CN103787921A - 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 - Google Patents

一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103787921A
CN103787921A CN201410016016.1A CN201410016016A CN103787921A CN 103787921 A CN103787921 A CN 103787921A CN 201410016016 A CN201410016016 A CN 201410016016A CN 103787921 A CN103787921 A CN 103787921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
trans
optical
purity
diamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410016016.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103787921B (zh
Inventor
韩国霞
金永生
姚亦明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU GOODEE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU GOODEE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU GOODEE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU GOODEE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410016016.1A priority Critical patent/CN103787921B/zh
Publication of CN103787921A publication Critical patent/CN103787921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103787921B publication Critical patent/CN103787921B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明为一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，提供了一种在高氯酸锂的作用下，手性苯乙胺对化合物对甲苯磺酰基氮杂双环的一种化合物进行反式开环反应得到反式-1,2-二氨消旋体。将反式-1,2-二氨消旋体化合物式所述化合物与酸反应生成反式-1,2-二氨消旋体化合物酸盐。通过分步重结晶法拆分分别得到高光学纯度的（R,R）-1,2-二氨(Xb)化合物和(S,S)-1,2-二氨化合物单体酸盐。将反式-1,2-二氨(Xb)化合物单体，在钯催化剂作用下，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺。用氨基保护剂保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，2-环二胺(Xc)单体的氨基。然后再低温下用锂萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基-1，2-环二胺(Xd)式化合物单体。本方法产率高，成本低，可工业化生产。

Description

一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法。
背景技术
光学活性1,2-二胺是许多生物活性天然产物和药物制剂的重要组成部分,如生物素(vitamin H)、生物碱(slaframine)、蛋白质抑制剂(orbalanol)。另外，光学活性1,2-二胺的治疗特性在药物化学的不同区域得到科学工作者的不断关注和探索，如一些环己烷-1,2二胺衍生物是高选择性的(k-opioid agonists)阿片受体激动剂，奥沙利铂(Oxaliplatin)即(1R，2R)-环己烷-1,2二胺草酸铂作为抗癌药物顺铂(Cisplatin，CDDP)的改进药物。最近，报道了将反式-1,2二氨基环戊烷与氨乙基甘氨酸肽核酸(PNAs)的结合显著增加了与互补DNA序列的亲和力。对称的1,2-二胺配体的功能也在不对称催化和配位化学有广泛的应用，如以1,2-二胺为配体，有机锌化合物将醛酮还原成手性醇。
现有获得光学活性1,2-二胺的方法，首先要经过多步合成1,2-二胺的消旋体，然后通过化学拆分或酶法拆分得到产品。化学拆分得到的对映体，旋光纯度不够高，多数情况需经多次重结晶，周期长；化学拆分的理论产率是50%，经过多次重结晶后的产率更小。酶法拆分因各种酶对氨基不敏感，酶的催化效率低，用量大，成本高昂。因此研制一种便捷合成光学活性1,2-二胺的方法就具有重大的科学和经济意义。
文献Tetrahedron:Asymmetry2003，14，127-137报道的合成路线（Scheme2）中以环戊烯为起始原料，在高锰酸钾甲醇中与剧毒药品叠氮化钠反应生成四个手性非对映体，过柱纯化分别各得到顺式的和反式的两个对映体，还原得到反式1，2-环戊二胺消旋体，经（+）-酒石酸拆分和反复重结晶得到（R,R）-1，2-环戊二胺。同样的，在文献J.Org.Chem.,2006，71，8655-8657报道的合成路线（Scheme1）中，产品的合成是从6-对甲苯磺酰-6-氮杂双环[3.1.0]己烷开始，用剧毒药品叠氮化钠和TMSN3开环得到2-叠氮-N-对甲苯磺酰环戊胺，经过三苯基磷还原和Boc保护得到叔丁基-2-（对甲苯磺酰氨基）环戊烷氨基甲酸酯，再低温下用锂萘脱掉对甲苯磺酰基。经过（R）-（-）-樟脑磺酸拆分和反复重结晶得到（R,R）-1,2-环戊二胺或经过（S）-（+）-樟脑磺酸拆分和反复重结晶得到(S,S)-1,2-环戊二胺。以上均存在实验操作危险，产品收率低，不宜工业化的缺点。
文献Tetrahedron:Asymmetry2008，19，751-755报道的合成路线（Scheme1）和（Scheme3）中，用二烯丙基胺将环氧环戊烷转化为反式的2-（二烯丙基氨基）环戊醇，将转化为羟基转化为甲磺酰基，再与氨水反应生成构型不变的反式2-（二烯丙基氨基）环戊胺，酶法拆分在0.8当量的CAL-B酶催化下选择性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）环戊胺构型，将母液中的（S，S）2-（二烯丙基氨基）环戊胺Boc保护，经过过柱分离分别得到两个对映体。最后在经过多步反应得到（R,R）-1，2-环戊二胺和（S,S）-1，2-环戊二胺盐酸盐。存在酶的催化效率低，成本太高，不宜工业化的缺点。
世界专利WO2010007202A1报道的合成路线（Esquema1）和（Esquema4）中，用二烯丙基胺将环氧环戊烷转化为反式的2-（二烯丙基氨基）环戊醇，将羟基转化为甲磺酰基，再与氨水反应生成构型不变的反式2-（二烯丙基氨基）环戊胺，然后Boc保护，在四三苯基磷钯和巴比妥酸的作用下脱烯丙基得到反式叔丁基-2-氨基环戊氨基甲酸酯。酶法拆分在0.5当量的CAL-B酶催化下选择性乙酰化（R，R）2-（二烯丙基氨基）环戊胺构型，母液中为（S，S）2-（二烯丙基氨基）环戊胺。酶的催化效率低，用量大，成本太高。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，解决了现有技术中产品收率低，成本太高，不宜工业化的技术问题。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，所述化学反应简式如下：
Figure BDA0000456885530000031
X=-CH2-，对应制备化合物1a，1b，1c，1d；
X=-(CH2)2-，对应制备化合物2a，2b，2c，2d；
X=-(CH2)3-，对应制备化合物3a，3b，3c，3d；
X=-(CH2)4-，对应制备化合物4a，4b，4c，4d；
所述制备方法包括如下步骤：
步骤一、在氩气保护下，将高氯酸锂及化合物对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)加入至干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈搅拌，反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将手性苯乙胺加入到反应液中，去冰浴，加热90-100℃，反应8（请确认是8小时还是18小时）小时，TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到反应得到反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)；
步骤二、将反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)与酸反应生成反式-1,2-二氨消旋体如(Xb)式所述化合物酸盐；
步骤三、通过分步重结晶法，拆分分别得到高光学纯度的（R,R）-1,2-二氨化合物(（R,R）-Xb)和(S,S)-1,2-二氨化合物(（S,S）-Xb)单体酸盐；
步骤四、将反式-1,2-二氨化合物单体(Xb)和钯碳催化剂加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇及甲酸铵搅拌，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺；
步骤五、用氨基保护基保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，2-环二胺(Xc)单体的氨基；
步骤六、在低温下用锂、萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基-1，2-环二胺(Xd)式化合物单体。
优选地，所述步骤一中手性苯乙胺的用量是对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)化合物用量的1.0倍，高氯酸锂的用量是甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)化合物用量1.0-2.0倍。
优选地，所述步骤一中手性苯乙胺为S-(α)-3-甲氧基苯乙胺、R-(α)-3-甲氧基苯乙胺、S-(α)-苯乙胺、R-(α)-苯乙胺，S-(α)-萘乙胺，R-(α)-萘乙胺中任意一种。
优选地，所述步骤二中的酸为硫酸、盐酸、草酸、三氟乙酸中的一种。
优选地，所述步骤五中氨基保护基团为对甲苯磺酰基(Ts-)、叔丁氧羰基(Boc-)、苯甲氧羰基(Cbz-)、苄基中的一种。
优选地，所述步骤三重结晶所用的溶剂为酯类溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；烃类溶剂，包括石油醚、正己烷、环戊烷；醇类溶剂，包括甲醇、乙醇，异丙醇；醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环；二氯甲烷、三氯甲烷，且所述重结晶的温度为80oC到-18oC，(R,R)-反式-1,2二氨(Xb)化合物酸盐重结晶的溶剂是一种醇和乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例为1:20～1:1；(S,S)-反式-1,2二氨(Xb)化合物重结晶的溶剂是一种醚和二氯甲烷的混合溶剂，混合比例为（3:1）。
本发明的有益效果主要体现在：可以一步得到反式-1,2二氨消旋体，通过分步重结晶拆分分别高产率的得到高光学纯度的1,2-二氨对映异构体。高光学纯度的1,2-二胺对映异构体可以经过衍生化得到不同的高光学纯度的1,2-二胺对映异构体衍生化合物，收率高，成本低，可工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例具体说明本发明的制备方法：
实施例1：
1、4-甲基-N-[2-（(R)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺的制备
反应式：
在氩气保护下，将100.0g化合物2a和45.0g高氯酸锂加入到带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的干燥三口瓶中，加入无水乙腈500mL搅拌。反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将50.0g化合物R-(α)-苯乙胺加入到反应液中，去掉冰浴，加热到90-100℃反应8小时。TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到139.7g化合物（S,S,R）-2a和（R,R,R）-2a的消旋体,比例为1：1，产率为92.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85-7.87(d,2H)，7.34-7.39(m，5H)，7.19-7.21(d，2H)，4.48(s，br，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.11-3.16(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.42(s,3H)，1.78-1.90(m,2H)，1.46-1.57(m，2H)，1.25-1.27(d，2H)，1.15-1.24(m,2H)。
MS calcd for C20H26N2O2S(M+1)359.5,found359.4
2、4-甲基-N-[(1S,2S)-2-（(R)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000061
将139.7g化合物(S,S,R)-2a和(R,R,R)-2a的消旋体溶解到200mL甲醇中，向反应液中加入100mL的稀硫酸和MeOH，反应4小时，旋干溶剂后得到145.0g化合物(S,S,R)-2b和(R,R,R)-2b的消旋体的硫酸盐。然后利用优先结晶法拆分两个手性化合物。
(R,R,R)-反式-1,2二氨(Xb)化合物重结晶的特定溶剂是一种醇和乙酸乙酯的混合溶剂混合比例为(5%-50%)。(S,S,R)-反式-1,2二氨(Xb)化合物重结晶的特定溶剂是一种醚和二氯甲烷的混合溶剂混合比例为(3:1)。将145.0g化合物(S,S,R)-2b和(R,R,R)-2b的消旋体的硫酸盐制备成饱和或过饱和的外消旋体溶液直接结晶分别得到60.0g化合物(R,R,R)-2b(产率41.7%)，ee>96.5%和65.1g化合物(S,S,R)-2b(产率45.0%)，ee>97.1%。剩余的消旋体可经过反复的重结晶得到光学纯度的产物。
3、(1S，2S)-1-对甲苯磺酰基环戊二胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000071
将35.9g化合物(S,S,R)-2b和4.0g钯碳加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇250mL和甲酸氨搅拌。反应加热到80℃，反应8小时。TLC和高效液相检测反应完毕，加入300mL乙酸乙酯和300mL水萃取分液，旋干溶剂后得到24.9g化合物（S,S）-2c，产率为98.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77-7.79(d,2H)，7.30-7.32(d，2H)，2.96-3.08(m，1H)，2.42(s,3H)，1.81-1.96(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.20-1.32(m，2H)。
MS calcd for C12H18N2O2S[M+1]254.46,found255.4
[α]23D=+20.0(c=2.0,CHCl3).
4、(1S，2S)-1-对甲苯磺酰基-2-叔丁氧羰基环戊二胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000081
将24.9g化合物（S,S）-2c加入到200mL四氢呋喃中，在冰浴下缓慢滴加20.8g Boc2O，在室温反应2小时，然后加入400mL乙酸乙酯，用1N HCl100mL洗三次。将有机相浓缩干燥后得到白色固体，用乙醚重结晶得到33.3g白色针状固体化合物（S,S）-2d，产率96.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.77(d,2H)，7.19-7.21(d，2H)，6.19(s，br，1H)，4.55(s，br，1H)，3.70(m，1H)，3.03(m，1H)，2.42(s，3H)，2.02(m，2H)，1.65(m，3H)，1.42(s，9H)，1.30(m，1H)。
MS calcd for C17H26N2O4S[M+1]354.46,found355.5
5、叔丁基(1S,2S)-2-氨基环戊氨基甲酸酯的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000082
在氩气保护下，向装有温度计的三口瓶中加入新制备的无水乙二醇二甲醚200mL和10.0g萘，1.5g锂粒，室温下搅拌2小时，反应液变成黑色，用冰浴冷却至零摄氏度，然后向反应液中缓慢滴加10.0g化合物（S,S）-2d和30mL无水乙二醇二甲醚的混合液，二十分钟内滴加完毕，在0℃，反应5小时。过滤没有反应的锂，向滤液中加入1N HCl100mL，萃取分液，用1N HCl60mL洗有机相三次，合并水相并用2N氢氧化钠水溶液碱化到PH值12-14，乙酸乙酯萃取5次，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后得到4.10g白色固体化合物（S,S）-2e，产率72.6%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:4.48(s，br，1H),3.48(m，1H),2.96-3.00(m，1H)，2.12-2.14(m，1H)，1.96-1.98(m,1H)，1.63-1.70(m,2H)1.45(s，9H)，1.30-1.38(m，2H)。
MS calcd for C10H20N2O2[M+1]201.28,found201.6
实施例2：
1、4-甲基-N-[2-（(S)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000091
在氩气保护下，将95.0g化合物2a和42.5g高氯酸锂加入到干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈450mL搅拌。反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将48.0g化合物S-(α)-苯乙胺加入到反应液中，去掉冰浴，加热到90-100℃反应8小时。TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到136.0g化合物（S,S,S）-2a和（R,R,S）-2a的消旋体，比例为1：1，产率为95.0%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.75-7.77(d，2H)，7.30-7.35(m,5H),7.19-7.21(d，2H),4.48(s，br，1H),3.68-3.73(m，1H),3.11-3.16(m，1H),2.44-2.49(m,1H),2.42(s,3H),1.78-1.90(m,2H),1.46-1.57(m,2H),1.25-1.27(d,2H),1.15-1.24(m,2H)。
MS calcd for C20H26N2O2S(M+1)359.5,found359.4.
2、4-甲基-N-[(1R,2R)-2-（(S)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000101
将136.0g化合物(S,S,S)-2a和(R,R,S)-2a的消旋体溶解到200mL甲醇中，向反应液中加入100mL比例为1:1的浓HCl和MeOH，反应4小时，旋干溶剂后得到140.0g化合物(S,S,S)-2b和(R,R,S)-2b的消旋体的盐酸盐，然后利用优先结晶法拆分两个手性化合物。
(R,R,S)-反式-1,2-二氨(Xb)化合物重结晶选用的是特定溶剂，是一种醇和乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例为1:20～1:1。(S,S,S)-反式-1,2-二氨(Xb)化合物重结晶选用特定溶剂，是一种醚和二氯甲烷的混合溶剂，混合比例为3:1。将140.0g化合物(S,S,S)-2b和(R,R,S)-2b的消旋体的盐酸盐制备成饱和或过饱和的外消旋体溶液直接结晶分别的到61.2g化合物(R,R,S)-2b产率43.7%，ee>98.5%和60.0g化合物(S,S,S)-2b，产率42.9%，ee>97.8%。
3、(1R，2R)-1-对甲苯磺酰基环戊二胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000111
将17.8g化合物(R,R,S)-2b和1.0g钯碳加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇150mL和甲酸氨搅拌。反应加热到80℃，反应8小时TLC和高效液相检测反应完毕，加入200mL乙酸乙酯和200mL水萃取分液，旋干溶剂后得到12.0g化合物(R,R)-2c，产率为95.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77-7.79(d,2H),7.30-7.32(d,2H),2.96-3.08(m,1H),2.42(s,3H),1.81-1.96(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.23-1.35(m,2H).
MS calcd for C12H18N2O2S[M+1]254.46,found255.5
[α]23D=-10.0(c=1.2,CHCl3)。
4、(1R，2R)-1-对甲苯磺酰基-2-叔丁氧羰基环戊二胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000112
将12.0g化合物(R,R)-2c加入到200mL四氢呋喃中，在冰浴下缓慢滴加10.3g Boc2O，在室温反应2小时，然后加入200mL乙酸乙酯，用1N HCl100mL洗三次。将有机相浓缩干燥后得到白色固体，用乙醚重结晶得到15.9g白色针状固体化合物(R,R)-2d，产率为95.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.77(d,2H),7.19-7.21(d,2H),6.19(s,br,1H),4.55(s,br,1H),3.70(m,1H),3.03(m,1H),2.42(s,3H),2.02(m,2H),1.65(m,3H),1.42(s,9H),1.30(m,1H).
MS calcd for C17H26N2O4S[M+1]354.46,found355.5
5、叔丁基(1R,2R)-2-氨基环戊氨基甲酸酯的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000121
在氩气保护下，向装有温度计的三口瓶加入新制备的无水乙二醇二甲醚300mL和16.0g萘，2.25g锂粒，室温下搅拌2小时，反应液变成黑色，冰浴冷却至0℃，然后向反应液中缓慢滴加15.0g化合物(R,R)-2d和无水乙二醇二甲醚50mL的混合液，二十分钟内滴加完毕，在0℃下反应5小时，过滤掉没有反应的锂。向滤液中加入1N HCl100mL，萃取分液，用1N HCl60mL洗有机相三次，合并水相并用2N氢氧化钠水溶液碱化到PH值12-14，乙酸乙酯萃取5次，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后得到6.05g白色固体化合物(R,R)-2e，产率72.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.48(s,br,1H),3.48(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.12-2.14(m,1H),1.96-1.98(m,1H),1.63-1.70(m,2H)1.45(s,9H),1.32-1.39(m,2H).
MS calcd for C10H20N2O2[M+1]201.28,found201.7
实施例3：
1、4-甲基-N-[2-（(S)-1-苯乙基胺基）环己基]苯磺酰胺的制备
反应式：
在氩气保护下，将5.0g化合物3c和2.5g高氯酸锂加入到干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈450mL搅拌。反应液冷却至0℃，用恒压滴液漏斗将2.42g化合物S-(α)-苯乙胺加入到反应液中，去掉冰浴，加热到90-100℃，反应8小时。TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到7.1g化合物(S,S,S)-3c和(R,R,S)-3c的消旋体，比例为1：1，产率为95.0%。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.78-7.87(d，2H),7.40-7.55(m，5H),7.18-7.23(d，2H),5.01(s，br，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.15-3.20(m，1H),2.34-2.39(m，1H)，2.40(s，3H)，1.88-1.92(m，2H)，1.46-1.60(m，2H),1.27-1.30(d，4H)，1.14-1.22(m，2H)。
MS calcd for C20H26N2O2S(M+1)372.5,found373.8.
2、4-甲基-N-[(1R,2R)-2-（(S)-1-苯乙基胺基）环己基]苯磺酰胺和4-甲基-N-[(1S,2S)-2-（(S)-1-苯乙基胺基）环己基]苯磺酰胺的制备
Figure BDA0000456885530000141
将7.1g化合物(S,S,S)-3c和(R,R,S)-3c的消旋体溶解到50mL甲醇中，向反应液中加入20mL比例为1:1的浓HCl和MeOH，反应4小时，旋干溶剂后得到7.5g化合物(S,S,S)-3c和(R,R,S)-3c的消旋体的盐酸盐。然后利用优先结晶法拆分两个手性化合物,得到2.96g化合物(R,R,S)-3c，产率39.4%，ee>97.1%和2.85g化合物(S,S,S)-3c，产率38.0%,ee>95.1%。
实施例4：
1、4-甲基-N-[(1R,2R)-2-（(S)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺和4-甲基-N-[(1S,2S)-2-（(S)-1-苯乙基胺基）环戊基]苯磺酰胺的制备
反应式：
Figure BDA0000456885530000142
将5.0g化合物(S,S,S)-2b和(R,R,S)-2b的消旋体溶解到200mL乙醇中，向反应液中加入无水草酸0.63g，加热回流反应4小时，旋干溶剂后得到5.8g化合物(S,S,S)-2a和(R,R,S)-2a的消旋体的草酸盐，然后利用优先结晶法拆分两个手性化合物。
(R,R,S)-反式-1,2-二氨(Xb)化合物重结晶的溶剂是一种醇和乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例为5%-50%。(S,S,S)-反式-1,2-二氨(Xb)化合物重结晶溶剂是一种醚和二氯甲烷的混合溶剂，混合比例为3:1。将5.8g化合物(S,S,S)-2a和(R,R,S)-2a的消旋体的盐酸盐制备成饱和或过饱和的外消旋体溶液直接结晶分别的到1.75g化合物(R,R,S)-2b草酸盐，产率30.0%，ee>99.5%和2.0g化合物，（S,S,S)-2b草酸盐，产率34.4%,ee>98.8%。
本发明尚有多种具体的实施方式，凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (6)

1.一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：
所述化学反应简式如下：
Figure FDA0000456885520000011
X=-CH2-，对应制备化合物1a，1b，1c，1d；
X=-(CH2)2-，对应制备化合物2a，2b，2c，2d；
X=-(CH2)3-，对应制备化合物3a，3b，3c，3d；
X=-(CH2)4-，对应制备化合物4a，4b，4c，4d；
所述制备方法包括如下步骤：
步骤一、在氩气保护下，将高氯酸锂及化合物对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)加入至干燥的带有冷凝回流管和恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入无水乙腈搅拌，反应液冷却至零度，用恒压滴液漏斗将手性苯乙胺加入到反应液中，去冰浴，加热90-100℃，反应8小时，TLC和高效液相检测反应完毕，加入1N稀盐酸萃取分液，旋干溶剂后得到反应得到反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)；
步骤二、将反式-1,2-二氨消旋体化合物(Xb)与酸反应生成反式-1,2-二氨消旋体如(Xb)式所述化合物酸盐；
步骤三、通过分步重结晶法，拆分分别得到高光学纯度的（R,R）-1,2-二氨化合物(（R,R）-Xb)和(S,S)-1,2-二氨化合物(（S,S）-Xb)单体酸盐；
步骤四、将反式-1,2-二氨化合物单体(Xb)和钯碳催化剂加入到干燥的带有冷凝回流管单口瓶中，加入甲醇及甲酸铵搅拌，氢化脱掉苄基得到高光学纯度的反式-1,2-对甲苯磺酰基环戊二胺；
步骤五、用氨基保护基保护高光学纯度的反式对甲苯磺酰基-1，2-环二胺(Xc)单体的氨基；
步骤六、在低温下用锂、萘脱掉对甲苯磺酰基得到高光学纯度的反式叔丁氧羰基-1，2-环二胺(Xd)式化合物单体。
2.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：所述步骤一中手性苯乙胺的用量是对甲苯磺酰基氮杂双环(Xa)化合物用量的1.0倍，高氯酸锂的用量是对甲苯磺酰基氮杂双环1.0-2.0倍。
3.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：所述步骤一中手性苯乙胺为S-(α)-3-甲氧基苯乙胺、R-(α)-3-甲氧基苯乙胺、S-(α)-苯乙胺、R-(α)-苯乙胺，S-(α)-萘乙胺，R-(α)-萘乙胺中任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：所述步骤二中的酸为硫酸、盐酸、草酸、三氟乙酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：所述步骤五中氨基保护基团为对甲苯磺酰基(Ts-)、叔丁氧羰基(Boc-)、苯甲氧羰基(Cbz-)、苄基中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法，其特征在于：所述步骤三重结晶的温度为80℃到-18℃，(R,R)-反式-1,2二氨(Xb)化合物酸盐重结晶的溶剂是一种醇和乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例为1:20～1:1；(S,S)-反式-1,2二氨(Xb)化合物重结晶的溶剂是一种醚和二氯甲烷的混合溶剂，混合比例为（3:1）。
CN201410016016.1A 2014-01-14 2014-01-14 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 Active CN103787921B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016016.1A CN103787921B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016016.1A CN103787921B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103787921A true CN103787921A (zh) 2014-05-14
CN103787921B CN103787921B (zh) 2016-02-03

Family

ID=50664036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410016016.1A Active CN103787921B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103787921B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610101A (zh) * 2015-01-15 2015-05-13 湖北泛亚生物科技有限公司 一种具备增强甜味的化合物及其制备方法和含该化合物的糖
CN113999142A (zh) * 2021-11-29 2022-02-01 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2319825A1 (en) * 2008-07-17 2011-05-11 EntreChem, S.L. Enzymatic synthesis of enantiomerically enriched derivatives of cis- and trans-cyclopentane-1,2-diamines
CN102348680A (zh) * 2009-03-13 2012-02-08 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
CN102850347A (zh) * 2012-08-31 2013-01-02 苏州汉德森医药科技有限公司 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法
CN103214414A (zh) * 2005-09-16 2013-07-24 第一三共株式会社 旋光性的二胺衍生物及其制造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214414A (zh) * 2005-09-16 2013-07-24 第一三共株式会社 旋光性的二胺衍生物及其制造方法
EP2319825A1 (en) * 2008-07-17 2011-05-11 EntreChem, S.L. Enzymatic synthesis of enantiomerically enriched derivatives of cis- and trans-cyclopentane-1,2-diamines
CN102348680A (zh) * 2009-03-13 2012-02-08 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
CN102850347A (zh) * 2012-08-31 2013-01-02 苏州汉德森医药科技有限公司 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CECILIA ANAYA DE PARRODI等: "trans-1,2-Diaminocyclopentane-Based Catalyst for the Asymmetric Addition of Alkyl-, Aryl-, and Vinyl Groups to Ketones", 《SYNLETT》, no. 3, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 2417 - 2420 *
QUN XU等: "Practical Synthesis of trans-tert-Butyl-2-aminocyclopentylcarbamate and Resolution of Enantiomers", 《J. ORG. CHEM》, vol. 71, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 8655 - 8657 *
VIRGINIA M. MASTRANZO等: "Use of diamines containing the a-phenylethyl group as chiral ligands in the asymmetric hydrosilylation of prochiral ketones", 《TETRAHEDRON 》, vol. 60, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 1781 - 1789 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610101A (zh) * 2015-01-15 2015-05-13 湖北泛亚生物科技有限公司 一种具备增强甜味的化合物及其制备方法和含该化合物的糖
CN113999142A (zh) * 2021-11-29 2022-02-01 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN113999142B (zh) * 2021-11-29 2023-01-24 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103787921B (zh) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103333942B (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
US10183909B2 (en) Process for preparation of N-Boc biphenyl alaninol
ES2893301T3 (es) Proceso para preparar brivaracetam
CA2914381A1 (en) An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine
JP4718452B2 (ja) 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法
JP2009023989A (ja) ビナフトール誘導体並びに光学分割及び変換方法
AU2014310569A1 (en) Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates
CN112062767B (zh) 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
US8222452B2 (en) Method for producing optically active amines
CN108675943A (zh) 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法
CN101239937B (zh) 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法
CN103787921B (zh) 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法
CN101012147A (zh) R－(+)－3－氯苯丙醇的制备方法
CN103183673A (zh) (s，s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法
CN105237406A (zh) (r)-(-)-1-甲基-3-苯丙胺的合成方法
CA2894826A1 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
KR101783534B1 (ko) 축비대칭을 갖는 N-(2-아실아릴)-2-[5,7-디하이드로-6H-디벤조[c,e]아제핀-6-일]아세트아미드 화합물과 아미노산으로 이루어지는 키랄 금속 착물을 사용하는 광학 활성 α-아미노산의 합성 방법
US10273213B2 (en) Method for the production of praziquantel and precursors thereof
CN104557583A (zh) 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法
CN103896826A (zh) 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
WO2006030017A1 (en) Synthesis of amine stereoisomers
CN107827916B (zh) 一种(r)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯的合成方法
CN105111134A (zh) 一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法
CN101723879B (zh) 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN113527108B (zh) 一种制备光学纯的5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-胺及其盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant