CN102348680A - 用于制备光学活性二胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明要解决的问题是提供用于FXa抑制剂制备的重要中间体。其解决方案是用于工业制备化合物(1)或化合物(4)的方法,包括:[步骤1]:向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液,并且随后使用芳香烃溶剂对该水溶液进行脱水以形成水含量为0.2%或更低的包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液;以及[步骤2]:向[步骤1]中制备的混合溶液中添加化合物(2),其中L表示离去基团。
Description
技术领域
本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法,所述光学活性二胺衍生物对于下面显示的作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备是重要的。
背景技术
化合物(A)或其药学上可接受的盐或它们的水合物是如专利文献1至3所公开的显示FXa抑制作用、并且用作血栓和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物的化合物。
国际公开号WO 2007/032498的小册子公开了使用叠氮衍生化合物(1)和光学活性二胺衍生化合物(3)作为制备中间体制备化合物(A)的方法。该小册子公开了包括在酰胺溶剂如N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中用叠氮化钠和1-十二烷基氯化吡啶处理化合物(2a)来制备化合物(1)的方法,
其中Boc表示叔丁氧羰基;以及Ms表示甲磺酰基。
引用列表
专利文献
专利文献 1: 国际公开号 WO 2004/058715
专利文献 2: 国际公开号 WO 2003/016302
专利文献 3: 国际公开号 WO 2003/000680
专利文献 4: 国际公开号 WO 2007/032498。
发明内容
技术问题
国际公开号WO 2007/032498的小册子中公开的用于制备化合物(1)即光学活性叠氮衍生物的方法导致收率低至30%或更低。尽管使用了减少量的危险试剂叠氮化金属盐,但是该方法只要可以提高其收率就可在工业规模上应用。而且,在传统方法中用作反应溶剂的高极性酰胺溶剂可能对提取过程中产物化合物(1)损失引起的收率降低负有责任。
因此,本发明的目的是解决这些问题并且提供用于工业制备化合物(1)的新型方法,所述化合物(1)是用于制备化合物(A)的重要合成中间体。
本发明人以提高化合物(1)的收率为目的进行了多年的深入研究。
作为结果,本发明人通过下列发现而完成了本发明:通过将季铵盐和叠氮化金属盐溶于水中以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液、随后使用芳香烃溶剂使该叠氮化试剂复合物的水溶液进行共沸脱水以制备水含量为0.2%或更低的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液、并且用化合物(2)处理该混合溶液,化合物(1)的收率得以显著提高。
其中Boc如上所限定;以及L表示离去基团,其中所述离去基团表示(C1至C2烷基)磺酰氧基(其中C1至C2烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)或苯磺酰氧基(其中苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基,所述基团选自卤代基、甲基和硝基)。
解决问题的方案
本发明提供下面显示的(1)至(21)。
(1) 用于制备由下式表示的化合物(1)的方法:
其中Boc表示叔丁氧羰基,
所述方法包括:
[步骤1]: 向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液,并且
随后使用芳香烃溶剂对该水溶液进行脱水
以形成水含量为0.2%或更低的包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液;以及
[步骤2]: 向[步骤1]制备的混合溶液中添加由下式表示的化合物(2):
其中Boc如上所限定;以及L表示离去基团,其中所述离去基团表示(C1至C2烷基)磺酰氧基(其中C1至C2烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)或苯磺酰氧基(其中所述苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基,所述基团选自卤代基、甲基和硝基)。
(2) 根据(1)的制备方法,其中L是甲磺酰氧基或乙磺酰氧基。
(3) 根据(1)的制备方法,其中L是甲磺酰氧基。
(4) 根据(1)至(3)任一项的制备方法,其中所述季铵盐是吡啶盐(pyridinium salt)。
(5) 根据(1)至(3)任一项的制备方法,其中所述季铵盐是1-(C1至C20烷基)吡啶盐。
(6) 根据(1)至(3)任一项的制备方法,其中所述季铵盐是 1-十二烷基吡啶盐。
(8) 根据(1)至(7)任一项的制备方法,其中所用的季铵盐的量在化学计量上相对于化合物(2)为0.45至0.55摩尔当量范围。
(9) 根据(1)至(8)任一项的制备方法,其中所述叠氮化金属盐是叠氮化钠或叠氮化锂。
(10) 根据(1)至(9)任一项的制备方法,其中所用的叠氮化金属盐的量在化学计量上相对于化合物(2)为1.8至2.2摩尔当量范围。
(11) 根据(1)至(10)任一项的制备方法,其中所述芳香烃溶剂是选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯的一种或其两种或更多种的混合溶剂。
(12) 根据(1)至(10)任一项的制备方法,其中所述芳香烃溶剂是甲苯。
(13) 根据(1)的制备方法,其中所述叠氮化试剂复合物的水溶液的制备如下进行:向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐,以及然后在20℃至40℃的内部温度下搅拌所述混合物。
(14) 根据(13)的制备方法,其中所述搅拌进行0.5小时或更长时间。
(15) 根据(1)的制备方法, 其中所述脱水是使用芳香烃溶剂的共沸脱水。
(16) 根据(15)的制备方法, 其中所述共沸脱水通过在加热下向所述芳香烃溶剂中逐滴添加所述叠氮化试剂复合物的水溶液来进行。
(17) 根据(1)的制备方法, 其中[步骤1]包括:
向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐并且在20℃至40℃的内部温度下搅拌该混合物0.5小时或更长时间,以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液,以及
随后通过在加热下向所述芳香烃溶剂中逐滴添加所述水溶液来进行共沸脱水
以制备水含量为0.2%或更低的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液。
(18) 用于制备由下式表示的化合物(4)的方法:
所述方法包括如下步骤:
还原根据(1)的制备方法制备的化合物(1):
其中Boc如上所限定,
以获得由下式表示的化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物:
其中Boc如上所限定;以及
用草酸处理化合物(3)以获得化合物(4)。
(19) 根据(1)的用于制备由下式表示的化合物(1)的方法:
其中Boc如上所限定,
其中化合物(1)被用作用于制备由下式表示的化合物(A-a)的合成中间体:
(20) 用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法:
包括使用由根据(1)的制备方法制备的化合物(1)。
(21) 用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法:
包括使用由根据(1)的制备方法制备的化合物(1),
所述方法包括如下步骤:
还原由下式表示的化合物(1):
其中Boc如上所限定,
以获得由下式表示的化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物:
其中Boc如上所限定;
用草酸处理化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物以获得由下式表示的化合物(4):
其中Boc如上所限定;
在碱存在的情况下用由下式表示的化合物(7)处理化合物(4):
以获得由下式表示的化合物(8):
其中Boc如上所限定;
对化合物(8)中的Boc基团脱保护以获得由下式表示的化合物(9)或其盐:
将化合物(9)或其盐与由下式表示的化合物(10)缩合:
以获得由下式表示的化合物(A):
以及
用对甲苯磺酸或其水合物处理化合物(A)以获得化合物(A-a)。
发明的有利效果
本发明是有用的,因为其能够以71%至75%的收率获得光学活性叠氮衍生化合物(1),该化合物(1)是制备已知作为FXa抑制剂的化合物(A)的中间体。具体而言,本发明的制备方法是有用的,因为其与传统方法相比收率能够得到显著提高。因此,本发明的制备方法用作用于制备用作FXa抑制剂的化合物(A)的方法。
具体实施方式
在下文中将详细地描述本发明。
根据本发明的卤代基意指氟、氯或溴基团。
根据本发明的C1至C20烷基意指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基。其实例可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基。
根据本说明书的具体FXa抑制剂优选是例如上述的化合物(A)。化合物(A)可以是游离形式(游离碱)或其水合物或可以是药理学上可接受的盐或该盐的水合物。
化合物(A)的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
化合物(A)的盐优选是盐酸盐或对甲苯磺酸盐,特别优选是对甲苯磺酸盐。
化合物(A)或其盐或它们的水合物优选是:
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺;
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐;
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐;或
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物,
特别优选是:
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(A-a)。
在下文中,将详细地描述本发明的制备方法。
本发明的光学活性叠氮衍生化合物(1)能够通过下列[步骤1]和[步骤2]由化合物(2)制备:
其中Boc和L如上所限定。
本发明的制备方法包括:
[步骤1]:向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液,以及
随后使用芳香烃溶剂使水溶液脱水,以形成水含量为0.2%或更低的包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液;以及
[步骤2]:向[步骤1]中制备的混合溶液中添加化合物(2):
在反应完成后,作为常规操作程序,用碱性水溶液处理[步骤2]的反应混合物,接着用芳香烃溶剂萃取并且用水洗涤萃取物以获得化合物(1)。
根据本发明的化合物(2)中的L表示的离去基团优选是(C1至C2烷基)磺酰氧基(其中C1至C2烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)和苯磺酰氧基(其中苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基,所述基团选自卤代基、甲基和硝基),更优选甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、2-氯乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基、2-氯苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基或2-硝基苯磺酰氧基。
L甚至更优选甲磺酰氧基或乙磺酰氧基,特别优选甲磺酰氧基。
根据本发明的季铵盐的优选实例可以包括烷基胺的季铵盐和吡啶盐。在该背景下,烷基胺的季铵盐的实例包括四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和苄基三丁基氯化铵,以及其中这些盐中的氯离子被其它阴离子(例如,溴离子、碘离子和硫酸氢根离子)取代的那些。吡啶盐的实例可以包括:N-烷基氯化吡啶,如N-丁基氯化吡啶、N-己基氯化吡啶、N-辛基氯化吡啶、N-十二烷基氯化吡啶(N-月桂基氯化吡啶)和N-十六烷基氯化吡啶;N-烷基氯化甲基吡啶,如N-月桂基-2-氯化甲基吡啶、N-十六烷基-2-氯化甲基吡啶、N-月桂基-3-氯化甲基吡啶、N-十六烷基-3-氯化甲基吡啶、N-月桂基-4-氯化甲基吡啶和 N-十六烷基-4-氯化甲基吡啶;N-烷基-4-苯基丙基氯化吡啶,如N-丁基-4-苯基丙基氯化吡啶、N-己基-4-苯基丙基氯化吡啶、N-辛基-4-苯基丙基氯化吡啶和N-月桂基-4-苯基丙基氯化吡啶;以及其中这些盐中的氯离子被其它阴离子(例如,溴离子、碘离子和硫酸氢根离子)取代的那些。
根据本发明的季铵盐优选是吡啶盐,更优选1-(C4至C20烷基)吡啶盐。
本发明[步骤1]中使用的季铵盐的量相对于化合物(2)优选是0.45至0.55摩尔当量。季铵盐可以以相对于化合物(2)为0.55摩尔当量或更多的量使用。由于季铵盐是相转移催化剂,在萃取操作中可能发生损失。因此,所用的季铵盐的量更优选相对于化合物(2)为大约0.5 摩尔当量。
本发明[步骤1]中使用的叠氮化金属盐优选是叠氮化碱金属盐,更优选叠氮化钠或叠氮化锂,特别优选叠氮化钠。
所用的叠氮化金属盐的量相对于化合物(2)优选在1.8至2.2摩尔当量范围内,更优选大约2.0摩尔当量,尽管该量并不以任何方式限于该范围。
用于由季铵盐和叠氮化金属盐制备叠氮化试剂复合物的水的量优选相对于1重量份的化合物(2)为1至2体积份[1至2 (v/w)]的范围,更优选大约1.0体积份[1.0 (v/w)],尽管该量并不以任何方式限于该范围。用作溶剂的水优选少量使用,以便通过随后的共沸脱水操作将其除去,只要其不损害叠氮化试剂复合物的制备。
在[步骤1]中用于制备叠氮化试剂复合物的温度可以是室温并且优选在20℃至40℃的范围内。在[步骤1]中用于制备叠氮化试剂复合物的搅拌时间优选是0.5小时或更长时间,更优选在0.5至1.5小时的范围内,尽管搅拌时间并不以任何方式限于该范围。
[步骤1]中的脱水意指使用用于水共沸的有机溶剂的共沸脱水,并且优选使用芳香烃溶剂的共沸脱水。
本发明中的脱水意指使用已知用于水共沸的有机溶剂的共沸脱水并且优选使用芳香烃溶剂在加热下的共沸脱水。在共沸脱水中,可以使用水除去设备。水除去设备的实例可以包括,但不以任何方式限于,迪安-斯达克(Dean-Stark)分水器。
本发明中的共沸脱水可以通过共沸除去叠氮化试剂复合物水溶液和芳香烃溶剂的混合溶液中的水来进行,以及可以通过在加热下向芳香烃溶剂中逐渐滴加叠氮化试剂复合物水溶液来进行。
在该背景下,进行共沸脱水的温度必须是在常压下等于或高于所用芳香烃溶剂的沸点的温度。在共沸脱水中,高沸点溶剂通常提供高的脱水效果,但是需要防止所制备的叠氮化试剂复合物分解。可选地,减压下的共沸脱水可以在等于或低于所用芳香烃溶剂的沸点的温度下进行。由于所制备的叠氮化试剂复合物是盐的混合物,优选防止有机溶剂中的肥皂样发泡。芳香烃溶剂通过该共沸脱水与水一起被馏出,减少了反应体系中的溶剂。然而,反应体系可以用芳香烃溶剂适当补充。
根据本发明的芳香烃溶剂优选是苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯。这些溶剂可以单独(其中一种)使用、或作为其中混合其两种或更多种的混合溶剂使用。芳香烃溶剂更优选是甲苯。
所用芳香烃溶剂的量优选相对于1重量份的化合物(2)是大约5体积份 [1至2 (v/w)],尽管该量不以任何方式限于此。在[步骤1]中,水含量优选设置为0.2%更低,更优选0.1%或更低。
[步骤1]中的共沸脱水优选通过在加热下向芳香烃溶剂中逐渐滴加叠氮化试剂复合物的水溶液来进行,更优选在减压下进行,以防止发泡。
在下文中,将描述本发明中[步骤1]的优选实施方式。
将相对于化合物(2)为0.5 摩尔当量的季铵盐和相对于化合物(2)为2摩尔当量的叠氮化金属盐添加至相对于1重量份的化合物(2)为1体积份[1 (v/w)]的水中,并且将混合物搅拌1小时以制备叠氮化试剂复合物的水溶液。
随后,将叠氮化试剂复合物的水溶液滴加到相对于1重量份的化合物(2)为5体积份[5 (v/w)]的甲苯中(甲苯预先被加热至40到60℃的内部温度),小心进行滴加以避免发泡。通过在减压下共沸进行脱水。
在共沸脱水中,可以适当使用迪安-斯达克分水器等。
在完成叠氮化试剂复合物水溶液的滴加后,混合溶液中的水含量被证实为0.2%或更低,优选 0.1%或更低,然后向其中添加相对于1重量份的化合物(2)为5体积份[5 (v/w)]的甲苯。
已证实,由此制备的水含量为0.2%或更低的叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液具有小的爆炸风险。
本发明中的[步骤2]是将由下式(2)表示的化合物:
其中L和Boc如上所限定,
添加到[步骤1]中制备的混合溶液中、并在加热下处理该混合物的步骤。
[步骤2]中的温度和搅拌时间优选依据反应混合物的内部温度为69℃至71℃、以及在18小时内。
传统方法需要依据内部温度将反应温度调整至60℃到63℃,以防止化合物(2)因反应溶剂中的水而分解。然而,在该温度下,需要大约36小时作为反应时间。
在本发明中,证明了甚至在依据内部温度反应温度升高至69℃至71℃下,化合物(2)的分解也能够通过将叠氮化试剂复合物和芳香烃溶剂的混合溶液中的水含量调整至0.2%或更低、更优选0.1%或更低而防止。
用于测定反应终点的标准优选为,依据使用HPLC获得的面积比化合物(2)残留率为2%或更低。
本发明反应完成后的操作程序优选是,[步骤2]中获得的混合溶液的碱性水溶液处理。
根据本发明的碱性水溶液意指碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐等的水溶液。这些碱性水溶液中的任意一种都可以用作饱和水溶液或以较低的浓度使用,只要它们既不分解产物等、也不损害诸如萃取程序的程序。根据本发明的碱性水溶液优选是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液,更优选碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液。
在完成本发明中的[步骤2]后,优选使反应混合物冷却并用碱性水溶液洗涤,接着在加热下用芳香烃溶剂进行萃取。在该背景下,短语"使冷却"意指在完成反应后将反应溶液依据其内部温度冷却至室温。上述示例的碱性水溶液可以用作碱性水溶液。碱性水溶液的优选实例可以包括5%碳酸氢盐水溶液。所用的碱性水溶液的量优选相对于1重量份的化合物(2)为5体积份[5 (v/w)]。洗涤通过如下进行:向其中添加碱性水溶液,然后搅拌混合溶液并且通过静置将水层分离为下层。在加热下用甲苯萃取是添加甲苯至分离的水层并且将甲苯层分离分上层的程序。该萃取程序可以反复进行。萃取程序中的加热温度优选为大约40℃。萃取中所用的甲苯的量优选相对于1重量份的化合物(2)为大约2体积份[2 (v/w)]。合并先前用碱性溶液洗涤而分离的层和萃取的甲苯层并且将其用作化合物(2)的甲苯萃取物。
甲苯萃取物可以用水洗涤以制备化合物(1)在芳香烃溶剂中的溶液。在该背景下,在用水洗涤中所用的水的量优选相对于1重量份的化合物(2)为大约1.5体积份[1.5 (v/w)]。用水洗涤的温度优选为大约40℃。分离甲苯层并且用作化合物(1)的甲苯溶液。
其中[步骤2]所用的化合物(2)中的离去基团L是甲磺酰氧基的化合物(2a)可以例如如下面的[方案1]所示进行制备。制备的具体实例可以包括参考实施例1中描述的方法。
具体而言,化合物(2a)可以通过如下制备:由化合物(5)制备化合物(6)并且将该化合物(6)甲磺酰化。化合物(5)可以通过WO 2007/032498中描述的方法制备。
其中Boc和Ms如上所限定。
本发明还提供用于制备由下式表示的化合物(4)的方法:
其中Boc如上所限定,
所述方法包括如下步骤:
浓缩本发明中获得的由下式表示的化合物(1)的溶剂溶液中的芳香烃溶剂:
其中Boc如上所限定,
将所得残渣溶解于醇溶剂中,然后进行叠氮基团的还原反应,以获得由下式表示的化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物:
其中Boc如上所限定;以及
用草酸处理化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物,以获得化合物(4)。
使用本发明的化合物(1)以与专利文献 1或3中公开的制备方法相同的方式制备FXa抑制剂(A-a)的方法实例可以包括下列方案和参考实施例中所示的方法:
其中Boc如上所限定。
其中Boc如上所限定。
实施例
接着,将参考参考实施例和实施例对本发明进行详细的描述。然而,本发明并不意图以任何方式限于这些。
四甲基硅烷被用作核磁共振(NMR)谱的内标。显示多重性的缩写表示s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰,以及brs=宽单峰。
(参考实施例1) (1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(2a)
其中Boc表示叔丁氧羰基;以及Ms表示甲磺酰基。
[步骤1] 叔丁基{(1R,2R,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基环己基羰基}氨基甲酸盐(6)的合成
其中Boc如上所限定。
将28%氨水溶液(5 ml)在室温下添加到(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(5) (1 g)中。将混合溶液在40℃下搅拌数小时,然后在减压下浓缩溶剂,以获得(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(1.18 g)。
将所得的(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(1.18 g)溶于水(5 ml)中。然后在室温下向该溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.93 g)和10 N氢氧化钠水溶液(1.5 ml)。将反应混合物于40℃下搅拌2小时,然后用4-甲基-2-戊酮(MIBK) (5 ml)萃取三次,并在减压下馏出萃取物中的溶剂。向残渣中添加4-甲基-2-戊酮(MIBK) (3 ml),并且在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的结晶并进行干燥以获得标题化合物(6) (1.26 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.77-1.78 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.53-3.60 (1H, m), 3.94 (1H, br.s), 4.52-4.68 (1H, m)。
[步骤2] (1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(2a)的合成
其中Boc和Ms如上所限定。
将甲磺酰氯(159.07 g)添加到叔丁基{(1R,2R,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基环己基氨基甲酸盐(6) (214.59 g)的4-甲基-2-戊酮(MIBK) (1875 ml)溶液中,同时在室温下进行搅拌。在室温下向该混合溶液添加三乙胺(170.62 g),并且在该温度下搅拌该混合物1小时。向反应溶液添加水,然后分离有机层。在减压下浓缩溶剂。然后向浓缩残渣添加MIBK (750 ml),并且在室温下搅拌混合物3小时。通过过滤收集沉淀的结晶并进行干燥以获得标题化合物(2a) (242.57 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.58-1.66 (1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.00-4.08 (1H, m), 4.69-4.82 (2H, m)。
(参考实施例2) 叔丁基{(1R,2R,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐(1) (WO 2007/032498的制备方法)
其中Boc和Ms如上所限定。
在室温下向(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(2a) (20.0 g)的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC) (40 ml) 溶液添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯化吡啶(7.80 g)。在60℃下搅拌混合溶液72小时,然后使其冷却至室温。向反应溶液中添加水,接着用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤萃取物,然后在减压下浓缩溶剂。向浓缩残渣添加正己烷-乙酸乙酯(5:1)混合溶剂(300 ml),并且在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集沉淀的结晶。将向所得的结晶中添加正己烷-乙酸乙酯(5:1)混合溶剂(300 ml)、接着搅拌并通过过滤收集结晶的操作重复两次,以获得标题化合物(1) (4.6 g, 26.9%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m)。
(参考实施例3) 叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐(4)
其中Boc如上所限定。
在室温下向(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(2a) (20.0 g)的甲苯(100 ml)溶液添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯化吡啶(7.80 g)。在60℃下搅拌混合溶液72小时,然后使其冷却至室温. 向反应溶液添加水,并分离有机层。用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤有机层,然后馏出溶剂。向残渣添加甲醇,然后添加7.5% Pd-C和甲酸铵,并且在40℃下搅拌混合物1小时。过滤掉Pd-C,然后在减压下浓缩溶剂。向该残渣添加含水乙腈(200 ml)和无水草酸(4.94 g),并且在室温下搅拌混合物17小时。通过过滤收集沉淀的结晶。将所得结晶添加到乙腈(200 ml)中,并在40℃搅拌混合物24小时。通过过滤收集沉淀的结晶并进行干燥以获得标题化合物(4) (12.7 g)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.30 (9H, s), 1.37-1.49 (2H, m), 1.63 (1H, t, J=2.7 Hz), 1.72-1.83 (3H, m), 2.77 (3H, s) 2.80 (1H, t, J=12.4 Hz), 2.96 (3H, m), 3.32 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.10 (1H, br).
分析: C16H29N3O7。
理论值: C; 50.70%, H; 7.75%, N; 10.96%。
实测值: C; 51.19%, H; 7.79%, N; 11.19%。
(参考实施例4) 2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐一盐酸盐(7)
在50℃下将乙基草酰氯(11.7 g)添加到2-氨基-5-氯吡啶(10.0 g)在乙腈(120 ml)中的悬浮液中,并且在该温度下搅拌混合物2小时。冷却反应溶液,并且通过在10℃过滤来收集结晶,用乙腈(40 ml)洗涤,然后在减压下干燥以获得标题化合物(7) (19.7 g)。
(参考实施例5) 叔丁基(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基氨基甲酸盐(8)
其中Boc如上所限定。
在60℃下将三乙胺(169 ml)添加到叔丁基(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基羰基)环己基氨基甲酸盐一草酸盐(4) (100.1 g)在乙腈(550 ml)中的悬浮液中。在该温度下向其中添加2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸盐一盐酸盐(7) (84.2 g),并且搅拌混合物6小时,然后在室温下搅拌16小时。向反应溶液中添加水,并且在10℃下搅拌混合物 1.5小时。然后通过过滤收集结晶以获得标题化合物(8) (106.6 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-2.15 (5H, m), 2.56-2.74 (1H, br.s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.90-4.01 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70-4.85 (0.7H, br), 5.70-6.00 (0.3H, br.s), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.75-8.00 (1H, br), 8.16 (1H, br.d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1H, s)。
(参考实施例6) N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(A)
在室温下将甲磺酸(66 ml)添加到叔丁基[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸盐(8) (95.1 g)在乙腈(1900 ml)中的悬浮液中,并且在该温度下搅拌混合物2小时。在冰冷却下向反应溶液添加三乙胺(155 ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(10) (52.5 g)、1-羟基苯并三唑(33.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8 g),并且在室温下搅拌混合物16小时。将三乙胺和水添加到其中,并且在冰冷却下搅拌混合物1小时。然后,通过过滤收集结晶以获得标题化合物(A) (103.2 g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.98 (3H, m), 2.00-2.16 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.78-2.90 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 9.72 (1H, s)。
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。
(参考实施例7) N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(A-a)
将N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(A) (6.2 g)溶于二氯甲烷(120 ml)中。向该溶液中添加1 mol/L对甲苯磺酸的乙醇(11.28 ml)溶液,并且馏出溶剂。向残渣添加15%含水乙醇(95 ml),并且通过在60℃下搅拌溶解混合物。然后,将混合物冷却到室温并且搅拌1天。通过过滤收集沉淀的结晶,用乙醇洗涤,然后在室温下减压干燥2小时以获得标题化合物(A-a) (7.4 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.54 (1H, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.91-3.02 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.13-3.24 (2H, m), 3.46-3.82 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.43-4.80 (3H, m), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.01 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.9 Hz), 9.10-9.28 (1H, br), 10.18 (1H, br), 10.29 (1H, s)。
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。
分析:C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O。
理论值:C; 50.43, H; 5.46, N; 13.28, Cl; 4.80, S; 8.69。
实测值:C; 50.25, H; 5.36, N; 13.32, Cl; 4.93, S; 8.79。
熔点(mp) (分解(dec.)):245-248℃。
(实施例1) 叔丁基{(1R,2R,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐(1)
其中Boc如上所限定。
将叠氮化钠(32.82 g) [相对于化合物(2a)为2摩尔当量]和十二烷基氯化吡啶(DPC)(35.83 g) [相对于化合物(2a )为0.5摩尔当量]添加到水(92 ml) [相对于化合物(2a)为1体积份(v/w)]中。证实溶解后,搅拌混合物大约1小时。将甲苯(460 ml)[相对于化合物(2a)为 5体积份 (v/w)]置于烧瓶中,并且在回流减压下(内部温度:大约40℃至60℃)将由叠氮化钠和十二烷基氯化吡啶(DPC)制备的叠氮化试剂复合物水溶液逐渐滴加至其中,小心进行滴加以避免发泡。同时,使用迪安-斯达克设备将水分离并从馏出液中除去。在完成滴加后若干小时,证实甲苯溶液具有0.1%或更低的水含量后,取消减压。向其中添加(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸盐(2a) (92 g),并且在70℃的内部温度下搅拌混合物大约18小时。证实残渣为2%或更少的化合物(2a)后,冷却反应混合物。向其中添加5% NaHCO3水溶液(460 ml) [相对于化合物(2a)为5体积份(v/w)],并且通过在大约40℃的内部温度下搅拌、萃取和静置将混合物分离成有机层和水层。向分离的水层添加甲苯(184 m)[相对于化合物(2a)为2体积份 (v/w)] ,接着在大约40℃的内部温度下重新萃取(将其重复进行共计三次)。混合这些甲苯层,并且向其中添加水(138 ml) [相对于化合物(2a)为1.5倍(v/w)],接着在大约40℃的内部温度下用水洗涤(将其重复进行共计两次)以获得标题化合物的甲苯溶液(收率:71%至75%)。
(测试实施例1)
下面显示的(条件1)至(条件7)作为用于由化合物(2a)制备化合物(1)的条件被研究。在(条件1)至(条件7)每一个下测定反应完成后萃取过程中化合物(1)的损失和化合物(1)的收率的结果显示在表1中。
其中Boc和Ms如上所限定。
(条件1) (比较实施例):不进行水分调整的传统方法(WO 2007/032498)的优化条件。将叠氮化钠[相对于化合物(2a)为1摩尔当量]和十二烷基氯化吡啶[相对于化合物(2a)为0.5摩尔当量]悬浮于甲苯(相对于化合物(2a)为5体积份)中,并且在60℃下搅拌该悬浮液24小时。然后,向其中添加化合物(2a),并且在60℃至63℃下搅拌混合物60至72小时。
(条件2) (实施例2):将叠氮化钠(1摩尔当量)和十二烷基氯化吡啶(0.5摩尔当量)溶于水(1 v/w)中,并且将溶液在60℃下搅拌30分钟。然后向其中添加甲苯,并且使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整至0.03%。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整至(5 v/w)。然后,向其中添加化合物(2a) ,并且在60℃至63℃下搅拌混合物47小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)的量。
(条件3) (实施例3):将叠氮化钠(1摩尔当量)和十二烷基氯化吡啶(0.75摩尔当量)溶于水(1 v/w)中,并且在60℃下将溶液搅拌1小时。然后,向其中添加甲苯,并且使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整为0.12% 。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整为(5 v/w)。然后,向其中添加化合物(2a),并且在60℃至63℃下搅拌混合物22.5小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)的量。
(条件4) (比较实施例):将叠氮化钠(1摩尔当量)和十二烷基氯化吡啶(0.5摩尔当量)悬浮于甲苯(5 v/w)中,并且将悬浮液在60℃下搅拌1小时。然后,使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整至0.023%。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整至(5 v/w)。然后,向其中添加化合物(2a),并且在60℃至63℃下搅拌混合物45小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)的量。
(条件5) (比较实施例):将叠氮化钠(1摩尔当量)和十二烷基氯化吡啶(0.5摩尔当量)悬浮于甲苯(5 v/w)中,并且在60℃下搅拌悬浮液1小时。然后,使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整至0.052%。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整至(5 v/w)。然后,向其中添加化合物(2a) (150 g,放大实验),并且在60℃至63℃下搅拌混合物63小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)的量。
(条件6) (实施例4):将叠氮化钠(1摩尔当量)和十二烷基氯化吡啶(0.75摩尔当量)溶于水(2 v/w)中,并且在60℃下搅拌溶液3小时。然后,向其中添加甲苯,并且使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整至0.062%。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整至(5 v/w)。然后,向其中添加化合物(2a) (100-g, 放大实验),并且在60℃至63℃下搅拌混合物35小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)的量。
(条件7) (比较实施例):将十二烷基氯化吡啶(0.5摩尔当量)悬浮于甲苯(5 v/w)中。然后,使用迪安-斯达克分水器通过共沸脱水程序将混合溶液的水含量调整至0.033%。添加额外的甲苯以将甲苯在混合溶液中的量调整至(5 v/w)。向其中添加叠氮化钠(1摩尔当量),并且在60℃下搅拌混合物1小时。向其中添加化合物(2a),并且在60℃至63℃下搅拌混合物60小时。括号内的数值表示相对于化合物(2a)摩尔当量、重量份或体积份的量。
[表1]
条件 | 萃取过程中的损失 | 化合物(1)的收率 |
1 (比较实施例) | 2 ~ 4% | 27 ~ 65% |
2 (实施例2) | 1.6% | 76.7% |
3 (实施例3) | 4.7% | 72.6% |
4 (比较实施例) | 3.12% | 74.1% |
5 (比较实施例) | - | 64.2% |
6 (实施例4) | 2.34% | 73.5% |
7 (比较实施例) | 2.88% | 46.9% |
<测试结果>
通过馏出十二烷基氯化吡啶中的水观察到提高的收率和减少的反应时间(条件1比条件2)。而且,使用的增加量的十二烷基氯化吡啶对收率的提高没有贡献,原因是在分离成有机层和水层的过程中向水层中的损失较大,尽管观察到反应时间减少(条件3和5之间的比较)。研究了在水中搅拌十二烷基氯化吡啶和叠氮化钠的程序的重要性(条件4、5和6之间的比较)。在小规模实验中,与使用水作为溶剂获得的收率等价的收率甚至使用在甲苯中的悬浮液而获得(条件4)。与其对照,收率因放大而降低(条件5)。这证明了在水溶液中搅拌十二烷基氯化吡啶和叠氮化钠的程序的重要性(条件6)。因此,在水中反应适于大规模制备。在仅使用十二烷基氯化吡啶的条件7下脱水增加杂质并且降低收率。
工业实用性
本发明的制备方法能够作为用于工业制备用作FXa抑制剂的化合物(A)或其药学上可接受的盐它们的水合物的新型方法使用。
Claims (21)
1.用于制备由下式表示的化合物(1)的方法:
其中Boc表示叔丁氧羰基,
所述方法包括:
[步骤1]:向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的叠氮化试剂复合物的水溶液,并且
随后使用芳香烃溶剂对所述水溶液进行脱水,以形成水含量为0.2%或更低的包含季铵盐-叠氮化金属盐的所述叠氮化试剂复合物和所述芳香烃溶剂的混合溶液;以及
[步骤2]:向[步骤1]制备的所述混合溶液中添加由下式表示的化合物(2):
其中Boc如上所限定;以及L表示离去基团,其中所述离去基团表示(C1至C2烷基)磺酰氧基(其中所述C1至C2烷基可以具有一个或多个相同或不同的卤代基作为取代基)或苯磺酰氧基(其中苯环可以具有一个或多个相同或不同的基团作为取代基,所述基团选自卤代基、甲基和硝基)。
2.根据权利要求1的制备方法,其中L是甲磺酰氧基或乙磺酰氧基。
3.根据权利要求1的制备方法,其中L是甲磺酰氧基。
4.根据权利要求1至3任一项的制备方法,其中所述季铵盐是吡啶盐。
5.根据权利要求1至3任一项的制备方法,其中所述季铵盐是1-(C1至C20烷基)吡啶盐。
6.根据权利要求1至3任一项的制备方法,其中所述季铵盐是 1-十二烷基吡啶盐。
8.根据权利要求1至7任一项的制备方法,其中所用的所述季铵盐的量在化学计量上相对于化合物(2)为0.45至0.55摩尔当量范围。
9.根据权利要求1至8任一项的制备方法,其中所述叠氮化金属盐是叠氮化钠或叠氮化锂。
10.根据权利要求1至9任一项的制备方法,其中所用的所述叠氮化金属盐的量在化学计量上相对于化合物(2)为1.8至2.2摩尔当量范围。
11.根据权利要求1至10任一项的制备方法,其中所述芳香烃溶剂是选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯的一种,或其两种或更多种的混合溶剂。
12.根据权利要求1至10任一项的制备方法,其中所述芳香烃溶剂是甲苯。
13.根据权利要求1的制备方法,其中所述叠氮化试剂复合物的水溶液的制备如下进行:向水中添加季铵盐和叠氮化金属盐,并且然后在20℃至40℃的内部温度下搅拌所述混合物。
14.根据权利要求13的制备方法,其中所述搅拌进行0.5小时或更长时间。
15.根据权利要求1的制备方法,其中所述脱水是使用所述芳香烃溶剂的共沸脱水。
16.根据权利要求15的制备方法,其中所述共沸脱水通过在加热下向所述芳香烃溶剂中逐滴添加所述叠氮化试剂复合物的水溶液来进行。
17.根据权利要求1的制备方法,其中[步骤1]包括:
向水中添加所述季铵盐和所述叠氮化金属盐,并且在20℃至40℃的内部温度下搅拌所述混合物0.5小时或更长时间,以制备包含季铵盐-叠氮化金属盐的所述叠氮化试剂复合物的水溶液,以及
随后通过在加热下向所述芳香烃溶剂中逐滴添加所述水溶液来进行共沸脱水,以制备水含量为0.2%或更低的所述叠氮化试剂复合物和所述芳香烃溶剂的混合溶液。
21.用于制备由下式表示的化合物(A-a)的方法:
包括使用利用根据权利要求1的制备方法制备的化合物(1),
所述方法包括如下步骤:
还原由下式表示的化合物(1):
其中Boc表示叔丁氧羰基,
以获得由下式表示的化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物:
其中Boc如上所限定;
用草酸处理化合物(3)或其盐或它们的溶剂合物以获得由下式表示的化合物(4):
其中Boc如上所限定;
在碱存在的情况下用由下式表示的化合物(7)处理化合物(4):
以获得由下式表示的化合物(8):
其中Boc如上所限定;
对化合物(8)中的Boc基团脱保护以获得由下式表示的化合物(9)或其盐:
将化合物(9)或其盐与由下式表示的化合物(10)缩合:
以获得由下式表示的化合物(A):
以及
用对甲苯磺酸或其水合物处理化合物(A)以获得化合物(A-a)。
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