CN116102465A - 光学活性二胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光学活性二胺化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物。该制备方法反应收率高，选择性高，副产物少，产物纯度高，后处理过程简单。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种光学活性二胺化合物的制备方法。
背景技术
式(A)化合物或其药学上可接受的盐对激活的凝血因子X(FXa)具有抑制作用，可用作血栓和/或栓塞性疾病的预防或治疗药物。式(5)所示的光学活性二胺化合物是用于制备式(A)化合物的重要中间体。
专利WO2007/032498公开了使用光学活性二胺衍生物(5)作为制备中间体制备化合物(A)的方法，并且公开了在酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中使用叠氮化钠和十二烷基吡啶鎓盐处理化合物(7)来制备化合物(5)的方法。其反应式如下：
其中，BOC表示叔丁氧碳基，Ms表示甲磺酰基。
该方法具有以下问题：
(a)制备化合物(6)使用N,N-二甲基甲酰胺溶剂，此溶剂会产生基因毒性杂质，后处理所产生的废水难处理，对环境不友好。
(b)制备化合物(6)的反应中会产生10％-15％的手性异构体，收率低。
(c)化合物(5)是通过在pd金属催化加氢下还原反应制备，Pd金属价格昂贵，反应安全风险大，设备要求高，成本高。
专利WO 2014/157653公开了使用氯磺酸异氰酸酯和叔丁醇构建磺胺结构，再与甲磺酰氯反应，制备化合物(9)，经过脱甲磺酰基关环制备化合物(8)，然后脱磺酰基开环制备化合物(5)的方法。其反应式如下：
该方法具有以下问题：
(1)制备化合物(9)使用氯磺酸异氰酸酯试剂，此试剂为高危险试剂，反应安全风险高。
(2)制备化合物(5)中使用吡啶溶剂，此试剂为致病有害试剂。
(3)制备化合物(5)的整个过程中，产生的杂质多，需要柱层析纯化，结晶等工序，操作繁琐，收率低。
发明内容
基于此，本发明提供了一种高效、高收率、高选择性制备光学活性二胺化合物的新方法，该制备方法反应收率高，选择性高，副产物少，产物纯度高，后处理过程简单，成本低，操作简单等优势。
本发明具体包括如下技术方案。
一种光学活性二胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；
步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；
步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；
步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；
步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物；
各化合物的结构式如下：
在其中一些实施例中，步骤1所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，步骤1所述混合溶剂为体积比为2-4：1的乙醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，步骤1所述季铵盐为氯化铵。
在其中一些实施例中，步骤1所述叠氮金属盐为叠氮化钠。
在其中一些实施例中，步骤1中所述化合物(0)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。
在其中一些实施例中，步骤1所述反应的温度为50℃-65℃，反应的时间为4小时-8小时。
在其中一些实施例中，步骤2所述有机膦试剂为三苯基膦。
在其中一些实施例中，步骤2所述的有机胺盐酸盐为三乙胺盐酸盐。
在其中一些实施例中，步骤2所述反应的溶剂为乙腈和/或四氢呋喃。
在其中一些实施例中，步骤2所述化合物(1)、有机膦试剂和有机胺盐酸盐的摩尔比为1：1-1.2：1-1.2。
在其中一些实施例中，步骤2所述化合物(1)与有机膦试剂反应的温度为45℃-60℃，时间为1h-3h；步骤2所述再与有机胺盐酸盐反应的温度为45℃-60℃，时间为1h-3h。
在其中一些实施例中，步骤3所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，步骤3所述混合溶剂为体积比为1：1-1.5的乙醇和水的混合溶剂。
在其中一些实施例中，步骤3包括：将化合物(2)的水溶液用氨水调节pH为5-6，再将所得混合溶液滴加到醇、季铵盐和叠氮金属盐的混合液中，反应。
在其中一些实施例中，步骤3所述季铵盐为氯化铵。
在其中一些实施例中，步骤3所述叠氮金属盐为叠氮化钠。
在其中一些实施例中，步骤3所述化合物(2)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。
在其中一些实施例中，步骤3所述反应的温度为50℃-60℃，反应的时间为5h-7h。
在其中一些实施例中，步骤4所述碱为碳酸钠。
在其中一些实施例中，步骤4所述反应的溶剂为水。
在其中一些实施例中，步骤4所述反应的温度为0℃-10℃，反应的时间为1h-3h。
在其中一些实施例中，步骤4所述化合物(3)、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5-2.5：1-1.3。
在其中一些实施例中，步骤5所述反应的溶剂为无水乙醇和/或无水甲醇。
在其中一些实施例中，步骤5所述反应的温度为10℃-35℃，反应的时间为2h-4h。
在其中一些实施例中，步骤5所述反应的温度为10℃-20℃，
在其中一些实施例中，步骤5所述化合物(4)和有机膦试剂的摩尔比为1：1-1.3。
本发明提供了一种用于制备光学活性二胺化合物(化合物(5))的新方法，该方法首先将化合物(0)通过叠氮金属盐的开环反应，高收率得到化合物(1)，化合物(1)与有机膦试剂关环反应得到化合物(2)，化合物(2)再次通过叠氮金属盐开环，高收率和高选择性地得到化合物(3)，化合物(3)在碱性条件下与boc酸酐反应后，得到化合物(4)，最后在有机膦试剂的作用下，高效地获得化合物(5)。该制备方法反应收率高，选择性高，副产物少，产物纯度高，从而可以大大简化后处理过程，各步反应的后处理过程简单，无需复杂的柱层析纯化，经过简单的洗涤、分液、浓缩、重结晶等简单的后处理步骤即可高纯度的获得化合物(5)目标产品。并且，该方法还具有物料种类少，反应效率高，成本低，操作简单等优势，有利于其工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下为具体实施例。
实施例1
步骤1：(1S)-N，N-二甲基-3-羟基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(化合物(1))的制备
在氮气氛围和室温条件下，乙醇(60ml)和水(20ml)的混合溶剂中加入(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(化合物(0))(10g、0.06mol)，然后加入叠氮化钠(4.6g，0.07mol)和氯化铵(3.8g，0.07mol)，将得到的混合物升温至55-60℃反应6小时。此后，反应液降温至40-45℃，浓缩去掉乙醇，降温至室温，加入纯化水(10g)和二氯甲烷(40ml)，分液，收集二氯甲烷相，用饱和食盐水(30ml)洗涤2次，收集二氯甲烷相，有机相浓缩去掉溶剂，得到化合物(1)固体(12g，收率：95％)。
HRMS(ESI)M/Z:213.2(M+1)。
步骤2：(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的(化合物(2))制备
室温下，乙腈(50ml)中加入(1S)-N，N-二甲基-3-羟基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(10g，0.047mol)，滴加三苯基膦(12.3g，0.047mol)的乙腈(26ml)溶液，滴加完毕，将混合液升温至50-55℃反应2小时，然后加入三乙胺盐酸盐(6.5g，0.047mol)，继续同温反应2小时。反应结束，浓缩去掉乙腈，降温至室温，用10％盐酸水溶液(17.2g)调节pH＝2-3，加入二氯甲烷(40ml)洗涤2次，分液，收集水相，经过冻干，得到化合物(2)固体(7.0g，收率88.6％)。
HRMS(ESI)M/Z:169.19(M+1)。
步骤3：(1S，3R，4S)-N，N-二甲基-3-氨基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(化合物(3))的制备
室温下，反应瓶中加入(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(7.0g，0.042mol)和水(20ml)，用25％的氨水(6.6ml)调节pH＝5-6，将所得混合溶液滴加到无水乙醇(20ml)、氯化铵(2.9g，0.054mol)和叠氮化钠(3.3g，0.051mol)的混合液中，滴加完毕，将混合液升温至55℃反应6小时，反应结束后，浓缩去除溶剂乙醇，加入二氯甲烷(30ml)洗涤2次，收集水相，经过冻干，得到化合物(3)固体(8.3g，收率93％)。
步骤4：叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(4))的制备
室温下，反应瓶中加入(1S，3R，4S)-N，N-二甲基-3-氨基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(8.3g，0.039mol)和纯化水(30ml)，加入碳酸钠固体(8.3g，0.078mol)，调节pH＝7-8，降温至5℃，滴加二碳酸二叔丁酯(9.4g，0.043mol)，控温0-10℃反应2小时，反应结束后，加入乙酸乙酯(60ml)，分液，收集乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取一次，合并乙酸乙酯相，用纯化水(30ml)洗涤2次，收集乙酸乙酯相，在40-45℃减压浓缩部分乙酸乙酯，滴加正庚烷结晶，析出固体后，降温至5℃，搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥，得到化合物(4)固体(11.1g，收率：91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.55-1.74(3H,m),1.75-1.82(1H,m),2.02-2.12(2H,m),2.74-2.83(1H,m),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.72-3.78(1H,m),4.07-4.13(1H,m),4.61-4.66(1H,m)。
步骤5：叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-氨基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(5))的制备
室温下，反应瓶中加入无水乙醇(40ml)和叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(10g，0.032mol)，搅拌溶清后，降温至15℃，滴加三丁基膦(6.8g，0.0336mol)反应3小时，反应结束后，40-45℃减压浓缩除去溶剂乙醇，加入二氯甲烷(10ml)和正庚烷(50ml)结晶，干燥，得到化合物(5)(7.7g，收率:85％)，光学纯度为99.5％ee，色谱纯度为99.7％。
1H-NMR(D2O)δ:1.30(9H,s),1.37-1.49(2H,m),1.63(1H,t，J＝2.7Hz),1.72-1.83(3H,m),2.77(3H,s),2.8(1H,t，J＝12.4Hz),2.96(3H,m),3.32(1H,d，J＝12.2Hz),4.1(1H,br)。HRMS(ESI)M/Z:242.1(M+1)。
实施例2
(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的(化合物(2))制备
室温下，乙腈(50ml)中加入(1S)-N，N-二甲基-3-羟基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(10g，0.047mol)，滴加三苯基膦(12.3g，0.047mol)的乙腈(26ml)溶液，滴加完毕，将混合液升温至50-55℃反应2小时，然后加入氯化铵(2.5g，0.047mol)，继续同温反应2小时。反应结束，浓缩去掉乙腈，降温至室温，用10％盐酸水溶液调节pH＝2-3，加入二氯甲烷(40ml)洗涤2次，分液，收集水相，经过冻干，得到化合物(2)固体(3.1g，收率39.2％)。
实施例3
(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的(化合物(2))制备
室温下，二氯甲烷(50ml)中加入(1S)-N，N-二甲基-3-羟基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(10g，0.047mol)，滴加三苯基膦(12.3g，0.047mol)的二氯甲烷(26ml)溶液，滴加完毕，将混合液升温至30-35℃反应2小时，然后加入三乙胺盐酸盐(6.5g，0.047mol)，继续同温反应2小时。反应结束，用10％盐酸水溶液(17.2g)调节pH＝2-3，加入二氯甲烷(40ml)洗涤2次，分液，收集水相，经过冻干处理，得到化合物(2)固体(3.5g，收率44.3％)。
实施例4
(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺的(化合物(2))制备
室温下，四氢呋喃(50ml)中加入(1S)-N，N-二甲基-3-羟基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(10g，0.047mol)，滴加三苯基膦(12.3g，0.047mol)的四氢呋喃(26ml)溶液，滴加完毕，将混合液升温至50-55℃度反应2小时，然后加入三乙胺盐酸盐(6.45g，0.047mol)，继续同温反应2小时。反应结束，浓缩去掉四氢呋喃，降温至室温，用10％盐酸水溶液(17.2g)调节pH＝2-3，加入二氯甲烷(40ml)洗涤2次，分液，收集水相，经过冻干处理，得到化合物(2)固体(6.8g，收率86.1％)。
实施例5
(1S，3R，4S)-N，N-二甲基-3-氨基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(化合物(3))的至制备
室温下，反应瓶中加入(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(7.0g，0.042mol)和水(20ml)，用25％的氨水(6.6ml)调节pH＝5-6，将所得混合溶液滴加到无水乙醇(20ml)，氯化铵(2.9g，0.054mol)和叠氮化钠(3.3g，0.051mol)的混合液中，滴加完毕，将混合液升温至65℃反应6小时，反应结束后，浓缩去除溶剂乙醇，加入二氯甲烷(30ml)洗涤2次，收集水相，经过冻干，得到化合物(3)固体(7.2g，收率80.6％)。
实施例6
(1S，3R，4S)-N，N-二甲基-3-氨基-4-叠氮基-环己烷甲酰胺(化合物(3))的至制备
室温下，反应瓶中加入(1S，3S，6R)-N，N-二甲基-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(7.0g，0.042mol)和水(20ml)，用25％的氨水(6.6ml)调节pH＝5-6，将所得混合溶液滴加到无水乙醇(20ml)，氯化铵(2.9g，0.054mol)和叠氮化钠(3.3g，0.051mol)的混合液中，滴加完毕，将混合液升温至35℃反应6小时，反应结束后，浓缩去除溶剂乙醇，加入二氯甲烷(30ml)洗涤2次，收集水相，经过冻干，得到化合物(3)固体(6.3g，收率70.5％)。
实施例7
叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-氨基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(5))的制备
室温下，反应瓶中加入无水乙醇(40ml)和叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(10g，0.032mol)，搅拌溶清后，降温至15℃，滴加三丁基膦(9.3g，0.0384mol)反应3小时，反应结束后，40-45℃度减压浓缩除去溶剂乙醇，加入二氯甲烷(10ml)和正庚烷(50ml)结晶，干燥，得到化合物(5)(7.75g，收率:85.5％)，光学纯度为99.4％ee，色谱纯度为99.6％。
实施例8
叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-氨基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(5))的制备
室温下，反应瓶中加入无水乙醇(40ml)和叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(10g，0.032mol)，搅拌溶清后，降温至35℃，滴加三丁基膦(6.8g，0.0336mol)反应3小时，反应结束后，40-45℃度减压浓缩除去溶剂乙醇，加入二氯甲烷(10ml)和正庚烷(50ml)结晶，干燥，得到化合物(5)(7.0g，收率:77.2％)，光学纯度为99.3％ee，色谱纯度为99.5％。
实施例9
叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-氨基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(5))的制备
室温下，反应瓶中加入无水甲醇(40ml)和叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(10g，0.032mol)，搅拌溶清后，降温至15℃，滴加三丁基膦(6.8g，0.0336mol)反应3小时，反应结束后，40-45℃度减压浓缩除去溶剂甲醇，加入二氯甲烷(10ml)和正庚烷(50ml)结晶，干燥，得到化合物(5)(7.5g，收率:82.7％)，光学纯度为99.4％ee，色谱纯度为99.7％。
实施例10
叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-氨基-1-环己基]氨基甲酸酯(化合物(5))的制备
室温下，反应瓶中加入无水甲醇(40ml)和叔丁基[(1R，2S，5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-2-叠氮基-1-环己基]氨基甲酸酯(10g，0.032mol)，搅拌溶清后，加入Pd/C 0.3g，升温至40-45℃，常压通氢反应4小时，反应结束后，40-45℃减压浓缩除去溶剂甲醇，加入二氯甲烷(10ml)和正庚烷(50ml)结晶，干燥，得到化合物(5)固体(7.2g，收率:80％)，光学纯度为99.1％ee，色谱纯度为99.6％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；
步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；
步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；
步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；
步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物；
各化合物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂；和/或，
步骤1所述季铵盐为氯化铵；和/或，
步骤1所述叠氮金属盐为叠氮化钠；和/或，
步骤1中所述化合物(0)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5；和/或，
步骤1所述反应的温度为50℃-65℃，反应的时间为4小时-8小时。
3.根据权利要求2所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述混合溶剂为体积比为2-4：1的乙醇和水的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤2所述有机膦试剂为三苯基膦；和/或，
步骤2所述的有机胺盐酸盐为三乙胺盐酸盐；和/或，
步骤2所述反应的溶剂为乙腈和/或四氢呋喃；和/或，
步骤2所述化合物(1)、有机膦试剂和有机胺盐酸盐的摩尔比为1：1-1.2：1-1.2；和/或，
步骤2所述化合物(1)与有机膦试剂反应的温度为45℃-60℃，时间为1h-3h；步骤2所述再与有机胺盐酸盐反应的温度为45℃-60℃，时间为1h-3h。
5.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤3包括：将化合物(2)的水溶液用氨水调节pH为5-6，再将所得混合溶液滴加到醇、季铵盐和叠氮金属盐的混合液中，反应。
6.根据权利要求1-5任一项所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤3所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂；和/或，
步骤3所述季铵盐为氯化铵；和/或，
步骤3所述叠氮金属盐为叠氮化钠；和/或，
步骤3所述化合物(2)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5；和/或，
步骤3所述反应的温度为50℃-60℃，反应的时间为5h-7h。
7.根据权利要求1-5任一项所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤3所述混合溶剂为体积比为1：1-1.5的乙醇和水的混合溶剂。
8.根据权利要求1-5任一项所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤4所述碱为碳酸钠；和/或，
步骤4所述反应的溶剂为水；和/或，
步骤4所述反应的温度为0℃-10℃，反应的时间为1h-3h；和/或，
步骤4所述化合物(3)、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5-2.5：1-1.3。
9.根据权利要求1-5任一项所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤5所述反应的溶剂为无水乙醇和/或无水甲醇；和/或，
步骤5所述反应的温度为10℃-35℃，反应的时间为2h-4h；和/或，
步骤5所述化合物(4)和有机膦试剂的摩尔比为1：1-1.3。
10.根据权利要求1-5任一项所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤5所述反应的温度为10℃-20℃。
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