，从而能促进甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反应，提高收率，达74.5％以上，纯度达99.3％以上；
(2)加入溶剂量少，能显著减少溶剂回收的量，大大降低生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
5-氟尿嘧啶的HPLC检测条件为：
流动相为乙腈：(水-0.1％三氟乙酸-0.1％三乙胺)＝9：1，流速为1.0min/L，柱子型号为C18色谱柱，柱温为25℃，柱长为25cm，柱内径为50mm。
实施例1
(1)在1000mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，0.833mol)，控制温度25℃；滴加甲酸乙酯25g，控制滴加温度5℃；再将甲酸乙酯50g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度10℃；滴加完毕，温度控制在20℃，搅拌1h，升温至36℃反应5h。
(2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至15℃，再加入尿素65g反应4h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至18℃，搅拌1h，用浓盐酸调节pH＝3，温度控制在15℃搅拌1h；过滤，用水洗涤，得产物70g，收率74.5％，纯度99.31％。
实施例2
(1)在1000mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，控制温度20℃；滴加甲酸乙酯50g，控制滴加温度10℃；再将甲酸乙酯25g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度5℃；滴加完毕，温度控制在22℃，搅拌1h。升温至37℃反应8h。
(2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至20℃，再加入尿素65g反应6h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至10℃，搅拌2h，用浓盐酸调节pH＝3.5，温度控制在10℃搅拌2h；过滤，用水洗涤，得产物72g，收率76.6％，纯度99.50％。
实施例3
(1)在1000mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，控制温度15℃；滴加甲酸乙酯35g，控制滴加温度5℃；再将甲酸乙酯40g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度5℃；滴加完毕，温度控制在25℃，搅拌2h。升温至38℃反应5h。
(2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至25℃，再加入尿素65g反应4h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃，搅拌2h，用浓盐酸调节pH＝4，温度控制在20℃搅拌2h；过滤，用水洗涤，得产物71g，收率75.6％，纯度99.35％。
Claims (8)
1.一种5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应；
(2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15-25℃，加入尿素反应，反应完毕，除去溶剂，再加入水，降温，搅拌，调节pH＝3-4，过滤得产物。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：甲苯、甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的质量比为：3.33：1.25：1.25：1：1.08，其中，步骤(1)与步骤(2)中加入甲醇钠的质量比为3:2。
3.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加入甲醇钠，控制温度低于35℃。
4.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯总质量的1/3-2/3。
5.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：先滴加部分甲酸乙酯的温度控制在5-10℃，同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯时，温度控制在5-10℃。
6.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌，搅拌时间为1-2h，温度控制在20-30℃。
7.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应，反应温度为36-38℃，反应时间为5-8h。
8.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中加入尿素反应，反应温度为15-25℃，反应时间为4-6h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150325 |