CN102010353A - 一种甲磺酸雷沙吉兰新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于抗帕金森氏病药物甲磺酸雷沙吉兰的一种新的制备方法，属甲磺酸雷沙吉兰制备技术领域。它是以1-茚酮(II)为原料，引入手性助剂并还原，反应得到化合物(III)；然后将得到的化合物(III)与3-卤丙炔反应得到化合物(IV)；最后将得到的化合物(IV)在一定的温度和溶剂中，滴加甲磺酸得到甲磺酸雷沙吉兰(I)。本发明为手性合成，反应路线独特，选择性好，收率高；反应步骤少，操作简便。该反应路线所用原料价廉易得，成本较低，光学纯度高，适合工业化生产。解决了现有雷沙吉兰的合成工艺采用的关键中间体R-1-茚胺成本较高，反应收率较低，反应步骤过长，不利于工业化生产的问题。

Description

一种甲磺酸雷沙吉兰新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种用于抗帕金森氏病药物甲磺酸雷沙吉兰的一种新的制备方法，属甲磺酸雷沙吉兰制备技术领域。

背景技术：

甲磺酸雷沙吉兰(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine methanesul-fonate是用于单一或辅助左旋多巴治疗帕金森病的药物。帕金森病的病理变化主要特征之一是多巴胺神经元的退化，从而导致多巴胺释放不足。甲磺酸雷沙吉兰作为一种不可逆的选择性单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传导信号，阻断脑内多巴胺的分解，同时可提高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的提高还具有多巴胺能运动功能障碍。另外，与其它抗帕金森病药物不同的是该药还具有神经保护作用。甲磺酸雷沙吉兰于2005年2月在欧洲上市，并已获FDA的批准函。与同类药物司立吉兰(Selegiline)相比，该药毒副作用(主要包括失眠，恶心和幻觉)的发生率低，药效好，选择性好，具有良好的市场前景。

专利CN101381314A公开了一种雷沙吉兰的制备方法：以R-1-茚胺为原料，经过酰化、炔丙基取代、脱酰基三步反应制得雷沙吉兰；合成路线如下：

TATB→四丁基溴化铵。

此合成工艺的缺点在于：①关键中间体R-1-茚胺的成本较高；②反应收率较低；③反应步骤过长，不利于工业化生产。

专利CN102900A公开了另一种雷沙吉兰的制备方法，即：R-1-茚胺与炔丙基氯(或炔丙基溴)经取代反应制备，或用1-茚胺的外消旋体与炔丙基氯(或炔丙基溴)取代后，经手性拆分获得；合成路线如下：

消旋或R型X＝Cl，Br。

此合成工艺的缺点在于：①除生成1-茚胺氮上炔丙基单取代的所需仲胺外，同时生成双取代的叔胺，降低了反应收率；②1-茚胺价格昂贵，且副反应的存在致使该路线生产成本提高；③存在拆分过程，产率过低；④产品需经柱层析，蒸馏等纯化，也限制了该工艺用于工业化大生产。

专利U.S.Patent 5532415A还报道了另两种合成雷沙吉兰的方法，即：

(1)1-氯茚或1-溴茚与炔丙基胺反应，合成路线如下：

此工艺的缺点是：1-氯茚或1-溴茚性质不稳定，易发生自身消除反应。

(2)1-茚酮与炔丙基胺反应首先生成相应的亚胺，然后用硼氢化钠还原亚胺的碳氮双键，合成路线如下：

此工艺的缺点是：生成亚胺的副反应严重，不利于工业化生产。

虽然现有技术中报道了许多合成雷沙吉兰的合成方案，但都存在如上所述的一定缺陷，而不利于工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于，提供一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，该方法为手性合成，反应路线独特，具有收率高，操作简单，成本低，对环境污染少等优点，适用于工业化生产。

本发明是通过如下技术方案来实现上述目的的：

一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，所述的甲磺酸雷沙吉兰是手性胺类化合物，其特征在于，它包括以下步骤：

第一步：以1-茚酮为起始原料，在50～100℃温度条件下，先引入手性试剂(手性试剂与1-茚酮的摩尔比为0.8∶1～2∶1)及钛酸异丙酯(钛酸异丙酯与1-茚酮的摩尔比为0.5∶1～2∶1)，用合适的溶剂溶解(溶剂量为8～12mL/g 1-茚酮)，反应后再用硼氢化钠还原(硼氢化钠与1-茚酮的摩尔比为1∶1～2∶1)，即得到化合物(III)

所述的溶剂包括但不仅限于以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，正庚烷，甲苯，甲基叔丁基醚；

所述的反应温度的合适温度为55～80℃，最佳温度为60～75℃；

所述的手性试剂包括但不仅限于以下物质中的一种：手性的胺，手性的酰胺，手性的羧酸，手性的氨基酸，以手性叔丁基亚磺酰胺为合适选择。

第二步：将第一步中得到的化合物(III)溶于合适的溶剂中(溶剂量为8～12mL/g化合物III)，在10～60℃温度条件下，加入合适的碱(加入的碱为1.0～2.0当量)及3-卤丙炔(3-卤丙炔与化合物III的摩尔比为1∶1～2∶1)，取代得到化合物(IV)

所述的3-卤丙炔为3-氯丙炔或3-溴丙炔；

所述的合适的溶剂包括但不仅限于以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，四氢呋喃，DMF；

所述的反应温度的合适温度为30～50℃，最佳反应温度为35～45℃；

所述的合适的碱包括但不仅限于以下物质中的一种：氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，正丙醇，异丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠；其中氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾为最佳选择。

第三步：将第二步中得到的化合物(IV)，在-30～50℃温度下溶于合适的溶剂中(溶剂量为8～12mL/g化合物IV)，再滴加甲磺酸(甲磺酸与化合物IV的摩尔比为0.8∶1～2∶1)，得到目标产物白色晶体的甲磺酸雷沙吉兰(I)

所述的合适的溶剂包括但不仅限于以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙醚，甲基叔丁基醚，正庚烷，甲苯，四氢呋喃；

所述的反应温度的合适温度为-20～20℃，最佳温度为-5～5℃；

得到的雷沙吉兰可以通过结晶提纯，合适的结晶工艺包括：减压(300mmHg)浓缩，冷却，在搅拌下加入溶剂及晶种，过滤，洗涤，60℃减压干燥等；但结晶提纯工艺不仅限于上述工艺；

所述的加入晶种的量与化合物IV的重量比为1∶200～1∶100；

所述的洗涤是用有机溶剂与水洗涤，有机溶剂包括但不仅限于下列物质中的一种：甲苯，正庚烷，甲醇，甲苯，乙酸乙酯，MTBE。

本发明所述的甲磺酸雷沙吉兰(I)以化学结构式描述的合成工艺路线如下：

本发明与现有技术相比的有益效果在于：

1、本发明为手性合成，选择性好，收率高；且反应步骤少，工艺选择合理，操作简单。

2、本发明原料易得，成本低；操作简便，产品光学纯度好，适用于工业化生产。

具体实施方式：

下面结合一个具体实施例对本发明作进一步地说明，但本发明不仅仅局限于下述实施例。

第一步：制备化合物(III)

在50mL的圆底烧瓶中加入1-茚酮(1.3g)及(R)-叔丁基亚磺酰胺(2.5g)，然后将钛酸异丙酯(3mL)用四氢呋喃(13mL)溶解后，加入到烧瓶中，加热至70℃，保温反应约18h。TLC监测反应完毕后，降温至-5℃。将0.5g硼氢化钠用3mL四氢呋喃溶解，冷却至-5℃，缓慢加入到上述反应混合液中，用时15min。加完后，加热至常温，搅拌5h。TLC监测反应完毕后，冷却至0℃，再搅拌约5min，将得到的悬浊液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，洗涤液加入饱和NaCl溶液(10mL)，水相再用乙酸乙酯萃取3次，每次所用乙酸乙酯量为10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常温减压浓缩，并干燥，即得化合物(III)1.4g，收率为59％。

第二步：制备化合物(IV)

在另一个50mL的烧瓶内，将得到的化合物(III)用DMF(14mL)溶解，加热至40℃，然后加入0.8g叔丁醇钠，再加入0.7g的3-氯丙炔，保温搅拌3h，待反应完毕后，加水(20mL)萃灭，分层，水层用甲基叔丁基醚(20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，将得到的残留物用无水硫酸钠干燥，过滤，在滤液中加入10mL的乙酸乙酯，冷却至5℃，即有晶体析出。保持5℃继续搅拌2h，待结晶完全，过滤，滤饼依次用MTBE10mL，水10mL洗涤，40℃减压(约300mmHg)干燥，即得化合物(IV)1.4g，收率为51％(以化合物茚酮计算)。

第三步：制备化合物(I)

取一个20mL的烧杯，加入甲磺酸约0.9g，用乙醚(10mL)溶解，得到甲磺酸的乙醚溶液，冰浴备用。另取一个50mL的圆底烧瓶，将上步得到的化合物(IV)用甲醇(14ml)溶解，在冰浴条件下向其中慢慢滴加预先冷却好的甲磺酸乙醚液，大约10min，保持温度低于20℃。加毕，5℃保温搅拌10h，待反应完毕，加水10mL萃灭，溶液分层，分离有机层，水层用MTBE萃取，合并有机相，减压(200mmHg)浓缩除去溶剂至约4mL，冷却至-10℃，加入MTBE10mL及甲磺酸雷沙吉兰晶种0.01g，搅拌2h，待结晶完全，过滤，滤饼依次用甲苯10mL，水10mL洗涤，60℃减压(300mmHg)干燥，即得目标化合物甲磺酸雷沙吉兰(I)的白色晶体1.23g，收率为46％(以化合物茚酮计算)。

Mp：156-158℃

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.35(2H，s)，7.65～7.67(1H，d)，7.24～7.36(3H，m)，4.92～4.97(1H，m)，3.86(2H，d)，3.23～3.31(1H，m)，2.87～2.94(1H，m)，2.51～2.57(4H，m)，2.43～2.49(2H，m)。

本发明反应采用手性合成，路线独特，光学选择性好，ee值高达99.5％以上；操作简单，成本低，污染小，适合工业化生产。

Claims (4)

1.一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，所述的甲磺酸雷沙吉兰是手性胺类化合物，其特征在于，它包括以下步骤：

第一步：以1-茚酮

为起始原料，在50～100℃温度条件下，先引入手性试剂(手性试剂与1-茚酮的摩尔比为0.8∶1～2∶1)及钛酸异丙酯(钛酸异丙酯与1-茚酮的摩尔比为0.5∶1～2∶1)，用合适的溶剂溶解(溶剂量为8～12mL/g 1-茚酮)，反应后再用硼氢化钠还原，硼氢化钠与1-茚酮的摩尔比为1∶1～2∶1，即得到化合物(III)

第二步：将第一步中得到的化合物(III)溶于溶剂量为8～12mL/g化合物III的合适的溶剂中，在10～60℃温度条件下，加入合适的碱(加入的碱为1.0～2.0当量)及3-卤丙炔(3-卤丙炔与化合物III的摩尔比为1∶1～2∶1)，取代得到化合物(IV)

第三步：将第二步中得到的化合物(IV)，在-30～50℃温度下溶于溶剂量为8～12mL/g化合物IV的合适的溶剂中，再滴加甲磺酸，甲磺酸与化合物IV的摩尔比为0.8∶1～2∶1，得到目标产物白色晶体的甲磺酸雷沙吉兰(I)

本发明所述的甲磺酸雷沙吉兰(I)以化学结构式描述的合成工艺路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，其特征在于，第一步中：

所述的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，正庚烷，甲苯，甲基叔丁基醚；

所述的反应温度的合适温度为55～80℃，最佳温度为60～75℃；

所述的手性试剂包括以下物质中的一种：手性的胺，手性的酰胺，手性的羧酸，手性的氨基酸，以手性叔丁基亚磺酰胺为合适选择。

3.根据权利要求1所述的一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，其特征在于，第二步中：

所述的3-卤丙炔为3-氯丙炔或3-溴丙炔；

所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，四氢呋喃，DMF；

所述的反应温度的合适温度为30～50℃，最佳反应温度为35～45℃；

所述的合适的碱包括以下物质中的一种：氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，正丙醇，异丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠；其中氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾为最佳选择。

4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，其特征在于，第三步中：

所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙醚，甲基叔丁基醚，正庚烷，甲苯，四氢呋喃；

所述的反应温度的合适温度为-20～20℃，最佳温度为-5～5℃。